JP7216668B2 - 導入遺伝子を保持する組換えアデノウイルス - Google Patents
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Description
本出願は、2017年5月26日に出願された米国仮特許出願第62/511,822号に対する優先権およびその利益を主張し、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願に付随する配列表は、書面の代わりにテキスト形式で提出され、ここに参照により本明細書に組み込まれる。配列表を含むテキストファイルの名称は、EPRX_002_01WO_SeqList_ST25.txtである。テキストファイルは、約128KBであり、2018年5月29日に作成され、EFS-Webを通じて電子的に提出されている。
本明細書に記載される発明は、概して、ウイルス学、ウイルス療法、および分子生物学の分野に関する。
がんなどの疾患を処置するためのウイルス療法の使用は、治療用遺伝子または導入遺伝子を装備した複製選択的ウイルスの利用を包含する。ウイルス療法剤として開発された様々な感染性ウイルス種の中でも、アデノウイルスは、正常な非形質転換細胞に対する毒性が最小限であるだけでなく、複数の内在遺伝子から構成されるそのゲノムが、内在遺伝子の欠失および外来遺伝子の挿入という形式をとることが一般的である操作に適しているため、最も有望なものの1つとなっている。この操作の欠点は、内在遺伝子の欠失または外来遺伝子の付加のほとんどが、ウイルスの複製能および感染能を低下または減弱させることである。(Larsonら、Oncotarget、6巻(24号):19976~89頁(2015年))
典型的には、腫瘍溶解性ウイルスに、2つまたはそれを上回る別個のタンパク質またはポリペプチド鎖を発現させるためには、1つを上回るウイルスベクターの使用、または2つの導入遺伝子間におけるリンカー、たとえば、内部リボソーム進入部位(IRES)の使用が必要である。いずれの方法も、大きな欠点を有する。2つまたはそれを上回るウイルスベクターは、必ずしも、単一の細胞または組織内で良好に発現しない場合がある。当該技術分野において公知のように、IRESの下流の配列は、上流の配列よりも大幅に低いレベルで発現される。(Mizuguchiら、Mol. Ther.、1巻(4号):376~82頁(2000年))加えて、内在性ではないリンカーは、免疫原性の可能性を有する。したがって、単一のウイルス内で1つを上回るペプチド鎖を発現させるための、より効率的なウイルスベクターに対する必要性が、存在する。
本発明は、部分的に、ウイルスゲノムにおいて2つのウイルス転写ユニット間に挿入された1つまたは複数のヌクレオチド配列を有する組換えアデノウイルスが、効率的に複製し、標的とされる細胞または組織においてそのヌクレオチド配列を発現することができ、ウイルスの腫瘍溶解活性に著しい影響を及ぼさないという発見に基づく。本発明のベクターは、同等なレベルの2つまたはそれを上回る導入遺伝子が所望される場合に、または二本鎖タンパク質から完全に天然の鎖を発現させるために、有利に使用することができる。
a)前述の組換えアデノウイルスのいずれかのうちの1つまたは複数と、
b)少なくとも1つの緩衝剤と、
c)少なくとも1つの張度改変剤と、
d)少なくとも1つの糖もしくは少なくとも1つの安定剤、またはその両方とを含み、
約7.0~約9.0の範囲のpHを有する、製剤を提供する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
挿入部位に挿入されたヌクレオチド配列を含む、組換えアデノウイルスであって、前記挿入部位が、第1のウイルス転写ユニットの終止コドンと第2のウイルス転写ユニットの終止コドンとの間に位置しており、
前記第1のウイルス転写ユニットの終止コドンから前記第2のウイルス転写ユニットの終止コドンまでの方が、前記第1のウイルス転写ユニットの開始部位から前記第2のウイルス転写ユニットの終止コドンまでよりも近く、
前記第2のウイルス転写ユニットの終止コドンから前記第1のウイルス転写ユニットの終止コドンまでの方が、前記第2のウイルス転写ユニットの開始部位から前記第1のウイルス転写ユニットの終止コドンまでよりも近く、
前記ヌクレオチド配列が挿入される前は、前記第1のウイルス転写ユニットと前記第2のウイルス転写ユニットとの間にウイルス転写ユニットが存在しない、組換えアデノウイルス。
(項目2)
前記第1のウイルス転写ユニットが、アデノウイルスIX遺伝子であり、前記第2のウイルス転写ユニットが、アデノウイルスIVa2遺伝子である、項目1に記載の組換えアデノウイルス。
(項目3)
前記第1のウイルス転写ユニットが、アデノウイルスファイバー遺伝子であり、前記第2のウイルス転写ユニットが、アデノウイルスE4遺伝子のORF6またはORF6/7である、項目1に記載の組換えアデノウイルス。
(項目4)
IX-E2挿入部位に挿入されたヌクレオチド配列を含む、組換えアデノウイルスであって、前記IX-E2挿入部位が、アデノウイルスIX遺伝子の終止コドンと、アデノウイルスIVa2遺伝子の終止コドンとの間に位置している、組換えアデノウイルス。
(項目5)
前記ヌクレオチド配列が、Ad5ゲノム(配列番号1)の4029に対応するヌクレオチドと4093に対応するヌクレオチドとの間に挿入されている、項目1、2、および4のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目6)
前記ヌクレオチド配列が、Ad35ゲノム(配列番号41)の3899に対応するヌクレオチドと3970に対応するヌクレオチドとの間に挿入されている、項目1、2、および4のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目7)
前記ヌクレオチド配列が、Ad5ゲノム(配列番号1)の4029に対応するヌクレオチドと4050に対応するヌクレオチドとの間、4050に対応するヌクレオチドと4070に対応するヌクレオチドとの間、または4070に対応するヌクレオチドと4093に対応するヌクレオチドとの間に挿入されている、項目1、2、4、および5のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目8)
前記ヌクレオチド配列が、Ad35ゲノム(配列番号41)の3899に対応するヌクレオチドと3920に対応するヌクレオチドとの間、3920に対応するヌクレオチドと3940に対応するヌクレオチドとの間、または3940に対応するヌクレオチドと3970に対応するヌクレオチドとの間に挿入されている、項目1、2、4、および6のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目9)
L5-E4挿入部位に挿入されたヌクレオチド配列を含む、組換えアデノウイルスであって、前記L5-E4挿入部位が、アデノウイルスファイバー遺伝子の終止コドンと、アデノウイルスE4遺伝子のORF6またはORF6/7の終止コドンとの間に位置している、組換えアデノウイルス。
(項目10)
前記ヌクレオチド配列が、Ad5ゲノム(配列番号1)の32785に対応するヌクレオチドから32916に対応するヌクレオチドの間に挿入されている、項目1、3、および9のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目11)
