JP7301748B2 - 複数トランスジーン組み換えアデノウイルス - Google Patents
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Description
本願は、その全体において本明細書中の参照により本明細書に援用される、2017年4月12日に出願された米国仮特許出願第62/484,841号の利益およびそれに対する優先権を主張する。
本発明の分野は、分子生物学およびウイルス学、特に2つ以上の治療的トランスジーンを発現する組み換えウイルスである。
癌を引き起こす基礎になる分子機構の広い知識に関わらず、ほとんどの進行した癌は、現在の化学療法および放射線プロトコルでは不治のままである。腫瘍崩壊性ウイルスは、種々の悪性疾患についての現在の標準的な治療を有意に増強させる可能性を有する基盤技術として明らかになっている(Kumar, S. et al. (2008) CURRENT OPINION IN MOLECULAR THERAPEUTICS 10(4):371-379; Kim, D. (2001) EXPERT OPINION ON BIOLOGICAL THERAPY 1(3):525-538; Kim D. (2000) ONCOGENE 19(56):6660-6669)。これらのウイルスは、感染-再生-溶解の一続きの反応により悪性細胞を直接的に破壊するだけでなく、抗腫瘍免疫を間接的に誘導もする腫瘍崩壊性剤としての将来性を示している。これらの免疫刺激特性は、ウイルスが複製するごとにコピーされて発現される治療的トランスジーンの挿入により高められる。
本発明は、部分的に、2つの治療的トランスジーンを発現する特定の組み換えアデノウイルス、例えば組み換え腫瘍崩壊性アデノウイルスについて、それぞれの治療的トランスジーンの発現は、2つの治療的トランスジーンが、介在(intervening)切断部位、例えばタンパク質分解性切断部位を有する単一のポリペプチド鎖として発現される場合に大きく高められ得るという発見に基づく。次いで、該切断部位は、1つ以上の切断因子、例えば内発性または外来性切断因子により翻訳後に切断され得、それぞれの治療的トランスジーンによりコードされる成熟タンパク質産物を生じ得る。かかるアプローチは、それぞれの治療的トランスジーンの化学量論的発現および同時送達を確実にするさらなる利益を有する。
本発明は、以下の図面を参照してより完全に理解され得る。
本発明は、部分的に、2つの治療的トランスジーンを発現する特定の組み換えアデノウイルス、例えば組み換え腫瘍崩壊性アデノウイルスについて、2つの治療的トランスジーンが、介在切断部位、例えばタンパク質分解性切断部位を有する単一のポリペプチドとして発現される場合に、それぞれの治療的トランスジーンの発現が大きく高められ得るという発見に基づく。次いで該切断部位は、1つ以上の切断因子、例えば内発性または外来性の切断因子により翻訳後に切断されて、それぞれの治療的トランスジーンによりコードされる成熟タンパク質産物を産生し得る。かかるアプローチは、それぞれの治療的トランスジーンの化学量論的発現および同時送達を確実にするというさらなる利益を有する。
用語「ウイルス」は、タンパク質合成機構またはエネルギー生成機構を有さない偏性細胞内寄生体のいずれかをいうために本明細書において使用される。ウイルスゲノムはRNAまたはDNAであり得る。本発明の実施において有用なウイルスとしては、組み換えにより改変されたエンベロープを含むかまたはエンベロープを含まないDNAウイルスおよびRNAウイルスが挙げられ、好ましくはバキュロウイルス科、パルボウイルス科、ピコルナウイルス科(picornoviridiae)、ヘルペスウイルス科、ポックスウイルス科(poxyiridae)またはアデノウイルス科から選択される。組み換えにより改変されたウイルスは、本明細書において「組み換えウイルス」と称される。組み換えウイルスは、例えば複製欠陥、条件的複製もしくは複製コンピテントになるように組み換えDNA技術により改変され得るか、および/または外来性トランスジーンの発現を含むように組み換えDNA技術により改変され得る。親ベクターの特性のそれぞれの有利な要素を利用するキメラウイルスベクター(例えばFeng et al. (1997) NATURE BIOTECHNOLOGY 15:866-870参照)も、本発明の実施に有用であり得る。治療される種由来のウイルスを使用することが一般的に好ましいが、いくつかの例において、好ましい病原性特徴を有する異なる種由来のベクターを使用することが有利であり得る。例えば、ヒト遺伝子治療のためのウマヘルペスウイルスベクターがPCT公開公報WO98/27216に記載される。該ベクターは、ウマウイルスがヒトに対して病原性でないためにヒトの治療に有用であると記載される。同様に、ヒツジアデノウイルスベクターは、ヒトアデノウイルスベクターに対する抗体を回避すると主張されているので、ヒトの遺伝子療法に使用され得る。かかるベクターは、PCT公開公報WO97/06826に記載される。
本発明の組み換えウイルスを産生するための方法は当該技術分野で公知である。典型的に、開示されるウイルスは、感染性ウイルス粒子を産生させるのに適した条件下で、トランスフェクトされたかまたは感染された宿主細胞を培養することを含む従来技術を使用して、適切な宿主細胞株中で産生される。ウイルス遺伝子をコードする核酸をプラスミドに組み込み得、従来のトランスフェクションまたは形質転換技術により宿主細胞に導入し得る。開示されるウイルスの産生に適した例示的な宿主細胞としては、HeLa、Hela-S3、HEK293、911、A549、HER96またはPER-C6細胞などのヒト細胞株が挙げられる。特定の産生および精製の条件は、使用するウイルスおよび産生系に応じて変化する。アデノウイルスについて、ウイルス粒子の生成のための伝統的な方法は、その後のシャトルプラスミド(通常アデノウイルスゲノムの小サブセットを含み、任意にあり得るトランスジーン発現カセットを含む)およびアデノウイルスヘルパープラスミド(全アデノウイルスゲノムのほとんどを含む)のインビボ組み換えへと続く共トランスフェクションである。
