KR20240006547A - Her2 백신 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 HER2-ICD DNA 백신 조성물의 반응성, 즉 면역원성 획득 및 치료 효과를 예측할 수 있는 방법에 관한 것으로, 백신 접종 전 HER2-ICD 항원에 대한 면역원성 측정에 의한다. 추가적으로, 본 발명의 반응성을 예측할 수 있는 방법을 이용하여 상기 DNA 백신 접종 대상을 선별할 수 있다.
Description
본 출원은 2021년 05월 04일자 미국 특허 출원 제63/183,869호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 미국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함한다.
본 발명은 HER2 백신 조성물에 관한 것이다.
유방암은 여성에게서 가장 빈번하게 진단되는 암이며, 가장 흔한 암 사망의 원인일 뿐만 아니라, 발생률은 높아지고, 발병 연령대는 점차 낮아지는 경향을 보인다.
지난 20년 동안 유방암 치료에 있어서, 다양한 표적 치료 및 진단법 등으로 Disease Free Survival(DFC)를 다른 암종에 비해 상당히 개선하였다. 예를 들어, 외과적인 수술 및 파클리탁셀과 같은 화학요법 또는 방사선요법 등의 전통적인 암 치료법에 더해, 에스트로겐 수용체(Estrogen Receptor; ER) 양성 유방암 환자에는 에스트로겐 수용체의 활성화를 억제하는 타목시펜 등의 ER 표적 치료제를 사용하고, HER2 양성 환자에게는 트라스투주맙과 같은 HER2 표적 항체를 사용하는 등의 다양한 표적치료제를 이용하여 유방암을 치료하거나, 유방암 진행을 느리게 하고 있다.
하지만, 유방암 치료에 있어 치료방법의 진전에도 불구하고, 상당수의 환자는 전이 또는 재발에 의해 사망하는 경우가 많기 때문에, 유방암 재발을 낮추고 생존률(Overall Survival:OS) 또는 무질병생존률(Disease Free Survival:DFS)을 높이려는 시도가 있어왔다.
유방암 전이 또는 재발을 막기 위한 시도로서 유방암 줄기세포(breast cancer stem cell)에 대한 바이오마커를 발굴하여 이에 대한 표적치료를 하는 방법에 대한 연구와 동시에 유방암 특이 항원에 대한 백신을 이용하는 면역요법에 대해 연구되고 있다. 암 백신은 세포독성 T 세포를 활성화하여, 활성화된 T 세포가 특정 유형의 암 세포를 인지하여 이에 맞서 작용하게 하거나, 암 세포 표면에 존재하는 항원과 결합하는 항체의 생산을 유도하도록 디자인된다.
지난 수년간 암 치료 또는 재발을 막기 위해 백신 연구가 광범위하게 이루어졌지만, 전립선암 백신인 시플루셀-T(sipuleucel-T, Provenge®)를 제외하고는 성공적인 사례가 아직 존재하지 않는다. 이러한 낮은 성공률에 대해서는 특정 유형의 종양 세포에 항원이 특이적으로 발현되더라도, 각 개인에 따라서는 낮은 수준으로 항원을 발현하거나, 전이성 종양의 경우 최초 발생 종양과 전이성 종양 간에 항원 프로파일이 변화될 수 있고, 종양세포의 면역회피 기전도 일부 낮은 성공률의 원인으로 설명하고 있다.
바람직한 백신 항원은 종양세포에서 배타적으로 또는 적어도 증가된 수준으로 발현되어야 한다. HER2/neu(이하 ‘HER2’라 함)는 EGFR(epidermal growth factor receptor)의 패밀리(EGFR2)로 많은 암종에서 EGFR의 과발현이 관찰된다. 특히 전체 유방암 환자의 15~30%에서 HER2 과발현이 관찰되고, HER2 발현은 유방암 환자에서 재발 및 나쁜 예후와 관련되어 있다고 알려져 있다.
HER2는 서열번호 1의 아미노산 서열을 가지는 세포막 관통 단백질로 protein tyrosine kinase 활성을 지니는 세포 내 도메인(intracellular domain: ICD, HER2 aa 676-1255), 막 횡단 도메인(transmembrane domain: TM, HER2 aa 653-675) 및 세포 밖 도메인(extracellular domain: ECM, HER2 aa 22-652)으로 구성되어 있다.
유방암에서의 HER2는 상당히 광범위하게 연구되어 왔으며, 수 개의 면역원성 펩타이드가 발굴되어 있다. 예를 들자면, HER2 단백질의 아미노산 369-377의 펩타이드(nelipepimut-S [NeuVax; HER2 aa369-377; E75 (NP-S)])의 경우 수지상 세포에 로딩 후 재주입되거나 하는 등의 면역 치료를 시도하였으나, 진행된 상태의 유방암을 가지는 여성에서 임상적으로 유의한 치료 또는 보호 효과가 보고되지는 않았다. 게다가 최근 대규모 임상 3상에서 무질병생존률(Disease Free Survival:DFS)에 있어서 위약군과 차이가 없어 임상실험이 중단된 바 있다.
또다른 HER2 펩타이드 백신의 예로서 HER2-ICD 펩타이드 백신인 AE37(LRMK-GVGSPYVSRLLGICL: LRMK-HER2 aa 776-790)), HER2-TM 펩타이드 백신인 GP2(HER2 aa 654-662) 등이 존재하고, 이들 백신으로 인해 생존률이 증가한다는 효과가 일부 보고된 바 있다. 또한 HER2-ICD 단편(이하 ‘HER2-ICD’라 함)에 대한 백신이 HER2-ECD 단편(이하 ‘HER2-ECD’라 함)에 대한 백신에 비해 종양의 크기가 줄어든다는 것을 동물실험에서 보고된 바 있으나, HER2-ICD DNA 백신을 직접적으로 유방암 환자에 적용한 결과는 보고된 바 없다.
질병 치료 목적의 백신은 그 특성상 2회 이상 특정한 주기를 가지고 반복 투여하는 경우가 많고, 대상체의 면역 시스템을 이용한 장기 면역원성이 생성되어야 하므로, 백신의 효과를 확인하기 위해서는 장기간의 시간이 필요하다.
하지만, 유방암 환자의 치료 또는 재발 방지를 위한 암 백신은 암 질환의 특성과 약물의 작용 기전을 고려했을 때 장기간 관찰 후 치료 효과가 없다는 것을 확인하였을 때는 이미 질병이 악화되어 더 이상 치료 방법이 없는 경우가 많으므로, 백신에 대한 치료효과가 있을 환자를 미리 선별하고 약물을 투약하는 것이 무엇보다 중요하다.
하지만, 아직까지는 유방암 치료 백신 접종 대상을 선별하는 것에 대해 알려진 바 없다.
Breast Care 2016; 11:116-121
Clin Cancer Res; 25(14) July 15, 2019
이에 본 발명자들은 상기 문제를 해결하고자 연구를 수행한 결과, HER2-ICD를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 플라스미드를 포함하는 DNA 백신 조성물이 유방암 환자에서 부작용 없이 안정적으로 HER2-ICD 항원에 대한 면역원성을 높일 수 있을 뿐 아니라, 상기 백신 조성물에 장기 면역원성을 보이는 환자군을 발굴하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 DNA 백신 접종 전 백신 항원(HER2-ICD 항원)에 대한 면역원성을 검사하는 방법을 통해 DNA 백신에 대한 면역원성(immunogenicity) 획득과 치료 효과(efficacy)를 예측하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 DNA 백신의 면역원성 획득과 치료 효과를 예측(prediction)하는 방법을 통해 DNA 백신 접종 대상을 선별(enrichment)하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
이에 추가적으로 상기 DNA 백신 접종 대상을 선별하는 방법을 통해 DNA 백신에 면역원성(immunogenicity) 획득과 치료 효과(efficacy)를 가질 환자 선별을 위한 정보 제공 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 DNA 백신 접종 전 백신 항원(HER2-ICD 항원)에 대한 면역원성을 검사하는 방법을 통해 DNA 백신의 면역원성(immunogenicity) 획득과 치료 효과(efficacy)를 예측하는 방법을 제공한다.
상기 DNA 백신의 반응성 예측 방법을 이용하여 DNA 백신 접종 대상(환자군)을 선별할 수 있다.
본 발명에 따른 DNA 백신(HER2-ICD DNA 백신)의 면역원성(immunogenicity) 획득과 치료 효과(efficacy)를 예측하는 방법은 환자에게 큰 부담 없이 DNA 백신 접종 전에 DNA 백신의 면역원성(immunogenicity) 획득과 치료 효과(efficacy)를 예측할 수 있을 뿐 아니라, DNA 백신에 면역원성(immunogenicity) 획득과 치료 효과(efficacy)를 보일 수 있는 백신 접종 대상(환자군)을 선별할 수 있다는 효과가 있다.
도 1은 HER2 표적 치료에 대한 노출(exposure to HER2-directed therapy)을 기준으로 베이스라인에서의 HER2-ICD 항원에 대한 DNA 백신 투약 전 면역원성을 나타낸다.
발명의 실시를 위한 최선의 형태
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 단수 형태(“a”, “an” 및 “the”)는 문맥에서 달리 명확하게 지시되지 않는 한 복수의 대상을 포함한다.
본 개시내용의 특정의 특성을 기술하고 청구함에 있어서, 다음의 용어는 달리 지정되지 않는 한 이하에 기술된 정의에 따라 사용될 것이다.
본원에서 어떤 양태들이 “~를 포함하는”이란 용어와 함께 기술되더라도, “~로 구성된” 및/또는 “본질적으로 ~로 구성된”의 관점에서 기술된 다른 유사 양태들도 또한 제공된다는 것이 이해되어야 한다.
용어 “예방하다”는, 임상적 완화 상태의 환자를 방사선 또는 물리적 방법 등으로 검사했을 때, 유방암 재발(recurrence/relapse)을 막은 성공 또는 성공의 징후를 언급한다.
용어 “재발이 없는”은 임상적 완화 상태의 환자를 방사선 또는 물리적 방법 등으로 검사했을 때, 유방암 또는 다른 부위에 암 재발이 없는 상태를 의미한다.
