KR20230166079A - 모낭 형성 또는 혈관신생을 촉진하기 위한 콜라겐 입자의 용도 - Google Patents
모낭 형성 또는 혈관신생을 촉진하기 위한 콜라겐 입자의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230166079A KR20230166079A KR1020237030165A KR20237030165A KR20230166079A KR 20230166079 A KR20230166079 A KR 20230166079A KR 1020237030165 A KR1020237030165 A KR 1020237030165A KR 20237030165 A KR20237030165 A KR 20237030165A KR 20230166079 A KR20230166079 A KR 20230166079A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- collagen particles
- collagen
- subject
- particles
- animal skin
- Prior art date
Links
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 title claims abstract description 123
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 title claims abstract description 123
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 title claims abstract description 123
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 96
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 title claims abstract description 35
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 66
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 17
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 17
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 7
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000007872 degassing Methods 0.000 claims description 2
- 230000009707 neogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 5
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 5
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 4
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 4
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 3
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 3
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000003778 catagen phase Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000003797 telogen phase Effects 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N cyclobutanol Chemical compound OC1CCC1 KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035617 depilation Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002514 epidermal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000000442 hair follicle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003781 hair follicle cycle Effects 0.000 description 1
- 230000009583 hair follicle growth Effects 0.000 description 1
- 210000004919 hair shaft Anatomy 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000001208 inner root sheath cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000014306 paracrine signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002407 tissue scaffold Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/24—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/3604—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix characterised by the human or animal origin of the biological material, e.g. hair, fascia, fish scales, silk, shellac, pericardium, pleura, renal tissue, amniotic membrane, parenchymal tissue, fetal tissue, muscle tissue, fat tissue, enamel
- A61L27/362—Skin, e.g. dermal papillae
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/36—Extraction; Separation; Purification by a combination of two or more processes of different types
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L89/00—Compositions of proteins; Compositions of derivatives thereof
- C08L89/04—Products derived from waste materials, e.g. horn, hoof or hair
- C08L89/06—Products derived from waste materials, e.g. horn, hoof or hair derived from leather or skin, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/18—Materials or treatment for tissue regeneration for hair reconstruction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Botany (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
대상체에서 모낭 형성 또는 혈관신생을 유도하기 위한 의약의 제조를 위한 콜라겐 입자의 용도가 본원에 개시된다. 본 출원의 콜라겐 입자는 약 10 내지 200 μm의 직경을 갖는다. 본 개시내용의 일부 실시양태에 따르면, 콜라겐 입자는 약 0.1 mg/㎠ 내지 약 1,000 mg/㎠의 양으로 대상체에게 투여된다.
Description
1. 발명의 분야
본 개시내용은 의약 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 콜라겐 입자를 사용하여 모낭 형성(follicle neogenesis) 또는 혈관신생(angiogenesis)을 유도하는 방법에 관한 것이다.
2. 관련 기술의 설명
피부는 인체의 가장 큰 기관으로 체온과 수분을 조절할 뿐만 아니라 병원균에 대한 1차 방어선을 형성한다. 진피층에는 많은 피부 부속기관(예를 들어, 모낭, 땀샘 등)이 존재하며 진피층이 손상되면 종종 심각한 결과로 이어진다.
구체적으로, 진피층의 모낭에서 모발이 자라나며, 모낭은 모낭 줄기세포를 비롯한 다양한 종류의 세포로 구성되어 있다. 모낭의 수명 주기는 성장기 단계(anagen stage), 퇴행기 단계(catagen stage) 및 휴지기 단계(telogen stage)를 포함하는 세 단계로 구분된다. 모발(즉, 큐티클 구조를 가진 모간(hair shaft))은 성장기 단계에서 형성되며, 여기서 모낭 줄기세포는 각화세포 줄기세포로 증식 및 분화되고, 각화세포 줄기세포는 기질 각화세포로 더 분화된다. 기질 각화세포의 파생물은 모낭의 외부 모근초(root sheath)와 내부 모근초를 형성한다. 활성화된 모낭 줄기세포는 표피세포로 분화되는 표피 줄기세포를 형성할 수 있다. 또한, 활성화된 모낭 줄기세포는 피지선으로 분화될 수 있다. 퇴행기 및 휴지기 단계에서는 모낭에서 털이 더 이상 자라지 않고 모낭이 줄어들기 시작한다. 따라서, 모낭 주기의 이상이나 모낭 손상으로 인한 심각한 진피 손상은 회복 불가능한 탈모나 대머리로 이어질 수 있다.
또한, 화상, 궤양, 염증, 방사선 치료, 수술 및 당뇨병으로 인한 피부 손상은 혈관 위축 및 괴사를 초래하여 대상체에서 만성 상처로 이어진다. 임상 관행에서, 만성 상처는 지속적인 염증 및 혈관신생 장애를 나타낸다. 이처럼, 피부의 손상 및 이상은 감염을 유발할 뿐만 아니라 피부 부속기관의 정상적인 기능에도 영향을 미쳐(예를 들어, 탈모 또는 국소 조직에의 혈액 공급 부족) 신체적, 정신적 건강에 심각한 영향을 미친다. 그러나, 현재 임상에서 사용되는 어떤 약물도 문제를 해결하지는 못한다.
상기 관점에서, 모낭 형성 또는 혈관신생을 효과적으로 유도할 수 있는 의약이나 방법이 관련 기술 분야에서 절실히 요구되고 있다.
요약
다음은 독자에게 기본적인 이해를 제공하기 위해 개시내용의 단순화된 요약을 제시한다. 이 요약은 본 개시내용의 광범위한 개요가 아니며, 본 발명의 핵심/필수 요소를 식별하거나 본 발명의 범위를 상세히 기술하지 않는다. 그것의 유일한 목적은 나중에 제시되는 보다 상세한 설명에 대한 서문으로서 단순화된 형태로 본원에 개시된 일부 개념을 제시하는 것이다.
