KR20230170698A - 시르투인 또는 클로토 활성화 또는 발현 증강제, nad+ 증가제, 및 노화 세포 억제제 - Google Patents
시르투인 또는 클로토 활성화 또는 발현 증강제, nad+ 증가제, 및 노화 세포 억제제 Download PDFInfo
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Abstract
S-1-프로페닐시스테인, 그 염, 또는 이들을 함유하는 조성물의 신규 용도를 제공한다. S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 시르투인 또는 클로토의 활성화 또는 발현 증강제.
Description
본 발명은, 시르투인 또는 클로토의 활성화 또는 발현 증강, NAD+ 증가, 및 노화 세포의 억제에 사용되는 제에 관한 것이다.
선충, 파리, 포유 동물 등에서 고발현함으로써 수명이 연장되고, 결손에 의해 수명이 짧아지는 분자로서, 시르투인 (Sirtuin) 이나 클로토 (Klotho) 가 알려져 있다. 시르투인은, NAD+ 의존성 탈아세틸화 효소이고, 그 유전자는 세균으로부터 진핵 생물까지 널리 보존되어 있다. 효모나 선충의 시르투인 호모로그인 Sir2 를 결손시키면 수명이 단축되고, 과잉 발현시키면 수명이 연장되는 점에서, 시르투인은 동물에 있어서의 장수 유전자의 후보로서 주목받고 있다. 포유류에는, 7 개의 시르투인 (SIRT1 ∼ 7) 이 존재하고, 그 중에서도 구조나 기능이 효모 Sir2 와 가장 유사한 SIRT1 은, 노화에 수반하는 유전자의 발현, 세포내 대사, 에너지 소비, 염증 및 스트레스 응답 경로 등의 폭넓은 세포 기능의 제어에 관여할 가능성이 분명해지고 있다 (비특허문헌 1).
또, 최근, 시르투인은 특정한 질환과의 관계의 가능성도 분명해지고 있다. 예를 들어, 비특허문헌 2 에는 SIRT1 의 녹아웃 마우스에서는 즉시 기억, 고전적 조건 부여 및 공간 학습을 포함하는 인지 기능이 저하되었다. 반대로, SIRT1 의 과잉 발현은 규칙적인 시냅스 가소성과 기억을 나타내는 것이 관찰되었다. 이 점에서, SIRT1 이 정상적인 학습, 기억, 시냅스 가소성에 작용하는 것이 분명해지고 있다.
니코틴아미드모노뉴클레오티드 (NAD+) 는, 생체 내에 있어서, 탈수소 효소의 보효소나 시르투인의 기질로서 기능하고 있다. 또 NAD+ 량의 증가는, 시르투인의 활성을 증대시키는 것이 알려져 있다. NAD 의 합성은 니코틴아미드포스포리보실트랜스페라아제 (nicotinamide phosphoribosyltransferase : NAMPT) 에 의해 제어되어 있다. NAMPT 의 작용은 연령과 함께 저하되기 때문에, NAD+ 량이 감소하여, 시르투인의 활성은 저하되는 것이 알려져 있다. 비특허문헌 3 에는, NAD+ 의 전구체인 니코틴아미드리보시드의 투여가 뇌내의 노화 세포를 억제하는 것이 개시되어 있다.
또, 클로토는, 선유아 세포 증식 인자 23 의 수용체로서 인 항상성을 유지하고 있다. 비특허문헌 4 에는, 클로토의 발현량과, 만성 신장병 (CKD) 의 발증, 진행 및 그 합병증이 유의하게 상관하므로, CKD 의 진단이나 예방을 위한 바이오마커로의 응용 등, 클로토의 잠재적 용도가 개시되어 있다.
세포 노화는, 세포 분열에 수반하는 DNA 복제 에러의 축적, 산화 스트레스, 방사선, 암 유전자의 활성화 등을 통하여 과도한 DNA 손상이 발생함으로써, p16/RB 경로나 p53/p21 경로가 활성화되어, 사이클린 저해 키나아제의 저해 인자가 유도됨으로써 불가역적인 세포 주기의 정지가 일어나는 현상이다. 세포 노화를 일으킨 세포 (노화 세포) 는, 가령에 수반하는 미토콘드리아 및 면역 기능의 저하에 의한 세포 노화의 촉진이나 제거 능력의 저하에 의해 조직 내에 축적된다. 조직 내에 축적된 노화 세포는 세포 노화 관련 분비 인자라고 불리는 염증성 사이토카인이나 프로테아제 등을 분비함으로써, 주위의 조직을 장애하여, 조직이나 생체의 노화를 촉진한다. 한편, 노화 세포의 제거는 조직의 기능 장애를 방지 혹은 지연시켜, 노화를 억제하는 것이 시사되어 있다 (비특허문헌 5). 또, 노화 세포의 증가가 신장애 (비특허문헌 6) 에 관여하는 것이 분명해지고 있다.
한편, S-1-프로페닐시스테인은, 하기 식 (1) 로 나타내는 시스테인 유도체이고, 마늘 등의 알리움속 식물에 포함될 수 있는 함황 성분의 하나이다.
[화학식 1]
S-1-프로페닐시스테인은, 면역 조절 작용 (특허문헌 1), 혈압 강하 작용 (특허문헌 2), 항산화 작용 (특허문헌 3), 혈류 개선 작용 (특허문헌 4), 오토파지 활성화 작용 (특허문헌 5), 치주병 예방, 치료 또는 개선 작용 (특허문헌 6) 등의 약리 작용을 갖는 것이 보고되어 있다. 그러나, S-1-프로페닐시스테인의 시르투인, 클로토의 활성화나 노화 세포 억제에 대해서는 전혀 알려지지 않았다.
Trends Cell Biol. 2014 ; 24(8) : 464 - 71.
J Neurosci 2010 ; 30(29) : 9695 - 9707.
Cell Metab. 2018 Mar 6 ; 27(3) : 513 - 528.
BMC Nephrol. 2018 ; 19 : 285.
Nature. 2011 Nov 2 ; 479(7372) : 232 - 6.
Front Pharmacol. 2019 ; 10 : 770.
본 발명은, S-1-프로페닐시스테인, 그 염, 또는 이들을 함유하는 조성물의 신규 용도를 제공하는 것에 관한 것이다.