따라서 용어 “재발(recurrence, relapse)”또는 “재출현(resurgence)”은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며, 유방암 치료에 의한 개선, 완화 또는 관해(remission) 기간 후 유방암 또는 다른 부위로의 암 발생에 대한 징후 또는 증상을 의미한다.
용어 “유방암이 없는(free of breast cancer)”, “질환이 없는 (disease free)”, “완전관해(complete remission)” 또는 “질환의 증거가 없음(No Evidence of Disease; NED)”는 환자가 현재 표준 의료 요법에 의한 임상적 완화 상태에 있는 것을 의미한다. 이 경우 비록 암세포가 신체에 여전히 존재할 수 있지만, 유방암의 임상적 징후, 방사선학적 징후 및 증상이 임상 진단에 기초할 때 상당히 감소되거나 완전히 사라진 것을 의미한다. 따라서, 완화는 부분적 및 완전한 완화를 포함하는 것으로 의미한다.
용어 “면역원성(immunity, immunogenicity)”이란 대상체에서 항원과 같은 특정 물질이 면역반응을 유발할 수 있는 능력을 의미한다. 본 명세서에서는 HER2-ICD 항원에 대한 면역반응을 유발할 수 있는 능력을 의미하고, 상기 면역반응은 인터페론 감마에 대한 엘리스팟법(IFN-γ ELISPOT)(대상체에서 분리한 PBMC에 HER2-ICD 항원으로 자극)으로 측정하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서의 일 실시예에서는 말초혈액단핵구(Perpheral Blood Mononuclear Cell: PBMC)가 HER2-ICD에 의해 자극받아 생산하는 IFN-γ의 양을 엘리스팟법(Enzyme-linked immuno-spot assay: ELISpot)에 의해 측정하였을 때, 베이스라인에 비해 HER2-ICD 항원 특이적인 IFN-γ 생산이 2배 이상인 경우 HER2-ICD 항원 특이적인 T 세포 반응이 증가한 것으로, 백신 접종 후 면역원성이 생성된 것으로 간주한다.
용어 “면역반응(immune response)”이란 항원에 대한 대상체의 면역계에 의한 생리적 반응으로서, 본 명세서에서는 이러한 면역반응의 결과로서, HER2-ICD 항원에 대한 보호면역을 의미하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 상기 “보호 면역” 또는 “보호 면역반응”은 대상체가 HER2-ICD 항원에 대해 면역반응을 개시하여 대상체의 면역계가 동일 항원을 발현하는 세포를 표적화하고 파괴할 수 있어 대상체에서 암 재발 또는 암 진행을 감소시키는 것을 의미한다. 본 발명에서 보호 면역은 T 림프구에 의해 부여되지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서는 백신 투여 전(베이스라인: baseline)·후, 대상체의 말초혈액단핵구(Perpheral Blood Mononuclear Cell: PBMC)가 HER2-ICD에 의해 자극받아 생산하는 IFN-γ의 양을 엘리스팟법(Enzyme-linked immuno-spot assay: ELISpot)에 의해 측정하였을 때, 베이스라인에 비해 HER2-ICD 항원 특이적인 IFN-γ 생산이 2배 이상인 경우 HER2-ICD 항원 특이적인 T 세포 반응이 증가한 것으로 간주하였다.
용어 “부스터”는 보호 면역을 증진, 연장 또는 유지하고 조절 T-세포에 의해 매개되는 T-세포 반응의 하향-조절을 극복하기 위해 환자에게 투여되는 일정 용량의 면역원을 언급한다.
용어 “약제학적으로 허용되는”은 조성, 제형, 안전성 등에 대해 약리학적/독성학적 관점으로부터 환자에게 허용되는 물질을 의미하고, “약제학적으로 허용되는 담체”는 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않는 매질을 언급하며, 투여 시 대상체에 무독성이다.
용어 “약”은, 측정가능한 값, 예를 들어 중량, 지속 기간 등을 언급하는 경우, 구체화된 값으로부터 ±20%, ±10%, ±5%, ±1%, 또는 ±0.1%의 변화를 의미할 수 있지만, 이에 제한되지 않고 기술된 방법을 수행하기에 적합한 변화를 포함하는 것으로, 반응성에 영향을 주지 않는 범위를 의미한다.
용어 “환자” 또는 “대상체”란, 본 발명의 백신 조성물의 투여에 의해 질환이 예방 또는 치료될 수 있는 병태, 예컨대 유방암을 앓고 있거나, 치료되었거나, 그러한 병태에 걸리기 쉬운, 살아있는 유기체를 지칭하며, 인간과 동물을 둘 다 포함한다. 대상체로서는 포유동물(예컨대, 마우스, 원숭이, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 인간이다. 또한, 본 발명에서의 “환자” 또는 “대상체”는 구분하지 않고 유방암 환자, 또는 HER2를 발현하는 유방암 환자를 포함한다.
용어 “투여하는 것”이란, 이 발명이 속하는 기술분야에서 공지된 다양한 방법과 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 백신 조성물을 대상체에 도입하는 것을 지칭한다. 예시적 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 기타 다른 비경구 투여 경로, 예컨대 주사 또는 주입에 의한 투여 경로를 포함한다. 본 발명의 명세서에 사용된 “투여”란, 일반적으로 주사에 의한 피내(intradermal) 투여 방식을 의미하고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 또는 림프내 주사 및 주입을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 기타 다른 비경구 경로로서는 국소, 상피 또는 점막 투여 경로, 예컨대 비내, 질, 직장, 또는 설하 경로를 포함한다. 본 명세서에서는 대상체에 “백신 투여(vaccine injection)”, “처치(treatment)”와 “접종(vaccination)”은 구분되지 않고 사용된다.
본 발명에서, 용어 “면역 항암제”는 암 자체를 공격하는 기존 항암제와는 달리 인공면역 단백질을 체내에 주입하여 면역체계를 자극함으로써 면역세포가 선택적으로 암 세포만을 공격하도록 유도하는 치료약제로서, 암세 포가 획득한 면역억제 또는 면역회피 기전을 극복하기 위하여 면역체계의 종양 인지능력 또는 파괴능력을 회복 또는 강화시키는 기전의 항암제이다. 상기 면역 항암제는 면역관문 억제제, 면역세포 치료제 및 면역바이러스 치료제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 용어 “면역관문 억제제”는 일부 암세포가 체내 면역세포인 T 세포의 면역체크포인트를 활용하면서 면역을 회피하는 경우에, T 세포 억제에 관여하는 면역체크포인트 단백질(Immune Checkpoint Protein)의 활성화를 차단하여 T 세포를 활성화시켜 암세포를 공격하는 작용을 하는 면역 항암제의 일종으로서, CTLA-4 억제제, PD-1 억제제, LAG-3 억제제, TIM-3 억제제, TIGIT 억제제 및 VISTA 억제제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 면역관문 억제제 는 길항제로서, 길항제 항체 또는 소분자 화합물일 수 있다.
용어 “HER2를 표적으로 하는 치료법”은 HER2 단백질의 활성을 억제하는 기전에 의한 치료법을 의미하는 것으로 HER2의 활성 도메인을 차단하는 약물에 의한 치료법을 의미한다. 구체적인 약물로서, HER2에 대한 길항작용을 하는 치료용 항체, 소분자, 약물과 접합된 항체 약물 접합체(Antibody-Drug Conjugate: ADC) 등을 포함할 수 있다. 대표적인 길항제 항체의 예로서 트라스투주맙이 있지만, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서는 “HER2를 표적으로 하는 치료법”과 “HER2 표적 치료”는 구분되지 않고 사용된다.
본 명세서에 개시된 조성물은 DNA 백신으로 제조된다. 본 발명의 일부 실시예에서, DNA 백신은 프로모터(promoter), 적절한 전사 및 번역 제어 요소 및 본 발명의 하나 또는 그 이상의 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 갖는 플라스미드를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 플라스미드는 추가적으로 증강(enhance) 서열, 예를 들어, 발현 수준, 세포 내 표적화 등을 증강하는 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 백신 조성물의 항원은 HER2 유전자의 aa 676-1255의 세포 내 도메인(intracellular domain: ICD) (HER2-ICD)이다. 상기 HER2-ICD의 폴리펩타이드 서열은 서열번호 2의 아미노산 서열과 100% 상동성을 가지거나, 그렇지 않은 경우, 99% 이상, 95% 이상, 90% 이상, 85% 이상, 또는 80% 이상의 상동성을 가질 수 있다. 단 상기 특정 수치로 한정된 상동성을 가지는 경우 백신 접종으로 인한 HER2-ICD 항원에 대한 면역원성은 100% 상동성을 지니는 서열과 동일 또는 균등한 효과를 갖는다.
본 발명의 일부 실시예에서는, DNA 백신은 본 발명의 HER2-ICD를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 플라스미드 벡터를 포함한다. 일부 실시예에서 상기 플라스미드는 pUMVC3(종래 명칭은 ‘pNGVL3’이므로, 두 명칭은 혼용될 수 있음) 플라스미드이다. 상기 HER2-ICD를 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 3의 핵산 서열과 100% 상동성을 가지거나, 그렇지 않은 경우, 99% 이상, 95% 이상, 90% 이상, 85% 이상, 80% 이상의 상동성을 가질 수 있다. 단 상기 특정 수치로 한정된 상동성을 가지는 경우 백신 접종으로 인한 HER2-ICD 항원에 대한 면역원성은 100% 상동성을 지니는 서열과 동일 또는 균등한 효과를 갖는다.
본 발명의 일부 실시예에서, DNA 백신은 백신의 효력을 강화하거나, 면역시스템을 자극하거나 또는 면역억제를 감소시키는 것과 같은 생성된 면역반응을 조절하는 면역조절분자(immunomodulatory molecules)를 추가적으로 암호화할 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에서 HER2-ICD DNA 백신 조성물이 투여되는 환자군은 3기 또는 4기 유방암 환자군으로서, HER2를 발현하는 환자군이다. 환자 각각은 유방암 표준치료를 마친 후 완전 관해(complete remission) 상태이거나, 4기 유방암 환자군에서는 안정적인 골 전이(stable bone only diseas: SBO)만 허용되었다.