前記ヌクレオチド配列が、Ad5ゲノム(配列番号1)の32785に対応するヌクレオチドと32800に対応するヌクレオチドとの間、32800に対応するヌクレオチドと32820に対応するヌクレオチドとの間、32820に対応するヌクレオチドと32840に対応するヌクレオチドとの間、32840に対応するヌクレオチドと32860に対応するヌクレオチドとの間、32860に対応するヌクレオチドと32880に対応するヌクレオチドとの間、32880に対応するヌクレオチドと32900に対応するヌクレオチドとの間、または32900に対応するヌクレオチドと32916に対応するヌクレオチドとの間に挿入されている、項目1、3、9、および10のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目12)
前記ヌクレオチド配列が、Ad35ゲノム(配列番号41)の31799に対応するヌクレオチドと31821に対応するヌクレオチドとの間に挿入されている、項目1、3、および9のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目13)
前記ヌクレオチド配列が、Ad35ゲノム(配列番号41)の31799に対応するヌクレオチドと32810に対応するヌクレオチドとの間、または32810に対応するヌクレオチドと31821に対応するヌクレオチドとの間に挿入されている、項目1、3、9、および12のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目14)
IX-E2挿入部位に挿入された第1のヌクレオチド配列と、L5-E4挿入部位に挿入された第2のヌクレオチド配列とを含む、組換えアデノウイルスであって、前記IX-E2挿入部位が、アデノウイルスIX遺伝子の終止コドンとアデノウイルスIVa2遺伝子の終止コドンとの間に位置しており、前記L5-E4挿入部位が、アデノウイルスファイバー遺伝子の終止コドンとアデノウイルスE4遺伝子のORF6またはORF6/7の終止コドンとの間に位置している、組換えアデノウイルス。
(項目15)
前記第1のヌクレオチド配列が、Ad5ゲノム(配列番号1)の4029に対応するヌクレオチドと4093に対応するヌクレオチドとの間に挿入されている、項目14に記載の組換えアデノウイルス。
(項目16)
前記第1のヌクレオチド配列が、Ad5ゲノム(配列番号1)の4029に対応するヌクレオチドと4050に対応するヌクレオチドとの間、4050に対応するヌクレオチドと4070に対応するヌクレオチドとの間、または4070に対応するヌクレオチドと4093に対応するヌクレオチドとの間に挿入されている、項目14または項目15に記載の組換えアデノウイルス。
(項目17)
前記第1のヌクレオチド配列が、Ad35ゲノム(配列番号41)の3899に対応するヌクレオチドと3970に対応するヌクレオチドとの間に挿入されている、項目14に記載の組換えアデノウイルス。
(項目18)
前記第1のヌクレオチド配列が、Ad35ゲノム(配列番号41)の3899に対応するヌクレオチドと3920に対応するヌクレオチドとの間、3920に対応するヌクレオチドと3940に対応するヌクレオチドとの間、または3940に対応するヌクレオチドと3970に対応するヌクレオチドとの間に挿入されている、項目14または項目15に記載の組換えアデノウイルス。
(項目19)
前記第2のヌクレオチド配列が、Ad5ゲノム(配列番号1)の32785に対応するヌクレオチドから32916に対応するヌクレオチドの間に挿入されている、項目14から18のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目20)
前記第2のヌクレオチド配列が、Ad5ゲノム(配列番号1)の32785に対応するヌクレオチドと32800に対応するヌクレオチドとの間、32801に対応するヌクレオチドと32820に対応するヌクレオチドとの間、32821に対応するヌクレオチドと32840に対応するヌクレオチドとの間、32841に対応するヌクレオチドと32860に対応するヌクレオチドとの間、32861に対応するヌクレオチドと32880に対応するヌクレオチドとの間、32881に対応するヌクレオチドと32900に対応するヌクレオチドとの間、または32901に対応するヌクレオチドと32916に対応するヌクレオチドとの間に挿入されている、項目14から19のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目21)
前記第2のヌクレオチド配列が、Ad5ゲノム(配列番号41)の31799に対応するヌクレオチドと31821に対応するヌクレオチドとの間に挿入されている、項目14から18のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目22)
前記第2のヌクレオチド配列が、Ad35ゲノム(配列番号41)の31799に対応するヌクレオチドと32810に対応するヌクレオチドとの間、または32810に対応するヌクレオチドと31821に対応するヌクレオチドとの間に挿入されている、項目14から18および21のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目23)
前記IX-E2挿入部位が、約5個、10個、15個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、50個、55個、または60個のヌクレオチドの欠失を含む、項目4から8および14から22のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目24)
前記L5-E4挿入部位が、約5個、10個、15個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、50個、55個、60個、65個、70個、75個、80個、85個、90個、95個、100個、105個、110個、115個、120個、125個、または130個のヌクレオチドの欠失を含む、項目9から23のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目25)
前記ヌクレオチド配列が、少なくとも1つの導入遺伝子を含む、項目1から24のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目26)
前記ヌクレオチド配列が、プロモーターをさらに含み、前記導入遺伝子が、前記プロモーターに作動可能に連結されている、項目25に記載の組換えアデノウイルス。
(項目27)
5’から3’の方向に、
(i)第1のポリアデニル化シグナル、
(ii)プロモーター、
(iii)導入遺伝子、
(iv)第2のポリアデニル化シグナル、および
(v)第3のポリアデニル化シグナルを含み、
前記導入遺伝子が、前記プロモーターに作動可能に連結されており、前記導入遺伝子が、前記第1のポリアデニル化シグナルと前記第3のポリアデニル化シグナルとの間に挿入されている、項目1から26のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目28)
前記第1のポリアデニル化シグナルが、前記ファイバー(L5)遺伝子のポリアデニル化シグナルであり、前記第2のポリアデニル化シグナルが、前記導入遺伝子のポリアデニル化シグナルであり、前記第3のポリアデニル化シグナルが、前記アデノウイルスE4遺伝子のORF6もしくはORF6/7のポリアデニル化シグナルであるか、または前記第1のポリアデニル化シグナルが、前記IX遺伝子のポリアデニル化シグナルであり、前記第2のポリアデニル化シグナルが、前記導入遺伝子のポリアデニル化シグナルであり、前記第3のポリアデニル化シグナルが、前記アデノウイルスIVa2遺伝子のポリアデニル化シグナルである項目27に記載の組換えアデノウイルス。