開示される組み換えアデノウイルスは、治療的トランスジーンをコードするヌクレオチド配列を含み得る。ある態様において、開示される組み換えアデノウイルスは、第1および第2の治療的トランスジーンのそれぞれをコードする第1のヌクレオチド配列および第2のヌクレオチド配列を含み得る。
治療的使用のために、本明細書に開示される組み換えアデノウイルスは、好ましくは薬学的に許容可能な担体と合わされる。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な担体」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を有さず、妥当な利益/リスク比と釣り合ったヒトおよび動物の組織との接触における使用に適切なバッファ、担体および賦形剤を意味する。担体(1つまたは複数)は、製剤の他の成分と適合性であり、レシピエントに対して有害でないという意味において「許容可能である」べきである。薬学的に許容可能な担体としては、医薬投与に適合性であるバッファ、溶媒、分散媒、コーティング、等張剤および吸収遅延剤等が挙げられる。薬学的に活性な物質についてのかかる媒体および剤の使用は当該技術分野で公知である。
本明細書に開示される組み換えアデノウイルスは、種々の医学的徴候、例えば癌を治療するために使用され得る。本明細書で使用する場合、「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」および「治療(treatment)」は、被験体、例えばヒトにおける疾患の治療を意味する。これは、(a)疾患を阻害すること、すなわちその進展を止めること;および(b)疾患を軽減すること、すなわち疾患状態の後退を引き起こすことを含む。本明細書で使用する場合、用語「被験体」および「患者」は、本明細書に記載される方法および組成物により治療される生物をいう。好ましくは、かかる生物としては限定されないが、哺乳動物(例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等)が挙げられ、より好ましくはヒトが挙げられる。
以下の実施例は単なる例示であり、いかなる方法においても本発明の範囲または内容を限定することを意図しない。
インターロイキン12(IL-12)は、細胞媒介性免疫を促進するサイトカインである。IL-12は、一緒になってIL-12p70と示される活性なヘテロダイマーを形成する2つの別々のタンパク質鎖、IL-12A/p35およびIL-12B/p40を含む。この実施例には、IL-12サブユニットIL-12A/p35およびIL-12B/p40の両方を含むヒトIL-12ヘテロダイマーの発現が記載される。
この実施例には、ヒトIL-12サブユニットIL-12A/p35およびIL-12B/p40を発現する組み換え5型(Ad5)アデノウイルスが記載される。
この実施例には、ヒトIL-23サブユニットIL-23A/p19およびIL-12B/p40を発現する組み換えアデノウイルス5型(Ad5)が記載される。
この実施例には、IRESを用いてマウスIL-12サブユニットIL-12AおよびIL-12Bを発現する組み換えアデノウイルス5型(Ad5)が記載される。
この実施例には、IRESを使用してヒトIL-12サブユニットIL-12AおよびIL-12Bを発現する組み換えアデノウイルスならびにフューリン切断部位を使用してヒトIL-12サブユニットIL-12AおよびIL-12Bを発現する組み換えアデノウイルスが記載される。
この実施例には、フューリン切断部位を使用してマウスIL-12、IL-23およびIL-27の2つのサブユニットを発現する組み換えアデノウイルスが記載される。
本明細書に参照される特許文献および科学文献のそれぞれの全開示は、全ての目的で参照により援用される。
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化され得る。そのため、前述の態様は、全ての局面において本明細書に記載される発明の限定ではなく例示とみなされる。したがって、本発明の範囲は、前述の記載ではなく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等物の意味および範囲内にある全ての変更が本発明に含まれることが意図される。
本発明の態様として以下のものが挙げられる。
項1
第1の治療的トランスジーンをコードする第1のヌクレオチド配列、第2の治療的トランスジーンをコードする第2のヌクレオチド配列および第1のヌクレオチド配列と第2のヌクレオチド配列の間に配置される切断部位をコードする第3のヌクレオチド配列を含む、組み換えアデノウイルス。
項2
5'~3'の方向で、第1のヌクレオチド配列、第3のヌクレオチド配列および第2のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド配列を含む、項1記載の組み換えアデノウイルス。
項3
連続して、5'~3'の方向で、第1のヌクレオチド配列、第3のヌクレオチド配列および第2のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド配列を含む、項1または2記載の組み換えアデノウイルス。