본 발명에서 백신 조성물은 유방암 재발에 대해 보호 면역을 유도 및/또는 유지하는 것이 목적이므로, 본 발명에서는 HER2-ICD 항원에 대한 세포독성 T 세포 반응을 유도 및/또는 유지하기에 적합한 임의의 스케줄로 본 발명의 백신 조성물을 환자에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 일차 예방접종으로서 본 명세서에서 기술되고 예시되는 바와 같은 백신 조성물을 일정 스케줄로 환자에게 투여한 후, 보호 면역을 유도 및/또는 유지하기 위해 부스터를 투여할 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에서, 백신 조성물은 1개월 당 1회, 2회 또는 그 이상의 횟수로 환자에게 투여될 수 있다. 부스터는 접종 스케줄을 마친 후 일정 간격으로, 예를 들어 1개월의 간격으로 단수 또는 복수 회 투여될 수 있고, 6개월 이상의 기간을 가지고 단수 또는 복수 회 투여될 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에서 일차 접종으로 매달 1회씩 3회 HER2-ICD 백신을 투여하였으나, 6개월 또는 1년 후에 추가적인 부스터를 접종할 수 있다.
이때 부스터는 일차 접종 시 사용한 백신 조성물과 동일한 용량 및 구성일 수도 있고, 용량 및/또는 구성이 변경될 수도 있다.
용어 “용량”은 대상체에 일회 투여하는 백신 조성물의 유효성분(HER2-ICD 플라스미드 DNA)의 총량을 의미한다. 본 발명의 일부 실시예에서는 HER2-ICD DNA 백신 조성물의 투여 용량을 각 Arm(22명 환자군)당 10㎍, 100㎍ 및 500㎍의 세가지 Arm으로 선정하여 투여하였다. 각 Arm에서는 모두 백신 투여에 의해 HER2-ICD 항원에 대한 면역원성이 증가하는 것을 관찰했으며, 각 Arm에서 발생한 백신과 관련된 부작용들은 모두 Grade 1, 2이고(극히 낮은 등급), Grade 3-5의 심각한 부작용은 발견되지 않았다. 부작용과 관련하여 각 Arm들 간에 통계적으로 유의적인 차이는 없었다.
놀랍게도 본 발명의 백신 조성물을 투여한 환자군에서는 HER2-ECD에 대한 면역원성을 증가시킬 수 있었다. 본 발명의 DNA 백신 조성물은 HER2-ICD를 항원으로 하는 백신으로 HER2-ECD 또는 펩타이드의 서열과는 상이하나, 본 발명의 백신 조성물을 투여한 환자군 특히 Arm 2, Arm 3 환자군에서 HER2-ECD에 대한 면역반응성도 증가되어 있었다.
이러한 효과들을 미루어 볼 때 본 발명의 백신 조성물은 HER2-ICD에 대한 면역반응성이 백신 투여가 끝나도 장기적으로 지속된다는 것을 확인하였고, 유방암 치료로 관해 상태인 환자군에서 유방암 재발 또는 전이를 예방하는데 있어 우수한 효과를 가질 것이다.
본 발명의 백신 조성물에 있어서, 1회 투여되는 백신에 포함된 HER2-ICD의 플라스미드 DNA의 총량은 10㎍ 내지 1000㎍, 20㎍ 내지 1000㎍, 30㎍ 내지 1000㎍, 40㎍ 내지 1000㎍, 50㎍ 내지 1000㎍, 60㎍ 내지 1000㎍, 70㎍ 내지 1000㎍일 수 있고, 10㎍ 내지 900㎍, 20㎍ 내지 900㎍, 30㎍ 내지 900㎍, 40㎍ 내지 900㎍, 50㎍ 내지 900㎍, 60㎍ 내지 900㎍, 70㎍ 내지 900㎍일 수 있고, 10㎍ 내지 800㎍, 20㎍ 내지 800㎍, 30㎍ 내지 800㎍, 40㎍ 내지 800㎍, 50㎍ 내지 800㎍, 60㎍ 내지 800㎍, 70㎍ 내지 800㎍일 수 있고, 10㎍ 내지 700㎍, 20㎍ 내지 700㎍, 30㎍ 내지 700㎍, 40㎍ 내지 700㎍, 50㎍ 내지 700㎍, 60㎍ 내지 700㎍, 70㎍ 내지 700㎍일 수 있고, 10㎍ 내지 600㎍, 20㎍ 내지 600㎍, 30㎍ 내지 600㎍, 40㎍ 내지 600㎍, 50㎍ 내지 600㎍, 60㎍ 내지 600㎍, 70㎍ 내지 600㎍일 수 있고, 10㎍ 내지 500㎍, 20㎍ 내지 500㎍, 30㎍ 내지 500㎍, 40㎍ 내지 500㎍, 50㎍ 내지 500㎍, 60㎍ 내지 500㎍, 70㎍ 내지 500㎍일 수 있고; 10㎍ 내지 900㎍, 10㎍ 내지 800㎍, 10㎍ 내지 700㎍, 10㎍ 내지 600㎍, 10㎍ 내지 500㎍, 10㎍ 내지 400㎍, 10㎍ 내지 300㎍일 수 있고, 20㎍ 내지 900㎍, 20㎍ 내지 800㎍, 20㎍ 내지 700㎍, 20㎍ 내지 600㎍, 20㎍ 내지 500㎍, 20㎍ 내지 400㎍, 20㎍ 내지 300㎍일 수 있고, 30㎍ 내지 900㎍, 30㎍ 내지 800㎍, 30㎍ 내지 700㎍, 30㎍ 내지 600㎍, 30㎍ 내지 500㎍, 30㎍ 내지 400㎍, 30㎍ 내지 300㎍일 수 있고, 40㎍ 내지 900㎍, 40㎍ 내지 800㎍, 40㎍ 내지 700㎍, 40㎍ 내지 600㎍, 40㎍ 내지 500㎍, 40㎍ 내지 400㎍, 40㎍ 내지 300㎍일 수 있고, 50㎍ 내지 900㎍, 50㎍ 내지 800㎍, 50㎍ 내지 700㎍, 50㎍ 내지 600㎍, 50㎍ 내지 500㎍, 50㎍ 내지 400㎍, 50㎍ 내지 300㎍일 수 있다.
1회 투여되는 백신에 포함된 HER2-ICD의 플라스미드 DNA의 총량이 1㎍ 이하면 목적하는 면역반응이 일어나지 않을 수 있고, 1000㎍ 초과인 경우 주사 부위 과민반응이나 면역 관용(immune tolerance)이 일어나서 면역력이 오히려 감소할 수 있다.
백신 접종에 있어서, 면역반응원성을 예측하는 것은 무엇보다 중요하다. 왜냐하면, 통상적으로 백신은 2회 이상의 반복 투여를 필요로 하고, 백신의 목적이 장기 면역원성 획득이므로, 백신의 효과를 확인하기 위해서는 장기간의 시간이 필요하다.
특히 치료용 백신에 있어서, 백신에 포함된 항원에 대한 면역원성 획득 및 이에 대한 지속성(장기면역원성)은 무엇보다 중요한데, 장기면역원성은 치료효과와 직결되기 때문이다.
구체적으로 암 환자의 치료 또는 재발 방지를 위한 암 백신의 경우, 백신 접종 후 백신의 효과가 없다는 것을 확인하였을 때에는 다른 치료 방법을 적용할 수 있을만한 시간 여유가 없는 경우가 많으므로, 백신에 대한 치료효과를 기대할 수 있는 환자, 즉 백신에 포함된 항원에 대해서 면역원성 획득과 장기 면역원성(치료 효과)을 가질 가능성이 높은 환자군을 미리 선별하여 백신을 접종하는 것이 무엇보다 중요하다.
본 발명에서는 HER2-ICD DNA 백신 접종 전 말초혈액단핵구(PBMC)에서 HER2-ICD 항원에 대한 면역원성(immunogenicity, immunity)이 거의 없는 경우, 즉 베이스라인(baseline)에서 HER2-ICD 항원에 대한 면역 검사에서 면역반응이 거의 없는 경우(환자군)에 있어서, 백신 접종 후 HER2-ICD 항원에 대한 면역원성이 증가하고(2배 이상) 증가된 면역원성이 백신 접종 완료 후 12개월 시점(Long Term Follow-up: LTFU)까지 유지된다는 것을 확인하였다. 하지만, 베이스라인에서 HER2-ICD 항원에 대한 면역원성을 이미 가지고 있는 환자의 경우, 백신 접종 후 HER2-ICD 항원에 대한 면역원성이 접종 전 면역원성(베이스라인) 대비 2배 이상 증가하지 않는 경우가 많을 뿐 아니라(증가되었다고 판단할 수 없음.), 면역원성이 증가되더라도 증가된 면역원성이 장기간 유지되지 않는 경우가 많았다.
백신 접종 전에 이미 HER2-ICD 항원에 대한 면역원성을 획득할 수 있는 다양한 기전이 있을 수 있지만, HER2를 표적으로 하는 치료법 노출에 의해서도 HER2-ICD 항원에 대한 면역원성을 획득할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 HER2를 표적으로 하는 치료를 받은 경험이 없는 환자군(Naive 군)에서는 베이스라인에서의 HER2-ICD 항원에 대한 면역원성을 거의 나타내지 않았지만, HER2를 표적으로 하는 치료법(HER2-direct therapy, 본 발명에서는 트라스투주맙이 처방됨)을 완료했거나(Prior treatment), 백신 접종 기간 중에 HER2를 표적으로 하는 치료를 받는(Concurrent treatment) 등의 HER2를 표적으로 하는 치료에 노출(exposure)된 경험이 있는 환자군들에서는 베이스라인에서의 HER2-ICD 항원에 대한 면역원성이 증가되어 있다는 것을 확인하였다.