본 개시내용은 모낭 형성 및/또는 혈관신생을 유도하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 개시내용에 구체화되고 광범위하게 기술된 바와 같이, 본 개시내용의 제1 측면은 의약의 제조를 위한 콜라겐 입자의 용도에 관한 것으로, 여기서 의약은 대상체에서 모낭 형성 및/또는 혈관신생을 유도하는 데 유용하며, 상기 의약은 복수의 콜라겐 입자를 포함한다.
본 개시내용의 일부 실시양태에 따르면, 콜라겐 입자의 직경은 약 10 내지 200 μm이다. 바람직하게는 콜라겐 입자의 직경은 약 100 내지 150 μm이다.
본 개시내용의 특정 실시양태에 따르면, 복수의 콜라겐 입자를 포함하는 의약은 원하는 표적 부위에 비경구적으로 투여된다. 비경구 경로의 예에는 경피, 피내 및 피하 투여가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 콜라겐 입자는 0.1 내지 1,000 mg/㎠의 양으로 의약에 존재한다. 바람직하게는, 콜라겐 입자는 5 mg/㎠의 양으로 의약에 존재한다.
본 개시내용의 일부 실시양태에 따르면, 복수의 콜라겐 입자를 포함하는 의약은 대상체에게 피하 투여된다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 콜라겐 입자는 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
(1) 두께 약 0.1 내지 2 mm의 동물 피부를 약 100 내지 500 bar의 압력 및 약 30 내지 50 ℃의 온도에서 초임계 이산화탄소(scCO2)의 1차 흐름에 약 20분 내지 10시간 동안 적용하여 동물 피부를 탈세포화(decellularization)하는 단계;
(2) 상기 단계 (1)의 탈세포화된 동물 피부를 알칼리 용액에 적용하는 단계;
(3) 상기 단계 (2)의 알칼리 용액으로 처리된 동물 피부를 과산화수소 용액에 적용하는 단계;
(4) 상기 단계 (3)의 과산화수소 용액으로 처리된 동물 피부를 약 100 내지 500 bar의 압력 및 약 30 내지 50 ℃의 온도에서 공용매(co-solvent)(또는 보조 용매)의 존재 하에 scCO2의 2차 흐름에 약 20분 내지 10시간 동안 적용하여 콜라겐 스캐폴드(collagen scaffold)를 생성하는 단계; 및
(5) 상기 단계 (4)의 콜라겐 스캐폴드를 탈수 및 과립화하여 콜라겐 입자를 생성하는 단계.
본 개시내용의 실시양태에 따르면, 본 방법은 어떤 유기 용매나 가교제도 사용하지 않는 것을 특징으로 한다.
본 개시내용의 일부 실시양태에 따르면, 단계 (1)에서, 동물 피부는 350 bar의 압력 및 40 ℃의 온도에서 90분 동안 scCO2의 1차 흐름에 적용된다.
바람직한 일 실시양태에 따르면, 단계 (2)의 알칼리 용액은 수산화나트륨(NaOH) 용액이다.
본 개시내용의 바람직한 일 실시양태에 따르면, 단계 (4)에서, 동물 피부는 350 bar의 압력 및 40 ℃의 온도에서 90분 동안 scCO2의 2차 흐름에 적용된다.
본 개시내용의 바람직한 실시양태에서, 단계 (4)의 공용매는 에탄올이다. 일례로, 공용매와 scCO2의 2차 흐름은 1:10의 부피비로 존재한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, 단계 (5)에서, 콜라겐 스캐폴드는 액체 질소 중에서 복수의 콜라겐 입자로 절단되거나 분쇄된다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 대상체에서 모낭 형성 및 혈관신생을 유도하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 본 개시내용의 상기 복수의 콜라겐 입자를 포함하는 의약의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 콜라겐 입자의 직경은 10 내지 200 μm이다.
본 개시내용의 일부 실시양태에 따르면, 각각의 콜라겐 입자는 직경이 약 100 내지 150 μm이다.
특정 실시양태에 따르면, 복수의 콜라겐 입자를 포함하는 의약은 약 0.1 내지 1,000 mg/㎠의 양으로 투여된다. 바람직하게는, 복수의 콜라겐 입자를 포함하는 의약은 약 5 mg/㎠의 양으로 투여된다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 복수의 콜라겐 입자를 포함하는 의약은 대상체에게 피하로 투여된다.
본 개시내용의 일부 실시양태에 따르면, 콜라겐 입자는 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
(1) 두께 약 0.1 내지 2 mm의 동물 피부를 약 100 내지 500 bar의 압력 및 약 30 내지 50 ℃의 온도에서 초임계 이산화탄소의 1차 흐름에 약 20분 내지 10시간 동안 적용하여 동물 피부를 탈세포화하는 단계;
(2) 상기 단계 (1)의 탈세포화된 동물 피부를 알칼리 용액에 적용하는 단계;
(3) 상기 단계 (2)의 알칼리 용액으로 처리된 동물 피부를 과산화수소 용액에 적용하는 단계;
(4) 상기 단계 (3)의 과산화수소 용액으로 처리된 동물 피부를 약 100 내지 500 bar의 압력 및 약 30 내지 50 ℃의 온도에서 공용매의 존재 하에 초임계 이산화탄소의 2차 흐름에 약 20분 내지 10시간 동안 적용하여 콜라겐 스캐폴드를 생성하는 단계; 및
(5) 상기 단계 (4)의 콜라겐 스캐폴드를 탈수 및 과립화하여 콜라겐 입자를 생성하는 단계.
본 개시내용의 일 실시양태에서, 방법은 어떤 유기 용매나 가교제도 사용하지 않는다.
일부 실시양태에 따르면, 단계 (1)에서, 동물 피부는 350 bar의 압력 및 40℃의 온도에서 1차 scCO2에 90분 동안 적용된다.
