KR20220097928A - 뇌암을 치료하기 위한 조합 요법 - Google Patents
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Abstract
본 명세서에는 대상체의 뇌암을 치료하기 위한 핵산 분자, 단백질, 조성물 및 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 암 항원 hTERT, WT-1 및 PSMA를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 보조제를 추가로 포함한다. 방법은 암 항원을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에 따르면, 방법은 보조제 및 항-PD-1 항체를 투여하는 것을 추가로 수반한다. 특정 실시형태에서, 방법은 방사선 요법 및/또는 화학요법제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 방법은 임상적으로 안전한 것으로 입증되거나, 임상적으로 효과적인 것으로 입증되거나, 또는 둘 다인 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 8월 27일자로 출원된 미국 출원 제63/070,987호; 2020년 4월 30일자로 출원된 미국 출원 제63/018,060호; 2020년 3월 11일자로 출원된 미국 출원 제62/988,102호; 및 2019년 11월 4일자로 출원된 미국 출원 제62/930,417호의 이익을 주장한다. 이들 출원은 각각 그 전체가 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 함유하며, 그 전체가 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 상기 ASCII 사본은 2020년 11월 4일에 생성되었고, 104409_000581_SL.txt라 명명했고, 크기는 89,861 바이트이다.
기술분야
본 발명은 조합 요법 및 뇌암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
치료법의 발전에도 불구하고, 교모세포종(GBM)은 가장 치명적인 암 중 하나로 남아 있다. GBM에 대한 현재의 표준 치료법은 수술이며, 이어서 동시 방사선요법(RT) 및 RT 동안, 및 그 다음 선택 환자에게 RT 완료 후 6 내지 12회의 유지(보조제) 주기 동안 매일 투여되는 테모졸로마이드(TMZ) 화학요법이다[Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005, 352:987-996].
세포예정사-1(programmed cell death-1: PD-1) 저해제와 같은 관문 저해제(checkpoint inhibitor)는 많은 암에서 증가된 반응률을 갖지만, GBM에서는 아직 임상적 이점을 나타내지 않았다.
따라서, 질병의 임상 관리 및 진행을 용이하게 하는 GBM의 치료 방법에 대한 식별 및 개발의 필요성이 존재한다. 또한, 암을 앓고 있는 대상체에서 질병 진행을 지연시키고/시키거나 사망률을 감소시키기 위해 보다 효과적인 치료가 필요로 된다.
본 명세서에는 암을 예방하거나 치료하기 위한 백신 및 이의 사용 방법이 제공된다. 암은 뇌암, 예를 들어 교모세포종일 수 있다. 백신은 바람직하게는 적어도 3가지 암 항원인, hTERT, WT-1 및 PSMA를 포함한다. 특정 실시형태에서, 백신은 IL-12와 같은 보조제, 및 항-PD-1 항체를 추가로 포함한다. 이 방법은 암 항원인 hTERT, WT-1 및 PSMA, 보조제 및 항-PD-1 항체와 같은 예정사 수용체-1(PD-1) 관문 저해제를 암으로 진단된 대상체에게 투여하는 것을 수반한다. 일부 실시형태에서, 방법은 종양 성장을 예방한다. 일부 실시형태에서, 방법은 종양 성장 및/또는 질량을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 종양 세포의 전이를 예방할 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 대상체에서 세포성 면역 반응을 증가시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 대상체의 무종양 생존, 무진행 생존, 전체 생존, 또는 이들의 임의의 조합을 증가시킨다.
특정 실시형태에서, IL-12는 DNA 플라스미드, 예를 들어 INO-9012 또는 이의 바이오시밀러(biosimilar) 또는 생물학적 등가물(bioequivalent)에 의해 암호화된다. 특정 실시형태에서, hTERT, WT-1 및 PSMA는 하나 이상의 DNA 플라스미드, 예를 들어, INO-5401 또는 이의 바이오시밀러 또는 생물학적 등가물에 의해 암호화된다. 특정 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 세미플리맙(cemiplimab) 또는 이의 바이오시밀러 또는 생물학적 등가물이다. 특정 실시형태에서, 방법은 방사선 요법 및/또는 화학요법제, 예를 들어, 테모졸로마이드(temozolomide) 또는 이의 생물학적 등가물을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 방법은 임상적으로 안전한 것으로 입증되거나, 임상적으로 효과적인 것으로 입증되거나, 또는 둘 다이다.
과제의 해결 수단, 뿐만 아니라 이하 상세한 설명은 첨부된 도면과 결부지어 읽을 때 더 잘 이해된다. 개시된 방법을 예시할 목적으로, 이의 예시적인 실시형태가 도면에 도시된다; 하지만, 방법은 개시된 특정 실시형태에 제한되지 않는다. 도면에서:
도 1은 실시예에 대한 연구 설계를 예시한 것이다.
도 2는 실시예에 대한 연구 집단 인구통계를 보여준다.
도 3은 부종 또는 종양을 시사하는, INO-5401 + INO-9012 및 세미플리맙-rwlc의 1차 용량 후의 시점에서 MRI 신호의 증가를 입증하는 두 환자의 대표적인 MRI 영상을 보여준다. 몇몇 환자에 대한 생검은 괴사 및 혼합 염증; 유사분열 활성의 부재; 및 생존가능한 종양의 증거 없음에 의해 치료 관련 변화를 보여준다. 하단 패널의 MRI 영상을 나타내는 대상체는 9주차에 질병 진행의 증거를 보였지만 21주차에 소산되었다. MRI에서 유사한 소견을 가진 절제된 대상체는 생존가능한 종양의 부재 하에 면역 침윤물만을 보여주었다.
도 4는 12개월 데이터 컷오프에서 얻은 9명의 대상체 중 적어도 하나의 항원 및 5/11명의 대상체 중 3가지 항원 전부에 대해 기준선을 초과하는 IFN-g 규모로 인해 INO-5401 및 세미플리맙-rwlc의 조합을 면역원성으로서 지지하는 ELISpot 결과를 입증한다.
도 5A, 도 5B 및 도 5C는 12개월 데이터 컷오프에서 얻은 용해 잠재성(그랜자임 A, 퍼포린 발현)을 갖는 살아있는 항원 특이적 활성화(CD38+) CD3+CD8+ T 세포의 빈도를 입증하는 용해 과립 로딩 검정 결과를 보여준다. 도 5A는 치료 전(pre) 및 INO-5401 및 세미플리맙-rwlc로 처리 후 가장 큰 규모(peak)의 용해 잠재성(그랜자임 A, 퍼포린 발현)을 갖는 살아있는 항원 특이적 활성화(CD38+) CD3+CD8+ T 세포의 빈도를 보여준다. 각 대상체는 열린 원으로 표시되고, 막대는 평균을 나타낸다. 사전(pre)부터 피크까지의 차이인 델타는 각 항원 그래프에 대해, 뿐만 아니라 검정된 8명의 대상체에 대해 함께(도 5B) 및 12주차까지 샘플이 이용 가능한 5명의 대상체에 대해(도 5C) 표시된다. INO-5401은 WT1, PSMA 및 hTERT의 총합이다. 박스 플롯은 25번째 백분위수에서 75번째 백분위수까지 합치며, 수평선이 중앙값이고 "+"는 평균이었다.
도 6은 종양 세포에 메틸화되지 않은 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제 유전자 프로모터를 갖는 환자인 코호트 A에 대한 6개월차의 무진행 생존(PFS6)의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 곡선은 특정 시간 간격에서 이벤트의 확률을 보여준다. 이벤트의 확률은 y축에 숫자로 표시되고 시간 간격은 x축에 표시된다. 표시된 이벤트는 무진행 생존이다. 무진행 생존은 주어진 대상체에서 주어진 시점에서의 질병 진행의 부재이다.
도 7은 종양 세포에 메틸화된 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제 유전자 프로모터를 갖는 환자인 코호트 B에 대한 6개월차의 무진행 생존(PFS6)의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 곡선은 특정 시간 간격에서 이벤트의 확률을 보여준다. 이벤트의 확률은 y축에 숫자로 표시되고 시간 간격은 x축에 표시된다. 표시된 이벤트는 무진행 생존이다. 무진행 생존은 주어진 대상체에 대한 주어진 시점에서의 질병 진행의 부재이다.
도 8은 종양 세포에 메틸화되지 않거나 메틸화된 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제 유전자 프로모터를 갖는 환자인 코호트 A 및 코호트 B에 대한 6개월차의 무진행 생존(PFS6)의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 곡선은 특정 시간 간격에서 이벤트의 확률을 보여준다. 이벤트의 확률은 y축에 숫자로 표시되고 시간 간격은 x축에 표시된다. 표시된 이벤트는 무진행 생존이다. 무진행 생존은 주어진 대상체에 대해 주어진 시점에서의 질병 진행의 부재이다.
도 9는 코호트 A, 코호트 B, 및 조합된 두 코호트에 대한 6개월차의 무진행 생존(PFS6)의 캐플란-마이어 추정량을 표로 나타낸 표현을 보여준다. 코호트당 총 대상체 수, 이벤트 수, 이벤트의 추정값(PFS6), 및 이벤트의 수치적 추정값(PFS6)이 존재하는 95% 신뢰 구간(CI)이 모두 제공된다.
도 10A는 종양 세포에 메틸화되지 않은 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제 유전자 프로모터를 갖는 환자에 대한 코호트 A의 12개월에 걸친 전체 생존 확률의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 단계적 곡선은 최대 특정 시점 및 그 이상까지 생존할 확률을 보여준다. 생존 확률은 y축에 숫자로 표시되고 x축에는 생존 시간(일)으로 표시된다. 도 10B는 종양 세포에 메틸화되지 않은 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제 유전자 프로모터가 있는 환자에 대한 코호트 A의 18개월에 걸친 전체 생존 확률의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 단계적 곡선은 최대 특정 시점 및 그 이상까지 생존할 확률을 보여준다. 생존 확률은 y축에 숫자로 표시되고 x축에 생존 시간(일)으로 표시된다. 코호트 A의 중앙 추적관찰 기간은 17.8개월이다. mITT는 1회 이상의 연구 요법 용량을 투여받은 임의의 대상체를 포함한다. 음영은 해당 시점에서 생존의 점 추정치에 대한 신뢰 대역을 나타낸다.
도 11A는 종양 세포에 메틸화된 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제 유전자 프로모터를 갖는 환자에 대한 코호트 B의 12개월에 걸친 전체 생존 확률의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 단계적 곡선은 최대 특정 시점 및 그 이상까지 생존할 확률을 보여준다. 생존 확률은 y축에 숫자로 표시되고 x축에 생존 시간(일)으로 표시된다. 도 11B는 종양 세포에 메틸화된 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제 유전자 프로모터를 갖는 환자에 대한 코호트 B의 18개월에 걸친 전체 생존 확률의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 단계적 곡선은 최대 특정 시점 및 그 이상까지 생존할 확률을 보여준다. 생존 확률은 y축에 숫자로 표시되고 x축에 생존 시간(일)으로 표시된다. 코호트 B의 중앙 추적관찰 기간은 15.6개월이다. 검열; 코호트 B의 2명의 대상체는 3주차에 추적관찰에 대한 동의를 철회했다. mITT는 1회 이상의 연구 요법 용량을 투여받은 임의의 대상체를 포함한다. 음영은 해당 시점에서의 생존에 대한 점 추정치의 신뢰 대역을 나타낸다.
도 12는 조합된 코호트 A + B에 대한 12개월에 걸친 전체 생존 확률의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 단계적 곡선은 최대 특정 시점 및 그 이상까지의 생존 확률을 보여준다. 생존 확률은 y축에 숫자로 표시되고 x축에 생존 시간(일)으로 표시된다.
도 13은 코호트 A, 코호트 B 및 조합에 대한 12개월 및 18개월에서의 전체 생존의 효능 데이터를 보여준다. 이 도면은 12개월 및 18개월에 생존한 것으로 보고된 총 대상체 수를 보여준다. 총 대상체 수, 이벤트의 추정(OS12 또는 OS18), 이벤트의 수치적 추정치(OS12 또는 OS18)가 존재하는 95% 신뢰구간(CI)이 모두 제공된다. 95% CI는 정확도 클로퍼-피어슨(exact Clopper-Pearson) 방법을 사용하여 계산했다.
도 14는 실시예로부터 임상 연구 프로토콜에 의해 NCI CTCAE 3 등급 이상으로 정의된 모든 이상 사례를 예시한다.
도 15는 실시예로부터 임상 연구 프로토콜에 의해 정의된 면역 관련 이상 사례를 예시한다.
도 16A 및 도 16B는 18개월 데이터 컷오프에서 코호트에 의한 ELISpot 결과를 제공한다. 코호트 A에서, 지금까지 테스트된 19/22(86%)명의 대상체는 하나 이상의 항원 INO-5401에 대해 기준선보다 높은 IFN-g 규모를 가졌다(도 16A). 코호트 B에서, 지금까지 테스트된 16/17(94%)명의 대상체는 INO-5401의 하나 이상의 항원에 대해 기준선보다 높은 IFN-g 규모를 가졌다(도 16B). 치료 후 피크 시점의 기준선 값이 플로팅된다. 샘플은 Q3주 x 4회 및 그 다음 Q12주에 수집되었다.
도 17A 및 도 17B는 18개월 데이터 컷오프에서 유세포 분석(용해 잠재성에 의한 항원 특이적 CD8+ T 세포의 확장)에 의한 코호트의 INO-5401 후 말초 면역 반응의 평가 결과를 제공한다. 코호트 A에서, 지금까지 테스트된 13/19명(68%)의 대상체들은 INO-5401에서 하나 이상의 항원에 대해 기준선보다 높은 CD38+GrzA+Prf+ CD8+T 세포의 빈도를 가졌다(도 17A). 코호트 B에서, 지금까지 테스트된 8/10명(80%)의 대상체들은 INO-5401에서 하나 이상의 항원에 대해 기준선보다 높은 CD38+GrzA+Prf+ CD8+T 세포의 빈도를 가졌다(도 17B). 치료 후 피크 시점으로부터의 기준선 값이 플로팅된다. 샘플은 Q3주 x 4회, 그 다음 Q12주에 수집되었다.
도 1은 실시예에 대한 연구 설계를 예시한 것이다.
도 2는 실시예에 대한 연구 집단 인구통계를 보여준다.
도 3은 부종 또는 종양을 시사하는, INO-5401 + INO-9012 및 세미플리맙-rwlc의 1차 용량 후의 시점에서 MRI 신호의 증가를 입증하는 두 환자의 대표적인 MRI 영상을 보여준다. 몇몇 환자에 대한 생검은 괴사 및 혼합 염증; 유사분열 활성의 부재; 및 생존가능한 종양의 증거 없음에 의해 치료 관련 변화를 보여준다. 하단 패널의 MRI 영상을 나타내는 대상체는 9주차에 질병 진행의 증거를 보였지만 21주차에 소산되었다. MRI에서 유사한 소견을 가진 절제된 대상체는 생존가능한 종양의 부재 하에 면역 침윤물만을 보여주었다.
도 4는 12개월 데이터 컷오프에서 얻은 9명의 대상체 중 적어도 하나의 항원 및 5/11명의 대상체 중 3가지 항원 전부에 대해 기준선을 초과하는 IFN-g 규모로 인해 INO-5401 및 세미플리맙-rwlc의 조합을 면역원성으로서 지지하는 ELISpot 결과를 입증한다.
도 5A, 도 5B 및 도 5C는 12개월 데이터 컷오프에서 얻은 용해 잠재성(그랜자임 A, 퍼포린 발현)을 갖는 살아있는 항원 특이적 활성화(CD38+) CD3+CD8+ T 세포의 빈도를 입증하는 용해 과립 로딩 검정 결과를 보여준다. 도 5A는 치료 전(pre) 및 INO-5401 및 세미플리맙-rwlc로 처리 후 가장 큰 규모(peak)의 용해 잠재성(그랜자임 A, 퍼포린 발현)을 갖는 살아있는 항원 특이적 활성화(CD38+) CD3+CD8+ T 세포의 빈도를 보여준다. 각 대상체는 열린 원으로 표시되고, 막대는 평균을 나타낸다. 사전(pre)부터 피크까지의 차이인 델타는 각 항원 그래프에 대해, 뿐만 아니라 검정된 8명의 대상체에 대해 함께(도 5B) 및 12주차까지 샘플이 이용 가능한 5명의 대상체에 대해(도 5C) 표시된다. INO-5401은 WT1, PSMA 및 hTERT의 총합이다. 박스 플롯은 25번째 백분위수에서 75번째 백분위수까지 합치며, 수평선이 중앙값이고 "+"는 평균이었다.
도 6은 종양 세포에 메틸화되지 않은 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제 유전자 프로모터를 갖는 환자인 코호트 A에 대한 6개월차의 무진행 생존(PFS6)의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 곡선은 특정 시간 간격에서 이벤트의 확률을 보여준다. 이벤트의 확률은 y축에 숫자로 표시되고 시간 간격은 x축에 표시된다. 표시된 이벤트는 무진행 생존이다. 무진행 생존은 주어진 대상체에서 주어진 시점에서의 질병 진행의 부재이다.
도 7은 종양 세포에 메틸화된 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제 유전자 프로모터를 갖는 환자인 코호트 B에 대한 6개월차의 무진행 생존(PFS6)의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 곡선은 특정 시간 간격에서 이벤트의 확률을 보여준다. 이벤트의 확률은 y축에 숫자로 표시되고 시간 간격은 x축에 표시된다. 표시된 이벤트는 무진행 생존이다. 무진행 생존은 주어진 대상체에 대한 주어진 시점에서의 질병 진행의 부재이다.
도 8은 종양 세포에 메틸화되지 않거나 메틸화된 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제 유전자 프로모터를 갖는 환자인 코호트 A 및 코호트 B에 대한 6개월차의 무진행 생존(PFS6)의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 곡선은 특정 시간 간격에서 이벤트의 확률을 보여준다. 이벤트의 확률은 y축에 숫자로 표시되고 시간 간격은 x축에 표시된다. 표시된 이벤트는 무진행 생존이다. 무진행 생존은 주어진 대상체에 대해 주어진 시점에서의 질병 진행의 부재이다.
도 9는 코호트 A, 코호트 B, 및 조합된 두 코호트에 대한 6개월차의 무진행 생존(PFS6)의 캐플란-마이어 추정량을 표로 나타낸 표현을 보여준다. 코호트당 총 대상체 수, 이벤트 수, 이벤트의 추정값(PFS6), 및 이벤트의 수치적 추정값(PFS6)이 존재하는 95% 신뢰 구간(CI)이 모두 제공된다.
도 10A는 종양 세포에 메틸화되지 않은 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제 유전자 프로모터를 갖는 환자에 대한 코호트 A의 12개월에 걸친 전체 생존 확률의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 단계적 곡선은 최대 특정 시점 및 그 이상까지 생존할 확률을 보여준다. 생존 확률은 y축에 숫자로 표시되고 x축에는 생존 시간(일)으로 표시된다. 도 10B는 종양 세포에 메틸화되지 않은 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제 유전자 프로모터가 있는 환자에 대한 코호트 A의 18개월에 걸친 전체 생존 확률의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 단계적 곡선은 최대 특정 시점 및 그 이상까지 생존할 확률을 보여준다. 생존 확률은 y축에 숫자로 표시되고 x축에 생존 시간(일)으로 표시된다. 코호트 A의 중앙 추적관찰 기간은 17.8개월이다. mITT는 1회 이상의 연구 요법 용량을 투여받은 임의의 대상체를 포함한다. 음영은 해당 시점에서 생존의 점 추정치에 대한 신뢰 대역을 나타낸다.
도 11A는 종양 세포에 메틸화된 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제 유전자 프로모터를 갖는 환자에 대한 코호트 B의 12개월에 걸친 전체 생존 확률의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 단계적 곡선은 최대 특정 시점 및 그 이상까지 생존할 확률을 보여준다. 생존 확률은 y축에 숫자로 표시되고 x축에 생존 시간(일)으로 표시된다. 도 11B는 종양 세포에 메틸화된 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제 유전자 프로모터를 갖는 환자에 대한 코호트 B의 18개월에 걸친 전체 생존 확률의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 단계적 곡선은 최대 특정 시점 및 그 이상까지 생존할 확률을 보여준다. 생존 확률은 y축에 숫자로 표시되고 x축에 생존 시간(일)으로 표시된다. 코호트 B의 중앙 추적관찰 기간은 15.6개월이다. 검열; 코호트 B의 2명의 대상체는 3주차에 추적관찰에 대한 동의를 철회했다. mITT는 1회 이상의 연구 요법 용량을 투여받은 임의의 대상체를 포함한다. 음영은 해당 시점에서의 생존에 대한 점 추정치의 신뢰 대역을 나타낸다.
도 12는 조합된 코호트 A + B에 대한 12개월에 걸친 전체 생존 확률의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 단계적 곡선은 최대 특정 시점 및 그 이상까지의 생존 확률을 보여준다. 생존 확률은 y축에 숫자로 표시되고 x축에 생존 시간(일)으로 표시된다.
도 13은 코호트 A, 코호트 B 및 조합에 대한 12개월 및 18개월에서의 전체 생존의 효능 데이터를 보여준다. 이 도면은 12개월 및 18개월에 생존한 것으로 보고된 총 대상체 수를 보여준다. 총 대상체 수, 이벤트의 추정(OS12 또는 OS18), 이벤트의 수치적 추정치(OS12 또는 OS18)가 존재하는 95% 신뢰구간(CI)이 모두 제공된다. 95% CI는 정확도 클로퍼-피어슨(exact Clopper-Pearson) 방법을 사용하여 계산했다.
도 14는 실시예로부터 임상 연구 프로토콜에 의해 NCI CTCAE 3 등급 이상으로 정의된 모든 이상 사례를 예시한다.
도 15는 실시예로부터 임상 연구 프로토콜에 의해 정의된 면역 관련 이상 사례를 예시한다.
도 16A 및 도 16B는 18개월 데이터 컷오프에서 코호트에 의한 ELISpot 결과를 제공한다. 코호트 A에서, 지금까지 테스트된 19/22(86%)명의 대상체는 하나 이상의 항원 INO-5401에 대해 기준선보다 높은 IFN-g 규모를 가졌다(도 16A). 코호트 B에서, 지금까지 테스트된 16/17(94%)명의 대상체는 INO-5401의 하나 이상의 항원에 대해 기준선보다 높은 IFN-g 규모를 가졌다(도 16B). 치료 후 피크 시점의 기준선 값이 플로팅된다. 샘플은 Q3주 x 4회 및 그 다음 Q12주에 수집되었다.
도 17A 및 도 17B는 18개월 데이터 컷오프에서 유세포 분석(용해 잠재성에 의한 항원 특이적 CD8+ T 세포의 확장)에 의한 코호트의 INO-5401 후 말초 면역 반응의 평가 결과를 제공한다. 코호트 A에서, 지금까지 테스트된 13/19명(68%)의 대상체들은 INO-5401에서 하나 이상의 항원에 대해 기준선보다 높은 CD38+GrzA+Prf+ CD8+T 세포의 빈도를 가졌다(도 17A). 코호트 B에서, 지금까지 테스트된 8/10명(80%)의 대상체들은 INO-5401에서 하나 이상의 항원에 대해 기준선보다 높은 CD38+GrzA+Prf+ CD8+T 세포의 빈도를 가졌다(도 17B). 치료 후 피크 시점으로부터의 기준선 값이 플로팅된다. 샘플은 Q3주 x 4회, 그 다음 Q12주에 수집되었다.
개시된 핵산 분자, 단백질, 백신, 및 방법은 본 개시내용의 일부를 형성하는 첨부 도면과 관련하여 취해진 다음의 상세한 설명을 참조함으로써 더 쉽게 이해될 수 있다. 개시된 핵산 분자, 단백질, 백신, 및 방법은 본 명세서에 기재 및/또는 제시된 특정 핵산 분자, 단백질, 백신 및 방법으로 제한되지 않으며, 본 명세서에 사용된 용어는 특정 실시형태를 단지 예시적으로 설명하기 위한 목적이며, 청구된 핵산 분자, 단백질, 백신 및 방법을 제한하려는 것이 아니다.
달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 개선에 대한 가능한 작용 메커니즘 또는 방식 또는 이유에 관한 임의의 설명은 단지 예시를 의미하며, 개시된 핵산 분자, 단백질, 백신 및 방법은 이와 같이 제안된 개선에 대한 임의의 작용 메커니즘 또는 방식 또는 이유의 정확성 또는 부정확성에 의해 제한되지 않아야 한다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 상세한 설명은 조성물 및 상기 조성물을 사용하는 방법을 언급한다. 본 개시내용이 조성물과 연관된 특징 또는 실시형태를 기술하거나 청구하는 경우, 이러한 특징 또는 실시형태는 상기 조성물을 사용하는 방법에 동일하게 적용가능하다. 마찬가지로, 본 개시내용이 조성물을 사용하는 방법과 연관된 특징 또는 실시형태를 설명하거나 청구하는 경우, 이러한 특징 또는 실시형태는 조성물에도 동일하게 적용가능하다.
명확성을 위해, 별도의 실시형태의 정황에서 본 명세서에 기재된 개시된 핵산 분자, 단백질, 백신, 및 방법의 특정 특징은 또한 단일 실시형태에 조합으로 제공될 수 있음이 이해되어야 한다.
반대로, 간략화를 위해, 단일 실시형태의 정황에서 기재된 개시된 핵산 분자, 단백질, 백신, 및 방법의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 명세서에는 암을 예방하거나 치료하기 위한 백신 및 이의 사용 방법이 제공된다. 암은 뇌암, 예를 들어, 교모세포종일 수 있다. 백신은 바람직하게는 적어도 3가지 암 항원, hTERT, WT-1 및 PSMA를 포함한다. 특정 실시형태에서, 백신은 또한 IL-12와 같은 보조제, 및 항-PD-1 항체를 포함한다. 상기 방법은 암 항원 hTERT, WT-1 및 PSMA, 보조제, 및 예정사 수용체-1(PD-1) 관문 저해제, 예컨대, 항-PD-1 항체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 수반한다. 일부 실시형태에서, 방법은 종양 성장을 예방한다. 일부 실시형태에서, 방법은 종양 성장 및/또는 질량을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 종양 세포의 전이를 예방할 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 대상체에서 세포성 면역 반응을 증가시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 대상체의 무종양 생존, 무진행 생존, 전체 생존, 또는 이들의 임의의 조합을 증가시킨다.
특정 실시형태에서, IL-12는 DNA 플라스미드, 예를 들어, INO-9012 또는 이의 바이오시밀러 또는 생물학적 등가물에 의해 암호화된다. 특정 실시형태에서, hTERT, WT-1 및 PSMA는 하나 이상의 DNA 플라스미드, 예를 들어, INO-5401 또는 이의 바이오시밀러 또는 생물학적 등가물에 의해 암호화된다. 특정 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 세미플리맙 또는 이의 바이오시밀러 또는 생물학적 등가물이다. 특정 실시형태에서, 방법은 방사선 요법 및/또는 화학요법제, 예를 들어 테모졸로마이드 또는 이의 생물학적 등가물을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 방법은 임상적으로 안전한 것으로 입증되거나, 임상적으로 효과적인 것으로 입증되거나, 또는 둘 다이다.
재조합 암 항원은 항원-특이적 T 세포 및/또는 고역가 항체 반응을 유도할 수 있어, 항원을 발현하는 암 또는 종양에 대해 지시되거나 반응성인 면역 반응을 유도하거나 유발할 수 있다. 일부 실시형태에서, 유도되거나 유발된 면역 반응은 세포성, 체액성, 또는 세포성 및 체액성 면역 반응 둘 다일 수 있다. 일부 실시형태에서, 유도되거나 유발된 세포 면역 반응은 인터페론-감마(IFN-γ) 및/또는 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 유도 또는 분비를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 유도되거나 유발된 면역 반응은 항원을 발현하는 종양 또는 암의 성장을 촉진하는 하나 이상의 면역 억제 인자, 예를 들어, 비제한적으로, MHC 제시를 하향조절하는 인자, 항원 특이적 조절성 T 세포를 상승조절하는 인자(Treg), PD-L1, FasL, 사이토카인, 예컨대, IL-10 및 TGF-β, 종양 연관 대식세포, 종양 연관 섬유아세포, 면역억제 세포에 의해 생산된 가용성 인자, CTLA-4, PD-1, MDSC, MCP-1, 및 면역 관문 분자를 감소시키거나, 또는 저해할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 기술분야의 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 충돌이 있는 경우, 정의를 포함한 본 서류가 조정할 것이다. 예시적인 방법 및 재료는 이하에 기술되지만, 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그 전체가 참조에 의해 원용된다. 본 명세서에 개시된 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적이며 제한하려는 의도가 아니다. 본 명세서에 사용된 용어는 단지 특정한 실시형태를 설명하기 위해 사용된 것으로서, 제한하려는 의도가 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "포함한다(comprise(s))", "포함한다(include(s))", "갖는", "갖는다", "할 수 있다", "함유한다(contain(s))" 및 이의 변형어들은 부가적인 행위 또는 구조의 가능성을 배제하지 않는 개방형의 과도기적 어구, 용어 또는 단어인 것으로 의도된다. 단수형 "a", "및" 및 "the"는 문맥에서 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 본 개시내용은 또한 명시적으로 설명되는지 여부에 관계없이, 본 명세서에 제시된 실시형태 또는 요소를 "포함하는", "이루어지는" 및 "본질적으로 이루어지는" 다른 실시형태도 고려한다.
본 명세서에서 수치 범위를 언급하는 경우, 그 사이에 개재되는 각 숫자는 동일한 정밀도로 명시적으로 고려된다. 예를 들어, 6 내지 9 범위의 경우, 숫자 7 및 8이 6 및 9 외에 추가로 고려되며, 6.0 내지 7.0 범위의 경우, 숫자 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9 및 7.0이 명시적으로 고려된다.
본 명세서에 제공된 일부 정량적 표현은 "약"이라는 용어에 의해 수식되지 않는다. "약"이라는 용어가 명시적으로 사용되는지 여부에 관계없이 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하기 위한 것이며, 또한, 그러한 값에 대한 실험적 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치를 포함하는, 본 기술분야의 통상의 기술에 근거하여 합리적으로 추론될 수 있는 그러한 주어진 값에 대한 근사값을 지칭하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용된 "보조제"는 이하에 기재된 암호화 핵산 서열 및 핵산 분자에 의해 암호화된 항원의 면역원성을 향상시키기 위해 본 명세서에 기재된 면역원성 조성물에 첨가된 임의의 분자를 의미한다.
"바이오시밀러"(승인된 기준 제품/생물학적 약물, 즉, 참조 나열된 약물에 대한 것)는 하기로부터 유래되는 데이터에 기초하여, 안전성, 순도 및 효능 측면에서 바이오시밀러와 기준 제품 간에 임상적으로 의미있는 차이 없이, 임상적 비활성 성분의 사소한 차이에도 불구하고 기준 제품과 매우 유사한 생물학적 생성물을 지칭한다: (a) 임상적 비활성 성분의 사소한 차이에도 불구하고, 생물학적 생성물이 기준 제품과 매우 유사함을 입증하는 분석 연구; (b) 동물 연구(독성 평가 포함); 및/또는 (c) 기준 제품이 허가되고 사용되도록 의도되고 바이오시밀러에 대해 추구되는 라이센스에 대해 적절한 하나 이상의 사용 조건에서 안전성, 순도 및 효능을 입증하기에 충분한 임상 연구 또는 연구들(면역원성 및 약동학 또는 약력학 평가 포함). 바이오시밀러는 처방 의료 전문가의 개입 없이 약국에서 기준 제품을 대체할 수 있는 상호교환가능한 제품일 수 있다. "상호교환성"이라는 부가적인 기준을 충족하기 위해, 바이오시밀러는 임의의 주어진 환자에서 기준 제품과 동일한 임상 결과를 나타낼 것으로 예상되어야 하며, 바이오시밀러가 개체에게 1회 초과로 투여되는 경우, 바이오시밀러와 기준 제품의 사용 사이에 대체 또는 교환 시 효능 감소 또는 안전성 측면의 위험은 이러한 대체 또는 교환없이 기준 제품 사용 시의 위험보다 크지 않다. 바이오시밀러는 기준 제품에 대해 메커니즘이 알려진 정도까지 제안된 사용 조건에서 동일한 작용 메커니즘을 활용한다. 바이오시밀러에 대해 제안된 라벨링에 규정, 권장 또는 제안된 사용 조건 또는 조건들은 기준 제품에 대해 이전에 승인된 것이다. 투여 경로, 투여 형태 및/또는 바이오시밀러의 강도는 기준 제품과 동일하며, 바이오시밀러가 계속 안전하고 순수하며 강력하도록 설계된 표준을 충족하는 시설에서 바이오시밀러가 제조, 가공, 포장 또는 보관된다. 바이오시밀러는 이 바이오시밀러 성능을 변경할 것으로 예상되지 않는 N- 또는 C-말단 절두(truncation)와 같이, 기준 제품과 비교 시, 아미노산 서열에 사소한 변형을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "항체"는 이황화 결합에 의해 상호연결된 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)인 4개의 폴리펩타이드 쇄, 뿐만 아니라 이의 다량체(예를 들어, IgM)를 포함하는 면역글로불린 분자를 포함한다. 전형적인 항체에서, 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 HCVR 또는 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 LCVR 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)이라고 하는 보다 보존적인 영역이 사이에 배치된 상보성 결정 영역(CDR)이라고 하는 초가변 영역으로 더 세분화될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR과 4개의 FR로 구성되며, 이는 아미노 말단부터 카복시 말단까지 다음과 같은 순서로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 발명의 상이한 실시형태에서, 항체의 FR(또는 이의 항원 결합 부분)은 인간 생식계열 서열과 동일할 수 있거나, 또는 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 콘센서스 서열은 2개 이상의 CDR의 병렬 분석(side-by-side analysis)에 기초하여 정의될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "항체"는 또한 완전한 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본 명세서에 사용된, 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는, 임의의 자연 발생, 효소적으로 수득가능한, 합성 또는 유전자 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들어, 항체 가변 및 선택적으로 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 재조합 유전 공학 기술 또는 단백분해적 분해와 같은 임의의 적합한 표준 기술을 사용하여 완전한 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는 공지되어 있고/있거나, 예를 들어 상업적 공급원, DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리 포함)로부터 쉽게 입수가능하거나, 또는 합성될 수 있다. DNA는, 예를 들어, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적절한 구성으로 배열하거나, 또는 코돈을 도입하고, 시스테인 잔기를 생성하고, 아미노산을 변형, 부가 또는 결실시키는 등의 화학적 기술 또는 분자 생물학 기술에 의해 시퀀싱 및 조작될 수 있다.
