KR20240009488A - 에피레귤린을 표적화하는 화합물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 에피레귤린 항체, 상기를 포함하는 조성물, 및 만성 통증 장애, 예컨대, 만성 골관절염 통증, 또는 만성 당뇨병성 말초 신경병증 통증, 또는 만성 요통을 위한 항체 및/또는 그의 조성물을 제조 및/또는 사용하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 인간 에피레귤린에 대한 항체를 포함하는 화합물, 제약 조성물 및 방법, 및 통각수용성, 신경병증성, 및 혼합형 통증을 비롯한 만성 통증의 치료, 및 특히, 골관절염 (OA) 통증, 또는 당뇨병성 말초 신경병증 통증 (DPNP), 또는 만성 요통 (CLBP)의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
만성 통증은 메커니즘에 기초하여 상이한 카테고리: 통각수용성, 신경병증성, 및 혼합형으로 나뉜다. 통각수용성 통증은 잠재적으로 또는 실제로 비-뉴런 조직에 손상을 일으키는 자극에 의해 유발된다. 이는 말초 감각계에서 통각수용성 수용체를 활성화시킨다. 골관절염으로 인한 통증은 체성 통각수용성 통증의 전형적 예이다. 신경병증성 통증은 중추 또는 말초 신경계에 대한 손상 또는 그의 질환에 의해 유발되어, 감각 신경계의 부적응 과민성을 유도한다. 당뇨병성 말초 신경병증으로 인한 통증은 말초 신경병증성 통증의 전형적 예이다. 통각수용성 및 신경병증성 통증, 둘 모두의 특징을 나타내는 병태, 예컨대, 만성 요통은 혼합형 통증으로 분류된다.
만성 통증은 사회적 영향이 큰 매우 보편적인 병태이다. 2016년, 미국 국민 건강 면담 조사(National Health Interview Survey)로부터의 데이터에 기초하여, 미국에서 추정컨대 성인 인구 중 20.4%가 지난 6개월 내 대부분의 날에 또는 매일 통증이 있는 것으로 정의되는 만성 통증을 경험하였다. 추정컨대 인구 중 8%는 지난 6개월 내 대부분의 날에 또는 매일 그의 생활 또는 근무 활동을 제한하는 만성 통증을 가졌다. 그 결과, 만성 통증은 건강 관리 지출의 주요 원인이며, 2010년 미국에서 만성 통증을 관리하기 위한 연간 비용은 대략 6,350억 달러로 추정된다. 높은 질환 부담 및 사회적 영향에도 불구하고, 만성 통증의 관리는 현재 불만족스럽다. 비약리학적 요법은 단독으로는 통증 완화 또는 기능 개선에는 좀처럼 적절하지 않고, 이용가능한 약리학적 요법은 보통의 이익을 제공하며, 일부는 유의적인 안전성 위험을 갖는다. 현재, 만성 통증의 가장 흔한 유형을 완화시키기 위해 가장 빈번하게 사용되는 약물은 아세트아미노펜, 비스테로이드성 항염증성 약물 및 오피오이드이다. 가바펜티노이드, 다른 항경련제 (예컨대, 소듐 디발프로에이트, 카르바마제핀 또는 라모트리진) 및 일부 항우울제 (예컨대, 트리시클릭 또는 둘록세틴)는 일부 특정 통증 장애에 사용될 수 있다. 현재의 약리학적 의료수단은 전형적으로 낮은 수준의 효능을 제공하고, 내약성 문제 및/또는 유해한 부작용을 나타낸다. 오피오이드는 급성 통증에 대해 효과적이지만, 높은 남용 위험 및 잠재적으로 심각한 유해 반응 때문에 만성 통증에 대한 제한적인 치료 옵션이다. 만성 통증이 환자 및 사회에 대해 미치는 신체적, 정서적 및 재정적 영향은 유효하고, 내약성 있는 치료 옵션의 결여와 조합됨에 따라 의학적 요구는 상당부 미충족 상태로 남아 있다.
에피레귤린은 7개의 리간드: TGF-α (TGFA), 에피레귤린 (EREG), EGF, 헤파린 결합 EGF (HB-EGF), 에피겐 (EPGN), 암피레귤린 (AREG) 및 베타셀룰린 (BTC)을 포함하는 리간드의 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 패밀리의 구성원이다 (Schneider MR, Wolf E. The epidermal growth factor receptor ligands at a glance. J Cell Physiol. 2009;218(3):460-466). EGFR (ErbB1) 외에도, 상기 수용체 패밀리에는 3개의 추가 수용체 (ErbB2, ErbB3 및 ErbB4)가 존재하며, 그 중 ErbB3 및 ErbB4는 리간드의 뉴레굴린 패밀리 뿐만 아니라, 리간드 (에피레귤린, 베타셀룰린 및 HB-EGF)의 EGFR 패밀리의 선택된 구성원에도 결합할 수 있다. 이들 리간드는 다양한 생물학적 프로세스를 조절하기 위해 측분비 또는 자가분비 방식으로 작용할 수 있는 가용성 리간드를 생성하기 위해 단백질 분해적으로 절단되는 막횡단 단백질로 합성된다. 에피레귤린은 EGFR 및 ErbB4 둘 모두에 결합하여 동종이량체화 또는 ErbB2 또는 ErbB3과의 리간드 유도 이종이량체화를 통해 신호 전달을 유도할 수 있다.
에피레귤린 신호전달은 예컨대, 염증, 상처 치유 및 혈관신생과 같은 광범위한 생리학적 조건에 기여한다 (Riese et al. Epiregulin: Roles in Normal Physiology and Cancer, Semin Cell Dev Biol. 2014, 0:49-56). EGFR 수용체 동종 또는 이종이량체 쌍을 통한 에피레귤린 신호전달은 예컨대, ERK, MAPK, AP1, PI3K, JAK/STAT 및 NFKB와 같은 수많은 하류 신호전달 경로의 잠재적인 활성화를 허용한다. 예컨대, JAK/STAT 및 NFKB와 같은 경로의 활성화는 염증을 유발하는 것으로 잘 기록되어 있는 반면, AP1 신호전달의 활성화는 신경 활성화의 마커인 c-FOS 및 c-JUN 활성화를 유도한다. 임상전 모델에서 최근 발표된 데이터는 신경 염증 및 신경 활성화를 특징으로 하는 만성 통증 조절에서의 에피레귤린의 역할을 암시하며, 이는 만성 통증 장애의 잠재적 메커니즘으로 염증 및 신경 활성화를 조정하는 에피레귤린 신호전달 경로의 역할을 시사하는 것이다. 보고에 따르면 EGFR 경로는 신경병증성 통증의 발병기전에 관여하는 것으로 나타나 있다 (Kersten et al., Epidermal growth factor receptor-inhibition (EGFR-I) in the treatment of neuropathic pain. Br J Anaesth. 2015; 115(5):761-767). 그러나, EGFR 항체 또는 EGFR 티로신 키나제 억제제로 수용체를 표적화하는 것이 만성 통증 장애에서의 잠재적인 사용을 제한하는 위장관 (GI) 및 피부 부작용의 발생률이 높은 것과 연관이 있는 것으로 밝혀졌다.
TGFα 및 에피레귤린 둘 모두에 결합하는 항체는 당뇨병성 신장병증의 치료 방법과 함께 WO 2012/138510에 개시되어 있다. LY3016859는 에피레귤린 및 형질전환 성장 인자 α (TGF-α)에 결합하는 모노클로날 항체로, 이는 1상 임상 연구에서 시험되었고, 건강한 대상체 및 당뇨병성 신장병증 환자에서 안전성, 약동학적 성질, 약력학적 성질, 효능에 대해 평가되었다 (문헌 [Sloan-Lancaster, et al., Evaluation of the Safety, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Efficacy After Single and Multiple Dosings of LY3016859 in Healthy Subjects and Patients With Diabetic Nephropathy, Clinical Pharmacology in Drug Development 2018, 7(7) 759-772] 참조). 슬로안-랭커스터(Sloan-Lancaster) 등은 LY3016859가 에피레귤린보다 TGFα에 대해 더 큰 친화성을 갖고, 추가로 LY3016859 투여가 신장병증 관련 바이오마커에 어떠한 뚜렷한 효과도 가져오지 않았다는 점을 언급하고 있다 (문헌 [Beidler, et al., J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2014, 349(2):330-343] 또한 참조). 표적 매개 약물 처분을 시사하는 비-선형 동역학적 성질이 관찰되었고, 높은 수준의 가용성 표적 인게이지먼트를 위해서는 고용량이 필요하였다. 특히 보고된 두 연구 모두에서 항-LY3016859 항체는 높은 빈도로 관찰되었지만, 약물 내성 검정법에서 측정된 순환 에피레귤린의 용량 및 시간 의존적 증가로 알 수 있듯이 약동학적 성질 또는 표적 인게이지먼트에 대해서는 뚜렷한 영향은 없었다. 만성 통증 적응증의 치료에 있어서, 에피레귤린에 대해 더 선택적이고, 더 높은 친화성을 갖고, 항-약물 항체 반응을 유도할 가능성이 더 적은 항체가 충족되지 못한 중요한 치료적 요구를 나타낸다. 통각수용성, 신경병증성, 및 혼합형 통증을 비롯한 만성 통증 장애를 위한, 및 특히, 골관절염, 또는 당뇨병성 말초 신경병증, 또는 만성 요통 치료, 및/또는 요법 저항성 통증 치료에서의 대안적이고/거나 개선된 치료법이 여전히 충족되지 않은 상태 그대로 요구되고 있다.
본 개시내용의 실시양태는 신규한 항-인간 에피레귤린 항체, 그의 제약 조성물, 및 통증 및 만성 통증 장애 치료에서 상기 항체 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에 따라, 본 발명은 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하는 항체로서, 여기서 LCVR은 상보성 결정 영역 (CDR) LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하고, HCVR은 CDRs HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 표 1에 제공된 CDR 조합의 그룹으로부터 선택되는 것인 항체를 제공한다. 사용된 서열 식별자는 표 1에 열거되어 있고, 서열은 본원에 제공된 아미노산 및 뉴클레오티드 서열 목록에 제공되어 있다. 항체 1은 인간 에피레귤린의 C-말단 영역 중의 잔기에 결합하고, 인간 에피레귤린의 EGFR에의 결합 및 EGFR의 활성화를 막는 고친화성 완전 인간 면역글로불린 G4 (IgG4) 모노클로날 항체이다. 항체 1은 인간 요법에 대하여 개선된 항-에피레귤린 항체를 나타내며, 이는 증강된 친화성, 선택성, 표적을 벗어난 활성 및 바람직하지 않은 활성 위험 감소, 면역원성 위험 감소, 높은 효력 및 긴 작용 지속 시간을 비롯한 유리한 특성의 조합 뿐만 아니라, 다른 바람직한 특성도 보유하며, 에피레귤린을 차단하고, 통증 및 만성 통증 장애를 치료하는 개선된 수단을 제공한다.
<표 1>
표 1: 항체 1에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열
따라서, 본 개시내용의 실시양태는 또한 LCVR 및 HCVR을 포함하는 항체로서, 여기서 LCVR은 서열식별번호(서열식별번호:) 4의 아미노산 서열을 갖고, HCVR은 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖는 것인 항체를 제공한다.
다른 실시양태에 따라, 본 개시내용은 또한 LCVR 및 HCVR을 포함하는 항체로서, 여기서 LCVR은 서열식별번호 4의 아미노산 서열을 갖고, HCVR은 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖고, 힌지 영역 및 Fc 영역은 서열식별번호 51 및 서열식별번호 52로부터 선택되는 것인 항체를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 갖는 LC 및 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HC를 포함하는 항체를 제공한다. 다른 실시양태에 따라, 본 개시내용은 또한 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 갖는 LC 및 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HC의 아미노산 서열과 적어도 95%의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 LC 및 HC를 포함하는 항체를 제공한다.
본원에서 사용되는 바, "항체 1"은 서열식별번호 5의 HCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호 6의 HCDR2 아미노산 서열, 서열식별번호 7의 HCDR3 아미노산 서열, 서열식별번호 8의 LCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호 9의 LCDR2 아미노산 서열, 서열식별번호 10의 LCDR3 아미노산 서열, 서열식별번호 3의 HCVR 아미노산 서열, 서열식별번호 4의 LCVR 아미노산 서열, 서열식별번호 1의 HC 아미노산 서열, 서열식별번호 2의 LC 아미노산 서열, 또는 서열식별번호 11의 HC DNA 서열에 의해 코딩되거나, 또는 서열식별번호 12의 LC DNA 서열에 의해 코딩되는 것을 갖는 항체를 지칭한다. 서열이 본원에 기재된 각 항체에서 프레임워크 및 CDR 서열은 달리 언급되지 않는 한, 문헌 [North, et al. J . Mol . Biol . 2011: 406: 228-256]의 방법에 따른 주석 법칙을 사용하여 주석이 달려 있다.
각 HC의 카르복시-말단부는 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변 영역을 정의하고, 본 발명의 일부 실시양태에서, 항체는 각 HC의 불변 영역 중에 이펙터 기능을 감소시키는 하나 이상의 변형을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명의 실시양태는 IgG4 항체이고, 따라서, IgG4 Fc 영역, 또는 인간 IgG4로부터 유래된 Fc 영역, 예컨대, 변형된 IgG4 Fc 영역을 함유한다.
일부 실시양태에 따라, 두 HC의 불변 영역 중에 이펙터 기능을 감소시키는 변형, 및 아미노산 치환이 IgG4 힌지 및 Fc 영역에 도입된다. 따라서, 일부 실시양태는 (항체 1의 HC에서 예시되고, 서열식별번호 52에 제시된) 잔기 229 및 230 (EU 인덱스 위치 234-235) 둘 모두에 아미노산 알라닌을 포함하는 두 HC 모두의 불변 영역 내의 변형, 및 (항체 1의 HC에서 예시되고, 서열식별번호 51에 제시된) 잔기 223 (EU 인덱스 위치 228)에 아미노산 프롤린을 포함하는, 안정성을 촉진시키는 두 HC 모두의 불변 영역 내의 추가 변형, 및 (서열식별번호 1의 HC에서 예시되는) 잔기 442 (EU 인덱스 위치 447)에서의 아미노산 리신의 결실을 갖는다.
본 발명의 항체는 하기 특성: 1) 높은 결합 친화도 및 바람직한 결합 및 해리 속도, 2) 통증 완화 반응 및 생체내 효능을 달성하기 위한 인간 에피레귤린의 중화 효력, 3) 통증 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 단독요법으로서 요법으로서 충분히 강력한 효력; 4) 지속적인 작용 기간; 5) 충분히 제한된 주사 부위 반응, 6) 허용되는 낮은 면역원성 (즉, 인간에서 충분히 비면역원성); 7) 바람직하지 않은 피부 발진 반응의 감소, 및/또는 8) 통증 장애, 예를 들어, 통각수용성, 신경병증성, 및 혼합형 통증을 비롯한 만성 통증의 치료, 및 특히, 만성 골관절염 통증, 또는 만성 당뇨병성 말초 신경병증 통증, 또는 만성 요통의 치료에서의 개발 및/또는 사용을 위해 허용되는, 열적 안정성, 용해도, 낮은 자기 회합, 및 약동학적 특징을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 바람직한 생체내 안정성, 물리적 및 화학적 안정성 중 하나 이상의 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 선행 기술의 항-에피레귤린 항체에 비해 특히 유리한 특성의 조합을 갖는 것으로 간주된다.
본 발명의 실시양태는 본원에 기술된 실시양태에서 제공되는 바와 같은 약리학상 유익한 항-인간 에피레귤린 항체를 사용하여 에피레귤린 중화를 통해 통증 장애의 치료, 하향조절 또는 호전에 유용한, 인간 에피레귤린에 대한 항체, 그의 조성물, 및 방법을 제공함으로써 선행 기술에 비해 상당한 진보를 제공한다. 본 발명의 항-인간 에피레귤린 항체는 바람직하게, 특히 만성 통증 장애 및 통증 상태에서 통증 반응의 억제를 통해 통증 증상을 완화시키고, 통증 병태생리를 개선시킬 수 있다. 상기 항체를 임상적으로 사용하여 치료 중인 통증 연관 장애(들)의 완화를 연장시킬 수 있다.
추가로, 인간 에피레귤린에 특이적이고, 개선된 결합 친화도를 갖고, 인간 에피레귤린 측정에서 증진된 감수성, 및 최소 간섭 및 광범위한 희석 선형성을 초래하는, 개선된 효소 결합 면역흡착 검정법 (ELISA) 검정 조건을 보이는 진단용 항-인간 에피레귤린 항체가 요구된다. 본 개시내용의 일부 측면에 따라, 서열식별번호 21에 의해 제공되는 인간 에피레귤린에 결합하는, 인간 에피레귤린 중화 항체를 비롯한, 항-인간 에피레귤린 항체를 제공한다. "에피레귤린" 또는 "인간 에피레귤린"은 인간 에피레귤린 단백질을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바, 에피레귤린은 성숙 에피레귤린 펩티드를 지칭한다. (EREG, EPR로도 공지된) 에피레귤린은 펩티드 호르몬의 표피 성장 인자 (EGF) 패밀리에 속하는 46-아미노산 단백질이다. 에피레귤린은 162-아미노산 막횡단 에피레귤린 전구체로 생산되며, 이는 절단되어 하기 서열의 46-아미노산 성숙 펩티드를 방출한다:
"VSITKCSSDMNGYCLHGQCIYLVDMSQNYCRCEVGYTGVRCEHFFL" (서열식별번호 21) (예를 들어, 문헌 [Toyoda, et al., Molecular cloning of mouse epiregulin, a novel epidermal growth factor-related protein, expressed in the early stage of development. FEBS Lett. 1995; 377:403-7] 참조). 실시예 2에 기술되고, 제조된 인간 에피레귤린 (서열식별번호 22)은 예를 들어 본원에 기술된 시험관내 실험에 사용될 수 있다. 인간 에피레귤린에 결합하고/거나, 그를 중화시키는 본원에 기술된 항체의 능력에 대한 언급은 또한 시험관내 실험에서 인간 에피레귤린에 결합하고, 그를 중화시키는 그의 능력과 관련이 있다.