項4
第1のヌクレオチド配列、第3のヌクレオチド配列および第2のヌクレオチド配列が、単一のプロモーターに操作可能に連結され、該プロモーターが、任意に第1のヌクレオチド配列の第1のヌクレオチドに対して5'に位置する、項1~3いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項5
第1のヌクレオチド配列、第3のヌクレオチド配列および第2のヌクレオチド配列が、単一のポリペプチド鎖として発現される、項1~4いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項6
5型アデノウイルス(Ad5)または2型アデノウイルス(Ad2)である、項1~5いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項7
5型アデノウイルス(Ad5)である、項6記載の組み換えアデノウイルス。
項8
該切断部位がタンパク質分解性切断部位である、項1~7いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項9
タンパク質分解性切断部位が、真核生物の小胞体またはゴルジ体に存在するプロテアーゼにより切断される、項8記載の組み換えアデノウイルス。
項10
タンパク質分解性切断部位がフューリン(furin)切断部位である、項8または9記載の組み換えアデノウイルス。
項11
フューリン切断部位がRX 1 X 2 R (配列番号:6) (式中、X 1 が任意のアミノ酸であり、X 2 がLysまたはArgである)を含む、項10記載の組み換えアデノウイルス。
項12
フューリン切断部位がRAKR (配列番号:7)を含む、項11記載の組み換えアデノウイルス。
項13
第1、第2および第3のヌクレオチド配列が、E1b-19Kの開始部位とE1b-19Kの停止部位の間に配置されるE1b-19k挿入部位に挿入される、項1~12いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項14
E1b-19K挿入部位が、E1b-19Kの開始部位とE1b-55Kの開始部位の間に配置される、項13記載の組み換えアデノウイルス。
項15
E1b-19K挿入部位が、E1b-19Kの開始部位に隣接する約200ヌクレオチドの欠失を含む、項13または14記載の組み換えアデノウイルス。
項16
E1b-19K挿入部位が、E1b-19Kの開始部位に隣接する202ヌクレオチドの欠失を含む、項15記載の組み換えアデノウイルス。
項17
E1b-19K挿入部位が、E1b-19Kの開始部位に隣接する203ヌクレオチドの欠失を含む、項15記載の組み換えアデノウイルス。
項18
E1b-19K挿入部位が、Ad5ゲノム (配列番号:1)のヌクレオチド1714~1916に対応する欠失を含む、項13~17いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項19
E1b-19K挿入部位が、Ad5ゲノム (配列番号:1)のヌクレオチド1714~1917に対応する欠失を含む、項13~17いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項20
第1のヌクレオチド配列、第3のヌクレオチド配列および第2のヌクレオチド配列がCTGACCTC (配列番号:2)とTCACCAGG (配列番号:3)の間に挿入される、項13~19いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項21
5'~3'の方向で、CTGACCTC (配列番号:2)、第1のヌクレオチド配列、第3のヌクレオチド配列、第2のヌクレオチド配列およびTCACCAGG (配列番号:3)を含む、項13~20いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項22
機能性Pea3結合部位の欠失を有するE1aプロモーターを含む、項1~21いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項23
該欠失が、E1aの開始部位の上流約-300~約-250に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項22記載の組み換えアデノウイルス。
項24
該欠失が、E1aの開始部位の上流-304~-255に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項22または23記載の組み換えアデノウイルス。
項25
該欠失が、E1aの開始部位の上流-305~-255に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項22または23記載の組み換えアデノウイルス。
項26
該欠失が、Ad5ゲノム (配列番号:1)の195~244に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項22~25いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項27
E1aプロモーターが配列GGTGTTTTGG (配列番号:4)を含む、項22~26いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項28