항원 결합 단편의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역(예를 들어, CDR3 펩타이드와 같은 단리된 상보성 결정 영역(CDR)), 또는 제약된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드를 모방하는 아미노산 잔기로 이루어지는 최소 인식 단위. 다른 조작된 분자, 예컨대, 도메인 특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인 결실된 항체, 키메라 항체, CDR 이식된 항체, 다이아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디(예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 작은 모듈형 면역약제(SMIP), 및 상어 가변 IgNAR 도메인은 또한 본 명세서에 사용된 "항원 결합 단편"이라는 표현 내에 포괄된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성일 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나, 이것과 프레임 내에 있는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 연관된 VH 도메인을 갖는 항원 결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로에 대해 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고 VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원 결합 단편은 단량체 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
특정 실시형태에서, 항체의 항원 결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적이고 예시적인 구성은 다음을 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (V) VH-CH1-CH2-CH3; VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (Viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH2-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 상기 열거된 예시적인 구성 중 임의의 것을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 구성에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접 연결될 수 있거나, 또는 완전한 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 단일 폴리펩타이드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이에 가요성 또는 반가요성 연결을 초래하는 적어도 2개(예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 또는 그 이상)의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 더욱이, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 서로 및/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과 비공유 결합(예를 들어, 이황화 결합(들)에 의해)으로 상기 열거된 가변 및 불변 도메인 구성 중 임의의 것의 동종이량체 또는 이종이량체(또는 다른 다량체)를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "암호 서열" 또는 "암호화 핵산"은 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산(RNA 또는 DNA 분자)을 의미한다. 암호 서열은 핵산이 투여되는 개체 또는 포유동물의 세포에서 발현을 지시할 수 있는 프로모터 및 폴리아데닐화 신호를 포함하는 조절 요소에 작동 가능하게 연결된 개시 및 종결 신호를 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "보체" 또는 "상보적"은 핵산이 핵산 분자의 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체 사이에 왓슨-크릭(Watson-Crick)(예를 들어, A-T/U 및 C-G) 또는 후그스틴(Hoogsteen) 염기 쌍형성을 할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "콘센서스(consensus)" 또는 "콘센서스 서열"은 상이한 유기체로부터의 동일한 유전자에 대한 다중 서열의 정렬 분석에 기초한 폴리펩타이드 서열을 의미한다. 콘센서스 폴리펩타이드 서열을 암호화하는 핵산 서열이 제조될 수 있다. 콘센서스 서열을 포함하는 단백질 및/또는 이러한 단백질을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 면역원성 조성물은 항원에 대한 광범위한 면역성을 유도하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는 "전기천공", "전기투과성" 또는 "전기동력학적 향상"("EP")은 생체막에서 미시적 경로(기공)를 유도하기 위한 막관통 전기장 펄스의 사용을 의미한다; 이들의 존재는 플라스미드, 올리고뉴클레오타이드, siRNA, 약물, 이온, 및 물과 같은 생체분자가 세포막의 한쪽에서 다른 쪽으로 통과할 수 있도록 한다.
핵산 서열과 관련하여 본 명세서에 사용된 "단편"은 본 명세서에 개시된 항원과 교차 반응하는 포유동물의 면역 반응을 유발할 수 있는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열 또는 이의 일부를 의미한다. 단편은 이하에 제시된 단백질 단편을 암호화하는 다양한 뉴클레오타이드 서열 중 적어도 하나로부터 선택된 DNA 단편일 수 있다. 단편은 이하에 제시된 하나 이상의 핵산 서열의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 단편은 이하에 제시된 적어도 하나의 핵산 서열 중 적어도 20개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 30개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 40개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 50개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 60개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 70개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 80개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 90개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 100개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 150개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 200개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 250개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 300개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 350개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 400개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 450개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 또는 적어도 500개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 550개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 600개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 650개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 700개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 750개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 800개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 850개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 900개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 적어도 950개 뉴클레오타이드 또는 그 이상, 또는 적어도 1000개 뉴클레오타이드 또는 그 이상을 포함할 수 있다.
폴리펩타이드 서열과 관련하여 "단편" 또는 "면역원성 단편"은 본 명세서에 개시된 항원과 교차 반응하는 포유동물에서 면역 반응을 유발할 수 있는 폴리펩타이드를 의미한다. 단편은 이하의 다양한 아미노산 서열 중 적어도 하나로부터 선택된 폴리펩타이드 단편일 수 있다. 콘센서스 단백질의 단편은 콘센서스 단백질의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 콘센서스 단백질의 단편은 본원에 개시된 단백질 서열의 적어도 20개 아미노산 또는 그 이상, 적어도 30개 아미노산 또는 그 이상, 적어도 40개 아미노산 또는 그 이상, 적어도 50개 아미노산 또는 그 이상, 적어도 60개 아미노산 또는 그 이상, 적어도 70개 아미노산 또는 그 이상, 적어도 80개 아미노산 또는 그 이상, 적어도 90개 아미노산 또는 그 이상, 적어도 100개 아미노산 또는 그 이상, 적어도 110개 아미노산 또는 그 이상, 적어도 120개 아미노산 또는 그 이상, 적어도 130개 아미노산 또는 그 이상, 적어도 140개 아미노산 또는 그 이상, 적어도 150개 아미노산 또는 그 이상, 적어도 160개 아미노산 또는 그 이상, 적어도 170개 아미노산 또는 그 이상, 적어도 180개 아미노산 또는 그 이상을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "유전자 작제물"은 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 DNA 또는 RNA 분자를 지칭한다. 암호 서열은 핵산 분자가 투여된 개체의 세포에서 발현을 지시할 수 있는 프로모터 및 폴리아데닐화 신호를 포함하는 조절 요소에 작동 가능하게 연결된 개시 및 종결 신호를 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어 "발현가능한 형태"는 개체의 세포에 존재할 때 암호 서열이 발현될 수 있도록, 단백질을 암호화하는 암호 서열에 작동 가능하게 연결된 필수 조절 요소를 함유하는 유전자 작제물을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "상동성"은 상보성의 정도를 지칭한다. 여기에는 부분 상동성 또는 완전 상동성(즉, 동일성)이 있을 수 있다. 완전 상보성 서열이 표적 핵산에 혼성화하지 못하도록 적어도 부분적으로 저해하는 부분 상보성 서열은 기능 용어 "실질적으로 상동성"을 사용하는 것을 지칭한다. cDNA 또는 게놈 클론과 같이 이중 가닥 핵산 서열과 관련하여 사용되는 경우 본 명세서에 사용된 용어 "실질적으로 상동성"은 낮은 엄중도 조건 하에 이중 가닥 핵산 서열의 한 가닥에 혼성화할 수 있는 프로브(probe)를 지칭한다. 단일 가닥 핵산 서열과 관련하여 사용되는 경우, 본 명세서에 사용된 용어 "실질적으로 상동성"은 낮은 엄중도 조건 하에 단일 가닥 핵산 주형 서열에 혼성화할 수 있는(즉, 보체임) 프로브를 지칭한다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩타이드 서열의 정황에서 본 명세서에 사용된 "동일한" 또는 "동일성"은 서열이 특정 영역에 걸쳐 동일한 잔기의 특정 백분율을 갖는다는 것을 의미한다. 백분율은 두 서열을 최적으로 정렬하고, 특정 영역에 걸쳐 두 서열을 비교하고, 두 서열에서 동일한 잔기가 발생하는 위치의 수를 결정하여 매칭된 위치의 수를 산출하고, 매칭된 위치의 수를 특정 영역에 있는 위치의 총 수로 나누고, 그 결과에 100을 곱하여 서열 동일성의 백분율을 산출하여 계산할 수 있다. 두 서열의 길이가 다르거나 정렬이 하나 이상의 엇갈린 끝을 생성하고 특정 비교 영역이 단일 서열만을 포함하는 경우, 단일 서열의 잔기는 계산의 분자가 아닌 분모에 포함된다. DNA와 RNA를 비교하는 경우, 티민(T)과 우라실(U)은 동등한 것으로 간주할 수 있다. 동일성은 수동으로 수행하거나, 또는 BLAST 또는 BLAST 2.0과 같은 컴퓨터 서열 알고리즘을 사용하여 수행할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "실질적으로 상보적인"은 제1 서열이 제2 서열의 보체에 대해 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 180, 270, 360, 450, 540개 이상의 뉴클레오타이드 또는 아미노산의 영역에 걸쳐 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하거나, 또는 두 서열이 엄중한 혼성화 조건 하에 혼성화하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "실질적으로 동일한"은 제1 서열이 제2 서열의 보체에 실질적으로 상보적이라면, 제1 서열과 제2 서열이 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 180, 270, 360, 450, 540개 이상의 뉴클레오타이드 또는 아미노산의 영역에 걸쳐, 또는 핵산과 관련하여, 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 것을 의미한다.
용어 "치료적 유효량"은 인간 대상체에서 치료 효과를 생성할 수 있는 생물학적 제제, 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 지칭한다. 치료적 유효량은 식별된 질병 또는 상태를 치료, 호전 또는 예방할 수 있거나, 또는 검출가능한 치료 효과를 나타낼 수 있는 양이다. 치료적 유효량은 다음 중 하나 이상을 초래하는 양이다: (a) 암, 예를 들어 교모세포종의 증상 또는 적응증의 중증도 또는 기간의 감소; (b) 종양 성장의 저해, 또는 종양 괴사, 종양 수축 및/또는 종양 소실의 증가; (c) 종양 성장 및 발달의 지연; (d) 종양 전이의 저해; (e) 종양 성장의 재발 방지; (f) 암에 걸린 대상체의 생존 증가; 및/또는 (g) 미치료 대상체 또는 단독요법으로서 항암 요법이 투여된 대상체와 비교하여 통상적인 항암 요법에 대한 사용 또는 필요성의 감소(예를 들어, 화학요법제 또는 세포독성제의 사용 감소 또는 제거). 대상체의 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기 및 건강; 상태의 성격과 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제에 따라 달라질 것이다. 주어진 상황에 대한 치료적 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에 있는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "치료 효과"는 임의의 종류의 의학적 치료의 결과이며, 그 결과는 바람직하고 유익한 것으로 판단된다. 이는 결과가 예상된 것이든, 예상치 못한 것이든, 심지어 치료에서 의도하지 않은 결과이든 상관없이 사실이다. 치료 효과는 또한 임상의 또는 다른 자격을 갖춘 관찰자에 의해 인지된 바와 같이, 객관적으로 식별가능한 개선일 수도 있다.
핵산과 관련하여 본 명세서에 사용된 "변이체"는 (i) 기준 뉴클레오타이드 서열의 부분 또는 단편; (ii) 기준 뉴클레오타이드 서열의 보체 또는 이의 부분; (iii) 기준 핵산 또는 이의 보체와 실질적으로 동일한 핵산; 또는 (iv) 엄중한 조건 하에 기준 핵산, 이의 보체, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열에 혼성화하는 핵산을 의미한다. 변이체는 전체 유전자 서열 또는 이의 단편의 전체 길이에 걸쳐 실질적으로 동일한 핵산 서열일 수 있다. 핵산 서열은 유전자 서열의 전체 길이 또는 이의 단편에 걸쳐 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성일 수 있다.
폴리펩타이드 측면에서 "변이체"는 아미노산의 삽입, 결실 또는 보존적 치환에 의해 아미노산 서열이 다르지만, 기준 폴리펩타이드의 적어도 하나의 생물학적 활성을 유지하는 것이다. 변이체는 또한 적어도 하나의 생물학적 활성을 유지하는 아미노산 서열을 갖는 기준 단백질과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 단백질을 의미할 수 있다. 변이체는 아미노산 서열 또는 이의 단편의 전체 길이에 걸쳐 실질적으로 동일한 아미노산 서열일 수 있다. 아미노산 서열은 아미노산 서열 또는 이의 단편의 전체 길이에 걸쳐 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성일 수 있다.
본 명세서에 사용된 "벡터"는 복제 기점을 함유하는 핵산 서열을 의미한다. 벡터는 바이러스 벡터, 박테리오파지, 박테리아 인공 염색체 또는 효모 인공 염색체일 수 있다. 벡터는 DNA 또는 RNA 벡터일 수 있다. 벡터는 자가-복제 염색체외 벡터일 수 있고, 일 실시형태에 따르면, 발현 플라스미드이다. 벡터는 하나 이상의 이종 핵산 서열을 함유하거나 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "면역 반응"은 항원의 도입에 반응하여 숙주의 면역계, 예를 들어, 포유동물의 면역계의 활성화를 의미한다. 면역 반응은 세포성 또는 체액성 반응 또는 둘 다의 형태일 수 있다.
본 명세서에 사용된 "핵산" 또는 "올리고뉴클레오타이드" 또는 "폴리뉴클레오타이드"는 함께 공유적으로 연결된 적어도 2개의 뉴클레오타이드를 의미한다. 단일 가닥의 묘사는 또한 상보적 가닥의 서열을 정의한다. 따라서, 핵산은 도시된 단일 가닥의 상보적 가닥도 포괄한다. 핵산의 많은 변이체는 주어진 핵산과 동일한 목적에 사용될 수 있다. 따라서, 핵산은 또한 실질적으로 동일한 핵산 및 이의 보체를 포괄한다. 단일 가닥은 엄중한 혼성화 조건 하에 표적 서열에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다. 따라서, 핵산은 또한 엄중한 혼성화 조건 하에 혼성화하는 프로브를 포괄한다.
핵산은 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있거나, 이중 가닥 및 단일 가닥 서열 둘 다의 부분을 함유할 수 있다. 핵산은 게놈성 및 cDNA 둘 다인 DNA, RNA 또는 혼성체(hybrid)일 수 있으며, 여기서 핵산은 데옥시리보뉴클레오타이드 및 리보뉴클레오타이드의 조합, 및 우라실, 아데닌, 티민, 시토신, 구아닌, 이노신, 크산틴 하이포크산틴, 아이소시토신 및 아이소구아닌을 포함하는 염기의 조합을 함유할 수 있다. 핵산은 화학적 합성 방법 또는 재조합 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "작동 가능하게 연결된"은 유전자의 발현이, 공간적으로 연결된 프로모터의 제어 하에 있음을 의미한다. 프로모터는 이의 제어 하에 있는 유전자의 5'(상류) 또는 3'(하류)에 위치할 수 있다. 프로모터와 유전자 사이의 거리는 그 프로모터와 이 프로모터가 유래된 유전자 내에서 프로모터가 제어하는 유전자 사이의 거리와 대략 동일할 수 있다. 본 기술분야에 공지된 바와 같이, 이 거리의 변동은 프로모터 기능의 상실 없이 수용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "펩타이드", "단백질" 또는 "폴리펩타이드"는 아미노산의 연결된 서열을 의미할 수 있고, 천연, 합성, 또는 천연 및 합성의 변형 또는 조합일 수 있다.
본 명세서에 사용된 "프로모터"는 세포에서 핵산의 발현을 부여, 활성화 또는 향상시킬 수 있는 합성 또는 천연 유래 분자를 의미한다. 프로모터는 하나 이상의 특정 전사 조절 서열을 포함하여 발현을 추가로 향상시키고/시키거나 이의 공간적 발현 및/또는 시간적 발현을 변경할 수 있다. 프로모터는 또한 전사의 시작 부위로부터 수천 개의 염기쌍만큼의 위치에 있을 수 있는 원위의 인핸서(enhancer) 또는 리프레서(repressor) 요소를 포함할 수 있다. 프로모터는 바이러스, 박테리아, 진균, 식물, 곤충 및 동물을 포함하는 공급원으로부터 유래될 수 있다. 프로모터는 발현이 일어나는 세포, 조직 또는 기관에 대해, 또는 발현이 발생하는 발달 단계에 대해, 또는 생리적 스트레스, 병원체, 금속 이온, 또는 유도제와 같은 외부 자극에 대한 반응으로 구성적으로 또는 차등적으로 유전자 성분의 발현을 조절할 수 있다. 프로모터의 대표적인 예로는 박테리오파지 T7 프로모터, 박테리오파지 T3 프로모터, SP6 프로모터, lac 오퍼레이터-프로모터, tac 프로모터, SV40 후기 프로모터, SV40 초기 프로모터, RSV-LTR 프로모터, CMV IE 프로모터, SV40 초기 프로모터 또는 SV40 후기 프로모터 및 CMV IE 프로모터를 포함한다.
"신호 펩타이드" 및 "리더 서열"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며 본 명세서에 제시된 단백질의 아미노 말단에서 연결될 수 있는 아미노산 서열을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 신호 펩타이드/리더 서열은 생성되는 세포로부터 단백질의 분비를 촉진할 수 있다. 신호 펩타이드/리더 서열은 세포로부터 분비 시, 종종 성숙 단백질이라 지칭되는 단백질의 나머지로부터 종종 절단된다. 신호 펩타이드/리더 서열은 단백질의 아미노 말단(즉, N 말단)에 연결된다.
본 명세서에 사용된 표현 "이를 필요로 하는 대상체"는 뇌암의 하나 이상의 증상 또는 적응증을 나타내고/거나, 예를 들어 교모세포종을 포함하는 뇌암으로 진단되었고, 상기에 대해 치료를 필요로 하는 인간 또는 비-인간 포유동물을 의미한다. 많은 실시형태에서, "대상체"라는 용어는 "환자"라는 용어와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 인간 대상체는 원발성 또는 전이성 종양 및/또는 비제한적으로 설명할 수 없는 체중 감소, 전반적인 쇠약, 지속적인 피로, 식욕 부진, 발열, 야간 발한, 뼈 통증, 숨가쁨, 복부 부종, 흉통/압박, 비장 비대 및 암 관련 바이오마커(예를 들어, CA125) 수준의 상승을 포함하는 하나 이상의 증상 또는 적응증으로 진단될 수 있다. 이 표현은 원발성 또는 확립된 종양을 갖는 대상체를 포함한다. 이 용어는 원발성 또는 전이성 종양(진행성 악성종양)이 있는 대상체를 포함한다. 예를 들어, 이 표현은 새롭게 진단된 대상체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이 표현은 개시된 방법에 따른 치료가 초기 치료(예를 들어, 환자가 암에 대한 전신 치료를 사전에 받은 적이 없는 "1차(first line)" 치료)인 대상체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 이 표현은 개시된 방법에 따른 치료가 "2차(second-line)" 치료인 대상체를 포함하며, 여기서 환자는 이전에 화학요법, 수술 및 방사선을 포함하나 이에 제한되지 않는 "치유 표준(standard-of-care)" 요법으로 치료받은 적이 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 등은 증상을 완화하고, 일시적 또는 영구적 기준으로 증상의 원인을 제거하고, 종양 성장을 지연 또는 저해하고, 종양 세포 부하 또는 종양 부담을 감소시키고, 종양 퇴행을 촉진하고, 종양 수축, 괴사 및/또는 소실을 유발하고, 종양 재발을 예방하고, 전이를 예방 또는 저해하고, 전이성 종양 성장을 저해하고, 그리고/또는 대상체의 생존 기간을 증가시키는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 어구 "~와 조합으로"는 암 항원 hTERT, PSMA 및 WT-1이 보조제, 예정사 수용체-1(PD-1) 관문 저해제, 방사선 요법, 및/또는 화학요법제의 투여와 동시에, 직전 또는 직후에 대상체에게 투여됨을 의미한다. 특정 실시형태에서, 암 항원은 보조제와 공동제형으로서 투여된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, "임상적으로 입증된"이라는 용어(독립적으로 사용되거나 "안전한" 및/또는 "효과적인"이라는 용어를 수식하기 위해 사용됨)는 임상 시험이 미국 식품의약국(FDA), EMA 또는 해당 국가 규제 기관의 승인 표준을 충족하는 임상 시험에 의해 입증되었음을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 실시예에 설명된 임상 시험에 의해 증거가 제공될 수 있다.
용어 "임상적으로 안전한 것으로 입증된"은 암 항원 hTERT, PSMA, WT1(예를 들어, INO-5401 또는 이의 바이오시밀러 또는 생물학적 등가물로서 투여됨)을 보조제, 예컨대, IL-12(예를 들어, INO-9012 또는 이의 바이오시밀러 또는 생물학적 등가물로서 투여됨) 및 예정사 수용체-1(PD-1) 관문 저해제, 예컨대, 항-PD-1 항체(예를 들어, 항-PD-1 항체 REGN2810 또는 이의 바이오시밀러 또는 생물학적 등가물)와 조합으로 사용하는 용량, 투여 요법, 치료 또는 방법에 관한 것인 경우, 치유 표준 또는 다른 비교인자(comparator)와 비교하여 치료 후 이상 사례(AE 또는 TEAE라고 함)의 허용가능한 빈도 및/또는 허용가능한 중증도를 갖는 유리한 위험:이득 비율을 지칭한다. 이상 사례는 의약품을 투여받은 환자에서의 예기치 않은 의학적 발생이다. 안전성의 한 가지 지표는 이상 사례에 대한 일반 독성 기준 CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨진 NCI(National Cancer Institute)의 이상 사례(AE) 발생률이다.
용량, 투여 요법, 치료 또는 방법의 정황에서 본 명세서에 사용된 용어 "임상적으로 입증된 효능" 및 "임상적으로 효과적인 것으로 입증된"은 특정 용량, 투여량 또는 치료 요법의 유효성을 지칭한다. 효능은 본 발명의 작용제에 반응하여 질병 경과의 변화에 기초하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 항-PD-1 항체(예를 들어, 항-PD-1 항체 세미플리맙 또는 이의 바이오시밀러 또는 생물학적 등가물)와 같은 PD-1 관문 저해제와 암 항원 hTERT, PSMA, WT1 및 보조제의 조합(예를 들어, INO-9012 또는 이의 바이오시밀러 또는 생물학적 등가물과 조합된 INO-5401 또는 이의 바이오시밀러 또는 생물학적 등가물)은 치료 중인 장애의 중증도를 반영하는 적어도 하나의 지표의 개선, 바람직하게는 지속적인 개선을 유도하기에 충분한 양 및 시간 동안 환자에게 투여된다. 대상체의 병, 질병 또는 상태의 정도를 반영하는 다양한 지표는 치료 양 및 시간이 충분한 지의 여부를 결정하기 위해 평가될 수 있다. 이러한 지표로는, 예를 들어, 질병 중증도, 증상, 또는 문제 장애의 징후의 임상적으로 인식된 지표를 포함한다. 개선의 정도는 일반적으로 증후, 증상, 생검, 또는 다른 테스트 결과에 기초하여 이 결정을 할 수 있고, 또한 대상체에게 실시되는 설문지, 예컨대, 주어진 질병에 대해 개발된 삶의 질 설문지를 이용할 수 있는 의사에 의해 결정된다. 예를 들어, 항-PD-1 항체(예를 들어, 항-PD-1 항체 세미플리맙 또는 이의 바이오시밀러 또는 생물학적 등가물)와 암 항원 hTERT, PSMA, WT1 및 보조제의 조합(예를 들어, INO-9012 또는 이의 바이오시밀러 또는 생물학적 등가물과 조합된 INO-5401 또는 이의 바이오시밀러 또는 생물학적 등가물)은 교모세포종(GBM)과 같은 뇌암과 관련된 환자 상태의 개선을 달성하기 위해 투여될 수 있다. 개선은 질병 활성 지수의 개선에 의해, 임상 증상의 호전에 의해, 또는 질병 활성의 임의의 다른 척도에 의해 표시될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "INO-5401"은 다음 3가지 DNA 플라스미드의 면역학적 조성물을 지칭한다: 프로모터에 의해 작동 가능하게 제어되는 hTERT를 암호화하는 삽입체를 포함하는 DNA 플라스미드, 프로모터에 의해 작동 가능하게 제어되는 WT1을 암호화하는 삽입체를 포함하는 DNA 플라스미드, 및 프로모터에 의해 작동 가능하게 제어되는 PSMA를 암호화하는 삽입체를 포함하는 DNA 플라스미드.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "XRT"라고도 지칭되는 용어 "방사선 요법"은 일반적으로 항암 요법의 일부로서 암 세포를 사멸시키는 이온화 방사선을 사용하는 것을 의미한다. 이온화 방사선을 생성하기 위해, X선, 감마선 또는 하전 입자(예를 들어, 양성자 또는 전자)가 사용된다.
방사선 요법은 환자의 신체 외부에 배치된 기계(외부 빔 방사선 요법), 또는 환자의 신체 내부에 배치된 공급원(내부 방사선 요법 또는 근접요법)에 의해, 또는 정맥내 또는 경구로 전달된 전신 방사성 동위원소를 통해(전신 방사성 동위원소 요법) 전달될 수 있다. 방사선 요법은 투여할 방사선의 선량과 위치를 정확하게 결정하기 위해 컴퓨터 단층 촬영(CT), 자기 공명 영상술(MRI)과 같은 영상 기반 기술과 함께 계획되어 실시될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 방사선 요법은 전신(total all-body) 방사선 요법, 통상적인 외부 빔 방사선 요법, 정위 방사선수술, 정위 신체 방사선 요법, 3-D 등각 방사선 요법, 강도 변조 방사선 요법, 영상 유도 방사선 요법, 토모테라피(tomotherapy), 근접요법, 및 전신(systemic) 방사선 요법으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 의도에 따라, 특정 실시형태에서, 방사선 요법은 치유적, 보조적 또는 완화적이다. 특정 실시형태에서, 용어 "방사선 요법"은 저분획(hypofractionated) 방사선 요법을 지칭한다. 저분획화 방사선 요법은 총 방사선량을 큰 선량으로 나누어, 하루에 한 번 또는 종종 더 적게 치료를 제공하는 방사선 치료 일정을 지칭한다. 저분획 방사선요법은 표준 방사선요법보다 더 적은 수의 선량으로, 선량당 더 많은 방사선을 제공할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 각각의 분획은 2 내지 20 Gy를 포함한다. 예를 들어, 50Gy의 방사선량은 각각 5Gy를 포함하는 10회의 분획으로 분할될 수 있다. 특정 실시형태에서, 2회 이상의 분획이 연속적 또는 후속적 날에 투여된다. 특정 다른 실시형태에서, 2회 이상의 분획은 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 7일에 1회, 또는 이들의 조합으로 투여된다.
특정 실시형태에 따르면, 본 명세서에는 대상체의 암, 예를 들어 뇌암(예를 들어, 교모세포종)을 치료하는 방법이 제공된다. 개시된 방법은 암 항원인 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT), 빌름스 종양(Wilms Tumor)-1(WT-1), 및 전립선 특이적 막 항원(PSMA); 보조제; 및 항-세포예정사 수용체 1(PD-1) 항체 또는 이의 항체-결합 단편의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에는 암 항원 hTERT, WT-1 및 PSMA의 최적화된 콘센서스 서열이 개시된다. 일 실시형태에서, 최적화된 콘센서스 서열에 의해 암호화된 항원은 포유동물에서 면역 반응을 유발할 수 있다. 일 실시형태에서, 최적화된 콘센서스 서열에 의해 암호화된 항원은 면역 반응이 유도될 수 있는 면역원으로서 특히 효과적이게 하는 에피토프(들)를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 천연 인간 PSMA에 대한 내성을 깨도록 설계된 최적화된 콘센서스 PSMA가 제공된다. 일 실시형태에서, 인간 최적화된 콘센서스 PSMA 암호화 서열은 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 21, 또는 서열번호 28에 제시된 바와 같다. 일 실시형태에서, 인간 최적화된 콘센서스 PSMA 암호화된 항원은 서열번호 13, 서열번호 14, 또는 서열번호 28에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
일 실시형태에서, 최적화된 콘센서스 WT-1은 천연 인간 WT-1에 대한 내성을 깨도록 설계된다. 일 실시형태에서, 인간 최적화된 콘센서스 WT-1 암호화 서열은 서열번호 15 또는 서열번호 27에 제시된 바와 같다. 일 실시형태에서, 인간 최적화된 콘센서스 WT-1 암호화된 항원은 서열번호 16 또는 서열번호 26에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
일 실시형태에서, 최적화된 콘센서스 TERT는 천연 인간 TERT에 대한 내성을 깨도록 설계된다. 일 실시형태에서, 인간 최적화된 콘센서스 TERT 암호화 서열은 서열번호 17 또는 서열번호 19에 제시된 바와 같다. 일 실시형태에서, 인간 최적화된 콘센서스 TERT 암호화 항원은 서열번호 18 및 서열번호 20에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
개시된 백신은 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 개시된 치료 방법은 대상체에게 보조제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 보조제는 IL12이다. IL12는 이의 p35 및 p40 서브유닛의 형태로 백신에 포함될 수 있다. 보조제 IL 12는 이의 p35 및 p40 서브유닛으로서 대상체에게 투여될 수 있다. IL12 p35 및 p40 서브유닛은 동일한 발현 벡터에 의해 또는 별도의 발현 벡터에 의해 암호화될 수 있다. 일 실시형태에서, IL12 p35 암호화 서열은 서열번호 22에 제시된 바와 같다. 일 실시형태에서, IL12 p35 서브유닛은 서열번호 23에 제시된 아미노산 서열을 갖는다. 일 실시형태에서, IL12 p40 암호화 서열은 서열번호 24에 제시된 바와 같다. 일 실시형태에서, IL12 p40 서브유닛은 서열번호 25에 제시된 아미노산 서열을 갖는다.
암 항원 TERT, WT-1, PSMA, 및/또는 보조제는 백신에 존재할 수 있거나, 또는 폴리펩타이드, 이의 단편, 이의 변이체, 그 폴리펩타이드, 이의 단편 또는 변이체를 암호화하는 핵산 서열, 또는 이의 임의의 조합으로서 대상체에게 투여될 수 있다. 암 항원은 대상체에서 면역 반응을 유도하는 임의의 형태일 수 있다. 핵산 서열은 DNA, RNA, cDNA, 이들의 변이체, 이들의 단편, 또는 이들의 조합일 수 있다. 핵산 서열은 또한 펩타이드 결합에 의해 항원에 연결된 링커 또는 태그 서열을 암호화하는 추가 서열을 포함할 수 있다. 아미노산 서열은 단백질, 펩타이드, 이의 변이체, 이의 단편, 또는 이들의 조합일 수 있다.
암 항원 TERT, WT-1, PSMA, 및/또는 보조제는 백신에 포함될 수 있거나, 또는 폴리펩타이드, 이의 단편, 이의 변이체, 이 폴리펩타이드, 이의 단편 또는 변이체를 암호화하는 핵산 서열, 또는 이들의 임의의 조합으로서 대상체에게 투여될 수 있다. 암 항원은 대상체에서 면역 반응을 유도하는 임의의 형태일 수 있다. 핵산 서열은 DNA, RNA, cDNA, 이들의 변이체, 이들의 단편, 또는 이들의 조합일 수 있다. 핵산 서열은 또한 펩타이드 결합에 의해 항원에 연결된 링커 또는 태그 서열을 암호화하는 추가 서열을 포함할 수 있다. 아미노산 서열은 단백질, 펩타이드, 이의 변이체, 이의 단편, 또는 이들의 조합일 수 있다.
암 항원 TERT, WT-1, PSMA 및/또는 IL-12는 백신에 포함될 수 있거나, 또는 하나 이상의 핵산 분자, 예를 들어, 비제한적으로, 발현 벡터(들)로서 투여될 수 있다. 발현 벡터는 원형 플라스미드 또는 선형 핵산일 수 있다. 발현 벡터는 적절한 대상체 세포에서 특정 뉴클레오타이드 서열의 발현을 지시할 수 있다. 발현 벡터는 종결 신호에 작동 가능하게 연결될 수 있는 항원-암호화 뉴클레오타이드 서열에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 가질 수 있다. 발현 벡터는 또한 뉴클레오타이드 서열의 적절한 해독에 필요한 서열을 함유할 수 있다. 관심 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 발현 벡터는 키메라성일 수 있으며, 이는 그 구성요소 중 적어도 하나가 이의 다른 구성요소 중 적어도 하나에 대해 이종성임을 의미한다. 발현 카세트에서 뉴클레오타이드 서열의 발현은 구성적 프로모터 또는 유도성 프로모터의 제어 하에 있을 수 있으며, 이는 숙주 세포가 일부 특정 외부 자극에 노출될 때에만 전사를 개시한다. 다세포 유기체의 경우, 프로모터는 또한 특정 조직 또는 기관 또는 발달 단계에 특이적일 수 있다.
일 실시형태에서, 핵산은 RNA 분자이다. 따라서, 일 실시형태에서, 본 발명은 하나 이상의 관심 폴리펩타이드를 암호화하는 RNA 분자를 제공한다. RNA는 플러스 가닥일 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, RNA 분자는 역전사와 같은 임의의 개입성 복제 단계를 필요로 함이 없이 세포에 의해 해독될 수 있다. 본 발명에 유용한 RNA 분자는 5' 캡(예를 들어, 7-메틸구아노신)을 가질 수 있다. 이 캡은 RNA의 생체내 해독을 향상시킬 수 있다. 본 발명에 유용한 RNA 분자의 5' 뉴클레오타이드는 5' 트라이포스페이트 기를 가질 수 있다. 캡핑된 RNA에서 이것은 5'-대-5' 가교를 통해 7-메틸구아노신에 연결될 수 있다. RNA 분자는 3' 폴리-A 꼬리를 가질 수 있다. 또한, 3' 말단 부근에 폴리-A 폴리머라제 인식 서열(예를 들어, AAUAAA)을 포함할 수 있다. 본 발명에 유용한 RNA 분자는 단일 가닥일 수 있다. 일부 실시형태에서, RNA 분자는 네이키드(naked) RNA 분자이다. 일 실시형태에서, RNA 분자는 벡터 내에 포함된다.
일 실시형태에서, RNA는 5' 및 3' UTR을 갖는다. 일 실시형태에서, 5' UTR은 길이가 0 내지 3000개 뉴클레오타이드이다. 암호 영역에 부가될 5' 및 3' UTR 서열의 길이는 UTR의 서로 다른 영역에 어닐링하는 PCR용 프라이머를 설계하는 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 서로 다른 방법에 의해 변경될 수 있다. 이 접근법을 사용하여, 본 기술분야의 기술자는 전사된 RNA의 형질감염 후 최적의 해독 효율을 달성하는 데 필요한 5' 및 3' UTR 길이를 변형시킬 수 있다.
5' 및 3' UTR은 관심 유전자에 대한 자연 발생의 내인성 5' 및 3' UTR일 수 있다. 대안적으로, 관심 유전자에 내인성이 아닌 UTR 서열은 UTR 서열을 정방향 및 역방향 프라이머에 혼입시킴으로써 또는 주형의 임의의 다른 변형에 의해 부가될 수 있다. 관심 유전자에 내인성이 아닌 UTR 서열의 사용은 RNA의 안정성 및/또는 해독 효율을 변형시키는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 3' UTR 서열의 AU-풍부 요소는 RNA의 안정성을 감소시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 3' UTR은 본 기술분야에 잘 알려진 UTR의 특성에 기초하여 전사된 RNA의 안정성을 증가시키도록 선택되거나 설계될 수 있다.
