KR20230157449A - 만성 피부 궤양의 예방 또는 치료용 약물 제조에서 중약 조성물의 용도 - Google Patents
만성 피부 궤양의 예방 또는 치료용 약물 제조에서 중약 조성물의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
만성 피부 궤양의 예방 또는 치료용 약물 제조에서 중약 조성물의 용도에 관한 것으로, 상기 중약 조성물은 황련 8~30부, 지유 6~25부, 집파리 지방산 20~50부, 당귀 4~18부, 황랍 5~20부, 빙편 1~5부를 포함하고, 상기 만성 피부 궤양은 당뇨병성 피부 궤양, 욕창성 궤양, 정맥성 궤양, 허혈성 궤양을 포함한다.
Description
본 발명은 2021년 03월 16일 중국 국가지식재산권국에 제출한, 특허출원번호가 202110283359.4 및 202110284410.3인 특허출원의 우선권 및 권리를 주장하는 바, 전문은 참조로서 본 발명에 인용된다.
본 발명은 중약 분야에 관한 것으로, 특히 만성 피부 궤양의 예방 또는 치료 방법 및 약물 제조에서 중약 조성물의 용도에 관한 것이다.
피부 궤양은 다양한 원인에 의해 발생하는 국소 조직 결손이다. 상처면이 2주 이상 치유되지 않는 것을 만성 피부 궤양이라고 하고, 상처면이 1개월 이상 치유되지 않는 것을 만성 난치성 피부 궤양이라고 한다. 만성 피부 궤양은 전신적 요인과 국소적 요인이 복합적으로 작용하여 국소 조직의 변성 및 괴사가 일어나는 병리학적 변화이고, 기본적인 병리학적 과정은 외상, 감염, 압박 및 혈역학적 변화 등으로 인한 국소 조직의 허혈, 저산소 및 영양 대사 장애이다.
만성 피부 궤양은 당뇨병, 말초 혈관 질환, 미생물 감염, 방사선 요법 등 흔한 합병증으로, 외과의 흔한 질환이자 다발성 질환이고, 치유가 오래 걸리고 재발이 쉬운 특성으로 인해 환자의 삶의 질에 심각한 영향을 미친다. 치유가 어렵고 반복되기 쉬운 만성 피부 궤양의 특성으로 볼 때, 특히 압박성 피부 궤양, 당뇨병과 함께 발생하는 피부 궤양, 하지 정맥성 궤양이 가장 흔하다. 임상의 다발성 질환, 난치성 질환으로서, 만성 피부 궤양은 인류의 건강을 심각하게 위협하는 만성 질환이 되었으며, 장기간 치유되지 않으면 질환 상태가 진행되어 괴저가 형성되고, 심각한 경우 절단 및 장애를 겪거나 “암화”되어 생명에 위협이 되며, 임상 치료에서 시급히 해결해야 할 핵심이자 어려운 과제이다. 현재, 임상에서는 상처면에 대해 주로 변연절제술, 약물 교환, 피부 이식, 레이저, 고압 산소 등 방법을 사용하지만, 임상 치료 효과가 이상적이지 않고 상처면 치유율이 낮다.
당뇨병성 족부 궤양(diabetic foot ulcers, DFUs)은 하지 혈관 질환, 신경병증 및 감염 등 요인이 복합적으로 작용하여 발목 관절 아래 부위에 발생하는 궤양을 의미한다. 당뇨발은 여전히 당뇨병의 가장 심각한 합병증 중 하나이다. 장기간 고혈당 상태에 있는 경우, 환자의 신체 말초 신경 감각이 약해지거나 심지어 상실되고, 신체 말초 혈관의 순환 능력이 저하되어, 사지의 국소적 허혈 및 신경 영양 장애를 일으키고, 2차 감염 증상이 나타나므로, 환자에 대한 수술 치료, 상처면 복구, 심지어 절단 치료가 필요하여 장애율 및 치사율이 높다.