機能性TATAボックスの欠失を有するE1aプロモーターを含む、項1~27いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項29
該欠失が、TATAボックス全体の欠失を含む、項28記載の組み換えアデノウイルス。
項30
該欠失が、E1aプロモーターの-27~-24に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項28または29記載の組み換えアデノウイルス。
項31
該欠失が、E1aプロモーターの-31~-24に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項28~30いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項32
該欠失が、E1aプロモーターの-44~+54に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項28~31いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項33
該欠失が、E1aプロモーターの-146~+54に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項28~32いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項34
該欠失が、Ad5ゲノム (配列番号:1)の472~475に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項28~33いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項35
該欠失が、Ad5ゲノム (配列番号:1)の468~475に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項28~34いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項36
該欠失が、Ad5ゲノム (配列番号:1)の455~552に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項28~35いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項37
該欠失が、Ad5ゲノム (配列番号:1)の353~552に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項28~36いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項38
配列CTAGGACTG (配列番号:5)、AGTGCCCG (配列番号:16)および/またはTATTCCCG (配列番号:17)を含むウイルスを生じるポリヌクレオチド欠失を含む、項28~37いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項39
配列CTAGGACTG (配列番号:5)を含むウイルスを生じるポリヌクレオチド欠失を含む、項38記載の組み換えアデノウイルス。
項40
機能性CAATボックスの欠失を有するE1aプロモーターを含む、項1~39いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項41
該欠失がCAATボックス全体の欠失を含む、項40記載の組み換えアデノウイルス。
項42
該欠失が、E1aプロモーターの-76~-68に対応するヌクレオチドの欠失を含む、請求項40または41記載の組み換えアデノウイルス。
項43
該欠失が、Ad5ゲノム (配列番号:1)の423~431に対応するヌクレオチドの欠失を含む、項40~42いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項44
E1aプロモーターが配列TTCCGTGGCG (配列番号:18)を含む、項40~43いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項45
組み換えアデノウイルスがE3欠失をさらに含み、E3欠失が、pVIIIの停止部位とFiberの開始部位の間に配置される、項1~44いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項46
E3欠失が、E3-10.5Kの停止部位とE3-14.7Kの停止部位の間に配置される、項45記載の組み換えアデノウイルス。
項47
E3欠失が、約500~約3185、約500~約3000、約500~約2500、約500~約2000、約500~約1500、約500~約1000、約1000~約3185、約1000~約3000、約1000~約2500、約1000~約2000、約1000~約1500、約1500~約3185、約1500~約3000、約1500~約2000、約2000~約3185、約2000~約3000、約2000~約2500、約2500~約3185、約2500~約3000または約3000~約3185ヌクレオチドの欠失を含む、項45または46記載の組み換えアデノウイルス。
項48
E3欠失が、E3-10.5Kの停止部位に隣接する約500~約1551、約500~約1500、約500~約1000、約1000~約1551、約1000~約1500または約1500~約1551ヌクレオチドの欠失を含む、項45~47いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項49