일 실시형태에서, 5' UTR은 내인성 유전자의 코작(Kozak) 서열을 함유할 수 있다. 대안적으로, 관심 유전자에 내인성이 아닌 5' UTR이 전술한 바와 같이 PCR에 의해 부가되는 경우, 콘센서스 코작 서열은 5' UTR 서열을 부가함으로써 재설계될 수 있다. 코작 서열은 일부 RNA 전사체의 해독 효율을 증가시킬 수 있지만, 모든 RNA가 효율적인 해독을 가능하게 하는 데 필요한 것으로 보이지는 않는다. 많은 RNA에 대한 코작 서열에 대한 요건은 본 기술분야에 공지되어 있다. 다른 실시형태에서, 5' UTR은 RNA 게놈이 세포에서 안정한 RNA 바이러스로부터 유래될 수 있다. 다른 실시형태에서, 다양한 뉴클레오타이드 유사체는 RNA의 엑소뉴클레아제 분해를 방해하기 위해 3' 또는 5' UTR에 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, RNA는 리보솜 결합, 해독 개시 및 세포 내 RNA의 안정성을 결정하는 5' 말단 상의 캡 및 3' 폴리(A) 꼬리를 모두 갖는다.
일 실시형태에서, RNA는 뉴클레오시드-변형된 RNA이다. 뉴클레오시드-변형된 RNA는, 예를 들어, 증가된 안정성, 낮은 선천적 면역원성 또는 선천적 면역원성 부재, 및 향상된 해독을 비롯한, 비변형된 RNA에 비해 특별한 이점을 갖는다.
발현 벡터는 세포 게놈 내로 혼입에 의해 표적 세포를 형질전환시킬 수 있거나, 또는 염색체외에 존재할 수 있는(예를 들어, 복제 기점이 있는 자가 복제 플라스미드) 원형 플라스미드일 수 있다. 벡터는 pVAX, pcDNA3.0 또는 provax, 또는 항원을 암호화하는 DNA를 발현할 수 있고 세포가 서열을 면역계에 의해 인식되는 항원으로 해독할 수 있게 하는 임의의 다른 발현 벡터일 수 있다.
또한, 본 명세서에는 전기천공을 통해 대상체에게 효율적으로 전달될 수 있고 하나 이상의 원하는 항원을 발현할 수 있는 선형 핵산 면역원성 조성물, 또는 선형 발현 카세트("LEC")가 제공된다. LEC는 임의의 포스페이트 백본이 없는 임의의 선형 DNA일 수 있다. DNA는 하나 이상의 항원을 암호화할 수 있다. LEC는 프로모터, 인트론, 정지 코돈 및/또는 폴리아데닐화 신호를 함유할 수 있다. 항원의 발현은 프로모터에 의해 제어될 수 있다. LEC는 임의의 항생제 내성 유전자 및/또는 포스페이트 백본을 함유하지 않을 수 있다. LEC는 원하는 항원 유전자 발현과 관련이 없는 다른 뉴클레오타이드 서열을 함유하지 않을 수 있다. LEC는 선형화될 수 있는 임의의 플라스미드로부터 유래될 수 있다. 플라스미드는 항원을 발현할 수 있다. 플라스미드는 pNP(Puerto Rico/34) 또는 pM2(New Caledonia/99)일 수 있다. 플라스미드는 WLV009, pVAX, pcDNA3.0, 또는 provax, 또는 항원을 암호화하는 DNA를 발현할 수 있고 세포가 서열을 면역계에 의해 인식되는 항원으로 해독할 수 있게 하는 임의의 다른 발현 벡터일 수 있다. LEC는 pcrM2일 수 있다. LEC는 pcrNP일 수 있다. pcrNP 및 pcrMR은 각각 pNP(Puerto Rico/34) 및 pM2(New Caledonia/99)에서 유래될 수 있다.
벡터는 상기 기재된 항원을 암호화하는 이종 핵산을 포함할 수 있고, 하나 이상의 암 항원 암호화 서열(들)의 상류일 수 있는 개시 코돈, 및 전술한 항원의 암호 서열(들)의 하류일 수 있는 정지 코돈을 추가로 포함할 수 있다.
벡터는 프로모터를 가질 수 있다. 프로모터는 유전자 발현을 유도하고 단리된 핵산의 발현을 조절할 수 있는 임의의 프로모터일 수 있다. 이러한 프로모터는 본 명세서에 기재된 항원 서열을 전사하는 DNA 의존성 RNA 폴리머라제를 통한 전사에 필요한 시스-작용성 서열 요소이다. 이종 핵산의 발현을 지시하는 데 사용되는 프로모터의 선택은 특정 적용예에 따라 달라진다. 프로모터는 이의 천연 환경에서의 전사 시작 부위와 같이 벡터의 전사 시작으로부터 거의 동일한 거리에 위치할 수 있다. 그러나, 이 거리의 변동은 프로모터 기능의 상실 없이 수용될 수 있다.
개시 및 종결 코돈은 전술한 항원의 암호 서열(들)과 프레임 내에 있을 수 있다. 벡터는 또한 상기 기재된 항원의 암호 서열(들)에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 포함할 수 있다. 전술한 항원의 암호 서열(들)에 작동 가능하게 연결된 프로모터는 시미안 바이러스 40(SV40)의 프로모터, 마우스 유방 종양 바이러스(MMTV) 프로모터, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로모터, 예컨대, 소 면역결핍 바이러스(BIV) 장말단 반복(LTR) 프로모터, 몰로니(Moloney) 바이러스 프로모터, 조류 백혈병 바이러스(ALV) 프로모터, 거대세포바이러스(CMV) 프로모터, 예컨대, CMV 즉시 초기 프로모터, 엡스타인 바 바이러스(EBV) 프로모터, 또는 루스(Rous) 육종 바이러스(RSV) 프로모터일 수 있다. 프로모터는 또한 인간 액틴, 인간 미오신, 인간 헤모글로빈, 인간 근육 크레아틴 또는 인간 메탈로티오네인과 같은 인간 유전자 유래의 프로모터일 수 있다. 프로모터는 또한 천연 또는 합성인 근육 또는 피부 특이적 프로모터와 같은 조직 특이적 프로모터일 수 있다. 이러한 프로모터의 예는 미국 특허 출원 공개 번호 US20040175727에 기재되어 있고, 이의 내용은 전체가 본 명세서에 포함된다.
벡터는 또한 전술한 항원 및/또는 항체의 암호 서열(들)의 하류일 수 있는 폴리아데닐화 신호를 포함할 수 있다. 폴리아데닐화 신호는 SV40 폴리아데닐화 신호, LTR 폴리아데닐화 신호, 소 성장 호르몬(bGH) 폴리아데닐화 신호, 인간 성장 호르몬(hGH) 폴리아데닐화 신호, 또는 인간 β-글로빈 폴리아데닐화 신호일 수 있다. SV40 폴리아데닐화 신호는 pCEP4 벡터(Invitrogen, 캘리포니아주 샌디에고 소재)로부터의 폴리아데닐화 신호일 수 있다.
벡터는 또한 전술한 항원의 상류에 인핸서를 포함할 수 있다.
인핸서는 발현에 필수적일 수 있다. 인핸서는 인간 액틴, 인간 미오신, 인간 헤모글로빈, 인간 근육 크레아틴 또는 CMV, HA, RSV 또는 EBV와 같은 바이러스의 인핸서일 수 있다.
벡터는 인핸서 및 기능적 스플라이스 공여체 및 수용체 부위를 갖는 인트론을 포함할 수 있다. 벡터는 효율적인 종결을 제공하기 위해 구조 유전자의 하류에 전사 종결 영역을 함유할 수 있다. 종결 영역은 프로모터 서열과 동일한 유전자로부터 획득될 수 있거나 상이한 유전자로부터 획득될 수 있다.
개시된 방법은 단일 플라스미드와 같은 단일 핵산 분자의 복수의 카피, 또는 2개 이상의 상이한 플라스미드와 같은 2개 이상의 상이한 핵산 분자의 복수의 카피의 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 방법은 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개 이상의 상이한 핵산 분자의 투여를 포함할 수 있다.
플라스미드와 같이, 개시된 방법에 따라 사용되는 핵산 분자는 단일 항원 또는 다중 항원에 대한 암호 서열을 집합적으로 함유할 수 있다. 일 예로서, 일 실시형태에 따르면, 항원은 TERT 및 하나 이상의 부가적인 암 항원으로부터 선택되는 다중 항원이다. 하나의 예시적인 실시형태에서, 항원은 TERT 및 WT-1이다. 하나의 예시적인 실시형태에서, 항원은 TERT 및 PSMA이다. 하나의 예시적인 실시형태에서, 항원은 PSMA 및 하나 이상의 부가적인 암 항원이다. 하나의 예시적인 실시형태에서, 항원은 PSMA 및 WT-1이다. 또 다른 예시적 실시형태에서, 항원은 TERT, WT-1 및 PSMA이다.
벡터는 염색체 내로 통합되는 것을 저해하는 요소 또는 시약을 추가로 포함할 수 있다. 벡터는 이 벡터를 염색체외로 유지하고 세포에서 벡터의 다중 카피를 생성하기 위해 포유동물의 복제 기점을 포함할 수 있다. 벡터는 Invitrogen(캘리포니아주 샌디에고 소재)의 pVAX1, pCEP4 또는 pREP4일 수 있고, 이는 통합 없이 높은 카피의 에피솜 복제를 생성할 수 있는 엡스타인 바 바이러스 복제 기점 및 핵 항원 EBNA-1 암호 영역을 포함할 수 있다. 벡터는 pVAX1 또는 본 명세서에 기재된 변이체 플라스미드와 같은 변화가 있는 pVax1 변이체일 수 있다. 변이체 pVax1 플라스미드는 백본 벡터 플라스미드 pVAX1(Invitrogen, 캘리포니아주 칼스배드 소재)의 2998 염기쌍 변이체이다. CMV 프로모터는 염기 137-724에 위치한다. T7 프로모터/프라이밍 부위는 염기 664-683에 있다. 다중 클로닝 부위는 염기 696-811에 있다.
소 GH 폴리아데닐화 신호는 염기 829-1053에 있다. 카나마이신 내성 유전자는 염기 1226-2020에 있다. pUC 기점은 염기 2320-2993에 있다.
Invitrogen으로부터 입수가능한 pVAX1의 서열에 기초하여, 본 명세서에 기재된 플라스미드 1 내지 6에 대한 백본으로서 사용된 pVAX1의 서열에서는 다음 돌연변이가 발견되었다:
CMV 프로모터에 C>G 241
소 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호(bGHpolyA)의 하류에 C>T 1942 백본
카나마이신 유전자의 하류에 A> -2876 백본
pUC 복제 기점(Ori) 높은 카피 수 돌연변이(문헌[Nucleic Acid Research 1985] 참조)에 C>T 3277
RNASeH 부위의 상류 pUC Ori의 맨 끝에 G>C 3753.
염기쌍 2, 3 및 4는 CMV 프로모터의 상류 백본에서 ACT로부터 CTG로 변경된다. 벡터의 백본은 pAV0242일 수 있다. 벡터는 복제 결함 아데노바이러스 5형(Ad5) 벡터일 수 있다.
벡터는 또한 벡터가 투여된 포유동물 또는 인간 세포에서 유전자 발현에 매우 적합할 수 있는 조절 서열을 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 하나 이상의 암 항원 서열은 숙주 세포에서 암호 서열의 보다 효율적인 전사를 허용할 수 있는 코돈을 포함할 수 있다.
벡터는 에세리치아 콜라이(Escherichia coli)(이.콜라이(E. coli))에서 단백질 생산에 사용될 수 있는 pSE420(Invitrogen, 캘리포니아주 샌디에고 소재)일 수 있다. 벡터는 또한 효모의 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae) 균주에서 단백질 생산에 사용될 수 있는 pYES2(Invitrogen, 캘리포니아주 샌디에고 소재)일 수 있다. 벡터는 또한 곤충 세포에서 단백질 생산에 사용될 수 있는 MAXBAC™ 완전한 배큘로바이러스 발현 시스템(Invitrogen, 캘리포니아주 샌디에고 소재)일 수 있다. 벡터는 또한 중국 햄스터 난소(CHO) 세포와 같은 포유동물 세포에서 단백질 생산에 사용될 수 있는 pcDNA I 또는 pcDNA3(Invitrogen, 캘리포니아주 샌디에고 소재)일 수 있다. 벡터는 본 명세서에 전체가 참조에 의해 원용되는 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning and Laboratory Manual, Second Ed., Cold Spring Harbor (1989)]에 포함되는 통상적인 기술 및 입수용이한 출발 물질에 의해 단백질을 생산하는 발현 벡터 또는 시스템일 수 있다.
암 항원 hTERT, WT-1 및/또는 PSMA를 암호화하는 예시적인 DNA 플라스미드는 2019년 9월 12일자로 출원된 미국 출원 번호 제62/899,543호에 개시되어 있으며, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참조에 의해 개시된다.
개시된 방법에 따르면, 대상체는 항원 또는 항원들을 암호화하는 핵산 분자(들) 약 5 나노그램 내지 약 20㎎을 투여받을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 항원 또는 항원들을 암호화하는 핵산 분자(들) 약 5㎎ 내지 약 15㎎을 투여받을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 항원 또는 항원들을 암호화하는 핵산 분자(들) 약 9㎎ 내지 약 11㎎을 투여받을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 항원 또는 항원들을 암호화하는 핵산 분자(들) 약 10㎎을 투여받을 수 있다.
DNA 플라스미드(들)는 다양한 경로를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 전달 경로는 비경구 투여, 예를 들어, 피내, 근육내 또는 피하 전달을 포함한다. 다른 경로로는 경구 투여, 비강내 및 질내 경로를 포함한다. 특히 백신의 DNA인 경우, 백신은 개체 조직의 간질 공간으로 전달될 수 있다(Felgner 등의 미국 특허 제5,580,859호 및 제5,703,055호, 이들 전부의 내용은 전체가 본 명세서에 참조에 의해 원용됨). 또한, DNA 플라스미드(들)는 근육에 투여될 수 있거나, 피내 또는 피하 주입를 통해, 또는 이온영동법과 같은 경피를 통해 투여될 수 있다. DNA 플라스미드(들)의 표피 투여가 또한 사용될 수 있다. 표피 투여는 자극제에 대한 면역 반응을 자극하기 위해 표피의 최외층을 기계적으로 또는 화학적으로 자극하는 것을 수반할 수 있다(Carson 등의 미국 특허 제5,679,647호, 이의 내용은 전체가 본 명세서에 참조에 의해 원용됨).
DNA 플라스미드(들)는 현탁액, 시럽 또는 엘릭서와 같은 액체 제제일 수 있다. 백신은 또한 멸균 현탁액 또는 에멀젼과 같은 비경구, 피하, 피내, 근육내 또는 정맥내 투여(예를 들어, 주입가능한 투여)를 위한 제제일 수 있다.
DNA 플라스미드(들)는 리포솜, 마이크로스피어 또는 다른 중합체 매트릭스에 혼입될 수 있다(Felgner 등의 미국 특허 제5,703,055호; 문헌[Gregoriadis, Liposome Technology, Vols. I to III (2nd ed. 1993)], 이의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참조에 의해 원용됨). 리포솜은 인지질 또는 기타 지질로 이루어질 수 있으며, 제조 및 투여가 비교적 간단한 무독성, 생리학적 허용성, 및 대사가능한 담체일 수 있다.
DNA 플라스미드(들)는 내용이 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 미국 특허 제7,664,545호에 기재된 방법과 같은 전기천공을 통해 투여될 수 있다. 전기천공은 미국 특허 제6,302,874호; 제5,676,646호; 제6,241,701호; 제6,233,482호; 제6,216,034호; 제6,208,893호; 제6,192,270호; 제6,181,964호; 제6,150,148호; 제6,120,493호; 제6,096,020호; 제6,068,650호; 및 제5,702,359호에 기재된 방법 및/또는 장치에 의해 이루어질 수 있고, 이들 문헌의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 전기천공은 최소 침습 장치를 통해 수행될 수 있다.
최소 침습 전기천공 장치("MID")는 전술한 백신 및 관련 유체를 신체 조직 내로 주입하기 위한 장치일 수 있다. 장치는 중공 바늘, DNA 카세트, 및 유체 전달 수단을 포함할 수 있으며, 여기서 장치는 바늘을 상기 신체 조직 내로 삽입 동안 DNA를 신체 조직 내로 동시에(예를 들어, 자동으로) 주입하기 위한 용도의 유체 전달 수단을 가동하기 위해 조정된다. 이것은 바늘이 삽입되어 있는 동안 DNA 및 관련 유체를 점진적으로 주입하는 능력이 신체 조직을 통해 유체의 보다 균일한 분포를 야기하는 이점이 있다. 주입 동안 경험한 통증은 더 넓은 영역에 걸쳐 주입되는 DNA의 분포로 인해 감소될 수 있다.
MID는 바늘의 사용 없이 DNA 플라스미드(들)를 조직 내로 주입할 수 있다. MID는 백신이 조직의 표면을 뚫고 기저 조직 및/또는 근육으로 들어갈 정도의 힘으로 백신을 작은 스트림으로서, 또는 분사물(jet)로서 주입할 수 있다. 작은 스트림 또는 분사물 뒤의 힘은 이산화탄소와 같은 압축 가스의 팽창에 의해 몇 분의 1초 내에 마이크로-오리피스를 통해 제공될 수 있다. 최소 침습적 전기천공 장치의 예 및 이를 사용하는 방법은 공개된 미국 특허 출원 제20080234655호; 미국 특허 제6,520,950호; 제7,171,264호; 제6,208,893호; 제6,009,347호; 제6,120,493호; 제7,245,963호; 제7,328,064호; 및 제6,763,264호에 기재되어 있으며, 이들 각각의 내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
MID는 통증 없이 조직을 뚫는 액체의 고속 제트를 생성하는 주입기를 포함할 수 있다. 이러한 무바늘 주입기는 상업적으로 이용 가능하다. 본 명세서에서 이용될 수 있는 무바늘 주입기의 예로는 미국 특허 제3,805,783호; 제4,447,223호; 제5,505,697호; 및 제4,342,310호에 기재된 것을 포함하며, 이들 각각의 내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
직접 또는 간접 전기수송에 적합한 형태의 바람직한 백신은 일반적으로 작용제 분사물의 전달을 가동하기 위해 주입기와 조직 표면을, 조직 내로 백신의 침투를 유발하기에 충분한 힘으로 접촉시킴으로써, 무바늘 주입기를 사용하여 치료할 조직 내로 도입(예를 들어, 주입)될 수 있다. 예를 들어, 치료할 조직이 점막, 피부 또는 근육인 경우, 작용제는 각질층을 통해 피부 층 내로 또는 기저 조직 및 근육 내로 각각 침투하도록 하기에 충분한 힘으로, 점막 또는 피부 표면 쪽으로 투입된다.
무바늘 주입기는 모든 유형의 조직, 특히 피부 및 점막으로 DNA 플라스미드(들)를 전달하기에 매우 적합하다. 일부 실시형태에서, 무바늘 주입기는 DNA 플라스미드(들)를 함유하는 액체를 표면으로, 그리고 대상체의 피부 또는 점막 내로 추진시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법을 사용하여 치료할 수 있는 다양한 유형의 조직의 대표적인 예로는 췌장, 후두, 비인두, 하인두, 구인두, 입술, 목구멍, 폐, 심장, 신장, 근육, 유방, 결장, 전립선, 흉선, 고환, 피부, 점막 조직, 난소, 혈관, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
MID는 조직을 전기천공하는 바늘 전극을 가질 수 있다. 다중 전극 어레이, 예를 들어, 직사각형 또는 정사각형 패턴의 셋업에서 여러 전극 쌍 사이를 펄싱함으로써 한 쌍의 전극 사이를 펄싱한 것보다 개선된 결과를 제공한다. 예를 들어, "약물 및 유전자의 중재된 전달을 위한 바늘 전극"이라는 명칭의 미국 특허 제5,702,359호에는 치료적 치료 동안 여러 바늘 쌍이 펄싱될 수 있는 바늘 어레이가 개시된다. 전부 설명되지만, 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 상기 출원에서, 바늘은 원형 어레이로 배치되었지만, 바늘 전극의 대향하는 쌍 사이를 펄싱할 수 있게 하는 커넥터 및 교환 장치를 갖는다. 재조합 발현 벡터를 세포로 전달하기 위한 한 쌍의 바늘 전극이 사용될 수 있다. 이러한 장치 및 시스템은 미국 특허 제6,763,264호에 기재되어 있으며, 그 내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 대안적으로, 일반 주입 바늘을 닮은 단일 바늘에 의한 DNA의 주입 및 전기천공을 허용하고 현재 사용되는 장치에 의해 전달되는 것보다 낮은 전압의 펄스를 인가하여 환자가 겪는 전기 감각을 감소시키는, 단일 바늘 장치가 사용될 수 있다.
MID는 하나 이상의 전극 어레이를 포함할 수 있다. 어레이는 동일한 직경 또는 상이한 직경의 2개 이상의 바늘을 포함할 수 있다. 바늘은 균일하거나 불균일하게 이격될 수 있다. 바늘은 0.005 인치 내지 0.03 인치 사이, 0.01 인치 내지 0.025 인치 사이일 수 있고; 또는 0.015 인치 내지 0.020 인치 사이일 수 있다. 바늘은 직경이 0.0175 인치일 수 있다. 바늘은 0.5mm, 1.0mm, 1.5mm, 2.0mm, 2.5mm, 3.0mm, 3.5mm, 4.0mm 또는 그 이상 이격되어 있을 수 있다.
MID는 단일 단계로 DNA 플라스미드(들) 및 전기천공 펄스를 전달하는 펄스 발생기 및 2개 이상의 바늘 주입기로 이루어질 수 있다. 펄스 발생기는 플래시 카드로 작동되는 개인용 컴퓨터를 통해 펄스 및 주입 매개변수의 유연한 프로그래밍뿐만 아니라 전기천공 및 환자 데이터의 포괄적인 기록 및 저장을 허용할 수 있다. 펄스 발생기는 짧은 시간 동안 다양한 볼트 펄스를 전달할 수 있다. 예를 들어, 펄스 발생기는 지속 시간이 100ms인 3회의 15볼트 펄스를 전달할 수 있다. 이러한 MID의 예는 Inovio Biomedical Corporation의 Elgen 1000 시스템이며, 이는 그 내용이 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 미국 특허 제7,328,064호에 기재되어 있다.
MID는 신체 또는 식물의 선택된 조직의 세포 내로 DNA와 같은 거대분자의 도입을 용이하게 하는 모듈형 전극 시스템인 CELLECTRA®(Inovio Pharmaceuticals, 펜실베니아주 블루 벨 소재) 장치 및 시스템일 수 있다. 모듈형 전극 시스템은 복수의 바늘 전극; 피하 바늘; 프로그래밍 가능한 정전류 펄스 제어기로부터 복수의 바늘 전극으로 전도성 링크를 제공하는 전기 커넥터; 및 전원을 포함할 수 있다. 시술자는 지지 구조물에 장착된 복수의 바늘전극을 잡아 신체나 식물의 선택된 조직에 확실하게 삽입할 수 있다. 그 다음, 피하주입 바늘을 통해 선택된 조직 내로 거대분자가 전달된다. 프로그램가능한 정전류 펄스 제어기가 활성화되고 정전류 전기 펄스가 복수의 바늘 전극에 인가된다. 인가된 정전류 전기 펄스는 복수의 전극 사이의 세포 내로 거대분자의 도입을 용이하게 한다. 세포 과열로 인한 세포 사멸은 정전류 펄스로 인해 조직의 전력 소산을 제한하여 최소화된다. CELLECTRA® 장치 및 시스템은 미국 특허 제7,245,963호에 기술되어 있으며, 그 내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
MID는 Elgen 1000 시스템(Inovio Pharmaceuticals)일 수 있다. Elgen 1000 시스템은 중공 바늘; 및 유체 전달 수단을 제공하는 장치를 포함할 수 있고, 여기서 장치는 바늘이 신체 조직 내로 삽입된 동안 상기 신체 조직 내로 유체, 본 명세서에 기재된 DNA 플라스미드(들)를 동시에(예를 들어, 자동으로) 주입하기 위한 용도의 유체 전달 수단을 가동시키도록 조정된다. 장점은 바늘이 삽입되어 있는 동안 유체를 점진적으로 주입하는 능력이 신체 조직을 통해 유체의 보다 균일한 분포를 야기한다는 것이다. 또한, 주입하는 동안 겪는 통증은 더 넓은 영역에 걸쳐 주입되는 유체의 부피 분포로 인해 감소되는 것으로 여겨진다.
또한, 유체의 자동 주입은 주입된 유체의 실제 용량의 자동 모니터링 및 등록을 용이하게 한다. 이 데이터는 원하는 경우 문서화 목적으로 제어 장치에 저장될 수 있다.
주입 속도는 선형 또는 비선형일 수 있고 주입은 치료할 대상체의 피부를 통해 바늘이 삽입된 후, 그리고 바늘이 체조직 내로 더 삽입되는 동안 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명의 장치에 의해 유체가 주입될 수 있는 적합한 조직은 종양 조직, 피부 또는 간 조직을 포함하지만, 근육 조직일 수 있다.
장치는 신체 조직 내로 바늘의 삽입을 안내하기 위한 바늘 삽입 수단을 추가로 포함한다. 유체 주입 속도는 바늘 삽입 속도에 의해 제어된다. 이것은 바늘 삽입 및 유체 주입이 모두 제어되어, 삽입 속도가 원하는 경우 주입 속도에 매칭될 수 있다는 이점이 있다. 또한, 이것은 사용자가 장치를 더 쉽게 조작할 수 있도록 한다. 원하는 경우, 바늘을 신체 조직 내로 자동으로 삽입하는 수단이 제공될 수 있다.
사용자는 유체 주입을 시작할 때를 선택할 수 있다. 그러나, 이상적으로는, 바늘의 끝이 근육 조직에 도달했을 때 주입이 시작되며, 장치는 바늘이 유체 주입을 시작하기에 충분한 깊이로 삽입되었을 때를 감지하는 수단을 포함할 수 있다. 이는 바늘이 원하는 깊이(일반적으로 근육 조직이 시작되는 깊이)에 도달했을 때, 유체 주입이 자동으로 시작되도록 프롬프트될 수 있음을 의미한다. 근육 조직이 시작되는 깊이는, 예를 들어, 바늘이 피부층을 통과하기에 충분한 것으로 간주되는 4mm 값과 같은 사전설정된 바늘 삽입 깊이로 취해질 수 있다.
감지 수단은 초음파 프로브를 포함할 수 있다. 감지 수단은 임피던스 또는 저항의 변화를 감지하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 이 경우, 수단은 신체 조직 중 바늘의 깊이를 기록할 수 있는 것이 아니라, 바늘이 서로 다른 유형의 신체 조직으로부터 근육으로 이동할 때 임피던스 또는 저항의 변화를 감지하도록 조정될 것이다. 이러한 대안 중 하나는 주입이 시작될 수 있음을 감지하는 비교적 정확하고 작동이 간단한 수단을 제공한다. 바늘의 삽입 깊이는 원하는 경우 추가로 기록될 수 있으며, 바늘 삽입 깊이가 기록될 때 주입될 유체의 부피가 결정되도록 유체의 주입을 제어하는데 사용될 수 있다.
장치는 바늘을 지지하기 위한 베이스; 및 베이스를 내부에 수용하기 위한 하우징을 추가로 포함할 수 있고, 여기서 베이스는 하우징에 대해 제1 후방 위치에 있을 때 바늘이 하우징 내에서 후퇴하고, 베이스가 하우징 내 제2의 전방 위치에 있을 때 바늘이 하우징 외부로 연장되도록 하우징에 대해 이동 가능하다. 이것은 하우징이 환자의 피부에 정렬될 수 있고, 그 다음 베이스에 대해 하우징을 이동시킴으로써 바늘이 환자의 피부 내로 삽입될 수 있기 때문에 사용자에게 유리하다.
상기에 언급한 바와 같이, 유체가 피부에 삽입될 때 바늘의 길이에 걸쳐 유체가 균일하게 분포되도록 유체 주입의 제어된 속도를 달성하는 것이 바람직하다. 유체 전달 수단은 제어된 속도로 유체를 주입하도록 조정된 피스톤 구동 수단을 포함할 수 있다. 피스톤 구동 수단은, 예를 들어, 서보 모터(servo motor)에 의해 활성화될 수 있다. 그러나, 피스톤 구동 수단은 하우징에 대해 축 방향으로 이동하는 베이스에 의해 가동될 수 있다. 유체 전달을 위한 대안적인 수단이 제공될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 예를 들어, 제어되거나 제어되지 않은 속도로 유체 전달을 위해 압착될 수 있는 밀폐된 용기가 주사기 및 피스톤 시스템 대신에 제공될 수 있다.
전술한 장치는 임의의 유형의 주입에 사용될 수 있다. 그러나, 이는 전기천공 분야에서 특히 유용할 것으로 예상되고, 따라서 바늘에 전압을 인가하기 위한 수단을 추가로 포함할 수 있다. 이를 통해 바늘은 주입을 위해서 뿐만 아니라 전기천공 동안 전극으로서 사용될 수 있다. 이것은 전기장이 주입된 유체와 동일한 영역에 적용된다는 것을 의미하기 때문에 특히 유리하다. 전통적으로, 전기천공은 전극을 이전에 주입된 유체와 정확하게 정렬하는 것이 매우 어렵다는 점에서 문제가 있고, 이에 따라 사용자는 필요한 것보다 더 많은 양의 유체를 더 넓은 영역에 주입하여, 주입된 물질과 전기장 사이에 중첩을 보장하기 위한 시도로 더 큰 영역 상에 전기장을 인가하는 경향이 있었다. 본 발명을 사용하면, 전기장과 유체 사이에 양호한 일치성(fit)을 달성하면서 주입된 유체의 부피 및 인가된 전기장의 크기를 모두 감소시킬 수 있다.
암 항원 hTERT, PSMA 및 WT-1을 암호화하는 핵산 분자(들)를 대상체에게 투여하면, 형질감염된 세포는 하나 이상의 암 항원을 발현하고 분비할 것이다. 이러한 분비된 단백질 또는 합성 항원은 면역계에 의해 이물질로 인식될 것이며, 이는 다음을 포함할 수 있는 면역 반응을 높일 것이다: 하나 이상의 암 항원에 대해 만들어진 항체, 및 하나 이상의 암 항원에 특이적으로 대항하는 T 세포 반응. 일부 실시예에서, 본 명세서에 논의된 면역원성 조성물이 투여된 포유동물은 프라이밍된 면역계를 가질 것이고, 본 명세서에 개시된 바와 같은 하나 이상의 암 항원으로 공격된 경우, 프라이밍된 면역계는 체액성, 세포성, 또는 세포성 및 체액성 면역 반응 둘 다의 여부에 상관없이, 본 명세서에 개시된 바와 같은 후속 암 항원을 빠르게 제거할 것이다.
재조합 암 항원은 항원-특이적 T 세포 및/또는 고역가 항체 반응을 유도할 수 있어, 항원을 발현하는 암 또는 종양에 대해 지시되거나 반응성인 면역 반응을 유도하거나 유발할 수 있다. 일부 실시형태에서, 유도되거나 유발된 면역 반응은 세포성, 체액성, 또는 세포성 및 체액성인 면역 반응일 수 있다. 일부 실시형태에서, 유도되거나 유발된 세포 면역 반응은 인터페론-감마(IFN-γ) 및/또는 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 유도 또는 분비를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 유도되거나 유발된 면역 반응은 항원을 발현하는 종양 또는 암의 성장을 촉진하는 하나 이상의 면역 억제 인자, 예를 들어, 비제한적으로, MHC 제시를 하향 조절하는 인자, 항원 특이적 조절 T 세포(Treg)를 상승 조절하는 인자, PD-L1, FasL, IL-10 및 TFG-β와 같은 사이토카인, 종양 관련 대식세포, 종양 관련 섬유아세포, 면역 억제 세포에 의해 생성되는 가용성 인자, CTLA-4, PD-1, MDSC, MCP-1, 및 면역 관문 분자를 감소시키거나 저해할 수 있다.
개시된 백신은 항-PD-1 항체를 추가로 포함할 수 있다. 개시된 치료 방법은 대상체에게 항-PD-1 항체를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 항-PD-1 항체는 전체 내용이 본원에 포함되는 미국 특허 공개 제20150203579호에 설명된 바와 같은 임의의 항-PD-1 항체의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR), 경쇄 가변 영역(LCVR), 및/또는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 예시적인 특정 실시형태에서, 개시된 방법의 정황에서 사용될 수 있는 항-PD-1 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)을 포함한다. 특정 실시형태에 따르면, 항-PD-1 항체는 3개의 HCDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고, 여기서 HCDR1은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하며; HCDR3은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR2는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하며; LCDR3은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 서열번호 1을 포함하는 HCVR 및 서열번호 2를 포함하는 LCVR을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 방법은 항-PD-1 항체의 사용을 포함하고, 여기서 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 예시적인 항체는 REGN2810으로 알려져 있고, 또한 세미플리맙 또는 세미플리맙-rwlc로도 알려져 있는 완전 인간 항-PD-1 항체이다.
특정 예시적인 실시형태에 따르면, 본 발명의 방법은 REGN2810, 또는 이의 바이오시밀러 또는 생물학적 등가물의 용도를 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어 "생물학적 등가물"은 유사한 실험 조건 하에 동일한 몰 용량으로 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여했을 때 흡수 속도 및/또는 정도가 REGN2810과 유의적인 차이를 보이지 않는 약제학적 등가물 또는 약제학적 대용물인 항-PD-1 항체 또는 PD-1-결합 단백질 또는 이의 단편을 지칭한다. 본 발명의 정황에서, 상기 용어는 안전성, 순도 및/또는 효능에서 REGN2810과 임상적으로 의미 있는 차이가 없는 PD-1에 결합하는 항원 결합 단백질을 지칭한다.
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 항-인간 PD-1 항체는 서열번호 1에 대해 90%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 HCVR을 포함한다.
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 항-인간 PD-1 항체는 서열번호 2에 대해 90%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 LCVR을 포함한다.
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 항-인간 PD-1 항체는 5개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함한다. 본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 항-인간 PD-1 항체는 2개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
서열 동일성은 본 기술분야에 공지된 임의의 방법(예를 들어, GAP, BESTFIT 및 BLAST)에 의해 측정될 수 있다.
본 발명은 또한 암을 치료하는 방법에 사용되는 항-PD-1 항체의 용도를 포함하며, 여기서 항-PD-1 항체는 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 갖는 본 명세서에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 서열의 변이체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본 명세서에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 서열에 비해, 예를 들어 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환이 있는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-PD-1 항체의 용도를 포함한다.
개시된 방법에 따라 대상체에게 투여되는 항-PD-1 항체의 양은 치료적 유효량일 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 항-PD-1 항체의 "치료적 유효량"이라는 어구는 다음 중 하나 이상을 초래하는 양이다: (a) 암, 예를 들어 교모세포종의 증상 또는 징후의 중증도 또는 지속시간의 감소; (b) 종양 성장의 저해, 또는 종양 괴사, 종양 수축 및/또는 종양 소실의 증가; (c) 종양 성장 및 발달 지연; (d) 종양 전이의 저해; (e) 종양 성장의 재발 방지; (f) 암에 걸린 대상체의 생존 증가; 및/또는 (g) 치료되지 않은 대상체 또는 단일요법으로서 항체가 투여된 대상체와 비교하여 통상적인 항암 요법에 대한 사용 또는 필요성의 감소(예를 들어, 화학요법제 또는 세포독성제의 사용 감소 또는 제거).