본원에서 사용되는 바, "인간 항-에피레귤린 항체" 또는 "항-인간 에피레귤린 항체"는 인간 에피레귤린에 결합하며, 시험관내 또는 생체내 투여시, 에피레귤린 활성을 중화 및/또는 차단하는 반응을 일으키는, 예컨대, 적어도 하나의 활성을 유의적으로 감소시키는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 에피레귤린 반응성 분자 또는 세포 종점(들)의 변화로 입증되는, 원하는 에피레귤린 신호전달 감소. 에피레귤린과 관련하여 본원에서 사용된 용어 "신호전달" 및 "신호 전달" 및 "에피레귤린 매개"는 에피레귤린의 활성으로 인해 발생하는 세포 및/또는 세포간 반응을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "항체"는 항원에 결합하는 면역글로불린 분자를 지칭한다. 항체의 실시양태는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 또는 접합된 항체를 포함한다. 항체는 임의의 부류 (예컨대, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA) 및 임의의 서브부류 (예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)일 수 있다. 예시적인 항체는 4개의 폴리펩티드 쇄: 쇄간 이황화 결합을 통해 가교된 2개의 중쇄 (HC) 및 2개의 경쇄 (LC)로 구성된 면역글로불린 G (IgG) 타입 항체이다. LC는 각각 특정 불변 영역을 특징으로 하는 카파 또는 람다로 분류된다. 본 발명의 실시양태는 IgG1 또는 IgG4 항체를 포함할 수 있고, 카파 경쇄 또는 람다 경쇄를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 항체는 카파 불변 영역인 경쇄 불변 영역을 포함한다.
HC는 감마, 뮤, 알파, 델타 또는 엡실론으로 분류되고, 항체의 이소형을 각각 IgG, IgM, IgA, IgD, 또는 IgE로 정의한다. 4개의 폴리펩티드 쇄 각각의 아미노-말단부는 항원 인식을 주로 담당하는 약 100-125개 이상의 아미노산으로 이루어진 가변 영역을 포함한다. 4개의 폴리펩티드 쇄 각각의 카르복실-말단부는 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변 영역을 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄의 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3 도메인을 포함한다. CH1은 HCVR 뒤에 존재하고; CH1 및 HCVR은 항원(들)에 결합하는 항체의 일부인 항원 결합 (Fab) 단편의 중쇄 부분을 형성한다. CH2는 힌지 영역 뒤에 및 CH3 앞에 존재한다. CH3는 CH2 뒤에 존재하고, 중쇄의 카르복시-말단 단부에 있다. 경쇄의 불변 영역은 한 도메인, CL을 포함한다. CL은 LCVR 뒤에 존재하고; CL 및 LCVR은 Fab의 경쇄 부분을 형성한다.
본 발명의 항체는 서브부류, 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4로 추가로 분류될 수 있는 IgG HC를 포함하고, 본 개시내용의 실시양태는 각 HC의 불변 영역에 예를 들어, 이펙터 기능을 증진시키거나, 또는 감소시키는 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다. 용어 "Fc 영역"은 항체 중쇄의 CH2 및 CH3 도메인을 포함하는 항체의 영역을 지칭한다. 임의적으로, Fc 영역은 항체 중쇄의 힌지 영역의 일부 또는 전체 힌지 영역을 포함할 수 있다. IgG1은 항체-의존성 세포 세포독성 (ADCC) 및 보체-의존성 세포독성 (CDC)을 유도하는 것으로 알려져 있으며, 본원에 기술된 Fc 돌연변이는 항체의, 응집을 감소시키고/거나, ADCC 또는 CDC 활성 (또는 다른 기능)을 감소, 또는 증진시키고/거나, 약동학적 성질을 변형시킬 수 있다. 본원에 기술된 항-인간 EREG 항체의 실시양태는 FcγR 및 C1q 수용체에 대해 감소된 결합을 보이고, 이로써, 야생형 IgG Fc 영역을 갖는 항체에 의해 유도될 수 있는 세포독성을 감소 또는 제거한다. 따라서, 일부 실시양태에 따라, 돌연변이는 Fc 영역 중 본원에 기술된 바와 같은 위치에 도입된다. 환자 안전은 변형된 Fc 영역을 포함하는 상기 항-인간 EREG 항체의 이펙터 기능이 충분히 감소되거나 제거되어 개선될 수 있고, 본원에 기술된 다른 특성과 조합하여, 바람직하지 않은 활성을 회피하면서 유용한 활성의 개선된 프로파일을 갖는 치료제를 제공할 수 있다.
특정 생물 시스템에서 발현될 때, 항체는 Fc 영역에서 글리코실화된다. 전형적으로, 글리코실화는 고도로 보존된 N-글리코실화 부위에서 항체의 Fc 영역에서 발생한다. N-글리칸은 전형적으로 아스파라긴에 부착된다. 항체는 다른 위치에서도 글리코실화될 수 있다. 본 개시내용의 항체는 모노클로날 항체이다. 모노클로날 항체는 예를 들어, 임의의 진핵생물, 원핵생물 또는 파지 클론을 비롯한, 단일 카피 또는 클론으로부터 유래된 항체이며, 이는 생성되는 방법에 의해 정의되지 않는다. 모노클로날 항체는 예를 들어, 하이브리도마 기술, 재조합 기술, 파지 디스플레이 기술, 합성 기술, 예컨대, CDR-이식, 또는 상기 기술 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 기술의 조합에 의해 생성될 수 있다. 본 개시내용은 본 발명의 항체가 인간 또는 인간화 항체인 것을 고려한다. 모노클로날 항체의 맥락에서, 용어 "인간" 및 "인간화"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (문헌 [Weiner LJ, J. Immunother. 2006; 29: 1-9]; [Mallbris L, et al., J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2016; 9: 13-15]). 본 개시내용의 항체의 예시적인 실시양태는 항원과 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 보유하는, 항체의 적어도 일부를 포함하는, 항체 단편 또는 항원 결합 단편, 예컨대, Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, scFv 항체 단편, 이황화-결합 Fv (sdFv), Fd 단편 및 선형 항체를 포함한다.
각각의 LC 및 HC의 아미노 말단부는 그 안에 함유된 CDR을 통한 항원 인식을 주로 담당하는 약 100-120개의 아미노산으로 이루어진 가변 영역을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 명명되는 더 보존되는 영역이 산재되어 있는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 명명되는 초가변성 영역으로 추가로 세분화될 수 있다. CDR은 단백질의 표면에 노출되어 있으며, 항원 결합 특이성을 위한 항체의 중요한 영역이다. 각각의 VH 및 VL은 아미노 말단에서 카르복실 말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 배열된 3개의 CDR과 4개의 FR로 구성된다. 본원에서 중쇄의 3개의 CDR은 "HCDR1, HCDR2 및 HCDR3"으로 지칭되고, 경쇄의 3개의 CDR은 "LCDR1, LCDR2 및 LCDR3"으로 지칭된다. CDR은 항원과 특이적 상호작용을 형성하는 대부분의 잔기를 함유한다. 특정 항원에 결합하는 항체의 기능적 능력은 6개의 CDR에 크게 영향을 받는다. CDR에 대한 아미노산 잔기의 할당은 문헌 [Kabat (Kabat et al., "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))], [Chothia (Chothia et al., "Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins", Journal of Molecular Biology, 196, 901-917 (1987)]; [Al-Lazikani et al., "Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins", Journal of Molecular Biology, 273, 927-948 (1997))], [North (North et al., "A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations", Journal of Molecular Biology, 406, 228-256 (2011))], 또는 IMGT (www.imgt.org에서 이용가능한 국제 ImMunoGeneTics 데이터베이스; 문헌 [Lefranc et al., Nucleic Acids Res. 1999; 27:209-212] 참조)에 기술된 것을 비롯한, 널리 공식된 체계에 따라 수행될 수 있다.
본 개시내용의 목적을 위해, 및 달리 명시된 경우를 제외하고, 노쓰(North) CDR 정의는 본원에 기술된 항-에피레귤린 항체 및 LCVR 및 HCVR 영역 내의 CDR 도메인에 대한 아미노산의 할당에 사용된다. 하기 표 2는 SAbPred/ANARCI 라이브러리 (Dunbar and Deane, "ANARCI: antigen receptor numbering and receptor classification", Bioinformatics, 32, 298-300 (2016))를 사용하여 작성된 노쓰, 카바트(Kabat), 코티아(Chothia) 및/또는 IMGT의 규약에 기초한, 본 개시내용의 항체 1, 및/또는 항체에 대한 CDR 서열을 제공한다.
<표 2>
표 2:
본 개시내용의 실시양태의 항체는 여러 약리학상 유용하고, 중요한 활성의 조합을 보유하고, 한 측면에서, 인간 에피레귤린에 대한 높은 친화도 및 인간 에피레귤린에 대한 높은 특이성 뿐만 아니라, 다른 유용한 특성으로 결합할 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "결합하다"라는 용어는 달리 명시되지 않는 한, 단백질 또는 분자가 또 다른 단백질 또는 분자와 인력의 상호작용을 형성할 수 있는 능력으로서, 관련 기술분야에 공지된 일반 방법에 의해 결정된 바와 같이, 그 결과로 두 단백질 또는 분자가 인접하게 위치하는 것인 능력을 의미한다. 본원에서 사용되는 바, "특이적으로 결합하다"라는 어구는 인간 에피레귤린에 대한 항-에피레귤린 항체의 친화도에 관한 것이고, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 바와 같이 MSD-SET (용액 평형 적정) 사용을 포함하여, 관련 기술분야에 공지된 일반 방법에 의해 약 pH 7.4에서 결정된 바와 같이, KD가 약 2 x 10-9 M 미만, 및 바람직하게, 약 2 x 10-11 M 미만, 및 더욱 더 바람직하게, 약 2 x 10-11 M 내지 약 2 x 10-12 M인 것을 의미하는 것으로 의도된다. "특이적으로 결합하다"라는 어구는 또한 다른 항원, 및 특히, EGFR-리간드 TGFα 대비 인간 에피레귤린에 대한 항-에피레귤린 항체의 상대적인 친화도를 의미하는 것으로, 여기서 인간 에피레귤린에 대한 친화도를 통해 인간 에피레귤린을 특이적으로 인식하고, 시험되는 다른 EGFR 리간드에는 결합하지 않는다.
본 개시내용의 항체 실시양태는 관련 기술분야에 공지된 다양한 기술에 의해 본 실시양태의 서열을 포함하는 구축물로부터 발현 및 생산될 수 있다. 본원에서 상호교환가능하게 사용되는 바, 용어 "핵산" 또는 "폴리뉴클레오티드"는 단일 가닥 및/또는 이중 가닥 뉴클레오티드-함유 분자, 예컨대, 천연 뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드 및/또는 뉴클레오티드의 유사체를 포함하는, DNA, cDNA 및 RNA 분자를 비롯한, 뉴클레오티드의 중합체를 지칭한다. 본 개시내용의 폴리뉴클레오티드는 또한 예를 들어, DNA 또는 RNA 폴리머라제 또는 합성 반응에 의해 그 내부에 도입된 기질을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 DNA 분자는 본 발명의 항체 중의 폴리펩티드 중 적어도 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 (예컨대, 중쇄, 경쇄, 가변 중쇄, 및 가변 경쇄)를 코딩하는 비-자연적으로 발생하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자이다.
HCVR 또는 LCVR 영역을 코딩하는 단리된 DNA는 각각의 HCVR 또는 LCVR-코딩 DNA를 중쇄 또는 경쇄 불변 영역을 코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동가능하게 연결하여 각각 중쇄 또는 경쇄를 형성함으로써 전장 중쇄 유전자로 전환될 수 있다. 인간 뿐만 아니라, 다른 포유동물의 중쇄 불변 영역 유전자의 서열은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 예컨대, 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다.
본 개시내용의 폴리뉴클레오티드는 서열이 발현 제어 서열에 작동가능하게 연결된 후에 숙주 세포에서 발현될 수 있다. 발현 벡터는 전형적으로 숙주 유기체에서 에피솜으로서, 또는 숙주 염색체 DNA의 통합 부분으로서 복제가능하다. 일반적으로, 발현 벡터는 원하는 DNA 서열로 형질전환된 세포가 검출될 수 있도록 선택 마커, 예컨대, 테트라사이클린, 네오마이신 및 디히드로폴레이트 리덕타제를 함유할 것이다. 관심 폴리뉴클레오티드 서열 (예컨대, 항체의 폴리펩티드 및 발현 제어 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드)을 함유하는 벡터는 세포 숙주의 유형에 따라 달라질 수 있는 널리 공지된 방법에 의해 숙주 세포 내로 전달될 수 있다.
본 개시내용의 항체는 포유동물 세포에서 용이하게 생산될 수 있으며, 그 중 비제한적인 예로는 CHO, NS0, HEK293 또는 COS 세포를 포함한다. 숙주 세포는 관련 기술분야에 널리 공지된 기술을 사용하여 배양된다. 항체의 포유동물 발현을 통해 전형적으로는 글리코실화가 이루어진다. 항체의 글리코실화는 전형적으로 N-연결 또는 O-연결된 글리코실화이다. N-연결된 글리코실화는 탄수화물 모이어티가 아스파라긴 잔기의 측쇄에의 부착을 지칭한다. O-연결된 글리코실화는 당, 예를 들어, N-아세틸갈락토사민, 갈락토오스 또는 크실로스의 히드록시아미노산에의 부착을 지칭한다. 전형적으로, 글리코실화는 항체의 Fc 영역 중 고도로 보존되는 N-글리코실화 부위 (예컨대, IMGT 또는 EU 인덱스 넘버링에 따라, IgG1 중 위치 297)에서 이루어진다. 글리코실화 변경 (예컨대, 글리코실화 차단 또는 감소, 추가의 또는 다양한 글리코실화 생성을 위한 아미노산 서열 변경)을 위해 글리코실화 부위는 변형될 수 있다.
IgG 서브부류로부터의 항체의 포유동물 발현은 중쇄 중 하나 또는 둘 모두로부터 C-말단 아미노산의 클리핑을 초래할 수 있으며; 예를 들어, IgG1 항체의 경우, 하나 또는 두 C-말단 아미노산이 제거될 수 있다. IgG1 항체의 경우 C-말단 리신이 존재한다면, 발현 동안 중쇄로부터 말단절단되거나, 또는 클리핑될 수 있다. 추가로, 끝에서 두 번째 글리신도 중쇄로부터 말단절단되거나, 또는 클리핑될 수 있다.
항체의 포유동물 발현은 또한 N-말단 아미노산의 변형을 초래할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 또는 경쇄의 N-말단 대부분의 아미노산이 글루타민인 경우, 피로-글루타민산으로 변형될 수 있다.
본 개시내용의 항체, 또는 그를 포함하는 제약 조성물은 비경구적 경로에 의해 투여될 수 있으며, 그의 비제한적인 예는 피하 투여 및 정맥 투여이다. 본 개시내용의 항체는 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 단일 또는 다중 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 본 개시내용의 제약 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고 (예컨대, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed. (2012), A. Loyd et al., Pharmaceutical Press]), 본원에 개시된 항체, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 실시양태의 항체의 용도:
일부 실시양태에 따라, 본 개시내용의 항-에피레귤린 항체는 통증 장애의 치료에 유용하다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "통증 장애" 또는 "통증 장애들"은 에피레귤린 억제로 인해 더욱 항상성이 있고, 병리학적 통증 상태가 덜해지는 과도하고/거나, 만성 통증 병태로부터 발생하는 비바람직한 병태를 의미한다. 본원에 기술된 개시내용의 항체에 의해 치료되는 것으로 고려되는 예시적인 통증 장애로는 통각수용성, 신경병증성, 및 혼합형 통증을 비롯한, 만성 통증, 및 특히, 골관절염 통증, 또는 당뇨병성 말초 신경병증 통증, 또는 요통의 치료, 및 특히 만성 통증 상태에서 화학요법 유도 말초 신경병증을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태에 따라, 항-에피레귤린 항체는 에피레귤린 매개 통증 장애에 대한에 대한 진단 적용에 유용하다. 일부 실시양태에서, 통증 장애는 골관절염 (OA) 통증, 또는 당뇨병성 말초 신경병증 통증 (DPNP), 또는 만성 요통 (CLBP) 중 적어도 하나이다. 일부 더욱 구체적인 실시양태에서, 통증 장애는 골관절염 (OA)이다.
본 개시내용은 본 개시내용의 항-에피레귤린 항체 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 추가로, 본 개시내용은 통증 장애 치료를 필요로 하는 환자에게 본 개시내용의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 통증 장애, 예컨대, 골관절염 통증, 또는 당뇨병성 말초 신경병증 통증, 또는 만성 요통을 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 개시내용은 에피레귤린 매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 더욱 특히, 본 발명은 만성 통증 장애 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 개시내용의 항-에피레귤린 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 만성 통증 장애, 예컨대, 골관절염 통증, 또는 당뇨병성 말초 신경병증 통증, 또는 만성 요통을 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 요법에서 사용하기 위한 본 개시내용의 항-에피레귤린 항체를 제공한다. 더욱 특히, 본 개시내용은 만성 통증 장애, 예컨대, 골관절염 통증, 또는 당뇨병성 말초 신경병증 통증, 또는 만성 요통의 치료에서 사용하기 위한 본 개시내용의 항-에피레귤린 항체를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 만성 통증 장애, 예컨대, 골관절염 통증, 또는 당뇨병성 말초 신경병증 통증, 또는 만성 요통의 치료를 위한 의약 제조에서의 본 개시내용의 항-에피레귤린 항체, 또는 그의 조성물의 용도를 제공한다.
본 개시내용의 항체는 에피레귤린이 장애의 병인 발생에 원인이 될 수 있는 만성 통증 장애의 확인에 유용하다. 추가 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에서 만성 통증 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 환자 샘플을 항-에피레귤린 항체와 접촉시키고, 환자 샘플 중의 인간 에피레귤린과 항체 사이의 결합을 검출하는 단계; 및 환자 샘플 중 에피레귤린의 존재가 비이환된 개체에서 관찰된 참조 값보다 높은 값으로 검출될 때, 환자를 에피레귤린 매개 장애를 앓고/거나; 그의 위험이 있고/거나; 그에 대한 치료를 필요로 하고/거나; 그와 관련된 증상의 위험이 있는 것으로 진단하는 단계를 포함한다. 본원에 제공된 치료 방법의 일부 더욱 구체적인 실시양태에 따라, 상기 방법은 환자 샘플 접촉에 사용된 것과 동일한, 에피레귤린의 제1 에피토프 영역에 결합하는 제1 항체와 대조군 표준을 접촉시키는 단계; 검출가능한 표지를 갖고, 환자 샘플 접촉에 사용된 것과 동일한, 에피레귤린의 제2 에피토프 영역에 결합하는 제2 항체와 대조군 표준을 접촉시키는 단계; 및 검출가능한 신호에 의해 제공되는 신호를 검출하는 단계인 추가 단계들을 포함하는, 참조 값을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구체적인 실시양태에서, 항-에피레귤린 항체는 표 1에 제공된 LC 및 HC CDR의 조합을 포함한다. 추가 실시양태에서, 제2 항체는 표 1에 제공된 LCVR 및 HCVR의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 만성 통증 장애는 골관절염 통증, 또는 당뇨병성 말초 신경병증 통증, 또는 만성 요통 중 하나이다. 일부 실시양태에서, 환자 샘플은 CSF, 혈액, 혈청, 조직 용해물, 또는 혈장 중 하나이다. 일부 실시양태에 따라, 본 방법은 에피레귤린의 제2 에피토프 영역에 결합하고, 검출가능한 표지를 갖는 제2 항-에피레귤린 항체와 환자 샘플을 접촉시키는 단계, 및 검출가능한 신호에 의해 제공되는 신호를 검출하는 단계를 추가로 포함한다. 추가 실시양태에서, 제2 항체는 표 1에 제공된 LC 및 HC CDR의 조합을 포함한다. 추가 실시양태에서, 제2 항체는 표 1에 제공된 LCVR 및 HCVR의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에 따라, 제1 및 제2 항-에피레귤린 항체는 함께 결합하지 않는다.