따라서, HER2-ICD DNA 백신 접종 대상으로 베이스라인에서 HER2-ICD에 대해 면역원성을 거의 보이지 않는 환자군을 선정하는 것이 바람직하며, 이러한 환자들 중에는 HER2를 표적으로 하는 치료법에 노출되지 않은 환자들이 많고, HER2를 표적으로 하는 치료법에 대한 경험이 있는 환자라 할지라도 베이스라인에서의 HER2-ICD 항원에 대한 면역원성이 낮거나 거의 없는 환자군을 선정하는 것이 바람직하다는 것을 알 수 있다.
이러한 결과는 접종 부위의 백신 DNA의 지속성과도 관련되어 있는데, DNA 백신에 있어서, DNA(플라스미드 DNA)는 백신 투여 부위에서 세포를 형질 감염시켜 목적하는 항원을 생산할 수 있도록 하는 지속적인 원천으로 작용한다. 따라서, 백신 투여 부위에 DNA가 장기간 지속적으로 존재하는 경우 항원을 지속적으로 생산할 수 있으므로, 항원 특이 면역력을 유지하는데 도움이 될 것이라 생각되지만, 이와는 반대로 환자의 체내에 이종 물질인 DNA 전달체인 플라스미드 DNA가 오랜 기간 지속된다면 대상체에서는 플라스미드 DNA 자체에 대한 면역반응을 야기할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 백신 접종 완료 시점을 기준으로 1달 후 백신 투여 부위의 생검을 통해 피부 조직을 분리하여 PCR법을 통해 벡터 DNA를 증폭한 결과, 31명의 환자에서는 벡터 DNA가 검출되었고, 21명의 환자에서는 검출되지 않았다. 환자 각각의 PBMC에서 HER2-ICD 항원에 대한 면역원성을 분석한 결과, 벡터 DNA가 검출되지 않은 21명의 환자군은 벡터 DNA가 검출된 환자에 비해 HER2-ICD 항원에 대한 면역반응성이 증가하는 경향을 보였고, 특히 LTFU(백신 접종 완료 12개월 시점)에서의 면역반응성이 유의하게 차이를 보이는 것을 확인하였다.
놀랍게도, 백신 DNA가 검출된 환자 중 반 이상(61%)이 백신 접종 기간 중 HER2를 표적으로 하는 치료법에 경험이 있었고, 백신 DNA가 검출되지 않은 환자 중 76%의 환자가 HER2를 표적으로 하는 치료법에 경험이 없었다. 또한, 상기 두 수치간에는 통계학적으로 유의한 차이를 보였다.
이 같은 결과는 접종 부위에서 백신 DNA의 지속기간이 길었던 환자군과 백신 접종 전 HER2-ICD 항원에 대해 높은 면역원성을 보이는 HER2를 표적으로 하는 치료법에 노출된 환자군이 동일한 분포를 보인다는 것을 나타내는 것으로, 앞서 언급한 백신 접종 전 HER2-ICD 항원에 대한 면역원성이 거의 없을수록 백신 접종에 의한 면역원성 증강 및 장기 면역원성 확보에 유리하다는 결과를 지지한다고 볼 수 있다.
본 발명의 명세서에 기재된 백신 조성물은 HER2-ICD를 암호화하는 DNA를 포함하는 플라스미드 외에 약학적으로 허용되는 부형제(excipient), 담체, 희석제, 버퍼(buffer), 안정제(stabilizer), 보존제, 애주번트(adjuvant) 또는 이 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려진 기타 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 비독성이고 유효 성분(들)의 약학적 활성을 방해하지 않는다. 약제학적 담체 또는 희석제는 예를 들어 수용액일 수 있다. 본 발명의 백신 조성물에 포함될 수 있는 담체 또는 다른 물질은 투여 경로(예를 들어 경구, 정맥, 피부 또는 피하, 코, 근육, 피내 및 복강 투여)에 따라 다르게 선택될 수 있다.
본 발명의 백신 조성물은 하나 또는 그 이상의 “약제학적으로 허용되는 담체”를 포함할 수 있다. 이들은 전형적으로 단백질, 당류(saccharides), 폴리락트산(polylactic acids), 폴리글리콜산(polyglycolic acids), 폴 리머릭(polymeric) 아미노산, 아미노산 공중합체, 수크로오스(sucrose), 트레할로스(trehalose) 등이 속한다. 이러한 담체는 이 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려져 있다. 백신 조성물은 또한 물, 식염수, 글리세롤 등과 같은 희석제를 함유할 수 있다. 또한, 습윤제 또는 유화제, pH 버퍼 물질 등과 같은 보조 물질이 존재할 수 있다. 무균 발열원이 없는 인산염 버퍼 생리식염수, 트로메타민(트리스)이 대표적인 담체이다.
본 발명의 일 양태는 유효 성분으로서 하나 또는 그 이상의 플라스미드 DNA를 포함하는 상기 기재된 바와 같은 백신 조성물, 또는 키트에 관한 것이다. 이들은 대상에 면역반응을 유도하거나, 치료, 백신접종(vaccinating) 또는 면역요법을 제공하는 방법에 사용하기 위한 것일 수 있으며, 백신 조성물은 백신 또는 면역치료 조성물일 수 있다. 이러한 치료 또는 백신 접종은 대상체에 본 발명의 백신 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 백신 조성물은 정해진 스케줄로 대상체에 투여될 수 있다.
본 발명의 백신 조성물은 동결건조되거나 수성 형태(aqueous form)일 수 있다, 예를 들어 수용액 또는 현탁액 일 수 있다. 이러한 유형의 액체 제제(Liquid formulations)는 조성물이 수성 매질(aqueous medium)에서 재구성(reconstitution) 할 필요없이 포장된 형태로 직접 투여할 수 있으므로 주사에 이상적이다. 백신조성물은 바이알(vials)로 제공될 수 있거나 또는 미리 충전된 주사기로 제공될 수 있다. 주사기는 바늘과 함께 또는 바늘없이 공급될 수 있다. 주사기는 단일 용량을 포함하는 반면, 바이알은 단일 용량 또는 다수의(multiple) 용량을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 백신 조성물은 마이크로니들을 이용하여 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 백신 조성물은 지연 방출 비히클 또는 데포(depot) 제제로 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용 제형은 접종 또는 이식(예를 들어 피하 또는 근육내)에 의하거나 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 백신 조성물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체(예를 들어 난용성 염)으로서 제형화될 수 있다. 리포좀 및 에멀젼은 담체로서 사용하기에 적합한 전달 비히클로서 널리 알려진 예이다.
본 발명의 백신 조성물은 다수의(multiple) 투여 포맷(multiple dose format)으로 포장될 때 항균제(antimicrobial)를 포함할 수 있다. 항균제로는 2-페녹시에탄올(2-phenoxyethanol) 또는 파라벤(parabens)(메틸, 에틸, 프로필 파라벤) 등에서 선택될 수 있다. 임의의 보존제는 바람직하게는 낮은 수준으로 존재한다. 보존제는 외인성으로 첨가될 수 있고 및/또는 조성물을 형성하기 위해 혼합되는 벌크 항원의 성분일 수 있다.
본 발명의 백신 조성물은 설명서 등을 포함하는 키트 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 백신 조성물은 조성물의 면역원성을 증가시키기 위해, 하나 또는 그 이상의 애주번트(adjuvant)를 포함할 수 있다.
상기 적합한 애주번트(adjuvant)는 수산화알루미늄 또는 인산 알루미늄과 같은 알루미늄염을 포함하지만, 칼슘, 철 또는 아연의 염일 수 있거나 또는 아실화 티로신 또는 아실화 당의 불용성 현탁액일 수 있거나, 또는 양이온 또는 음이온적으로 유도된 당류 등에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 애주번트에는 면역조절제로 사용되는 사이토카인이 포함될 수 있다.
상기 면역조절제로 사용하기 적합한 사이토카인은 인터루킨(interleukin)(예를 들어, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12, 등), 대식세포 콜로니 자극 인자(macrophage colony stimulating factor, M-CSF), 종양 괴사 인자(tumour necrosis factor, TNF), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(granulocyte, macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) 등에서 선택될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일실시예에서는 애주번트로 GM-CSF를 포함할 수 있다.
상기 애주번트는 1회 용량당 0.075mg 내지 0.2mg, 또는 0.08mg 내지 0.12mg의 양으로 첨가될 수 있다.