E3欠失が、E3-10.5Kの停止部位に隣接する約1050ヌクレオチドの欠失を含む、項45~48いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項50
E3欠失が、E3-10.5Kの停止部位に隣接する1063ヌクレオチドの欠失を含む、項45~49いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項51
E3欠失が、E3-10.5Kの停止部位に隣接する1064ヌクレオチドの欠失を含む、項45~49いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項52
E3欠失が、Ad5 dl309 E3欠失に対応する欠失を含む、項45~51いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項53
E3欠失が、Ad5ゲノム (配列番号:1)のヌクレオチド29773~30836に対応する欠失を含む、項45~52いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項54
E3欠失が、E3-gp19Kの停止部位とE3-14.7Kの停止部位の間に配置される、項45記載の組み換えアデノウイルス。
項55
E3欠失が、E3-gp19Kの停止部位に隣接する約500~約1824、約500~約1500、約500~約1000、約1000~約1824、約1000~約1500または約1500~約1824ヌクレオチドの欠失を含む、項54記載の組み換えアデノウイルス。
項56
E3欠失が、E3-gp19Kの停止部位に隣接する約1600ヌクレオチドの欠失を含む、項54または55記載の組み換えアデノウイルス。
項57
E3欠失が、E3-gp19Kの停止部位に隣接する1622ヌクレオチドの欠失を含む、項54~56いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項58
E3欠失が、Ad5ゲノム (配列番号:1)のヌクレオチド29218~30839に対応する欠失を含む、項54~58いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項59
組み換えアデノウイルスがE4欠失をさらに含み、E4欠失が、E4-ORF6/7の開始部位と右逆方向末端反復(right inverted terminal repeat) (ITR)の間に配置される、項1~58いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項60
E4欠失が、E4-ORF6/7の開始部位とE4-ORF1の開始部位の間に配置される、項59記載の組み換えアデノウイルス。
項61
E4欠失が、約500~約2500、約500~約2000、約500~約1500、約500~約1000、約1000~約2500、約1000~約2000、約1000~約1500、約1500~約2500、約1500~約2000または約2000~約2500ヌクレオチドの欠失を含む、項59または60記載の組み換えアデノウイルス。
項62
E4欠失が、E4-ORF6/7の開始部位に隣接する約250~約1500、約250~約1250、約250~約1000、約250~約750、約250~約500、500~約1500、約500~約1250、約500~約1000、約500~約750、750~約1500、約750~約1250、約750~約1000、約1000~約1500、約1000~約1250または約1250~約1500ヌクレオチドの欠失を含む、項59~61いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項63
E4欠失が、E4-ORF6/7の開始部位に隣接する約1450ヌクレオチドの欠失を含む、項59~62いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項64
E4欠失が、E4-ORF6/7の開始部位に隣接する1449ヌクレオチドの欠失を含む、項59~63いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項65
E4欠失が、Ad5ゲノム (配列番号:1)のヌクレオチド34078~35526に対応する欠失を含む、項59~64いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項66
第1および/または第2の治療的トランスジーンが、アセチルコリン、抗PD-1抗体重鎖または軽鎖、抗PD-L1抗体重鎖または軽鎖(light)、BORIS/CTCFL、CD19、CD20、CD80、CD86、CD137、CD137L、CD154、DKK1/Wnt、FGF、ICAM、IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-9、IL-17、IL-23、IL-23A/p19、p40、IL-24、IL-27、IL-27A/p28、IL-27B/EBI3、IL-35、インターフェロンγ、MAGE、NY-ESO-1、p53、TGF-β、TGF-βトラップおよびチミジンキナーゼから選択されるポリペプチドをコードする、項1~65いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項67