압박성 궤양, 욕창성 궤양으로도 알려진 욕창은 국소 조직이 장기간 압박으로 인해 지속적인 허혈, 저산소, 영양실조가 발생하여 조직 궤양 및 괴사를 초래하는 것을 말한다. 피부 욕창은 재활 치료 및 케어에서 일반적인 문제이다. 욕창은 4단계로 나뉘는데, 1단계(울혈 및 발적 단계): 피부가 온전하고, 혈관이 손상되며, 지압이 나타나고, 하얗게 변하지 않는 붉은 자국이 있으며, 피부가 검어지고; 2단계(염증성 침윤 단계): 피부가 손상되었으나 진피를 넘지 않으며, 수포가 나타날 수 있고, 썩은 살이 없으며; 3단계(표재성 궤양 단계): 표피와 진피가 완전히 손상되어 피하 조직 깊숙이 도달하고, 괴사 조직과 함몰이 나타날 수 있으며; 4단계(괴사성 궤양 단계): 근막, 근육 및 뼈까지 도달하고, 상처가 피하 조직을 관통하며, 괴사 범위가 넓고, 괴사 조직 또는 흑색 딱지가 있다.
농창으로도 알려진 하지 정맥성 궤양(VLU)은 하지 정맥의 혈액 공급 부족으로 인한 손상으로, 하지 만성정맥부전증(CVI), 정맥판막부전증 및 하지 혈전증과 관련이 있다. VLU는 일반적으로 하지 색소 침착, 지루성 경화증, 삼출물, 통증, 가려움증, 심지어 이상한 냄새를 동반한 피부 궤양으로 나타난다. 현재, 여러 연구에서는 VLU의 발생이 성별, 연령, 가족력, 임신, 장시간 서 있기, 운동 부족, 비만과 관련이 있다고 간주한다.
따라서, 만성 피부 궤양의 효과적인 치료 방법이 시급한 실정이다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 만성 피부 궤양의 예방 또는 치료 방법 및 약물 제조에서 중약 조성물의 용도를 제공하고, 상기 방법은 만성 피부 궤양을 효과적으로 치료할 수 있다.
본 발명은 발명자의 하기와 같은 발견을 기반으로 완료된다.
2006년 6월 미국 FDA에서 발표한 “화상 상처면 및 만성 피부 궤양 치료 약물에 대한 임상 연구 지침”에 따르면, 화상은 열, 화학적 또는 전기적 손상에 의해 발생하는 피부 상처면으로 정의되고, 만성 피부 궤양은 완전한 치료 조치를 적시에 받더라도 구조적, 기능적 및 심미적 영구 봉합을 이룰 수 없는 상처면으로 정의된다. 일반적으로 화상은 피부가 저온 열원에 짧은 시간 동안 접촉하는 경우 진피의 얕은 층에 수포형 화상만 발생하지만, 저온 열원이 지속적으로 작용하는 경우 점차적으로 진피의 깊은 층 및 피하 각 층의 조직 화상으로 발전한다. 만성 피부 궤양의 전 과정은 병원성 요인 “결핍, 울혈, 썩음”의 상호작용에 의해 발생하며, 여기서 “결핍, 울혈”은 근본이고, “썩음”은 기준이며, 일반적으로 “결핍”은 종종 “울혈, 썩음”의 발달 정도를 결정하고, “울혈”은 종종 질환 발달 내내 존재한다. 따라서, 화상과 만성 피부 궤양의 병태생리학적 특성은 상이하다.
이를 감안할 때, 선행기술에 만성 피부 궤양(예를 들어, CN105362410B)을 치료하기 위한 일부 기술이 개시되어 있으나 화상과 만성 피부 궤양의 병태생리학적 특성이 상이하기 때문에 만성 피부 궤양을 치료하기 위한 기술을 만성 피부 궤양 치료에 적용할 수 없어 참조 의미가 없다. 이를 기반으로, 발명자는 만성 피부 궤양의 치료 방법을 출발점으로 하여 만성 피부 궤양 질환과 관련된 선행기술에 대해 심층적으로 연구하여 우수한 치료 효과를 갖는 중약 조성물을 얻었으며, 이는 궤양 상처면 치유를 효과적으로 촉진하고 약물 교환의 통증감을 완화할 수 있으며, 안전성이 우수하고 사용이 편리하며; 투약 관찰 기간 동안 피부 자극 및 이상반응이 없다.