본 발명의 백신 조성물은 화학 항암제, 표적 항암제 및 면역 항암제 중 선택되는 하나 이상의 항암제와 병용투여할 수 있다. 본 발명의 백신 조성물과 병용투여될 수 있는 화학 항암제, 표적 항암제 및 면역 항암제 중 선택되는 하나 이상의 항암제는 상호 동시에 또는 시간 차를 두고 순차적으로 투여될 수 있으며, 적절한 시간 및 주기에 따라 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학 항암제는 세포독성항암제, 화학약물항암제로도 불린다. 상기 화학 항암제는 예를 들면, 젬시타빈(Gemcitabine)(제시타빈주), 사이타라빈(Cytarabine), 카르보플라틴(Carboplatin)(파라플라틴), 시스플라틴 (Cisplatin)(플라티놀, 플라티놀-AQ), 크리조티닙(Crizotinib)(잘코리), 시클로포 스파미드(Cyclophosphamide)(시톡산, 네오사르), 도세탁셀(Docetaxel)(탁소티어), 독소루비신(Doxorubicin)(아드리아마이신), 에토포사이드(Etoposide)(베페시드), 플루오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU), 이리노테칸(irinotecan)(캄토사르), 리포좀-캡슐화된 독소루비신(독실), 메토트렉세이트(Methotrexate)(폴렉스, 멕세이트, 아메토프테린), 파클리탁셀(Paclitaxel)(탁솔, 아브락산), 토포테칸(Topotecan)(하 이캄틴), 트라벡티딘(Trabectedin)(욘델리스), 빈크리스틴(Vincristine)(온코빈, 빈카사르 PFS) 또는 빈블라스틴(Vinbrastine)(벨반) 등이 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 표적 항암제는 트라메티닙(Trametinib), 베무라페닙(vemurafenib), 알페리십(alpelisib), 닥톨리십(dactolisib), 게피티닙 (Gefitinib), 엘로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 수니티닙(Sunitinib), 소라페닙(Sorafenib), 크리조티닙(Crizotinib), 다브라페닙(Dabrafenib), 트라스투 주맙(Trastuzumab), 세툭시맙(Cetuximab), 베바시주맙(Bevacizumab), 파니투무맙 (Panitumumab), 이필리무맙(Ipilimumab), 퍼투주맙(Pertuzumab), 토파시티닙 (Tofacitinib), 이마티닙(Imatinib), 보르테조밉(Bortezomib), 오파투무맙 (Ofatumumab) 및 알렘투주맙(Alemtuzumab)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 표적 치료제일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 면역 항암제는 CTLA-4(cytotoxic Tlymphocyte-associated protein 4), PD-1(Programmed cell death protein 1), LAG3(Lymphocyte Activation Gene-3), TIM-3(T-cell Immunoglobulin and Mucin-domain containing-3), TIGIT(T-cell Immunoreptor with IG and ITIM domain) 및 VISTA(Vdomain Ig Suppressor of T cell Activation)로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나에 대한 면역관문 억제제(immune checkpoint inhibitor)일 수 있으나, 이에 제한 되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 항암 보조제를 추가로 포함할 수 있고, 보다 바람직하게는 상기 항암 보조제는 STING(STimulator of InterferoN Gene) 아고니스트일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 일부 실시예에서는 HER2-ICD DNA 백신 조성물의 투여는 다른 암 치료제에 의한 치료와 동시에 진행될 수 있다. 상기 암 치료제는 유방암 치료에 표준적으로 사용되는 플루오로우라실, 독소루비신, 파클리탁셀 등의 항암제, HER2에 대한 항체 치료제인 트라스투주맙(Trastuzumab, Herceptin®), ER(Estrogen receptor) 표적치료제인 타목시펜(tamoxifen) 또는 비스포스포네이트가 사용될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 모든 숫자는, 언급되었든지 아니든지, 모든 경우에 용어 “약”에 의해 수식될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 정밀한 수치는 본 개시내용의 추가적인 실시양태를 형성하는 것으로 이해되어야 한다. 실시예에 개시된 수치의 정확성을 보장하기 위해 노력을 기울였다. 그러나, 측정된 모든 수치는 내재적으로 이의 각각의 측정 기법에서 실측된 표준 편차로부터 생성된 특정 오차값을 함유할 수 있다.
발명의 실시를 위한 형태
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
임상시험(NCT00436254)의 설계 및 결과
환자군
실험에 참여한 환자들은 다음의 기준을 만족하는 3기 또는 4기 유방암 환자이다. (1) 표준 요법을 완료했고 완전히 관해 상태로서, 4기 환자에서는 안정적인 골 전이(stable bone only disease)만 있는 환자만 허용되었다. (2) 면역 조직 세포 화학(Immunohistochemistry; IHC) 또는 형광 혼성화(Fluoresence in situ hybridization; FISH)를 통한 원발성 종양 또는 전이 단계에서 HER2 유전자 또는 단백질을 과발현하는 것으로 판명된 경우이다. (3) ECOG 수행상태 점수는 0이다(SCOG Performance Score O). (4) 백혈구(White Blood Cell:WBC)≥3000/mL, 혈소판(platelet) 수≥100,000/mL, 헤마토크릿(hematocrit)≥30; 그리고 정상적인 신장 및 간 기능을 가져야 한다. (5) 임상시험 등록 전 30일 동안 화학 요법 또는 스테로이드와 같은 기타 면역 억제 약물치료를 받지 않아야 한다. (6) 정상 범위의 좌심실구혈율(Left Ventricular Ejection Fraction; LVEF)이어야 한다.
백신 접종 기간 중 비스포스포네이트, 항-에스트로겐 및 트라스투주맙(Trastuzumab) 요법 등의 표준 치료가 허용되었다. 모든 환자는 기관 및 연방 규정에 따라 서면 동의를 제공했다. 66명의 환자가 2004년 5월부터 2007년 8월까지 등록되었으며 64명의 환자가 3번의 백신 접종을 모두 완료했다. Arm 1에 등록한 2명의 환자는 백신을 1회 투여받은 후 질병이 진행되어 연구를 중단하였다. 연방 규정에 따라 10년 동안 환자들의 장기 독성 정도 추적하였다.
연구 설계 및 치료 일정
본 실험에 참여하는 환자는 백신 용량으로 정의된 3개의 pNGVL3-HER2-ICD군(Arm 1: 10㎍, Arm 2: 100㎍, Arm 3: 500㎍) 중 하나에 순차적으로 배정되었다. 모든 백신은 피내(intradermal; i.d.)로 투여되는데, 같은 배액 림프절 부위 내(draining lymph node site)에서 한 달에 한 번 총 세 번의 백신에 대해, 한 번 백신 투약 시 두 개의 주사부위에 나누어 접종하였다. 환자들은 첫 번째 접종 전에 양성 대조군으로 파상풍 톡소이드 백신을 투여받았다. 동시에 트라스투주맙을 투여받은 환자는 기준선과 마지막 백신 1개월 후 MUGA 스캔을 수행했다. 독성 평가는 매월 수행되었으며, 백신 시리즈 완료 후 3, 6 및 12 개월에 수행되었으며 신체 검사, 자가 면역 혈청검사, CBC 및 종합 대사 패널검사를 포함했다. 독성은 CTCAE v 3.0에 따라 등급이 매겨졌고 백신 관련 독성은 심각도에 관계없이 확실히(definitely), 아마도(probably) 또는 관련성 있는(possibly) 이상 반응(Adverse Effect)으로 정의되었다. 장기적인 부작용은 생존 환자에 대한 연간 의료 기록 검토를 통해 평가되었다. PBMC는 베이스라인과 HER2-ICD 및 HER2-ECD에 대한 유도 면역반응을 평가하기 위해 세번째 백신 투여 후(12주) 및 최종 백신 접종 후 1, 3, 6 및 12개월(각각 임상 참여(enrollment) 후 16, 24, 36, 60주에 해당됨)에 수집되었다.
플라스미드 DNA의 지속성을 평가하기 위해 마지막 백신 투여 1개월과 3개월 후 백신 주사 부위에서 피부 생검을 얻었다. PBMC는 기준선과 마지막 백신 1개월 후 플라스미드 DNA의 존재에 대해 평가되었다.
백신 제제
HER2-ICD 서열(서열번호: 2)을 pNGVL3에 삽입하고 DNA시퀀싱으로 확인하였다. 플라스미드 DNA 백신인 pNGVL3-HER2-ICD는 GMP 조건 하에서 증폭, 정량화 및 바이얼(vial)로 제조되었다. 단일 용량 바이알에는 안정화 완충액(1.2ml)으로 Tromethamine/EDTA에 현탁된 10㎍, 100㎍ 또는 500㎍ 플라스미드 DNA(pNGVL3-HER2-ICD) 및 공통으로 100㎍의 GM-CSF가 포함되어 있다. 바이알은 미생물, 무균 및 안정성 테스트를 거쳐 미국 약전 표준에 따라 University of Washington Investigational Drug Services Pharmacy에서 -25oC에서 -10oC 사이에 보관되었다.
항원 특이적 T 세포 반응의 평가
모든 환자의 PBMC 샘플은 림프구 기능을 보존하는 것으로 입증된 표준화된 방법을 사용하여 처리되고 냉동 보존되었다. 각 환자에 대한 모든 샘플을 동시에 해동하고 분석하여 실험적 변동성을 줄였다. 이전에 공지된 Disis등의 방법(J Clin Oncol. 2009 Oct 1; 27(28): 4685-92)에 따라 후술할 항원(자극제)에 의해 자극된 IFN-γ 엘리스팟법을 통해 HER2에 대한 특이적인 반응을 측정하였다. HER2-ICD 항원 또는 HER2-ECD 항원(자극제)은 11개 아미노산이 중첩되는 15개 아미노산 펩타이드 풀(overlapping peptide pool; 1 mg/mL)을 항원으로 사용하였다.
백신 접종 후 엘리스팟법으로 측정된 PBMC에서HER2-ICD 항원 특이적인IFN-γ 생산량이 베이스라인보다 2 배 증가한 경우 환자는 HER2-ICD 항원 특이적 T 세포 반응을 증가시킨 것으로 간주하였다.
피부 및 림프구의 플라스미드 DNA 지속성 평가
백신 접종 후 피부 생검을 위한 일관된 마커 역할을 하기 위해 백신 접종은 두 개의 문신 마크 사이에 투여되었다. 지정된 기간에 지정된 접종 부위(피부)에서 생검 하였다. 분리된 피부 조직은 70oC에 보관하였다. 조직 및 PBMC의 DNA는 DNA 분리용 키트를 통해 분리하여 PRDM36 프라이머[GACTAACAGACTGTTCCTTTCCATGG : 코딩 프라이머] 및 PRDM52 프라이머[GCCAGAAGTCAGATGCTCAA : 상보적 프라이머]의 프라이머 쌍을 이용하여 벡터 DNA를 증폭하였다.
환자군 분석 및 각 Arm 별 독성(Adverse Effect) 분석
Arm 1, Arm 2 및 Arm 3는 각각 22명의 환자로 구성되었으며, 각각 HER2-ICD 플라스미드 DNA를 10㎍, 100㎍ 및 500㎍을 포함하고, 공통으로 100㎍의 GM-CSF가 포함된 백신 조성물을 피내(intradermal)로 투여받았다. 각 Arm의 환자 특성은 표 1에 기재되어 있다.