항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경우, 치료적 유효량은 약 0.05㎎ 내지 약 600㎎, 약 1㎎ 내지 약 500㎎, 약 10㎎ 내지 약 450㎎, 약 50㎎ 내지 약 400㎎, 약 75㎎ 내지 약 350㎎, 또는 약 100㎎ 내지 약 300㎎의 항체일 수 있다. 예를 들어, 다양한 실시형태에서, 항-PD-1 항체의 양은 약 0.05㎎, 약 0.1㎎, 약 1.0㎎, 약 1.5㎎, 약 2.0㎎, 약 10㎎, 약 20㎎, 약 30㎎, 약 40㎎, 약 50㎎, 약 60㎎, 약 70㎎, 약 80㎎, 약 90㎎, 약 100㎎, 약 110㎎, 약 120㎎, 약 130㎎, 약 140㎎, 약 150㎎, 약 160㎎, 약 170㎎, 약 180㎎, 약 190㎎, 약 200㎎, 약 210㎎, 약 220㎎, 약 230㎎, 약 240㎎, 약 250㎎, 약 260㎎, 약 270㎎, 약 280㎎, 약 290㎎, 약 300㎎, 약 310㎎, 약 320㎎, 약 330㎎, 약 340㎎, 약 350㎎, 약 360㎎, 약 370㎎, 약 380㎎, 약 390㎎, 약 400㎎, 약 410㎎, 약 420㎎, 약 430㎎, 약 440㎎, 약 450㎎, 약 460㎎, 약 470㎎, 약 480㎎, 약 490㎎, 약 500㎎, 약 510㎎, 약 520㎎, 약 530㎎, 약 540㎎, 약 550㎎, 약 560㎎, 약 570㎎, 약 580㎎, 약 590㎎, 또는 약 600㎎의 항-PD-1 항체일 수 있다. 일 실시형태에서, 250㎎의 항-PD-1 항체는 본 발명의 방법에 따라 투여된다. 일 실시형태에서, 200㎎의 항-PD-1 항체는 본 발명의 방법에 따라 투여된다. 일 실시형태에서, 350㎎의 항-PD-1 항체가 본 발명의 방법에 따라 투여된다.
항-PD-1 항체는, 예를 들어, 특정 치료적 투약 요법의 일부로서, 다중 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료적 투약 요법은 항-PD-1 항체의 1회 이상의 용량을 약 1일 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 1주에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회, 4주에 1회, 1개월에 1회, 2개월에 1회, 3개월에 1회, 4개월에 1회 또는 더 적은 빈도로 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 약제학적 조성물 내에 함유된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 적절한 전이, 전달, 내성 등을 제공하는 적절한 담체, 부형제 및 기타 작용제와 함께 제형화될 수 있다. 많은 적절한 제형은 모든 약제 화학자에게 알려진 처방집에서 찾을 수 있다: 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa]. 이러한 제형으로는, 예를 들어, 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온 또는 음이온) 함유 소포(예컨대, LIPOFECTIN™), DNA 접합체, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고체 겔, 및 카보왁스를 함유한 반고체 혼합물을 포함한다. 또한, 문헌[Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311]에 기재되어 있다.
다양한 전달 시스템은 공지되어 있고 항-PD-1 항체를 투여하는 데 사용될 수 있으며, 예를 들어 리포솜내 캡슐화, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개 세포내이입이 있다(예를 들어, 문헌[Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262: 4429-4432] 참조). 투여 방법으로는 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 조성물은 임의의 편리한 경로, 예를 들어, 주입 또는 볼러스 주입, 상피 또는 점막피부 내벽(예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다.
항-PD-1 항체는 표준 바늘 및 주사기를 사용하여 피하로 또는 정맥내로 전달될 수 있다. 또한, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 장치는 항-PD-1 항체 전달에 쉽게 적용성이 있다. 이러한 펜 전달 장치는 재사용가능하거나 일회용일 수 있다. 재사용가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 항-PD-1 항체의 약제학적 조성물을 함유하는 교체 가능한 카트리지를 사용한다. 카트리지 내의 모든 약제학적 조성물이 투여되고 카트리지가 비면, 빈 카트리지는 쉽게 폐기하고 약제학적 조성물이 들어 있는 새 카트리지로 교체할 수 있다. 그러면 펜 전달 장치를 재사용할 수 있다. 일회용 펜 전달 장치에는 교체 가능한 카트리지가 없다. 오히려, 일회용 펜 전달 장치는 장치 내의 저장소에 보유된 약제학적 조성물이 미리 채워져 제공된다. 저장소에서 약제학적 조성물이 비워지면 전체 장치를 폐기한다.
특정 상황에서, 항-PD-1 항체는 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 일 실시형태에서, 펌프가 사용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다; 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Fla]를 참조한다. 또 다른 실시형태에서, 제어 방출 시스템은 표적 부근에 위치할 수 있으므로 전신 용량의 일부만을 필요로 한다(예를 들어, 문헌[Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138] 참조). 다른 제어 방출 시스템은 문헌[Langer, 1990, Science 249:1527-1533]의 리뷰에서 논의되어 있다.
항-PD-1 항체의 주입용 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주입, 점적 주입 등을 위한 투여 형태를 포함할 수 있다. 이러한 주입가능한 제제는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주입가능한 제제는, 예를 들어, 주입에 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질에 전술한 항체 또는 이의 염을 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 주입용 수성 매질로는, 예를 들어, 생리식염수, 포도당 및 기타 보조제를 함유하는 등장액 등이 있으며, 이는 알코올(예를 들면, 에탄올), 폴리알코올(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소화된 피마자유의 폴리옥시에틸렌(50㏖) 부가물)] 등과 같은 적절한 가용화제와 조합으로 사용될 수 있다. 유성 매질로서, 예를 들어, 참깨유, 대두유 등이 이용되며, 이는 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 조합으로 사용될 수 있다. 이렇게 제조된 주사제는 바람직하게는 적절한 앰플에 충전된다.
특정 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 정맥내 투여에 사용하기 위한 약제학적 조성물로 제형화된다.
특정 실시형태에서, 방법은 대상체에게 방사선 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 방사선 요법의 1회 이상의 선량은 1일 약 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 1주에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회, 4주에 1회, 1개월에 1회, 2개월에 1회, 3개월에 1회, 4개월에 1회, 또는 더 적은 빈도로 대상체에게 투여된다.
특정 실시형태에서, 방사선 요법은 저분획 방사선 요법이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 2 내지 20개 분획으로 20 내지 60Gy를 투여받는다. 특정 실시형태에서, 저분획 방사선 요법은 15개의 분획을 포함한다. 특정 실시형태에서, 15개의 분획은 연속 15 내지 25일에 투여된다. 특정 실시형태에서, 15개 분획은 연속 21일에 투여된다.
특정 실시형태에서, 방법은 화학요법제, 예를 들어 테모졸로마이드(TMZ)를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 화학요법제는 방사선 요법과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, TMZ는 저분획 방사선 요법과 함께 75㎎/m2의 일일 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 메틸화된 MGMT 프로모터가 있는 종양을 갖는 대상체는 화학요법제의 유지 요법을 투여받을 것이다. 예를 들어, 방사선 요법 후, 메틸화된 MGMT 프로모터가 있는 종양을 갖는 대상체는 TMZ를 28일 주기의 처음 5일(5일 "온", 23일 "오프")에 6 주기 동안 150㎎/m2/일의 시작 용량으로 투여받고, 50㎎/m2/용량 내지 최대 200㎎/m2/용량씩 증가된 각 유지 주기로 혈액학적 독성의 부재 하에 투여받을 수 있다. 일부 실시형태에서, 유지 요법은 방사선 요법의 마지막 선량 후, 대략 3주 내지 5주 후, 바람직하게는 약 4주 후에 시작할 것이다.
특정 실시형태에서, 개시된 방법은 (1) B 세포 반응을 통한 체액성 면역을 유도하여 단핵구 화학유인성 단백질-1(MCP-1) 생산을 차단하는 항체를 생성함으로써 골수 유래 억제 세포(MDSC)를 지연시키고 종양 성장을 억제하고; (2) CD8+(CTL)와 같은 세포독성 T 림프구를 증가시켜 종양 세포를 공격하여 사멸시키고; (3) T 헬퍼 세포 반응을 증가시키고; (4) IFN-γ 및 TFN-α를 통한 염증 반응을 증가시키고; 또는 (5) 전술한 것의 임의의 조합에 의해 종양 세포의 성장을 방지하거나 제거를 매개할 수 있다. 방법은 무진행 생존(progression-free survival)을 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44% 및 45% 증가시킬 수 있다. 방법은 종양 질량을 면역화 후 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 및 60% 감소시킬 수 있다. 방법은 골수 유래 억제 세포에 의해 분비되는 사이토카인인 단핵구 화학유인 단백질 1(MCP-1)의 증가를 예방 및 차단할 수 있다. 방법은 종양 생존을 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 및 60% 증가시킬 수 있다.
개시된 방법은 방법이 시행되지 않은 대상체 또는 치유 표준 치료 방법이 시행된 대상체에서의 세포 면역 반응과 비교하여, 약 50배 내지 약 6000배, 약 50배 내지 약 5500배, 약 50배 내지 약 5000배, 약 50배 내지 약 4500배, 약 100배 내지 약 6000배, 약 150배 내지 약 6000배, 약 200배 내지 약 6000배, 약 250배 내지 약 6000배, 또는 약 300배 내지 약 6000배 정도 대상체의 세포 면역 반응을 증가시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 방법이 시행되지 않은 대상체 또는 치유 표준 치료 방법이 시행된 대상체에서의 세포 면역 반응과 비교하여, 약 50배, 100배, 150배, 200배, 250배, 300배, 350배, 400배, 450배, 500배, 550배, 600배, 650배, 700배, 750배, 800배, 850배, 900배, 950배, 1000배, 1100배, 1200배, 1300배, 1400배, 1500배, 1600배, 1700배, 1800배, 1900배, 2000배, 2100배, 2200배, 2300배, 2400배, 2500배, 2600배, 2700배, 2800배, 2900배, 3000배, 3100배, 3200배, 3300배, 3400배, 3500배, 3600배, 3700배, 3800배, 3900배, 4000배, 4100배, 4200배, 4300배, 4400배, 4500배, 4600배, 4700배, 4800배, 4900배, 5000배, 5100배, 5200배, 5300배, 5400배, 5500배, 5600배, 5700배, 5800배, 5900배, 또는 6000배 정도 대상체의 세포 면역 반응을 증가시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 방법은 대상체에서 무종양 생존을 증가시키거나, 종양 질량을 감소시키거나, 무진행 생존을 증가시키거나, 전체 생존을 증가시키거나, 또는 이들의 조합일 수 있다. 방법은 무종양 생존을 대상체에서 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59% 및 60% 증가시킬 수 있다. 방법은 종양 질량을 대상체에서 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70% 감소시킬 수 있다. 방법은 무진행 생존을 대상체에서 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59% 및 60% 증가시킬 수 있다. 방법은 전체 생존을 대상체에서 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59% 및 60% 증가시킬 수 있다.
특정 실시형태에서, 방법은 임상적으로 안전한 것으로 입증되거나, 임상적으로 효과적인 것으로 입증되거나, 또는 둘 다이다.
실시예
목적
1차 목적: 새로 진단된 GBM을 갖는 성인 대상체에서 세미플리맙-rwlc와 조합으로, 근육내(IM) 주입에 이어 CELLECTRA® 2000을 이용한 EP에 의해 전달된 INO-5401 및 INO-9012의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함.
1차 평가변수(들) 및 평가:
● 이상 사례의 일반 독성 기준(CTCAE) v4.03에 따라 등급이 매겨지고, 시스템 기관 클래스, 선호 용어, 중증도 및 시험 치료에 대한 관계에 의해 분류된, 이상 사례(AE)의 빈도.
● 기준선에서 안전성 실험실 매개변수의 임상적으로 유의미한 변화.
2차 목적:
■ 새로 진단된 GBM이 있는 성인 대상체에서 세미플리맙-rwlc와 조합으로, IM 주입에 이어 CELLECTRA® 2000을 이용한 EP에 의해 전달된 INO-5401 및 INO-9012의 예비 임상 효능 및 면역원성을 평가하기 위함.
■ 새로 진단된 GBM이 있는 성인 대상체에서 REGN2810과 조합으로 IM 주사에 이어 CELLECTRA®2000을 이용한 EP에 의해 전달된 INO-5401 및 INO-9012의 예비 면역원성을 평가하기 위함.
2차 평가변수(들) 및 평가:
● 18개월에서의 전체 생존(OS18);
● 하기에 의해 평가된 항원 특이적 세포 면역 반응:
○ ELISpot에 의한 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 중 인터페론-γ 분비 T 림프구;
○ 유세포 분석에 의한 PBMC 중 T 세포 표현형(예를 들어, 활성화 및 세포용해 세포, 골수 유래 억제 세포 빈도(MDSC));
○ 다양성 및 추정상의 항원 특이성을 평가하기 위한 PBMC로부터의 T 세포 수용체(TCR) 시퀀싱;
● 항원 특이적 체액 반응(예를 들어, B 세포 활성화/항체 분비).
탐색 목적(들):
■ 임상 효능과 종양 유전학 및/또는 바이오마커 간의 상관적 관련성 탐색.
■ 새로 진단된 GBM이 있는 성인 대상체에서 REGN2810 및 저분획 방사선 요법과 조합으로, IM 주입에 이어 CELLECTRA® 2000을 이용한 EP에 의해 전달되는 INO-5401 및 INO-9012의 효능을 추가로 평가함. 탐색적 평가변수(들):
■ 실현가능한 경우, 종양 침윤 림프구(TIL) 및 면역억제 인자;
■ IHC, 면역형광(IF) 또는 게놈 시퀀싱에 의한 hTERT, WT1 및 PSMA의 종양 발현을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 종양의 종양단백질 발현;
■ 혈장 및/또는 혈청의 MicroRNA 특징;
■ 실현가능한 경우, 말초혈액으로부터의 순환 종양 세포, 순환 내피 세포 및/또는 순환 암 관련된 대식세포 유사 세포;
■ RNAseq에 의한 종양 관련 항원(TAA) 특이적 말초 T 세포의 평가;
■ 혈장 및/또는 혈청으로부터의 사이토카인 프로파일 평가;
■ RANO(신경종양학에서의 반응 평가) 기준 및 신경종양학에서의 면역요법 반응 평가(iRANO) 기준에 의해 평가된 무진행 생존;
■ 전체 생존(OS).
연구 디자인
이 예에 설명된 연구는 ClinicalTrials_gov 식별자 NCT03491683에 해당한다. 이 연구와 관련된 것으로서 본 명세서에 제시된 데이터는 이 출원 당시의 이 연구의 상태를 반영한다. 이 연구에서는 PD-1 관문 저해제, 세미플리맙-rwlc와 함께, 항원 특이적 T 세포 생성 요법인 INO-9012와 조합된 INO-5401에 이어, CELLECTRA® 2000 장치를 이용한 전기침투를, 새로 진단된 GBM이 있는 환자에게 방사선 및 테모졸로마이드와 함께 제공하여, 그 조합의 내약성, 면역원성, 및 항종양 활성을 평가했다. NYU 윤리 위원회에 의한 윤리 승인; 승인 번호 i17-00764.
이것은 새로 진단된 GBM이 있는 대상체에서 세미플리맙(REGN2810으로도 알려짐)과 조합된 INO-5401 및 INO-9012의 안전성, 면역원성, 및 예비 효능을 평가하기 위한 1/2 상, 공개 표지, 다기관 시험이다. 모든 환자는 서면 동의서를 제공했다.
대상체는 GBM의 최종 조직병리학적 진단 및 외과적 개입으로부터 적당한 회복 시에 REGN2810에 의한 면역요법을 시작하였다. 대상체는 RT 완료 전에 이용 가능한, CLIA 인증 실험실에서 수행된 MGMT 유전자 메틸화 검정의 결과에 기초한 코호트로 할당되었다. 면역요법의 시작은 0일로 지정된다. REGN2810은 iRANO(신경 종양학의 면역 반응 평가)에 의해 정의된 질병 진행, 허용될 수 없는 독성, 동의 철회 또는 사망 시까지 3주마다 정맥내(IV) 투여했다.
0일차에, 대상체는 INO-5401 및 INO-9012를 근육내(IM)에 이어 전기천공(EP)에 의해 투여받았다. INO-5401 및 INO-9012가 투여되었고, 이어서 EP를 3주마다 4회 선량으로 투여한 다음, iRANO에 의해 정의된 질병 진행, 허용될 수 없는 독성, 동의 철회 또는 사망 시까지 9주마다 투여했다.
테모졸로마이드는 방사선 요법 동안, 임상적으로 금기인 경우를 제외하고, MGMT 프로모터 메틸화가 있거나 없는 모든 대상체에게 투여했다. 방사선 요법(RT)은 외과적 개입 후 42일 이내에 시작했다. 방사선 요법은 0일 후 대략 1 내지 2주에 시작했고, 대략 3주 동안 지속했다. 테모졸로마이드(TMZ)는 방사선 요법 동안 매일 제공했다(TMZ/RT). MGMT 프로모터 메틸화가 있는 대상체는 TMZ/RT로부터 회복 후, 6 주기 동안 유지(보조제) TMZ를 투여받았다. 유지(보조제) TMZ는 28일 주기의 처음 5일 동안 투여했다. 이 연구는 2개의 코호트를 갖고 있었다: 비메틸화 MGMT 프로모터를 갖는 대상체로 이루어진 코호트 A, 및 메틸화 MGMT 프로모터를 갖는 대상체로 이루어진 코호트 B.
연구 집단
각 잠재적 대상체는 연구에 등록하기 위해 다음 기준을 모두 충족했다:
환자 적격성 개요
최종 수술 후 표준 요법을 받을 수 있는 새로 진단된 GBM이 있는 성인. 대상체의 추정 수: 52명. 코호트 A: 메틸화되지 않은 MGMT 프로모터(N=32, 평가가능한 대상체 30명). 코호트 B: 메틸화된 MGMT 프로모터(N=20, 평가가능한 대상체 19명).
포함 기준:
● 대상체는 기관 지침에 따라 서면으로 된 IRB 승인 정보 동의서를 제공해야 한다.
● 정보 동의서에 서명한 날짜에 18세 이상이고 모든 시험 절차를 준수할 능력과 의지가 있어야 한다.
● 교모세포종(GBM)의 조직병리학적 진단이 있는 새로 진단된 뇌암;
● 기준선에서 70 이상의 Karnofsky 수행 상태(KPS) 등급;
● 0일 전 3일 이상 동안 안정적이거나 감소된, 1일당 2㎎ 이하인 덱사메타손 등가 용량의 수령;
● 조사자에 의해 정의된 이전 GBM 수술의 영향으로부터 회복;
● 정보 동의 양식(ICF)에 서명한 후 28일 이내에 수행된 조사자에 의해 평가된, 임상적으로 유의미한 소견이 없는 ECG;
● 1차 시험 치료 전 28일 이내에 수득한, 이하 표에 정의된 혈액학적, 신장, 간 매개변수에 의해 입증된 적절한 기관 기능;
● 시험 동안 남성은 아버지 또는 아이가 아니고, 여성은 임신을 할 수 없거나 또는 임신 가능성이 있는 경우 임신하지 않아야 하는 데 동의한다. 대상체는 임산 가능성이 없고(호르몬 대체 요법이 아닌 경우, 난포 자극 호르몬[FSH]에 의해 확인된 비요법 유도 무월경이 12개월 이상임); 또는 외과적 불임이고(남성의 경우 정관수술, 또는 여성의 경우 난소 및/또는 자궁의 부재); 또는 치료 기간 동안 및 마지막 용량 후 적어도 12주까지 연간 1% 미만의 실패율을 초래하는 1가지 매우 효과적인 또는 복합 피임 방법을 사용하는데 동의해야 한다. 주기적인 금욕(예를 들어, 일정, 배란, 증상체온 또는 배란후 방법) 및 철회는 허용되는 피임 방법이 아니다. 예상 실패율이 연간 1% 미만인 피임 방법의 예로는 남성 불임술 및 호르몬 이식을 포함한다. 대안적으로, 조합된 경구 또는 주입식 호르몬 피임 및 특정 자궁내 장치(IUD) 또는 2가지 방법(예를 들어, 콘돔 및 자궁경부 캡과 같은 2가지 장벽 방법)의 적절한 사용은 연간 1% 미만의 실패율을 달성하기 위해 조합될 수 있다(장벽 방법은 항상 살정자제의 사용에 의해 보완되어야 함).
· 자기공명영상술(MRI)을 견딜 수 있는 능력.
제외 기준:
● 수술 후 MRI에서 1㎝×1㎝ 초과의 잔존 종양 증강의 존재
● 수술 후 MRI에서 다병소 질환 또는 연수막 질환(LM) 질환;
● 종양의 외과적 절제 후 42일 이내에 방사선 치료를 시작할 수 없음.
● 1일당 >2㎎의 덱사메타손 등가 용량을 투여받음.
● 과거 임의의 시점에서 PD-1/PD-L1 경로를 차단하는 작용제에 의한 사전 치료;
● 이전에 승인되었거나 조사 중인 면역 조절제(예를 들어, 항-TNF, 치료적 항암 백신, 사이토카인 치료제(G-CSF 또는 에리트로포이에틴 외에 다른 것), 또는 1차 치료 용량을 투여받은 후 28일 이내에 세포독성 T-림프구 항원 4(CTLA-4), 4-1BB(CD137), PI3K-델타 또는 OX-40)을 표적으로 하는 작용제의 수령;
● 과거 임의의 시점에서 아이델랄리십(idelalisib)으로 사전 치료를 받은 적이 있음;
● 종양 치료 장(Optune, NovoTTF)에 의한 과거, 현재 또는 계획된 치료; 종양용해성 바이러스 치료; 또는 화학 요법을 위한 Gliadel 웨이퍼(Carmustine) 이식체를 포함하는 연구용 작용제 또는 장치에 대한 사전 노출; 1차 치료 용량을 투여받은 후 28일 이내;
● REGN2810 또는 임의의 이의 부형제에 대한 알레르기 또는 과민증;
● 문서화된 알레르기 반응 또는 항체 치료로 인한 급성 과민 반응의 이력;
● 전신 면역억제 치료제에 의한 치료를 필요로 하는 자가면역 질환의 진행 중이거나 최근(5년 이내) 증거, 이는 다음을 제외한 면역 관련 이상 사례(irAE)의 위험을 시사할 수 있음: 백반증, 해소된 소아 천식, 1형 당뇨병, 호르몬 대체만을 필요로 하는 잔존 갑상선기능저하증, 또는 전신 치료를 필요로 하지 않는 건선;
● 포함 기준에 명시된 바와 같이, 조사 중인 기저 질환에 대한 덱사메타손 이외에, 1차 시험 치료 용량 전 28일 이내에 면역결핍 진단 또는 전신 면역억제 요법으로의 치료.
● 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대한 혈청학적 검사 양성 또는 HIV 감염 병력; 또는 백신 접종에 대한 적절한 면역 반응을 증가시키는 능력을 방해할 수 있는 활성 또는 만성 감염을 나타내는 B형 간염 바이러스 표면 항원(HBV sAg) 또는 C형 간염 바이러스 리보핵산(HCV RNA)에 대한 양성 검사;
● 적절하게 치료된 기저 또는 편평 세포 피부암 또는 제자리 자궁경부의 암종을 제외하고 3년 이내에 질병의 증거가 없는 다른 부위에서의 현재 악성종양. 이전 악성 종양에 대해 치유적 요법을 받은 적이 있고 3년 동안 질병의 증거가 없고 재발 위험이 낮은 것으로 간주되는 암 생존자는 시험에 적합함;
● 최대 2주 전에 제공될 수 있는 비활성화된 인플루엔자 백신을 제외한 1차 시험 치료 용량 전 4주 이내에 임의의 백신 수령;
● 조사자의 판단에 따라 대상체의 안전을 위태롭게 하거나, 시험 평가 또는 평가변수 평가를 방해하거나, 또는 시험 결과의 유효성에 달리 영향을 미칠 수 있는 임상적으로 유의미하고 의학적으로 불안정한 질병의 이력(예를 들어, 만성 신부전, 협심증, 심근 허혈 또는 경색, 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 III/IV 심장 질환); 또는 임의의 심장 흥분전 증후군(예컨대, Wolff-Parkinson-White, 심근병증 또는 임상적으로 유의미한 부정맥);
● 과거 5년 이내에 폐렴의 병력;
● IM 주입 또는 0일차의 2주 이내에 혈액 희석제(예를 들어, 처방전 없이 구입할 수 있는 아스피린 또는 이부프로펜과 같은 비스테로이드성 항염증제를 제외한, 항응고제 또는 항혈소판제)의 사용을 금기시할 수 있는 급성 또는 만성 출혈 또는 응고 장애;
● 삼각근과 전외측 대퇴사두근을 고려한, IM 주입에 이용 가능한 2개 미만의 허용 부위. 다음은 허용되지 않는 부위이다:
○ 의도된 치료 부위로부터 2cm 이내에 위치한 문신, 켈로이드 또는 비후성 흉터;
○ 삼각근 주입 부위의 동측에 위치하는 심장율동전환기-제세동기 또는 심박조율기(생명을 위협하는 부정맥을 예방하기 위해)(심장 전문의에 의해 허용성으로 간주되지 않는 한)
○ 의도한 치료 부위(즉, EP 영역) 내의 금속 이식체 또는 이식형 의료 장치,
● 조사자의 견해상, 시험 요건 준수를 방해할 수 있는 활성 약물 또는 알코올 사용 또는 의존;
● 정신과적 또는 신체적(즉, 감염 질환) 병의 치료를 위한 감금 또는 강제 구금(본의 아닌 감금);
● 임신 중이거나 현재 모유 수유 중인 경우;
● 조사자에 의해 결정된 것으로서, 대상체의 참여 능력을 방해하거나 대상체의 안전에 영향을 미칠 수 있는 임의의 의학적 또는 심리적 또는 비의학적 상태.
투여량 및 투여
연구용 의약품
INO-5401의 활성 약제학적 성분(API)은 독점권이 있는 합성 콘센서스(SynCon®) 기술을 사용하여 설계 및 작제된 DNA 플라스미드 서열이다. 이 과정은 여러 균주에 걸쳐 콘센서스 유전자를 합성적으로 유도하는 단계 및 인간 세포에서 높은 발현을 허용하는 유전자 수준에서 DNA 삽입을 최적화하는 단계를 수반한다. INO-5401 플라스미드는 다음과 같다:
■ pGX1108, 전립선 특이적 막 항원(PSMA; 서열번호 28)의 발현을 위한 플라스미드. 각 10㎎ 용량의 시험 치료제(INO-5401 + INO-9012)에 3㎎의 pGX1108이 존재할 것이다.
■ pGX1404, 빌름스(Wilms) 종양 유전자-1(WT1) 항원(서열번호 26) 발현용 플라스미드. 각 10㎎ 용량의 시험 치료제에 3㎎의 pGX1404가 존재할 것이다.
■ pGX1434, 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT)(서열번호 20) 발현용 플라스미드. 각 10㎎ 용량의 시험 치료제에 3㎎의 pGX1434가 존재할 것이다.
의약품 INO-9012의 API는 인간 IL-12 p35 및 p40 서브유닛 단백질의 발현을 위한 DNA 플라스미드인 pGX6001이다. 각 10㎎ 용량의 시험 치료제에는 1㎎의 pGX6001이 존재할 것이다. DNA 플라스미드 제품 INO-5401 및 INO-9012는 둘 다가 주사기 및 연구용 CELLECTRA® 2000 전기천공(EP) 장치를 사용하여 투여된다.
세미플리맙-rwlc(REGN2810)는 2개의 이황화 연결된 인간 중쇄로 이루어진 공유 이종사량체이며, 각각의 중쇄는 이황화 연결을 통해 인간 카파 경쇄에 공유 결합된다. 항체는 1차 서열을 기준으로 대략 143.6 kDa의 분자량을 보유한다. 분자의 Fc 부분의 불변 영역 내에는 각 중쇄에 단일 N-연결된 글리코실화 부위가 위치해 있다.
REGN2810 중쇄는 IgG4 아이소타입-불변 영역을 보유한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 조합하여 항체 내에 PD-1 결합 부위를 형성한다. VelocImmune® 마우스에 의한 항체 생성은 PD-1로 면역화한 후 표준 기술을 사용하여 수행된다. REGN2810의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자는 CHO 세포에 도입시켰고, 이 항체에 대해 더 높은 역가를 갖는 안정한 발현 세포주(세포주 2)가 개발되었다. 두 세포주 모두에 대해, 재조합 CHO 세포는 현탁 배양물에서 성장했고, 화학적으로 유도하여 항체 발현 및 세포 배양 배지로의 분비를 개시하였다. 항체는 여과를 통해 수확하고 일련의 정제용 컬럼 크로마토그래피 및 여과 단계를 통해 정제하여 원료의약품을 생성한다. 그 다음, 원료의약품을 제형화하고 멸균 여과하여 최종 의약품을 생산한다.
REGN2810(50㎎/㎖)은 10mM 히스티딘, 5%(w/v) 수크로스, 1.5%(w/v) L-프롤린 및 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 80을 함유하는 pH 6.0의 완충 수용액에서 제형화된다. REGN2810은 IV 투여용 10 또는 20㎖ 유리 바이알에 5.5㎖의 멸균 액체 용액으로 공급된다. 250㎎의 REGN2810을 함유하는 각 바이알에서 최대 5.0㎖의 부피가 회수될 수 있다. 350㎎ 용량의 REGN2810을 제공하기 위해서는 7㎖가 필요하므로, 5㎖ 바이알에 의해 공급되는 경우에는 2개의 바이알이 사용되어야 한다. REGN2810(50㎎/㎖)은 IV 투여용의 10 또는 20㎖ 유리 바이알 중 7.44㎖의 멸균 액체 용액으로서 공급될 수도 있다. 350㎎의 REGN2810을 함유한 각 바이알에서는 최대 7.0㎖의 부피가 회수될 수 있다.
치료
모든 포함 기준을 충족하고 제외 기준은 전혀 충족하지 않는 대상체에게 0일차에 REGN2810 및 INO-5401 + INO-9012를 이용한 면역요법을 시작했다. REGN2810은 iRANO에 의해 정의된 질병 진행, 허용될 수 없는 독성, 동의 철회 또는 사망 시까지 용량 보류 없이, 용량당 350㎎의 용량으로 3주마다 IV 투여했다. INO-5401 및 INO-9012 IM에 이어 EP를 4회 용량에 대해 3주마다 투여한 다음, iRANO에 의해 정의된 질병 진행, 허용될 수 없는 독성, 동의 철회 또는 사망 시까지 용량 보류 없이, 용량당 10㎎/DNA의 용량으로 9주마다 투여했다. RT는 외과적 개입 후 42일 이내에 그리고 0일차 후 약 1 내지 2주 후에 시작했다. RT는 대략 3주 동안 계속했다. RT의 총 선량은 3주에 걸쳐 제공된 40Gy였다.
방사선 요법과 함께 매일 TMZ(TMZ/RT)는 외과적 개입 후 42일 이내에 그리고 0일차 후 대략 2주 후 시작했다. TMZ/RT는 대략 3주 동안 계속했다. TMZ는 용량 감소 없이 75㎎/m2/용량의 용량으로 제공했다. 그 다음, 대상체는 추가 6주기 동안 유지(보조제) TMZ를 투여받아야 한다. 코호트 B는 최대 6주기 동안 방사선 요법 후 TMZ를 투여받았다. 표준 가이드라인 TMZ 치료에 따라 TMZ/RT로부터 말초혈구수 회복 후 28일 주기 중 처음 5일 동안 150 내지 200㎎/m2/용량으로 유지(보조제) TMZ를 코호트 B의 대상체에게 투여했다.
0일차(INO 5401, INO 9012 및 REGN2810의 1차 용량)는 원발성 종양의 절제 완료 후 적어도 14일이었고, 대상체는 수술에서 회복되었지만 수술 후 28일 이내에 회복되었다.
진행 이외의 이유로 1가지 요법(INO-5401 + INO-9012 또는 REGN2810)을 중단한 대상체의 경우, 의료 모니터와 상의한 후 다른 요법을 계속하도록 했다.
도 1은 코호트 A 및 B에 대한 시험 설계를 예시한다.
● 총 10㎎의 DNA에 대해, 1㎎ INO-9012(IL-12)와 조합된 INO-5401(hTERT, WT-1 및 PSMA 플라스미드 각각 3㎎)은 근육내(IM) 주사를 통해 투여한 다음, CELLECTRA® 2000 장치를 이용한 전기천공(EP)을 통해 투여했고, 4회 용량에 대해 3주마다, 그 다음 9주마다 전달했다.
● 화학방사선: 저분획 일정으로 제공된 방사선(RT)(3주에 걸쳐 40Gy)
● 방사선과 병용되는 테모졸로마이드(TMZ)(코호트 A 및 B), 이어서 6회 유지(보조제) 주기(코호트 B만).
세미플리맙-rwlc(REGN2810)는 0일차에 시작하여 약 30분에 걸쳐 매 3주마다(Q3W) 350㎎의 용량으로 IV 투여했고, iRANO에 의해 정의되는 질병 진행, 허용될 수 없는 독성, 동의 철회 또는 사망 시까지 계속했다.
INO-5401은 WT1, PSMA 및 hTERT 단백질을 표적으로 하는 3가지 별도의 합성 플라스미드의 혼합물이다. 각 플라스미드는 INO-5401의 용량당 DNA가 총 9㎎인 경우 3㎎ DNA로 투여되었다. INO-5401은 0일, 3주, 6주 및 9주에 IM으로 투여된 다음, 그 후 9주마다 투여되었고, iRANO에 의해 정의되는 질병 진행, 허용될 수 없는 독성, 동의 철회 또는 사망 시까지 계속되었다. INO-9012는 인간 IL-12를 발현하는 합성 플라스미드이며, 1㎎ DNA의 용량이고 INO-5401과 함께 IM으로 투여되었다. 혼합되어 함께 투여되는 경우 INO-5401 + INO-9012의 각 용량 중 DNA의 총 용량은 10㎎이었다. 총 10㎎의 DNA의 경우, 1㎎ INO-9012(IL-12)와 조합된 INO-5401(hTERT, WT-1 및 PSMA 플라스미드 각 3㎎)은 근육내(IM) 주사를 통해 투여된 후, CELLECTRA® 2000 장치를 이용한 전기천공(EP)으로 투여되었고, 4회 용량에 때해 3주마다, 그 다음 9주마다 전달되었다.
모든 대상체는 총 40 Gy를 15개 분획으로 투여받았다(3주).
저분획 방사선 요법(hfRT)은 수술 후 42일 이내에 시작했다. 방사선 요법은 3주 동안 제공했다.