第1および/または第2の治療的トランスジーンが、アセチルコリン、抗PD-1抗体重鎖または軽鎖、抗PD-L1抗体重鎖または軽鎖(light)、BORIS/CTCFL、CD19、CD20、CD80、CD86、CD137、CD137L、CD154、DKK1/Wnt、FGF、ICAM、IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-9、IL-23A/p19、p40、インターフェロンγ、MAGE、NY-ESO-1、p53、TGF-β、TGF-βトラップおよびチミジンキナーゼから選択されるポリペプチドをコードする、項1~65いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項68
第1および第2の治療的トランスジーンが、ヘテロダイマーサイトカインの第1および第2のサブユニットのそれぞれをコードする、項1~67いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項69
第1および/または第2の治療的トランスジーンがIL-23A/p19およびp40から選択される、項68記載の組み換えアデノウイルス。
項70
第1の治療的トランスジーンがp40をコードする、項69記載の組み換えアデノウイルス。
項71
第2の治療的トランスジーンがIL-23A/p19をコードする、項69または70記載の組み換えアデノウイルス。
項72
配列番号:9のヌクレオチド17~1000によりコードされるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む、項69~71いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項73
配列番号:9のヌクレオチド1013~1582によりコードされるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む、項69~72いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項74
配列番号:9のヌクレオチド17~1582によりコードされるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む、項69~73いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項75
配列番号:9のヌクレオチド配列を含むか、または配列番号:9に対して80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%もしくは99%の配列同一性を有する配列を含む、項69~74いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項76
第1および/または第2の治療的トランスジーンが、外来性プロモーター配列に操作可能に連結されない、項1~75いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項77
第1および第2の治療的トランスジーンの合わせたサイズが、約500~約5000、約500~約4000、約500~約3000、約500~約2000、約500~約1000、約1000~約5000、約1000~約4000、約1000~約3000、約1000~約2000、約2000~約5000、約2000~約4000、約2000~約3000、約3000~約5000、約3000~約4000または約4000~5000ヌクレオチドを含む、項1~76いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項78
第1および第2の治療的トランスジーンの合わせたサイズが、約500~約7000、約500~約6000、約500~約5000、約500~約4000、約500~約3000、約500~約2000、約500~約1000、約1000~約7000、約1000~約6000、約1000~約5000、約1000~約4000、約1000~約3000、約1000~約2000、約2000~約7000、約2000~約6000、約2000~約5000、約2000~約4000、約2000~約3000、約3000~約7000、約3000~約6000、約3000~約5000、約3000~約4000、約4000~約7000、約4000~約6000、約4000~約5000ヌクレオチド、約5000~約7000、約5000~約6000または約6000~約7000ヌクレオチドを含む、項1~76いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項79
第1および第2の治療的トランスジーンの合わせたサイズが、少なくとも約500~約5000、約500~約4000、約500~約3000、約500~約2000、約500~約1000、約1000~約5000、約1000~約4000、約1000~約3000、約1000~約2000、約2000~約5000、約2000~約4000、約2000~約3000、約3000~約5000、約3000~約4000または約4000~5000ヌクレオチドを含む、項1~78いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項80