본 발명자들은, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염의 유용성에 대해 여러 가지 검토한 결과, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염이 우수한 시르투인 또는 클로토 활성화와, p16, p21 및 p53 유전자 혹은 단백질을 발현하는 노화 세포를 억제하는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하의 1) ∼ 26) 에 관련된 것이다.
1) S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 시르투인 또는 클로토의 활성화 또는 발현 증강제.
2) S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염을 함유하고, 동물에 투여되여, 시르투인 또는 클로토의 활성화 또는 발현 증강에 사용되는 제.
3) S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 NAD+ 증가제.
4) S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염을 함유하고, 동물에 투여되는 NAD+ 증가제.
5) S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 노화 세포 억제제.
6) S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염을 함유하고, 동물에 투여되는, 비암세포의 노화 세포 억제제.
7) p16, p21 또는 p53 유전자의 발현 세포를 억제하는, 5) 또는 6) 에 기재된 노화 세포 억제제.
8) 신장, 및 뇌로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 기관에 작용시키기 위한 1) ∼ 7) 중 어느 한 항에 기재된 제.
9) 식품 첨가제 또는 식품의 형태인, 1) ∼ 8) 중 어느 한 항에 기재된 제.
10) 시르투인 또는 클로토의 저활성 또는 저발현에서 기인하는 증상, 또는 노화 세포의 축적에서 기인하는 증상의 예방, 치료 또는 개선을 위해서 사용되는, 1) ∼ 9) 중 어느 한 항에 기재된 제.
11) 신장애, 및 인지/기억 장애에서 선택되는 증상 혹은 질환의 예방, 치료 또는 개선을 위해서 사용되는 1) ∼ 10) 중 어느 한 항에 기재된 제.
12) 시르투인 또는 클로토의 활성화 또는 발현 증강제를 제조하기 위한, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염의 사용.
13) 동물에 투여되여, 시르투인 또는 클로토의 활성화 또는 발현 증강에 사용되는 제를 제조하기 위한, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염의 사용.
14) NAD+ 증가제를 제조하기 위한, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염의 사용.
15) 동물에 투여되는 NAD+ 증가제를 제조하기 위한, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염의 사용.
16) 노화 세포 억제제를 제조하기 위한, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염의 사용.
17) 동물에 투여되는, 비암세포의 노화 세포 억제제를 제조하기 위한, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염의 사용.
18) 시르투인 또는 클로토의 활성화 또는 발현 증강에 사용하기 위한, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염.
19) 동물에 투여되여, 시르투인 또는 클로토의 활성화 또는 발현 증강에 사용되는, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염.
20) NAD+ 증가에 사용하기 위한, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염.
21) 동물에 투여되여, NAD+ 증가에 사용하기 위한, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염.
22) 노화 세포 억제에 사용하기 위한, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염.
23) 동물에 투여되여, 비암세포의 노화 세포 억제에 사용하기 위한, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염.
24) S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염을, 그것을 필요로 하는 동물에 투여하는, 시르투인 또는 클로토의 활성화 또는 발현 증강 방법.
25) S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염을, 그것을 필요로 하는 동물에 투여하는, NAD+ 증가 방법.
26) S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염을, 그것을 필요로 하는 동물에 투여하는, 비암세포의 노화 세포 억제 방법.
본 발명에 의하면, S-1-프로페닐시스테인, 그 염, 또는 이들을 함유하는 조성물의 신규 용도를 제공할 수 있다.
도 1 은, S-1-프로페닐시스테인의 투여에 의한 대뇌 피질의 시르투인 활성화 작용을 나타낸다. ** : 대조군에 대해 1 ％ 레벨로 유의차 있음.
도 2 는, S-1-프로페닐시스테인의 투여에 의한 해마의 SIRT1 단백질량의 변화를 나타낸다. * : 대조군에 대해 5 ％ 레벨로 유의차 있음.
도 3 은, S-1-프로페닐시스테인의 투여에 의한 해마의 NAD+ 량의 변화를 나타낸다. ** : 대조군에 대해 1 ％ 레벨로 유의차 있음.
도 4 는, S-1-프로페닐시스테인의 투여에 의한 해마에 있어서의 노화 세포 마커인 p53 단백질의 변화를 나타낸다. ** : 대조군에 대해 1 ％ 레벨로 유의차 있음.
도 5 는, S-1-프로페닐시스테인의 투여에 의한 신장의 SIRT1 및 클로토 유전자의 발현량의 변화를 나타낸다. * : 대조군에 대해 5 ％ 레벨로 유의차 있음.
도 6 은, S-1-프로페닐시스테인의 투여에 의한 신장에 있어서의 노화 세포 마커인 p16 및 p21 유전자의 발현량의 변화를 나타낸다. * : 대조군에 대해 5 ％ 레벨로 유의차 있음.
도 7 은, S-1-프로페닐시스테인의 투여에 의한 신장에 있어서의 신장애의 마커인 KIM-1 및 NGAL 유전자 단백질량의 변화를 나타낸다. * : 대조군에 대해 5 ％ 레벨로 유의차 있고, ** : 대조군에 대해 1 ％ 레벨로 유의차 있음.
도 8 은, S-1-프로페닐시스테인의 투여에 의한 인지·기억의 유지를 나타낸다. ** : 대조군에 대해 1 ％ 레벨로 유의차 있음.
도 2 는, S-1-프로페닐시스테인의 투여에 의한 해마의 SIRT1 단백질량의 변화를 나타낸다. * : 대조군에 대해 5 ％ 레벨로 유의차 있음.
도 3 은, S-1-프로페닐시스테인의 투여에 의한 해마의 NAD+ 량의 변화를 나타낸다. ** : 대조군에 대해 1 ％ 레벨로 유의차 있음.
도 4 는, S-1-프로페닐시스테인의 투여에 의한 해마에 있어서의 노화 세포 마커인 p53 단백질의 변화를 나타낸다. ** : 대조군에 대해 1 ％ 레벨로 유의차 있음.
도 5 는, S-1-프로페닐시스테인의 투여에 의한 신장의 SIRT1 및 클로토 유전자의 발현량의 변화를 나타낸다. * : 대조군에 대해 5 ％ 레벨로 유의차 있음.