(項目29)
5’から3’の方向に、
(i)第1のポリアデニル化シグナル、
(ii)第2のポリアデニル化シグナル、
(iii)プロモーター、
(iv)導入遺伝子、
(v)第3のポリアデニル化シグナル、および
(vi)第4のポリアデニル化シグナルを含み、
前記導入遺伝子が、前記プロモーターに作動可能に連結されており、前記導入遺伝子が、前記第1のポリアデニル化シグナルと前記第4のポリアデニル化シグナルとの間に挿入されており、前記第2のポリアデニル化シグナルが、前記第1のポリアデニル化シグナルとは逆の転写方向にある、項目1から26のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目30)
前記第1のポリアデニル化シグナルが、前記ファイバー(L5)遺伝子のポリアデニル化シグナルであり、前記第3のポリアデニル化シグナルが、前記導入遺伝子のポリアデニル化シグナルであり、前記第4のポリアデニル化シグナルが、前記アデノウイルスE4遺伝子のORF6もしくはORF6/7のポリアデニル化シグナルであるか、または前記第1のポリアデニル化シグナルが、前記IX遺伝子のポリアデニル化シグナルであり、前記第3のポリアデニル化シグナルが、前記導入遺伝子のポリアデニル化シグナルであり、前記第4のポリアデニル化シグナルが、前記アデノウイルスIVa2遺伝子のポリアデニル化シグナルである項目29に記載の組換えアデノウイルス。
(項目31)
前記プロモーターが、遍在的プロモーター、組織特異的プロモーター、または腫瘍特異的プロモーターである、項目26から30のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目32)
E1b-19K挿入部位、E3挿入部位、またはE4挿入部位に挿入されたヌクレオチド配列をさらに含む、項目1から31のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目33)
前記ヌクレオチド配列が、第1の導入遺伝子を含む第1のヌクレオチド配列と、第2の導入遺伝子を含む第2のヌクレオチド配列とを含み、前記第1のヌクレオチド配列および前記第2のヌクレオチド配列が、リンカーによって分離されている、項目1から32のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目34)
前記リンカーが、1つまたは複数のプロテアーゼによって切断可能なペプチドをコードする、項目33に記載の組換えアデノウイルス。
(項目35)
前記リンカーが、内部リボソーム進入部位(IRES)または自己切断型2Aペプチドをコードする、項目33または項目34に記載の組換えアデノウイルス。
(項目36)
前記E1b-19K挿入部位が、Elb-19Kの開始部位とElb-19Kの終止コドンとの間に位置している、項目32に記載の組換えアデノウイルス。
(項目37)
前記E1b-19K挿入部位が、E1b-19Kの開始部位に隣接する約100~約305個、約100~約300個、約100~約250個、約100~約200個、約100~約150個、約150~約305個、約150~約300個、約150~約250個、または約150~約200個のヌクレオチドの欠失を含む、項目32または項目36に記載の組換えアデノウイルス。
(項目38)
前記E1b-19K挿入部位が、E1b-19Kの開始部位に隣接する約200個のヌクレオチドの欠失を含む、項目32、36、および37のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目39)
前記E1b-19K挿入部位が、Ad5ゲノム(配列番号1)のヌクレオチド1714から1917に対応する欠失を含む、項目32、36、および37のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目40)
前記E1b-19K挿入部位が、Ad35ゲノム(配列番号41)のヌクレオチド1611から2153に対応する欠失を含む、項目32、36、および37のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目41)
前記E3挿入部位が、アデノウイルスpVIII遺伝子の終止コドンとアデノウイルスファイバー遺伝子の開始部位との間に位置している、項目32に記載の組換えアデノウイルス。
(項目42)
前記E3挿入部位が、前記E3挿入部位が、E3-10.5Kの終止コドンとE3-14.7Kの終止コドンとの間に位置している、項目32または項目41に記載の組換えアデノウイルス。
(項目43)
前記E3挿入部位が、約500~約3185個、約500~約3000個、約500~約2500個、約500~約2000個、約500~約1500個、約500~約1000個、約1000~約3185個、約1000~約3000個、約1000~約2500個、約1000~約2000個、約1000~約1500個、約1500~約3185個、約1500~約3000個、約1500~約2000個、約2000~約3185個、約2000~約3000個、約2000~約2500個、約2500~約3185個、約2500~約3000個、または約3000~約3185個のヌクレオチドの欠失を含む、項目32、41、および42のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目44)
前記E3挿入部位が、E3-10.5Kの終止コドンに隣接する約500~約1551個、約500~約1500個、約500~約1000個、約1000~約1551個、約1000~約1500個、または約1500~約1551個のヌクレオチドの欠失を含む、項目32および41から43のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目45)
前記E3挿入部位が、E3-10.5Kの終止コドンに隣接する約1,050個のヌクレオチドの欠失を含む、項目32および41から44のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目46)
前記E3挿入部位が、E3-10.5Kの終止コドンに続く1,063個のヌクレオチドの欠失を含む、項目32および41から44のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目47)
前記E3挿入部位が、Ad5 dl309 E3欠失に対応する欠失を含む、項目32および41から43のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目48)
前記E3挿入部位が、Ad5ゲノム(配列番号1)のヌクレオチド29773~30836に対応する欠失を含む、項目32および41から47のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目49)
前記E3挿入部位が、Ad35ゲノム(配列番号41)のヌクレオチド29119から30622に対応する欠失を含む、項目32および41から46のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目50)
機能性Pea3結合部位の1つまたは複数の欠失を有するE1aプロモーターを含む、項目1から49のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目51)