모든 환자는 방사선요법 동안 임상적으로 금기시되지 않는 한, MGMT 메틸화 상태에 관계없이 TMZ를 투여받았다. TMZ는 hfRT 요법과 동시에 21일 동안(3주 동안 주 7일) 경구로 매일 75㎎/m2로 투여했다.
방사선 요법 후, MGMT 프로모터 메틸화가 있는 대상체(코호트 B)는 28일 주기의 처음 5일(5일 "온", 23일 "오프")에 6주기 동안 150㎎/m2/일의 시작 용량으로 TMZ 유지 요법을 계속했고, 혈액학적 독성이 없는 경우, 각 유지 주기를 50㎎/m2/용량 내지 최대 200㎎/m2/용량씩 증가시켰다. 유지(보조제) TMZ는 TMZ 치료 지침에 따라 RT의 마지막 선량 후 대략 4주 후(±3일) 및 말초 혈구수 회복 후에 시작했다. 선량은 각 치료 주기의 시작 시에 평방 미터로 계산되는 것으로서, 실제 체표면적(BSA)을 사용하여 결정했다.
1일 용량은 5㎎ 가까이로 반올림했다.
효능 평가/평가변수 ELISpot
ELISpot은 항원 특이적 T 세포가 말초혈액 단핵세포(PBMC) 샘플에 존재하는지 여부의 정성적 척도를 제공하기 위해 이용했다. PBMC는 연구 0주, 3주, 6주, 9주, 12주, 및 24주차에 대상체로부터 수집했고, IFN-g ELISpot에 의해 검정되었다. 12개월 데이터 컷오프에서, 백만 개의 PBMC당 항원 특이적 IFNg 반점 형성 단위(SFU)는 치료 전(pre) 및 샘플을 갖는 8명의 대상체로부터 24주까지 INO-5401 및 세미플리맙-rwlc로의 처리 후의 최고 등급(peak)을 보여준다. 각 대상체는 열린 원으로 표시되고, 막대는 평균을 나타낸다. 사전부터 피크까지의 차이인 델타는 각 항원 그래프에 대해 제시되며, 뿐만 아니라 검정된 11명의 대상체 및 24주까지 샘플이 이용 가능한 8명의 대상체에 대해 함께 제시된다. 18개월 데이터 컷오프 시, 백만개의 PBMC당 항원 특이적 IFNg 반점 형성 단위(SFU)는 치료전(사전) 및 39명의 대상체로부터 INO-5401 및 세미플리맙-rwlc로 치료 후 최고 등급(피크)으로부터 도시된다. 각 대상체는 열린 원으로 표시되고, 막대는 평균을 나타낸다. 사전(pre)부터 피크까지의 차이인 델타는 각 항원 그래프뿐만 아니라 검정된 11명의 대상체 및 24주까지 샘플이 이용 가능한 8명의 대상체에 대해 도시된다. 18개월 데이터 컷오프 시, 백만개의 PBMC당 항원 특이적 IFNg 반점 형성 단위(SFU)는 치료전(사전) 및 39명의 대상체로부터 INO-5401 및 세미플리맙-rwlc로 치료 후 최고 등급(피크)으로부터 도시된다. 각 대상체는 열린 원으로 나타내고, 막대는 평균을 나타낸다. 39명의 대상체에 대해 함께 뿐만 아니라 각 항원 그래프에는 사전부터 피크까지의 차이인 델타가 도시된다. INP-5401은 WT1, PSMA 및 hTERT의 총합이다. 박스 플롯은 25번째 내지 75번째 백분위수까지 합친 것이며, 중앙값에 수평선, 및 평균에 "+"가 있다.
용해성 과립 로딩
연구 0, 3, 6, 9, 12, 및 24주차에 대상체로부터 수집된 PBMC 샘플에 존재하는 항원-특이적 T 세포의 활성화 상태 및 용해 잠재성을 조사하기 위해 용해 과립 로딩 검정을 수행했다. PBMC는 INO-5401 항원(hTERT, PSMA 및 WT1)에 대한 중첩성 펩타이드 라이브러리 또는 임의의 외인성 사이토카인의 부재하에 관련 대조군으로 자극했다. 5일 후, 세포는 항체로 염색하고 유세포 분석에 의해 평가했다. 치료전(pre) 및 8명의 대상체로부터 INO-5401 및 세미플리맙-rwlc로 치료 후의 최고 규모(피크)로부터 용해 잠재성(그랜자임 A, 퍼포린 발현)을 갖는 살아 있는 항원 특이적 활성화된 (CD38+)CD3+CD8+ T 세포의 빈도를 12개월 데이터 컷오프에서 결정했고, 18개월 데이터 컷오프에서는 29명의 대상체로부터 결정했다.
안전성 평가
이상 사례(AE)는 시스템 기관 클래스, 선호 용어, 중증도, 및 시험 치료에 대한 관계; 및 기준선으로부터 안전성 실험실 매개변수의 임상적으로 유의미한 변화에 의해 분류된, 이상 사례에 대한 일반 독성 기준(CTCAE) v4.03에 따라 등급을 매겼다.
각 코호트에 최대 6명의 대상체(A 및 B에 최대 12명의 대상체)를 등록한 수정된 롤링(Rolling) 6 설계를 사용하여 안전성 도입기를 수행했다. 등록은 시차를 두어 각 코호트에서 제1 및 제2 대상체의 등록 사이에 1주의 대기 기간 및 다시 제2 및 제3 대상체 사이에 대기 기간을 둔다. 각 대상체는 최대 9주까지 평가되었다. 9주차에 대상체는 REGN2810의 3회 용량, INO-5401 + INO-9012의 3회 용량을 투여받았고, RT를 완료했다.
각 코호트에 이들 6명 중 처음 3명의 대상체가 용량 제한 독성(DLT)의 부재 하에 9주 평가를 완료하면, 이들 환자의 모든 이용 가능한 안전성 데이터를 후원사 및 Regeneron Pharmaceuticals의 의료 감시자 및 임상시험 조정 책임자가 검토한 후, 그 코호트에 대한 등록을 본격적으로 시작했다. 하지만, 각 코호트의 처음 3명의 대상체가 9주를 완료하기 전에 해당 코호트의 처음 6명 중 단일 대상체가 DLT를 경험했다면, 등록은 6명의 대상체 전부가 9주에 도달하고 DLT에 대해 평가될 때까지 해당 코호트에 6명의 대상체로 제한되어야 했다.
처음 6명 중 제2 대상체가 처음 9주 이내에 동일한 코호트에서 DLT를 경험했다면, 해당 코호트에 대한 등록은 중단되어야만 할 것이고, 대상체의 지역(들)에 있는 임상시험 책임자(PI) 및 임상시험자(들) 외에 후원사의 의료 감시자는 그 사례에 대해 논의할 것이며, 해당 코호트 내의 시험 약물 또는 병용 약물(RT/TMZ) 용량을 수정할 것인지, 또는 해당 코호트에 대한 추가 등록을 중지할 것인지 여부를 결정할 것이다. 프로토콜에 대한 변화가 필요하다면, 등록은 프로토콜의 수정 및 IRB에 의해 수정 프로토콜의 승인 후에만 재개되어야 했다.
DLT는 다음과 같이 정의된다:
비혈액학적 독성
● ≥2 등급 포도막염.
● ≥3 등급 비혈액학적 독성; 단, 하기는 제외함:
■ 치료 의사에 의해 처방된 최대 지원 치료 조치에도 불구하고 지속성이지 않은(7일 초과의 지속시간) 3 등급 메스꺼움, 구토 또는 설사.
■ 임상적으로 유의미하지 않은 것으로 간주되고 AE에 대한 기준을 충족하지 않는 ≥3 등급 실험실 이상.
■ 의학적 관리에 반응하는 3 등급 주입 관련 반응.
■ 의학적 관리(스테로이드 치료 포함)에 의해 14일 이내에 ≤2 등급으로 개선되는, 포도막염을 제외한, 3 등급 면역 관련 이상 사례(IRAE).
혈액학적 독성
● 4등급 호중구감소증 >7일.
● 4등급 혈소판감소증 또는 출혈이 있는 3등급 혈소판감소증.
● ≥3등급 열성 호중구감소증(절대 호중구 수 [ANC] <1000/mm3과 함께 ≥38.5℃ 발열) 또는 문서화된 감염이 있는 ≥3 등급의 호중구 감소증.
치료하는 연구자에 의해 기저 종양, 병용 약물 또는 동반이환 이벤트와 관련된 것으로 간주되는 이벤트, 및 시험 요법(INO-5401, INO-9012 또는 REGN 2810)과 관련이 있을 것 같지 않지만, 적어도 테모졸로마이드 또는 RT와 관련이 있을 것으로 간주되는 이벤트는 DLT로 간주하지 않았다. DLT를 경험한 환자는 추가 시험 요법을 중단하고 이 시험의 시험후 추적관찰 단계로 들어가야 했다. DLT 기준을 충족하지만 DLT 창 외부에서 발생하는 이상 사례는 허용되지 않는 AE로 분류되어야 하고 시험 치료가 중단되어야 했다.
안전성 도입기 기간 후, 이 임상 연구 과정 중 임의의 시점에서 용량 제한 독성을 경험한 어느 한 코호트에서 대상체의 ≥30%가 조사 시험 약물(들)과 관련된 것으로 간주된다면, 한쪽 또는 양쪽 코호트에 대한 등록이 중지되어야 했고, 대상체의 현장(들)에서 임상조사 책임자(PI) 및 임상조사자(들) 외에 후원사의 의료 감시자는 시험 약물(들)의 안전성 프로파일을 논의해야만 했고, 시험 약물 또는 병용 약물(RT/TMZ) 용량을 한쪽 코호트 또는 양쪽 코호트에서 수정해야 하는지 또는 한쪽 코호트 또는 양쪽 코호트에 대한 추가 등록을 중지해야 하는지 여부를 결정해야만 했다. 프로토콜에 대한 변화가 필요했다면, 등록은 프로토콜의 수정 및 IRB에 의한 수정 프로토콜의 승인 후에만 재개되어야 했다.
의학적 및 임상적 평가
ICF에 서명한 시점부터, 그리고 시험 퇴원을 통한 모든 후속 시험 방문 시에 병용 약물을 수집했다.
모든 AE의 평가는 ICF 서명 시점부터 INO-5401 + INO-9012 또는 REGN2810 중 더 늦은 것의 최종 용량 후 30일까지 수집되었으며, 단, INO-5401 + INO-9012 또는 REGN2810 중 더 늦은 것의 최종 용량 후 6개월까지 수집되어야 하는, 이 프로토콜에서 정의된 AESI 및 SAE는 제외했다. AE는 NCI CTCAE v4.03을 사용하여 평가했다.
신체 평가
완전한 신경학적 검사(뇌신경 평가, 심부 건 반사, 근력 및 감각), 및 카노프스키 수행 척도(KPS)를 비롯한 종합 검사는 3주마다 수행했다.
의학적 치료 후 반응 평가
0일차에, 활력 징후는 REGN2810 및 INO-5401 + INO-9012 치료 둘 다 전에, REGN2810 주입 후 처음 4시간 동안 30분마다, 뿐만 아니라 EP와 함께 INO-5401 + INO-9012 주입 후 30분 후에 수집했다. 모든 다른 방문에서, 조사자는 각 치료(REGN2810 및/또는 INO-5401 + INO-9012) 후 30분 동안, 그리고 이벤트의 일정에 따라 특정 방문마다 국소 및 전신 반응을 평가했다.
활력 징후
체온, 호흡수, 혈압 및 심박수를 비롯한 활력 징후는 모든 시험 치료 방문 시에 측정했다.
체중, 키 및 체질량 지수
스크리닝 방문 시 체중(kg) 및 키(cm)를 수집했다. 체중은 0일차부터 치료 종료 시까지 각 추가 치료 방문 시에 수집했다.
체질량 지수는 대상체가 바늘 게이지를 평가할 필요가 중요하지 않은 EP 절차를 받는 동안 0일, 3, 6, 9, 18주에, 그리고 18주 이후에는 매 9주마다 평가되었다.
12-리드 ECG
ECG는 대상체 적격성을 결정하기 위해 모든 대상체에 대해 0일차 전 28일 이내에 스크리닝에서 수행했다. 비정상적인 ECG는 임상적으로 유의미하거나 임상적으로 유의미하지 않은 것으로 해석되어야 했다. 스크리닝 시 비정상적인 ECG는 대상체 적격성을 결정하기 위해 시험 의료 감시자와 논의해야 했다
임신 테스트
가임 여성의 경우, 스크리닝 방문 시 및 INO-5401 + INO-9012 및 REGN2810의 각 투여 전에 혈청 임신 테스트(테스트는 적어도 25 mIU/㎖d의 민감도를 갖고 있어야 함)에서 음성 결과를 수득했다. 임의의 시점에서, 대상체가 임신임을 나타내는 β-HCG(임신) 테스트가 양성이라면, 어떠한 추가 시험 치료도 투여되지 않아야 했지만, 대상체는 임신 결과(대상체 동의 하에)를 결정하기 위해 시험 기간 동안 및 그 이상 추적관찰되어야 했다.
실험실 평가
혈액 샘플은 이벤트의 시험 일정에 명시된 대로 수집했다.
스크리닝 실험실은 0일차의 7일 이내라면, 방문 #1(0일)에 사용될 수 있다. 그렇지 않다면, 임의의 치료 방문(CBC 및 화학물질)과 관련된 모든 실험실은 치료 전 72시간 이내에 수집되었고, 치료 전에 조사자에 의해 검토/평가되었다.
전혈구수(CBC)는 다음을 포함해야 한다:
● 차등이 있는 백혈구(WBC) 수
● 적혈구(RBC) 수
● 헤모글로빈, 헤마토크릿
● 혈소판 수
혈청 화학물질은 다음을 포함해야 한다:
● 포도당
● 알부민
● 총 단백질
● SGPT(혈청 글루탐산-피루브산 트랜스아미나제, ALT)
● SGOT(혈청 글루탐산-옥살로아세트산 트랜스아미나제, AST)
● 알칼리성 포스파타제
● 빌리루빈(총)
● 직접 빌리루빈
● BUN(혈액 요소 질소)
● 칼슘
● 크레아티닌
● 전해질(나트륨, 칼륨, 염화물, 이산화탄소 또는 중탄산염)
● 리파제
● 아밀라제
● CPK
스크리닝 시에만 수행되어야 하는 평가:
● HIV 스크리닝 테스트(항체 면역검정 테스트); 또는 의료 기록에 이들 결과의 문서화;
● B형 간염 혈청학: HBsAg(B형 간염 표면 항원); 또는 의료 기록에 이들 결과의 문서화;
● C형 간염 항체 면역검정; 또는 의료 기록에 이들 결과의 문서화;
● 비중, 포도당, 혈액 및 케톤을 포함한 소변 검사;
● 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT), INR.
말초 혈액 면역원성 평가
전체 혈액 및 혈청 샘플을 수득했다. 면역학 샘플은 스크리닝, 0일, 3, 6, 9, 12주차에 채취한 다음, 12주마다(24, 36, 48주 등) 채취했다.
T 세포 반응은 INO-5401 항원(hTERT, WT-1 및 PSMA)을 커버하는 중첩성 펩타이드 라이브러리를 사용하여 항원-특이적 IFN-γ ELISpot 검정을 사용하여 평가했다. 또한, 거대세포바이러스, 엡스타인 바 바이러스 및 인플루엔자(CEF)로부터 조합된 공지된 항원 에피토프의 풀(pool)에 대한 PBMC 반응은 시험 동안 일반적인 세포 면역 능력을 추적하기 위해 평가했다.
T 세포 반응은 INO-5401 항원을 커버하는 유세포분석 중첩성 펩타이드 라이브러리를 통해 평가했다. 유세포분석 검정은 INO-5401 항원에 상응하는 펩타이드에 의한 자극 후, 세포용해 잠재성, 활성화 또는 고갈과 연관된 표현형 마커를 나타내는 대상체 T 세포의 능력에 대한 면역요법의 영향에 대한 검사를 포함할 수 있다. 이 목적에 사용된 마커는 CD3, CD4, CD8, CD137, CD69, CD38, PD-1, 그래뉼리신(Granulysin), 그랜자임(Granzyme) A, 그랜자임 B 및 퍼포린(Perforin)을 포함한다. 이들 마커는 이 평가에 유용한 이용 가능해지는 새로운 데이터에 따라 변경될 수 있다.
면역억제에 역할을 하는 것으로 알려진 세포의 존재에 대한 평가는 유세포 분석의 적용을 통해 발생할 수 있다. 유세포분석의 검정은 면역요법 후 면역 반응의 유도 또는 확장에 대한 이들 세포의 영향 검사를 포함할 수 있다. 이 목적에 사용되는 마커로는 CD3, CD16, CD19, CD20, CD56, CD11b, CD14, CD15, CD33 및 HLA-DR을 포함한다. 이러한 마커는 이 평가에 유용한 이용 가능해지는 새로운 데이터에 따라 변경될 수 있다.
다양성 및 추정되는 항원 특이성을 평가하기 위해 PBMC로부터의 TCR 시퀀싱은 사전 시험관내 자극이 있거나 없는 전체 PBMC에 대해 수행했다.
체액 반응은 항원 특이적 항체 분비의 검출을 위한 ELISA(Enzyme Linked Immunosorbent Assay) 또는 다른 방법의 적용 및/또는 B 세포 표현형에 대한 유세포 분석법의 사용을 통해 평가했다. TAA 특이적 T 세포의 분석은 CD137 등과 같은 마커의 발현을 기반으로 하는 이들 세포의 단리를 통해 발생할 수 있다. 단리 시, 이들 세포의 고유한 전사체를 이해하기 위해 RNAseq를 수행할 수 있다. 말초혈액으로부터 사이토카인 프로파일의 분석은 Luminex와 같은 평가 플랫폼을 사용하여 수행할 수 있다.
조직 면역학
INO-5401 투약 전후에 신생물 조직에 면역 침윤 및 면역조절 인자의 존재는 다음을 포함할 수 있는 다수의 평가를 통해 검사했다:
● IHC, 면역형광(IF) 또는 게놈 시퀀싱에 의한 종양 및 침윤성 면역 세포 중 PD-L1 및 종양 종양단백질의 발현
● RNAScope에 의한 TIL 침윤물(CD3, CD8, CD4)의 특성화
● RNAScope에 의한 종양 Treg, 골수성 면역 억제 집단 및 T 세포 면역 관문 발현 평가
● 말초혈액 중 T 세포 다양성의 치료 관련 변화와 임의의 기존 클론성 T 세포 집단의 상관관계를 보여주기 위한 절제된 종양 조직 중 T 세포 수용체 시퀀싱
바이오마커
바이오마커 평가는 상기 참조된 말초 및 조직 샘플로부터 수행되었고 실험실 매뉴얼 지침에 따라 수집했다. 등록된 대상체의 조직 샘플 내에서 hTERT, WT1 및/또는 PSMA 단백질의 발현에 대한 면역조직화학적 평가는 이용 가능한 데이터에 의해 뒷받침되는 충분한 샘플 양 및 지속적인 관련성의 존재 여부에 따라 일어났다. IDH-1 상태는 가능한 경우 종양 조직에서 수행되어야 했다. INO-5401에 의한 치료에 대한 질병 경과 및/또는 반응뿐만 아니라 INO-5401 유도 변화를 예측하는 질병 및/또는 요법 특이적 특징을 결정하기 위해 혈장 및/또는 혈청 중 MicroRNA 특징을 평가해야 했다. RNAseq는 이 방법에 사용될 수 있다.
말초 혈액 유래의 순환 종양 세포, 순환 내피 세포 및/또는 순환 암 관련 대식세포 유사 세포의 평가가 일어날 수 있다. 이 목적을 위해 크기 배제 기반 필터가 사용될 수 있으며 마커로는 GFAP, CD45, 비멘틴(vimentin), PD-L1, CD146, TIE-2 및 가능하게는 기타 마커가 포함될 수 있다.
임상 평가
질병 반응에 대한 임상 평가는 모든 시험 방문에서 수행되었다(질병 진행의 임상 징후 및 증상에 의해 평가됨). 질병 진행에 대한 MRI는 iRANO 평가에 의해 거짓진행으로 간주되지 않는 한, 0일차(±3일) 후 9주 및 그 이후 3개월마다 모든 대상체에 대해 수득했다. 이 경우에는 의심되는 거짓진행 후 3개월차에 반복 확증적 MRI 스캔이 수행되어야 했다.
전체 생존
생존을 위해 모든 대상체를 추적했다. 치료 종결 방문 완료 후, 생존 상태의 문서화는 0일차 후 6개월마다 및 18개월차에 요구되었다. 생존 문서화에는 다음 방법이 허용되었다: 전화 통화; 개인적 접촉; 인증 서신; 또는 의료 기록에서 확인된 방문의 문서화.
진행
진행은 RANO 및 iRANO 모두에 의해 평가되었다. 진행 전에 철회한 환자는 진행 및 생존에 대해 추적관찰되었다.
RANO 및 iRANO: 신경종양학에서 (면역요법) 반응 평가
이 시험에는 RANO 및 iRANO 기준 둘 다가 사용되었다. 신경종양학에 대한 방사선학적 평가(RANO) 기준은 악성 신경교종이 있는 대상체에 대한 영상화의 진화하는 복잡성 평가를 개선하기 위해 2010년에 제안되었다[Wen, et al., J Clin Oncol 2010, 28:1963-1972]. RANO 기준은 방사선 요법 및 TMZ 요법 후 GBM으로 새로 진단된 대상체의 약 10 내지 20%에서 발생하는 거짓진행의 발생에 대한 지침을 제공한다. 장기 생존 및 종양 퇴행을 포함한 임상적 이점은 초기 질병 진행 후 또는 새로운 병변의 출현 후에도 여전히 발생할 수 있다. iRANO 기준은 신경종양학의 면역요법 시험에서 종양 진행 결정에 대한 지침을 수립한 신경종양학 면역요법 전문가(RANO Working Group)의 다국적 및 다학문 패널에 의해 개발되었다[Okada, et al. Lancet Oncol 2015,16:e534-542; Reardon et al. Neuro Oncology 2014, 16(Suppl 2)]. iRANO 작업 위원회는 새로운 병변이 발생했지만 실질적인 신경학적 저하가 없는 대상체를 포함하는 조기 진행성 소견이 있는 대상체(6개월 이내에 면역요법으로 치료)의 경우, 거짓진행 또는 지연 반응이 있는 대상체에서 진행성 질환의 조기 선언의 가능성을 줄이기 위해 진행성 질환의 초기 방사선학적 증거 후 3개월 후 추적 영상을 통한 방사선학적 진행이 확인되어야 한다. 이러한 대상체에서, 질병 진행의 증거를 처음으로 보여준 스캔과의 비교에 기초한 추가 방사선학적 진행이 확인된 자 또는 임의의 시점에서든 실질적인 임상적 저하를 발생시키는 자는 질병 진행 날짜가 대상체가 방사선학적 진행 기준을 충족한 최초 날짜로 소급된 진행성 질병을 갖는 것으로 분류되어야 했다.
이 연구에서, 조사자는 의심되는 진행에 직면하여 연구 약물을 중단할지 여부에 관한 결정을 내릴 때 iRANO 기준을 활용했지만, 모든 대상체는 진행에 대한 RANO 및 iRANO 기준 모두를 이용하여 진행에 대해 평가되어야 했다.
나노 규모: 신경종양학에서 신경학적 평가
NANO 척도는 iRANO 및 RANO 기준과 함께인 경우에만 사용된다.
전체 평가에 대해 임상 상태가 혼입되어야 한다는 것을 RANO 및 iRANO 척도 모두가 명시하지만, 두 척도가 그렇게 할 특정 매개변수를 제공하지는 않는다. 국제 신경종양전문의 그룹은 정기 검사 중에 평가가능한 신경학적 기능의 객관적이고 정량화할 수 있는 계량으로서 NANO 기준의 초안을 작성하기 위해 소집되었다. NANO 척도는 정상적인 사무실 방문 중에 수행된 직접 관찰/테스트를 기반으로 하는 8가지 관련 신경학적 영역의 평가를 수반한다. 점수는 반응, 진행, 안정한 질환 및 "미평가"의 영역-특이적 점수 및 전체 점수에 대한 기준을 정의한다. 이들 기준은 임상 시험 및 치료적 중재에 걸쳐 평가될 수 있는 신경학적 기능의 상세하고 객관적인 측정치를 제공한다[Nayak, et al., Neuro Oncol 2017, 19:625-635]. 이 시험은 RANO 및 iRANO가 평가될 때 NANO 척도를 활용한 임상 평가를 포함했다.
AE는 의약품이 투여된 환자 또는 임상 조사 대상체에서의 임의의 비정상적인 의학적 발생으로서 정의되며, 반드시 이 치료와 인과 관계가 있을 필요는 없다. 따라서, AE는 의약품과 관련된 것으로 간주되는지 여부에 관계없이, 의약품의 사용과 일시적으로 연관된 임의의 바람직하지 않고 의도되지 않은 증후(예를 들어, 비정상적인 실험실 소견 포함), 증상 또는 질병일 수 있다.
본 연구에서, AE는 모니터링, 분류 및 요약되었다. 연구 제품을 시작하기 전에 존재한 의학적 상태/질환은 연구 치료를 시작한 후 악화된 경우에만 AE로 간주했다. 예상치 못한 AE는 연구 약물의 기준 안전성 문서 또는 IB의 해당 섹션에서 확인되지 않은 것이다. 연구 과정 전반에 걸쳐, 사건의 심각성, 중증도, 취한 조치 및 IP(들)와의 관계를 포함하는 모든 AE는 모니터링하고 AE CRF에 보고했다. AE는 해소되거나 안정될 때까지 추적되었고 결과는 적절한 CRF에 문서화했다. 모든 AE는 대상체 자신의 말보다는 표준 의학 용어로 기록했다.
AE는 다음을 포함한다:
● 프로토콜 의무 절차의 결과로 발생하는 치료 전 또는 후 합병증.
● 인간 임상 시험의 시험 약물 단계 동안 또는 그 결과로 심각도가 증가하거나 성질이 변화하는 임의의 기존 상태.
● 임신 합병증. AE는 다음을 포함하지 않는다:
● 수행된 의학적 또는 외과적 절차(예를 들어, 수술, 내시경 검사, 발치, 수혈); 절차를 야기하는 상태는 AE로 간주될 수 있다.
● 악화되지 않은 스크리닝 방문 전에 존재하거나 검출되었던 질병, 상태 또는 실험실적 이상.
● 바람직하지 않은 의학적 발생이 일어나지 않은 상황(예를 들어, 선택 수술을 위한 입원, 사회적 및/또는 편의적 입원).
● 임상적 후유증이 없는 연구 약물의 과다복용
● 발병 날짜가 ICF에 서명하기 전인 임의의 의학적 상태 또는 임상적으로 유의미한 실험실 이상은 악화되지 않는 한 AE가 아니다. 이는 병력 CRF에 문서화된다.
● 단순 임신.
● 의학적 이유 없이 임신을 중단하기 위한 유도된 선택적 낙태(임신 CRF에 문서화됨).
동의 서명 시점부터 계속 시험 기간 내내, 그리고 마지막 용량 후 30일(면역 관련 AE인 irAE의 경우 6개월)까지 발생한 모든 AE는 기록했다.
심각한 이상 사례(SAE)는 다음 상태 중 하나를 충족하는 임의의 AE이다:
● 프로토콜에 정의된 감시 기간 중 사망(질병 진행으로 인한 사망 제외);
● 즉시 생명 위협성인지(예를 들어, 대상체는 조사자의 관점에서, 발생한 이벤트로 인해 즉시 사망 위험에 있음);
● 프로토콜에서 정의된 감시 기간 동안 대상체의 입원 또는 기존 입원의 연장을 필요로 함(입원이 단지 지속적인 관찰을 위한 예방 조치일지라도 입원 기간에 관계없이 병원에서의 임의의 밤샘 체류를 포함함). 그러나, 악화되지 않은 기존 상태에 대한 입원(선택적 절차를 위한 입원 포함)은 SAE를 구성하지 않음;
● 지속적이거나 유의미한 장애/불능(정상적인 생활 기능을 수행하는 능력의 실질적인 붕괴)을 초래함;
● 선천적 기형 또는 선천적 결함을 초래함;
● 그렇지 않으면, 사망을 초래하지 않거나, 생명을 위협하지 않거나, 입원을 필요로 하지 않지만, 적절한 의학적 판단에 따라 대상체를 위험에 빠뜨릴 수 있고 위에 나열된 결과 중 하나를 방지하기 위해 의학적 또는 외과적 개입이 필요할 수 있는 중요한 의학적 이벤트인지. 이러한 의료 이벤트의 예는 다음을 포함한다:
○ 응급실 또는 가정에서 집중 치료를 필요로 하는 알레르기성 기관지경련;
○ 입원을 초래하지 않는 혈액 이상 또는 경련;
○ 약물 의존 또는 약물 남용의 발달. 다음 SAE의 설명을 유의한다:
● 사망은 AE의 결과이며 AE 자체가 아니다.
● 이벤트가 발생했을 때 대상체는 IP에 있지 않았을 수 있다;
● 투약이 치료 주기로서 제공되었거나 SAE의 개시 전에 일시적으로 중단되었지만, 이벤트에 기여했을 수 있음.
● "생명을 위협하는"은 발생한 이벤트로부터 대상체가 사망의 즉시 위험에 있음을 의미한다. 이는 더 큰 중증도로 일어났다면 사망을 야기했을 수 있는 이벤트를 포함하지 않는다.
● 입원 동안 일어난 합병증은 AE이다. 합병증이 입원을 연장한다면, SAE이다.
● 입원은 대상체가 의학적 이유로 임의의 시간 기간 동안 정식으로 병원에 들어간 것을 의미한다.
조사자는 징후, 증상 및/또는 기타 임상 정보에 기초하여 이벤트의 진단을 확립하려고 시도했다. 이러한 경우, 진단은 개별 징후/증상이 아닌, AE 및/또는 SAE로서 문서화되어야 했다.
통계 및 분석 계획
이것은 비메틸화된 MGMT 프로모터가 있는 종양을 갖는 새로 진단된 GBM 대상체(코호트 A) 및 MGMT 메틸화된 프로모터가 있는 종양을 갖는 대상체(코호트 B)의 단일 부문(REGN2810과 조합된 INO-5401 + INO9012), 공개 표지, 다기관 시험이다. 이 시험의 1차 분석은 REGN2810과 조합된 INP-5401 및 INO-9012의 안전성 및 내약성에 관한 것이다. 이 시험의 2차 분석은 REG2810과 조합된 INO-5401 및 INO-9012의 효능을 OS18 및 면역원성 바이오마커(ELISpot/유세포분석/TCR 시퀀싱/항원 특이적 체액 반응)를 사용하여 평가했다.
탐색적 분석은 임상 반응과 종양 유전학 및 바이오마커 간의 상관적 연관성에 관한 것이다. RANO(신경종양학에서 반응 평가) 기준 및 전체 생존에 의해 평가된 무진행 생존은 또한 탐색적 평가변수로서 평가되었다.
통계학적 가설
18개월에 2차 평가변수인 전체 생존(OS18)을 평가하기 위해 이 시험의 각 코호트에게 별도의 독립적 가설을 세웠다. OS18에 대한 실제 치료 효과는 p로서 정의하고, 여기서 p는 각 코호트의 OS18에 대한 실제 집단 확률을 의미한다. 그 다음, MGMT 프로모터 비메틸화 대상체(코호트 A)의 경우, 과거 대조군에 대한 우위성 가설은 다음과 같고: H0: p≤0.45 vs. H1: p>0.45, MGMT 프로모터 메틸화 대상체(코호트 B)의 경우 과거 대조군에 대한 우위성 가설은 다음과 같다: H0: p≤0.60 vs. H1: p>0.60.
분석 집단/데이터세트
분석 집단은 다음과 같다:
○ 수정된 치료 의도(mITT) 집단은 시험 치료의 적어도 하나의 용량을 투여받은 모든 대상체를 포함한다. mITT 집단은 OS 및 PFS를 비롯한 모든 탐색적 효능 평가변수뿐만 아니라 OS18의 2차 평가변수의 분석에 사용될 것이다.
○ 프로토콜 대로(PP)의 집단은 시험 치료의 첫 4회 용량 중 적어도 3회 용량을 투여받고, 프로토콜 위반이 없는 대상체를 포함한다. PP 집단에 대한 분석은 효능 분석에 대한 상응하는 mITT 집단을 뒷받침하는 것으로 간주될 것이다. PP 집단에서 배제된 대상체는 시험 데이터베이스를 잠그기 전에 식별되고 문서화될 것이다.
○ 안전성 분석 세트는 INO-5401 또는 INO-9012 또는 REGN2810 시험 치료 중 적어도 하나의 용량을 투여받은 모든 대상체를 포함한다. 대상체는 투여받은 치료에 대해 분석될 것이다.
1차 안전성 평가변수의 통계적 방법 분석에 대한 설명
이 시험에 대한 1차 분석은 치료 응급 이상 사례(TEAE)의 안전성 분석 및 기준선으로부터의 안전성 실험실 매개변수의 임상적으로 유의미한 변화이다.
TEAE는 이 시험의 마지막 용량 후 0일차 또는 그 후 내지 최대 30일차까지 일어나는 임의의 AE로서 이 시험에서 정의되며, 단 시험 치료의 마지막 용량 후 최대 6개월까지 일어날 수 있는 irAE, AESI 및 SAE는 제외한다. 모든 TEAE는 각 코호트 내에서 그리고 조합된 두 코호트에 걸쳐, 빈도, 백분율 및 95% 클로퍼-피어슨(Clopper-Pearson) 신뢰 구간에 의한 안전성 분석 세트로 대상체에 대해 요약될 것이다.
이들 빈도는 용량 수에 의해 전체적으로 그리고 개별적으로 제시될 것이며, 전체적으로, 시스템 기관 클래스에 의해, 그리고 선호 용어에 의해, 영향을 받는 대상체의 백분율이 도시될 것이다. 추가 빈도는 최대 중증도에 대해, 그리고 시험 치료에 대해 가장 강력한 관계에 대해 제시될 것이다. 단일 대상체에서 동일한 AE의 다중 발생은 중증도 및 시험 치료와의 관계와 관련하여 최악의 증례 접근 방식 후에 한 번만 계수될 것이다. 모든 심각한 TEAE도 상기한 바와 같이 요약될 것이다.
개시/중지 날짜가 누락되거나 부분적으로 있는 임의의 AE는 전체 AE 요약에 포함되지만, AE 기간의 계산으로부터는 빠질 것이다. AE 기간은 AE 중지 날짜 - AE 시작 날짜 + 1일로 계산될 것이다. TEAE 또는 심각한 TEAE가 아닌 AE, irAE, AESI 및 SAE는 목록에 제시될 것이다.
실험실 반응 변수는 시점별로 그리고 95% 신뢰 구간을 포함하는 기준선으로부터의 변화로서 설명적으로 요약될 것이다. CTCAE에 따른 기준선으로부터의 이동도 제시될 것이다. 임상적으로 유의미한 것으로 간주되는 실험실 값은 목록에 제시될 것이다.