일부 실시양태에 따라, 본 개시내용은 에피레귤린의 제1 에피토프 영역에 결합하는 제1 항체와 환자 샘플을 접촉시키는 단계; 에피레귤린의 제2 에피토프 영역에 결합하고, 검출가능한 표지를 갖는 제2 항체와 환자 샘플을 접촉시키는 단계; 및 상기 검출가능한 표지에 의해 제공되는 신호를 검출하는 단계를 포함하는, 환자 샘플 중 에피레귤린를 검출하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 환자 샘플은 혈액, 혈청, 조직 용해물 또는 혈장 중 하나이다. 일부 더욱 구체적인 실시양태에 따라, 에피레귤린의 제1 에피토프 영역은 에피레귤린의 제2 에피토프 영역과 부분적으로 중첩된다. 추가로, 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 항체와 접촉시키는 상기 단계는 동시에 이루어진다. 일부 구체적인 실시양태에서, 제1 항체는 표 1에 제공된 LC 및 HC CDR의 조합을 포함한다. 추가 실시양태에서, 제1 항체는 표 1에 제공된 LCVR 및 HCVR의 조합을 포함한다.
본 개시내용의 일부 실시양태에 따라, 환자 샘플 중 에피레귤린를 정량화하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 에피레귤린의 제1 에피토프 영역에 결합하는 제1 항체와 환자 샘플을 접촉시키는 단계; 에피레귤린의 제2 에피토프 영역에 결합하는 제2 항체로서, 상기는 검출가능한 표지를 갖는 것인 제2 항체와 환자 샘플을 접촉시키는 단계; 및 상기 검출가능한 표지에 의해 제공되는 신호를 검출하는 단계; (환자 샘플 접촉에 사용된 것과) 동일한 에피레귤린의 제1 에피토프 영역에 결합하는 제1 항체와 대조군 표준을 접촉시키는 단계; (환자 샘플 접촉에 사용된 것과) 동일한 에피레귤린의 제2 에피토프 영역에 결합하고, 검출가능한 표지를 갖는 제2 항체와 대조군 표준을 접촉시키는 단계; 및 상기 검출가능한 신호에 의해 제공되는 신호를 검출하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자 샘플은 혈액, 혈청 또는 혈장, 또는 조직 용해물 중 하나이다. 일부 더욱 구체적인 실시양태에 따라, 에피레귤린의 제1 에피토프 영역은 에피레귤린의 제2 에피토프 영역과 부분적으로 중첩된다. 추가로, 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 항체와 접촉시키는 상기 단계는 동시에 이루어진다. 일부 구체적인 실시양태에서, 제1 항체는 표 1에 제공된 LC 및 HC CDR의 조합을 포함한다. 추가 실시양태에서, 제1 항체는 표 1에 제공된 LCVR 및 HCVR의 조합을 포함한다. 일부 구체적인 실시양태에서, 제2 항체는 표 1에 제공된 LC 및 HC CDR의 조합을 포함한다. 추가 실시양태에서, 제2 항체는 표 1에 제공된 LCVR 및 HCVR의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에 따라, 에피레귤린 매개 질환 또는 장애를 진단하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 항-에피레귤린 항체와 환자 샘플을 접촉시키는 단계, 및 환자 샘플 중 에피레귤린과 항체 사이의 결합을 검출하는 단계를 포함한다. 일부 구체적인 실시양태에 따라, 본 진단 방법은 환자 샘플 중 에피레귤린의 존재가 참조 값보다 높은 값으로 검출될 때, 환자를 에피레귤린 매개 장애를 앓고/거나; 그의 위험이 있고/거나; 그에 대한 치료를 필요로 하고/거나; 그와 관련된 증상의 위험이 있는 것으로 진단하는 단계를 포함한다. 일부 더욱 구체적인 실시양태에 따라, 상기 방법은 환자 샘플 접촉에 사용된 것과 동일한, 에피레귤린의 제1 에피토프 영역에 결합하는 제1 항체와 대조군 표준을 접촉시키는 단계; 검출가능한 표지를 갖고, 환자 샘플 접촉에 사용된 것과 동일한, 에피레귤린의 제2 에피토프 영역에 결합하는 제2 항체와 대조군 표준을 접촉시키는 단계; 및 검출가능한 신호에 의해 제공되는 신호를 검출하는 단계를 포함하는, 참조 값을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 항체는 표 1에 제공된 LC 및 HC CDR의 조합을 포함한다. 추가 실시양태에서, 항체는 표 1에 제공된 LCVR 및 HCVR의 조합을 포함한다. 본원에 제공된 에피레귤린 매개 질환을 진단하는 방법의 일부 실시양태는 에피레귤린의 제2 에피토프 영역에 결합하고, 검출가능한 표지를 갖는 제2 항-에피레귤린 항체와 환자 샘플을 접촉시키는 단계; 및 검출가능한 표지에 의해 제공된 신호를 검출하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구체적인 실시양태에서, 항-에피레귤린 항체는 표 1에 제공된 LC 및 HC CDR의 조합을 포함한다. 추가 실시양태에서, 항체는 표 1에 제공된 LCVR 및 HCVR의 조합을 포함한다. 구체적인 실시양태에 따라, 에피레귤린의 제1 에피토프 영역은 에피레귤린의 제2 에피토프 영역과 부분적으로 중첩된다. 특정 실시양태에 따라, 제1 및 제2 항체는 함께 결합하지 않는다. 추가 실시양태에 따라, 참조 값은 건강한 지원자 혈장, 체액 또는 조직 용해물로부터 확립되고/거나, 적절한 참조군 및 샘플 공급원에 대해 통상의 기술자에 의해 결정되는 바와 같다. 추가 실시양태에서, 통증 장애는 골관절염 통증, 또는 당뇨병성 말초 신경병증 통증, 또는 만성 요통 중 하나이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 (a) 각각 아미노산 서열 서열식별번호 8, 서열식별번호 9, 및 서열식별번호 10을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3, 및 각각 아미노산 서열 서열식별번호 5, 서열식별번호 6, 및 서열식별번호 7을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하는, 서열식별번호 21의 아미노산 서열로 이루어진, 인간 에피레귤린에 특이적으로 결합하는 항-인간 에피레귤린 진단 모노클로날 항체, 또는 그의 항원 결합 단편과 체액 샘플을 접촉시키는 단계; (b) 임의적으로, 임의의 비-특이적으로 결합된 모노클로날 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 제거하는 단계; 및 (c) 인간 에피레귤린에 특이적으로 결합된 모노클로날 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 양을 검출하고/거나 정량화하는 단계를 포함하는, 체액 샘플 중 인간 에피레귤린 수준을 결정하는 방법을 제공한다. 바람직하게, 상기 체액 샘플이 혈액, 혈청 또는 혈장, 또는 뇌척수액 샘플인 경우, 상기 접촉 단계는 생체외에서 이루어진다.
본 개시내용의 실시양태에서, 환자는 본원에 기술된 항체를 사용한 치료를 필요로 하는, 본원에 기술된 질환 또는 장애 중 하나와 같은 의학적 위험, 병태 또는 장애를 앓는 것으로 진단받은 인간이다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 장애가 예컨대, 예컨대, 골관절염 통증, 또는 당뇨병성 말초 신경병증 통증, 또는 만성 요통과 같이, 확립되고, 허용되는 분류에 의해 알려져 있는 경우, 그의 분류는 다양한 널리 공지된 의학 교과서에서 살펴볼 수 있다. 예를 들어, 정신 장애 진단 및 통계 편람 5판(the 5th edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-5) 및 유사한 교재는 본원에 기술된 특정 장애를 확인하기 위한 진단 도구를 제공한다 (예를 들어, 문헌 [Scholz, et al., The IASP classification of chronic pain for ICD-11: chronic neuropathic pain. Pain. 2019 January; 160(1): 53-59], 및 [Treede et al., Chronic pain as a symptom or a disease: the IASP Classification of Chronic Pain for the International Classification of Diseases (ICD-11), PAIN: 2019 January 160:19-27)] 또한 참조). 또한, 국제 질병 분류 10차 개정판(International Classification of Diseases, Tenth Revision: ICD-10)은 본원에 기술된 특정 장애에 대한 분류를 제공한다. 통상의 기술자는 DSM-5 및 ICD-10, 또는 ICD-11에 기술된 것을 포함하여 본원에 기술된 질환 및 장애에 대한 대체 명명법, 질병 분류학 및 분류 체계가 있으며, 용어 및 분류 체계는 의학 과학적 진보와 함께 진화한다는 것을 인식할 것이다.
"치료하는," "치료하다," 또는 "치료"라는 용어는 본원에 기술된, 기존 증상, 장애, 병태 또는 질환의 진행 또는 중증도를 저속화시키거나, 방해하거나, 저지하거나, 제어하거나, 완화시키거나, 정지시키거나, 감소시키거나 역전시킬 수 있는 모든 프로세스를 지칭하는 것으로 의도되지만, 반드시 모든 장애 또는 질환 증상을 완전한 제거하는 것을 의미하지는 않는다. 치료는 환자, 특히, 인간의 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 단백질, 핵산, 벡터 또는 조성물의 투여를 포함한다. 치료는 에피레귤린 활성의 감소로부터 이익을 얻을 수 있는 인간의 질환 또는 장애를 치료하기 위한 본 개시내용의 항체의 투여를 포함하며, 상기 치료가 (a) 질환의 추가 진행을 억제하는 것, 즉, 그의 발생을 저지하는 것; (b) 질환을 완화시키는 것, 즉, 질환 또는 장애를 퇴행시키거나, 또는 그의 증상 또는 합병증을 완화시키는 것; 및/또는 (c) 증상이 있는 질환의 발병을 예방하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 정의된 바와 같이, 치료는 통증 발생률 감소, 통증, 또는 통증의 하나 이상의 증상의 호전, 통증, 또는 통증의 하나 이상의 증상의 완화, 통증 발생의 지연을 명백히 포함한다. 또한 치료는 일부 상황에서 통증을 치료하는 것을 포함하지만, 반드시 통증을 유발하는 기저 질환 또는 병태를 변형시키는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 바, "요법 저항성 통증"은 2개 이상의 선행 단일요법 및/또는 이중 요법 치료 요법에 대해 난치성인 통증인 것으로 정의된다.
본원에서 사용되는 바, 통증 "발생률 감소"는 통증의 지속기간, 및/또는 빈도의 감소 (예를 들어, 개체에서 통증 증상이 나타날 때까지의 시간을 지연시키거나, 증가시키는 것을 포함)를 의미한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 개체는 치료에 대한 그의 반응이 달라질 수 있다. 통증 치료는 통증의 중증도를 감소시키는 것 뿐만 아니라, 예를 들어, 오피에이트를 비롯한, 상기 병태에 대해 일반적으로 사용되는 다른 약물 및/또는 요법의 필요성 및/또는 그의 양 (예컨대, 그에의 노출)을 감소시키는 것도 포함한다. 통증 또는 통증의 하나 이상의 증상 (예컨대, 골관절염 통증)의 "호전"은 본 개시내용의 항체 또는 조성물을 투여하지 않은 것과 비교하여 통증의 하나 이상의 증상이 감소 또는 개선되는 것을 의미한다. "호전"은 또한 증상 지속기간의 단축 또는 감소도 포함한다. 통증 또는 통증의 하나 이상의 증상 (예컨대, 골관절염 통증)의 "완화"는 본 개시내용에 따른 항체 또는 조성물로 치료받은 개체, 또는 개체 집단에서 통증의 하나 이상의 비바람직한 임상 소견의 정도를 감소시키는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 바, 통증 발생 "지연"은 통증, 예컨대, 골관절염 통증의 진행을 지연, 방해, 저속화, 지체, 안정화 및/또는 연기하는 것을 의미한다. 이러한 지연은 질환의 병력 및/또는 치료받는 개체에 따라 기간이 달라질 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 충분하거나, 또는 유의적인 지연은 개체에서 통증이 발생하지 않는다는 점에서 사실상 예방을 포함할 수 있다. 증상 발생을 "지연시키는" 방법은 상기 방법을 사용하지 않는 것과 비교하여 주어진 시간 프레임에서 증상이 발생할 확률을 감소시키고/거나, 주어진 시간 프레임에서 증상의 정도를 감소시키는 방법일 수 있다. 이러한 비교는 전형적으로는 대상체를 통계적으로 유의적인 수로 사용한 임상 연구를 기반으로 한다.
"유효량"은 치료하는 건강 전문가가 추구하는, 조직, 시스템, 또는 인간에 미치는 원하는 치료 효과의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하거나, 또는 그러한 효과를 유도하는, 본 개시내용의 항-인간 에피레귤린 항체, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물의 양을 의미한다. 본원에서 사용되는 바, 용어 환자의 "유효 반응" 또는 치료에 대한 환자의 반응성은 본 개시내용의 항체 투여시 환자에게 부여되는 임상적 또는 치료적 이점을 지칭한다. 항체의 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 원하는 반응을 유도할 수 있는 항체의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 상기 원하는 반응은 만성 통증의 수준 감소; 또는 통증 장애의 징후 또는 증상을 개선 중 임의의 하나 이상의 것을 포함한다. 유효량은 공지된 기술을 사용하고, 유사한 상황에서 수득된 결과를 관찰함으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 유효량의, 본 개시내용의 항-인간 에피레귤린 항체는 단일 용량 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다. 추가로, 본 발명의 항체의 유효량은 1회 초과로 투여되지 않는 경우의 유효량보다 적은 양의 다중 용량으로 투여될 수 있다. 환자의 유효량을 결정할 때, 주치의는 환자 치수 (예컨대, 체중 또는 질량), 체표면적, 연령, 및 일반적인 건강 상태; 관련된 특정 질환 또는 장애; 질환 또는 장애의 정도 또는 관련성 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여된 특정 화합물; 투여 모드; 투여된 제제의 생체이용성 특징; 선택된 용량 요법; 병용 약물의 사용; 및 의료 종사자에게 공지된 다른 관련 상황을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 다수의 여러 인자를 고려한다. 용량 (피하, 근육내 및/또는 정맥내 용량을 포함하나, 이에 제한되지 않음)은 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg일 수 있다. 그러나, 통상의 기술자에게 공지되고/거나, 본원에 기술된 투여량 고려사항을 고려하여 본원에서 언급된 용량 미만 또는 그 초과의 용량 또한 구상된다. 치료 중인 환자의 경과를 주기적으로 평가하여 모니터링할 수 있으며, 필요한 경우 그에 따라 용량은 조정될 수 있다.
본원에 개시된 방법의 잠재적인 이점은 만성 통증 장애를 앓고 있는 환자에서 현저히 및/또는 장기간 동안 완화시킬 수 있거나, 또는 항-약물 항체 반응을 포함하여, 허용되는 내약성, 독성 및/또는 유해 사례를 포함하는 허용되는 안전성 프로파일을 얻을 수 있고, 이로써, 환자는 치료 방법으로부터 전반적으로 이익을 얻을 수 있다는 점이다. 더욱 특히, 본 개시내용의 항체는 예컨대, 피부 발진과 같은 임상적으로 비바람직한 유해 사례, 및 또는 항-약물 항체 반응을 회피면서 효과적인 치료를 제공할 것이다 (Li T, Perez-Soler R. Skin toxicities associated with epidermal growth factor receptor inhibitors. Target Oncol. 2009 Apr;4(2):107-19). 본 개시내용의 치료 효능은 다양한 통증 장애에 대한 치료를 평가하는 데 일반적으로 사용되는 다양한 종점에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 통상의 기술자에게 공지된 평가를 포함하여, 본 개시내용의 임의의 특정 요법의 효능을 결정하기 위한 다른 접근법이 임의적으로 사용될 수 있다.
도 1은 항체 1 (패널 A) 및 LY 3016859 (패널 B)에 대한 리간드 선택성 ELISA 결과를 보여주는 것이고, 실시예 2에 기술된 리간드 특이성 ELISA에서 측정된 바와 같이, 다른 EGF 패밀리 리간드 (에피겐, 암피레귤린, 베타셀룰린, EGF, HB-EGF, 및 TGFα(TGFA))에는 명백하게 결합하지 않는, 인간 에피레귤린에 대한 항체 1 선택성을 입증한다. 이에 비해, LY 3016859는 에피레귤린 및 TGFα, 둘 모두에 결합한다.
도 2. 대조군 hIgG 항체 (필드형 사각형) 대비 항체 1 (필드형 원) 투여 후 3일째의 생체내 막 에피레귤린의 결합.
도 3. 대조군 hIgG 항체 (오픈형 사각형) 대비 10 mg/kg 피하 용량의 항체 1 (필드형 사각형) 후 생체내 막 에피레귤린의 전처리 시간 의존적 결합.
도 4. >50x 덜 강력한 에피레귤린 결합 비교군 항체 (오픈형 원) 대비 항체 1 (필드형 사각형) 투여 후 3일째의 생체내 막 에피레귤린의 결합.
도 5. 명시된 에피레귤린 돌연변이에 결합하는 항체 1 Fab의 ELISA 평가.
도 6. 항체 1에 대한 인간 EGFR 리간드 에피토프 (EGF-유사 도메인) 정렬. 아미노산 및 뉴클레오티드 서열 목록에 제공된 리간드 서열.
도 2. 대조군 hIgG 항체 (필드형 사각형) 대비 항체 1 (필드형 원) 투여 후 3일째의 생체내 막 에피레귤린의 결합.
도 3. 대조군 hIgG 항체 (오픈형 사각형) 대비 10 mg/kg 피하 용량의 항체 1 (필드형 사각형) 후 생체내 막 에피레귤린의 전처리 시간 의존적 결합.
도 4. >50x 덜 강력한 에피레귤린 결합 비교군 항체 (오픈형 원) 대비 항체 1 (필드형 사각형) 투여 후 3일째의 생체내 막 에피레귤린의 결합.
도 5. 명시된 에피레귤린 돌연변이에 결합하는 항체 1 Fab의 ELISA 평가.