前記欠失が、Elaの開始部位の上流約-300から約-250に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項目50に記載の組換えアデノウイルス。
(項目52)
前記欠失が、Elaの開始部位の上流-305から-255に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項目50に記載の組換えアデノウイルス。
(項目53)
前記欠失が、Ad5ゲノム(配列番号1)の195から244に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項目50に記載の組換えアデノウイルス。
(項目54)
前記E1aプロモーターが、配列GGTGTTTTGG(配列番号4)を含む、項目50に記載の組換えアデノウイルス。
(項目55)
E1A領域における1つまたは複数のE2F転写結合部位の欠失を有さない1つまたは複数のPea3転写結合部位の欠失を含む、項目1から54のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目56)
E1A領域における1つまたは複数のPea3転写結合部位の欠失を有さない1つまたは複数のE2F転写結合部位の欠失を含む、項目1から54のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目57)
機能性TATAボックスが欠如しており、過剰増殖性細胞における遺伝子の選択的な発現を可能にする、遺伝子に作動可能に連結された、改変されたTATAボックスに基づくプロモーター、および/または機能性CAATボックスが欠如しており、過剰増殖性細胞における前記遺伝子の選択的な発現を可能にする、前記遺伝子に作動可能に連結された、改変されたCAATボックスに基づくプロモーターを含む、項目1から48のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目58)
前記改変されたTATAボックスに基づくプロモーターが、初期遺伝子プロモーターである、項目57に記載の組換えアデノウイルス。
(項目59)
前記改変されたTATAボックスに基づくプロモーターが、E1aプロモーター、E1bプロモーター、またはE4プロモーターである、項目58に記載の組換えアデノウイルス。
(項目60)
前記改変されたTATAボックスに基づくプロモーターが、E1aプロモーターである、項目59に記載の組換えアデノウイルス。
(項目61)
前記改変されたTATAボックスに基づくプロモーターに含まれる改変が、TATAボックス全体の欠失を含む、項目57から60のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目62)
前記E1aプロモーターの-27から-24に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項目57から60のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目63)
前記E1aプロモーターの-31から-24に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項目57から62のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目64)
前記E1aプロモーターの-44から+54に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項目57から63のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目65)
前記E1aプロモーターの-146から+54に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項目57から64のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目66)
Ad5ゲノム(配列番号1)の472から475に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項目57から60のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目67)
Ad5ゲノム(配列番号1)の468から475に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項目66に記載の組換えアデノウイルス。
(項目68)
Ad5ゲノム(配列番号1)の455から552に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項目67に記載の組換えアデノウイルス。
(項目69)
Ad5ゲノム(配列番号1)の353から552に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項目68に記載の組換えアデノウイルス。
(項目70)
配列CTAGGACTG(配列番号5)、AGTGCCCG(配列番号44)、および/またはTATTCCCG(配列番号45)を含むウイルスをもたらす、ポリヌクレオチド欠失を含む、項目57から69のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目71)
前記改変されたCAATボックスに基づくプロモーターが、初期遺伝子プロモーターである、項目57に記載の組換えアデノウイルス。
(項目72)
前記改変されたCAATボックスに基づくプロモーターが、E1aプロモーター、E1bプロモーター、またはE4プロモーターである、項目71に記載の組換えアデノウイルス。
(項目73)
前記改変されたCAATボックスに基づくプロモーターが、E1aプロモーターである、項目72に記載の組換えアデノウイルス。
(項目74)
前記改変されたCAATボックスに基づくプロモーターに含まれる改変が、CAATボックス全体の欠失を含む、項目71から73のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目75)
前記E1aプロモーターの-76から-68に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項目71から74のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目76)
Ad5ゲノム(配列番号1)の423から431に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項目71から74のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目77)
配列TTCCGTGGCG(配列番号46)を含むウイルスをもたらす、ポリヌクレオチド欠失を含む、項目71から76のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目78)
Ad35ゲノム(配列番号41)の477から484に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項目57から80のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目79)
前記導入遺伝子、前記第1の導入遺伝子、および前記第2の導入遺伝子のうちの1つまたは複数が、単量体、二量体、三量体、四量体、または多量体のタンパク質をコードする、項目25から78のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目80)