도 6 은, S-1-프로페닐시스테인의 투여에 의한 신장에 있어서의 노화 세포 마커인 p16 및 p21 유전자의 발현량의 변화를 나타낸다. * : 대조군에 대해 5 ％ 레벨로 유의차 있음.
도 7 은, S-1-프로페닐시스테인의 투여에 의한 신장에 있어서의 신장애의 마커인 KIM-1 및 NGAL 유전자 단백질량의 변화를 나타낸다. * : 대조군에 대해 5 ％ 레벨로 유의차 있고, ** : 대조군에 대해 1 ％ 레벨로 유의차 있음.
도 8 은, S-1-프로페닐시스테인의 투여에 의한 인지·기억의 유지를 나타낸다. ** : 대조군에 대해 1 ％ 레벨로 유의차 있음.
「S-1-프로페닐시스테인」 은, 하기 식 (1) 의 파선으로 나타내는 바와 같이, 시스 또는 트랜스의 입체 배치가 존재한다. 본 발명에 있어서, S-1-프로페닐시스테인은 트랜스체의 비율이 많은 것이 바람직하고, 트랜스체의 비율이 트랜스체와 시스체의 합계를 100 ％ 로 한 경우에, 50 ∼ 100 ％ 인 것이 보다 바람직하고, 75 ∼ 100 ％ 인 것이 보다 바람직하고, 80 ∼ 100 ％ 인 것이 보다 바람직하고, 90 ∼ 100 ％ 인 것이 더욱 바람직하다.
또, 시스테인 구조 중에 부제 탄소가 존재하므로 광학 이성체가 존재하지만, D 체, L 체 혹은 라세미체 중 어느 것이어도 된다.
[화학식 2]
S-1-프로페닐시스테인의 염은, 생리학적으로 허용되는 염이고, 또, 산 부가염 또는 염기 부가염 중 어느 것이어도 된다. 산 부가염으로는, 예를 들어, (가) 염산, 황산, 질산, 인산 등의 광산과의 염, (나) 포름산, 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 유기 카르복실산과의 염, (다) 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산, 나프탈렌술폰산 등의 술폰산류와의 염을, 또, 염기 부가염으로는, 예를 들어, (라) 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, (마) 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염, (바) 암모늄염, (사) 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 함질소 유기 염기와의 염을 들 수 있다.
또한, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염은, 미용매화형 뿐만 아니라, 수화물이나 용매화물로서도 존재할 수 있고, 이러한 수화물 또는 용매화물은 제조 조건에 따라 임의의 결정형으로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명에 있어서의 함황 화합물 또는 그 염은, 모든 입체 이성체, 수화물, 용매화물, 및 모든 다형 결정 형태 혹은 비정형을 포함하는 것이다.
S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염은, 유기 합성 수법에 의해 취득할 수 있다 ([1] Tetrahedron Letter, 1975, 37, 3201 - 3202 ; [2] Synthesis, 2006, 20, 3367 - 3369 ; [3] Bull. Korean Chem. Soc. 2011, 32(1), 319 - 320).
또, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염은, 알리움속 식물을 여러 가지 방법으로 가공함으로써 얻을 수 있다. 예를 들어, 가열 처리한 알리움속 식물에, Bacillus subtilis 유래의 프로테아제 또는 락타아제를 포함하는 효소를 작용시켜 S-1-프로페닐시스테인을 얻는 방법 (일본 특허공보 제6105871호), 알리움속의 식물의 착즙 또는 추출물에 감마글루타밀트랜스펩티다아제 또는 글루타미나아제 활성을 갖는 효소를 공존시켜 S-1-프로페닐시스테인을 얻는 방법 (일본 공개특허공보 2015-144571호), 마늘에 효모를 접종하여 발효시켜 S-1-프로페닐시스테인을 얻는 방법 (한국 특허 제2010-072874-5호), 알리움속 식물을 에탄올 수용액 중에서 1 개월 이상 숙성시켜, S-1-프로페닐시스테인을 얻는 방법 (국제 공개 제2016/088892호, Molecules. 2017 ; 22 : 570.) 등을 들 수 있다.
여기서 알리움속 식물로는, 마늘 (Allium sativum L.), 양파 (Allium cepa L.), 엘리펀트 갈릭 (Allium ampeloprasum L.), 부추 (Allium tuberosum) 및 파 (Allium fistulosum L.) 등을 들 수 있다. 이들 식물은, 단독 혹은 조합하여 사용해도 된다. 또, 상기 알리움속 식물은 생의 것을 그대로, 혹은 필요에 따라 외피를 제거하고, 절단 또는 세단한 것, 혹은 이들을 분말화한 것, 또, 의약이나 식품의 제조에 가능한 용매를 사용하여 추출한 것을 사용할 수 있다. 용매로는, 물이나 알코올 등이나, 산 혹은 염기성 물질을 용매에 첨가한 것 등을 들 수 있다.
본 발명의 S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염은, 단리·정제된 것 뿐만 아니라, 미정제 생성물, 상기 식물 또는 그 가공물, 상기 식물로부터의 추출 조작에 의해 S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염의 함유량이 높아진 획분을 사용할 수 있다. 예를 들어, 이하에 나타내는 바와 같이, 1) 알리움속 식물을 10 ∼ 50 ％ 의 에탄올 수용액 중, 0 ∼ 80 ℃ 에서, 1 개월 이상 추출하고 (공정 1), 2) 얻어진 추출물을 고액 분리 후, 에탄올 용출 획분을 회수함 (공정 2) 으로써 취득할 수 있다.
공정 1) 에서 사용하는 에탄올 수용액은, 10 ∼ 50 ％ 의 에탄올 수용액을 사용할 수 있지만, 바람직하게는 20 ∼ 40 ％ 의 에탄올 농도로 조제된 것이다. 또, 처리 온도는 0 ∼ 80 ℃ 의 범위로 설정할 수 있지만, 바람직하게는 10 ∼ 60 ℃, 더욱 바람직하게는 20 ∼ 40 ℃ 이다. 처리 기간은 상기 조건하에서 적어도 1 개월 이상 추출에 제공할 수 있지만, 바람직하게는 1 ∼ 20 개월, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 10 개월이다. 또, 본 공정은 위생면이나 에탄올의 휘발 등을 고려하여, 기밀, 밀봉 혹은 밀폐 용기 내에서 실시할 수 있지만, 밀폐 용기를 사용하는 것이 바람직하다.