도 6. 항체 1에 대한 인간 EGFR 리간드 에피토프 (EGF-유사 도메인) 정렬. 아미노산 및 뉴클레오티드 서열 목록에 제공된 리간드 서열.
실시예
하기 실시예는 제한하는 것은 아니지만, 청구된 발명을 예시하기 위해 제공된다. 하기 검정법의 결과는 본 개시내용의 예시된 모노클로날 항체, 및/또는 그의 항원 결합 단편이 인간 에피레귤린에 결합하고/거나, 그를 중화시키고, 따라서, 본원에 기술된 에피레귤린 매개 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다는 것을 입증한다.
실시예
1: 항체 생성, 발현 및 정제
인간 항-에피레귤린 항체 패널은 에피레귤린 신호전달을 중화시키는 데 효과적일 수 있는 항체를 확인하기 위해 재조합 EREG (인간 및 cyno)로 인간화 마우스를 면역화시킴으로써 수득한다. 각 항체의 개별 상보성 결정 영역 (CDR)에 체계적으로 돌연변이를 도입되고, 친화도가 개선된 클론을 단리시키기 위해, 항원 농도를 감소시키고/거나, 항원 회합 시간을 단축시키고/거나, 해리 기간을 증가시키면서, 생성된 라이브러리에 대해 다회 라운드의 선택을 수행한다. 개별 변이체의 서열을 결정하고, 이를 사용하여 조합 라이브러리를 구축하고, 개별 CDR 영역 사이의 상가적 또는 상승적 돌연변이 쌍 형성을 확인하기 위해 엄격성을 증가시키면서 추가 라운드의 선택을 수행한다. 개별 조합 클론을 시퀀싱하고, 결합 특징을 결정한다. 이 스크리닝은 인간, 또는 마우스 에피레귤린에 대해 수행될 수 있고, 이로써, 하나 이상의 선택된 종 (예를 들어, 인간 에피레귤린에 대한 항체 1)에 대한 친화성을 증가시킬 수 있다. 조작 후 선택성을 유지하기 위해 다른 EGFR 리간드에 대해 카운터-스크리닝을 수행할 수 있다. 선택된 항체를 또한 에피레귤린에 대한 결합 친화도를 유지하면서, 예컨대, 메티오닌 산화와 같은 번역 후 변형을 고정시키기 위해 돌연변이화할 수 있다. 추가로, 프레임워크 (FW) 및 CDR 치환은 잠재적인 면역원성 위험을 감소시키기 위하여 상기 서열을 그의 생식세포 패밀리 상태로 복귀시키기 위해 항체에 대해 이루어질 수 있다.
하기 "아미노산 및 뉴클레오티드 서열 목록" 표제하의 섹션에 열거된 바와 같은, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 아미노산 서열, 및 완전 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열, 및 그를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는, 본원에서 항체 1로 지칭된 조작 및/또는 최적화된 항-에피레귤린 항체가 수득된다. 이들 서열 뿐만 아니라, 경쇄 및 중쇄 CDR 아미노산 서열에 상응하는 서열식별번호는 표 1에 제시되어 있다.
발현 및 정제:
본 개시내용의 예시된 항-에피레귤린 항체는 본질적으로 하기와 같이 발현되고, 정제될 수 있다. 항체 1은 최적의 미리 결정된 HC:LC 벡터 비 또는 HC 및 LC, 둘 모두를 코딩하는 단일 벡터 시스템을 사용하여 항체 1을 분비하기 위한 발현 시스템으로 일시적으로 또는 안정적으로 형질감염된 예컨대, HEK293 또는 CHO와 같은 적절한 숙주 세포에서 발현된다. 발현 플라스미드는 항체 1에 대한 LC 및 HC 유전자의 cDNA 버전을 포함하고 (예를 들어, 표 1에 제시된 예시된 항체 1의 HC를 코딩하는 서열식별번호 11의 DNA 서열, 및 표 1에 따른 LC 아미노산 서열을 코딩하는 DNA 서열, 예를 들어, 표 1에 제시된 예시된 항체 1의 LC를 코딩하는 서열식별번호 12의 DNA 서열); 예컨대, 인간 사이토메갈로바이러스 주요 즉각 조기 프로모터에 기반한 것과 같이, 본 목적을 위해 일반적으로 사용되고, 적합한 구축물로부터 발현된다.
본 발명의 항체가 분비된 배지는 예컨대, 이온 교환 및 소수성 상호작용 크로마토그래피의 혼합 모드 방법과 같은 통상적인 기술에 의해 정제될 수 있다. 예를 들어, 배지는 통상적인 방법을 사용하여 단백질 A 또는 G 컬럼에 적용하고, 그로부터 용리시킬 수 있고; 이온 교환 및 소수성 상호작용 크로마토그래피의 혼합 모드 방법 또한 사용될 수 있다. 가용성 응집체 및 다량체는 크기 배제, 소수성 상호작용, 이온 교환 또는 수산화인회석 크로마토그래피를 비롯한 일반적인 기술에 의해 효과적으로 제거될 수 있다. 생성물을 예를 들어, -70℃에서 즉시 동결시키거나, 냉장 보관하거나, 또는 동결건조시킬 수 있다. 다양한 단백질 정제 방법이 사용될 수 있으며, 이러한 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Deutscher, Methods in Enzymology 182: 83-89 (1990) and Scopes, Protein Purification: Principles and Practice, 3rd Edition, Springer, NY (1994)]에 기술되어 있다. 항체 1은 -70℃에서 즉시 동결하거나, 2-8℃에서 수개월 동안 보관될 수 있거나, 또는 즉시 사용하기 위해 동결건조되거나, 또는 4℃에서 보관될 수 있다. 본 발명의 예시된 인간 항체에 대한 아미노산 서열식별번호는 표 1에 제시되어 있다.
실시예
2: 항-
에피레귤린
항체
특징화
에피레귤린 시약을 융합 단백질로 제조하고, 절단되고, 정제한다. 절단된 에피레귤린은 천연 형태에 비해 추가의 아미노산을 포함하는 성숙한 가용성 형태이고, 시험관내 결합 및 중화 검정법에 사용된다 (서열식별번호 22-25). 인간 에피레귤린 (EREG) 융합체 (서열식별번호 27)는 또한 결합 검정법 (포획 시약)에 사용되고, 쉐딩을 감소시키기 위해 단일 돌연변이를 갖는 전장 에피레귤린 서열 (서열식별번호 26)은 세포 기반 결합 및 이펙터 기능 검정법에 사용된다.
성숙한, 가용성 에피레귤린은 일시적으로 형질감염된 CHO 세포 배양물 중에서 단량체 인간 IgG4 Fc (F405Q/Y407E) (서열식별번호 27) 상의 HRV3C 프로테아제 절단가능한 C-말단 융합체로 발현된다. 융합 단백질을 단백질 A 친화성 컬럼으로 포획하고, 크기 배제 크로마토그래피에 의해 추가로 정제한다. 융합체를 HRV3C 프로테아제로 절단하고, 단백질 A 친화성 컬럼을 통해 유동시켜 단량체 Fc를 제거하고, 크기 배제 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 성숙한, 가용성 에피레귤린을 수득한다.
항원 서열:
절단된 인간 에피레귤린 (서열식별번호 22)
절단된 시노몰구스 원숭이 에피레귤린 (서열식별번호 23)
절단된 래트 에피레귤린 (서열식별번호 24)
절단된 토끼 에피레귤린 (서열식별번호 25)
전장 인간 에피레귤린 (막 결합형, T111P 돌연변이 포함) (서열식별번호 26)
단량체 Fc 인간 에피레귤린 (서열식별번호 27)
다양한 종으로부터의 성숙 에피레귤린의 서열은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있고, 참조 서열은 예를 들어, 하기와 같다: 성숙한, 가용성 인간 에피레귤린 참조 서열 (NP_001423.1 63-108), 성숙한, 가용성 시노몰구스 원숭이 (이는 본원에서 cyno로도 지칭) 에피레귤린 참조 서열 (XP_005555120.1 63-108), 성숙한, 가용성 래트 에피레귤린 참조 서열 (NP_067721.1 56-101), 및 성숙한, 가용성 토끼 에피레귤린 참조 서열 (XP_008265968.1 57-102). 다른 인간 EGFR 리간드 참조 서열 번호는 인간 TGFa (NP_003227.1), EREG (NP_001423.1), EPGN (NP_001257918.1), AREG (NP_001648.1), BTC (NP_001720.1), EGF (NP_001954.2), HB-EGF (NP_001936.1)이다.
인간
에피레귤린에의
결합 친화도
항체 1의 인간 (서열식별번호 22), 시노몰구스 원숭이 (서열식별번호 23), 래트 (서열식별번호 24), 및 토끼 (서열식별번호 25) 에피레귤린에의 용액상 평형 결합 친화도를 37℃에서 MSD 용액 평형 적정 (MSD-SET) 검정법에 의해 측정한다 (예를 들어, 문헌 [Darling RJ, Brault P-A (2005) Kinetic Exclusion Assay Technology: Characterization of Molecular Interactions. Assay and Drug Development Technologies 2:647-657] 참조).
MSD 플레이트를 판독하기 위해 MSD SI6000 기기 (메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery: 미국 메릴랜드주 록빌))를 사용한다. MSD 검정 플레이트를 하기와 같이 제조한다. 멀티-어레이 96 웰 플레이트 (메조 스케일 디스커버리, P/N L15XA-3)를 2-8℃에서 밤새도록 PBS 중 1 ㎍/ml의 단량체 Fc-인간 에피레귤린 융합체 용액 30 ㎕로 코팅한다. 플레이트를 코팅 후 PBST 중에서 3x 세척한 후, (PBS 중 5% 블로커 A (메조 스케일 디스커버리, P/N R93AA-1)로부터 희석된) 3% 블로커 A 중에서 진탕시키면서, 실온에서 1시간 동안 차단시킨다.
SET 샘플을 1% 블로커 A 중 pH 6.0 및 pH 7.4에서 제조한다. 항체를 20 및 200 pM (pH 7.4) 또는 200 pM 및 2 nM (pH 6.0)로 희석시킨다. 에피레귤린을 에피레귤린은 항체 농도의 약 2x 중심으로 총 12회 희석되도록 연속 희석한다. 이는 10 및 100 nM (pH 7.4) 또는 100 nM 및 1000 nM (pH 6.0)의 시작 농도를 사용하여 이어서, 1회 10x 희석하고, 2x 연속 9회 희석한 후, 최종 희석을 위해 10x 희석함으로써 수행된다. 에피레귤린 적정액 및 고정 농도 항체 용액을 1:1로 조합하여 SET 용액을 제조한다. SET 용액을 결합이 평형에 도달할 수 있도록 대략 96시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 100 ㎕의 SET 용액을 제조된 MSD 플레이트로 이중 줄로 옮기고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션시켜 유리 항체를 포획한다. 인큐베이션 후, 플레이트를 PBST로 3X 세척한 후, 이어서, 1% 블로커 A 중의 1 ㎍/ml 비오티닐화된 염소 항-인간 카파 1차 항체 (써던 바이오테크(Southern Biotech), 카탈로그 2060-08) 100 ㎕를 모든 웰에 첨가한다. 이를 실온에서 60분 동안 플레이트 진탕기에서 인큐베이션시킨다. 이어서, 플레이트를 PBST로 3X 세척한 후, 이어서, 1% 블로커 A 중의 1 ㎍/ml 술포 스트렙타비딘 (메조 스케일 디스커버리, P/N R32AD-1) 100 ㎕를 모든 웰에 첨가한다. 이를 실온에서 30분 동안 플레이트 진탕기에서 인큐베이션시킨다. 이어서, 플레이트를 PBST로 3X 세척한 후, 이어서, (물 중 4X 리드 버퍼 T(Read Buffer T) (메조 스케일 디스커버리, P/N R93AA-1)로부터 희석된) 1X 리드 버퍼 T 100 ㎕를 첨가한 후, 플레이트를 판독한다. 알려지지 않은 활성 항원 분획을 설명하기 위한 해리 상수 (KD) 및 최소 공배수 (LCM) 리간드 보정 계수는 비선형 회귀를 사용하여 MSD-SET 데이터에서 평형 결합 방정식으로 전역으로 피팅한다. 이는 주어진 pH에서 고정된 항체 농도의 각 쌍에 대해 수행된다.
pH 7.4에서 항체 1은 인간 에피레귤린에는 14.9 pM의 친화도 (KD)로, 시노몰구스 원숭이 에피레귤린에는 26.8 pM의 KD로, 래트 에피레귤린에 30.2 pM의 KD로, 및 토끼 에피레귤린에는 24.0 pM의 KD로 결합한다. pH 6.0에서 항체 1은 인간 에피레귤린에는 195 pM의 KD로, 시노몰구스 원숭이 에피레귤린에는 328 pM의 KD로, 래트 에피레귤린에는 286 pM의 KD로, 및 토끼 에피레귤린에는 330 pM의 KD로 결합한다. 항체 1의 pH 선택성 (pH 6.0 KD/pH 7.4 KD)은 인간 에피레귤린의 경우, 13.0이고, 시노몰구스 원숭이 에피레귤린의 경우, 12.2이고, 래트 에피레귤린의 경우, 9.5이고, 토끼 에피레귤린의 경우, 13.7이다. pH 의존성 항원 결합은 약동학적 성질 및 표적 중화 지속 기간, 둘 모두를 개선시킬 수 있고 (문헌 [Vincent, K. J. and M. Zurini (2012). "Current strategies in antibody engineering: Fc engineering and pH-dependent antigen binding, bispecific antibodies and antibody drug conjugates." Biotechnol J 7(12): 1444-1450] 참조), 본 개시내용의 항체 1 및/또는 항체는 유용한 약동학적 성질 및 에피레귤린 중화 특성을 제공하는 것으로 간주되는 에피레귤린 결합에 대해 유리한 pH 선택성을 나타낸다.
<표 3>
표
3: 37℃에서의
pH 7.4 및 6.0에서
MSD
-SET에 의해 측정된, 항체 1의
에피레귤린에의
시험관내
결합
친화도. K
D
값은 3회의 독립적인 반복 실험의 평균 ± 표준 편차이다.
결과는 3번의 독립적인 반복 실험으로부터 얻은 KD의 평균으로 보고되어 있다. 오차 추정치는 독립적인의 표준 편차로 계산된다. pH 7.4에서, 항체 1의 인간 EREG에 대한 친화도는 LY3016859 대비 대략 70배 개선된 친화도를 나타내고, 이는 생체내에서 등가의 EREG 중화를 달성하는 데 필요한 항체 1의 용량을 유의적으로 감소시킬 수 있다. 더 낮은 용량의 항체 1을 사용할 수 있다는 능력은 더 적은 양의 항체로 필요한 억제를 달성할 수 있다는 것을 의미하며, 결과적으로 의약품은 피하 투여가 가능하며, 이는 정맥내로 투여되어야 하는 항체와 비교하여 접근성, 내약성, 순응도 측면에서 임상적으로 중요하다. 이는 예컨대, 본원에 기술된 만성 통증 적응증에 필요한 것과 같은 만성 투여의 맥락에서 특히 유리하다.
항체 1의 리간드 특이성:
EGF 패밀리 리간드에 결합하는 항체의 특이성은 효소 결합 면역 흡착 검정법 (ELISA) 및/또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 다른 일반적인 방법에 의해 시험될 수 있다.
ELISA 시약 제조는 하기와 같이 수행될 수 있다. 시험된 리간드는 인간 에피겐 (R&D 6629-EP-025/CF), 에피레귤린 ((서열식별번호 22), 실시예 2에 기술된 바와 같이, 및/또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조 및 정제), 암피레귤린 (R&D 262-AR-100/CF), 베타셀룰린 (R&D 261-CE-010/CF), EGF (R&D 236-EG-200), HB-EGF (R&D 259-HE-050/CF), 및 TGFα (R&D 239-A-100)이다. 리간드를 얼음 상에서 2시간 동안 써모 피셔(Thermo Pierce) 술포-NHS-LC-비오틴 (A39257)을 이용하여 10배 과량의 비오틴으로 비오티닐화한 후, 이어서, 개별 사용을 위해 소량의 분취물로 -80℃에서 동결시킨다.
ELISA 검정법을 하기와 같이 수행할 수 있다. 그리너(Greiner) 96 웰 고 결합 플레이트 (650061)를 PBS 중 1 ㎍/ml의 뉴트라비딘(Neutravidin) (써모-피셔 31000) 50 ㎕/웰로 4℃에서 밤새도록 코팅한다. 다음날 코팅 용액을 제거하고, 100 ㎕/웰 피어스 블로커 카세인(Pierce Blocker Casein) (37528)을 첨가하고, 실온에서 30분 이상 인큐베이션시켜 플레이트를 차단시킨다. 차단 후, 플레이트를 PBS + 0.05% 트윈(Tween)20으로 3회 세척하여 잔류 차단 완충제를 제거한다. 비오티닐화된 리간드를 별개의 PCR 플레이트 (에펜도르프(Eppendorf) 951020443)에서 리간드당 12 웰에 걸쳐 20 nM의 일정한 농도로 피어스 카세인 블로커 중에 희석하고, 여기서 마지막 줄에 항원 대조군은 없다. 리간드를 차단된 검정 플레이트로 옮기고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시킨다. 검정 플레이트를 PBS + 0.05% 트윈20으로 3회 세척한다. 시험하고자 하는 항체를 최종 50 ㎕/웰로 플레이트 (12 웰)에 걸쳐 5 ㎍/mL (LY3016859) 또는 10 ㎍/ml (항체 1)를 시작으로 피어스 카세인 블로커 중에서 1:3 희석률로 연속하여 희석하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시킨다. 검정 플레이트를 PBS + 0.05% 트윈20으로 3회 세척한다. 항-인간 카파-AP 2차 항체 (써던 바이오테크 2060-04)를 PBS + 0.05% 트윈20 중 1:2000 희석률로 50 ㎕/웰로 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시킨다. 검정 플레이트를 PBS + 0.05% 트윈20으로 3회 세척한다. 최종적으로, 50 ㎕의 pNPP 기질 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) N2765)을 첨가하고, 충분한 색상이 나타날 때까지 발색시키고, 몰레큘러 디바이시스(Molecular Devices)에 의해 스펙트라맥스 플러스(Spectramax Plus) 384 플레이트 판독기에서 405 nm에서 판독한다.