그러나, 본 발명의 제1 양태에서, 본 발명은 약물 제조에서 중약 조성물의 용도를 제공하며, 상기 약물은 만성 피부 궤양의 예방 또는 치료에 사용되고, 상기 중약 조성물은 황련 8~30부, 지유 6~25부, 집파리 지방산 20~50부, 당귀 4~18부, 황랍 5~20부, 빙편 1~5부를 포함한다.
본 발명의 제2 양태에서, 본 발명은 만성 피부 궤양의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 실시예에 따르면, 상기 방법은 피험자에게 중약 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 중약 조성물은 황련 8~30부, 지유 6~25부, 집파리 지방산 20~50부, 당귀 4~18부, 황랍 5~20부, 빙편 1~5부를 포함한다.
유익한 효과
1. 본 발명은 만성 피부 궤양에 대한 치료 효과, 특히 당뇨병성 피부 궤양, 욕창성 궤양, 욕창, 정맥성 궤양, 허혈성 궤양에 대한 치료 효과가 현저하며, 궤양 상처면 치유를 촉진하고 약물 교환의 통증감을 완화할 수 있다.
2. 본 발명의 중약 조성물은 만성 피부 궤양 치료에 있어서 안전성이 우수하고 사용이 편리하며; 투약 관찰 기간 동안 피부 자극 및 이상반응이 없다.
본 발명의 부가 양태 및 장점은 아래의 설명에서 부분적으로 제시할 것이고, 부분적으로는 아래의 설명으로부터 명백해지거나 본 발명의 실시를 통해 이해할 것이다.
본 발명의 상기 및/또는 부가 양태 및 장점은 하기 도면과 함께 실시예의 설명으로부터 명백해지고 쉽게 이해할 것이다. 여기서,
도 1은 본 발명의 시험예 1에 따른 당뇨발 치료 전후의 비교도이다.
도 2는 본 발명의 시험예 2에 따른 욕창 치료 전후의 비교도이다.
도 3은 본 발명의 시험예 3에 따른 병례 1의 정맥성 궤양 치료 전후의 비교도이다.
도 4는 본 발명의 시험예 3에 따른 병례 2의 정맥성 궤양 치료 전후의 비교도이다.
도 1은 본 발명의 시험예 1에 따른 당뇨발 치료 전후의 비교도이다.
도 2는 본 발명의 시험예 2에 따른 욕창 치료 전후의 비교도이다.
도 3은 본 발명의 시험예 3에 따른 병례 1의 정맥성 궤양 치료 전후의 비교도이다.
도 4는 본 발명의 시험예 3에 따른 병례 2의 정맥성 궤양 치료 전후의 비교도이다.
아래에서는 본 발명의 실시예를 상세하게 설명한다. 아래에서 설명되는 실시예는 예시적인 것이고, 본 발명을 해석하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 한정하기 위한 것으로 이해해서는 아니 된다.
설명해야 할 것은, 용어 “제1”, “제2”는 설명을 위한 것일 뿐, 상대적 중요성을 지시 또는 암시하거나 지시된 기술특징의 개수를 암시적으로 지정하는 것으로 이해해서는 아니 된다. 또한, “제1”, “제2”로 한정된 특징은 하나 또는 그 이상의 상기 특징을 명시적으로 또는 암시적으로 포함할 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 설명에서 “다수”는 다른 설명이 없는 한 둘 또는 둘 이상을 의미한다.
본문에서, 용어 “당뇨병성 궤양”은 당뇨병으로 인한 피부 궤양을 의미하고, 당뇨발 및 당뇨병성 욕창을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본문에서, 용어 “정맥성 궤양”은 정맥 질환으로 인한 피부 변화 및 발작 중인 궤양을 의미하고, 하지 정맥성 궤양을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본문에서, 용어 “선택적으로”, “선택적인” 또는 “선택적”은 추후에 설명되는 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생할 필요는 없고 상기 설명에는 상기 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우와 상기 이벤트 또는 상황이 발생하지 않는 경우가 포함됨을 의미한다.