본 개시내용의 바람직한 일 실시양태에서, 알칼리 용액은 NaOH이다.
바람직한 일 실시양태에 따르면, 단계 (4)에서, 동물 피부는 350 bar의 압력 및 40℃의 온도에서 90분 동안 2차 scCO2에 적용된다.
본 개시내용의 바람직한 일부 실시양태에서, 단계 (4)에서 공용매는 에탄올이다. 일례로, 공용매와 scCO2는 1:10의 부피비로 존재한다.
다른 실시양태에 따르면, 단계 (5)에서, 콜라겐 스캐폴드는 액체 질소 중에서 콜라겐 입자로 절단되거나 분쇄된다.
상기에 기초하여, 본 발명의 방법은 콜라겐 입자를 함유하는 의약의 유효량을 대상체에게 투여하여 상기 대상체에서 모낭 형성 및 혈관신생을 유도함으로써 대상체에서 모낭 손실 및/또는 혈관 손상을 치료하는데 유용하다.
첨부 도면과 관련하여 고려되는 다음의 상세한 설명을 참조하면 본 발명의 많은 수반되는 특징 및 장점을 더 잘 이해할 수 있을 것이다.
본 설명은 첨부된 도면에 비추어 읽은 다음의 상세한 설명으로부터 더 잘 이해될 것이며, 여기서
도 1은 본 개시내용의 일 실시예에 따른 조직 염색 사진에 관한 것으로, 여기서 (A) 생리 식염수(대조군 1), (B) 폴리-L-락트산(대조군 2), (C) 히알루론산(대조군 3) 및 (D) 본 발명의 콜라겐 입자를 각각 토끼의 귀에 피하 주사하였고; 30일 후 귀에서 조직을 단리한 후 염색하여 현미경으로 검출하였다; 사진은 40배 확대율로 촬영된 것이다. 검은색 화살표: 혈관 조직; 빨간색 화살표: 모낭 세포.
도 1은 본 개시내용의 일 실시예에 따른 조직 염색 사진에 관한 것으로, 여기서 (A) 생리 식염수(대조군 1), (B) 폴리-L-락트산(대조군 2), (C) 히알루론산(대조군 3) 및 (D) 본 발명의 콜라겐 입자를 각각 토끼의 귀에 피하 주사하였고; 30일 후 귀에서 조직을 단리한 후 염색하여 현미경으로 검출하였다; 사진은 40배 확대율로 촬영된 것이다. 검은색 화살표: 혈관 조직; 빨간색 화살표: 모낭 세포.
설명
첨부된 도면과 관련하여 아래에 제공되는 상세한 설명은 본 실시예에 대한 설명으로 의도된 것이며, 본 발명의 실시예가 구현하거나 사용할 수 있는 유일한 형태를 나타내려는 의도는 아니다. 설명에서는 실시예의 기능과 이러한 실시예를 구성하고 작동하기 위한 단계의 순서를 다루고 있다. 그러나, 동일하거나 동등한 기능 및 순서가 다른 실시예에 의해 달성될 수도 있다.
I. 정의
편의를 위해, 명세서, 실시예 및 이어지는 청구범위에 사용된 특정 용어를 여기에서 총괄하여 설명한다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 단수형 "a", "and" 및 "the"는 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함하도록 사용된다.
용어 "콜라겐 입자"는 본 개시내용에 개시된 방법에 의해 제조된 과립형 콜라겐을 의미하며, 상기 콜라겐 입자는 동물 공급원으로부터 탈세포화, 멸균 및 분쇄를 거쳐 특정 크기로 제조된다. 구체적으로, 동물 피부를 가교제를 사용하지 않고 scCO2에 의해 탈세포화하여 콜라겐 스캐폴드를 생성한 후, 콜라겐 스캐폴드를 분쇄하여 천연 콜라겐의 구조와 형태를 유지하면서 특정 직경을 갖는 콜라겐 입자를 생성한다.
용어 "투여하는", "투여된" 및 "투여"는 모낭 결손 및 혈관신생과 관련된 상태를 완화 및 개선하기 위해 대상체에게 콜라겐 입자를 제공하는 방식을 지칭한다.
용어 "유효량"은 모낭 형성 및 혈관신생을 유도하기 위해 질환에 대해 원하는 효과를 산출하거나 질환과 관련된 증상을 지연 또는 최소화하기 위해 일정 기간 투여되는 콜라겐 입자 또는 콜라겐 입자를 포함하는 의약의 양을 지칭한다. 본 개시내용의 콜라겐 입자 또는 의약의 유효량이란, 단독으로 투여되거나 다른 치료제와 병용 투여되었을 때 질환에 대해 유익한 효과를 나타낼 수 있는 양을 지칭한다. 본 개시내용의 일 실시예에 따르면, 콜라겐 입자 또는 의약의 양은 대상체의 진피에서 모낭 형성 및 혈관신생을 유도할 수 있다.
용어 "대상체"는 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 인간 종을 포함하는 포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간, 영장류, 집에서 기르는 동물, 가축, 사육 동물, 스포츠 동물 및 애완동물; 및 설치류를 포함한 포유류의 모든 구성원을 지칭한다. 또한, 용어 "대상체" 또는 "환자"는 특정 성별이 명시되지 않는 한 수컷(남성)과 암컷(여성) 모두를 지칭하도록 의도된다.