도 1은 항체 1에 대한 리간드 선택성 ELISA 결과를 도시한 것이다. 항체 1은 상기 리간드 특이성 ELISA에서 측정된 바와 같이, 다른 EGF 패밀리 리간드 에피겐, 암피레귤린, 베타셀룰린, EGF, HB-EGF, 및 TGFα에는 명백하게 결합하지 않지만, 인간 에피레귤린에는 결합하는 그에 대한 선택성을 입증한다. 다른 EGF 패밀리 리간드가 아닌 에피레귤린에 대한 선택적 및 특이적 결합은 항체 1이 TGFα 등과 같은 다른 EGF 패밀리 리간드에 대한 결합의 임상적으로 비바람직한 효과는 회피하면서, 에피레귤린 신호전달을 차단하는 원하는 효과를 달성할 수 있다는 것을 나타낸다. TGFα에는 결합하지 않음에 따라 에피레귤린을 효과적으로 억제시키는 데 필요한 용량을 감량시킬 수 있다. 이러한 선택성은 범-EGFR 억제제에서 관찰된 피부 발진과 같은 비바람직한 임상적 유해 사례를 회피할 수 있다.
물리화학적 속성:
화학적 안정성, 용해도 및 점도를 비롯한 치료용 항체 생성물 속성과 관련하여, 항체 1은 인간 치료제로 사용하기 위한 바람직한 물리화학적 속성 조합을 나타낸다.
안정성:
항체 1의 안정성은 5 mM 히스티딘 (pH 6.0) + 280 mM 만닛톨 + 0.05% (w/v) 폴리소르베이트-80 중에서 제제화되어 고농도 (약 100 mg/ml)에서 평가된다. 농축된 샘플을 5℃ 및 35℃에서 4주 기간 동안 인큐베이션시킨다. 인큐베이션 후, 샘플을 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)를 사용하여 고분자량 비율(%) (%HMW)에 대해, 모세관 전기 영동 (CE-SDS)에 의해 단편화에 대해, 및 LC-MS 펩티드 맵핑에 의해 화학적 변형 (예를 들어, 탈아미드화, 이성질체화 또는 산화)에 대해 분석한다. 35℃에서 4주 후, 항체 1은 0.4%의 Δ%HMW (고분자량 비율(%) 변화), 0.6%의 Δ% 단편 (단편 비율(%) 변화)을 보였고, 0.5%를 초과하는 CDR 화학적 변형은 없었다.
동일한 제제화 조건하에서의 광안정성은 25℃에서 40 와트시/㎡ UV 광선 및 240 klux 시간 가시 광선의 조합된 총 노출로 평가한다. 인큐베이션 후, 샘플을 SEC에 의해 %HMW에 대해, 및 LC-MS 펩티드 맵핑에 의해 화학적 변형에 대해 분석한다. 항체 1은 SEC에 의해 측정된 바, 6.1%의 Δ%HMW를 보였고, 노출되지 않은 대조군 대비 0.7%를 초과하는 CDR 화학적 변형은 없었다.
동일한 제제화 조건하에서의 동결/해동 안정성은 -70℃에 배치된 대량의 벌크 약물 물질의 동결/해동 조건을 모방하는 3회 반복된 저속, 제어식 온도 사이클을 사용하여 평가한다. 항체 1은 3회의 동결-해동 주기 후에 SEC에 의해 측정된 바, 1.0%의 Δ%HMW를 보였다.
본 결과는 항체 1이 용액 제제의 개발 및 치료제로서의 사용을 촉진하기에 충분한 유리한 물리적 및 화학적 안정성을 보유하고 있다는 것을 나타낸다.
용해도:
용해도는 30 kDa 분자량 컷-오프 원심분리 필터 (예를 들어, 아미콘 U.C.(Amicon U.C.) 필터, 밀리포어(Millipore), 카탈로그 번호 UFC903024)를 사용하여 100 mg의 항체 1을 대략 0.5 ml의 부피로 농축시켜 평가한다. 샘플의 최종 농도는 솔로(Solo) VPE 분광광도계 (C 테크놀러지즈, 인크.(C Technologies, Inc.))를 사용하여 280 nm에서의 UV 흡광도로 측정하였다.
항체 1은 5 mM 히스티딘 (pH 6) 완충제 중에서 175 mg/ml 이상의 용해도를 나타내고, PBS (pH 7.4) 중에서는 168 mg/ml 이상의 용해도를 나타낸다. 5℃에서 또는 -5℃에서 보관하였을 때, 1주 후, 어떤 상 분리 또는 저온 침전도 관찰되지 않는다. 본 결과는 항체 1이 고농도 투여를 가능하게 하는 충분한 용해도를 보인다는 것을 시사하는 것이다.
점도:
항체 1 및 LY3016859의 점도는 VROC 이니티움(Initium) (레오센스(RheoSense))를 사용하여 대략 125 mg/ml의 농도하에 15℃에서 분석한다. 항체 1은 5 mM 히스티딘 (pH 6) + 280 mM 만닛톨 중 133 mg/ml에서 6.4 cP의 점도를 보였고, LY3016859는 5 mM 히스티딘 (pH 6) + 280 mM 만닛톨 중 132 mg/mL에서 12.2 cP의 점도를 보였다. 본 결과는 항체 1이 LY3016859에 비해 감소된 점도를 나타내고, 고농도 투여가 가능하도록 충분히 낮은 점도를 보인다는 것을 시사하는 것이다. 더 낮은 용량에 대한 필요성과 함께 더 높은 농도의 항체 1을 사용할 수 능력은 필요한 유효 용량이 전달을 위해 더 작은 부피로 달성될 수 있다는 것을 의미하고, 이는 의약품이 피하 투여될 수 있다는 것을 의미하며, 이는 정맥내로 투여되어야 하는 항체여야 하는 제제에 비해 접근성, 내약성, 순응도 측면에서 임상적으로 중요하다.
실시예
3: 항-인간
에피레귤린
항체의
시험관내
기능
특징화
시험관내
에피레귤린
중화
본 개시내용의 항체, 예컨대, 항체 1에 의한 에피레귤린 활성의 중화는 하기에 기술되는 바와 같은 에피레귤린 유도된 세포 기반 반응 검정법 중 하나 이상의 것에 의해 평가될 수 있다.
본 개시내용의 항체를 2개의 독립적 기능 검정법에서 에피레귤린 활성을 중화하는 능력에 대해 시험한다. 본 개시내용의 항체 1에 의한 에피레귤린 활성의 중화는 하기 기술되는 바와 같이 EGFR 수용체 패밀리의 하류 신호전달 경로를 이용하는 하나 이상의 세포 기반 활성 검정법에 의해 평가할 수 있다. 중화 검정법 (C166-AP1-Luc 및 TGW-pERK)에 대한 평균 최대 억제 농도의 절반 (IC50)의 결정은 SigmaPlot 또는 GraphPad Prism에서 계산된다. GraphPad Prism에서 IC50은 Log10 변환된 항체 농도의 비선형 회귀 분석을 실행함으로써 계산된다. 1개 플레이트에 대해 이중으로 또는 삼중으로만 검정을 실행하는 경우, IC50 및 표준 편차 (SD)는 각 반복에 대한 IC50과 반복의 평균 IC50에서 SD를 계산하여 결정된다. 다양한 플레이트에서 이중으로 또는 삼중으로 다양한 플레이트에 걸쳐 화합물을 분석하는 경우 IC50은 각 플레이트에 대해 계산되고, SD는 플레이트에 걸쳐 결정된다.
C166-AP1-
루시페라제
기능 검정법에서
에피레귤린
유도된 반응의 억제:
인간 에피레귤린 유도된 루시페라제 리포터 활성을 중화시키는 본 개시내용의 항체의 능력은 AP1 활성화에 의해 구동된 루시페라제 리포터를 과다발현하는 C166 세포 (C166-AP1-Luc)에서 평가될 수 있다. C166 세포는 EGFR 발현이 가장 높은 수준인 4개의 EGFR 수용체 패밀리 모두 발현하는 내피 유래 세포주이다. 항체 1 활성을 시험하기 위해 C166-AP1-Luc 세포를 성장 배지 [DMEM (기브코(Gibco) 12430-047), 10% FBS (기브코 10082147), 안티/안티(Anti/Anti) (기브코 15240062) 및 2 ㎍ /ml 퓨로(Puro) (1000x 2 mg/ml 퓨로마이신 디히드로클로라이드 (칼바이오켐, 카탈로그 번호 540411)]에서 성장시키고, 0.05% 트립신-PBS 중에서 해리시키고, 무혈청 배지 (FBS가 없는 성장 배지) 중 웰당 50 ㎕로 조직 배양물 처리된 96 웰 플레이트 중 1 ml당 50,000개의 세포로 플레이팅한다. 세포를 50 ㎕의 100 ng/ml (16-18.5 nM) 최종 농도의 에피레귤린 (본원 상기에서 기술된 바와 같이, 인간 (서열식별번호 22), cyno (서열식별번호 23), 래트 (서열식별번호 24) 및 토끼 (서열식별번호 25))로 처리하고, 6 hr 동안 항체 1의 농도를 연속하여 희석한다. 인큐베이션 후, 세포를 3분 동안 100 ㎕ 프로메가(Promega)™ 원-글로(One-Glo)™ 루시페라제 용액 (프로메가™, 카탈로그 번호 E6120)으로 용해시킨다. 퍼킨 엘머 왈락 1420 빅토르2™ 마이크로플레이트 판독기(Perkin Elmer Wallace 1420 Victor2™ Microplate Reader)에서 발광을 판독한다. 하기 표 4에 제시된 상대 형광 단위 (RFU) 감소는 인간 (서열식별번호 22), cyno (서열식별번호 23), 래트 (서열식별번호 24) 및 토끼 (서열식별번호 25)를 비롯한 시험된 다양한 관련 종의 에피레귤린 활성을 중화시킬 수 있는 항체 1의 능력을 반영한다. 인간 에피레귤린을 중화시키는 데 항체 1에 대한 IC50 값은 8.7 nM, SD 2.3, n=5 플레이트, 2-3회 반복/플레이트이다 (표 4). 관련 종에 대한 중화는 시노몰구스 (IC50 2.1 nM, SD 0.08, n=3 반복), 래트 (IC50 2.5 nM, SD 0.27, n=3 반복), 토끼 (IC50 3.6 nM, SD 0.14, n=3 반복)에 대해 시험함으로써 입증된다. LY3016859 (WO 2012/138510의 항체 1)와 비교하여 항체 1의 검정 검증 및 감소된 IC50은 LY3016859를 사용한 이 검정에서 인간 에피레귤린의 중화와 비교하여 확인되었다 (표 4). 본 연구에서 사용된 인간, 토끼, cyno 및 토끼 에피레귤린은 본원 상기에 기술된 바와 같이 생성하였다. LY3016895는 IC50 25.9 nM, SD 11.7, n=8 플레이트, 2-3회 반복/플레이트로 인간 에피레귤린을 중화시키고, 시노몰구스 (IC50 8.6 nM, SD 0.27, n=2 플레이트, 2-3회 반복/플레이트), 래트 (IC50 720 nM, SD 10, n=2 플레이트 2-3회 반복/플레이트) 및 토끼 (IC50 11.0 nM, SD 1.15, n=2 플레이트, 2-3회 반복/플레이트)에 대한 것도 중화시키는 것으로 입증되었다. 에피레귤린 유도된 C166-AP1-Luc 검정법의 통계적 검증으로 MSR은 1.24, MSR의 95% CI (MSR = 최소 유의비) 1.15, 1.43이고, 항체 1에 대한 효력 분석은 8.4 +/-1.3으로 결정되었다. 이 검정은 항체 1에 의한 에피레귤린 유도된 기능적 세포 반응의 시험관내 중화, 다양한 종으로부터의 에피레귤린 활성을 억제하는 능력, 생체내 에피레귤린에 대한 항체 1 중화 효과의 잠재성을 입증한다.
<표 4>
표 4: C166-AP1-
루시페라제
세포에서
에피레귤린
유도된
루시페라제
리포터 활성의 항체 1 중화.
인간 에피레귤린에 대한 중화의 경우, 평균 평균값(mean average) 및 SD는 항체 1에 대해서는 5개 플레이트 및 LY3016859에 대해서는 8개 플레이트에 걸친 반복으로부터 IC50의 평균을 구함으로써 결정되었다. 래트, cyno 및 토끼 에피레귤린에 대한 중화의 경우, 각 종에 대해 1개의 플레이트로부터 삼중 반복으로부터 IC50의 평균을 구하고, SD를 항체 1에 대해 결정하였다. 래트, cyno 및 토끼 에피레귤린에 대한 중화의 경우, IC50은 LY3016859에 대해 2개의 상이한 플레이트에 걸쳐 이중 반복으로부터 IC50의 평균을 구함으로써 생성하였다.
표 4의 데이터는 항체 1이 상기 C166-AP1-Luc 세포 기반 검정법에서 인간 에피레귤린 유도된 루시페라제 리포터 활성을 LY3016895 (IC50 = 25.9 nM)보다 대략 3배 더 낮은 IC50으로 효과적으로 중화시킬 수 있다는 것을 입증한다 (IC50 = 8.7 nM). 에피레귤린의 관련 종에 대한 교차 반응성은 래트 (IC50 = 2.5 nM), cyno IC50 = 2.1 nM) 및 토끼 (IC50 = 3.6 nM) 에피레귤린에 대한 중화를 시험함으로써 확인되었다. 이들 데이터는 인간 에피레귤린 매개 신호전달을 중화시키고, 에피레귤린 매개 신호전달이 병인 발생에 기여하는 인간 질환, 예컨대, 통증 장애, 및 특히 OA, DPNP, 및 CLBP를 치료하는 항체 1의 능력을 뒷받침한다.
C166-AP1-Luc 검정법에서
에피레귤린
중화에 대한 항체 1의 선택성:
에피레귤린을 중화시키기 위한 항체 1의 선택성은 C166-AP1-Luc 검정법에서 모든 7개의 EGFR 리간드 (에피겐, TGFα, BTC, EGF, HB-EGF, 에피레귤린, 및 암피레귤린)의 활성을 시험함으로써 추가로 입증할 수 있다 (리간드는 예를 들어, R&D 시스템즈(R&D systems)로부터 구입할 수 있다: 에피레귤린 #1195-EP-CF, 베타셀룰린 #261-CE-CF, EGF #236-EG-CF, TGFα #239-A-CF, HB-EGF #259-HE-CF, 에피겐 #6629-EP-CF 및 암피레귤린 #262-AR-CF). 상기 7개의 EGFR 리간드는 리간드에 따라 2-5배의 루시퍼라제 활성 증가로 AP1 활성화를 나타낸다. EGFR 리간드에 대한 EC50은 본원에서 상기에 기술된 바와 같이 C166-AP1-Luc 세포주에서 각 리간드의 용량 반응을 실행함으로써 결정된다. 자극을 위한 리간드 농도는 각 리간드에 대한 EC50-EC80을 이용함으로써 결정된다 (베타셀룰린 0.8 nM, EGF 1.3 nM, TGFα, 2.5 nM, HB-EGF 0.52 nM, 에피레귤린 16 nM, 에피겐 333 nM 및 암피레귤린 181 nM, 에피겐 및 암피레귤린은 곡선에 플래토가 없는 바, 추정된 EC50이었다). 항체 1은 IC50 8.7 nM로 C166-AP1-Luc 세포에서 에피레귤린 유도된 루시페라제 활성을 중화시키는 능력을 입증하지만, 그에 반해 C166-AP1-Luc 검정법에서 베타셀룰린, EGF, TGFα, HB-EGF, 에피겐 또는 암피레귤린 유도된 루시페라제 활성의 억제는 입증하지 못한다 (하기 표 5 참조). 표 5의 데이터는 또한 에피레귤린의 활성은 특이적으로 중화시키지만, 다른 패밀리 구성원인 베타셀룰린, EGF, TGFα, HB-EGF, 에피겐 및 암피레귤린은 그렇지 않은 바, 항체 1의 약리학적 선택성 또한 뒷받침한다. 이러한 선택성은 항체 1이 에피레귤린 반응에 선택적으로 개입하여 다른 EGFR 리간드를 차단할 수 있는 LY3016859와 같은 덜 특이적인 작용제에 의해 발생할 수 있는 가능성을 지닌 부작용을 회피할 것으로 예상된다는 점에서 중요하다.
<표 5>
표 5: C166-AP1-Luc 검정법에서 에피레귤린을 중화시키는 데 있어서 항체 1의 특이성. 7개의 EGFR 리간드 모두 C166-AP-Luc 검정법에서 EC50 계산을 위해 시험된다. NA (활성 없음)는 IC50을 결정하기 위한 억제 곡선의 결여로 시험된 항체의 최고 농도인 200 nM에서 중화가 이루어지지 않음을 나타낸다. 에피레귤린 중화의 경우, 에피레귤린 시약 (서열식별번호 22)을 사용하여 IC50을 계산하였다.
TGW
신경모세포종 세포주에서
에피레귤린
유도된 반응을 중화시키는 항체 1의 능력
에피레귤린 중화는 TGW 신경모세포종 세포주에서 에피레귤린 유도된 ERK 인산화를 측정함으로써 추가로 평가된다. TGW 세포는 EGFR 발현이 가장 높은 수준인 4개의 EGFR 수용체 패밀리 모두를 발현한다. 본 검정법에서, TGW 세포를 성장 배지 [NAPYR (기브코 #11995-065), 1X NEAA (기브코 #11140-050), 글루타맥스(Glutamax) (기브코 #35050-061) 및 1X 안티-안티 (기브코 #15240-062)를 포함하는 고글루코스 DMEM] 중 콜라겐 1로 코팅된 플레이트 상에서 성장시킨다. 세포를 0.05% 트립신-PBS 중에서 해리시키고, 무혈청 배지 (FBS가 0.1% BSA로 대체된 성장 배지) 중 96 웰 콜라겐 1로 코팅된 96 웰 플레이트 (코닝(Corning) #354407)에 100,000개의 세포/100 ㎕로 플레이팅한다. TGW 세포에서, 에피레귤린 처리 (5분 동안 80 ng/ml)를 통해 비자극 세포와 비교하여 ERK의 인산화가 5배 이상 증가도록 유도한다 (메조 스케일 다이그노틱스, LLC(Meso Scale Diagnostics, LLC) 포스포-ERK1/2 전체 세포 용해물 키트(phospho-ERK1/2 Whole Cell Lysate Kit) #K151DWD). 포스포-ERK 활성화는 화학발광 유도에 의해 결정되며, 상대 형광 단위 (RFU)로 제시된다. 항체 1의 중화는 세포 자극 전 20분 동안 연속 희석액으로 인간 에피레귤린을 항체 1과 함께 인큐베이션시킴으로써 결정된다. 데이터는 메조 스케일 다이그노틱스 SECTOR 이미저(Imager)에서 플레이트를 판독함으로써 수득한다. 항체 1 처리로 이루어진 에피레귤린 유도된 포스포르-ERK1/2 신호의 감소는 표 6에 제시되어 있고, 이는 인간 에피레귤린을 중화시키는 항체 1의 능력을 반영하는 것이다. TGW 세포에서의 중화 인간 에피레귤린 유도된 pERK 유도에서 항체 1에 대한 IC50 값은 IC50이 14.6 nM, SD 0.7 (n = 2회 반복 실험)인 LY3016859보다 낮은, 3.4 nM, SD 0.7 (n = 2회 반복 실험)인 것으로 관찰된다. 표 6의 데이터는 TGW 세포에서 인간 에피레귤린 유도된 포스포르-ERK1/2 활성화를 차단하는 항체 1의 능력에 대한 증거를 제공한다. 상기 데이터는 본 개시내용의 항체, 특히, 항체 1이 독립적 판독값을 갖는 2개의 상이한 세포주를 이용하여 인간 에피레귤린을 중화시키는 능력을 입증하고, 에피레귤린 매개 장애, 예컨대, 만성 통증 장애 치료에서 이들 항체의 치료적 사용을 뒷받침한다.