前記導入遺伝子、前記第1の導入遺伝子、および前記第2の導入遺伝子のうちの1つまたは複数が、治療活性を有するRNAをコードする、項目25から78のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目81)
前記導入遺伝子、前記第1の導入遺伝子、および前記第2の導入遺伝子のうちの1つまたは複数が、少なくとも1つの結合ドメインを含む融合タンパク質をコードする、項目25から78のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目82)
前記導入遺伝子、前記第1の導入遺伝子、および前記第2の導入遺伝子のうちの1つまたは複数が、免疫調節性分子をコードする、項目25から78のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目83)
前記免疫調節性分子が、共刺激リガンド、サイトカイン、またはサイトカイン受容体である、項目82に記載の組換えアデノウイルス。
(項目84)
前記免疫調節性分子が、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-7、IL-10、IL-10トラップ、IL-10R、IL-12A/p35、IL-12B/p40、IL-15、IL-23A/p19、IL24、IL-27、IL-33、IL-35、IL-15、IL-15受容体融合タンパク質、TGF-β、TGF-βトラップ、IL-10トラップ、VEGF、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、誘導性T細胞共刺激リガンド(ICOS-L)、CD80、CD137L、TNF-α、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、またはGM-CSF、GITRリガンド(GITRL)、OX40リガンド(OX40L)、CD40リガンド(CD40L)、薬物誘導性CD40(iCD40)、CD154、CD70、CD86、CD137、CD137L、BORIS/CTCFL、骨形成タンパク質(BMP)、TNFSF9、FGF、ICAM、ポドカリキシン、これらの機能性断片、ならびにこれらの誘導体からなる群から選択される、項目82または項目83に記載の組換えアデノウイルス。
(項目85)
前記導入遺伝子、前記第1の導入遺伝子、および前記第2の導入遺伝子のうちの1つまたは複数が、抗原結合性分子をコードする、項目25から78のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目86)
前記抗原結合性分子が、抗PD-1抗体、抗TGF-β抗体、抗PD-L1抗体、および抗CTLA-4抗体、またはこれらの機能性断片である、項目85に記載の組換えアデノウイルス。
(項目87)
前記導入遺伝子、前記第1の導入遺伝子、および前記第2の導入遺伝子のうちの1つまたは複数が、抗原または前記抗原に対するリガンドをコードする、項目25から78のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目88)
前記抗原が、CAIX、CEA、CD5、CD7、CD10、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD34、CD38、CD41、CD44、CD49f、CD56、CD74、CD80、CD133、CD135(Flt3)、Flt3I、CD138、サイトメガロウイルス(CMV)感染細胞抗原、4-1BB、EGP-2、EGP-40、EpCAM、erbB2、erbB3、erbB4、FBP、胎児性アセチルコリン受容体、KRAS、HPV E6、E7、BING-4、EphA3、カルシウム活性化クロライドチャネル-2、サイクリンB1、9D7、Ep-CAM、SAP-1、PRAME、SSX-2、未成熟ラミニン受容体、葉酸受容体-a、テロメラーゼ、チロシナーゼ、メラン-A、NY-ESO-1、GD2、GD3、hTERT、IL13R-a2、x-軽鎖、KDR、LeY、LI細胞接着分子、MAGE-A1、MAGE-A3、MART1、MART2、MUC1、メソテリン、HER-2/neu、EGFRvIII、NKG2Dリガンド、NY-ES0-1、gp100、TRP-1/-2、TRP-1/-2、Pポリペプチド、MC1R、前立腺特異的抗原、BRAF、アンドロゲン受容体、β-カテニン、BRCA1/2、CDK4、CML66、フィブロネクチン、p53、TGF-βRII、T細胞受容体、腫瘍胎児性抗原、5T4、PSCA、PSMA、ROR1、TAG-72、VEGF-R2、WT-1、これらの機能性断片、およびこれらの誘導体からなる群から選択される、項目87に記載の組換えアデノウイルス。
(項目89)
前記導入遺伝子、前記第1の導入遺伝子、および前記第2の導入遺伝子のうちの1つまたは複数が、毒素をコードする、項目25から78のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目90)
前記毒素が、シュードモナス外毒素、リシン毒素、またはジフテリア毒素である、項目89に記載の組換えアデノウイルス。
(項目91)
前記導入遺伝子、前記第1の導入遺伝子、および前記第2の導入遺伝子のうちの1つまたは複数が、酵素をコードする、項目25から78のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目92)
前記酵素が、ベータ-グルクロニダーゼ、ベータ-ガラクトシダーゼ、ベータ-グルコシダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、ベータ-ラクタマーゼ、エステラーゼ、メタロプロテイナーゼ、リラキシン、コラゲナーゼ、ストレプトキナーゼ、アルギナーゼ、NOS-2、これらの断片、およびこれらの誘導体からなる群から選択される、項目91に記載の組換えアデノウイルス。
(項目93)
前記導入遺伝子、前記第1の導入遺伝子、および前記第2の導入遺伝子のうちの1つまたは複数が、細胞周期制御因子、増殖因子、抗凝血剤、プロドラッグ活性化遺伝子、腫瘍サプレッサー遺伝子、アポトーシス遺伝子、抗血小板剤、凝固因子、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質、これらの断片、またはこれらの誘導体をコードする、項目25から78のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目94)
前記導入遺伝子、前記第1の導入遺伝子、および前記第2の導入遺伝子のうちの1つまたは複数が、アンジオスタチン、エンドスタチン、アセチルコリン、DKK1/Wnt、Ox40L、GITRL、分泌フラジェリン、チミジンキナーゼ、これらの機能性断片、またはこれらの誘導体をコードする、項目25から78のいずれか一項に記載の組換え
アデノウイルス。
(項目95)
5型アデノウイルス(Ad5)または35型アデノウイルス(Ad35)である、項目1から94のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目96)
腫瘍溶解性である、項目1から95のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目97)
過剰増殖性細胞において選択的に複製する、項目1から96のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目98)