본 발명의 넓은 범위를 제시하는 수치 범위 및 매개변수는 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 제시된 수치 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 모든 수치 값에는 본질적으로 각 시험 측정에서 관찰되는 표준 편차로 인해 필연적으로 발생하는 특정 오차가 포함되어 있다. 또한, 본원에 사용된 용어 "약"은 일반적으로 주어진 값 또는 범위의 10%, 5%, 1% 또는 0.5% 이내를 의미한다. 대안적으로, 용어 "약"은 당업자가 고려할 때 평균의 허용 가능한 표준 오차 내에 있음을 의미한다. 작동/작업 실시예를 제외하고, 달리 명시적으로 지정하지 않는 한, 본원에 개시된 재료의 양, 지속 시간, 온도, 작동 조건, 양의 비율 등과 같은 모든 수치 범위, 양, 값 및 백분율은 모든 경우에 "약"이라는 용어로 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용 및 이어지는 청구범위에 기재된 수치적 매개변수는 필요에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 최소한 각 수치 매개변수는 보고된 유효 자릿수를 고려하고 일반적인 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다.
II. 발명의 상세한 설명
본 개시내용은 과정 중에 가교제를 사용하지 않고 탈세포화 및 분쇄를 통해 제조된 콜라겐 입자가 생체 내에서 그 위에서 세포가 성장할 수 있는 3차원 생물학적 스캐폴드 역할을 할 수 있다는 발견에 적어도 부분적으로 기초하고 있다. 또한, 콜라겐 입자는 모낭 형성 및 혈관신생을 유도할 수도 있다. 따라서, 본 개시내용은 본 발명의 콜라겐 입자를 포함하는 의약을 제공하는 것을 목적으로 하며, 여기서 의약은 대상체에서 모낭 형성 또는 혈관신생을 유도하는 것에 의한 바와 같이 피부 손상을 복구하는데 유용하다.
본 개시내용의 일 측면은 대상체에서 모낭 결손 또는 국소 혈관 손상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 대상체에게 유효량의 콜라겐 입자를 투여하는 단계를 포함하며; 바람직하게는 콜라겐 입자는 국소 모낭 형성 및 혈관신생을 유도하기 위해 대상체에게 피하로 투여된다.
콜라겐 입자는 제조 과정에서 가교제를 사용하거나 사용하지 않고 당업자에게 공지된 방법 또는 본 개시내용의 방법에 따라 동물 조직으로부터 제조될 수 있다. 본 개시내용의 일례에서, 동물 피부는 scCO2를 통해 탈세포화되고, 알칼리 용액 및 과산화수소를 포함하는 제제로 처리된 후 분쇄되어 특정 크기의 콜라겐 입자를 생성한다. 이 과정에서는 유기 용매 (특히 유기체에 독성이 있는 것으로 알려진 용매)와 가교제를 사용하지 않는 것에 유의바란다. 이렇게 생성된 콜라겐 입자는 당업계에 알려진 임의의 방법을 통해, 예를 들어 용액에 저장함으로써 시험관 내에서 저장될 수 있다. 본 개시내용의 방법에 의해 제조된 콜라겐 입자는 독립적으로 그의 천연 구조, 신호 인자 및 천연 콜라겐의 구성을 유지하며, 따라서 세포와 조직이 그 위에서 성장하기 위한 더 나은 미세환경으로 제공될 수 있다.
본 개시내용에 사용하기에 적합한 콜라겐 입자는 동종(allogeneic) 및/또는 이종(xenogeneic) 조직으로부터 단리될 수 있다. 동종 콜라겐 입자는 동일 종이지만 다른 개체의 조직이나 세포로부터 얻어진 것을 지칭하며; 이종 콜라겐 입자는 다른 종의 개체로부터 얻어진 것을 지칭한다. 구체적으로, 콜라겐 입자는 피부 조직, 힘줄 조직, 또는 콜라겐이 풍부한 임의의 조직으로부터 단리될 수 있으며, 이들 조직은 동일한 종 또는 다른 종의 개체로부터 유래될 수 있다. 본 개시내용에서 조직 공급원의 예는 피부 조직, 힘줄 조직 및 연골 조직을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에 따르면, 콜라겐 입자는 돼지 피부 조직으로부터 유래된다.
구체적으로, 본 발명의 콜라겐 입자는 어떤 유기 용매나 가교제도 사용하지 않고 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
(1) 두께 약 0.1 내지 2 mm의 동물 피부를 약 100 내지 500 bar의 압력 및 약 30 내지 50 ℃의 온도에서 scCO2의 1차 흐름에 약 20분 내지 10시간 동안 적용하여 동물 피부를 탈세포화하는 단계;
(2) 상기 단계 (1)의 탈세포화된 동물 피부를 알칼리 용액에 적용하는 단계;
(3) 상기 단계 (2)의 알칼리 용액으로 처리된 동물 피부를 과산화수소 용액에 적용하는 단계;
(4) 상기 단계 (3)의 과산화수소 용액으로 처리된 동물 피부를 약 100 내지 500 bar의 압력 및 약 30 내지 50 ℃의 온도에서 공용매의 존재 하에 scCO2의 2차 흐름에 약 20분 내지 10시간 동안 적용하여 콜라겐 스캐폴드를 생성하는 단계; 및
(5) 상기 단계 (4)의 콜라겐 스캐폴드를 탈수 및 과립화하여 콜라겐 입자를 생성하는 단계.
본 발명의 방법을 시작하기 전에, 동물의 피부 조직을 바람직하게는 세척, 제모 및 지질 추출 과정에 적용한다. 본 발명에 사용하기 위한 피부 조직의 공급원으로 제공될 수 있는 동물은 경제적인 동물로서, 돼지, 소(cattle), 암소, 황소, 양, 염소, 당나귀, 토끼, 오리, 거위, 및 닭을 포함하나 이에만 되지 않는다. 제모 및 지질 추출은 당업계에 공지된 임의의 물리적 또는 화학적 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 피부 조직을 산 처리하여 그 위의 털을 제거하거나 효소 처리(예를 들어, 리파제) 또는 화학적(예를 들어, 세제) 처리를 통해 지질을 제거할 수 있다. 대안적으로, 칼이나 절단 수단을 사용하여 지질을 직접 절단할 수도 있다.