第1および第2の治療的トランスジーンの合わせたサイズが、少なくとも約500~約7000、約500~約6000、約500~約5000、約500~約4000、約500~約3000、約500~約2000、約500~約1000、約1000~約7000、約1000~約6000、約1000~約5000、約1000~約4000、約1000~約3000、約1000~約2000、約2000~約7000、約2000~約6000、約2000~約5000、約2000~約4000、約2000~約3000、約3000~約7000、約3000~約6000、約3000~約5000、約3000~約4000、約4000~約7000、約4000~約6000、約4000~約5000ヌクレオチド、約5000~約7000、約5000~約6000または約6000~約7000ヌクレオチドを含む、項1~78いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項81
第1および第2の治療的トランスジーンの合わせたサイズが、少なくとも約500、約1000、約2000、約3000、約4000または約5000ヌクレオチドを含む、項1~80いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項82
第1および第2の治療的トランスジーンの合わせたサイズが、少なくとも約500、約1000、約2000、約3000、約4000、約5000ヌクレオチド、約6000または約7000ヌクレオチドを含む、項1~80いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項83
第1および第2の治療的トランスジーンの合わせたサイズが約1600ヌクレオチドを含む、項1~82いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項84
第1および第2の治療的トランスジーンの合わせたサイズが約1650ヌクレオチドを含む、項1~83いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項85
第1および第2の治療的トランスジーンの合わせたサイズが約3100ヌクレオチドを含む、項1~82いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項86
過増殖性細胞において選択的に複製する、項1~85いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項87
過増殖性細胞において第1および/または第2の治療的トランスジーンを選択的に発現する、項1~86いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項88
過増殖性細胞が癌細胞である、項86または87記載の組み換えアデノウイルス。
項89
腫瘍崩壊性ウイルスである、項1~88いずれか一項記載の組み換えアデノウイルス。
項90
項1~89いずれか一項に規定される組み換えアデノウイルスおよび少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
項91
標的細胞を、項1~89いずれか一項に規定される組み換えアデノウイルスの有効量に暴露して、2つの治療的トランスジーンを発現させる工程を含む、標的細胞において2つの治療的トランスジーンを発現させる方法。
項92
発現された場合、2つの治療的トランスジーンが単一のポリペプチド鎖を生じる、項91記載の方法。
項93
単一のポリペプチド鎖が、翻訳後に2つのポリペプチド鎖に切断される、項92記載の方法。
項94
腫瘍細胞を、項1~89いずれか一項に規定される組み換えアデノウイルスの有効量に暴露して、腫瘍細胞の増殖を阻害する工程を含む、腫瘍細胞の増殖を阻害する方法。
項95
腫瘍増殖の阻害を必要とする被験体に、項1~89いずれか一項に規定される組み換えアデノウイルスの有効量を投与して、腫瘍の増殖を阻害する工程を含む、腫瘍増殖の阻害を必要とする被験体において腫瘍増殖を阻害する方法。
項96
癌の治療を必要とする被験体に、項1~89いずれか一項に規定される組み換えアデノウイルスの有効量を投与して、該被験体において癌を治療する工程を含む、癌の治療を必要とする被験体において癌を治療する方法。
項97
癌が、肛門癌、基底細胞癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、癌腫、胆管癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃食道癌、胃腸(GI)癌、消化管間質腫瘍、肝細胞癌、婦人科癌、頭頸部癌、血液癌、腎臓癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、神経内分泌癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌、小児癌、前立腺癌、腎細胞癌、肉腫、皮膚癌、小細胞肺癌、皮膚の扁平上皮癌、胃癌、精巣癌および甲状腺癌から選択される、項96記載の方法。
項98
癌が、黒色腫、皮膚の扁平上皮癌、基底細胞癌、頭頸部癌、乳癌、肛門癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、中皮腫、小細胞肺癌、腎細胞癌、前立腺癌、胃食道癌、結腸直腸癌、精巣癌、膀胱癌、卵巣癌、肝細胞癌、胆管癌、脳癌、子宮内膜癌、神経内分泌癌、メルケル細胞癌、消化管間質腫瘍、肉腫および膵臓癌から選択される、項96記載の方法。
項99
組み換えアデノウイルスが、手術、放射線、化学療法、免疫療法、ホルモン療法およびウイルス療法から選択される1つ以上の治療と組み合わせて投与される、項95~98いずれか記載の方法。
項100
組み換えアデノウイルスの有効量が、10 2 ~10 15 プラーク形成単位(pfu)である、項94~99いずれか一項記載の方法。
項101