공정 2) 에서는, 공정 1) 에서 얻어진 추출물을 고액 분리 후, 에탄올 용출 획분이 회수된다. 회수물을 적절히 농축함으로써, 함황 화합물 또는 그 염을 포함하는 추출 획분을 얻을 수 있다. 당해 추출 획분은, 그대로 사용할 수 있지만, 적절히, 스프레이 드라이 등에 의해 건조시켜 사용할 수도 있다.
또한, 상기 S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염을 포함하는 추출 획분으로부터의 S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염의 단리는, 필요에 따라 분자 배제 사이즈 3000 ∼ 4000 의 투석막을 사용하여 투석에 제공하고, 이어서 양이온 교환 수지를 사용한 흡착·분리, 순상 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피에 의한 분리 정제 수단을 적절히 조합함으로써 실시할 수 있다.
여기서, 양이온 교환 수지를 사용한 흡착·분리는, 양이온 교환 수지 (예를 들어, 앰버라이트 (다우·케미컬사), DOWEX (다우·케미컬사 제조), DIAION (미츠비시 화학 제조) 등) 에 흡착시켜, 0.1 ∼ 3 N 의 암모니아수로 용출시키는 방법을 들 수 있다.
순상 크로마토그래피로는, 예를 들어 실리카 겔 칼럼을 사용하여, 클로로포름/메탄올/물 혼합물 등으로 용출시키는 방법을 들 수 있다.
역상 크로마토그래피로는, 예를 들어 옥타데실실릴 칼럼을 사용하여, 0.01 ∼ 3 ％ 포름산 수용액 등으로 용출시키는 방법을 들 수 있다.
바람직하게는, 상기 에탄올 추출 획분을 투석 (투석막 : 분자 배제 사이즈 3000 ∼ 4000) 하고, 이어서 양이온 교환 수지에 흡착시킨 후, 0.5 ∼ 2 N 의 암모니아수로 용출하고, 용출물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 : 클로로포름/메탄올/물 혼합물) 에 제공하여 목적물을 포함하는 획분을 회수하고, 또한 분취용 역상 칼럼 크로마토그래피 (용매 : 0.1 ∼ 0.5 ％ 포름산 수용액) 에 제공하여 목적물을 회수하는 방법을 들 수 있다.
상기 공정 1) 및 2) 에 의해 얻어지는 S-1-프로페닐시스테인은, 트랜스체의 비율이, 트랜스체와 시스체의 합계를 100 ％ 로 한 경우에, 대략 70 ∼ 90 ％ 이다.
본 발명에 있어서의 S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염은, 예를 들어 원료의 하나인 마늘의 희에탄올 추출액 (엑기스분 14.5 ％, 알코올수 1.18) 의 LD50 값이, 경구, 복강 및 피하 중 어느 투여 경로에 있어서도, 50 ml/㎏ 이상인 것 (The Journal of Toxicological Sciences. 1984 ; 9 : 57.) 및 마늘이나 양파 등의 알리움속 식물이 식품으로서 상용되고 있는 것 등에 의해 일반적으로 저독성이다.
이후에 기재하는 시험예에 나타내는 바와 같이, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염은, 노화 촉진 마우스의 대뇌 피질에 있어서 SIRT1 활성량을 증가시켰다. 또, 2 주간의 반복 투여에 의해 해마 및 신장에 있어서 SIRT1 의 발현을 증가시켰다. 더하여, 실제로 동물의 뇌에서 NAD+ (시르투인의 기능을 향상시키는 기능이 알려져 있다.) 를 증가시켰다. 또, 2 주간의 반복 투여에 의해 신장에 있어서 클로토의 발현을 증가시켰다. 따라서, S-1-프로페닐시스테인, 그 염 또는 이들을 함유하는 조성물은 시르투인 또는 클로토의 활성화 또는 발현 증강제가 될 수 있다.
또, 이후에 기재하는 시험예에 나타내는 바와 같이, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염은, 노화 세포의 마커인 p16 및 p21 을 신장에서, p53 을 해마에서 발현한 세포를 억제하였다. 따라서, S-1-프로페닐시스테인, 그 염 또는 이들을 함유하는 조성물은 노화 세포 억제제가 될 수 있다.
시르투인 및 클로토의 활성화 또는 발현 증강, 노화 세포 억제, 및 NAD+ 증가는, 서로 공통되는 기구를 갖는다는 기술 상식을 고려하면, S-1-프로페닐시스테인, 그 염 또는 이들을 함유하는 조성물은, 신장 및 뇌에 있어서 작용시키기 위한, 시르투인 또는 클로토 활성화 또는 발현 증강제, NAD+ 증가제, 또는 노화 세포 억제제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 시르투인 또는 클로토의 활성화 또는 발현 증강제 및 노화 세포 억제제는, 시르투인 또는 클로토의 저활성 또는 저발현에서 기인하는 증상, 또는 노화 세포의 증가에서 기인하는 증상의 예방, 치료 또는 개선을 위해서 사용되어도 된다.
이들 증상은, 특별히 한정되지 않지만, 신장애 또는 인지/기억 장애여도 된다. 신장애 중에서도, KIM-1 및 NGAL 이 고발현하는 질환, 급성 신장애, 당뇨병성 신증, 네프로제 증후군 등을 들 수 있다. 인지/기억 장애 중에서도, 대뇌 피질 또는 해마의 신경 장애, 학습 장애, 기억 장애 (단기 및 장기를 포함한다.) 등을 들 수 있다.
SIRT1 또는 클로토의 기능 저하나 세포 노화의 항진은, 이미 서술한 바와 같이, 신장애, 인지/기억 장애 등의 증상이나 질환에 관련되어 있다고 여겨지고 있다 (비특허문헌 2, 4, 6). 따라서, 본 발명의 시르투인 또는 클로토의 활성화 또는 발현 증강제 및 노화 세포 억제제는, 신장애, 인지/기억 장애 (단기 및 장기를 포함한다.) 등의 증상 혹은 질환의 예방, 치료 또는 개선을 위해서 사용되어도 된다.