<표 6>
표 6: 항체 1은
TGW
세포에서 인간
에피레귤린
유도된
포스포
-
ERK
유도의 효과를 중화시킨다.
실시예
4: CD-1 마우스에서의 유도된 촉각
이질통에서
에피레귤린의
생체내
기능 특징화
촉각 이질통을 유발하는 생물학적 활성 분자인 에피레귤린 및 TGFα의 능력은 발바닥내 주사 후 수컷 CD-1 마우스에서 평가할 수 있다. 실험 전 적어도 7일 동안 마우스를 온도와 빛이 조절되는 동물 시설에서 자유롭게 물과 음식을 섭취할 수 있도록 하면서 적응시킨다. 시험 당일, 동물을 시험실로 데려와 홈 케이지에서 20분 동안 적응시킨 후, 높은 금속 메쉬 바닥의 투명한 플라스틱 챔버에 넣고, 1시간 동안 적응시킨다. 기계적 자극에 대한 발 회피 반응은 금속 메쉬 바닥의 구멍을 통해 케이지 아래로부터 뒷발의 발바닥 표면에 적용된 보정된 폰 프레이 필라멘트를 사용하여 측정된다. 측정은 업다운 시험 패러다임으로 폰 프레이 필라멘트를 사용하여 수행한다. 8 등급 필라멘트의 힘 범위는 0.04 g 내지 6 g이다. 발 회피 역치를 측정하고, 계산한다. 동물을 투여군, PBS, 에피레귤린 30 ng, 에피레귤린 300 ng, TGFα 30 ng, 또는 TGFα 300 ng에 대한 발 회피 역치의 기준선 값에 기초하여 무작위화한다 (뮤린 에피레귤린 (서열식별번호 28), 및 뮤린 TGFα (서열식별번호 29) 시약은 본원에 기술된 바와 같이 제조되거나, 또는 TGFα의 경우, His 태그부착되고, 표준 크로마토그래피 기술 (고정 금속 이온 친화성 크로마토그래피 또는 IMAC, 이어서, 크기 배제 크로마토그래피 또는 SEC)에 의해 정제). 이어서, 동물은 뒷발 발바닥내 주사를 통해 PBS, 또는 새로 희석된 에피레귤린 또는 TGFα 용액 20 ㎕을 받는다. 주사 후 2시간 및 4시간 시점에 발 회피 역치를 평가한다. 데이터는 하기 표 7에 제시되어 있다.
<표 7>
표 7:
TGFα와 비교한 에피레귤린의 효과는 상기 표 7에 제시되어 있으며, 이는 상기 통증 모델에서 에피레귤린이 회피 역치의 감소로 표시된 바와 같이 통증 반응을 유도하는 반면, TGFα는 그렇지 않음을 나타낸다. 항체 1은 에피레귤린 및 TGFα, 둘 모두 인식하는 LY3016859에 비해 더 선택적이고, 특이적인 통증 치료제를 구현하는 것으로 여겨지며, 본 개시내용의 항체 1에 의한 TGFα에 대한 결합이 결여된 점은 표적에서 벗어난 효과를 회피하고, 면역원성을 감소시키고, 치료 용도에 필요할 수 있는 용량을 개선시키거나, 또는 감소시킨다는 측면에서 유리한 것으로 간주된다.
실시예
5: 항체 1의 면역원성
잠재능의
특징화
항체 1은 인간 에피레귤린에 대한 친화도 증진, 다른 EGFR 리간드에 비해 및 LY3016859와 비교하여 에피레귤린에 대한 특이성 개선, 생물물리학적 특성 개선 및 완전 인간 서열을 포함하여 여러 조합된 측면에서 개선된 치료 항체를 나타내며, 상기 측면들 중 완전 인간 서열인 것은 하기 결과에 의해 뒷받침되는 바와 같이 면역원성 잠재능을 감소시키는 것으로 간주된다.
수지상 세포 (DC) 내재화 검정법
단핵구 유래 DC 배양 (
MDDC
)
CD14+ 단핵구를 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)로부터 단리시키고, 표준 프로토콜에 따라 배양하고, DC로 분화시킨다. 간략하게, 피콜(Ficoll) (#17-1440-02, GE 헬쓰케어(GE Healthcare)) 및 셉메이트(Sepmate) 50 (#15450, STEMCELL 테크놀로지즈(STEMCELL Technologies))을 이용하여 밀도-구배 원심분리를 사용하여 LRS-WBC로부터 PBMC를 단리시킨다. 제조업체 설명서에 따라 CD14+ 마이크로비드 키트 (#130-050-201, 밀테니이 바이오테크(Miltenyi Biotec))를 이용하여 양성 선별을 사용하여 CD14+ 단핵구를 단리시킨다. 이어서, L-글루타민 및 25 mM HEPES를 포함하고, 10% FBS, 1 mM 피루브산나트륨, 1x 페니실린-스트렙토마이신, 1x 비-필수 아미노산, 및 55 μM 2-메르캅토에탄올로 보충된 RPMI 배지 (이하 완전 RPMI 배지 또는 배지로 지칭, 라이프 테크놀러지즈(라이프 테크놀러지즈)로부터 구입) 중에서 세포를 100만 개/ml로 1000 유닛/ml GM-CSF 및 600 유닛/ml IL-4와 함께 6일 동안 배양하여 미성숙 수지상 세포 (MDDC)로 유도한다. 2일 및 5일째에 배지를 2회 교체한다. 6일째, 세포 스크레이퍼를 사용하여 세포를 조심스럽게 수집하고, 실험에 사용한다. MDDC는 현미경으로 수지상 형태에 대해, 및 유세포 분석법으로 CD14, CD11c 및 HLA-DR의 발현에 대해 시각적으로 특징화한다. LPS 처리에 반응하는 그의 능력은 유세포 분석법을 사용하여 CD80, CD83 및 CD86의 상향조절을 측정함으로써 확인한다.
Fab
-
TAMRA
-
QSY7의
접합
F(ab')2 단편 염소 항-인간 IgG (잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch))를 QSY7-NHS 및 TAMRA-SE (몰레큘러 프로브즈(몰레큘러))로 이중으로 표지하여 시험 물품 내재화를 추적하기 위한 범용 프로브로서 사용되는 Fab-TAMRA-QSY7을 수득한다. 각각의 F(ab')2 바이알 (대략 1 ml, 1.3 mg/ml)을 아미코 울트라-0.5(Amico Ultra-0.5) 원심분리 필터 장치 (#UFC501096, 밀리포어)를 이용하여 14,000 rcf로 2분 동안 원심분리하여 약 2 mg/ml로 농축시킨다. 10% (v/v) 1 M 중탄산나트륨을 이용하여 pH를 염기성 (>pH 8)으로 조정하고, DMSO 중 10 mM의 QSY-NHS 스톡 용액 6.8 ㎕를 첨가하고 혼합한다. 반응 바이알을 실온에서 30 min 동안 암실에 보관한다. 생성물의 중간체인 Fab-QSY7을 제바 스핀(Zeba Spin) 탈염 컬럼 (#89890, 써모 사이언티픽(Thermo Scientific))을 사용하여 1000 상대 원심력 (RCF)으로 2 min 동안 원심분리하여 정제한다. 나노드롭(NanoDrop) (써모피셔(ThermoFisher))에서 280 nm 및 560 nm에서의 흡광도를 측정함으로써 농도 및 표지화 정도 (DOL)를 계산한다. 이어서, Fab-QSY7을 다시 아미코 울트라-0.5 원심분리 필터 장치를 사용하여 14,000 rcf으로 2 min 동안 원심분리하여 약 2 mg/ml로 농축시킨다. 10% (v/v) 1 M 중탄산나트륨으로 pH를 조정한 후, DMSO 중의 15 mM TAMRA-SE 스톡 용액 4.3 ㎕를 첨가하고, 혼합한다. 암실에서 실온하에 30 min 후, 최종 생성물 Fab-TAMRA-QSY7을 제바 스핀 탈염 컬럼을 사용하여 1000 rcf로 2 min 동안 원심분리하여 정제하고, 수집한다. 나노드롭 분광광도계에서 280 nm, 555 nm, 및 560 nm에서의 흡광도를 판독함으로써 농도 및 DOL을 다시 정량화한다. 상기 프로토콜을 사용하여 F(ab')2당 대략 2개의 QSY7 및 2개의 TAMRA를 포함하는 약 1.5 mg/ml의 Fab-TAMRA-QSY7 약 300 ㎕를 수득한다.
FACS에
의한 표준화된 내재화 연구
PBS를 사용하여 개별 시험 분자를 1 mg/ml로 정규화한 후, 이어서, 완전 RPMI 배지 중에 8 ㎍/ml로 추가로 희석한다. Fab-TAMRA-QSY7을 완전 RPMI 배지 중에 5.33 ㎍/ml로 희석한다. 항체 및 Fab-TAMRA-QSY7을 동일한 부피로 혼합하고, 복합체 형성을 위해 암실에서 4℃에서 30 min 동안 인큐베이션시킨다. MDDC를 완전 RPMI 배지 중에 400만 개/ml로 재현탁시키고, 96 웰 둥근 바닥 플레이트에 웰당 50 ㎕로 시딩하고, 여기에 50 ㎕의 항체/프로브 복합체를 첨가한다. 세포를 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 24 h 동안 인큐베이션시킨다. 세포를 2% FBS PBS로 세척하고, 사이톡스 그린(Cytox Green) 라이브/데드 염료를 포함하는 100 ㎕ 2% FBS PBS 중에 재현탁한다. 데이터를 BD LSR 포테사(Fortessa) X-20에서 수집되고, FlowJo로 분석한다. 생존 단일 세포를 게이팅하고, TAMRA 형광 양성 세포의 비율(%)을 판독값으로 기록한다.
데이터 제시 및 통계 분석
분자를 3명 이상의 공여자에 대해 이중 또는 삼중으로 시험한다. 각 공여자에 대해 TAMRA 양성 집단의 비율(%)을 고려한다. 다른 공여자로부터 생성된 데이터와 분자를 비교할 수 있도록 정규화된 내재화 지수 (NII)를 사용한다. 내재화 신호는 하기 공식을 사용하여 IgG1 이소형 (NII=0) 및 내부 양성 대조군 PC (NII =100)로 정규화한다:
여기서 XTAMRA, IgG1 이소형TAMRA, 및 PCTAMRA는 각각 시험 분자 X, IgG1 이소형, 및 PC에 대한 TAMRA 양성 집단의 비율(%)이다. 데이터를 JMP® 14.1.0 또는 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 8.1.2로 분석한다. TAMRA 양성 집단 및 NII의 비율(%)의 평균을 계산하고, 기록한다. 항원 제시 세포, 예컨대, DC에서의 내재화 증가는 면역원성 위험 증가와 연관이 있다. 표 9의 결과는 LY3016859 대비 항체 1의 DC 내재화 감소, 이에 따른 면역원성 위험 감소를 입증한다.
<표 9>
표 9. DC 내재화 결과
(예컨대, 문헌 [Wen, Y., Cahya, S., Zeng, W. et al. Development of a FRET-Based Assay for Analysis of mAbs Internalization and Processing by Dendritic Cells in Preclinical Immunogenicity Risk Assessment. AAPS J 22, 68 (2020)] 참조).
MAPPS
검정 (
MHC
-연관 펩티드 프로테오믹스) 방법:
10명의 정상 인간 공여자로부터 얻은 1차 인간 수지상 세포를 CD-14 양성 세포를 단리시켜 연막으로부터 제조하고, 기술된 바와 같이 (Knierman et al., "The Human Leukocyte Antigen Class II Immunopeptidome of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein", Cell Reports, 33, 108454 (2020)) 5% 혈청 대체제(Serum Replacement)(써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific), 카탈로그 번호 A2596101)를 함유하는 완전 RPMI 배지 중에서 20 ng/ml IL-4 및 40 ng/ml GM-CSF와 함께 37℃ 및 5% CO2에서 3일 동안 인큐베이션시킴으로써 미성숙 수지상 세포로 분화시킨다. 4일째, 3 μM의 시험 항체를 대략 5x106개의 세포에 첨가하고, 세포를 성숙 수지상 세포로 형질전환시키기 위해 5 mg/ml의 LPS를 함유하는 신선한 배지를 5시간 인큐베이션 후에 교환한다. 다음날, 성숙된 세포를 프로테아제 억제제 및 DNAse를 포함하는 1 ml의 RIPA 완충제 중에서 용해시킨다. 샘플 분석을 위해 용해물을 -80℃에서 보관한다.
자동화된 액체 처리 시스템을 사용하여 비오티닐화된 항-범용 HLA 클래스 II 항체 (클론 Tu39)를 사용하여 해동된 용해물로부터 HLA-II 분자를 단리시킨다. 결합된 수용체-펩티드 복합체를 5% 아세트산, 0.1% TFA로 용출시킨다. 용출된 MHC-II 펩티드를 미리 세척된 10k MWCO 필터를 통해 통과시켜 고분자량 단백질을 제거한다. 단리된 MHC-II 펩티드는 써모 LUMOS 질량 분석계가 장착된 써모 이지(Thermo easy) 1200 nLC-HPLC 시스템을 사용하여 나노 LC/MS로 분석한다. 분리는 250 nL/min 유속하에 A 용매로서 물 중 0.1% 포름산 및 B 용매로서 0.1% 포름산을 포함하는 80% 아세토니트릴을 사용하여 65분 구배로 75 ㎛ x 7 cm YMC-ODS C18 컬럼을 사용하였다. 질량 분석법이 240,000 분해능의 전체 스캔 모드에서 실행된 후, HCD 및 EThcD 단편화를 포함하는 이온 트랩 고속 스캔으로 구성된 3초 데이터 종속 MS/MS 사이클이 진행된다.
펩티드 확인은 다중 검색 알고리즘을 사용하여 내부 프로테오믹스 파이프라인 (Higgs et al., "Label-free LC-MS method for the identification of biomarkers", Methods in Molecular Biology, 428, 209-230 (2008))에 의해 생성되고, 소/인간 데이터베이스데 대한 효소 검색 파라미터는 시험 항체 서열을 함유하지 않는다. KNIME 워크플로우는 샘플의 식별 파일을 프로세싱하는 데 사용된다. 시험 물품으로부터 식별된 펩티드는 모체 서열에 대해 정렬된다. 비-생식계열 잔기를 나타내는 공여자의 비율(%), 비-생식계열 잔기가 있는 펩티드를 나타내는 상이한 영역의 개수 및 비-생식계열 잔기가 있는 각 영역에 제시되는 펩티드의 깊이를 주석으로 표시하는 모든 공여자에 대한 요약이 작성되어 있다. 비-생식계열 펩티드 제시 정도의 증가는 면역원성 위험 증가와 연관이 있다. 표 8의 결과는 LY3016859와 비교하여 항체 1에 대한 비-생식계열 펩티드 제시 감소, 이에 따라 항체 1에 대한 면역원성 위험 감소를 나타낸다.
<표 8>
표 8:
MAPP
결과
실시예
6.
래트에
투여한 후
생체내에서
막
에피레귤린에
대한 결합 입증.
에피레귤린은 막 결합 형태, 및 ADAM (A 디스인테그린 및 메탈로프로테아제) 프로테아제에 의한 막 형태의 절단으로 발생하는 가용성 형태, 둘 모두로 존재한다. 예를 들어, 피하 주사에 의한 말초 투여 후 생체내에서 막 형태의 에피레귤린에 결합하는 본 개시내용의 항체의 능력은 조직의 생체외 단리에 이어, 본원에 기술되고/거나, 통상의 기술자에게 공지된 표준 면역형광 염색 방법을 적합화시킴으로써 평가될 수 있다. 래트 혀의 상피층에 대한 양성 및 특이 면역형광 표지화는 항체 1을 사용하여 입증할 수 있다.
래트의 혀는 항체 1, 또는 대조군 또는 비교군 항체를 비롯한, 시험하고자 하는 다양한 용량 (0.1 내지 100 mg/kg, 피하)의 항체를 투여한 후, 안락사된 수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트(체중 140-215 g)로부터 투여 후 다양한 시점 (투여 후 3-28일)에 수득할 수 있고, 드라이아이스에서 급속 동결시킨다. 혀 조직의 동결된 관상면 20 ㎛ 절편을 해동하고, PBS 중에서 3분 동안 세척한 후, 4% 파라포름알데히드에서 10분 동안 고정시킨다. 슬라이드를 슈퍼 센시티브 세척 완충제(Super Sensitive Wash Buffer) (HK583-5K, 바이오제넥스(Biogenex)) 중에서 세척한 후, 이어서, 파워 블록(Power block) (HK065-5K, 바이오제넥스) + 0.1% 트리톤 x-100로 10분 동안 차단한다. 이어서, 슬라이드를 세척하고, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488 염소 항-인간 IgG (A11013, 라이프 테크놀러지즈(Life Technologies), 13.3 ㎍/ml), 및 항체 1의 가변 영역 (서열식별번호 3 및 4) 및 뮤린 불변 영역을 갖는, 표지화된 인간/마우스 IgG1 키메라 (본원에서 "항체 1 VR 키메라"로도 지칭) (서열식별번호 64 및 65) (DyLight 650 표지)와 함께 실온에서 15분 동안 인큐베이션시킨다. 슬라이드를 3회 세척하고, 커버슬립 전에 프로롱 골드(Prolong gold) 안티페이드 시약을 적용한다. 각 동물로부터의 488 및 650 nm 파장의 형광 이미지를 모든 이미지에 대해 동일한 노출 설정을 사용하여 키엔스(Keyence) BZ800을 사용하여 포착한다. 양성으로 염색된 상피층 내의 녹색 또는 적색 신호는 4개의 무작위 관심 영역을 취하여 평균 강도에 대한 ImageJ-Win64 소프트웨어를 활용하여 정량화한다. 녹색 신호는 결합된 항체 1, 또는 대조군 항체, 또는 참조 비교군 항체 (생체내 투여)로부터 발생하고, 적색 신호는 비결합 에피레귤린이고, 여기서 검출 항체는 결합된 약물과 경쟁하며, 결합되지 않은 유리 에피레귤린만 염색한다. 결과 데이터는 남은 항체 1 VR 키메라 신호 (적색) 대비 알렉사 플루오르 488 염소 항-인간 IgG 신호 (녹색)의 비를 이용하여 정규화한다.