이어 상술된 피부 조직을 바람직하게는 두께 약 0.1 내지 2 mm, 예를 들어 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2.0 mm의 피부로 슬라이스한다. 바람직하게는, 동물 가죽의 두께는 약 0.3 mm이다.
단계 (1)에서는, 두께 약 0.1 내지 2 mm의 털이 없고 지방이 없는 동물 피부가 scCO2의 1차 흐름을 통해 탈세포화된다. 단계 (1)의 목적은 콜라겐의 물리적, 생화학적 특성을 보존하면서 동물 피부로부터 세포 성분을 제거하여 조직 스캐폴드로 사용할 수 있도록 하는 것이다. 바람직하게는, 단계 (1)에서 동물 피부는 약 100 내지 500 bar, 예컨대 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490 또는 500 bar; 보다 바람직하게는, 약 200 내지 400 bar, 예컨대 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390 또는 400 bar의 압력 하에서 scCO2의 1차 흐름에 적용된다. 또한, 단계 (1)은 약 30 내지 50 ℃, 예를 들어 약 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 및 50 ℃의 온도에서 수행되며; 바람직하게는, 단계 (1)은 약 35 내지 42℃의 온도에서 수행된다. 단계 (1)에서의 처리는 약 20분 내지 10시간(예를 들어, 20, 30, 40, 50, 또는 60분, 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10시간) 동안 지속된다. 본 개시내용의 일부 실시양태에 따르면, 두께 약 0.1 내지 2 mm인 동물 피부가 40 ℃의 온도 및 350 bar의 압력에서 scCO2에 90분 동안 적용된다. 본질적으로, 탈세포화는 생물학적 활성 물질을 제거하기 위해 체온에 가까운 온도(즉, 37 ℃)에서 수행된다.
단계 (2)에서는, 단계 (1)의 탈세포화된 동물 피부를 알칼리 용액에 적용하여 세척하고 임의의 세포 잔여물을 제거한다. 구체적으로, 동물 피부를 알칼리 용액에 0.5 내지 2시간, 예를 들어 약 0.5, 1, 1.5 또는 2시간; 바람직하게는 약 2시간 담근다. 본 발명에 사용하기에 적합한 알칼리 용액의 예는 수산화나트륨 용액, 수산화칼슘 용액, 수산화칼륨 용액, 탄산나트륨 용액, 중탄산나트륨 용액 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용의 바람직한 일 실시양태에 따르면, 단계 (1)의 탈세포화된 동물 피부는 1N 농도의 수산화나트륨 용액으로 처리된다.
단계 (3)에서는, 단계 (2)의 알칼리 용액으로 처리된 동물 피부를 과산화수소 용액으로 약 0.5 내지 2시간, 예를 들어 0.5, 1, 1.5 및 2시간 동안 추가로 처리한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 과산화수소 용액은 약 0.1 내지 2 중량%, 예를 들어 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5 또는 2 중량%의 농도를 갖는다. 바람직한 일 실시양태에 따르면, 단계 (2)의 알칼리 용액으로 처리된 동물 피부는 1% 과산화수소 용액으로 약 1시간 동안 처리된다.
다음으로, 단계 (4)에서는, 단계 (3)에서 생성된 과산화수소 용액으로 처리된 동물 피부를 공용매의 존재 하에 scCO2의 2차 흐름에 적용하여 본질적으로 어떤 세포나 생리활성 성분도 없는 콜라겐 스캐폴드를 생성한다. 단계 (4)는 동물 피부를 공용매와 함께 scCO2로 처리하는 것을 제외하고는 단계 (1)과 유사한 조건에서 수행된다는 것에 유의한다. 즉, 단계 (3)의 동물 피부를 공용매의 존재 하에 100 내지 500 bar의 압력 및 30 내지 50℃의 온도에서 scCO2로 20분 내지 10시간 동안 처리한다. 본 개시내용의 바람직한 실시양태에 따르면, 단계 (4)에서, 과산화수소 용액으로 처리된 동물 피부는 공용매의 존재 하에 40℃의 온도 및 350 bar의 압력에서 scCO2에 90분 동안 적용된다.
공용매는 C1-4 알코올일 수 있으며, 그 예로는 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-2-프로판올 및 사이클로부탄올을 들 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 특정 실시양태에서, 공용매는 에탄올이고 scCO2와 함께 사용되며, 여기서 공용매와 scCO2는 1:20 내지 1:4, 예를 들어 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 또는 1:4의 부피비로 존재한다. 바람직한 일 실시양태에서, 에탄올과 scCO2는 1:10의 부피비로 존재한다.
마지막으로, 과립화 단계(즉, 단계 (5))에서는 단계 (4)의 콜라겐 스캐폴드를 액체 질소 중에서 절단 또는 분쇄하여 특정 직경을 갖는 콜라겐 입자를 생성한다. 본 개시내용의 일부 실시양태에 따르면, 콜라겐 입자는 직경이 약 10 내지 200 μm, 예컨대 직경이 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 또는 200 μm이다. 일부 바람직한 실시양태에서, 콜라겐 입자는 직경이 약 100 내지 150 μm, 예를 들어 직경이 약 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 또는 150 μm이다.
상기 언급된 방법은 온전한 동물 피부를 출발물질로 사용하여 탈세포화를 통해 세포 기질과 활성 성분을 제거한 후 분쇄 처리하는 것을 특징으로 한다. 전체 공정은 어떤 강산 및/또는 강염기도 사용하지 않으며; 따라서 콜라겐의 주요 아미노산(즉, 글리신, 프롤린 등)이 2차 또는 3차 구조로 중합되도록 유도하기 위해 가교제를 사용할 필요가 없다. 따라서, 이렇게 제조된 콜라겐 입자는 콜라겐 섬유가 본래의 구조와 형태를 그대로 유지하고 있어 상기 콜라겐 입자를 세포 성장을 위한 생물학적 스캐폴드로 사용할 수 있다는 특징을 가진다.