본문에서, 용어 “약학적으로 허용 가능한”은 물질 또는 조성물이 반드시 제제를 포함하는 다른 성분 및/또는 이로 치료 되는 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 상용성을 가져야 함을 의미한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 “약학적으로 허용 가능한”은 연방 규제 기관 또는 국가 정부에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거되고 동물, 특히 인체에 사용되는 것을 의미한다.
본문에 언급된 다른 약학적으로 허용 가능한 보조 물질 또는 공정은 이 주제와 관한 대량의 문헌을 참조할 수 있고, 구체적으로 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 제3판, Arthur H .Kibbe 편집, American Pharmaceutical Association, Washington, USA 및 Pharmaceutical Press, London; 및 Lexikon der Hilfsstoffe f
r Pharmazie, Kosmetik 및 angrenzende Gebiete, H.P.Fiedler 편집, 제4판, Edition Cantor, Aulendorf 및 초기 버전을 참조할 수 있다.
본문에서, 용어 “포함” 또는 “함유”는 개방형 표현으로, 즉 본 발명에서 지정되는 내용을 포함하지만 다른 양태의 내용을 배제하지 않는다.
본문에서, 용어 “치료”는 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 지칭하기 위해 사용된다. 상기 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 측면에서 예방적일 수 있거나, 및/또는 질환 및/또는 질환으로 인한 부작용을 부분적으로 또는 완전히 치유하는 측면에서 치료적일 수 있다. 본문에 사용된 “치료”는 포유동물, 특히 인간의 질환에 관한 것으로, (a) 질환에 걸리기 쉽지만 확진되지 않은 개체에서 질환 또는 병증의 발생을 예방하는 것; (b) 질환을 억제하는 것, 예를 들어 질환의 발달을 저지하는 것; 또는 (c) 질환을 완화하는 것, 예를 들어 질환과 관련된 증상을 경감하는 것을 포함한다. 본문에 사용된 “치료”는 개체에 약물 또는 화합물을 투여하여 개체의 질환을 치료, 치유, 완화, 개선, 경감 또는 억제하는 임의의 투약에 관한 것으로, 필요한 개체에게 본문에 따른 화합물을 포함하는 약물을 투여하는 것을 포함한다.
본문에서, 용어 “투여”는 특정의 적절한 방식을 통해 환자에게 기설정된 양의 물질을 도입함을 의미한다. 본 발명의 중약 조성물은 예상되는 조직에 도달할 수 있는 한 임의의 흔한 경로를 통해 투여될 수 있다. 다양한 투여 방식은 예상될 수 있고, 본 발명의 조성물은 도말에 의한 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 만성 피부 궤양의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 아래에서는 이에 대해 상세하게 설명할 것이다.
약물 제조에서 중약 조성물의 용도
본 발명의 제1 양태에서, 본 발명은 약물 제조에서 중약 조성물의 용도를 제공하며, 상기 약물은 만성 피부 궤양의 예방 또는 치료에 사용되고, 상기 중약 조성물은 황련 8~30부, 지유 6~25부, 집파리 지방산 20~50부, 당귀 4~18부, 황랍 5~20부, 빙편 1~5부를 포함한다. 발명자는 실험을 통해 만성 피부 궤양의 상처면에 상기 약물을 도말하면 상처면 치유를 촉진하고 약물 교환의 통증감을 완화하여 만성 피부 궤양을 효과적으로 치료할 수 있음을 발견하였다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 약물은 질병 경과≥30일의 만성 피부 궤양을 예방 또는 치료하기 위해 사용된다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 약물은 만성 피부 궤양의 상처면 치유를 촉진하거나 및/또는 통증을 경감하기 위해 사용되고;
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 약물은 만성 피부 궤양의 상처면 상피 신생을 촉진하거나 흉터 형성을 감소하기 위해 사용된다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 만성 피부 궤양은 심층 또는 혼합 궤양으로부터 선택된다.