본 발명에 있어서, 「시르투인」 이란, 시르투인 단백질 및 그 호모로그를 의미한다. 인간의 시르투인에는, 1 ∼ 7 (SIRT1 ∼ 7) 이 알려져 있지만, 본 발명에 있어서는 SIRT1 이 바람직하다.
「클로토」 란, 클로토 단백질 및 그 호모로그를 의미한다. 인간의 클로토에는, α, β, γ 가 알려져 있지만, 본 발명에 있어서는 α-클로토가 바람직하다.
본 발명에 있어서, 「시르투인 또는 클로토 활성화」 란, 예를 들어, 시르투인 또는 클로토의 활성량을 증가시키는 것을 들 수 있다.
「시르투인 또는 클로토 발현 증강」 이란, 시르투인 또는 클로토 유전자의 전사 산물 및/또는 시르투인 또는 클로토 단백질이 증가하는 것으로서, 예를 들어, 유전자의 전사 및/또는 번역의 활성화, 전사 산물 및/또는 단백질의 안정성의 향상, 전사 산물 및/또는 단백질 분해의 저해 등이 포함된다.
본 발명에 있어서, 「세포 노화」 란, 세포에 불가역적인 세포 주기의 정지가 일어나는 현상을 가리킨다. 세포 노화는, 예를 들어, 뇌세포 (예를 들어, 해마 세포, 대뇌 피질 세포), 신세포로 관찰되고 있다. 「노화 세포 억제」 란, 노화 세포의 제거, 세포 노화 현상의 예방 또는 지연의 일방 또는 쌍방을 가리킨다.
p16, p21 및 p53 유전자는, 세포 노화를 일으키는 DNA 손상의 분자 마커로서 알려져 있지만, 본 발명의 노화 세포 억제제는, 세포 노화를 촉진하는 미토콘드리아의 기능 부전이나 DNA 손상을 억제하는 것이 보다 바람직하다. 또, 면역 기능을 높임으로써 노화 세포를 보다 효과적으로 억제할 수 있다.
본 발명의 시르투인 또는 클로토 활성화제 및 노화 세포 억제제는, 의약 또는 식품의 형태여도 되고, 혹은 이들에 첨가되는 소재 또는 제제의 형태여도 된다.
또, 당해 식품에는, 시르투인 또는 클로토 활성화 또는 노화 세포 억제를 컨셉으로 하여, 필요에 따라 그 기능에 기초하는 작용을 설명 표시한 식품, 기능성 식품, 기능성 표시 식품, 병자용 식품, 특정 보건용 식품, 영양 보조 식품 (서플리먼트) 이 포함된다.
당해 의약 S-1-프로페닐시스테인의 제형은, 경구에 적합한 제형인 것이 바람직하다. 경구 투여 제제의 구체적인 제형으로서 예를 들어, 고형제로는 정제, 캡슐제, 세립제, 환제, 과립제, 액제로는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 등의 형태를 들 수 있다. 이러한 의약 제제는, 본 발명의 함황 화합물 또는 그 염에, 필요에 따라 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색료, 교미 교취제, pH 조정제 등을 적절히 배합하여, 통상적인 방법에 따라 조제할 수 있다.
단, 당해 의약의 제형은, 특별히 한정되지 않고, 비경구에 적합한 제형, 예를 들어, 정맥내 (주사, 카테터), 경점막 (액제 또는 연고), 두개 (頭蓋) 내 투여 (카테터) 에 적합한 제형이어도 된다.
S-1-프로페닐시스테인 식품의 형태는, 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들어, 고형 식품, 반유동 식품, 겔상 식품, 정제, 캐플릿, 캡슐제 등, 여러 가지 형태를 취할 수 있고, 더욱 구체적으로는, 과자, 음료, 조미료, 수산 가공 식품, 식육 가공 식품, 빵, 건강 식품 등의 여러 가지 식품의 형태일 수 있다.
이러한 식품은, 이들 식품을 통상 제조하는 경우에 사용되는 식품 소재와, 본 발명의 함황 화합물 또는 그 염을 적절히 배합하여, 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 의약 또는 식품에는, 시르투인 또는 클로토의 활성화, 발현 증강이나 노화 세포 억제에 관여하는 다른 물질, 예를 들어, 레스베라트롤이나 니코틴아미드모노뉴클레오티드를 함유할 수 있다. 또, 염증을 완화시키는 비타민류, 지질류, 미네랄류, 예를 들어, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B2, 비타민 B6, 니아신, 헤스페리딘, α-리포산, 글루타티온, 코엔자임 Q10, 아연, 마그네슘, 오메가 3 지방산 등을 함유할 수 있다.
상기 의약 또는 식품의, 하루당의 바람직한 섭취량은, 섭취하는 대상, 섭취의 형태, 동시에 섭취하는 소재나 첨가제 등의 종류, 섭취의 간격 등의 요인에 의존하여 변동되는 것이지만, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염으로서, 하루당 0.001 ∼ 10 mg/㎏ 섭취하는 것이 바람직하고, 0.1 ∼ 1 mg/㎏ 섭취하는 것이 보다 바람직하다. 또, 원하는 바에 따라, 이 하루량을 2 ∼ 4 회로 분할하여 섭취할 수도 있다.
투여 또는 섭취 대상으로는, 시르투인 또는 클로토의 활성량 저하 또는 발현 저하, 혹은 노화 세포가 증가하고 있는 생물을 들 수 있지만, 이들이 없는 정상 생물이어도 된다. 당해 생물은, 지금까지 설명해 온 동물에 한정되지 않고, 식물, 진균류 (효모를 포함한다), 선충, 세포 (상기의 동물 또는 식물에서 유래해도 된다.) 도 포함하지만, 동물이 바람직하다. 당해 동물로는, 척추 동물 (바람직하게는 설치류 및 영장류), 어류, 조류, 곤충류 및 파충류를 들 수 있고, 특히 설치류 (특히 래트 및 마우스) 및 영장류 (특히 인간 및 원숭이) 가 바람직하다.