DNA 백신 용량 | Arm 1 (10㎍) |
Arm 2 (100㎍) |
Arm 3 (500㎍) |
|||
No. | % | No. | % | No. | % | |
연령(~세): 중간값(범위) | 50(38-68) | 51(34-72) | 53(42-77) | |||
병기 | ||||||
III | 15 | 68 | 15 | 68 | 12 | 55 |
IV (NED) | 3 | 14 | 4 | 18 | 7 | 32 |
IV (SBO) | 4 | 18 | 3 | 14 | 3 | 14 |
ER/PR 상태 | ||||||
ER+ 및/또는 PR+ | 14 | 64 | 15 | 68 | 8 | 36 |
ER-/PR- | 8 | 36 | 7 | 32 | 14 | 64 |
이전 트라스투주맙 치료여부 | ||||||
No | 4 | 18 | 2 | 9 | 2 | 9 |
Yes | 18 | 32 | 20 | 91 | 20 | 91 |
동시 트라스투주맙 치료 | ||||||
No | 14 | 64 | 12 | 55 | 9 | 41 |
Yes | 8 | 36 | 10 | 45 | 13 | 59 |
ER: Estrogen Receptor(에스트로겐 수용체)PR: Progesterone Receptor(프로게스테론 수용체)
NED: No Evidence of Disease(질병의 징후가 없음)
SBO: Stable Bone-Only disease(안정적인 골 전이)
모든 부문에서 총 990개의 부작용(Adverse Effects)이 관찰되었으며 517개는 백신과 관련된 것으로 간주된다(표 2). 가장 일반적인 백신 관련 부작용은 주사 부위 반응(23%), 피로(7%) 및 근육통(7%)을 포함한다. 모든 백신 관련 독성은 대부분 1등급(89%) 또는 2등급(11%)이었으며, 각 Arm들 간에 유의한 차이가 없다.
DNA 백신의 안전성에 있어서, 외부 DNA가 대상체로 투여되기 때문에, 자가면역반응의 발생 및/또는 대상체의 유전체 DNA(chromosomal DNA)로 외부 DNA가 삽입되는 위험성이 매우 낮지만 존재한다. 본 연구에서는 모든 Arm들에서 16회의 자가면역에 관련된 이상 혈청학적 반응이 발견되었다(표 2). 11명의 환자에서는 백신 접종 기간에 ANA 양성을 보였고, 5명의 환자에서는 C3의 일시적인 감소가 관찰되었다.
모든 자가면역 관련 독성은 1등급이었고, 항 ds-DNA 항체는 모든 환자에서 발견되지 않았을 뿐만 아니라, 자가면역질환의 징후 또는 발생은 발견되지 않았다. 백신을 접종한 모든 환자의 림프구(circulating lymphocyte)에서 DNA 백신은 검출되지 않았다.
따라서, 본 발명의 백신 조성물 투여에 의한 부작용은 극히 낮은 등급으로 대상체에 투여함에 있어 우려할 정도라 할 수 없고, 자가면역질환의 징후 또는 질환의 발생이 관찰되지 않았다. 또한, 본 발명의 백신 조성물은 대상체의 유전체로의 삽입이 관찰되지 않았으므로, 임상에 적용함에 있어 안전성에 문제가 없는 것으로 판단된다.
DNA 백신 용량 | total | Arm 1 (10㎍) |
Arm 2 (100㎍) |
Arm 3 (500㎍) |
|||||
No | % | No | % | No | % | No | % | ||
가장 빈번한 부작용(n=188) | |||||||||
주사부위 반응 | 117 | 23 | 38 | 7 | 48 | 9 | 31 | 6 | |
감기 유사 반응 | 35 | 7 | 19 | 4 | 9 | 2 | 7 | 1 | |
피로 | 36 | 7 | 14 | 3 | 17 | 3 | 5 | 1 | |
비정상적인 자가 면역반응(n=16) | |||||||||
ANA | 11 | 2 | 4 | 1 | 3 | 1 | 4 | 1 | |
C3 | 5 | 1 | 3 | 1 | 1 | <1 | 1 | <1 | |
Anti-ds DNA | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
모든 부작용의 등급(n=517) | |||||||||
1 | 459 | 89 | 180 | 35 | 130 | 25 | 149 | 29 | |
2 | 57 | 11 | 26 | 5 | 11 | 2 | 20 | 4 | |
3 | 1 | <1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | <1 | |
4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
SBO: Stable Bone-Only disease(안정적인 골 전이)
ANA: anti-nuclear antibody(항-핵 항체)
C3: Complement 3(컴플리먼트 3)
Anti-ds DNA: anti-double strand DNA antibody(항-이중가닥 DNA 항체)
백신 접종 전·후에 따른 HER2-ICD에 대한 면역원성 분석
각 환자에서 백신 접종 전 이미 보유하고 있는 HER2-ICD 항원에 대한 면역원성(베이스라인: basline)을 분석하기 위해 백신 접종 전 PBMC에서 HER-ICD 항원에 대한 면역반응성을 인터페론 감마에 대한 엘리스팟법(IFN-γ ELISPOT)으로 분석하였다. 또한, 이 값은 백신 접종 후HER2-ICD 항원에 대한 면역반응원성의 변화를 계산하기 위한 기준으로 이용되었다.
백신 접종 전의 환자는 HER2를 표적으로 하는 치료 경험 여부에 따라 HER2 표적 치료(HER2-direct therapy, 본 스터디에서는 트라스투주맙이 처방됨) 경험이 없는 Naive 군, 백신 접종 전 HER2 표적 치료를 완료한 Prior 군, 및 백신 접종 중 HER2 표적 치료 중인 Concurrent 군으로 나눌 수 있다.
각 군에서의 엘리스팟에 의한 HER2-ICD항원에 대한 면역원성은 도 1에 나타내었는데, Naive군의 경우 1:1000000(1:10870~1:1000000)이고, Prior군의 경우 1:9707(1:498 ~ 1:100000, p=0.008)이고, Concurrent군은 1:12840(1:691 ~ 1:000000, p=0.005)로 측정되었다. 각 군의 1:1000000, 1:9707, 1:12840은 엘리스팟법에 의한 측정치의 중간값으로서, Naive군의 수치는 Prior, Concurrent군의 수치와 통계학적인 차이를 보였으나, Prior군 및 Concurrent 군의 수치간에는 통계학적인 차이를 보이지 않았다.
따라서, HER2를 표적으로 하는 치료법에 경험이 있는 환자는 백신 접종 전 HER2-ICD 항원에 대한 면역원성이 있다는 것을, 구체적으로는 HER2 표적 치료 경험이 없는 환자에 비해 10배 정도 증가한 면역원성을 지닌다는 점을 알 수 있다.
이후 백신 접종 완료 시점을 기준으로 1달 및 12개월 시점(Long Term Follow-up: LTFU)에서 분리된 PBMC에서 HER2-ICD 항원에 대한 면역반응성을 분석한 결과 놀랍게도 베이스라인에서 HER2-ICD항원에 대한 면역원성을 보이지 않은 환자들에서 HER2-ICD 항원에 대한 면역반응이 높은 수준(2배 이상)으로 증가했을 뿐 아니라, LTFU까지 면역반응 수준이 유지되는 것을 확인할 수 있었다. 그리고 상기 베이스라인에서 HER2-ICD 항원에 대한 면역원성을 보이지 않은 환자들에는 대부분의 Naive 환자군이 포함되어 있고, HER2 표적 치료를 받은 환자군 중 일부도 포함된다.
구체적으로는 본 명세서의 엘리스팟법에 의해 106 개의 PBMC 중 50개 이상의 세포에서 HER2-ICD 항원에 대한 반응성이 베이스라인에서 측정된 경우(적어도 1:20000) HER2-ICD 항원에 대한 면역원성이 있다고 볼 수 있고, 이 경우 HER2-ICD DNA 백신을 접종하더라도 2배 이상의 면역원성 증가 및/또는 장기 유지되는 환자가 거의 없었다.
따라서, HER2-ICD 항원에 대한 면역원성이 없거나 낮은 환자 군이 HER2-ICD DNA 백신에 의한 면역원성 획득 및 장기 유지를 나타낼 가능성이 높으므로, 효과적인 치료를 위해서는 백신 접종 대상이 되는 환자군을 HER2 표적 치료를 받은 경험이 없거나, HER2 표적 치료를 받더라도 백신 접종 전 베이스라인에서의 HER2-ICD 항원에 대한 면역원성이 거의 없는 환자군으로 설정(specification based on clinical criteria)하고 미리 선별(enrichment)할 수 있다.
백신 접종 부위에서 플라스미드 DNA의 지속성 분석
백신 접종 시작 후16주차(마지막 백신 투여 후 1개월)에 피부 생검 조직에서 DNA 백신의 존재 여부를 HER2-ICD가 클로닝되어 있는 벡터 DNA의 PCR 증폭으로 분석하였다.
전체 52명 환자의 피부 생검 조직을 얻었고, 이중 31명(60%)의 환자에서 벡터 DNA가 검출되었다. Arm 1에서는 61%, Arm 2 에서는 50%, Arm 3에서는 73%의 환자에서 벡터 DNA가 검출되었다.
상기 DNA가 검출된 환자와 검출되지 않은 환자를 각각 추적 관찰한 결과(표 3) DNA가 검출된 환자는 시간이 지남에 따라 HER2-ICD 항원에 대한 면역원성이 평균적으로 낮았을 뿐 아니라, 백신 접종 후 60주(백신접종 후 12개월) 시점에서의 HER2-ICD 항원에 대한 면역반응원성이 유의하게 낮다는 것을 확인할 수 있었다(p=0.02).
Time point | DNA negative | DNA positive | p-value | ||
N | Median(IQR) | N | Median(IQR) | ||
Baseline | 21 | 70 (7, 555) | 31 | 81 (4, 243) | 0.65a |
Week 12-baseline | 19 | 4 (-99, 292) | 30 | -1 (-61, 44) | |
Week 16-baseline | 20 | 16 (-25, 228) | 29 | 0 (-99, 17) | |
Week 24-baseline | 19 | 0 (-390, 215) | 28 | -1 (-187, 87) | |
Week 36-baseline | 18 | 25 (3, 301) | 28 | 14 (-86, 240) | |
Week 60-baseline | 17 | 36 (-122, 417) | 27 | 0 (-31, 249) | 0.02b |
IQR: interquartile range(사분범위)
a: Baseline 비교를 위한 Wilcoxon rank test
b: DNA 지속성, 치료군, 주, Baseline HER2-ICD 면역반응, 및 등록 연령의 함수로서 기준선과 ICD 반응의 차이에 대한 선형 회귀 모델
그런데 놀랍게도, 16주차에 백신 DNA가 검출된 환자는 검출되지 않은 환자보다 HER2 표적 치료에 노출될 가능성이 높았다. 즉 백신 DNA가 검출된 환자 31명 중 19명이 HER2 표적 치료를 받았고(61%), DNA가 검출되지 않은 환자 21명 중 5명이 HER2 표적 치료 경험이 있었다(24%)(p = 0.008).