過剰増殖性細胞において導入遺伝子を選択的に発現する、項目1から97のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
(項目99)
前記過剰増殖性細胞が、腫瘍細胞である、項目97または項目98に記載の組換えアデノウイルス。
(項目100)
項目1から99のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルスを含む、単離されたヌクレオチド配列であって、必要に応じて、前記ヌクレオチド配列がcDNAである、単離されたヌクレオチド配列。
(項目101)
項目100に記載のヌクレオチド配列を含む、単離されたベクター。
(項目102)
項目100に記載のヌクレオチド配列または項目101に記載のベクターを含む、単離された細胞。
(項目103)
腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、前記腫瘍細胞を、有効量の、項目1から99のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルスに曝露することであって、前記腫瘍細胞の増殖を阻害することを含む、方法。
(項目104)
腫瘍成長の阻害を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の、項目1から99のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルスを投与することであって、前記腫瘍の成長を阻害することを含む、方法。
(項目105)
前記腫瘍が、HER2/neu陽性腫瘍であり、前記組換えアデノウイルスが、機能性Pea3結合部位の1つ以下の欠失を有するE1aプロモーターを含む、項目104に記載の方法。
(項目106)
前記HER2/neu陽性腫瘍が、乳がん、胃がん、卵巣がん、膀胱がん、唾液腺がん、子宮内膜がん、膵臓がん、または非小細胞肺がん(NSCLC)からのものである、項目105に記載の方法。
(項目107)
前記腫瘍が、黒色腫、皮膚の扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、頭頸部腫瘍、乳房腫瘍、肛門がん、子宮頸がん、非小細胞肺がん、中皮腫、小細胞肺腫瘍、腎細胞癌、前立腺腫瘍、胃食道腫瘍、結腸直腸腫瘍、精巣腫瘍、膀胱腫瘍、卵巣腫瘍、肝細胞癌、胆管癌、脳腫瘍、子宮内膜腫瘍、神経内分泌腫瘍、メルケル細胞癌、消化管間質腫瘍、肉腫、および膵臓腫瘍からなる群から選択される、項目103または項目104に記載の方法。
(項目108)
がんの処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の、項目1から99のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルスを投与することであって、前記対象における前記がんを処置することを含む、方法。
(項目109)
前記がんが、黒色腫、皮膚の扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、頭頸部がん、乳がん、肛門がん、子宮頸がん、非小細胞肺がん、中皮腫、小細胞肺がん、腎細胞癌、前立腺がん、胃食道がん、結腸直腸がん、精巣がん、膀胱がん、卵巣がん、肝細胞癌、胆管癌、脳がん、子宮内膜がん、神経内分泌がん、メルケル細胞癌、消化管間質腫瘍、肉腫、前立腺がん、白血病、リンパ腫、および膵臓がんから選択される、項目108に記載の方法。
(項目110)
疾患または状態の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の、項目1から99のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルスを投与することを含む、方法。
(項目111)
前記疾患または状態が、感染、糖尿病性網膜症、乾癬、リウマチ性関節炎、子宮内膜症、黄斑変性障害および良性成長障害、たとえば、前立腺肥大および脂肪腫、血管障害、心臓血管疾患、感染、肝臓の硬変症、結合組織障害、腫瘍、血管病変、潰瘍性病変、炎症、血栓症、ならびに新内膜形成からなる群から選択される、項目110に記載の方法。
(項目112)
前記対象が、哺乳動物である、項目104から111のいずれか一項に記載の方法。
(項目113)
前記対象が、ヒトである、項目104から112のいずれか一項に記載の方法。
(項目114)
前記対象が、小児のヒトである、項目113に記載の方法。
(項目115)
前記対象が、成人のヒトである、項目113に記載の方法。
(項目116)
前記組換えアデノウイルスが、筋肉内、静脈内、動脈内、腫瘍内、皮内、吸入、経皮、局所、点眼、鼻内、経粘膜、または直腸投与によって投与される、項目104から115のいずれか一項に記載の方法。
(項目117)
前記対象に、外科手術、放射線、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、およびウイルス療法からなる群から選択される1つまたは複数の治療法を投与することをさらに含む、項目104から116のいずれか一項に記載の方法。
(項目118)
前記対象に、1つまたは複数の免疫チェックポイント調節剤を投与することをさらに含む、項目104から117のいずれか一項に記載の方法。
(項目119)
前記免疫チェックポイント調節剤が、PD-1、PD-L1、PD-L2、2B4、TIGIT、LAG3、Tim3、BTLA、CD160、GITR、KIR、4-1BB、およびCTLA4からなる群から選択される1つまたは複数の分子の阻害剤、アンタゴニスト、またはアゴニストである、項目117に記載の方法。
(項目120)
項目1から99のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルスと、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
(項目121)
アデノウイルスの製剤であって、
(a)項目1から99のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルスと、
(b)少なくとも1つの緩衝剤と、
(c)少なくとも1つの張度改変剤と、
(d)少なくとも1つの糖もしくは少なくとも1つの安定剤、またはその両方とを含み、約7.0~約9.0の範囲のpHを有する、製剤。
(項目122)
前記安定剤が、グリセロールである、項目121に記載の製剤。
(項目123)
前記安定剤が、約2%~約5%(体積/体積)である、項目121または項目122に記載の製剤。
(項目124)
前記緩衝剤が、Trisである、項目121から123のいずれか一項に記載の製剤。
(項目125)
前記緩衝剤が、約1mM~約30mMの濃度である、項目121から123のいずれか一項に記載の製剤。
(項目126)
前記張度改変剤が、NaClである、項目119から123のいずれか一項に記載の製剤。
(項目127)
前記張度改変剤が、約10mM~約250mMの濃度である、項目119から124のいずれか一項に記載の製剤。
(項目128)
第1の張度改変剤および第2の張度改変剤を含み、前記第1の張度改変剤が、一価カチオンであり、前記第2の張度改変剤が、二価カチオンである、項目119から125のいずれか一項に記載の製剤。
(項目129)
前記張度改変剤または前記二価カチオンが、MgCl 2 である、項目119から128のいずれか一項に記載の製剤。
(項目130)
前記張度改変剤または前記二価カチオンが、約0.1mM~約5mMの濃度である、項目119から129のいずれか一項に記載の製剤。