모든 안전성 분석은 안전성 분석 세트에서 대상체에 수행될 것이다.
2차 효능 평가변수의 분석
OS18의 2차 평가변수는 각 코호트에 대한 빈도, 백분율, 95% 클로퍼-피어슨 신뢰 구간 및 p-값을 사용하여 요약된다. 대상체가 18개월(548일) 후 살아 있는 것으로 결정된다면 생존자로 간주한다.
단측 p-값이 <0.025이면 우위성(superiority)으로 결론지어진다. OS18은 mITT 및 프로토콜 대로 집단의 대상체에 대해 분석되었고, 모든 mITT/PP 대상체는 OS18 분모에 포함되었다.
세포성 및 체액성 면역 반응은 각각의 시점에서 설명적 통계학을 사용하여, 그리고 기준선으로부터의 변화에 대해 제시될 것이다.
기타 안전성 데이터의 분석
비정상적인 병력 소견을 가진 대상체의 백분율은 안전성 집단의 대상체에 대해 각 코호트의 신체 시스템 및 선호 용어에 의해 요약될 것이다.
이전 약물은 시험 시작 전에(0일차 전 28일 이내) 사용된 약물이다. 병용 약물은 시험 과정 동안(0일차 또는 그 후) 사용된 약물이다. 이전 및 병용 약물의 부분 시작 날짜는 부분 날짜와 일치하는 가능한 가장 빠른 날짜로 가정될 것이다. 이전 및 병용 약물의 부분 중지 날짜는 부분 날짜와 일치하는 가능한 가장 늦은 날짜인 것으로 가정될 것이다. 모든 이전 및 병용 약물에 대한 데이터는 안전성 집단의 대상체에 대한 각 코호트에서의 백분율로 요약될 것이다.
활력 징후에 대한 측정, 뿐만 아니라 기준선으로부터의 변화는 안전성 분석 세트의 대상체에 대한 각 코호트마다 시점별로 설명적으로 요약될 것이다. 각 시점에서 비정상적인 신체 검사 소견이 있는 대상체의 백분율은 안전성 분석 세트의 대상체에 대해 신체 시스템에 따라 전체적으로 및 각 코호트 내에서 설명적으로 요약될 것이다.
스크리닝 시 ECG 및 바이러스 혈청학, 및 각 시점에서의 혈청 임신은 전체적으로 및 각각의 코호트 내에서 설명적으로 요약될 것이다.
배치
대상체 배치는 등록된 모든 대상체에 대해 코호트별로, 그리고 전체적으로 요약될 것이며 등록된 수 및 백분율, 각 계획된 용량을 투여받은 수 및 백분율, 및 시험을 완료한 수를 포함할 것이다. 치료를 중단한 대상체의 수 및 백분율은 전체적으로, 그리고 이유별로 요약될 것이다. 각 분석 집단의 숫자도 또한 제시될 것이다.
인구통계학적 및 기타 기준선 특성
인구통계학적 및 기준선 특성 데이터는 안전성 분석 세트의 대상체에 대해 코호트별로 설명적으로 요약되었다.
탐색적 분석
RANO(0일차부터 처음 일어난 것인지 여부에 관계없이 임의의 원인 또는 진행으로 인한 사망 날짜까지의 시간으로서 정의됨) 및 OS(0일차부터 임의의 원인으로 인한 사망 날짜까지의 시간으로서 정의됨)에 의해 평가된 무진행 생존은 각 코호트 및 전체 내에서 캐플란-마이어(Kaplan-Meier) 통계 방법에 의해 요약되었다. 대상체는 동의 철회 또는 대상체가 진행되지 않는 것으로 간주된 마지막 진행 평가 날짜에 PFS에 대해 검열되었다. 사망한 것으로 기록되지 않은 대상체는 동의 철회 시 또는 대상체가 살아있는 것으로 알려진 마지막 날짜에 OS에 대해 검열되었다. 무진행 생존 및 OS는 mITT 및 프로토콜 대로 집단에서 분석되었다.
탐색적 종양 유전학 및/또는 바이오마커 반응은 mITT 집단 및 프로토콜 대로의 집단에 대해 기준선으로부터의 변화로서, 그리고 각 시점에서의 설명적 통계학을 사용하여 제시했다.
OS18, PFS 및 OS는 연관성을 조사하기 위한 탐색적 반응에 대해 로지스틱 회귀 모델 및 Cox PH 모델을 사용하여 모델링했다. 환자 인구 통계 또는 환자 질병 특성과 같은 기준선 변수는 잠재적인 교란변수로서 모델에 포함되었다. 별도로 세포 및 체액 면역 반응을 설명적 변수로 사용했다.
결과
등록된 환자의 인구 통계는 도 2(인구 통계 표)에 제시된다. 진단 시 종양으로부터 유전자 전사체의 평가는 INO-5401에 의해 암호화된 항원의 발현 및 다양한 면역 유전자 프로파일을 확인시켜 주었다. 평가에 이용 가능한 조직이 있는 47명의 대상체 중 5명(811%)은 INO-5401에 의해 암호화된 하나 이상의 종양 관련 항원(WT1, PSMA 및 hTERT)의 전사체 발현을 나타냈다. 평가에 이용 가능한 조직이 있는 47명의 대상체 중 43명(89%)은 INO-5401에 의해 암호화된 2개 이상의 종양 관련 항원(WT1, PSMA 및 hTERT)의 전사체 발현을 나타냈다. 47명의 대상체 중 19명(40%)은 3가지 종양 관련 항원 모두의 전사체 발현을 나타냈다. 동반되는 PD-L1 발현 없이 PD-1 발현을 나타내는 대상체는 없었다. 47명의 대상체 중 27명(57%)은 PD-1의 동반 발현 없이 PD-L1 발현을 나타냈다. 47명 중 20명(43%)은 PD-1 및 PD-L1의 공동발현을 나타냈다. 정규화된 전사체 판독 수 >1은 "양성"으로 간주되었다.
MRI 영상술
여러 환자가 반복 생검에서 종양의 증거 없이 MRI에서 진행의 방사선학적 증거를 갖는 거짓진행을 경험했다. 예시 환자로부터의 영상은 INO-5401 + INO-9012 및 세미플리맙-rwlc의 1차 용량 후의 시점에서 MRI 신호의 증가를 입증하며, 이는 부종 또는 종양을 시사한다. 여러 환자에 대한 생검은 괴사 및 혼합 염증; 유사분열 활성의 부재; 및 생존가능한 종양의 증거 부재에 의해 치료 관련 변화를 보여준다. 두 환자로부터의 대표적인 영상이 도 3에 제시된다.
ELISpot
ELISpot은 항원 특이적 T 세포가 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 샘플에 존재하는지 여부에 대한 정성적 측정치를 제공하기 위해 사용되었다. PBMC는 연구 0, 3, 6, 9, 12 및 24주차에 대상체로부터 수집하고 IFN-g ELISpot에 의해 검정된다. 12개월 데이터 컷오프에서 100만개의 PBMC당 항원 특이적 IFNg 반점 형성 단위(SFU)는 24주차까지의 샘플을 갖는 8명의 대상체로부터 INO-5401 및 세미플리맙-rwlc로의 치료 전(pre) 및 치료 후 최고 크기(peak)로 보여준다(도 4). 각 대상체는 열린 원으로 표시되고 막대는 평균을 나타낸다. 사전에서부터 피크까지의 차이인 델타는 각 항원 그래프에 대해서뿐만 아니라 검정된 11명의 대상체 및 24주까지 샘플이 이용 가능한 8명에 대해 함께 도시된다. INO-5401은 WT1, PSMA 및 hTERT의 총합이다. 박스 플롯은 25번째 백분위수에서 75번째 백분위수까지 합친 것이며, 중앙값에 수평선이 있고 평균에 "+"가 표시되어 있다. ELISpot 결과는 INO-5401과 세미플리맙-rwlc의 조합이 도 4에 도시된 바와 같이 5/11명의 대상체에서 3가지 항원 전부 및 9명의 대상체에서 적어도 하나의 항원에 대해 IFN-g 규모가 기준선을 초과하여 면역원성임을 뒷받침한다.
18개월 데이터 컷오프에서 코호트에 의한 INO-5401 후 말초 면역 반응의 평가는 인터페론 감마 ELISpot에 의한 항원-특이적 T 세포 반응(INO-5401의 각 성분에 대한 반응으로 사이토카인 생성)을 나타냈다. 코호트에서 ELISpot에 의한 INO-5401 이후 말초 면역 반응의 평가 결과는 도 16A 및 도 16B에 제공된다. 치료 후 피크 시점으로부터의 기준선 값이 플로팅된다. 코호트 A에서, 지금까지 테스트된 19명/22명(86%) 대상체는 하나 이상의 INO-5401 항원에 대해 기준선 초과의 IFN-g 규모를 갖고 있었다(도 16A). 코호트 B에서는 지금까지 테스트된 16명/17명(94%)의 대상체가 하나 이상의 INO-5401 항원에 대해 기준선을 초과하는 IFN-g 규모를 갖고 있었다(도 16B).
용해성 과립 로딩
용해성 과립 로딩 검정은 연구 0, 3, 6, 9, 12 및 24주차에 대상체로부터 수집한 PBMC 샘플에 존재하는 항원 특이적 T 세포의 활성화 상태 및 용해 잠재성을 탐색하기 위해 수행했다. PBMC는 INO-5401 항원(hTERT, PSMA 및 WT1)에 대한 중첩성 펩타이드 라이브러리 또는 임의의 외인성 사이토카인의 부재 하에 관련 대조군으로 자극했다. 5일 후, 세포를 항체로 염색하고 유세포 분석으로 평가했다. 용해 잠재성(그랜자임 A, 퍼포린 발현)이 있는 살아있는 항원 특이적 활성화(CD38+) CD3+CD8+ T 세포의 빈도는 치료 전 기준선(pre) 및 각 항원에 대해 8명의 대상체로부터 INO-5401 및 세미플리맙-rwlc 치료 후 최고 규모(peak)로부터 제시된다(도 5A). 각 대상체는 열린 원으로 표시되고, 막대는 평균을 나타낸다. 사전과 피크의 차이인 델타는 검정된 8명의 대상체(도 5B) 및 12주까지 샘플이 이용 가능한 5/8명의 대상체(도 5C)에 대해 12개월 데이터 컷오프에서 각 항원에 대해, 뿐만 아니라 INO-5401에 대해 제시된다. INO-5401은 WT1, PSMA 및 hTERT의 총합이다. 박스 플롯은 25번째 백분위수에서 75번째 백분위수까지 합치된 것이며 중앙값에 수평선이 있고 평균에 "+"가 있다. 5명의 대상체는 하나보다 많은 항원에 대해 기준선(pre)보다 높은 용해 잠재성(CD38+Prf+GrzA+)이 있는 활성화된 CD8+T 세포의 빈도를 갖고 있었다; 3명의 대상체는 3가지 항원 모두에 대해 기준선보다 높은 용해 잠재성(CD38+Prf+GrzA+)을 갖는 활성화된 CD8+T 세포의 빈도를 갖고 있었다. 3명의 대상체는 임의의 시점에서 임의의 항원에 대해 기준선보다 높은 반응을 나타내지 않았다.
18개월 데이터 컷오프에서 코호트에 의한 INO-5401 후 말초 면역 반응의 평가는 항원-특이적 T 세포 반응을 유세포분석에 의해 드러냈다(용해 잠재성이 있는 항원 특이적 CD8+ T 세포의 확장). 코호트 A에서, 지금까지 테스트된 13명/19명(68%)의 대상체는 하나 이상의 INO-5401 항원에 대해 기준선보다 높은 CD38+GrzA+Prf+ CD8+T 세포의 빈도를 갖고 있었다(도 17A). 코호트 B에서는 지금까지 테스트된 8명/10명(80%)의 대상체는 하나 이상의 INO-5401 항원에 대해 기준선보다 높은 CD38+GrzA+Prf+ CD8+T 세포의 빈도를 갖고 있었다(도 17B). 샘플은 Q3주 x 4회, 그 다음 Q12주에 수집했다. 치료 후 피크 시점으로부터 기준선 값이 플로팅된다.
무진행 생존
도 6은 종양 세포에서 비메틸화된 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제 유전자 프로모터를 갖는 환자인 코호트 A에 대한 6개월차 무진행 생존(PFS6)의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 곡선은 특정 시간 간격에서 이벤트의 확률을 보여준다. 이벤트의 확률은 y축에 숫자로 표시되고 시간 간격은 x축에 표시된다. 표시된 이벤트는 무진행 생존이다. 무진행 생존은 주어진 대상체에 대한 주어진 시점에서의 질병의 진행 부재이다.
도 7은 종양 세포에서 메틸화된 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제 유전자 프로모터를 갖는 환자인 코호트 B에 대한 6개월차 무진행 생존(PFS6)의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 곡선은 특정 시간 간격에서 이벤트의 확률을 보여준다. 이벤트의 확률은 y축에 숫자로 표시되고 시간 간격은 x축에 표시된다. 표시된 이벤트는 무진행 생존이다. 무진행 생존은 주어진 대상체에 대한 주어진 시점에서 질병의 진행 부재이다.
도 8은 종양 세포에서 비메틸화된 또는 메틸화된 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제 유전자 프로모터를 갖는 환자인, 코호트 A 및 코호트 B에 대한 6개월차 무진행 생존(PFS6)의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 곡선은 특정 시간 간격에서 이벤트의 확률을 보여준다. 이벤트의 확률은 y축에 숫자로 표시되고 x축에는 시간 간격이 표시된다. 표시된 이벤트는 무진행 생존이다. 무진행 생존은 주어진 대상체에 대한 주어진 시점에서 질병의 진행 부재이다.
도 9는 코호트 A, 코호트 B, 및 조합된 두 코호트에 대한 6개월차 무진행 생존(PFS6)의 캐플란-마이어 추정량을 표로 나타낸 것이다. 코호트당 총 대상체 수, 이벤트 수, 이벤트 추정값(PFS6) 및 이벤트의 수치적 추정값(PFS6)이 존재하는 95% 신뢰 구간(CI)이 모두 제공된다.
확인된 진행성 질환(PD)은 원래 PD 이벤트로부터 4주 이상 동안 연속 PD 스캔에 의한 확인에 의해 결정되거나, 또는 생검 수술에 따라 진행된다. PD가 아닌 다른 이유로 6개월 이전에 종결된 대상체는 3주차에 연구를 중단하고 장기 추적관찰을 거부한 코호트 B의 2명의 대상체를 포함하여 확인된 진행성 이벤트로서 포함시켰다.
전체 생존
모든 효능 분석(OS12, OS18, 및 캐플란-마이어)은 계획된 치료의 적어도 1회 용량을 투여받은 모든 대상체로 정의되는 수정된 치료 의도(mITT) 집단의 대상체에서 분석되었다. 12개월차에 전체 생존(OS12)은 연구 시작 시 사망 위험이 있는 모든 대상체 중 12개월차에 살아 있는 대상체의 비율로서 표로 작성되었다. 중퇴한 대상체는 실패(즉, 사망)로 간주되었다. 또한, 12개월 이전에 중퇴한 코호트 A의 모든 대상체들은 12개월의 추적관찰 전에 사망했다. 95% 신뢰 구간(CI)은 클로퍼-피어슨 정확도 방법을 사용하여 계산한다. 18개월에서의 전체 생존(OS18)은 연구 시작에 사망 위험이 있는 모든 대상체 중 18개월에 생존한 대상체의 비율로서 표로 작성되었다. 95% 신뢰 구간(CI)은 클로퍼-피어슨 정확도 방법을 사용하여 계산된다.
도 10A는 종양 세포에서 비메틸화된 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제 유전자 프로모터를 갖는 환자인 코호트 A에 대한 12개월에 걸친 전체 생존 확률의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 단계적 곡선은 특정 시점까지 그리고 그 이상 생존할 확률을 보여준다. 생존 확률은 y축에 숫자로 표시되고 x축에는 생존 시간이 일(day)로 표시된다. 도 10B는 종양 세포에서 비메틸화된 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제 유전자 프로모터를 갖는 환자인, 코호트 A에 대한 18개월에 걸친 전체 생존 확률의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 단계적 곡선은 특정 시점까지, 그리고 그 이상 생존할 확률을 보여준다. 생존 확률은 y축에 숫자로 표시되고 x축에는 생존 시간이 일(day)로 표시된다. 코호트 A의 중앙 추적관찰 기간은 17.8개월이다. mITT는 1회 이상의 연구 요법 용량을 투여받은 임의의 대상체를 포함한다. 음영은 그 시점에서의 생존에 대한 점 추정치의 신뢰 대역을 나타낸다.
도 11A는 종양 세포에서 메틸화된 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제 유전자 프로모터를 갖는 환자인 코호트 B에 대한 12개월에 걸친 전체 생존 확률의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 단계적 곡선은 특정 시점까지 그리고 그 이상 생존할 확률을 보여준다. 생존 확률은 y축에 숫자로 표시되고 x축에는 생존 시간이 일(day)로 표시된다. 도 11B는 종양 세포에서 메틸화된 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제 유전자 프로모터를 갖는 환자인, 코호트 B에 대한 18개월에 걸친 전체 생존 확률의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 단계적 곡선은 특정 시점까지 및 그 이상 생존할 확률을 보여준다. 생존 확률은 y축에 숫자로 표시되고 x축에는 생존 시간이 일(day)로 표시된다. 코호트 B에서 중앙 추적관찰 기간은 15.6개월이다. 검열; 코호트 B에서 2명의 대상체는 3주차에 추적관찰에 대한 동의를 철회했다. mITT는 1회 이상의 연구 요법 용량을 투여받은 임의의 대상체를 포함한다. 음영은 해당 시점에서 생존에 대한 점 추정치에 대한 신뢰 대역을 나타낸다.
도 12는 조합된 코호트 A + B에 대한 12개월에 걸친 전체 생존 확률의 캐플란-마이어 추정량의 시각적 표현을 보여준다. 단계적 곡선은 특정 시점까지 및 그 이상 생존할 확률을 보여준다. 생존 확률은 y축에 숫자로 표시되고 x축에는 생존 시간이 일(day)로 표시된다.
도 13은 코호트 A, 코호트 B 및 조합에 대한 12개월차 및 18개월차에서의 전체 생존의 효능 데이터를 보여준다. 이 도면은 12개월 및 18개월차에 생존한 것으로 보고된 총 대상체 수를 보여준다. 총 대상체 수, 이벤트 추정치(OS12 또는 OS18), 이벤트의 수치적 추정치(OS12 또는 OS18)가 존재하는 95% 신뢰 구간(CI)이 모두 제공된다. 95% CI는 정확도 클로퍼-피어슨 방법을 사용하여 계산했다.
안전성 데이터
안전성 데이터는 연구 제품(IP)의 적어도 1회 용량을 갖는 것으로 정의된, 안전성 분석 집단의 구성원인 대상체로부터 표로 작성되었다.
NCI CTCAE 등급 3 이상인 임상 연구 프로토콜에 의해 정의된 모든 이상 사례가 도 14에 제시되어 있다. 임상 연구 프로토콜에 의해 정의된 바와 같은 면역 관련 이상 사례는 도 15에서 식별된다.
대상체에서 보고된 가장 흔한 ≥3 등급의 이상 사례는 다음과 같았다: 혈소판 수 감소(11.5%), 림프구 수 감소(11.5%), 종양 염증(7.7%), 발작(7.7%), ALT 증가(7.7%). 1가지 등급 5의 관련 없는 요로패혈증 이벤트가 보고되었다. 보고된 INO-5401 + INO-9012와 관련된 SAE는 단 하나, 발열이었다. 대상체의 48%는 irAE, 가장 빈번하게는 ALT 증가(9.6%), AST 증가(7.7%), 설사(7.7%), 발열(7.7%) 및 종양 염증(7.7%)을 보고했다. 보고된 SAE 및 irAE의 71%가 치료 첫 12주 이내에 발생했다.
결론
새로 진단된 GBM이 있는 환자에서, 방사선 및 테모졸로마이드와 함께 제공된 INO-5401 + INO-9012는 세미플리맙-rwlc와 조합되어 허용가능한 안전성 프로파일을 나타내며, 면역원성이고, 새로 진단된 GBM이 있는 환자에서 잠재적으로 효능적이다. 일반적인 AE로는 주입 부위 투여 이벤트를 포함했다: ≥3등급 AE는 주로 TMZ 또는 방사선으로 인한 것이며, 면역 관련 AE는 세미플리맙-rwlc의 프로파일과 일관되었다. SAE는 GBM 환자에서 관찰된 것과 일관되었다(발작).
항원 특이적 T 세포 반응은 지금까지 테스트된 거의 모든 환자에서 INO-5401에 포함된 하나 이상의 항원에 대해 관찰되었다. 이 연구에서 PFS6은 MGMT 프로모터 메틸화가 있거나 없는 환자에서 과거 대조군을 초과하고 OS12는 MGMT 프로모터 메틸화가 없는 환자에서 과거 대조군을 초과한다[Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005, 352:987-996].
전술한 상세한 설명 및 첨부된 실시예는 단지 예시적이며 첨부된 청구범위 및 그 등가물에 의해서만 정의되는 본 발명의 범위에 대한 제한으로 간주되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다.
개시된 실시형태에 대한 다양한 변경 및 수정은 본 기술분야의 기술자에게 명백할 것이다. 본 발명의 화학 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 조성물, 제형 또는 사용 방법에 관한 것을 제한 없이 포함하는 상기 변경 및 수정은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남이 없이 이루어질 수 있다.
서열 목록
SEQUENCE LISTING
<110> INOVIO PHARMACEUTICALS, INC.
REGENERON PHARMACEUTICALS, INC.
<120> COMBINATION THERAPY TO TREAT BRAIN CANCER
<130> 104409.000581
<140> PCT/US2020/058891
<141> 2020-11-04
<150> US 63/070,987
<151> 2020-08-27
<150> US 63/018,060
<151> 2020-04-30
<150> US 62/988,102
<151> 2020-03-11
<150> US 62/930,417
<151> 2019-11-04
<160> 29
<170> PatentIn version 3.5
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Val Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe
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Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Gly Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
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Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
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Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
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Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
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Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
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Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
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Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
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Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
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Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
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355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
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<210> 10
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 10
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210
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
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atgtggaacg cactgcatga gactgattct gctgtcgcac tgggacggag accccggtgg 60
ctgtgcgctg gagcactggt gctggccggc gggggattcc tgctgggatt cctgtttggc 120
tggtttatca aaagctccag cgaggctacc aatattaccc ctaagcacaa taagaaagca 180
ttcctggatg aactgaaagc cgagaacatc aagaaattcc tgtacaactt cacaagaatt 240
ccacatctgg ctggcactga gcagaacttc cagctggcaa aacagatcca gagtcagtgg 300
aaggaatttg ggctggactc agtggagctg acccactacg atgtcctgct gtcctatcca 360
aataagactc atcccaacta catctctatc attaacgaag acggaaatga gattttcaac 420
acctctctgt ttgaaccccc tccacccggc tatgagaatg tcagtgacgt ggtccctcca 480
ttctcagcct tcagccccca ggggatgcct gagggagatc tggtgtacgt caattatgct 540
agaacagaag acttctttaa gctggagagg gatatgaaaa tcaactgttc cggcaagatc 600
gtgattgccc ggtacgggaa ggtgttcaga ggaaataagg tcaaaaacgc tcagctggcc 660
ggagctaccg gcgtgatcct gtacagcgac cccgctgatt attttgcacc tggcgtgaag 720
tcctatccag acggatggaa tctgcccggc gggggagtgc agaggggaaa catcctgaac 780
ctgaatggag ccggcgatcc tctgactcca ggataccccg ccaacgaata cgcttatcgc 840
cggggaattg cagaggccgt gggcctgcct agcatcccag tccatcccat tggctattac 900
gatgcccaga agctgctgga gaaaatgggc gggagcgctc cccctgactc tagttggaag 960
ggctccctga aagtgcctta caatgtcggg ccaggattca ctgggaactt ttctacccag 1020
aaggtgaaaa tgcacatcca tagtaccagc gaggtgacac gaatctacaa cgtcattggc 1080
accctgagag gcgccgtgga gcctgatcgc tatgtcattc tgggaggcca cagagactca 1140
tgggtgttcg ggggaatcga tccacagagc ggagcagctg tggtccatga aattgtgcgc 1200
agctttggga ccctgaagaa agagggatgg cgacccaggc gcacaatcct gttcgcatcc 1260
tgggacgccg aggaatttgg gctgctgggc agcacagaat gggccgagga aaattctcgc 1320
ctgctgcagg agcgaggggt ggcttacatc aatgcagact caagcattga aggaaactat 1380
accctgcggg tggattgcac acccctgatg tacagtctgg tctataacct gacaaaggag 1440
ctgaaatcac ctgacgaggg cttcgaaggg aaaagcctgt acgaatcctg gactgagaag 1500
agcccatccc ccgaattcag cggcatgcct aggatctcta agctgggcag tgggaacgat 1560
tttgaggtgt tctttcagcg cctgggaatt gcctctggcc gagctcggta cacaaaaaat 1620
tgggagacta acaagttctc ctcttaccca ctgtatcaca gcgtgtacga gacttatgaa 1680
ctggtcgaga aattctacga ccccactttt aagtatcatc tgaccgtggc acaggtcagg 1740
ggcgggatgg tgttcgaact ggccaatagc atcgtcctgc catttgactg tcgagattac 1800
gctgtggtcc tgcggaagta cgcagacaag atctataaca tctccatgaa gcacccccag 1860
gagatgaagg cctattctgt gagtttcgat tccctgtttt ctgccgtcaa aaatttcacc 1920
gaaatcgcta gtaagttttc agagcgcctg caggacctgg ataagtccaa tcccatcctg 1980
ctgcggatta tgaacgatca gctgatgttc ctggaaagag cctttatcga ccctctgggc 2040
ctgcctgata gaccattcta caggcacgtg atctacgcac ctagttcaca taacaagtac 2100
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gccgccgccg aaaccctgtc cgaagtcgct tacccatacg atgtccccga ttacgcatga 2280
taa 2283
<210> 12
<211> 2334
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
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cctgacgagg gcttcgaagg gaaaagcctg tacgaatcct ggactgagaa gagcccatcc 1560
cccgaattca gcggcatgcc taggatctct aagctgggca gtgggaacga ttttgaggtg 1620
ttctttcagc gcctgggaat tgcctctggc cgagctcggt acacaaaaaa ttgggagact 1680
aacaagttct cctcttaccc actgtatcac agcgtgtacg agacttatga actggtcgag 1740
aaattctacg accccacttt taagtatcat ctgaccgtgg cacaggtcag gggcgggatg 1800
gtgttcgaac tggccaatag catcgtcctg ccatttgact gtcgagatta cgctgtggtc 1860
ctgcggaagt acgcagacaa gatctataac atctccatga agcaccccca ggagatgaag 1920
gcctattctg tgagtttcga ttccctgttt tctgccgtca aaaatttcac cgaaatcgct 1980
agtaagtttt cagagcgcct gcaggacctg gataagtcca atcccatcct gctgcggatt 2040
atgaacgatc agctgatgtt cctggaaaga gcctttatcg accctctggg cctgcctgat 2100
agaccattct acaggcacgt gatctacgca cctagttcac ataacaagta cgccggcgag 2160
tctttcccag ggatctatga cgctctgttt gatattgaat caaaggtgga ccccagcaaa 2220
gcatggggcg aggtcaagag acagatcagc attgcagcct ttacagtgca ggccgccgcc 2280
gaaaccctgt ccgaagtcgc ttacccatac gatgtccccg attacgcatg ataa 2334
<210> 13
<211> 750
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 13
Met Trp Asn Ala Leu His Glu Thr Asp Ser Ala Val Ala Leu Gly Arg
1 5 10 15
Arg Pro Arg Trp Leu Cys Ala Gly Ala Leu Val Leu Ala Gly Gly Gly
20 25 30
Phe Leu Leu Gly Phe Leu Phe Gly Trp Phe Ile Lys Ser Ser Ser Glu
35 40 45
Ala Thr Asn Ile Thr Pro Lys His Asn Lys Lys Ala Phe Leu Asp Glu
50 55 60
Leu Lys Ala Glu Asn Ile Lys Lys Phe Leu Tyr Asn Phe Thr Arg Ile
65 70 75 80
Pro His Leu Ala Gly Thr Glu Gln Asn Phe Gln Leu Ala Lys Gln Ile
85 90 95
Gln Ser Gln Trp Lys Glu Phe Gly Leu Asp Ser Val Glu Leu Thr His
100 105 110
Tyr Asp Val Leu Leu Ser Tyr Pro Asn Lys Thr His Pro Asn Tyr Ile
115 120 125
Ser Ile Ile Asn Glu Asp Gly Asn Glu Ile Phe Asn Thr Ser Leu Phe
130 135 140
Glu Pro Pro Pro Pro Gly Tyr Glu Asn Val Ser Asp Val Val Pro Pro
145 150 155 160
Phe Ser Ala Phe Ser Pro Gln Gly Met Pro Glu Gly Asp Leu Val Tyr
165 170 175
Val Asn Tyr Ala Arg Thr Glu Asp Phe Phe Lys Leu Glu Arg Asp Met
180 185 190
Lys Ile Asn Cys Ser Gly Lys Ile Val Ile Ala Arg Tyr Gly Lys Val
195 200 205
Phe Arg Gly Asn Lys Val Lys Asn Ala Gln Leu Ala Gly Ala Thr Gly
210 215 220
Val Ile Leu Tyr Ser Asp Pro Ala Asp Tyr Phe Ala Pro Gly Val Lys
225 230 235 240
Ser Tyr Pro Asp Gly Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg Gly
245 250 255
Asn Ile Leu Asn Leu Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly Tyr
260 265 270
Pro Ala Asn Glu Tyr Ala Tyr Arg Arg Gly Ile Ala Glu Ala Val Gly
275 280 285
Leu Pro Ser Ile Pro Val His Pro Ile Gly Tyr Tyr Asp Ala Gln Lys
290 295 300
Leu Leu Glu Lys Met Gly Gly Ser Ala Pro Pro Asp Ser Ser Trp Lys
305 310 315 320
Gly Ser Leu Lys Val Pro Tyr Asn Val Gly Pro Gly Phe Thr Gly Asn
325 330 335
Phe Ser Thr Gln Lys Val Lys Met His Ile His Ser Thr Ser Glu Val
340 345 350
Thr Arg Ile Tyr Asn Val Ile Gly Thr Leu Arg Gly Ala Val Glu Pro
355 360 365
Asp Arg Tyr Val Ile Leu Gly Gly His Arg Asp Ser Trp Val Phe Gly
370 375 380
Gly Ile Asp Pro Gln Ser Gly Ala Ala Val Val His Glu Ile Val Arg
385 390 395 400
Ser Phe Gly Thr Leu Lys Lys Glu Gly Trp Arg Pro Arg Arg Thr Ile
405 410 415
Leu Phe Ala Ser Trp Asp Ala Glu Glu Phe Gly Leu Leu Gly Ser Thr
420 425 430
Glu Trp Ala Glu Glu Asn Ser Arg Leu Leu Gln Glu Arg Gly Val Ala
435 440 445
Tyr Ile Asn Ala Asp Ser Ser Ile Glu Gly Asn Tyr Thr Leu Arg Val
450 455 460
Asp Cys Thr Pro Leu Met Tyr Ser Leu Val Tyr Asn Leu Thr Lys Glu
465 470 475 480
Leu Lys Ser Pro Asp Glu Gly Phe Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Glu Ser
485 490 495
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500 505 510
Ser Lys Leu Gly Ser Gly Asn Asp Phe Glu Val Phe Phe Gln Arg Leu
515 520 525
Gly Ile Ala Ser Gly Arg Ala Arg Tyr Thr Lys Asn Trp Glu Thr Asn
530 535 540
Lys Phe Ser Ser Tyr Pro Leu Tyr His Ser Val Tyr Glu Thr Tyr Glu
545 550 555 560
Leu Val Glu Lys Phe Tyr Asp Pro Thr Phe Lys Tyr His Leu Thr Val
565 570 575
Ala Gln Val Arg Gly Gly Met Val Phe Glu Leu Ala Asn Ser Ile Val
580 585 590
Leu Pro Phe Asp Cys Arg Asp Tyr Ala Val Val Leu Arg Lys Tyr Ala
595 600 605
Asp Lys Ile Tyr Asn Ile Ser Met Lys His Pro Gln Glu Met Lys Ala
610 615 620
Tyr Ser Val Ser Phe Asp Ser Leu Phe Ser Ala Val Lys Asn Phe Thr
625 630 635 640
Glu Ile Ala Ser Lys Phe Ser Glu Arg Leu Gln Asp Leu Asp Lys Ser
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660 665 670
Arg Ala Phe Ile Asp Pro Leu Gly Leu Pro Asp Arg Pro Phe Tyr Arg
675 680 685
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690 695 700
Phe Pro Gly Ile Tyr Asp Ala Leu Phe Asp Ile Glu Ser Lys Val Asp
705 710 715 720
Pro Ser Lys Ala Trp Gly Glu Val Lys Arg Gln Ile Ser Ile Ala Ala
725 730 735
Phe Thr Val Gln Ala Ala Ala Glu Thr Leu Ser Glu Val Ala
740 745 750
<210> 14
<211> 767
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 14
Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val
1 5 10 15
His Ser Trp Asn Ala Leu His Glu Thr Asp Ser Ala Val Ala Leu Gly
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Arg Arg Pro Arg Trp Leu Cys Ala Gly Ala Leu Val Leu Ala Gly Gly
35 40 45
Gly Phe Leu Leu Gly Phe Leu Phe Gly Trp Phe Ile Lys Ser Ser Ser
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Ile Ser Ile Ile Asn Glu Asp Gly Asn Glu Ile Phe Asn Thr Ser Leu
145 150 155 160
Phe Glu Pro Pro Pro Pro Gly Tyr Glu Asn Val Ser Asp Val Val Pro
165 170 175
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180 185 190
Tyr Val Asn Tyr Ala Arg Thr Glu Asp Phe Phe Lys Leu Glu Arg Asp
195 200 205
Met Lys Ile Asn Cys Ser Gly Lys Ile Val Ile Ala Arg Tyr Gly Lys
210 215 220
Val Phe Arg Gly Asn Lys Val Lys Asn Ala Gln Leu Ala Gly Ala Thr
225 230 235 240
Gly Val Ile Leu Tyr Ser Asp Pro Ala Asp Tyr Phe Ala Pro Gly Val
245 250 255
Lys Ser Tyr Pro Asp Gly Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg
260 265 270
Gly Asn Ile Leu Asn Leu Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly
275 280 285
Tyr Pro Ala Asn Glu Tyr Ala Tyr Arg Arg Gly Ile Ala Glu Ala Val
290 295 300
Gly Leu Pro Ser Ile Pro Val His Pro Ile Gly Tyr Tyr Asp Ala Gln
305 310 315 320
Lys Leu Leu Glu Lys Met Gly Gly Ser Ala Pro Pro Asp Ser Ser Trp
325 330 335
Lys Gly Ser Leu Lys Val Pro Tyr Asn Val Gly Pro Gly Phe Thr Gly
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
Arg Ser Phe Gly Thr Leu Lys Lys Glu Gly Trp Arg Pro Arg Arg Thr
420 425 430
Ile Leu Phe Ala Ser Trp Asp Ala Glu Glu Phe Gly Leu Leu Gly Ser
435 440 445
Thr Glu Trp Ala Glu Glu Asn Ser Arg Leu Leu Gln Glu Arg Gly Val
450 455 460
Ala Tyr Ile Asn Ala Asp Ser Ser Ile Glu Gly Asn Tyr Thr Leu Arg
465 470 475 480
Val Asp Cys Thr Pro Leu Met Tyr Ser Leu Val Tyr Asn Leu Thr Lys
485 490 495
Glu Leu Lys Ser Pro Asp Glu Gly Phe Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Glu
500 505 510
Ser Trp Thr Glu Lys Ser Pro Ser Pro Glu Phe Ser Gly Met Pro Arg
515 520 525
Ile Ser Lys Leu Gly Ser Gly Asn Asp Phe Glu Val Phe Phe Gln Arg
530 535 540
Leu Gly Ile Ala Ser Gly Arg Ala Arg Tyr Thr Lys Asn Trp Glu Thr
545 550 555 560
Asn Lys Phe Ser Ser Tyr Pro Leu Tyr His Ser Val Tyr Glu Thr Tyr
565 570 575
Glu Leu Val Glu Lys Phe Tyr Asp Pro Thr Phe Lys Tyr His Leu Thr
580 585 590
Val Ala Gln Val Arg Gly Gly Met Val Phe Glu Leu Ala Asn Ser Ile
595 600 605
Val Leu Pro Phe Asp Cys Arg Asp Tyr Ala Val Val Leu Arg Lys Tyr
610 615 620
Ala Asp Lys Ile Tyr Asn Ile Ser Met Lys His Pro Gln Glu Met Lys
625 630 635 640
Ala Tyr Ser Val Ser Phe Asp Ser Leu Phe Ser Ala Val Lys Asn Phe
645 650 655
Thr Glu Ile Ala Ser Lys Phe Ser Glu Arg Leu Gln Asp Leu Asp Lys
660 665 670
Ser Asn Pro Ile Leu Leu Arg Ile Met Asn Asp Gln Leu Met Phe Leu
675 680 685
Glu Arg Ala Phe Ile Asp Pro Leu Gly Leu Pro Asp Arg Pro Phe Tyr
690 695 700
Arg His Val Ile Tyr Ala Pro Ser Ser His Asn Lys Tyr Ala Gly Glu
705 710 715 720
Ser Phe Pro Gly Ile Tyr Asp Ala Leu Phe Asp Ile Glu Ser Lys Val
725 730 735
Asp Pro Ser Lys Ala Trp Gly Glu Val Lys Arg Gln Ile Ser Ile Ala
740 745 750
Ala Phe Thr Val Gln Ala Ala Ala Glu Thr Leu Ser Glu Val Ala
755 760 765
<210> 15
<211> 1332
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 15
ggatccgcca ccatggactg gacctggatt ctgttcctgg tcgccgccgc aacacgggtg 60
catagtggga gtgatgtgag agacctgaac gccctgctgc cagcagtgcc atccctgcct 120
ggcgggggag gctgcgctct gccagtctct ggagcagctc agtgggctcc cgtgctggac 180
tttgcacccc ctgcagcccc ttacggaagt ctgggcggcc cacactcatt catcaaacag 240
gagccaagct ggggcggggc agatcctcat gaggaacagt gcctgtcagc cttcacagtc 300
cactttagcg ggcagttcac tggaaccgca ggagcttgta gatacggacc ctttggagca 360
ccaccccctt cccaggcacc ttctggacag gcacgcatgt tcccaaacgc tccctatctg 420
cctaattgtc tggaaagcca gcccgctatt aggaaccagg gctactccac agtggcattt 480