본 개시내용의 일부 실시양태에 따르면, 상기 언급된 방법에 의해 제조된 콜라겐 입자의 투여는 대상체에서 모낭 형성 및 혈관신생을 유도한다. 본 개시내용의 특정 실시양태에 따르면, 콜라겐 입자는 대상체에게 피부 면적 ㎠당 0.1 내지 1,000 mg 예컨대 피부 면적 ㎠당 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1,000 mg의 양으로 대상체에게 투여된다. 바람직하게는, 콜라겐 입자는 피부 면적 ㎠당 약 0.1 내지 500 mg, 예컨대 피부 면적 ㎠당 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 또는 500 mg의 양으로 대상체에게 투여된다. 보다 바람직하게는, 콜라겐 입자는 피부 면적 ㎠당 약 0.1 내지 50 mg, 예를 들어 피부 면적 ㎠당 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50 mg의 양으로 투여된다. 본 개시내용의 하나의 특정 실시양태에서, 콜라겐 입자는 약 5 mg/㎠의 유효량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 추가적으로, 콜라겐 입자는 1일 1회 내지 3개월에 1회 범위의 빈도로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 콜라겐 입자는 1일 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 주 1회, 2주에 1회, 월 1회, 2개월에 1회, 또는 3개월에 1회의 빈도로 투여된다. 특정 실시양태에서, 콜라겐 입자는 주 1회 내지 월 1회의 빈도로 투여된다.
콜라겐 입자는 적절한 경로를 통해 원하는 표적 부위에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 콜라겐 입자는 비구강 또는 비경구 투여를 통해 원하는 표적 부위에 투여된다. 예시적인 비구강 투여 경로는 경피, 피내 및 피하 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 비구강 투여 경로는 콜라겐 입자를 표적 부위에 피하 투여(예를 들어, 피하 주사) 및/또는 경피 투여(즉, 어플리케이터를 사용하여 대상체의 피부 상처에 국소적으로 콜라겐 입자를 적용하는 것)를 지칭한다. 당업자라면 적합한 경로가 치료할 질환, 질환의 중증도, 대상체의 건강 상태(연령, 생리학적 상태, 신체 유형, 성별 및 체중 포함), 치료 기간, 동반된 의학적 상태(있는 경우), 활성 성분의 복용량 및 특성, 유전적 요인, 및 의료 전문가가 일반적으로 알고 이해하는 기타 유사한 요인에 따라 달라질 것이라는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이들 요소는 당 분야에 알려져 있으며 당업자는 이중 실험 없이 이를 구현할 수 있다. 일반적으로, 최상의 투여 경로는 다양한 요인, 예를 들어 순환계 내 의약의 안정성 및/또는 대상체의 신체 상태(예컨대 대상체가 피하 주사를 견딜 수 있는지 여부)에 따라 달라진다. 본 개시내용의 일부 실시양태에 따르면, 콜라겐 입자는 피하 주사를 통해 대상체에게 투여된다. 일부 바람직한 실시양태에서, 콜라겐 입자는 대상체의 진피에 투여된다.
본 개시내용에서 언급된 대상체는 본 개시내용으로 치료되어 혜택을 받을 수 있는 모든 동물을 지칭한다. 예시적인 동물에는 인간, 래트, 마우스, 기니피그, 토끼, 원숭이, 돼지, 양, 소, 말, 개 및 고양이가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 작업 실시예에서 대상체는 토끼이다. 또 다른 실시예에서 대상체는 인간이다.
본 개시내용은 본 개시내용의 방법에 의해 제조되고 탈세포화된 피부로부터 유래된 콜라겐으로 구성된 콜라겐 입자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 피부 손상을 회복시키는 것을 목적으로 하며; 여기서 콜라겐 입자의 직경은 10 내지 200 μm이고, 그의 천연 구조, 신호 인자 및 온전한 섬유 형태를 유지한다. 따라서, 콜라겐 입자는 대상체의 피하 조직에 투여된 후 세포 활성화 및 증식에 적합한 환경을 제공하여 세포(예를 들어, 줄기세포, 섬유아세포, 내피세포)가 그 위에서 성장할 수 있도록 하는 3차원 바이오-스캐폴드 역할을 할 수 있다. 따라서, 콜라겐 입자는 피부 손상을 복구하기 위해 대상체의 진피에서 모낭 형성 및 혈관신생을 유도하는 수단을 제공한다.
이제 본 발명은 제한보다는 설명의 목적으로 제공되는 다음의 실시예를 참조하여 더욱 구체적으로 설명될 것이다.
실시예
재료 및 방법
동물
뉴질랜드 흰토끼(각각 약 5 kg)를 연구에 사용하였다. 각 토끼를 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있는 동물 시설의 별도 우리에 가두었다. 시설 내 온도는 19 내지 25 ℃로, 습도는 약 50 내지 60%로 유지하였다. 체중, 체온 및 기타 생리학적 수치를 매일 측정하였다. 각 실험 전에 동물을 격리하고 실험 환경에 적응시켰다.
실시예 1: 콜라겐 입자의 생성
털이 없고 무지방인 돼지 피부(두께 0.3 mm)를 4 ℃에서 24시간 동안 탈수 시킨 후, 350 bar의 압력 및 40 ℃의 온도에서 90분간 scCO2에 적용하여 탈세포화를 통해 세포 성분을 제거하였다.
이후 탈세포화된 돼지 피부를 NaOH, 과산화수소 용액, 저온 탈수, 2차 scCO2로 차례로 처리하였다. 구체적으로, 탈세포화된 돼지 피부를 1N NaOH 용액에 2시간 동안 담근 다음, 1% 과산화수소 용액에 1시간 동안 담가 두었다. 그런 다음, 돼지 피부를 공용매인 에탄올의 존재 하에 350 bar 및 40 ℃에서 90분 동안 scCO2로 2차 처리하여 불순물이 없는 콜라겐 스캐폴드를 생성하였고, 여기서 에탄올과 scCO2는 1:10의 부피비로 존재하였다.