(項目131)
前記糖が、スクロースである、項目119から130のいずれか一項に記載の製剤。
(項目132)
前記糖が、体積に対する重量の百分率で約2%~約8%である、項目119から131のいずれか一項に記載の製剤。
(項目133)
少なくとも1つの非イオン性界面活性剤をさらに含む、項目119から132のいずれか一項に記載の製剤。
(項目134)
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート-80またはポリソルベート-40である、項目133に記載の製剤。
(項目135)
前記非イオン性界面活性剤が、約0.001%~約1%の濃度である、項目133または項目134に記載の製剤。
(項目136)
少なくとも1つのフリーラジカル酸化阻害剤をさらに含む、項目119から135のいずれか一項に記載の製剤。
(項目137)
前記フリーラジカル酸化阻害剤が、EDTAである、項目136に記載の製剤。
(項目138)
前記フリーラジカル酸化阻害剤が、約0.01mM~約5mMの濃度である、項目136または項目137に記載の製剤。
(項目139)
少なくとも1つの凍結保護剤をさらに含む、項目119から138のいずれか一項に
記載の製剤。
(項目140)
前記凍結保護剤が、EtOHである、項目139に記載の製剤。
(項目141)
前記凍結保護剤が、約0.5%の濃度である、項目139または項目140に記載の製剤。
(項目142)
約200mOs/L~約800mOs/Lのモル浸透圧濃度を有する、項目119から141のいずれか一項に記載の製剤。
(項目143)
前記組換えアデノウイルスが、約1×10 7 vp/mL~1×10 13 vp/mLの濃度である、項目119から142のいずれか一項に記載の製剤。
(項目144)
約20mMのTris、約25mMのNaCl、約2.5%のグリセロールを含み、約8.0のpHを有する、項目119から143のいずれか一項に記載の製剤。
(項目145)
約20mMのTris、約25mMのNaCl、約3~5%のスクロースを含み、約8.0のpHを有する、項目119から144のいずれか一項に記載の製剤。
(項目146)
約10mMのTris、約75mMのNaCl、約5%のスクロース、約0.02%のポリソルベート-80、約1mMのMgCl 2 、約0.1mMのEDTA、約0.5%のEtOHを含み、約8.0のpHを有する、項目119から145のいずれか一項に記載の製剤。
(項目147)
少なくとも1つのイムノアジュバントをさらに含む、項目119から146のいずれか一項に記載の製剤。
(項目148)
前記イムノアジュバントが、1)ミョウバン、2)サポニン、3)非イオン性ポリマー界面活性剤、4)モノホスホリルリピドA、5)ムラミルジペプチド、および6)サイトカインから選択される、項目147に記載の製剤。
(項目149)
少なくとも1つの色素をさらに含む、項目119から148のいずれか一項に記載の製剤。
(項目150)
少なくとも1つの可逆的プロテアーゼ阻害剤をさらに含む、項目119から149のいずれか一項に記載の製剤。
(項目151)
前記可逆的プロテアーゼ阻害剤が、L3/p23システインプロテアーゼの阻害剤である、項目150に記載の製剤。
(項目152)
少なくとも1つの抗酸化剤をさらに含む、項目119から151のいずれか一項に記載の製剤。
(項目153)
前記抗酸化剤が、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、ビタミンB6、ビタミンB12、葉酸、または葉酸塩である、項目152に記載の製剤。
本発明は、部分的に、ウイルスゲノムにおいて2つのウイルス転写ユニット間に挿入された1つまたは複数のヌクレオチド配列を有する組換えアデノウイルスが、効率的に複製し、標的とされる細胞または組織においてそのヌクレオチド配列を発現することができるという発見に基づく。
アデノウイルスは、ヌクレオキャプシドおよび二本鎖線状DNAゲノムから構成される、エンベロープを持たない正十二面体ウイルスである。アデノウイルスは、宿主の複製機構を使用して、哺乳動物細胞の核内で複製する。「アデノウイルス」という用語は、Adenoviridiae属の任意のウイルスを指し、ヒト、ウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ブタ、マウス、およびサルアデノウイルス亜属を含むがこれらに限定されない。具体的には、ヒトアデノウイルスは、亜属A~F、ならびにそれらの個々の血清型を含み、個々の血清型および亜属A~Fには、ヒトアデノウイルス1型、2型、3型、4型、4a型、5型、6型、7型、8型、9型、10型、11型(Ad11aおよびAd11p)、12型、13型、14型、15型、16型、17型、18型、19型、19a型、20型、21型、22型、23型、24型、25型、26型、27型、28型、29型、30型、31型、32型、33型、34型、34a型、35型、35p型、36型、37型、38型、39型、40型、41型、42型、43型、44型、45型、46型、47型、48型、および91型が含まれるが、これらに限定されない。ウシアデノウイルスという用語には、ウシアデノウイルス1型、2型、3型、4型、7型、および10型が含まれるが、これらに限定されない。イヌアデノウイルスという用語には、イヌ1型(株CLL、Glaxo、RI261、Utrect、Toronto 26-61)および2型が含まれるが、これらに限定されない。ウマアデノウイルスという用語には、ウマ1型および2型が含まれるが、これらに限定されない。ブタアデノウイルスという用語には、ブタ3型および4型が含まれるが、これらに限定されない。
一態様では、本発明は、挿入部位に挿入されたヌクレオチド配列を含む、組換えアデノウイルスであって、挿入部位が、第1のウイルス転写ユニットの終止コドンと、第2のウイルス転写ユニットの終止コドンとの間に位置しており、第1のウイルス転写ユニットの終止コドンから第2のウイルス転写ユニットの終止コドンの方が、第1のウイルス転写ユニットの開始部位から第2のウイルス転写ユニットの終止コドンよりも近く、第2のウイルス転写の終止コドンから第1のウイルス転写ユニットの終止コドンの方が、第2のウイルス転写ユニットの開始部位から第1のウイルス転写ユニットの終止コドンよりも近い、組換えアデノウイルスを提供する。一部の実施形態では、第1のウイルス転写ユニットおよび第2のウイルス転写ユニットは、アデノウイルスゲノム内で互いに隣接しており、たとえば、ヌクレオチド配列が挿入される前は、第1のウイルス転写ユニットと第2のウイルス転写ユニットとの間にウイルス転写ユニットは存在しない。
これまでに開発された腫瘍溶解性ウイルスとしては、PCT公開第WO2010/101921号においてTAV-255と称される腫瘍溶解性5型血清型アデノウイルス(Ad5)が挙げられ、これは、正常細胞においては転写が減弱されるが、がん細胞においては転写が活性である。TAV-255ベクターがこの腫瘍選択性を達成する機構は、特定のDNA配列への結合を通じて、ウイルスが宿主細胞に進入した後に転写される最初の遺伝子であるE1aのアデノウイルス発現を調節するタンパク質である、転写因子Pea3およびE2Fに対する3つの転写因子(TF)結合部位の標的化された欠失によるものであると考えられる。これら3つのPea3およびE2F欠失により、成長が停止された正常な細胞における複製は減弱されるが、悪性のものにおいては減弱されず、これらのDNA配列が、がん細胞における転写調節および成長についてのみ必要とされないことが示される。