gacgggactc ctagctatgg acatacccca tcccaccatg ctgcacagtt tcctaatcac 540
tccttcaagc atgaggaccc catgggacag caggggtccc tgggagaaca gcagtactct 600
gtgccccctc ccgtgtacgg atgccacaca ccaactgaca gttgtacagg ctcacaggcc 660
ctgctgctgc gaactccata caacagtgat aatctgtatc agatgacctc acagctggag 720
tgcatgacat ggaaccagat gaatctgggc agcacactga aaggccatgc cactgggtac 780
gaatctgaca accacaccac acctatgctg tacagttgtg gagcccagta tagaatccac 840
actcatggag tcttcagagg cattcaggat gtgcggagag tcccaggagt ggcaccaact 900
atcgtgcgga gcgcctccga gaccaacgaa aagcgcccct ttatgggcgc ctaccctgga 960
ggcaataagc ggtatttcaa actgtctcac ctgcagatgg ggagtagaaa ggggaccgga 1020
gagaaacctt atcagggcga ctttaaagat ggggaaaggc gcttctctcg cagtgaccag 1080
ctgaagcgag gacagcgacg aggaaccggg gtgaagccat ttcagtgcaa aacatgtcag 1140
agaaagttct caaggagcga tcacctgaag acccatacaa gaactcacac cggcaagacc 1200
agcgagaaac cattttcctg ccgatggccc tcttgtcaga agaaattcgc ccgctccgac 1260
gaactggtcc gacaccacaa tatgcatcag agaaatatga caaaactgca gctggctctg 1320
tgataactcg ag 1332
<210> 16
<211> 436
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 16
Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val
1 5 10 15
His Ser Gly Ser Asp Val Arg Asp Leu Asn Ala Leu Leu Pro Ala Val
20 25 30
Pro Ser Leu Pro Gly Gly Gly Gly Cys Ala Leu Pro Val Ser Gly Ala
35 40 45
Ala Gln Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Ala Ala Pro Tyr
50 55 60
Gly Ser Leu Gly Gly Pro His Ser Phe Ile Lys Gln Glu Pro Ser Trp
65 70 75 80
Gly Gly Ala Asp Pro His Glu Glu Gln Cys Leu Ser Ala Phe Thr Val
85 90 95
His Phe Ser Gly Gln Phe Thr Gly Thr Ala Gly Ala Cys Arg Tyr Gly
100 105 110
Pro Phe Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gln Ala Pro Ser Gly Gln Ala Arg
115 120 125
Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Asn Cys Leu Glu Ser Gln Pro
130 135 140
Ala Ile Arg Asn Gln Gly Tyr Ser Thr Val Ala Phe Asp Gly Thr Pro
145 150 155 160
Ser Tyr Gly His Thr Pro Ser His His Ala Ala Gln Phe Pro Asn His
165 170 175
Ser Phe Lys His Glu Asp Pro Met Gly Gln Gln Gly Ser Leu Gly Glu
180 185 190
Gln Gln Tyr Ser Val Pro Pro Pro Val Tyr Gly Cys His Thr Pro Thr
195 200 205
Asp Ser Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu Leu Leu Arg Thr Pro Tyr Asn
210 215 220
Ser Asp Asn Leu Tyr Gln Met Thr Ser Gln Leu Glu Cys Met Thr Trp
225 230 235 240
Asn Gln Met Asn Leu Gly Ser Thr Leu Lys Gly His Ala Thr Gly Tyr
245 250 255
Glu Ser Asp Asn His Thr Thr Pro Met Leu Tyr Ser Cys Gly Ala Gln
260 265 270
Tyr Arg Ile His Thr His Gly Val Phe Arg Gly Ile Gln Asp Val Arg
275 280 285
Arg Val Pro Gly Val Ala Pro Thr Ile Val Arg Ser Ala Ser Glu Thr
290 295 300
Asn Glu Lys Arg Pro Phe Met Gly Ala Tyr Pro Gly Gly Asn Lys Arg
305 310 315 320
Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met Gly Ser Arg Lys Gly Thr Gly
325 330 335
Glu Lys Pro Tyr Gln Gly Asp Phe Lys Asp Gly Glu Arg Arg Phe Ser
340 345 350
Arg Ser Asp Gln Leu Lys Arg Gly Gln Arg Arg Gly Thr Gly Val Lys
355 360 365
Pro Phe Gln Cys Lys Thr Cys Gln Arg Lys Phe Ser Arg Ser Asp His
370 375 380
Leu Lys Thr His Thr Arg Thr His Thr Gly Lys Thr Ser Glu Lys Pro
385 390 395 400
Phe Ser Cys Arg Trp Pro Ser Cys Gln Lys Lys Phe Ala Arg Ser Asp
405 410 415
Glu Leu Val Arg His His Asn Met His Gln Arg Asn Met Thr Lys Leu
420 425 430
Gln Leu Ala Leu
435
<210> 17
<211> 3447
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 17
atggattgga catggattct gttcctggtc gcagccgcca cacgagtgca tagccctaga 60
gccccacggt gtagagcagt ccgcagcctg ctgcgcagcc gataccggga agtgctgcct 120
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cccgcagctt tccgagcact ggtggcacag tgcctggtgt gcgtgccatg ggatgcacgg 240
ccccctccag cagcccctag ctttagacag gtgtcctgcc tgaaagaact ggtcgcaagg 300
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ccaaatacag tcactgatac cctgcgaggc tccggagcat ggggactgct gctgcgacgg 480
gtgggggacg atgtgctggt ccacctgctg gctagatgcg cactgtatgt gctggtcgct 540
ccctcttgcg cataccaggt gtgcggacca cccctgtatg acctgggcgc tgcaacccag 600
gcaagacctc caccccacgc ctctggcact agaaggggac tgggcaccga acaggcatgg 660
aaccatagtg tcagggaggc aggagtgcca ctgggactgc cagcacctgg ggctcgccga 720
cggagaggga gtgccggacg gtcactgcca ctggctaaga gaccaaggcg cggagccgct 780
ccagaaccag agaggacacc tgtgggacag ggaagctggg cacaccctgg aagaactagg 840
gggccaagtg ataggggctt ctgcgtggtc tcaccagcac gaccagcaga ggaagctact 900
tctctggagg gagctctgag tggcacccgg cactctcatc ctagtgtggg aagacagcac 960
catgcaggcc ctccaagcac cagccggcct ccccggccat gggacactcc ttgtccaccc 1020
gtgtacgctg aaaccaaaca ctttctgtat agctccggag ataaggagca gctgcggccc 1080
tctttcctgc tgtctagtct gagacctagt ctgaccggag cacgacggct ggtggaaaca 1140
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cagcggtact ggcagatgcg gccactgttc ctggagctgc tgggcaatca cgctcagtgc 1260
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gatccacgcc gactggtgca gctgctgaga cagcactcaa gcccctggca ggtgtacgga 1440
tttctgaggg cctgtctgcg gagactggtg cctccaggac tgtgggggtc caggcacaac 1500
gaaaggcgct ttctgcgcaa tactaagaaa ttcatcagcc tgggcaagca tgctaaactg 1560
tccctgcagg agctgacctg gaaaatgagt gtgcgcgact gcgcatggct gcgacggtca 1620
ccaggagtcg ggtgcgtgcc tgcagccgag caccgcctgc gagaagagat tctggccaag 1680
tttctgcatt ggctgatgtc agtgtacgtg gtcgaactgc tgcggagctt cttttatgtg 1740
acagagacta ccttccagaa aaactacctg ttcttttatc gcaagtcagt gtggagcaaa 1800
ctgcagtcaa tcggcattcg gcagcacctg aagagagtgc agctgaggga actgagtgaa 1860
gccgaggtcc ggcagcatag agaggcaagg cctgccctgc tgacctcccg gctgagattc 1920
ctgcctaagc cagacgggct gagaccaatc gtgaacatgg attacgtggt cggagcacgg 1980
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gacgatattc accgggcttg gagagcattt gtcctgaggg tgcgcgcaca ggaccctccc 2160
ccagaactgt acttcgtgaa agtcgccgtg accggggctt atgacacaat ccctcaggat 2220
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ttcaaggccg ggaggaatat gagaaggaaa ctgtttggcg tgctgcgcct gaagtgccat 3000
tccctgttcc tgtatctgca ggtgaactct ctgcagactg tctgtaccaa cgtgtacaaa 3060
atttttctgc tgcaggccta tcggttccac gcttgcgtgc tgcagctgcc attccatcag 3120
caggtcagga agaaccccac cttctttctg cgcgtgatct ctgatacagc tagtctgtgc 3180
tactcaattc tgaaggccaa aaatgctggc atgagcctgg gagcaaaagg agcagcagga 3240
ccatttcctt ccgaggctgc acagtggctg tgccaccagg cattcctgct gaagctggcc 3300
cgacatcggg tgacatatag gtgcctgctg ggcgcactgc gaacagcaca gactcagctg 3360
tgcagaaagc tgcccggggc cactctggct gccctggaag ccgctgccga ccctgccctg 3420
acctccgatt tcaagactat tctggac 3447
<210> 18
<211> 1149
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 18
Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val
1 5 10 15
His Ser Pro Arg Ala Pro Arg Cys Arg Ala Val Arg Ser Leu Leu Arg
20 25 30
Ser Arg Tyr Arg Glu Val Leu Pro Leu Ala Thr Phe Val Arg Arg Leu
35 40 45
Gly Pro Gln Gly Arg Arg Leu Val Gln Arg Gly Asp Pro Ala Ala Phe
50 55 60
Arg Ala Leu Val Ala Gln Cys Leu Val Cys Val Pro Trp Asp Ala Arg
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Thr Asp Thr Leu Arg Gly Ser Gly Ala Trp Gly Leu Leu Leu Arg Arg
145 150 155 160
Val Gly Asp Asp Val Leu Val His Leu Leu Ala Arg Cys Ala Leu Tyr
165 170 175
Val Leu Val Ala Pro Ser Cys Ala Tyr Gln Val Cys Gly Pro Pro Leu
180 185 190
Tyr Asp Leu Gly Ala Ala Thr Gln Ala Arg Pro Pro Pro His Ala Ser
195 200 205
Gly Thr Arg Arg Gly Leu Gly Thr Glu Gln Ala Trp Asn His Ser Val
210 215 220
Arg Glu Ala Gly Val Pro Leu Gly Leu Pro Ala Pro Gly Ala Arg Arg
225 230 235 240
Arg Arg Gly Ser Ala Gly Arg Ser Leu Pro Leu Ala Lys Arg Pro Arg
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
Val Val Ser Pro Ala Arg Pro Ala Glu Glu Ala Thr Ser Leu Glu Gly
290 295 300
Ala Leu Ser Gly Thr Arg His Ser His Pro Ser Val Gly Arg Gln His
305 310 315 320
His Ala Gly Pro Pro Ser Thr Ser Arg Pro Pro Arg Pro Trp Asp Thr
325 330 335
Pro Cys Pro Pro Val Tyr Ala Glu Thr Lys His Phe Leu Tyr Ser Ser
340 345 350
Gly Asp Lys Glu Gln Leu Arg Pro Ser Phe Leu Leu Ser Ser Leu Arg
355 360 365
Pro Ser Leu Thr Gly Ala Arg Arg Leu Val Glu Thr Ile Phe Leu Gly
370 375 380
Ser Arg Pro Trp Met Pro Gly Thr Pro Arg Arg Thr Pro Arg Leu Pro
385 390 395 400
Gln Arg Tyr Trp Gln Met Arg Pro Leu Phe Leu Glu Leu Leu Gly Asn
405 410 415
His Ala Gln Cys Pro Tyr Gly Ala Leu Leu Arg Thr His Cys Pro Leu
420 425 430
Arg Ala Ala Val Thr Pro Ala Ala Gly Val Cys Ala Arg Glu Lys Pro
435 440 445
Gln Gly Ser Val Ala Ala Pro Glu Glu Glu Asp Thr Asp Pro Arg Arg
450 455 460
Leu Val Gln Leu Leu Arg Gln His Ser Ser Pro Trp Gln Val Tyr Gly
465 470 475 480
Phe Leu Arg Ala Cys Leu Arg Arg Leu Val Pro Pro Gly Leu Trp Gly
485 490 495
Ser Arg His Asn Glu Arg Arg Phe Leu Arg Asn Thr Lys Lys Phe Ile
500 505 510
Ser Leu Gly Lys His Ala Lys Leu Ser Leu Gln Glu Leu Thr Trp Lys
515 520 525
Met Ser Val Arg Asp Cys Ala Trp Leu Arg Arg Ser Pro Gly Val Gly
530 535 540
Cys Val Pro Ala Ala Glu His Arg Leu Arg Glu Glu Ile Leu Ala Lys
545 550 555 560
Phe Leu His Trp Leu Met Ser Val Tyr Val Val Glu Leu Leu Arg Ser
565 570 575
Phe Phe Tyr Val Thr Glu Thr Thr Phe Gln Lys Asn Tyr Leu Phe Phe
580 585 590
Tyr Arg Lys Ser Val Trp Ser Lys Leu Gln Ser Ile Gly Ile Arg Gln
595 600 605
His Leu Lys Arg Val Gln Leu Arg Glu Leu Ser Glu Ala Glu Val Arg
610 615 620
Gln His Arg Glu Ala Arg Pro Ala Leu Leu Thr Ser Arg Leu Arg Phe
625 630 635 640
Leu Pro Lys Pro Asp Gly Leu Arg Pro Ile Val Asn Met Asp Tyr Val
645 650 655
Val Gly Ala Arg Thr Phe Arg Arg Glu Lys Arg Ala Glu Arg Leu Thr
660 665 670
Ser Arg Val Lys Thr Leu Phe Ser Val Leu Asn Tyr Glu Arg Ala Arg
675 680 685
Arg Pro Gly Leu Leu Gly Ala Ser Val Leu Gly Leu Asp Asp Ile His
690 695 700
Arg Ala Trp Arg Ala Phe Val Leu Arg Val Arg Ala Gln Asp Pro Pro
705 710 715 720
Pro Glu Leu Tyr Phe Val Lys Val Ala Val Thr Gly Ala Tyr Asp Thr
725 730 735
Ile Pro Gln Asp Arg Leu Thr Glu Val Ile Ala Ser Ile Ile Lys Pro
740 745 750
Gln Asn Thr Tyr Cys Val Arg Arg Tyr Ala Val Val Arg Arg Ala Ala
755 760 765
His Gly His Val Arg Lys Ser Phe Lys Arg His Val Ser Thr Leu Thr
770 775 780
Asp Leu Gln Pro Tyr Met Arg Gln Phe Val Ala His Leu Gln Glu Thr
785 790 795 800
Ser Pro Leu Arg Asp Ala Val Val Ile Glu Gln Ser Ser Ser Leu Asn
805 810 815
Glu Ala Ser Ser Gly Leu Phe Asp Val Phe Leu Arg Phe Val Cys His
820 825 830
His Ala Val Arg Ile Gly Gly Lys Ser Tyr Val Gln Cys Gln Gly Ile
835 840 845
Pro Gln Gly Ser Ile Leu Ser Thr Leu Leu Cys Ser Leu Cys Tyr Gly
850 855 860
Asp Met Glu Asn Lys Leu Phe Ala Gly Ile Arg Arg Asp Gly Leu Leu
865 870 875 880
Leu Arg Leu Val Ala Ala Phe Leu Leu Val Thr Pro His Leu Thr His
885 890 895
Ala Lys Ala Phe Leu Arg Thr Leu Val Arg Gly Val Pro Glu Tyr Gly
900 905 910
Cys Val Val Asn Leu Arg Lys Thr Val Val Asn Phe Pro Val Glu Asp
915 920 925
Glu Ala Leu Gly Gly Thr Ala Phe Val Gln Leu Pro Ala His Gly Leu
930 935 940
Phe Pro Trp Cys Gly Leu Leu Leu Asp Thr Arg Thr Leu Glu Val Gln
945 950 955 960
Ser Asp Tyr Ser Ser Tyr Ala Arg Thr Ser Ile Arg Ala Ser Leu Thr
965 970 975
Phe Asn Arg Gly Phe Lys Ala Gly Arg Asn Met Arg Arg Lys Leu Phe
980 985 990
Gly Val Leu Arg Leu Lys Cys His Ser Leu Phe Leu Tyr Leu Gln Val
995 1000 1005
Asn Ser Leu Gln Thr Val Cys Thr Asn Val Tyr Lys Ile Phe Leu
1010 1015 1020
Leu Gln Ala Tyr Arg Phe His Ala Cys Val Leu Gln Leu Pro Phe
1025 1030 1035
His Gln Gln Val Arg Lys Asn Pro Thr Phe Phe Leu Arg Val Ile
1040 1045 1050
Ser Asp Thr Ala Ser Leu Cys Tyr Ser Ile Leu Lys Ala Lys Asn
1055 1060 1065
Ala Gly Met Ser Leu Gly Ala Lys Gly Ala Ala Gly Pro Phe Pro
1070 1075 1080
Ser Glu Ala Ala Gln Trp Leu Cys His Gln Ala Phe Leu Leu Lys
1085 1090 1095
Leu Ala Arg His Arg Val Thr Tyr Arg Cys Leu Leu Gly Ala Leu
1100 1105 1110
Arg Thr Ala Gln Thr Gln Leu Cys Arg Lys Leu Pro Gly Ala Thr
1115 1120 1125
Leu Ala Ala Leu Glu Ala Ala Ala Asp Pro Ala Leu Thr Ser Asp
1130 1135 1140
Phe Lys Thr Ile Leu Asp
1145
<210> 19
<211> 3399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 19
cctagagccc cacggtgtag agcagtccgc agcctgctgc gcagccgata ccgggaagtg 60
ctgcctctgg ccacctttgt ccggagactg ggaccacagg gcaggcgcct ggtgcagcgc 120
ggcgaccccg cagctttccg agcactggtg gcacagtgcc tggtgtgcgt gccatgggat 180
gcacggcccc ctccagcagc ccctagcttt agacaggtgt cctgcctgaa agaactggtc 240
gcaagggtgg tccagcggct gtgcgagaga ggcgccagga acgtgctggc attcggcttt 300
gcactgctgg acggagctag gggcgggccc cctgaggcat tcaccacaag cgtgcgctcc 360
tacctgccaa atacagtcac tgataccctg cgaggctccg gagcatgggg actgctgctg 420
cgacgggtgg gggacgatgt gctggtccac ctgctggcta gatgcgcact gtatgtgctg 480
gtcgctccct cttgcgcata ccaggtgtgc ggaccacccc tgtatgacct gggcgctgca 540
acccaggcaa gacctccacc ccacgcctct ggcactagaa ggggactggg caccgaacag 600
gcatggaacc atagtgtcag ggaggcagga gtgccactgg gactgccagc acctggggct 660
cgccgacgga gagggagtgc cggacggtca ctgccactgg ctaagagacc aaggcgcgga 720
gccgctccag aaccagagag gacacctgtg ggacagggaa gctgggcaca ccctggaaga 780
actagggggc caagtgatag gggcttctgc gtggtctcac cagcacgacc agcagaggaa 840
gctacttctc tggagggagc tctgagtggc acccggcact ctcatcctag tgtgggaaga 900
cagcaccatg caggccctcc aagcaccagc cggcctcccc ggccatggga cactccttgt 960
ccacccgtgt acgctgaaac caaacacttt ctgtatagct ccggagataa ggagcagctg 1020
cggccctctt tcctgctgtc tagtctgaga cctagtctga ccggagcacg acggctggtg 1080
gaaacaatct ttctggggtc ccgcccttgg atgccaggaa cccccagaag gacacctcga 1140
ctgccacagc ggtactggca gatgcggcca ctgttcctgg agctgctggg caatcacgct 1200
cagtgcccct atggggcact gctgcgaaca cattgtcctc tgcgggcagc cgtgactcca 1260
gctgcaggag tctgcgccag ggaaaagcca cagggcagcg tggcagctcc tgaggaagag 1320
gacaccgatc cacgccgact ggtgcagctg ctgagacagc actcaagccc ctggcaggtg 1380
tacggatttc tgagggcctg tctgcggaga ctggtgcctc caggactgtg ggggtccagg 1440
cacaacgaaa ggcgctttct gcgcaatact aagaaattca tcagcctggg caagcatgct 1500
aaactgtccc tgcaggagct gacctggaaa atgagtgtgc gcgactgcgc atggctgcga 1560
cggtcaccag gagtcgggtg cgtgcctgca gccgagcacc gcctgcgaga agagattctg 1620
gccaagtttc tgcattggct gatgtcagtg tacgtggtcg aactgctgcg gagcttcttt 1680
tatgtgacag agactacctt ccagaaaaac tacctgttct tttatcgcaa gtcagtgtgg 1740
agcaaactgc agtcaatcgg cattcggcag cacctgaaga gagtgcagct gagggaactg 1800
agtgaagccg aggtccggca gcatagagag gcaaggcctg ccctgctgac ctcccggctg 1860
agattcctgc ctaagccaga cgggctgaga ccaatcgtga acatggatta cgtggtcgga 1920
gcacggacct tccggaggga aaaacgcgct gagcgactga catcccgcgt gaagactctg 1980
ttctctgtcc tgaattatga gcgagctcgc cgacccggac tgctgggagc atctgtgctg 2040
ggactggacg atattcaccg ggcttggaga gcatttgtcc tgagggtgcg cgcacaggac 2100
cctcccccag aactgtactt cgtgaaagtc gccgtgaccg gggcttatga cacaatccct 2160
caggatcggc tgactgaagt gatcgcctcc atcattaagc cacagaatac ctactgcgtg 2220
cggagatatg ctgtggtcag gcgcgctgca cacggccatg tgaggaagag cttcaagcgc 2280
cacgtcagca cactgactga tctgcagccc tacatgagac agttcgtggc tcatctgcag 2340
gagaccagcc ctctgaggga cgcagtggtc atcgaacagt cctctagtct gaacgaggca 2400
tcaagcgggc tgttcgatgt ctttctgcgg ttcgtgtgcc accatgccgt cagaattgga 2460
ggcaaatctt acgtgcagtg tcagggcatc ccccagggca gcattctgtc taccctgctg 2520
tgcagcctgt gctatggcga catggaaaat aagctgtttg ccggaatccg acgggatggc 2580
ctgctgctga gactggtggc cgcttttctg ctggtcactc cacacctgac ccatgccaaa 2640
gctttcctgc gcacactggt ccgaggggtg ccagagtacg gatgcgtggt caacctgagg 2700
aagaccgtgg tcaatttccc agtggaagac gaggccctgg gcggcacagc atttgtccag 2760
ctgccagcac acggactgtt cccatggtgt ggactgctgc tggacacccg cacactggag 2820
gtgcagtccg attactcctc ttatgcccgg acaagcatca gagcttccct gacttttaac 2880
agaggcttca aggccgggag gaatatgaga aggaaactgt ttggcgtgct gcgcctgaag 2940
tgccattccc tgttcctgta tctgcaggtg aactctctgc agactgtctg taccaacgtg 3000
tacaaaattt ttctgctgca ggcctatcgg ttccacgctt gcgtgctgca gctgccattc 3060
catcagcagg tcaggaagaa ccccaccttc tttctgcgcg tgatctctga tacagctagt 3120
ctgtgctact caattctgaa ggccaaaaat gctggcatga gcctgggagc aaaaggagca 3180
gcaggaccat ttccttccga ggctgcacag tggctgtgcc accaggcatt cctgctgaag 3240
ctggcccgac atcgggtgac atataggtgc ctgctgggcg cactgcgaac agcacagact 3300
cagctgtgca gaaagctgcc cggggccact ctggctgccc tggaagccgc tgccgaccct 3360
gccctgacct ccgatttcaa gactattctg gactgataa 3399
<210> 20
<211> 1131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 20
Pro Arg Ala Pro Arg Cys Arg Ala Val Arg Ser Leu Leu Arg Ser Arg
1 5 10 15
Tyr Arg Glu Val Leu Pro Leu Ala Thr Phe Val Arg Arg Leu Gly Pro
20 25 30
Gln Gly Arg Arg Leu Val Gln Arg Gly Asp Pro Ala Ala Phe Arg Ala
35 40 45
Leu Val Ala Gln Cys Leu Val Cys Val Pro Trp Asp Ala Arg Pro Pro
50 55 60
Pro Ala Ala Pro Ser Phe Arg Gln Val Ser Cys Leu Lys Glu Leu Val
65 70 75 80
Ala Arg Val Val Gln Arg Leu Cys Glu Arg Gly Ala Arg Asn Val Leu
85 90 95
Ala Phe Gly Phe Ala Leu Leu Asp Gly Ala Arg Gly Gly Pro Pro Glu
100 105 110
Ala Phe Thr Thr Ser Val Arg Ser Tyr Leu Pro Asn Thr Val Thr Asp
115 120 125
Thr Leu Arg Gly Ser Gly Ala Trp Gly Leu Leu Leu Arg Arg Val Gly
130 135 140
Asp Asp Val Leu Val His Leu Leu Ala Arg Cys Ala Leu Tyr Val Leu
145 150 155 160
Val Ala Pro Ser Cys Ala Tyr Gln Val Cys Gly Pro Pro Leu Tyr Asp
165 170 175
Leu Gly Ala Ala Thr Gln Ala Arg Pro Pro Pro His Ala Ser Gly Thr
180 185 190
Arg Arg Gly Leu Gly Thr Glu Gln Ala Trp Asn His Ser Val Arg Glu
195 200 205
Ala Gly Val Pro Leu Gly Leu Pro Ala Pro Gly Ala Arg Arg Arg Arg
210 215 220
Gly Ser Ala Gly Arg Ser Leu Pro Leu Ala Lys Arg Pro Arg Arg Gly
225 230 235 240
Ala Ala Pro Glu Pro Glu Arg Thr Pro Val Gly Gln Gly Ser Trp Ala
245 250 255
His Pro Gly Arg Thr Arg Gly Pro Ser Asp Arg Gly Phe Cys Val Val
260 265 270
Ser Pro Ala Arg Pro Ala Glu Glu Ala Thr Ser Leu Glu Gly Ala Leu
275 280 285
Ser Gly Thr Arg His Ser His Pro Ser Val Gly Arg Gln His His Ala
290 295 300
Gly Pro Pro Ser Thr Ser Arg Pro Pro Arg Pro Trp Asp Thr Pro Cys
305 310 315 320
Pro Pro Val Tyr Ala Glu Thr Lys His Phe Leu Tyr Ser Ser Gly Asp
325 330 335
Lys Glu Gln Leu Arg Pro Ser Phe Leu Leu Ser Ser Leu Arg Pro Ser
340 345 350
Leu Thr Gly Ala Arg Arg Leu Val Glu Thr Ile Phe Leu Gly Ser Arg
355 360 365
Pro Trp Met Pro Gly Thr Pro Arg Arg Thr Pro Arg Leu Pro Gln Arg
370 375 380
Tyr Trp Gln Met Arg Pro Leu Phe Leu Glu Leu Leu Gly Asn His Ala
385 390 395 400
Gln Cys Pro Tyr Gly Ala Leu Leu Arg Thr His Cys Pro Leu Arg Ala
405 410 415
Ala Val Thr Pro Ala Ala Gly Val Cys Ala Arg Glu Lys Pro Gln Gly
420 425 430
Ser Val Ala Ala Pro Glu Glu Glu Asp Thr Asp Pro Arg Arg Leu Val
435 440 445
Gln Leu Leu Arg Gln His Ser Ser Pro Trp Gln Val Tyr Gly Phe Leu
450 455 460
Arg Ala Cys Leu Arg Arg Leu Val Pro Pro Gly Leu Trp Gly Ser Arg
465 470 475 480
His Asn Glu Arg Arg Phe Leu Arg Asn Thr Lys Lys Phe Ile Ser Leu
485 490 495
Gly Lys His Ala Lys Leu Ser Leu Gln Glu Leu Thr Trp Lys Met Ser
500 505 510
Val Arg Asp Cys Ala Trp Leu Arg Arg Ser Pro Gly Val Gly Cys Val
515 520 525
Pro Ala Ala Glu His Arg Leu Arg Glu Glu Ile Leu Ala Lys Phe Leu
530 535 540
His Trp Leu Met Ser Val Tyr Val Val Glu Leu Leu Arg Ser Phe Phe
545 550 555 560
Tyr Val Thr Glu Thr Thr Phe Gln Lys Asn Tyr Leu Phe Phe Tyr Arg
565 570 575
Lys Ser Val Trp Ser Lys Leu Gln Ser Ile Gly Ile Arg Gln His Leu
580 585 590
Lys Arg Val Gln Leu Arg Glu Leu Ser Glu Ala Glu Val Arg Gln His
595 600 605
Arg Glu Ala Arg Pro Ala Leu Leu Thr Ser Arg Leu Arg Phe Leu Pro
610 615 620
Lys Pro Asp Gly Leu Arg Pro Ile Val Asn Met Asp Tyr Val Val Gly
625 630 635 640
Ala Arg Thr Phe Arg Arg Glu Lys Arg Ala Glu Arg Leu Thr Ser Arg
645 650 655
Val Lys Thr Leu Phe Ser Val Leu Asn Tyr Glu Arg Ala Arg Arg Pro
660 665 670
Gly Leu Leu Gly Ala Ser Val Leu Gly Leu Asp Asp Ile His Arg Ala
675 680 685
Trp Arg Ala Phe Val Leu Arg Val Arg Ala Gln Asp Pro Pro Pro Glu
690 695 700
Leu Tyr Phe Val Lys Val Ala Val Thr Gly Ala Tyr Asp Thr Ile Pro
705 710 715 720
Gln Asp Arg Leu Thr Glu Val Ile Ala Ser Ile Ile Lys Pro Gln Asn
725 730 735
Thr Tyr Cys Val Arg Arg Tyr Ala Val Val Arg Arg Ala Ala His Gly
740 745 750
His Val Arg Lys Ser Phe Lys Arg His Val Ser Thr Leu Thr Asp Leu
755 760 765
Gln Pro Tyr Met Arg Gln Phe Val Ala His Leu Gln Glu Thr Ser Pro
770 775 780
Leu Arg Asp Ala Val Val Ile Glu Gln Ser Ser Ser Leu Asn Glu Ala
785 790 795 800
Ser Ser Gly Leu Phe Asp Val Phe Leu Arg Phe Val Cys His His Ala
805 810 815
Val Arg Ile Gly Gly Lys Ser Tyr Val Gln Cys Gln Gly Ile Pro Gln
820 825 830
Gly Ser Ile Leu Ser Thr Leu Leu Cys Ser Leu Cys Tyr Gly Asp Met
835 840 845
Glu Asn Lys Leu Phe Ala Gly Ile Arg Arg Asp Gly Leu Leu Leu Arg
850 855 860
Leu Val Ala Ala Phe Leu Leu Val Thr Pro His Leu Thr His Ala Lys
865 870 875 880
Ala Phe Leu Arg Thr Leu Val Arg Gly Val Pro Glu Tyr Gly Cys Val
885 890 895
Val Asn Leu Arg Lys Thr Val Val Asn Phe Pro Val Glu Asp Glu Ala
900 905 910
Leu Gly Gly Thr Ala Phe Val Gln Leu Pro Ala His Gly Leu Phe Pro
915 920 925
Trp Cys Gly Leu Leu Leu Asp Thr Arg Thr Leu Glu Val Gln Ser Asp
930 935 940
Tyr Ser Ser Tyr Ala Arg Thr Ser Ile Arg Ala Ser Leu Thr Phe Asn
945 950 955 960
Arg Gly Phe Lys Ala Gly Arg Asn Met Arg Arg Lys Leu Phe Gly Val
965 970 975
Leu Arg Leu Lys Cys His Ser Leu Phe Leu Tyr Leu Gln Val Asn Ser
980 985 990
Leu Gln Thr Val Cys Thr Asn Val Tyr Lys Ile Phe Leu Leu Gln Ala
995 1000 1005
Tyr Arg Phe His Ala Cys Val Leu Gln Leu Pro Phe His Gln Gln
1010 1015 1020
Val Arg Lys Asn Pro Thr Phe Phe Leu Arg Val Ile Ser Asp Thr
1025 1030 1035
Ala Ser Leu Cys Tyr Ser Ile Leu Lys Ala Lys Asn Ala Gly Met
1040 1045 1050
Ser Leu Gly Ala Lys Gly Ala Ala Gly Pro Phe Pro Ser Glu Ala
1055 1060 1065
Ala Gln Trp Leu Cys His Gln Ala Phe Leu Leu Lys Leu Ala Arg
1070 1075 1080
His Arg Val Thr Tyr Arg Cys Leu Leu Gly Ala Leu Arg Thr Ala
1085 1090 1095
Gln Thr Gln Leu Cys Arg Lys Leu Pro Gly Ala Thr Leu Ala Ala
1100 1105 1110
Leu Glu Ala Ala Ala Asp Pro Ala Leu Thr Ser Asp Phe Lys Thr
1115 1120 1125
Ile Leu Asp
1130
<210> 21
<211> 2307
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 21
atggactgga catggattct gttcctggtc gccgccgcaa ctcgcgtgca ttcctggaac 60
gcactgcatg agactgattc tgctgtcgca ctgggacgga gaccccggtg gctgtgcgct 120
ggagcactgg tgctggccgg cgggggattc ctgctgggat tcctgtttgg ctggtttatc 180
aaaagctcca gcgaggctac caatattacc cctaagcaca ataagaaagc attcctggat 240
gaactgaaag ccgagaacat caagaaattc ctgtacaact tcacaagaat tccacatctg 300
gctggcactg agcagaactt ccagctggca aaacagatcc agagtcagtg gaaggaattt 360
gggctggact cagtggagct gacccactac gatgtcctgc tgtcctatcc aaataagact 420
catcccaact acatctctat cattaacgaa gacggaaatg agattttcaa cacctctctg 480
tttgaacccc ctccacccgg ctatgagaat gtcagtgacg tggtccctcc attctcagcc 540
ttcagccccc aggggatgcc tgagggagat ctggtgtacg tcaattatgc tagaacagaa 600
gacttcttta agctggagag ggatatgaaa atcaactgtt ccggcaagat cgtgattgcc 660
cggtacggga aggtgttcag aggaaataag gtcaaaaacg ctcagctggc cggagctacc 720
ggcgtgatcc tgtacagcga ccccgctgat tattttgcac ctggcgtgaa gtcctatcca 780
gacggatgga atctgcccgg cgggggagtg cagaggggaa acatcctgaa cctgaatgga 840
gccggcgatc ctctgactcc aggatacccc gccaacgaat acgcttatcg ccggggaatt 900
gcagaggccg tgggcctgcc tagcatccca gtccatccca ttggctatta cgatgcccag 960
aagctgctgg agaaaatggg cgggagcgct ccccctgact ctagttggaa gggctccctg 1020
aaagtgcctt acaatgtcgg gccaggattc actgggaact tttctaccca gaaggtgaaa 1080
atgcacatcc atagtaccag cgaggtgaca cgaatctaca acgtcattgg caccctgaga 1140
ggcgccgtgg agcctgatcg ctatgtcatt ctgggaggcc acagagactc atgggtgttc 1200
gggggaatcg atccacagag cggagcagct gtggtccatg aaattgtgcg cagctttggg 1260
accctgaaga aagagggatg gcgacccagg cgcacaatcc tgttcgcatc ctgggacgcc 1320
gaggaatttg ggctgctggg cagcacagaa tgggccgagg aaaattctcg cctgctgcag 1380
gagcgagggg tggcttacat caatgcagac tcaagcattg aaggaaacta taccctgcgg 1440
gtggattgca cacccctgat gtacagtctg gtctataacc tgacaaagga gctgaaatca 1500
cctgacgagg gcttcgaagg gaaaagcctg tacgaatcct ggactgagaa gagcccatcc 1560
cccgaattca gcggcatgcc taggatctct aagctgggca gtgggaacga ttttgaggtg 1620