이 같은 결과는 접종 부위에서 백신 DNA의 지속기간이 길었던 환자군과 백신 접종 전 HER2-ICD 항원에 대해 높은 면역원성을 보이는 HER2를 표적으로 하는 치료법에 노출된 환자군이 동일한 분포를 보인다는 것을 나타내는 것으로, 앞서 언급한 백신 접종 전 HER2-ICD 항원에 대한 면역원성이 거의 없을수록 백신 접종에 의한 면역원성 증강 및 장기 면역원성 확보에 유리하다는 결과와 일치한다고 볼 수 있다.
[서열목록 자유텍스트]
서열정보
서열번호 1(HER2 전장서열)
YLVPQQGFFCPDPAPGAGGMVHHRHRSSSTRSGGGDLTLGLEPSEEEAPRSPLAPSEGAGSDVFDGDLGMGAAKGLQSLPTHDPSPLQRYSEDPTVPLPSETDGYVAPLTCSPQPEYVNQPDVRPQPPSPREGPLPAARPAGATLERPKTLSPGKNGVVKDVFAFGGAVENPEYLTPQGGAAPQPHPPPAFSPAFDNLYYWDQDPPERGAPPSTFKGTPTAENPEYLGLDVPV
서열번호 2(HER2-ICD 아미노산 서열)
MKRRQQKIRKYTMRRLLQETELVEPLTPSGAMPNQAQMRILKETELRKVKVLGSGAFGTVYKGIWIPDGENVKIPVAIKVLRENTSPKANKEILDEAYVMAGVGSPYVSRLLGICLTSTVQLVTQLMPYGCLLDHVRENRGRLGSQDLLNWCMQIAKGMSYLEDVRLVHRDLAARNVLVKSPNHVKITDFGLARLLDIDETEYHADGGKVPIKWMALESILRRRFTHQSDVWSYGVTVWELMTFGAKPYDGIPAREIPDLLEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDSECRPRFRELVSEFSRMARDPQRFVVIQNEDLGPASPLDSTFYRSLLEDDDMGDLVDAEEYLVPQQGFFCPDPAPGAGGMVHHRHRSSSTRSGGGDLTLGLEPSEEEAPRSPLAPSEGAGSDVFDGDLGMGAAKGLQSLPTHDPSPLQRYSEDPTVPLPSETDGYVAPLTCSPQPEYVNQPDVRPQPPSPREGPLPAARPAGATLERAKTLSPGKNGVVKDVFAFGGAVENPEYLTPQGGAAPQPHPPPAFSPAFDNLYYWDQDPPERGAPPSTFKGTPTAENPEYLGLDVPV
서열번호 3(HER2-ICD 뉴클레오타이드 서열)
GGGACCTGGTGGATGCTGAGGAGTATCTGGTACCCCAGCAGGGCTTCTTCTGTCCAGACCCTGCCCCGGGCGCTGGGGGCATGGTCCACCACAGGCACCGCAGCTCATCTACCAGGAGTGGCGGTGGGGACCTGACACTAGGGCTGGAGCCCTCTGAAGAGGAGGCCCCCAGGTCTCCACTGGCACCCTCCGAAGGGGCTGGCTCCGATGTATTTGATGGTGACCTGGGAATGGGGGCAGCCAAGGGGCTGCAAAGCCTCCCCACACATGACCCCAGCCCTCTACAGCGGTACAGTGAGGACCCCACAGTACCCCTGCCCTCTGAGACTGATGGCTACGTTGCCCCCCTGACCTGCAGCCCCCAGCCTGAATATGTGAACCAGCCAGATGTTCGGCCCCAGCCCCCTTCGCCCCGAGAGGGCCCTCTGCCTGCTGCCCGACCTGCTGGTGCCACTCTGGAAAGGGCCAAGACTCTCTCCCCAGGGAAGAATGGGGTCGTCAAAGACGTTTTTGCCTTTGGGGGTGCCGTGGAGAACCCCGAGTACTTGACACCCCAGGGAGGAGCTGCCCCTCAGCCCCACCCTCCTCCTGCCTTCAGCCCAGCCTTCGACAACCTCTATTACTGGGACCAGGACCCACCAGAGCGGGGGGCTCCACCCAGCACCTTCAAAGGGACACCTACGGCAGAGAACCCAGAGTACCTGGGTCTGGACGTGCCAGTGTAA
<110> ASTON SCI. INC.
<120> HER2 vaccine composition
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<160> 3
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<210> 1
<211> 1254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Glu Leu Ala Ala Leu Cys Arg Trp Gly Leu Leu Leu Ala Leu Leu
1 5 10 15
Pro Pro Gly Ala Ala Ser Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys
20 25 30
Leu Arg Leu Pro Ala Ser Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His
35 40 45
Leu Tyr Gln Gly Cys Gln Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr
50 55 60
Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val
65 70 75 80
Gln Gly Tyr Val Leu Ile Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu
85 90 95
Gln Arg Leu Arg Ile Val Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr
100 105 110
Ala Leu Ala Val Leu Asp Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro
115 120 125
Val Thr Gly Ala Ser Pro Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser
130 135 140
Leu Thr Glu Ile Leu Lys Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln
145 150 155 160
Leu Cys Tyr Gln Asp Thr Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn
165 170 175
Asn Gln Leu Ala Leu Thr Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys
180 185 190
His Pro Cys Ser Pro Met Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser
195 200 205
Ser Glu Asp Cys Gln Ser Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys
210 215 220
Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln Cys
225 230 235 240
Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu
245 250 255
His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala Leu Val
260 265 270
Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg
275 280 285
Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu Ser
290 295 300
Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu Val Cys Pro Leu His Asn Gln Glu
305 310 315 320
Val Thr Ala Glu Asp Gly Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys Pro
325 330 335
Cys Ala Arg Val Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu Val
340 345 350
Arg Ala Val Thr Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys Lys
355 360 365
Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp Pro
370 375 380
Ala Ser Asn Thr Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe Glu
385 390 395 400
Thr Leu Glu Glu Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro Asp
405 410 415
Ser Leu Pro Asp Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg Gly
420 425 430
Arg Ile Leu His Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu Gly
435 440 445
Ile Ser Trp Leu Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly Leu
450 455 460
Ala Leu Ile His His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val Pro
465 470 475 480
Trp Asp Gln Leu Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr Ala
485 490 495
Asn Arg Pro Glu Asp Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala Cys His Gln
500 505 510
Leu Cys Ala Arg Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr Gln Cys Val
515 520 525
Asn Cys Ser Gln Phe Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu Glu Cys Arg
530 535 540
Val Leu Gln Gly Leu Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg His Cys Leu
545 550 555 560
Pro Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val Thr Cys Phe
565 570 575
Gly Pro Glu Ala Asp Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr Lys Asp Pro
580 585 590
Pro Phe Cys Val Ala Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp Leu Ser
595 600 605
Tyr Met Pro Ile Trp Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala Cys Gln Pro
610 615 620
Cys Pro Ile Asn Cys Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp Lys Gly
625 630 635 640
Cys Pro Ala Glu Gln Arg Ala Ser Pro Leu Thr Ser Ile Ile Ser Ala
645 650 655
Val Val Gly Ile Leu Leu Val Val Val Leu Gly Val Val Phe Gly Ile
660 665 670
Leu Ile Lys Arg Arg Gln Gln Lys Ile Arg Lys Tyr Thr Met Arg Arg
675 680 685
Leu Leu Gln Glu Thr Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Ala
690 695 700
Met Pro Asn Gln Ala Gln Met Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Leu Arg
705 710 715 720
Lys Val Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly
725 730 735
Ile Trp Ile Pro Asp Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys
740 745 750
Val Leu Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp
755 760 765
Glu Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser Pro Tyr Val Ser Arg Leu
770 775 780
Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr Gln Leu Met
785 790 795 800
Pro Tyr Gly Cys Leu Leu Asp His Val Arg Glu Asn Arg Gly Arg Leu
805 810 815
Gly Ser Gln Asp Leu Leu Asn Trp Cys Met Gln Ile Ala Lys Gly Met
820 825 830
Ser Tyr Leu Glu Asp Val Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg
835 840 845
Asn Val Leu Val Lys Ser Pro Asn His Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly
850 855 860
Leu Ala Arg Leu Leu Asp Ile Asp Glu Thr Glu Tyr His Ala Asp Gly
865 870 875 880
Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu Arg Arg
885 890 895
Arg Phe Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val Trp
900 905 910
Glu Leu Met Thr Phe Gly Ala Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala Arg
915 920 925
Glu Ile Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro
930 935 940
Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met Ile
945 950 955 960
Asp Ser Glu Cys Arg Pro Arg Phe Arg Glu Leu Val Ser Glu Phe Ser