도 2는 항체 1을 ≥ 1 mg/kg의 용량으로 투여한 후 3일째 생체내에서 막 에피레귤린 결합에서의 유의적인 용량 의존적 증가가 관찰되었다는 것을 보여주는 것이다. 도 3은 항체 1을 10 mg/kg의 단일 용량으로 투여한 후 생체내에서 적어도 14일 동안 막 에피레귤린의 결합이 지속되었다는 것을 보여주는 것이다. 도 4는 >50배 덜 강력한 에피레귤린 결합 비교군 항체 대비 항체 1에 대한 생체내 막 에피레귤린의 더 높은 결합 정도를 입증한다. 도 4는 항체 1 친화도 개선이 또한 생체내 개선된 막-결합 에피레귤린 리간드 결합으로 해석된다는 것을 보여준다.
실시예
7: 항체 1의
에피토프
맵핑
항체 1은 다른 EGFR 리간드 패밀리 구성원에 비해 높은 친화도, 선택성, 유리한 에피레귤린 중화 활성 및 약동학적 특징으로 EGFR 리간드 패밀리 구성원 에피레귤린 (EREG)에 선택적으로 결합하고, 중화시키는 인간 IgG4 항체이다. 본원에 기술된 추가적인 안정성, 점도 및 용해도 특성과 함께 이러한 특성으로 인해 개선된 특성과 EREG 활성을 중화시키는 유리한 치료제가 조합된 항체가 생성된다. 항체 1 결합 및 특이성에 필요한 인간 EREG의 특정 아미노산을 결정하기 위해 에피토프 맵핑 연구를 수행하였다. 항체 1 Fab/EREG 복합체의 결정 구조로부터 중요한 아미노산이 확인하였고, 돌연변이유발법 및 결합 연구를 통해 상기 아미노산의 기여를 추가로 특징화하였다. 이들 아미노산의 기여는 다른 EGFR 리간드 패밀리 구성원과 비교하여 EREG에 대한 항체 1의 특이성에 대한 구조적 기초를 제공한다는 것이다. 이러한 결과는 또한 관련 임상전 종에서의 교차 반응성과 선택성에 대해서도 알려준다.
시험 물질의 서열은 아미노산 및 뉴클레오티드 서열 목록에 제공되어 있으며, 이는 하기와 같이 상호 참조된다: 인간 EREG (서열식별번호 21), 항체 1 Fab HC (서열식별번호 62), 항체 1 Fab LC (서열식별번호 63), 모노 Fc 인간 EREG (서열식별번호 27), 모노 Fc 인간 EREG E95H (서열식별번호 57), 모노 Fc 인간 EREG E95A (서열식별번호 56), 모노 Fc 인간 EREG H78N (서열식별번호 55), 모노 Fc 인간 EREG H78A (서열식별번호 54), 모노 Fc 인간 EREG F106K (서열식별번호 61), 모노 Fc 인간 EREG F106A (서열식별번호 60), 모노 Fc 인간 EREG Y98A (서열식별번호 58), 모노 Fc 인간 EREG L77F (서열식별번호 53), 모노 Fc 인간 EREG R102A (서열식별번호 59).
항체 1 Fab 단편 및 인간 EREG, 둘 모두 일시적 CHO 발현으로 제조하고, 표준 기술에 의해 정제하였다. 30% 몰 과량의 EREG를 항체 1 Fab에 첨가하여 복합체를 제조한 후, 크기 배제 크로마토그래피로 정제하여 과량의 유리 EREG를 제거하였다. EREG에 결합하는 항체 1 Fab는 먼저 웨스턴 블롯 분석에 의해 프로빙하였고, 그 결과, 본 검정법에서 항체 1 Fab가 변성, 비환원 EREG는 인식할 수 있지만 변성, 환원 EREG는 인식할 수 없는 것으로 나타났다. 이는 입체형태적 에피토프가 EREG 이황화 결합에 의존한다는 것을 강력히 시사한다.
인간
에피레귤린에
결합된
항체 1의
Fab
단편의 결정 구조
인간 에피레귤린에 결합된 항체 1의 Fab 단편의 결정 구조를 해석하였다. 복합체를 결정화하고, 1.8 Å 구조를 Phaser 2.8.3을 사용하여 분자 대체를 통해 해석하고, 이어서, Refmac 5.8.0258로 상세히 분석하였다. 결정에서 항체 1 Fab'는 에피레귤린 이량체의 반대편 면에 결합한다. 에피레귤린 Leu77 및 His78 측쇄는 Leu77이 소수성 포켓에 포매되어 있고, His78 측쇄가 수소 결합 네트워크 중심에 있는 에피토프의 중심에 있다. 항체 1 중쇄 Arg50 측쇄는 중쇄 Tyr52 측쇄 히드록실에 대한 수소 결합 공여체이고, 중쇄 Tyr52 측쇄 히드록실은 양성자가 제거된 His78 측쇄 Nδ1 수소 결합 수용체에 대한 수소 결합 공여체이고, 양성자화된 His78 측쇄 Nε2는 물 분자에 대한 수소 결합 공여체이고, 상기 물 분자는 중쇄 Leu109 및 경쇄 Tyr107 백본 카르보닐에 대한 수소 결합 공여체이다. 항체 1 잔기는 IMGT 규약에 의해 넘버링되어 있다. 추가로 확인된 에피토프 접촉부는 Glu95, Tyr98, Arg102, 및 Phe106 측쇄 및 Leu77, Val96, 및 Glu104 백본을 포함한다. 구조는 항체 1 에피토프가 선형이 아닌 입체형태라는 것을 명확하게 보여주며, 이는 상기 웨스턴 결과를 확증해 준다.
항체 1
Fab를
이용한 돌연변이체
에피레귤린
ELISA
결합 및 선택성 모두에 대한 상대적 기여도를 이해하기 위해 점 돌연변이유발법을 통해 주요 에피토프 잔기를 추가로 특징화하였다. 모노 Fc EREG 융합체 (상기 참조)를 PBS 중에서 1 ㎍/mL로 희석하고, 100 ㎕를 각 웰에 첨가하여 ELISA 플레이트 (그리너 카탈로그 번호 655061)를 5℃에서 밤새도록 코팅하였다. 변이체를 3개의 반복 컬럼에 코팅된 야생형과 단일 반복 컬럼에 코팅된 점 돌연변이체를 사용하여 플레이트의 컬럼별로 그룹화하였다. 코팅 후, 플레이트를 PBST로 웰당 3 x 200 ㎕로 세척한 후, 카세인 차단 완충제 (써모 카탈로그 번호 37528)를 사용하여 플레이트 진탕기에서 RT에서 1시간 동안 차단하였다. 차단 후, 플레이트를 전과 같이 세척하였다. 항체 1 Fab 단편을 카세인 차단 완충제 중에서 1 ㎍/mL로 희석한 후, 총 7개 농도의 차단 완충제 및 차단 완충제 블랭크에서 3x 연속 희석하였다. Fab 희석 시리즈를 제조된 ELISA 플레이트에 웰당 100 ㎕씩 첨가하고, 플레이트 진탕기에서 RT에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 전과 같이 세척한 후, 이어서, 차단 완충제에 1:8,000으로 희석된 염소 항-인간 카파 HRP 2차 (써던 바이오테크(Southern Biotech) 카탈로그 번호 2060-05) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 플레이트 진탕기에서 RT에서 1시간 동안 2차 항체와 함께 인큐베이션시킨 후, 이어서, 전과 같이 세척하였다. TMB 기질 (써모 카탈로그 번호 34021)을 제조하고, 100 ㎕를 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 RT에서 3-5분 동안 정적으로 인큐베이션시킨 후, 100 ㎕의 1 N HCl을 모든 웰에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 플레이트를 플레이트 판독기에서 450 nm에서 판독하였다. 블랭크 감산 ELISA 데이터를 X축에 항체 농도, Y축에 OD450을 사용하여 GraphPad Prism 9에서 플롯팅하였다. 비선형 회귀를 사용하여 데이터를 'Sigmoidal, 4PL (X는 농도)' 모델로 피팅하여 곡선을 생성하였다.
점 돌연변이는 플레이트에 코팅된 에피레귤린 돌연변이체를 사용한 ELISA, 첨가된 항체 1 Fab 희석 시리즈 및 항-카파 2차로 측정된 신호에 의해 평가하였다 (도 5 참조). Y98A를 제외하고, 모든 돌연변이체는 결합이 감소된 것으로 나타났다. H78A는 결합을 거의 녹아웃시켰고, Y98A는 시험된 농도에서 검출가능한 결합을 나타내지 않았다.
모노
Fc
인간
EREG
돌연변이체에 결합하는 항체 1
Fab
단편의
SPR
분석
두 모노 Fc 인간 EREG 돌연변이체 모두에 결합하는 항체 1 Fab 단편의 SPR 분석을 위해 비아코어(Biacore) 8K 기기 및 시약 (시티바(Cytiva))을 사용하였다. 낮은 수준의 모노 Fc 인간 EREG 돌연변이체를 아민 커플링 키트 (시티바 P/N BR100050) 및 비아코어 8K 대조군 소프트웨어에서 "저 수준 CM5 커플링" 방법을 이용하여 CM5 S 시리즈 센서 칩(시티바 P/N BR100530)의 샘플 플로우 셀 (Fc2)에 고정시켰다. 런닝 완충제는 1X HBS-EP+ pH 7.4 (20X HBS-EP+, 테크노바(Teknova) P/N H8022로부터 제조) 또는 1X MBS-EP+ pH 6.0 (10 mM MES + 150 mM NaCl + 3mM EDTA + 0.05% 트윈20)이고, 런닝 온도는 37℃였다. 비아코어 실험을 3회의 독립 실험으로 수행하였고, 각 독립 실험 내에서 각 희석물에 대해 단일 반복이 이루어졌다. 참조 감산, 블랭크 감산 SPR 데이터는 비아코어 인사이트 이벨류에이션 버전 3.0(Biacore Insight Evaluation Version 3.0) (시티바)을 이용하여 '1:1 결합' 동적 모델 (EREG 변이체) 또는 '정상 상태 친화도(Steady State Affinity)' 모델을 사용하여 분석하여 KD 값을 결정하였다.
항체 1 Fab를 런닝 완충제 중에 300 nM (pH 7.4), 또는 900 nM (pH 6.0)으로 희석한 후, 이어서, 총 7개의 희석물로 3x 연속 희석하였다. Fab를 모든 플로우 셀에 240초 동안 주입한 후, 이어서, 50 ㎕/min의 유속으로 1800초 동안 해리시켰다. 칩 표면을 7 M 구아니딘을 100 ㎕/min으로 2 x 30초 주입하여 재생시켰다. 참조 감산 데이터는 8개의 각 채널에서 샘플 플로우 셀에서 참조 플로우 셀 (Fc2-Fc1)을 감산하여 수집하였고, 이어서, 참조 감산 데이터는 완충제 블랭크 감산하였다.
돌연변이체의 서브세트의 결합 친화도를 37℃에서 비아코어에 의해 측정하였다. 결과는 표 9에 3회의 독립적인 반복 측정값의 평균 ± 표준 편차로 기록되어 있다. "rel" 표시는 야생형 (wt) 대비임을 나타낸다.
<표 9>
표
9: 37℃에서
pH 6.0 및 pH 7.4에서의 야생형 및 돌연변이체
EREG에
대한 항체 1 결합 친화도.
표 9의 결과는 pH 7.4에서 R102A의 경우 3배에서 F106K의 경우 최대 >1000배까지 돌연변이체에 대해 더 약한 친화도 범위를 보여준다.
인간
EGFR
리간드
에피토프
정렬
EGFR 리간드 서열 정렬 (도 6)과 관련하여 데이터는 E95 및 F106이 EREG 선택성을 위한 주요 에피토프 위치라는 것을 보여준다. 100% 보존된 Y98 및 R102 위치는 결합에 중요하지만, 선택성에 기여하지 않다. L77 및 H78은 결합 및 충격 선택성에도 중요하지만, EGFR 리간드 전반에 걸쳐 고도로 보존되므로, EREG 특이적이지는 않다. 이러한 결과는 EREG에 대한 항체 1의 결합 및 절묘한 선택성에 대한 구조적 기초를 보여줄 뿐만 아니라, 에피토프 맵핑 연구에서 리간드 및 종 선택성에 대해서도 알려준다.
아미노산 및 뉴클레오티드 서열 목록
항체 1의
중쇄
(서열식별번호 1)
항체 1의
경쇄
(서열식별번호 2)
항체 1의
HCVR
(서열식별번호 3)
항체 1의
LCVR
(서열식별번호 4)
항체 1의
HCDR1
(서열식별번호 5)
항체 1의
HCDR2
(서열식별번호 6)
항체 1의
HCDR3
(서열식별번호 7)
항체 1의
LCDR1
(서열식별번호 8)
항체 1의
LCDR2
(서열식별번호 9)
항체 1의
LCDR3
(서열식별번호 10)
항체 1의
중쇄를
코딩하는 DNA (서열식별번호 11)
항체 1의
경쇄를
코딩하는 DNA (서열식별번호 12)
인간
에피레귤린
(서열식별번호 21)
인간
에피레귤린
구축물 (서열식별번호 22)
시노몰구스
원숭이
에피레귤린
(서열식별번호 23)
래트
에피레귤린
(서열식별번호 24)
토끼
에피레귤린
(서열식별번호 25)
전장 인간 에피레귤린 (막 결합형, T111P 돌연변이 포함) (서열식별번호 26)
단량체
Fc
인간
에피레귤린
(서열식별번호 27)
절단된 마우스
EREG
(서열식별번호 28)
마우스
TGFα
His (서열식별번호 29)
항체 1의
HCDR1
(
카바트
) (서열식별번호 31)
항체 1의
HCDR2
(
카바트
) (서열식별번호 32)
항체 1의
HCDR3
(
카바트
) (서열식별번호 33)
항체 1의
LCDR1
(
카바트
) (서열식별번호 34)
항체 1의
LCDR2
(
카바트
) (서열식별번호 35)
항체 1의
LCDR3
(
카바트
) (서열식별번호 36)
항체 1의
HCDR1
(
코티아
) (서열식별번호 37)
항체 1의
HCDR2
(
코티아
) (서열식별번호 38)
항체 1의
HCDR3
(
코티아
) (서열식별번호 39)
항체 1의
LCDR1
(
코티아
) (서열식별번호 40)
항체 1의
LCDR2
(
코티아
) (서열식별번호 41)
항체 1의
LCDR3
(
코티아
) (서열식별번호 42)
항체 1의
HCDR1
(
IMGT
) (서열식별번호 43)
항체 1의
HCDR2
(
IMGT
) (서열식별번호 44)
항체 1의
HCDR3
(
IMGT
) (서열식별번호 45)
항체 1의
LCDR1
(
IMGT
) (서열식별번호 46)
항체 1의
LCDR2
(
IMGT
) (서열식별번호 47)
항체 1의
LCDR3
(
IMGT
) (서열식별번호 48)
IgG4PAA
힌지
영역 (서열식별번호 51)
IgG4PAA
Fc
영역 (서열식별번호 52)
모노
Fc
huEREG
L77F
(서열식별번호 53)
모노
Fc
huEREG
H78A
(서열식별번호 54)
모노
Fc
huEREG
H78N
(서열식별번호 55)
모노
Fc
huEREG
E95A
(서열식별번호 56)
모노
Fc
huEREG
E95H
(서열식별번호 57)
모노
Fc
huEREG
Y98A
(서열식별번호 58)
모노
Fc
huEREG
R102A
(서열식별번호 59)
모노
Fc
huEREG
F106A
(서열식별번호 60)
모노
Fc
huEREG
F106K
(서열식별번호 61)
항체 1
Fab
HC (서열식별번호 62)
항체 1
Fab
LC (서열식별번호 63)
항체 1 VR
키메라
h/
mIgG1
HC (서열식별번호 64)
항체 1 VR
키메라
h/
m카파
LC (서열식별번호 65)
인간
에피겐
/
EPGN
(서열식별번호 66)
인간
암피레귤린
/
AREG
(서열식별번호 67)
인간 헤파린 결합 표피 성장 인자/
HBEGF
(서열식별번호 68)
인간
베타셀룰린
/
BTC
(서열식별번호 69)
인간 형질전환 성장 인자 알파/
TGFa
(서열식별번호 70)
인간 표피 성장 인자/
EGF
(서열식별번호 71)
SEQUENCE LISTING
<110> Eli Lilly and Company
<120> COMPOUNDS AND METHODS TARGETING EPIREGULIN
<130> X30020
<150> 63/191,496
<151> 2021-05-21
<160> 60
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 441
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 1
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Gly Leu Val Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
225 230 235 240
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
245 250 255
Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp
260 265 270
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
275 280 285
Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
290 295 300
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
305 310 315 320
Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
325 330 335
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu
340 345 350
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
355 360 365
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
370 375 380
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
385 390 395 400
Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn
405 410 415
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
420 425 430
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440
<210> 2
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 2
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Glu Phe Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Gly Thr Asn Pro
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 3
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 3
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Gly Leu Val Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 4
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 4
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Glu Phe Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Gly Thr Asn Pro
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 5
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 5
Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr Trp Ser
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 6
Arg Ile Tyr Pro Ser Gly Asn Thr Asn
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 7
Ala Arg Gly Gly Leu Val Met Asp Val
1 5
<210> 8
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 8
Arg Ala Ser Gln Ser Val Glu Phe Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 9
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 9
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 10
His Gln Tyr Gly Thr Asn Pro Phe Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 11
caggtgcagc tgcaggagtc gggtccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt tcgtactact ggagctggat tcggcagccc 120
gcagggaagg gactggagtg gattgggagg atctatccga gtgggaacac caactacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag aggaggactg 300
gtgatggacg tgtggggaca gggaacacta gtgaccgtga gtagcgcctc caccaagggc 360
ccatcggtct tcccgctagc gccctgctcc aggagcacct ccgagagcac agccgccctg 420
ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc 480
ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 540
agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc ttgggcacga agacctacac ctgcaacgta 600
gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagagagttg agtccaaata tggtccccca 660
tgcccaccct gcccagcacc tgaggccgcc gggggaccat cagtcttcct gttcccccca 720
aaacccaagg acactctcat gatctcccgg acccctgagg tcacgtgcgt ggtggtggac 780
gtgagccagg aagaccccga ggtccagttc aactggtacg tggatggcgt ggaggtgcat 840
aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag ttcaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc 900
ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 960
aaaggcctcc cgtcctccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagag 1020
ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccag gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg 1080
acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga aagcaatggg 1140
cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc 1200
ctctacagca ggctaaccgt ggacaagagc aggtggcagg aggggaatgt cttctcatgc 1260
tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacacaga agagcctctc cctgtctctg 1320
ggt 1323
<210> 12
<211> 669
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 12
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gtctgtggaa ttcagctact tagcctatgg tgcatccagc 120
agggccactt ggtaccagca gaaacctggc caggctccca ggctcctcat ctatggtgca 180
tccagcaggg ccactggcat cccagacagg ttcagtggca gtgggtctgg gacagacttc 240
actctcacca tcagcagact ggagcctgaa gattttgcag tgtattactg tcaccagtac 300
ggaacaaacc cgttcacatt cgggcaggga accaaggttg aaataaagcg aactgtggct 360
gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct 420
gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat 480
aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag agtgtcacag agcaggacag caaggacagc 540
acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc 600
tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg 660
ggagagtgc 669
<210> 13
<211> 46
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Val Ser Ile Thr Lys Cys Ser Ser Asp Met Asn Gly Tyr Cys Leu His
1 5 10 15
Gly Gln Cys Ile Tyr Leu Val Asp Met Ser Gln Asn Tyr Cys Arg Cys
20 25 30
Glu Val Gly Tyr Thr Gly Val Arg Cys Glu His Phe Phe Leu
35 40 45
<210> 14
<211> 50
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Gly Pro Gly Val Ser Ile Thr Lys Cys Ser Ser Asp Met Asn Gly Tyr
1 5 10 15
Cys Leu His Gly Gln Cys Ile Tyr Leu Val Asp Met Ser Gln Asn Tyr
20 25 30
Cys Arg Cys Glu Val Gly Tyr Thr Gly Val Arg Cys Glu His Phe Phe
35 40 45
Leu Gly
50
<210> 15
<211> 46
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 15
Val Ser Ile Thr Lys Cys Asn Ser Asp Met Asn Gly Tyr Cys Leu His
1 5 10 15
Gly Gln Cys Ile Tyr Leu Val Asp Met Ser Gln Asn Tyr Cys Arg Cys
20 25 30
Glu Val Gly Tyr Thr Gly Val Arg Cys Glu His Phe Tyr Leu
35 40 45
<210> 16
<211> 46
<212> PRT
<213> Rattus norvegicus
<400> 16
Val Leu Ile Thr Lys Cys Ser Ser Asp Met Asp Gly Tyr Cys Leu His
1 5 10 15
Gly His Cys Ile Tyr Leu Val Asp Met Ser Glu Lys Tyr Cys Arg Cys
20 25 30
Glu Val Gly Tyr Thr Gly Leu Arg Cys Glu His Phe Phe Leu
35 40 45
<210> 17
<211> 46
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 17
Val Ser Ile Thr Lys Cys Gly Ser Asp Met Asn Gly Tyr Cys Leu His
1 5 10 15
Gly Gln Cys Ile Tyr Leu Val Asp Met Ser Glu Asn Tyr Cys Arg Cys
20 25 30
Glu Val Gly Tyr Thr Gly Val Arg Cys Glu His Phe Phe Leu
35 40 45
<210> 18
<211> 169
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 18
Met Thr Ala Gly Arg Arg Met Glu Met Leu Cys Ala Gly Arg Val Pro
1 5 10 15
Ala Leu Leu Leu Cys Leu Gly Phe His Leu Leu Gln Ala Val Leu Ser
20 25 30
Thr Thr Val Ile Pro Ser Cys Ile Pro Gly Glu Ser Ser Asp Asn Cys
35 40 45
Thr Ala Leu Val Gln Thr Glu Asp Asn Pro Arg Val Ala Gln Val Ser
50 55 60
Ile Thr Lys Cys Ser Ser Asp Met Asn Gly Tyr Cys Leu His Gly Gln
65 70 75 80
Cys Ile Tyr Leu Val Asp Met Ser Gln Asn Tyr Cys Arg Cys Glu Val
85 90 95
Gly Tyr Thr Gly Val Arg Cys Glu His Phe Phe Leu Thr Val Pro Gln
100 105 110
Pro Leu Ser Lys Glu Tyr Val Ala Leu Thr Val Ile Leu Ile Ile Leu
115 120 125
Phe Leu Ile Thr Val Val Gly Ser Thr Tyr Tyr Phe Cys Arg Trp Tyr
130 135 140
Arg Asn Arg Lys Ser Lys Glu Pro Lys Lys Glu Tyr Glu Arg Val Thr
145 150 155 160
Ser Gly Asp Pro Glu Leu Pro Gln Val
165
<210> 19
<211> 282
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 19
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Gln Leu
165 170 175
Glu Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
210 215 220
Gly Ser Leu Glu Val Leu Phe Gln Gly Pro Gly Val Ser Ile Thr Lys
225 230 235 240
Cys Ser Ser Asp Met Asn Gly Tyr Cys Leu His Gly Gln Cys Ile Tyr
245 250 255
Leu Val Asp Met Ser Gln Asn Tyr Cys Arg Cys Glu Val Gly Tyr Thr