ttctttcagc gcctgggaat tgcctctggc cgagctcggt acacaaaaaa ttgggagact 1680
aacaagttct cctcttaccc actgtatcac agcgtgtacg agacttatga actggtcgag 1740
aaattctacg accccacttt taagtatcat ctgaccgtgg cacaggtcag gggcgggatg 1800
gtgttcgaac tggccaatag catcgtcctg ccatttgact gtcgagatta cgctgtggtc 1860
ctgcggaagt acgcagacaa gatctataac atctccatga agcaccccca ggagatgaag 1920
gcctattctg tgagtttcga ttccctgttt tctgccgtca aaaatttcac cgaaatcgct 1980
agtaagtttt cagagcgcct gcaggacctg gataagtcca atcccatcct gctgcggatt 2040
atgaacgatc agctgatgtt cctggaaaga gcctttatcg accctctggg cctgcctgat 2100
agaccattct acaggcacgt gatctacgca cctagttcac ataacaagta cgccggcgag 2160
tctttcccag ggatctatga cgctctgttt gatattgaat caaaggtgga ccccagcaaa 2220
gcatggggcg aggtcaagag acagatcagc attgcagcct ttacagtgca ggccgccgcc 2280
gaaaccctgt ccgaagtcgc ttgataa 2307
<210> 22
<211> 660
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 22
atgtgtccag cgcgcagcct cctccttgtg gctaccctgg tcctcctgga ccacctcagt 60
ttggccagaa acctccccgt ggccactcca gacccaggaa tgttcccatg ccttcaccac 120
tcccaaaacc tgctgagggc cgtcagcaac atgctccaga aggccagaca aactctagaa 180
ttttaccctt gcacttctga agagattgat catgaagata tcacaaaaga taaaaccagc 240
acagtggagg cctgtttacc attggaatta accaagaatg agagttgcct aaattccaga 300
gagacctctt tcataactaa tgggagttgc ctggcctcca gaaagacctc ttttatgatg 360
gccctgtgcc ttagtagtat ttatgaagac ttgaagatgt accaggtgga gttcaagacc 420
atgaatgcaa agcttctgat ggatcctaag aggcagatct ttctagatca aaacatgctg 480
gcagttattg atgagctgat gcaggccctg aatttcaaca gtgagactgt gccacaaaaa 540
tcctcccttg aagaaccgga tttttataaa actaaaatca agctctgcat acttcttcat 600
gctttcagaa ttcgggcagt gactattgat agagtgatga gctatctgaa tgcttcctaa 660
<210> 23
<211> 219
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Met Cys Pro Ala Arg Ser Leu Leu Leu Val Ala Thr Leu Val Leu Leu
1 5 10 15
Asp His Leu Ser Leu Ala Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro
20 25 30
Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val
35 40 45
Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys
50 55 60
Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser
65 70 75 80
Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys
85 90 95
Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala
100 105 110
Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr
115 120 125
Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys
130 135 140
Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu
145 150 155 160
Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr
165 170 175
Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys
180 185 190
Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr
195 200 205
Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser
210 215
<210> 24
<211> 987
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 24
atgtgtcacc agcagttggt catctcttgg ttttccctgg tttttctggc atctcccctc 60
gtggccatat gggaactgaa gaaagatgtt tatgtcgtag aattggattg gtatccggat 120
gcccctggag aaatggtggt cctcacctgt gacacccctg aagaagatgg tatcacctgg 180
accttggacc agagcagtga ggtcttaggc tctggcaaaa ccctgaccat ccaagtcaaa 240
gagtttggag atgctggcca gtacacctgt cacaaaggag gcgaggttct aagccattcg 300
ctcctgctgc ttcacaaaaa ggaagatgga atttggtcca ctgatatttt aaaggaccag 360
aaagaaccca aaaataagac ctttctaaga tgcgaggcca agaattattc tggacgtttc 420
acctgctggt ggctgacgac aatcagtact gatttgacat tcagtgtcaa aagcagcaga 480
ggctcttctg acccccaagg ggtgacgtgc ggagctgcta cactctctgc agagagagtc 540
agaggggaca acaaggagta tgagtactca gtggagtgcc aggaggacag tgcctgccca 600
gctgctgagg agagtctgcc cattgaggtc atggtggatg ccgttcacaa gctcaagtat 660
gaaaactaca ccagcagctt cttcatcagg gacatcatca aacctgaccc acccaagaac 720
ttgcagctga agccattaaa gaattctcgg caggtggagg tcagctggga gtaccctgac 780
acctggagta ctccacattc ctacttctcc ctgacattct gcgttcaggt ccagggcaag 840
agcaagagag aaaagaaaga tagagtcttc acggacaaga cctcagccac ggtcatctgc 900
cgcaaaaatg ccagcattag cgtgcgggcc caggaccgct actatagctc atcttggagc 960
gaatgggcat ctgtgccctg cagttag 987
<210> 25
<211> 328
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Met Cys His Gln Gln Leu Val Ile Ser Trp Phe Ser Leu Val Phe Leu
1 5 10 15
Ala Ser Pro Leu Val Ala Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val
20 25 30
Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu
35 40 45
Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln
50 55 60
Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys
65 70 75 80
Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val
85 90 95
Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp
100 105 110
Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe
115 120 125
Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp
130 135 140
Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg
145 150 155 160
Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser
165 170 175
Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu
180 185 190
Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile
195 200 205
Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr
210 215 220
Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn
225 230 235 240
Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp
245 250 255
Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr
260 265 270
Phe Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg
275 280 285
Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala
290 295 300
Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser
305 310 315 320
Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser
325
<210> 26
<211> 418
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 26
Gly Ser Asp Val Arg Asp Leu Asn Ala Leu Leu Pro Ala Val Pro Ser
1 5 10 15
Leu Pro Gly Gly Gly Gly Cys Ala Leu Pro Val Ser Gly Ala Ala Gln
20 25 30
Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Ala Ala Pro Tyr Gly Ser
35 40 45
Leu Gly Gly Pro His Ser Phe Ile Lys Gln Glu Pro Ser Trp Gly Gly
50 55 60
Ala Asp Pro His Glu Glu Gln Cys Leu Ser Ala Phe Thr Val His Phe
65 70 75 80
Ser Gly Gln Phe Thr Gly Thr Ala Gly Ala Cys Arg Tyr Gly Pro Phe
85 90 95
Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gln Ala Pro Ser Gly Gln Ala Arg Met Phe
100 105 110
Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Asn Cys Leu Glu Ser Gln Pro Ala Ile
115 120 125
Arg Asn Gln Gly Tyr Ser Thr Val Ala Phe Asp Gly Thr Pro Ser Tyr
130 135 140
Gly His Thr Pro Ser His His Ala Ala Gln Phe Pro Asn His Ser Phe
145 150 155 160
Lys His Glu Asp Pro Met Gly Gln Gln Gly Ser Leu Gly Glu Gln Gln
165 170 175
Tyr Ser Val Pro Pro Pro Val Tyr Gly Cys His Thr Pro Thr Asp Ser
180 185 190
Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu Leu Leu Arg Thr Pro Tyr Asn Ser Asp
195 200 205
Asn Leu Tyr Gln Met Thr Ser Gln Leu Glu Cys Met Thr Trp Asn Gln
210 215 220
Met Asn Leu Gly Ser Thr Leu Lys Gly His Ala Thr Gly Tyr Glu Ser
225 230 235 240
Asp Asn His Thr Thr Pro Met Leu Tyr Ser Cys Gly Ala Gln Tyr Arg
245 250 255
Ile His Thr His Gly Val Phe Arg Gly Ile Gln Asp Val Arg Arg Val
260 265 270
Pro Gly Val Ala Pro Thr Ile Val Arg Ser Ala Ser Glu Thr Asn Glu
275 280 285
Lys Arg Pro Phe Met Gly Ala Tyr Pro Gly Gly Asn Lys Arg Tyr Phe
290 295 300
Lys Leu Ser His Leu Gln Met Gly Ser Arg Lys Gly Thr Gly Glu Lys
305 310 315 320
Pro Tyr Gln Gly Asp Phe Lys Asp Gly Glu Arg Arg Phe Ser Arg Ser
325 330 335
Asp Gln Leu Lys Arg Gly Gln Arg Arg Gly Thr Gly Val Lys Pro Phe
340 345 350
Gln Cys Lys Thr Cys Gln Arg Lys Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Lys
355 360 365
Thr His Thr Arg Thr His Thr Gly Lys Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser
370 375 380
Cys Arg Trp Pro Ser Cys Gln Lys Lys Phe Ala Arg Ser Asp Glu Leu
385 390 395 400
Val Arg His His Asn Met His Gln Arg Asn Met Thr Lys Leu Gln Leu
405 410 415
Ala Leu
<210> 27
<211> 1260
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 27
gggagtgatg tgagagacct gaacgccctg ctgccagcag tgccatccct gcctggcggg 60
ggaggctgcg ctctgccagt ctctggagca gctcagtggg ctcccgtgct ggactttgca 120
ccccctgcag ccccttacgg aagtctgggc ggcccacact cattcatcaa acaggagcca 180
agctggggcg gggcagatcc tcatgaggaa cagtgcctgt cagccttcac agtccacttt 240
agcgggcagt tcactggaac cgcaggagct tgtagatacg gaccctttgg agcaccaccc 300
ccttcccagg caccttctgg acaggcacgc atgttcccaa acgctcccta tctgcctaat 360
tgtctggaaa gccagcccgc tattaggaac cagggctact ccacagtggc atttgacggg 420
actcctagct atggacatac cccatcccac catgctgcac agtttcctaa tcactccttc 480
aagcatgagg accccatggg acagcagggg tccctgggag aacagcagta ctctgtgccc 540
cctcccgtgt acggatgcca cacaccaact gacagttgta caggctcaca ggccctgctg 600
ctgcgaactc catacaacag tgataatctg tatcagatga cctcacagct ggagtgcatg 660
acatggaacc agatgaatct gggcagcaca ctgaaaggcc atgccactgg gtacgaatct 720
gacaaccaca ccacacctat gctgtacagt tgtggagccc agtatagaat ccacactcat 780
ggagtcttca gaggcattca ggatgtgcgg agagtcccag gagtggcacc aactatcgtg 840
cggagcgcct ccgagaccaa cgaaaagcgc ccctttatgg gcgcctaccc tggaggcaat 900
aagcggtatt tcaaactgtc tcacctgcag atggggagta gaaaggggac cggagagaaa 960
ccttatcagg gcgactttaa agatggggaa aggcgcttct ctcgcagtga ccagctgaag 1020
cgaggacagc gacgaggaac cggggtgaag ccatttcagt gcaaaacatg tcagagaaag 1080
ttctcaagga gcgatcacct gaagacccat acaagaactc acaccggcaa gaccagcgag 1140
aaaccatttt cctgccgatg gccctcttgt cagaagaaat tcgcccgctc cgacgaactg 1200
gtccgacacc acaatatgca tcagagaaat atgacaaaac tgcagctggc tctgtgataa 1260
<210> 28
<211> 749
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 28
Trp Asn Ala Leu His Glu Thr Asp Ser Ala Val Ala Leu Gly Arg Arg
1 5 10 15
Pro Arg Trp Leu Cys Ala Gly Ala Leu Val Leu Ala Gly Gly Gly Phe
20 25 30
Leu Leu Gly Phe Leu Phe Gly Trp Phe Ile Lys Ser Ser Ser Glu Ala
35 40 45
Thr Asn Ile Thr Pro Lys His Asn Lys Lys Ala Phe Leu Asp Glu Leu
50 55 60
Lys Ala Glu Asn Ile Lys Lys Phe Leu Tyr Asn Phe Thr Arg Ile Pro
65 70 75 80
His Leu Ala Gly Thr Glu Gln Asn Phe Gln Leu Ala Lys Gln Ile Gln
85 90 95
Ser Gln Trp Lys Glu Phe Gly Leu Asp Ser Val Glu Leu Thr His Tyr
100 105 110
Asp Val Leu Leu Ser Tyr Pro Asn Lys Thr His Pro Asn Tyr Ile Ser
115 120 125
Ile Ile Asn Glu Asp Gly Asn Glu Ile Phe Asn Thr Ser Leu Phe Glu
130 135 140
Pro Pro Pro Pro Gly Tyr Glu Asn Val Ser Asp Val Val Pro Pro Phe
145 150 155 160
Ser Ala Phe Ser Pro Gln Gly Met Pro Glu Gly Asp Leu Val Tyr Val
165 170 175
Asn Tyr Ala Arg Thr Glu Asp Phe Phe Lys Leu Glu Arg Asp Met Lys
180 185 190
Ile Asn Cys Ser Gly Lys Ile Val Ile Ala Arg Tyr Gly Lys Val Phe
195 200 205
Arg Gly Asn Lys Val Lys Asn Ala Gln Leu Ala Gly Ala Thr Gly Val
210 215 220
Ile Leu Tyr Ser Asp Pro Ala Asp Tyr Phe Ala Pro Gly Val Lys Ser
225 230 235 240
Tyr Pro Asp Gly Trp Asn Leu Pro Gly Gly Gly Val Gln Arg Gly Asn
245 250 255
Ile Leu Asn Leu Asn Gly Ala Gly Asp Pro Leu Thr Pro Gly Tyr Pro
260 265 270
Ala Asn Glu Tyr Ala Tyr Arg Arg Gly Ile Ala Glu Ala Val Gly Leu
275 280 285
Pro Ser Ile Pro Val His Pro Ile Gly Tyr Tyr Asp Ala Gln Lys Leu
290 295 300
Leu Glu Lys Met Gly Gly Ser Ala Pro Pro Asp Ser Ser Trp Lys Gly
305 310 315 320
Ser Leu Lys Val Pro Tyr Asn Val Gly Pro Gly Phe Thr Gly Asn Phe
325 330 335
Ser Thr Gln Lys Val Lys Met His Ile His Ser Thr Ser Glu Val Thr
340 345 350
Arg Ile Tyr Asn Val Ile Gly Thr Leu Arg Gly Ala Val Glu Pro Asp
355 360 365
Arg Tyr Val Ile Leu Gly Gly His Arg Asp Ser Trp Val Phe Gly Gly
370 375 380
Ile Asp Pro Gln Ser Gly Ala Ala Val Val His Glu Ile Val Arg Ser
385 390 395 400
Phe Gly Thr Leu Lys Lys Glu Gly Trp Arg Pro Arg Arg Thr Ile Leu
405 410 415
Phe Ala Ser Trp Asp Ala Glu Glu Phe Gly Leu Leu Gly Ser Thr Glu
420 425 430
Trp Ala Glu Glu Asn Ser Arg Leu Leu Gln Glu Arg Gly Val Ala Tyr
435 440 445
Ile Asn Ala Asp Ser Ser Ile Glu Gly Asn Tyr Thr Leu Arg Val Asp
450 455 460
Cys Thr Pro Leu Met Tyr Ser Leu Val Tyr Asn Leu Thr Lys Glu Leu
465 470 475 480
Lys Ser Pro Asp Glu Gly Phe Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Glu Ser Trp
485 490 495
Thr Glu Lys Ser Pro Ser Pro Glu Phe Ser Gly Met Pro Arg Ile Ser
500 505 510
Lys Leu Gly Ser Gly Asn Asp Phe Glu Val Phe Phe Gln Arg Leu Gly
515 520 525
Ile Ala Ser Gly Arg Ala Arg Tyr Thr Lys Asn Trp Glu Thr Asn Lys
530 535 540
Phe Ser Ser Tyr Pro Leu Tyr His Ser Val Tyr Glu Thr Tyr Glu Leu
545 550 555 560
Val Glu Lys Phe Tyr Asp Pro Thr Phe Lys Tyr His Leu Thr Val Ala
565 570 575
Gln Val Arg Gly Gly Met Val Phe Glu Leu Ala Asn Ser Ile Val Leu
580 585 590
Pro Phe Asp Cys Arg Asp Tyr Ala Val Val Leu Arg Lys Tyr Ala Asp
595 600 605
Lys Ile Tyr Asn Ile Ser Met Lys His Pro Gln Glu Met Lys Ala Tyr
610 615 620
Ser Val Ser Phe Asp Ser Leu Phe Ser Ala Val Lys Asn Phe Thr Glu
625 630 635 640
Ile Ala Ser Lys Phe Ser Glu Arg Leu Gln Asp Leu Asp Lys Ser Asn
645 650 655
Pro Ile Leu Leu Arg Ile Met Asn Asp Gln Leu Met Phe Leu Glu Arg
660 665 670
Ala Phe Ile Asp Pro Leu Gly Leu Pro Asp Arg Pro Phe Tyr Arg His
675 680 685
Val Ile Tyr Ala Pro Ser Ser His Asn Lys Tyr Ala Gly Glu Ser Phe
690 695 700
Pro Gly Ile Tyr Asp Ala Leu Phe Asp Ile Glu Ser Lys Val Asp Pro
705 710 715 720
Ser Lys Ala Trp Gly Glu Val Lys Arg Gln Ile Ser Ile Ala Ala Phe
725 730 735
Thr Val Gln Ala Ala Ala Glu Thr Leu Ser Glu Val Ala
740 745
<210> 29
<211> 2253
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 29
tggaacgcac tgcatgagac tgattctgct gtcgcactgg gacggagacc ccggtggctg 60
tgcgctggag cactggtgct ggccggcggg ggattcctgc tgggattcct gtttggctgg 120
tttatcaaaa gctccagcga ggctaccaat attaccccta agcacaataa gaaagcattc 180
ctggatgaac tgaaagccga gaacatcaag aaattcctgt acaacttcac aagaattcca 240
catctggctg gcactgagca gaacttccag ctggcaaaac agatccagag tcagtggaag 300
gaatttgggc tggactcagt ggagctgacc cactacgatg tcctgctgtc ctatccaaat 360
aagactcatc ccaactacat ctctatcatt aacgaagacg gaaatgagat tttcaacacc 420
tctctgtttg aaccccctcc acccggctat gagaatgtca gtgacgtggt ccctccattc 480
tcagccttca gcccccaggg gatgcctgag ggagatctgg tgtacgtcaa ttatgctaga 540
acagaagact tctttaagct ggagagggat atgaaaatca actgttccgg caagatcgtg 600
attgcccggt acgggaaggt gttcagagga aataaggtca aaaacgctca gctggccgga 660
gctaccggcg tgatcctgta cagcgacccc gctgattatt ttgcacctgg cgtgaagtcc 720
tatccagacg gatggaatct gcccggcggg ggagtgcaga ggggaaacat cctgaacctg 780
aatggagccg gcgatcctct gactccagga taccccgcca acgaatacgc ttatcgccgg 840
ggaattgcag aggccgtggg cctgcctagc atcccagtcc atcccattgg ctattacgat 900
gcccagaagc tgctggagaa aatgggcggg agcgctcccc ctgactctag ttggaagggc 960
tccctgaaag tgccttacaa tgtcgggcca ggattcactg ggaacttttc tacccagaag 1020
gtgaaaatgc acatccatag taccagcgag gtgacacgaa tctacaacgt cattggcacc 1080
ctgagaggcg ccgtggagcc tgatcgctat gtcattctgg gaggccacag agactcatgg 1140
gtgttcgggg gaatcgatcc acagagcgga gcagctgtgg tccatgaaat tgtgcgcagc 1200
tttgggaccc tgaagaaaga gggatggcga cccaggcgca caatcctgtt cgcatcctgg 1260
gacgccgagg aatttgggct gctgggcagc acagaatggg ccgaggaaaa ttctcgcctg 1320
ctgcaggagc gaggggtggc ttacatcaat gcagactcaa gcattgaagg aaactatacc 1380
ctgcgggtgg attgcacacc cctgatgtac agtctggtct ataacctgac aaaggagctg 1440
aaatcacctg acgagggctt cgaagggaaa agcctgtacg aatcctggac tgagaagagc 1500
ccatcccccg aattcagcgg catgcctagg atctctaagc tgggcagtgg gaacgatttt 1560
gaggtgttct ttcagcgcct gggaattgcc tctggccgag ctcggtacac aaaaaattgg 1620
gagactaaca agttctcctc ttacccactg tatcacagcg tgtacgagac ttatgaactg 1680
gtcgagaaat tctacgaccc cacttttaag tatcatctga ccgtggcaca ggtcaggggc 1740
gggatggtgt tcgaactggc caatagcatc gtcctgccat ttgactgtcg agattacgct 1800
gtggtcctgc ggaagtacgc agacaagatc tataacatct ccatgaagca cccccaggag 1860
atgaaggcct attctgtgag tttcgattcc ctgttttctg ccgtcaaaaa tttcaccgaa 1920
atcgctagta agttttcaga gcgcctgcag gacctggata agtccaatcc catcctgctg 1980
cggattatga acgatcagct gatgttcctg gaaagagcct ttatcgaccc tctgggcctg 2040
cctgatagac cattctacag gcacgtgatc tacgcaccta gttcacataa caagtacgcc 2100
ggcgagtctt tcccagggat ctatgacgct ctgtttgata ttgaatcaaa ggtggacccc 2160
agcaaagcat ggggcgaggt caagagacag atcagcattg cagcctttac agtgcaggcc 2220
gccgccgaaa ccctgtccga agtcgcttga taa 2253
Claims (40)
- 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT), 빌름스 종양(Wilms Tumor)-1(WT-1) 및 전립선 특이적 막 항원(PSMA)을 포함하는, 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 hTERT가 DNA 플라스미드에 의해 암호화되고, 상기 WT-1이 DNA 플라스미드에 의해 암호화되고, 그리고/또는 상기 PSMA가 DNA 플라스미드에 의해 암호화되는, 면역원성 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 hTERT, WT-1 및 PSMA가 동일한 DNA 플라스미드에 의해 암호화되고; 상기 hTERT, WT-1 및 PSMA 중 2개는 동일한 DNA 플라스미드에 의해 암호화되고; 또는 상기 hTERT, WT-1 및 PSMA는 상이한 DNA 플라스미드에 의해 암호화되는, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 hTERT는 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 19의 핵산 서열에 의해 암호화되고;
상기 WT-1은 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 27의 핵산 서열에 의해 암호화되고; 및/또는
상기 PSMA는 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 29의 핵산 서열에 의해 암호화되는, 면역원성 조성물. - 하기를 포함하는, 백신:
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 면역원성 조성물;
IL12; 및
항-세포예정사 수용체 1(PD-1) 항체. - 제5항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체가,
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고;
3개의 HCDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 것으로서, 상기 HCDR1은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 HCDR2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 HCDR3은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR1은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR2는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR3은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고;
서열번호 1에 대해 90% 서열 동일성을 갖는 HCVR을 포함하고;
서열번호 2에 대해 90% 서열 동일성을 갖는 LCVR을 포함하고;
서열번호 1에 대해 90% 서열 동일성을 갖는 HCVR 및 서열번호 2에 대해 90% 서열 동일성을 갖는 LCVR을 포함하고;
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하고;
서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고;
IgG4 항체이고; 또는
REGN2810 또는 이의 바이오시밀러(biosimilar) 또는 생물학적 등가물인, 백신. - 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 IL-12가 DNA 플라스미드에 의해 암호화되는, 백신.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 IL12 p35 서브유닛은 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하고;
상기 IL12 p40 서브유닛은 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하고;
상기 IL12 p35 서브유닛은 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하고 상기 IL12 p40 서브유닛은 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하고;
상기 IL12 p35 서브유닛은 서열번호 22의 핵산 서열에 의해 암호화되고;
상기 IL12 p40 서브유닛은 서열번호 24의 핵산 서열에 의해 암호화되고; 또는
상기 IL12 p35 서브유닛은 서열번호 22의 핵산 서열에 의해 암호화되고 상기 IL12 p40 서브유닛은 서열번호 24의 핵산 서열에 의해 암호화되고;
상기 IL12 p35 서브유닛은 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 IL12 p40 서브유닛은 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하거나, 둘 다를 포함하는, 백신. - 대상체의 뇌암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게
인터루킨-12(IL-12);
인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT), 빌름스 종양-1(WT-1) 및 전립선 특이적 막 항원(PSMA)의 면역원성 조성물; 및
항-세포예정사 수용체 1(PD-1) 항체
를 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 대상체의 뇌암을 치료하는데 사용하기 위한 백신으로서,
인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT), 빌름스 종양-1(WT-1), 및 전립선 특이적 막 항원(PSMA)의 면역원성 조성물; 및
항-세포예정사 수용체 1(PD-1) 항체
를 포함하는, 백신. - 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 대상체가 비메틸화된 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제(MGMT) 유전자 프로모터를 갖는, 방법 또는 백신.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 대상체가 메틸화된 O6-메틸구아닌 메틸트랜스퍼라제(MGMT) 유전자 프로모터를 갖는, 방법 또는 백신.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-12가 DNA 플라스미드에 의해 암호화되는, 방법 또는 백신.
- 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 hTERT가 DNA 플라스미드에 의해 암호화되고, 상기 WT-1이 DNA 플라스미드에 의해 암호화되고, 그리고/또는 상기 PSMA가 DNA 플라스미드에 의해 암호화되는, 방법 또는 백신.
- 제14항에 있어서, 상기 hTERT, WT-1 및 PSMA가 동일한 DNA 플라스미드에 의해 암호화되고; 상기 hTERT, WT-1 및 PSMA 중 2개는 동일한 DNA 플라스미드에 의해 암호화되고; 또는 상기 hTERT, WT-1 및 PSMA는 각각 상이한 DNA 플라스미드에 의해 암호화되는, 방법 또는 백신.
- 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체가,
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고;
3개의 HCDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는것으로서, 상기 HCDR1은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HCDR2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HCDR3은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR1은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR2는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR3은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하며;
서열번호 1에 대해 90% 서열 동일성을 갖는 HCVR을 포함하고;
서열번호 2에 대해 90% 서열 동일성을 갖는 LCVR을 포함하고;
서열번호 1에 대해 90% 서열 동일성을 갖는 HCVR 및 서열번호 2에 대해 90% 서열 동일성을 갖는 LCVR을 포함하고;
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하고;
서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고;
IgG4 항체이고; 또는
REGN2810 또는 이의 바이오시밀러 또는 생물학적 등가물인, 방법 또는 백신. - 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체가 정맥내 또는 피하 투여되는, 방법 또는 백신.
- 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 350㎎의 항-PD-1 항체가 3주마다 투여되는, 방법 또는 백신.
- 제9항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 IL12 p35 서브유닛은 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하고;
상기 IL12 p40 서브유닛은 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하고;
상기 IL12 p35 서브유닛은 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 IL12 p40 서브유닛은 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하고;
상기 IL12 p35 서브유닛은 서열번호 22의 핵산 서열에 의해 암호화되고;
상기 IL12 p40 서브유닛은 서열번호 24의 핵산 서열에 의해 암호화되고; 또는
상기 IL12 p35 서브유닛은 서열번호 22의 핵산 서열에 의해 암호화되고, 상기 IL12 p40 서브유닛은 서열번호 24의 핵산 서열에 의해 암호화되는, 방법 또는 백신. - 제9항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 hTERT는 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하거나, 서열번호 19의 핵산 서열에 의해 암호화되고;
상기 WT-1은 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하거나, 서열번호 27의 핵산 서열에 의해 암호화되고; 및/또는
상기 PSMA는 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하거나 서열번호 29의 핵산 서열에 의해 암호화되는, 방법 또는 백신. - 제20항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 hTERT를 암호화하는 DNA 플라스미드 3㎎, PSMA를 암호화하는 DNA 플라스미드 3㎎, WT-1을 암호화하는 DNA 플라스미드 3㎎, 및 IL-12를 암호화하는 플라스미드 1㎎을 투여하는 것을 포함하거나, 상기 백신이 hTERT를 암호화하는 DNA 플라스미드 3㎎, PSMA를 암호화하는 DNA 플라스미드 3㎎, WT-1을 암호화하는 DNA 플라스미드 3㎎, 및 IL-12를 암호화하는 플라스미드 1㎎을 포함하는, 방법 또는 백신.
- 제9항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-12 및 상기 면역원성 조성물이 4회 용량에 대해 3주마다, 그 다음 9주마다 근육내 주입에 의해 공동-투여되는, 방법 또는 백신.
- 제22항에 있어서, 각각의 근육내 주입 후에 전기천공을 추가로 포함하는, 방법 또는 백신.
- 제9항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 방사선 요법 1회 이상의 선량을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법 또는 백신.
- 제24항에 있어서, 방사선 요법의 각 선량이 20 내지 50 Gy를 포함하는, 방법 또는 백신.
- 제25항에 있어서, 상기 방사선 요법이 분획 방사선 요법인, 방법 또는 백신.
- 제26항에 있어서, 상기 분획 방사선 요법이 2 내지 20개의 분획을 포함하는, 방법 또는 백신.
- 제27항에 있어서, 상기 분획 방사선 요법이 15개 분획에 40 Gy를 포함하는, 방법 또는 백신.
- 제28항에 있어서, 상기 분획 방사선 요법이 연속 21일에 걸쳐 제공되는, 방법 또는 백신.
- 제9항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 화학요법제의 1회 이상의 용량을 투여하는 것을 추가로 포함하고; 선택적으로 상기 화학요법제가 테모졸로마이드인, 방법 또는 백신.
- 제30항에 있어서, 상기 분획 방사선요법과 함께 연속 21일 동안 매일 75㎎/m2 테모졸로마이드를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법 또는 백신.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 대상체가 메틸화된 MGMT 프로모터가 있는 종양을 갖는 경우, 상기 대상체에게 테모졸로마이드 유지 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법 또는 백신.
- 제9항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뇌암이 교모세포종인, 방법 또는 백신.
- 제33항에 있어서, 상기 뇌암이 MGMT-메틸화 교모세포종인, 방법 또는 백신.
- 제33항에 있어서, 상기 뇌암이 MGMT-비메틸화 교모세포종인, 방법 또는 백신.
- 제9항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 임상적으로 안전한 것으로 입증되거나, 임상적으로 효과적인 것으로 입증되거나, 또는 둘 다인 것인, 방법 또는 백신.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 면역학적 조성물.
- 제37항에 있어서, 상기 뇌암이 교모세포종인, 면역학적 조성물.
- 제38항에 있어서, 상기 뇌암이 MGMT-메틸화 교모세포종인, 면역학적 조성물.
- 제38항에 있어서, 상기 뇌암이 MGMT-비메틸화 교모세포종인, 면역학적 조성물.
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