콜라겐 스캐폴드를 4 ℃에서 8 내지 30시간 동안 탈수시킨 후, 그라인더(Retsch, ZX200)를 사용하여 직경 약 100 내지 150 μm인 콜라겐 입자로 독립적으로 분쇄하였다. 이렇게 생성된 콜라겐 입자에 감마선(10 내지 50 kGy)을 조사하고, 추후 사용 시까지 멸균 상태에서 보관하였다. 상기 방법으로 생성된 콜라겐 입자를 전자현미경으로 조사하였고, EM 사진에서는 분쇄 후에도 각 콜라겐 입자의 피브릴 구조가 그대로 유지된 것으로 나타났다.
실시예 2: 실시예 1의 콜라겐 입자는 모낭 형성 또는 혈관신생을 유도하였다
실시예 1의 콜라겐 입자가 피부 조직에서 생물학적 스캐폴드로 작용할 수 있는지의 여부를 조사하기 위해, 토끼 귀의 한 특정 부위(약 1 cm × 1 cm)에 실시예 1의 콜라겐 입자(직경 100 내지 150 μm)를 함유하는 콜라겐 용액(100 μL, 35 mg/mL)을 주사하고; 같은 귀의 다른 부위에는 대조군으로서 동 부피의 폴리락트산(30 mg/mL), 히알루론산(20 mg/mL) 또는 생리 식염수를 각각 주사하였다. 주사하고 30일 후, 귀에서 피부 조직을 채취하여 면역조직화학 염색으로 검사하였다. 결과를 표 1 및 도 1에 나타내었다.
| 대조군 | 폴리락트산 | 히알루론산 | 본 개시내용의 콜라겐 입자 | |
| 모낭 형성 | -- | + | + | +++ |
| 혈관신생 | -- | + | + | +++ |
도 1에 도시된 바와 같이, 생리 식염수(대조군, 도 1의 패널 (A)), 폴리락트산(도 1의 패널 (B)), 히알루론산(도 1의 패널 (C)) 처리군과 비교하여, 본 발명의 콜라겐 입자 용액이 주사된 토끼 귀에서 모낭 형성(도 1의 패널 (D), 빨간색 화살표) 및 혈관신생(도 1의 패널 (D), 검은색 화살표)이 검출되었다. 그러나, 폴리락트산이나 히알루론산을 주사한 부위에서는 모낭 형성이나 혈관신생이 관찰되지 않았다.
결론적으로, 본 발명의 피브릴 구조가 온전한 콜라겐 입자는 줄기세포와 섬유아세포의 성장을 지지하는 피하 조직을 유지하여 줄기세포가 특수 세포로 분화할 수 있도록 하고, 섬유아세포가 새로운(de novo) 콜라겐을 포함한 성장 인자 및 세포외 기질을 더 많이 분비하도록 유도하여 파라크린(paracrine) 신호전달을 통해 섬유아세포에서 모낭 성장을 촉진하고 혈관신생을 유도함으로써 생체 내 바이오 스캐폴드로서 사용될 수 있다.
실시양태에 대한 상기의 설명은 단지 예시로서만 주어진 것이며, 당업자에 의해 다양한 수정이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 상기 명세서, 실시예 및 데이터는 본 발명의 예시적인 실시양태의 구조 및 용도에 대한 완전한 설명을 제공한다. 본 발명의 다양한 실시양태들이 어느 정도 특정적으로 또는 하나 이상의 개별 실시양태를 참조하여 위에서 설명되었지만, 당업자는 본 발명의 정신이나 범위를 벗어나지 않고 개시된 실시양태들을 다양하게 변경할 수 있다.
Claims (11)
- 대상체에서 모낭 형성(hair follicle neogenesis) 또는 혈관신생(angiogenesis)을 유도하기 위한 의약의 제조를 위한 콜라겐 입자의 용도로서, 여기서 의약은 콜라겐 입자를 포함하고, 상기 콜라겐 입자는 직경이 약 10 내지 200 μm 인, 콜라겐 입자의 용도.
- 제1항에 있어서, 콜라겐 입자는 직경이 약 100 내지 150 μm인 용도.
- 제1항에 있어서, 콜라겐 입자는 0.1 내지 1,000 mg/㎠의 양으로 대상체에 투여되는 용도.
- 제3항에 있어서, 콜라겐 입자는 5 mg/㎠의 양으로 대상체에 투여되는 용도.
- 제1항에 있어서, 콜라겐 입자는 대상체에게 피하로 투여되는 용도.
- 제1항에 있어서, 콜라겐 입자는 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되고:
(1) 두께 약 0.1 내지 2 mm의 동물 피부를 약 100 내지 500 bar의 압력 및 약 30 내지 50 ℃의 온도에서 초임계 이산화탄소의 1차 흐름에 약 20분 내지 10시간 동안 적용하여 동물 피부를 탈세포화(decellularization)하는 단계;
(2) 상기 단계 (1)의 탈세포화된 동물 피부를 알칼리 용액에 적용하는 단계;
(3) 상기 단계 (2)의 알칼리 용액으로 처리된 동물 피부를 과산화수소 용액에 적용하는 단계;
(4) 상기 단계 (3)의 과산화수소 용액으로 처리된 동물 피부를 약 100 내지 500 bar의 압력 및 약 30 내지 50 ℃의 온도에서 공용매(co-solvent)의 존재 하에 초임계 이산화탄소의 2차 흐름에 약 20분 내지 10시간 동안 적용하여 콜라겐 스캐폴드(collagen scaffold)를 생성하는 단계; 및
(5) 상기 단계 (4)의 콜라겐 스캐폴드를 탈수 및 과립화하여 콜라겐 입자를 생성하는 단계;
여기서 방법은 어떤 유기 용매나 가교제도 사용하지 않는 용도. - 제6항에 있어서, 단계 (1)에서 동물 피부는 350 bar의 압력 및 40 ℃의 온도에서 초임계 이산화탄소의 1차 흐름에 90분 동안 적용되는 용도.