알리움속 식물의 가공물이나 알리움속 식물에 포함되는 함황 성분이 동물에 투여되어, 동물 체내에서 시르투인 활성화, 클로토 활성화 또는 발현 증강, NAD+ 증가가 실증된 사실, 및 동물 체내의 비암세포의 노화 억제가 실증된 사실은, 본 발명자들이 아는 한 존재하지 않는다. 이들은, 본 발명자들의 예의 검토의 결과, 예상 외로 발견된 것이다.
신장애, 및 인지/기억 장애로 이환된 인간, 혹은 당해 질환의 예방을 원하는 동물 (예를 들어 인간) 등을 들 수 있지만, 정상 생물도 바람직하다.
식물의 시르투인은, 게놈의 불안정성이나 세포의 산화 대미지로부터의 보호, 배우자 형성, 과실의 발생과 성숙, 잎의 노화, 광합성 활성의 조절에 관여하는 것이 시사되어 있다 (Front Plant Sci. 2018 Jul 5 ; 9 : 961.).
식물은, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 토마토, 피망, 고추, 가지 등의 가지류, 오이, 호박, 멜론, 수박 등의 박류, 셀러리, 파슬리, 양상추 등의 생채·향신채류, 파, 양파, 마늘 등의 파류, 대두, 낙화생, 강낭콩, 완두, 팥 등의 콩류, 딸기 등의 그 밖의 과채류, 무, 순무, 당근, 우엉 등의 직근류, 토란, 카사바, 감자, 고구마, 참마 등의 서류 (薯類), 아스파라거스, 시금치, 파드득나물 등의 유채류 (柔菜類), 꽃도라지, 스톡, 카네이션, 국화 등의 화훼류, 벼, 옥수수 등의 곡물류, 벤트그래스, 금잔디 등의 잔디류, 유채의 씨, 해바라기 등의 유료 (油料) 작물류, 사탕수수, 사탕무 등의 당료 작물류, 목화, 등심초 등의 섬유료 작물류, 클로버, 소르검, 덴트콘 등의 사료 작물류, 사과, 배, 포도, 복숭아 등의 낙엽성 과수류, 온주 밀감, 레몬, 그레이프후르츠 등의 감귤류, 영산홍, 철쭉, 삼나무 등의 목본류를 들 수 있다.
식물에 투여하는 제형으로는, 분제, 과립제, 입제, 수화제, 플로어블제, 유제 및 페이스트제 등을 들 수 있다. 식물에 대해, 직접 투여해도 되고, 토양, 수경액 또는 배지를 통하여 간접적으로 투여해도 된다. 구체적으로는, 토양 처리제, 경엽 처리제, 파종 전의 종자 처리제, 이식 전 식물의 처리제 및 이식시의 식물에 대한 처리제 등, 수경액, 배지 등을 들 수 있다.
실시예
제조예 1 마늘의 에탄올 추출 획분
외피를 제거한 마늘 인경 약 1 ㎏ 과 약 1000 mL 의 30 ％ 에탄올을 용기에 넣어 밀폐하였다. 이 용기를 실온에서 1 ∼ 10 개월 방치하고, 적절히 교반하였다. 이 혼합물로부터 고체와 액체를 분리하고, 액체를 스프레이 드라이에 의해 건조시켜, 황갈색의 분말을 얻었다.
제조예 2 마늘의 에탄올 추출 획분으로부터의 S-1-프로페닐시스테인의 단리
(1) 제조예 1 에서 얻어진 마늘의 에탄올 추출 획분을 포어사이즈 3500 의 투석 튜브에 넣고, 정제수에 대해 투석을 실시하였다. 투석 외액을 양이온 교환 수지 Dowex50Wx8 (H+) 에 통과시키고, 정제수로 수지를 잘 세정하였다. 수지에 흡착한 아미노산류를 2N 의 암모니아로 용출시키고, 감압 농축하였다. 농축물을 실리카 겔 칼럼에 제공하고, 클로로포름/메탄올/물 혼합물을 용매로 하여 칼럼 크로마토그래피를 실시하였다. 목적물 (S-1-프로페닐시스테인) 을 포함하는 획분을 회수하고, 농축하였다. 농축물을 물에 용해시키고, 분취용 역상 칼럼 (옥타데실실릴 칼럼) 을 사용하여, 0.1 ％ 포름산을 용매로 하여 크로마토그래피를 실시하고, 목적물을 회수하고 용매를 동결 건조에 의해 제거하였다. 얻어진 동결 건조물은, NMR (용매 : 중수) 및 질량 분석 장치로, 구조를 이하에 나타내는 표준 물질로부터 얻어진 스펙트럼과 비교하여, 트랜스-S-1-프로페닐시스테인과 시스-S-1-프로페닐시스테인 (트랜스체 : 시스체 = 8 : 2) 의 혼합물인 것을 확인하였다.
trans-S-1-프로페닐시스테인
cis-S-1-프로페닐시스테인
(2) 마늘의 에탄올 추출 획분 중의 S-1-프로페닐시스테인의 측정
제조예 1(1) 에서 얻어진 마늘의 에탄올 추출 획분을 500 mg 에서 1 g 용기에 취하고, 내부 표준으로서 S-n-3-부테닐시스테인의 20 mM 염산 용액을 첨가하고, 20 mM 염산으로 20 mL 로 하였다. 잘 교반한 후, 일부를 취하고 1750G 로 원심 분리를 약 10 분간 실시하였다. 얻어진 상청을 일부 취하고, 원심식 여과 유닛 (Amicon Ultra, cutoff : 3000) 을 사용하여 원심 여과를 실시하였다 (15000 rpm, 10 분). 얻어진 여과물 20 μL 를 취하고, AccQ·Tag Derivatization Kit (Waters) 를 사용하여 유도체화를 실시하였다. 별도로, 표준 화합물을 20 mM 염산에 용해시키고, 시료와 동일한 조작을 실시하여, 검량선용 표준액을 조제하였다. 시료 용액 및 표준액을 Acquity UPLC 시스템 (Waters) 으로 크로마토그래피를 실시하여, 함량을 구하였다. 그 결과, S-1-프로페닐시스테인은 3.7 ± 0.3 mg/g 건조물이었다.