260 265 270
Gly Val Arg Cys Glu His Phe Phe Leu Gly
275 280
<210> 20
<211> 50
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 20
Gly Pro Gly Val Gln Ile Thr Lys Cys Ser Ser Asp Met Asp Gly Tyr
1 5 10 15
Cys Leu His Gly Gln Cys Ile Tyr Leu Val Asp Met Arg Glu Lys Phe
20 25 30
Cys Arg Cys Glu Val Gly Tyr Thr Gly Leu Arg Cys Glu His Phe Phe
35 40 45
Leu Gly
50
<210> 21
<211> 57
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 21
Val Val Ser His Phe Asn Lys Cys Pro Asp Ser His Thr Gln Tyr Cys
1 5 10 15
Phe His Gly Thr Cys Arg Phe Leu Val Gln Glu Glu Lys Pro Ala Cys
20 25 30
Val Cys His Ser Gly Tyr Val Gly Val Arg Cys Glu His Ala Asp Leu
35 40 45
Leu Ala Gly His His His His His His
50 55
<210> 22
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 22
Ser Tyr Tyr Trp Ser
1 5
<210> 23
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 23
Arg Ile Tyr Pro Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 24
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 24
Gly Gly Leu Val Met Asp Val
1 5
<210> 25
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 25
Arg Ala Ser Gln Ser Val Glu Phe Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 26
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 26
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 27
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 27
His Gln Tyr Gly Thr Asn Pro Phe Thr
1 5
<210> 28
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 28
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 29
Tyr Pro Ser Gly Asn
1 5
<210> 30
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 30
Gly Gly Leu Val Met Asp Val
1 5
<210> 31
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 31
Arg Ala Ser Gln Ser Val Glu Phe Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 32
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 32
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 33
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 33
His Gln Tyr Gly Thr Asn Pro Phe Thr
1 5
<210> 34
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 34
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 35
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 35
Ile Tyr Pro Ser Gly Asn Thr
1 5
<210> 36
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 36
Ala Arg Gly Gly Leu Val Met Asp Val
1 5
<210> 37
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 37
Gln Ser Val Glu Phe Ser Tyr
1 5
<210> 38
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 38
Gly Ala Ser
1
<210> 39
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 39
His Gln Tyr Gly Thr Asn Pro Phe Thr
1 5
<210> 40
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 40
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 41
<211> 216
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 41
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
210 215
<210> 42
<211> 282
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 42
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Gln Leu
165 170 175
Glu Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
210 215 220
Gly Ser Leu Glu Val Leu Phe Gln Gly Pro Gly Val Ser Ile Thr Lys
225 230 235 240
Cys Ser Ser Asp Met Asn Gly Tyr Cys Phe His Gly Gln Cys Ile Tyr
245 250 255
Leu Val Asp Met Ser Gln Asn Tyr Cys Arg Cys Glu Val Gly Tyr Thr
260 265 270
Gly Val Arg Cys Glu His Phe Phe Leu Gly
275 280
<210> 43
<211> 282
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 43
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Gln Leu
165 170 175
Glu Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
210 215 220
Gly Ser Leu Glu Val Leu Phe Gln Gly Pro Gly Val Ser Ile Thr Lys
225 230 235 240
Cys Ser Ser Asp Met Asn Gly Tyr Cys Leu Ala Gly Gln Cys Ile Tyr
245 250 255
Leu Val Asp Met Ser Gln Asn Tyr Cys Arg Cys Glu Val Gly Tyr Thr
260 265 270
Gly Val Arg Cys Glu His Phe Phe Leu Gly
275 280
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<211> 282
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
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1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
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65 70 75 80
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85 90 95
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
210 215 220
Gly Ser Leu Glu Val Leu Phe Gln Gly Pro Gly Val Ser Ile Thr Lys
225 230 235 240
Cys Ser Ser Asp Met Asn Gly Tyr Cys Leu Asn Gly Gln Cys Ile Tyr
245 250 255
Leu Val Asp Met Ser Gln Asn Tyr Cys Arg Cys Glu Val Gly Tyr Thr
260 265 270
Gly Val Arg Cys Glu His Phe Phe Leu Gly
275 280
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 45
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
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85 90 95
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
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115 120 125
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180 185 190
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195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
210 215 220
Gly Ser Leu Glu Val Leu Phe Gln Gly Pro Gly Val Ser Ile Thr Lys
225 230 235 240
Cys Ser Ser Asp Met Asn Gly Tyr Cys Leu His Gly Gln Cys Ile Tyr
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Gly Val Arg Cys Glu His Phe Phe Leu Gly
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Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
210 215 220
Gly Ser Leu Glu Val Leu Phe Gln Gly Pro Gly Val Ser Ile Thr Lys
225 230 235 240
Cys Ser Ser Asp Met Asn Gly Tyr Cys Leu His Gly Gln Cys Ile Tyr
245 250 255
Leu Val Asp Met Ser Gln Asn Tyr Cys Arg Cys His Val Gly Tyr Thr
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Gly Val Arg Cys Glu His Phe Phe Leu Gly
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Gly Val Arg Cys Glu His Phe Phe Leu Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 48
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
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<400> 49
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Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
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Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
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50 55 60
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
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115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
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Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
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Cys Ser Ser Asp Met Asn Gly Tyr Cys Leu His Gly Gln Cys Ile Tyr
245 250 255
Leu Val Asp Met Ser Gln Asn Tyr Cys Arg Cys Glu Val Gly Tyr Thr
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Gly Val Arg Cys Glu His Ala Phe Leu Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 50
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
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Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
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Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
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Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
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Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Gln Leu
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Glu Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
210 215 220
Gly Ser Leu Glu Val Leu Phe Gln Gly Pro Gly Val Ser Ile Thr Lys
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Cys Ser Ser Asp Met Asn Gly Tyr Cys Leu His Gly Gln Cys Ile Tyr
245 250 255
Leu Val Asp Met Ser Gln Asn Tyr Cys Arg Cys Glu Val Gly Tyr Thr
260 265 270
Gly Val Arg Cys Glu His Ala Lys Leu Gly
275 280
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<211> 216
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 51
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Gly Leu Val Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215
<210> 52
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 52
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Glu Phe Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Gly Thr Asn Pro
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr Gln Gly Thr Thr Ser Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 53
<211> 439
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 53
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Gly Leu Val Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser
145 150 155 160
Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu
165 170 175
Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser
180 185 190
Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val
195 200 205
Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys
210 215 220
Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys
225 230 235 240
Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val
245 250 255
Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp
260 265 270
Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe
275 280 285
Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp
290 295 300
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe
305 310 315 320
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys
325 330 335
Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys
340 345 350
Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp
355 360 365
Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys
370 375 380
Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser
385 390 395 400
Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr
405 410 415
Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser
420 425 430
Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435
<210> 54
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 54
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Glu Phe Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Gly Thr Asn Pro
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser
115 120 125
Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp
130 135 140
Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val
145 150 155 160
Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser
180 185 190
Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 55
<211> 47
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 55
Lys Phe Ser His Leu Cys Leu Glu Asp His Asn Ser Tyr Cys Ile Asn
1 5 10 15
Gly Ala Cys Ala Phe His His Glu Leu Glu Lys Ala Ile Cys Arg Cys
20 25 30
Phe Thr Gly Tyr Thr Gly Glu Arg Cys Glu His Leu Thr Leu Thr
35 40 45
<210> 56
<211> 47
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 56
Lys Lys Lys Asn Pro Cys Asn Ala Glu Phe Gln Asn Phe Cys Ile His
1 5 10 15
Gly Glu Cys Lys Tyr Ile Glu His Leu Glu Ala Val Thr Cys Lys Cys
20 25 30
Gln Gln Glu Tyr Phe Gly Glu Arg Cys Gly Glu Lys Ser Met Lys
35 40 45
<210> 57
<211> 46
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 57
Lys Lys Arg Asp Pro Cys Leu Arg Lys Tyr Lys Asp Phe Cys Ile His
1 5 10 15
Gly Glu Cys Lys Tyr Val Lys Glu Leu Arg Ala Pro Ser Cys Ile Cys
20 25 30
His Pro Gly Tyr His Gly Glu Arg Cys His Gly Leu Ser Leu
35 40 45
<210> 58
<211> 48
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 58
Gly His Phe Ser Arg Cys Pro Lys Gln Tyr Lys His Tyr Cys Ile Lys
1 5 10 15
Gly Arg Cys Arg Phe Val Val Ala Glu Gln Thr Pro Ser Cys Val Cys
20 25 30
Asp Glu Gly Tyr Ile Gly Ala Arg Cys Glu Arg Val Asp Leu Phe Tyr
35 40 45
<210> 59
<211> 50
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 59
Val Val Ser His Phe Asn Asp Cys Pro Asp Ser His Thr Gln Phe Cys
1 5 10 15
Phe His Gly Thr Cys Arg Phe Leu Val Gln Glu Asp Lys Pro Ala Cys
20 25 30
Val Cys His Ser Gly Tyr Val Gly Ala Arg Cys Glu His Ala Asp Leu
35 40 45
Leu Ala
50
<210> 60
<211> 49
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 60
Asn Ser Asp Ser Glu Cys Pro Leu Ser His Asp Gly Tyr Cys Leu His
1 5 10 15
Asp Gly Val Cys Met Tyr Ile Glu Ala Leu Asp Lys Tyr Ala Cys Asn
20 25 30
Cys Val Val Gly Tyr Ile Gly Glu Arg Cys Gln Tyr Arg Asp Leu Lys
35 40 45
Trp
Claims (29)
- 인간 에피레귤린에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, 여기서 VH는 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하고, VL은 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR) LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하고, 여기서
HCDR1은 서열식별번호(SEQ ID NO:) 5를 포함하고,
HCDR2는 서열식별번호 6을 포함하고,
HCDR3은 서열식별번호 7을 포함하고,
LCDR1은 서열식별번호 8을 포함하고,
LCDR2는 서열식별번호 9를 포함하고,
LCDR3은 서열식별번호 10을 포함하는 것인 항체. - 제1항에 있어서, VH가 서열식별번호 3을 포함하고, VL이 서열식별번호 4를 포함하는 것인 항체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 항체가 서열식별번호 1을 포함하는 중쇄 (HC), 및 서열식별번호 2를 포함하는 경쇄 (LC)를 포함하는 것인 항체.
- 서열식별번호 11 또는 12의 서열을 포함하는 핵산.
- 제4항의 핵산을 포함하는 벡터.
- 제5항에 있어서, 벡터가 서열식별번호 11의 제1 핵산 서열 및 서열식별번호 12의 제2 핵산 서열을 포함하는 것인 벡터.
- 서열식별번호 11의 핵산 서열을 포함하는 제1 벡터, 및 서열식별번호 12의 핵산 서열을 포함하는 제2 벡터를 포함하는 조성물.
- 제5항 또는 제6항의 벡터를 포함하는 세포.
- 서열식별번호 11의 핵산 서열을 포함하는 제1 벡터, 및 서열식별번호 12의 핵산 서열을 포함하는 제2 벡터를 포함하는 세포.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 세포가 포유동물 세포인 세포.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항의 세포를 항체가 발현되도록 하는 조건하에서 배양하는 단계, 및 발현된 항체를 배양 배지로부터 회수하는 단계를 포함하는, 항체를 제조하는 방법.
- 제11항의 방법에 의해 제조된 항체.
- 제1항 내지 제3항 및 제12항 중 어느 한 항의 항체, 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 통증 장애 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의, 제1항 내지 제3항 및 제12항 중 어느 한 항의 항체, 또는 제13항의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 통증 장애 치료를 필요로 하는 대상체에서 통증 장애를 치료하는 방법.
- 제14항에 있어서, 통증 장애가 골관절염 통증, 당뇨병성 말초 신경병증 통증, 및 만성 요통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 통증 장애가 골관절염 통증인 방법.
- 제15항에 있어서, 통증 장애가 당뇨병성 말초 신경병증 통증인 방법.
- 제15항에 있어서, 통증 장애가 만성 요통인 방법.
- 제15항에 있어서, 통증 장애가 요법 저항성인 방법.
- 제1항 내지 제3항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에서 사용하기 위한 항체.
- 제1항 내지 제3항, 제12항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 통증 장애 치료에서 사용하기 위한 항체 또는 제약 조성물.
- 제21항에 있어서, 통증 장애가 골관절염 통증, 당뇨병성 말초 신경병증 통증, 및 만성 요통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 항체 또는 제약 조성물.
- 제21항에 있어서, 통증 장애가 골관절염 통증인 항체 또는 제약 조성물.
- 제21항에 있어서, 통증 장애가 당뇨병성 말초 신경병증 통증인 항체 또는 제약 조성물.
- 제21항에 있어서, 통증 장애가 만성 요통인 항체 또는 제약 조성물.
- 통증 장애 치료를 위한 의약 제조에서의 제1항 내지 제3항 및 제12항 중 어느 한 항의 항체의 용도.
- 제26항에 있어서, 통증 장애가 골관절염 통증, 당뇨병성 말초 신경병증 통증, 및 만성 요통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- (a) 체액 샘플을 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 항-인간 에피레귤린 진단 모노클로날 항체, 또는 그의 항원 결합 단편과 접촉시키는 단계;
(b) 임의적으로, 임의의 비-특이적으로 결합된 모노클로날 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 제거하는 단계; 및
(c) 인간 에피레귤린에 특이적으로 결합된 모노클로날 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 양을 검출하고/거나 정량화하는 단계를 포함하는,
체액 샘플 중 인간 에피레귤린 수준을 결정하는 방법. - 제28항에 있어서, 상기 체액 샘플이 혈액, 혈청 또는 혈장 샘플, 또는 뇌척수액 샘플이고, 상기 접촉 단계가 생체외에서 이루어지는 것인 방법.
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