- 제6항에 있어서, 단계 (2)에서 알칼리 용액은 수산화나트륨 용액인 용도.
- 제6항에 있어서, 단계 (4)에서 동물 피부는 350 bar의 압력 및 40 ℃의 온도에서 초임계 이산화탄소의 2차 흐름에 90분 동안 적용되는 용도.
- 제6항에 있어서, 단계 (4)에서 공용매는 에탄올인 용도.
- 제6항에 있어서, 단계 (5)에서 콜라겐 스캐폴드는 액체 질소 중에서 콜라겐 입자로 절단 또는 분쇄되는 용도.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/CN2021/119067 WO2023039833A1 (zh) | 2021-09-17 | 2021-09-17 | 胶原蛋白颗粒于促进毛囊生成或血管生成的用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230166079A true KR20230166079A (ko) | 2023-12-06 |
Family
ID=85602296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237030165A KR20230166079A (ko) | 2021-09-17 | 2021-09-17 | 모낭 형성 또는 혈관신생을 촉진하기 위한 콜라겐 입자의 용도 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240139374A1 (ko) |
| KR (1) | KR20230166079A (ko) |
| CN (1) | CN117120465A (ko) |
| WO (1) | WO2023039833A1 (ko) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2345638A (en) * | 1998-09-11 | 2000-07-19 | Tissue Science Lab Limited | Injectable collagen compositions |
| CN1310946C (zh) * | 2002-12-18 | 2007-04-18 | 和康生物科技股份有限公司 | 注射性胶原蛋白的制备方法及其产品 |
| WO2011031827A2 (en) * | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Cook Biotech Incorporated | Manufacture of extracellular matrix products using supercritical or near supercritical fluids |
| CN104189944B (zh) * | 2014-09-05 | 2017-02-15 | 四川大学 | 高纯度天然胶原纤维及其制备方法 |
| TWI641683B (zh) * | 2015-08-11 | 2018-11-21 | 亞果生醫股份有限公司 | 去細胞軟骨移植物及其製備方法與用途 |
| KR101863532B1 (ko) * | 2017-06-15 | 2018-06-01 | 세원셀론텍(주) | 연골조직 수복용 콜라겐의 제조 및 사용방법 |
| CN108276489A (zh) * | 2018-04-09 | 2018-07-13 | 无限极（中国）有限公司 | 胶原蛋白及其制备方法、应用 |
-
2021
- 2021-09-17 US US18/280,205 patent/US20240139374A1/en active Pending
- 2021-09-17 WO PCT/CN2021/119067 patent/WO2023039833A1/zh active Application Filing
- 2021-09-17 KR KR1020237030165A patent/KR20230166079A/ko unknown
- 2021-09-17 CN CN202180095268.6A patent/CN117120465A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117120465A (zh) | 2023-11-24 |
| WO2023039833A1 (zh) | 2023-03-23 |
| US20240139374A1 (en) | 2024-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107849596B (zh) | 高纯度胶原蛋白颗粒及其制备方法与用途 | |
| CA1261760A (en) | Implant tissue | |
| CN101903050B (zh) | 各向异性植入物及其制造方法 | |
| CN104055795B (zh) | 一种可注射植入剂及其制备方法 | |
| DE112004001553T5 (de) | Verpflanzungsmaterialien, die bioaktive Substanzen enthalten, und Methoden zu deren Herstellung | |
| CN1638822A (zh) | 用于治疗皮肤失调的含有未分化的胎儿细胞的组合物 | |
| EP3511029B1 (en) | Dermal layer for grafting having improved graft survival rate and method for producing same | |
| Bush et al. | Process development and manufacturing of human and animal acellular dermal matrices | |
| Thilagar et al. | Effect of keratin‐gelatin and bFGF‐gelatin composite film as a sandwich layer for full‐thickness skin mesh graft in experimental dogs | |
| CN100368534C (zh) | 生物衍生羊膜、复合生物衍生羊膜及其制备方法 | |
| Ayaz et al. | Thin split thickness skin grafting on human acellular dermal matrix scaffold for the treatment of deep burn wounds | |
| Łabuś et al. | Tissue engineering in skin substitute | |
| KR101139434B1 (ko) | 돼지피부를 이용한 드레싱재의 제조방법 | |
| DE60007973T2 (de) | Matrixprotein zusammensetzungen für pfropfung in nicht mineralisierten geweben | |
| KR20230166079A (ko) | 모낭 형성 또는 혈관신생을 촉진하기 위한 콜라겐 입자의 용도 | |
| Al-Bayati et al. | Role of acellular bovine urinary bladder submucosa on skin wound healing in Iraqi goats | |
| TWI791290B (zh) | 膠原蛋白顆粒於促進毛囊生成或血管生成之用途 | |
| Singh et al. | Development and clinical application of decellularized porcine SIS and cornea for the repair of corneal defects in animals | |
| CN1737129B (zh) | 人工皮肤移植物及其制备方法 | |
| CN114732937B (zh) | 一种用于动物耳软骨支撑材料的敷料及其制备方法和应用 | |
| TWI252113B (en) | Artificial skin graft and preparation method thereof | |
| US20170080127A1 (en) | Biologically active graft for skin replacement therapy | |
| Aswany et al. | A Concise Review on Scarless Wound Healing | |
| Wang et al. | Interposition of acellular amniotic membrane at the tendon to bone interface would be better for healing than overlaying above the tendon to bone junction in the repair of rotator cuff injury | |
| Chen et al. | Multicenter effect analysis of one‐step acellular dermis combined with autologous ultra‐thin split thickness skin composite transplantation in treating burn and traumatic wounds |