本明細書に開示される組換えアデノウイルスは、前述の挿入部位、たとえば、IX-E2挿入部位、L5-E4挿入部位、E1b-19K挿入部位、E3挿入部位、またはE4挿入部位のうちのいずれかに挿入された、1つまたは複数の外来ヌクレオチド配列を含む。
a)転写開始領域、
b)導入遺伝子を含むヌクレオチド配列であって、導入遺伝子が、転写開始領域の転写制御下にある、ヌクレオチド配列、および
c)転写終止領域を含む。
別の態様では、本発明は、腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、腫瘍細胞を、有効量の、前述の組換えアデノウイルスのうちのいずれかに曝露して、腫瘍細胞の増殖を阻害することを含む、方法を提供する。
本開示はまた、前述の組換えアデノウイルスのうちのいずれかと、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物を提供する。本明細書において使用されるとき、「薬学的に許容される担体」は、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは併発症を有さず、妥当な利益/危険性比に釣り合う、緩衝剤、担体、および賦形剤を意味する。担体は、製剤中の他の成分と適合性があり、レシピエントにとって有害でないという意味で、「許容される」必要がある。薬学的に許容される担体としては、医薬の投与に適合性がある、緩衝剤、溶媒、分散媒、コーティング剤、等張剤、および吸収遅延剤などが挙げられる。
e)前述の組換えアデノウイルスのいずれかのうちの1つまたは複数と、
f)少なくとも1つの緩衝剤と、
g)少なくとも1つの張度改変剤と、
h)少なくとも1つの糖もしくは少なくとも1つの安定剤、またはその両方と、を含み、
約7.0~約9.0の範囲のpHを有する、製剤を提供する。
本明細書において参照される特許文書および科学論文のそれぞれの全開示が、あらゆる目的で参照により組み込まれる。
本発明は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化され得る。前述の実施形態は、したがって、本明細書に記載される本発明を制限するのではなく、あらゆる点に関して、例示的であるとみなされるべきである。本発明の範囲は、したがって、前述の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の均等性の意味および範囲内に入るすべての変化は、そこに含まれることが意図される。
Claims (10)
- IX-E2挿入部位に挿入された第1のヌクレオチド配列、L5-E4挿入部位に挿入された第2のヌクレオチド配列、または前記IX-E2挿入部位に挿入された前記第1のヌクレオチド配列および前記L5-E4挿入部位に挿入された前記第2のヌクレオチド配列の両方を含む、組換えアデノウイルスであって、前記IX-E2挿入部位が、アデノウイルスIX遺伝子の終止コドンとアデノウイルスIVa2遺伝子の終止コドンとの間に位置しており、前記L5-E4挿入部位が、アデノウイルスファイバー遺伝子の終止コドンとアデノウイルスE4遺伝子のORF6またはORF6/7の終止コドンとの間に位置しており、
前記IX-E2挿入部位に挿入された前記第1のヌクレオチド配列が、5’から3’の方向に、
(i)第1のIX-E2ポリアデニル化シグナル、
(iii)IX-E2プロモーター、
(iv)第1の導入遺伝子、
(v)第3のIX-E2ポリアデニル化シグナル、および
(vi)第4のIX-E2ポリアデニル化シグナルを含み、
前記第1のIX-E2ポリアデニル化シグナルが、前記IX遺伝子のポリアデニル化シグナルであり、前記第3のIX-E2ポリアデニル化シグナルが、前記第1の導入遺伝子のポリアデニル化シグナルであり、前記第4のIX-E2ポリアデニル化シグナルが、前記アデノウイルスIVa2遺伝子のポリアデニル化シグナルであり、
L5-E4挿入部位に挿入された前記第2のヌクレオチド配列が、5’から3’の方向に、
(i)第1のL5-E4ポリアデニル化シグナル、
(ii)第2のL5-E4ポリアデニル化シグナル、
(iii)L5-E4プロモーター、
(iv)第2の導入遺伝子、
(v)第3のL5-E4ポリアデニル化シグナル、および
(vi)第4のL5-E4ポリアデニル化シグナルを含み、
前記第2のL5-E4ポリアデニル化シグナルが、前記第1のL5-E4ポリアデニル化シグナルとは逆の転写方向にあり、前記第1のL5-E4ポリアデニル化シグナルが、前記ファイバー(L5)遺伝子のポリアデニル化シグナルであり、前記第3のL5-E4ポリアデニル化シグナルが、前記第2の導入遺伝子のポリアデニル化シグナルであり、前記第4のL5-E4ポリアデニル化シグナルが、前記アデノウイルスE4遺伝子のORF6もしくはORF6/7のポリアデニル化シグナルである、組換えアデノウイルス。 - 前記第1のヌクレオチド配列が、Ad5ゲノム(配列番号1)の4029に対応するヌクレオチドと4093に対応するヌクレオチドとの間に、またはAd35ゲノム(配列番号41)の3899に対応するヌクレオチドと3970に対応するヌクレオチドとの間に挿入されている、請求項1に記載の組換えアデノウイルス。
- 前記第2のヌクレオチド配列が、Ad5ゲノム(配列番号1)の32785に対応するヌクレオチドから32916に対応するヌクレオチドの間に、またはAd35ゲノム(配列番号41)の31799に対応するヌクレオチドと31821に対応するヌクレオチドとの間に挿入されている、請求項2に記載の組換えアデノウイルス。
- 前記第1のヌクレオチド配列が、前記第1のIX-E2ポリアデニル化シグナルと前記IX-E2プロモーターの間に、第2のIX-E2ポリアデニル化シグナルをさらに含み、
前記第2のポリアデニル化シグナルが、前記第1のポリアデニル化シグナルとは逆の転写方向にある、請求項1に記載の組換えアデノウイルス。 - E1b-19K挿入部位、E3挿入部位、またはE4挿入部位に挿入されたヌクレオチド配列をさらに含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
- 過剰増殖性細胞において選択的に複製する、請求項1から5のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
- 過剰増殖性細胞において前記第1の導入遺伝子、前記第2の導入遺伝子、または前記第1の導入遺伝子および前記第2の導入遺伝子の両方を選択的に発現する、請求項1から6のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルス。
- 腫瘍成長の阻害を、それを必要とする対象において行うための医薬組成物であって、前記組成物は、前記腫瘍の成長を阻害するための有効量の、請求項1から7のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルスを含む、医薬組成物。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルスと、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
- アデノウイルスの製剤であって、
(a)請求項1から7のいずれか一項に記載の組換えアデノウイルスと、
(b)少なくとも1つの緩衝剤と、
(c)少なくとも1つの張度改変剤と、
(d)少なくとも1つの糖もしくは少なくとも1つの安定剤、またはその両方とを含み、約7.0~約9.0の範囲のpHを有する、製剤。
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