시험예
시르투인 또는 클로토 활성화 작용
(1) 시료의 조제
생물 활성을 평가하기 위한 피검액의 조제를 이하와 같이 실시하였다. 생물 활성 평가시에, 피검액은 모두 용시 (用時) 조제를 실시하였다.
(a) 제조예 2 에서 제조한 S-1-프로페닐시스테인 (시스/트랜스 혼합물) 을 약 5 mg 정밀하게 칭량하여 취하고, 정제수 10 mL 에 용해시켜, 투여액으로 하였다.
(b) 제조예 2 에서 제조한 S-1-프로페닐시스테인 (시스/트랜스 혼합물) 을 약 6 mg 정밀하게 칭량하여 취하고, 배양액 1 mL 에 용해시켰다. 이 액을 원액으로 하여, 적절히 희석하여 in vitro 시험에 제공하였다.
(2) 평가 시험용 동물
생물 활성을 평가하기 위한 동물을 이하와 같이 사육하였다. 시험용 노화 촉진 마우스 SAMP8 (웅성) 을 니혼 에스엘시로부터 구입하였다. 구입 후, 1 주간의 순화를 실시하여, 평가 시험용 동물로 하였다.
(3) 평가 시험용 인간 신경 아세포의 조제
인간 신경 아세포주 SH-SY5Y 세포를 10 ％ 소 태아 혈청, 항생 물질 페니실린, 스트렙토마이신 용액을 첨가한 둘베코 개변 이글 배지에서 배양하고, 평가 시험용 세포로 하였다.
(4) 시르투인 활성화 시험
시르투인의 활성을 측정하기 위해서 프로메가사 제조의 SIRT1_GLO 키트를 구입하였다. 대뇌 피질의 용해액을 96 구멍 플레이트에 넣고, 각종 반응 시약을 첨가한 후에 플레이트 리더에 의해 루시페라아제의 발광 강도를 측정하였다.
(a) SIRT1 활성화 작용 (in vivo) :
상기 (2) 의 평가 시험용 동물을 사용하여 상기 (1) (a) 에서 조제한 시료를 단회 경구 투여한 후, 15, 30, 60, 180 분 후에 대뇌 피질을 적출하였다. 대뇌 피질은 조직 자동 파쇄기를 사용하여 파쇄 후에 세포 용해액을 첨가하여 가용화하였다. 원심 분리를 실시하고, 그 상청 중의 시르투인의 활성을 측정하였다. 결과를 도 1 에 나타낸다.
S-1-프로페닐시스테인을 투여 180 분 후에 시르투인 활성이 증가하였다. (도 3)
(b) SIRT1 단백질 증가 작용 (in vivo) :
상기 (2) 의 평가 시험용 동물을 사용하여 상기 (1) (a) 에서 조제한 시료를 2 주간 반복 경구 투여한 후, 해마를 적출하였다. 해마는 조직 자동 파쇄기를 사용하여 파쇄 후에 써모피셔 사이언티픽사 제조의 프로테아제/포스파타아제 혼합형 저해제를 첨가한 정제수로 10 배로 희석시킨 밀리포어사 제조의 RIPA 세포 용해용 완충액에 의해 세포를 용해시킨 후, 원심 (10000 rpm, 10 분, 4 ℃) 하고, 상청을 세포 추출액으로 하였다. 이 세포 추출액을 사용하여 정법에 따라 웨스턴 블로팅법에 의해 해석하였다. 항체는, 항 SIRT1 항체 (Biolegend 사 제조), 및 항 β-액틴 항체 (후지 필름 와코 순약사 제조) 를 사용하였다. 결과를 도 2 에 나타낸다. S-1-프로페닐시스테인은, SIRT1 단백질량을 증가시켰다.
(C) NAD+ 량 증가 작용 (in vivo) :
상기 (2) 의 평가 시험용 동물을 사용하여 상기 (1) (a) 에서 조제한 시료를 단회 경구 투여한 180 분 후에 대뇌 피질을 적출하였다. 또, 상기 (2) 의 평가 시험용 동물을 사용하여 상기 (1) (a) 에서 조제한 시료를 먹이에 혼합하여, 1 개월간 섭이한 후, 대뇌 피질을 적출하였다. 대뇌 피질 중의 NAD+ 량은 도진 화학 연구소 제조 NAD+/NADH Assay Kit 를 사용하여 측정하였다. 결과를 도 3 에 나타낸다. S-1-프로페닐시스테인은 NAD+ 량을 증가시켰다.
(5) 해마에 있어서의 세포 노화 마커 p53 단백질 발현 억제 작용 (in vivo) :
상기 (2) 의 평가 시험용 동물을 사용하여 상기 (1) (a) 에서 조제한 시료를 6 주간 반복 경구 투여한 후, 해마를 적출하였다. 해마는 조직 자동 파쇄기를 사용하여 파쇄 후에 로슈사 제조의 프로테아제 저해제 및 포스파타아제 저해제를 첨가한 정제수로 10 배로 희석시킨 밀리포어사 제조의 RIPA 세포 용해용 완충액에 의해 세포를 용해시킨 후, 원심 (10000 rpm, 10 분, 4 ℃) 하고, 상청을 세포 추출액으로 하였다. 이 세포 추출액을 사용하여 정법에 따라 웨스턴 블로팅법에 의해 해석하였다. 항체는, 항 p53 항체 (프로테인텍사 제조), 및 항 β-액틴 항체 (의학 생물학 연구소 제조) 를 사용하였다. 결과를 도 4 에 나타낸다. S-1-프로페닐시스테인은 p53 단백질량을 감소시켰다.
(6) 신장에 있어서의 SIRT1 및 클로토 유전자 발현 증강 작용 (in vivo) :
상기 (2) 의 평가 시험용 동물을 사용하여 상기 (1) (a) 에서 조제한 시료를 2 주간 반복 경구 투여한 후, 신장을 적출하였다. 신장은 조직 자동 파쇄기를 사용하여 파쇄 후에 써모피셔 사이언티픽사 제조의 TRIzol 용액을 사용하여 RNA 를 추출하였다. TAKARA 사 제조의 PRIMEScript RT reagent Kit with gEraser 를 사용하여, cDNA 를 합성하였다. 합성한 cDNA 를 닛폰 제네틱사 제조의 KAPA SYBR Fast qPCR 키트를 사용하여 Real-Time PCR 을 실시하였다. 결과를 도 5 에 나타낸다. S-1-프로페닐시스테인은, 마우스 신장에 있어서 SIRT1 및 클로토 유전자의 발현을 증가시켰다.