965 970 975
Arg Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Phe Val Val Ile Gln Asn Glu Asp
980 985 990
Leu Gly Pro Ala Ser Pro Leu Asp Ser Thr Phe Tyr Arg Ser Leu Leu
995 1000 1005
Glu Asp Asp Asp Met Gly Asp Leu Val Asp Ala Glu Glu Tyr Leu Val
1010 1015 1020
Pro Gln Gln Gly Phe Phe Cys Pro Asp Pro Ala Pro Gly Ala Gly Gly
1025 1030 1035 1040
Met Val His His Arg His Arg Ser Ser Ser Thr Arg Ser Gly Gly Gly
1045 1050 1055
Asp Leu Thr Leu Gly Leu Glu Pro Ser Glu Glu Glu Ala Pro Arg Ser
1060 1065 1070
Pro Leu Ala Pro Ser Glu Gly Ala Gly Ser Asp Val Phe Asp Gly Asp
1075 1080 1085
Leu Gly Met Gly Ala Ala Lys Gly Leu Gln Ser Leu Pro Thr His Asp
1090 1095 1100
Pro Ser Pro Leu Gln Arg Tyr Ser Glu Asp Pro Thr Val Pro Leu Pro
1105 1110 1115 1120
Ser Glu Thr Asp Gly Tyr Val Ala Pro Leu Thr Cys Ser Pro Gln Pro
1125 1130 1135
Glu Tyr Val Asn Gln Pro Asp Val Arg Pro Gln Pro Pro Ser Pro Arg
1140 1145 1150
Glu Gly Pro Leu Pro Ala Ala Arg Pro Ala Gly Ala Thr Leu Glu Arg
1155 1160 1165
Pro Lys Thr Leu Ser Pro Gly Lys Asn Gly Val Val Lys Asp Val Phe
1170 1175 1180
Ala Phe Gly Gly Ala Val Glu Asn Pro Glu Tyr Leu Thr Pro Gln Gly
1185 1190 1195 1200
Gly Ala Ala Pro Gln Pro His Pro Pro Pro Ala Phe Ser Pro Ala Phe
1205 1210 1215
Asp Asn Leu Tyr Tyr Trp Asp Gln Asp Pro Pro Glu Arg Gly Ala Pro
1220 1225 1230
Pro Ser Thr Phe Lys Gly Thr Pro Thr Ala Glu Asn Pro Glu Tyr Leu
1235 1240 1245
Gly Leu Asp Val Pro Val
1250
<210> 2
<211> 581
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Lys Arg Arg Gln Gln Lys Ile Arg Lys Tyr Thr Met Arg Arg Leu
1 5 10 15
Leu Gln Glu Thr Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Ala Met
20 25 30
Pro Asn Gln Ala Gln Met Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Leu Arg Lys
35 40 45
Val Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Ile
50 55 60
Trp Ile Pro Asp Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Val
65 70 75 80
Leu Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu
85 90 95
Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser Pro Tyr Val Ser Arg Leu Leu
100 105 110
Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr Gln Leu Met Pro
115 120 125
Tyr Gly Cys Leu Leu Asp His Val Arg Glu Asn Arg Gly Arg Leu Gly
130 135 140
Ser Gln Asp Leu Leu Asn Trp Cys Met Gln Ile Ala Lys Gly Met Ser
145 150 155 160
Tyr Leu Glu Asp Val Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn
165 170 175
Val Leu Val Lys Ser Pro Asn His Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu
180 185 190
Ala Arg Leu Leu Asp Ile Asp Glu Thr Glu Tyr His Ala Asp Gly Gly
195 200 205
Lys Val Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu Arg Arg Arg
210 215 220
Phe Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu
225 230 235 240
Leu Met Thr Phe Gly Ala Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala Arg Glu
245 250 255
Ile Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile
260 265 270
Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met Ile Asp
275 280 285
Ser Glu Cys Arg Pro Arg Phe Arg Glu Leu Val Ser Glu Phe Ser Arg
290 295 300
Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Phe Val Val Ile Gln Asn Glu Asp Leu
305 310 315 320
Gly Pro Ala Ser Pro Leu Asp Ser Thr Phe Tyr Arg Ser Leu Leu Glu
325 330 335
Asp Asp Asp Met Gly Asp Leu Val Asp Ala Glu Glu Tyr Leu Val Pro
340 345 350
Gln Gln Gly Phe Phe Cys Pro Asp Pro Ala Pro Gly Ala Gly Gly Met
355 360 365
Val His His Arg His Arg Ser Ser Ser Thr Arg Ser Gly Gly Gly Asp
370 375 380
Leu Thr Leu Gly Leu Glu Pro Ser Glu Glu Glu Ala Pro Arg Ser Pro
385 390 395 400
Leu Ala Pro Ser Glu Gly Ala Gly Ser Asp Val Phe Asp Gly Asp Leu
405 410 415
Gly Met Gly Ala Ala Lys Gly Leu Gln Ser Leu Pro Thr His Asp Pro
420 425 430
Ser Pro Leu Gln Arg Tyr Ser Glu Asp Pro Thr Val Pro Leu Pro Ser
435 440 445
Glu Thr Asp Gly Tyr Val Ala Pro Leu Thr Cys Ser Pro Gln Pro Glu
450 455 460
Tyr Val Asn Gln Pro Asp Val Arg Pro Gln Pro Pro Ser Pro Arg Glu
465 470 475 480
Gly Pro Leu Pro Ala Ala Arg Pro Ala Gly Ala Thr Leu Glu Arg Ala
485 490 495
Lys Thr Leu Ser Pro Gly Lys Asn Gly Val Val Lys Asp Val Phe Ala
500 505 510
Phe Gly Gly Ala Val Glu Asn Pro Glu Tyr Leu Thr Pro Gln Gly Gly
515 520 525
Ala Ala Pro Gln Pro His Pro Pro Pro Ala Phe Ser Pro Ala Phe Asp
530 535 540
Asn Leu Tyr Tyr Trp Asp Gln Asp Pro Pro Glu Arg Gly Ala Pro Pro
545 550 555 560
Ser Thr Phe Lys Gly Thr Pro Thr Ala Glu Asn Pro Glu Tyr Leu Gly
565 570 575
Leu Asp Val Pro Val
580
<210> 3
<211> 1746
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
atgaagcgac ggcagcagaa gatccggaag tacacgatgc ggagactgct gcaggaaacg 60
gagctggtgg agccgctgac acctagcgga gcgatgccca accaggcgca gatgcggatc 120
ctgaaagaga cggagctgag gaaggtgaag gtgcttggat ctggcgcttt tggcacagtc 180
tacaagggca tctggatccc tgatggggag aatgtgaaaa ttccagtggc catcaaagtg 240
ttgagggaaa acacatcccc caaagccaac aaagaaatct tagacgaagc atacgtgatg 300
gctggtgtgg gctccccata tgtctcccgc cttctgggca tctgcctgac atccacggtg 360
cagctggtga cacagcttat gccctatggc tgcctcttag accatgtccg ggaaaaccgc 420
ggacgcctgg gctcccagga cctgctgaac tggtgtatgc agattgccaa ggggatgagc 480
tacctggagg atgtgcggct cgtacacagg gacttggccg ctcggaacgt gctggtcaag 540
agtcccaacc atgtcaaaat tacagacttc gggctggctc ggctgctgga cattgacgag 600
acagagtacc atgcagatgg gggcaaggtg cccatcaagt ggatggcgct ggagtccatt 660
ctccgccggc ggttcaccca ccagagtgat gtgtggagtt atggtgtgac tgtgtgggag 720
ctgatgactt ttggggccaa accttacgat gggatcccag cccgggagat ccctgacctg 780
ctggaaaagg gggagcggct gccccagccc cccatctgca ccattgatgt ctacatgatc 840
atggtcaaat gttggatgat tgactctgaa tgtcggccaa gattccggga gttggtgtct 900
gaattctccc gcatggccag ggacccccag cgctttgtgg tcatccagaa tgaggacttg 960
ggcccagcca gtcccttgga cagcaccttc taccgctcac tgctggagga cgatgacatg 1020
ggggacctgg tggatgctga ggagtatctg gtaccccagc agggcttctt ctgtccagac 1080
cctgccccgg gcgctggggg catggtccac cacaggcacc gcagctcatc taccaggagt 1140
ggcggtgggg acctgacact agggctggag ccctctgaag aggaggcccc caggtctcca 1200
ctggcaccct ccgaaggggc tggctccgat gtatttgatg gtgacctggg aatgggggca 1260
gccaaggggc tgcaaagcct ccccacacat gaccccagcc ctctacagcg gtacagtgag 1320
gaccccacag tacccctgcc ctctgagact gatggctacg ttgcccccct gacctgcagc 1380
ccccagcctg aatatgtgaa ccagccagat gttcggcccc agcccccttc gccccgagag 1440
ggccctctgc ctgctgcccg acctgctggt gccactctgg aaagggccaa gactctctcc 1500
ccagggaaga atggggtcgt caaagacgtt tttgcctttg ggggtgccgt ggagaacccc 1560
gagtacttga caccccaggg aggagctgcc cctcagcccc accctcctcc tgccttcagc 1620
ccagccttcg acaacctcta ttactgggac caggacccac cagagcgggg ggctccaccc 1680
agcaccttca aagggacacc tacggcagag aacccagagt acctgggtct ggacgtgcca 1740
gtgtaa 1746
Claims (8)
- HER2-ICD(세포내 영역: intracellular domain) DNA 백신을 접종받을 환자의 말초혈액단핵구(PBMC)에서 백신 접종 전 HER2-ICD 항원에 대한 면역원성을 검사하는 방법을 포함하는, HER2-ICD DNA 백신의 반응성을 예측하는 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 HER2-ICD DNA 백신을 접종받을 환자는 HER2를 발현하는 암환자인, 방법. - 제2항에 있어서,
상기 HER2-ICD DNA 백신을 접종받을 환자는 백신 접종 전 HER2 표적 치료를 받은 경험이 없는, 방법. - 제3항에 있어서,
상기 HER2 표적 치료는 HER2에 대한 치료용 항체를 포함하는 약학적 조성물에 의한 것인, 방법. - 제4항에 있어서,
상기 HER2에 대한 치료용 항체는 트라스투주맙을 포함하는 약학적 조성물에 의한 것인, 방법. - 제1항 내지 제5항의 방법 중 어느 한 항의 방법에 의해 HER2-ICD DNA 백신을 투여할 환자를 선별하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 HER2-ICD DNA 백신은 서열번호 2 또는 이와 80% 이상의 서열상동성을 지니는 HER2-ICD 영역을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 플라스미드 벡터를 포함하는, 방법. - 제7항에 있어서,
상기 뉴클레오티드 서열은 서열번호 3 또는 이와 80% 이상의 서열상동성을 지니는, 방법.
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