被験体がヒトである、項95~100いずれか一項記載の方法。
項102
被験体が小児のヒトである、項101記載の方法。
Claims (15)
- 第1の治療的トランスジーンをコードする第1のヌクレオチド配列、
第1の治療的トランスジーンと第2の治療的トランスジーンの間にあるフューリン(furin)切断部位からなる単一のタンパク質分解性切断部位を含む第3のヌクレオチド配列、および
第2の治療的トランスジーンをコードする第2のヌクレオチド配列
を、5'~3'の方向に連続して含むポリヌクレオチド配列を含む、腫瘍崩壊性組み換えアデノウイルスであって、第1のヌクレオチド配列、第3のヌクレオチド配列および第2のヌクレオチド配列が、第1のヌクレオチド配列の最初のヌクレオチドに対して5'に位置する単一のプロモーターに操作可能に連結され、第1のヌクレオチド配列、第3のヌクレオチド配列および第2のヌクレオチド配列が、単一のポリペプチド鎖として発現され、第1の治療的トランスジーンおよび第2の治療的トランスジーンは異種抗原をコードしない、腫瘍崩壊性組み換えアデノウイルス。 - 腫瘍崩壊性組み換えアデノウイルスは、2型アデノウイルス(Ad2)、5型アデノウイルス(Ad5)または35型アデノウイルス(Ad35)である、請求項1記載の腫瘍崩壊性組み換えアデノウイルス。
- 該フューリン切断部位がRX1X2R (配列番号:6) (式中、X1が任意のアミノ酸であり、X2がLysまたはArgである)またはRAKR (配列番号:7)を含む、請求項1または2記載の腫瘍崩壊性組み換えアデノウイルス。
- 第1、第2および第3のヌクレオチド配列が、E1b-19Kの開始部位とE1b-19Kの停止部位の間に配置されるE1b-19k挿入部位に挿入される、請求項1~3いずれか一項記載の腫瘍崩壊性組み換えアデノウイルス。
- 腫瘍崩壊性組み換えアデノウイルスは、
(a)機能性Pea3結合部位の欠失を有するE1aプロモーター、
(b)機能性TATAボックスの欠失を有するE1aプロモーター、および/または
(c)機能性CAATボックスの欠失を有するE1aプロモーター
を含む、請求項1~4いずれか一項記載の腫瘍崩壊性組み換えアデノウイルス。 - 腫瘍崩壊性組み換えアデノウイルスがE3欠失をさらに含み、E3欠失が、pVIIIの停止部位とFiberの開始部位の間に配置される、請求項1~5いずれか一項記載の腫瘍崩壊性組み換えアデノウイルス。
- 腫瘍崩壊性組み換えアデノウイルスがE4欠失をさらに含み、E4欠失が、E4-ORF6/7の開始部位と右逆方向末端反復(right inverted terminal repeat) (ITR)の間に配置される、請求項1~6いずれか一項記載の腫瘍崩壊性組み換えアデノウイルス。
- 第1および/または第2の治療的トランスジーンが、
(a)抗PD-1抗体重鎖または軽鎖、抗PD-L1抗体重鎖または軽鎖、BORIS/CTCFL、CD19、CD20、CD80、CD86、CD137、CD137L、CD154、DKK1/Wnt、FGF、ICAM、IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-9、IL-17、IL-23、IL-23A/p19、p40、IL-24、IL-27、IL-27A/p28、IL-27B/EBI3、IL-35、インターフェロンγ、MAGE、NY-ESO-1、p53、TGF-β、TGF-βトラップおよびチミジンキナーゼから選択されるポリペプチド、
(b)アポトーシス剤、抗体、CTL応答性ペプチド、サイトカイン、細胞溶解性剤、細胞傷害性剤、酵素、インターフェロン、溶解性ペプチド、細胞死をもたらすプロセスを触媒するポリペプチド、体細胞における遺伝子欠陥を補完するポリペプチドまたは腫瘍サプレッサータンパク質から選択されるポリペプチド、あるいは
(c)ヘテロダイマーサイトカインの第1および第2のサブユニットのそれぞれ
をコードする、請求項1~7いずれか一項記載の腫瘍崩壊性組み換えアデノウイルス。 - 第1および/または第2の治療的トランスジーンが、外来性プロモーター配列に操作可能に連結されない、請求項1~8いずれか一項記載の腫瘍崩壊性組み換えアデノウイルス。
- 第1および第2の治療的トランスジーンの合わせたサイズが、約500~約5000ヌクレオチドを含む、請求項1~9いずれか一項記載の腫瘍崩壊性組み換えアデノウイルス。
- 過増殖細胞において選択的に複製する、請求項1~10いずれか一項記載の腫瘍崩壊性組み換えアデノウイルス。
- 過増殖細胞において第1および/または第2の治療的トランスジーンを選択的に発現する、請求項1~11いずれか一項記載の腫瘍崩壊性組み換えアデノウイルス。
- 請求項1~12いずれか一項記載の腫瘍崩壊性組み換えアデノウイルスおよび少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 標的細胞を、請求項1~12いずれか一項記載の腫瘍崩壊性組み換えアデノウイルスの有効量にインビトロで暴露して、2つの治療的トランスジーンを発現させる工程を含む、標的細胞において2つの治療的トランスジーンを発現させる方法。
- 腫瘍細胞の増殖を阻害するために、腫瘍の増殖を阻害するために、または癌の治療を必要とする被験体において癌を治療するために、請求項1~12いずれか一項記載の腫瘍崩壊性組み換えアデノウイルスの有効量を含む、腫瘍細胞の増殖を阻害するための、腫瘍増殖の阻害を必要とする被験体において腫瘍増殖を阻害するための、または癌の治療を必要とする被験体において癌を治療するための医薬組成物。
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