(7) 신장에 있어서의 노화 세포 마커 p16 및 p21 유전자 발현 억제 작용 (in vivo) :
상기 (2) 의 평가 시험용 동물을 사용하여 상기 (1) (a) 에서 조제한 시료를 2 주간 반복 경구 투여한 후, 신장을 적출하였다. 신장은 조직 자동 파쇄기를 사용하여 파쇄 후에 써모피셔 사이언티픽사 제조의 TRIzol 용액을 사용하여 RNA 를 추출하였다.
TAKARA 사 제조의 PRIMEScript RT reagent Kit with gEraser 를 사용하여, cDNA 를 합성하였다. 합성한 cDNA 를 닛폰 제네틱사 제조의 KAPA SYBR Fast qPCR 키트를 사용하여 Real-Time PCR 을 실시하였다. 결과를 도 6 에 나타낸다. S-1-프로페닐시스테인은, 노화 촉진 마우스의 신장에 있어서 p16 및 p21 유전자 발현한 세포를 감소시켰다.
(8) 신장애 억제 작용 (in vivo)
상기 (2) 의 평가 시험용 동물을 사용하여 상기 (1) (a) 에서 조제한 시료를 2 주간 반복 경구 투여한 후, 신장을 적출하였다. 신장은 조직 자동 파쇄기를 사용하여 파쇄 후에 로슈사 제조의 프로테아제 저해제 및 포스파타아제 저해제를 첨가한 정제수로 10 배로 희석시킨 밀리포어사 제조의 RIPA 세포 용해용 완충액에 의해 세포를 용해시킨 후, 원심 (10000 rpm, 10 분, 4 ℃) 하고, 상청을 세포 추출액으로 하였다. 이 세포 추출액을 사용하여 정법에 따라 웨스턴 블로팅법에 의해 해석하였다. 항체는, 신장애의 마커인 신장 장애 분자 (KIM-1) 항체 (R ＆ D system 사 제조) 및 리포칼린 2 (NGAL) 항체 (프로테인텍사 제조), 및 항 GAPDH 항체 (후지 필름 와코 순약사 제조) 를 사용하였다. 결과를 도 7 에 나타낸다. S-1-프로페닐시스테인은 KIM-1 및 NGAL 을 저하시켰다.
(9) 인지·기억 유지 작용 (in vivo) :
상기 (2) 의 평가 시험용 동물을 사용하여 상기 (1) (a) 에서 조제한 시료를 먹이에 혼합하여, 4 개월간 섭이한 후, 수동 회피 시험을 실시하였다. 수동 회피 시험은 마우스가 어두운 장소를 선호하는 습성을 이용한 시험으로, 첫날에, 명실에 넣은 마우스가 암실로 이동하면 전기 자극을 받는 (50 V·1 초간) 암실로 이동할 때까지의 시간을 획득 시행의 반응 잠시 (潛時) 로 하였다. 2 개월 후, 다시 마우스를 명실에 넣고, 암실로의 이동 시간 (유지 시행의 반응 잠시) 을 기억의 지표로 하는 평가 방법이다. 결과를 도 8 에 나타낸다. S-1-프로페닐시스테인은 가령에 의한 인지·기억 기능 저하를 개선하였다.
Claims (26)
- S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 시르투인 또는 클로토의 활성화 또는 발현 증강제.
- S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염을 함유하고, 동물에 투여되여, 시르투인 또는 클로토의 활성화 또는 발현 증강에 사용되는 제.
- S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 NAD+ 증가제.
- S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염을 함유하고, 동물에 투여되는 NAD+ 증가제.
- S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 노화 세포 억제제.
- S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염을 함유하고, 동물에 투여되는, 비암세포의 노화 세포 억제제.
- 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
p16, p21 또는 p53 의 발현 세포를 억제하는, 노화 세포 억제제. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
신장, 및 뇌로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 기관에 작용시키기 위한 제. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
식품 첨가제 또는 식품의 형태인, 제. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
시르투인 또는 클로토의 저활성 또는 저발현에서 기인하는 증상, 또는 노화 세포의 축적에서 기인하는 증상의 예방, 치료 또는 개선을 위해서 사용되는, 제. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
신장애, 및 인지/기억 장애에서 선택되는 증상 혹은 질환의 예방, 치료 또는 개선을 위해서 사용되는 제. - 시르투인 또는 클로토의 활성화 또는 발현 증강제를 제조하기 위한, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염의 사용.
- 동물에 투여되여, 시르투인 또는 클로토의 활성화 또는 발현 증강에 사용되는 제를 제조하기 위한, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염의 사용.
- NAD+ 증가제를 제조하기 위한 , S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염의 사용.
- 동물에 투여되는 NAD+ 증가제를 제조하기 위한, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염의 사용.
- 노화 세포 억제제를 제조하기 위한, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염의 사용.
- 동물에 투여되는, 비암세포의 노화 세포 억제제를 제조하기 위한, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염의 사용.
- 시르투인 또는 클로토의 활성화 또는 발현 증강에 사용하기 위한, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염.
- 동물에 투여되여, 시르투인 또는 클로토의 활성화 또는 발현 증강에 사용되는, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염.
- NAD+ 증가에 사용하기 위한, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염.
- 동물에 투여되어, NAD+ 증가에 사용하기 위한, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염.
- 노화 세포 억제에 사용하기 위한, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염.
- 동물에 투여되어, 비암세포의 노화 세포 억제에 사용하기 위한, S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염.
- S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염을, 그것을 필요로 하는 동물에 투여하는, 시르투인 또는 클로토의 활성화 또는 발현 증강 방법.
- S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염을, 그것을 필요로 하는 동물에 투여하는, NAD+ 증가 방법.
- S-1-프로페닐시스테인 또는 그 염을, 그것을 필요로 하는 동물에 투여하는, 비암세포의 노화 세포 억제 방법.
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