설명해야 할 것은, 만성 피부 궤양은 표재성 피부 궤양, 깊은 궤양 및 심층 궤양을 포함하고, 여기서 표재성 피부 궤양은 감염 증상이 없으며, 깊은 궤양은 연조직 염증을 동반하는 경우가 많지만 농양 또는 뼈 감염이 없고, 심층 궤양은 통상적으로 농양 또는 골수염, 국소 괴저 등을 동반하는 궤양을 의미한다. 본 발명에서 지칭되는 “혼합 궤양”은 통상적으로 적어도 두 가지 유형을 포함하는 궤양을 의미하고, 예를 들어 심층 궤양과 깊은 궤양의 두 가지 유형을 포함하는 혼합 궤양이다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 만성 피부 궤양의 단일 표적 궤양 면적은 1~40cm2이다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 만성 피부 궤양은 당뇨병성 피부 궤양, 욕창성 궤양, 정맥성 궤양, 욕창, 허혈성 궤양 중 적어도 하나를 포함한다. 발명자는 실험을 통해 본 발명의 약물이 상처면 치유를 촉진하고 당뇨병성 피부 궤양, 욕창성 궤양, 정맥성 궤양 및 허혈성 궤양을 효과적으로 치료할 수 있음을 발견하였다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 당뇨병성 피부 궤양은 당뇨발 또는 당뇨병성 욕창을 포함한다.
설명해야 할 것은, 본 발명의 당뇨발은 1~4등급 당뇨병성 족부 궤양을 포함한다. 여기서, 1등급 당뇨병성 족부 궤양은 표재성 피부 궤양이고, 감염이 없으며; 2등급 당뇨병성 족부 궤양은 깊은 궤양이고, 연조직 염증을 동반하는 경우가 많지만 농양 또는 뼈 감염이 없으며; 3등급 당뇨병성 족부 궤양은 심부 궤양이고, 농양 또는 골수염을 동반하며; 4등급 당뇨병성 족부 궤양은 국소 괴저(발가락, 발뒤꿈치, 발등)이다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 욕창성 궤양은 II기 욕창 또는 III기 욕창을 포함한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 욕창성 궤양은 부분층 피부 손실 또는 전층 피부 손실을 포함하고, 바람직하게는, 상기 욕창성 궤양은 콧등, 귀, 후두부 및/또는 발목뼈에 발생하는 표재성 III기 욕창으로부터 선택되거나; 또는, 상기 욕창성 궤양은 지방 농축 영역의 심재성 III기 욕창으로부터 선택된다.
설명해야 할 것은, “부분층 피부 손실”은 표재성 개방성 궤양으로 나타나고 상처면은 분홍색이며 썩은 살이 없거나, 완전하거나 개방/파손된 장액성 수포로 나타날 수 있고 외관은 투명하거나 건조한 표재성 궤양이며 썩은 살 및 타박상(타박상은 심부 조직 손상이 의심됨을 나타냄)이 없음을 의미하고; “전층 피부 손실”은 피하 지방이 보이지만 뼈, 힘줄, 근육이 노출되지 않고 썩은 살이 있을 수 있지만 조직 손실의 깊이가 가려지지 않음을 의미한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 정맥성 궤양은 하지 정맥성 궤양을 포함한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 하지 정맥성 궤양은 환자 발목 상완 지수(ABI)≥0.8의 하지 정맥성 궤양으로부터 선택된다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 중약 조성물은 황련 10~18부, 지유 7~13부, 집파리 지방산 21~38부, 당귀 4~9부, 황랍 5~12부, 빙편 1~2부를 포함한다. 발명자는 대량의 실험을 통해 상기 우수한 비율을 얻고, 이로부터 만성 피부 궤양의 상처면 치유를 더 촉진하고 만성 피부 궤양에 대한 치료 효과를 향상시킬 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 중약 조성물은 황련 12~15부, 지유 10~12부, 집파리 지방산 28~32부, 당귀 6~8부, 황랍 7~9부, 빙편 1.2~1.8부를 포함한다. 발명자는 대량의 실험을 통해 상기 우수한 비율을 얻고, 이로부터 만성 피부 궤양의 상처면 치유를 더 촉진하고 만성 피부 궤양에 대한 치료 효과를 향상시킬 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 중약 조성물은 27~65중량부의 약학적으로 허용 가능한 보조 물질을 더 포함하고, 바람직하게는 40~55중량부이다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 보조 물질은 유성 베이스, 수용성 베이스 및 에멀젼 베이스 중 적어도 하나를 포함한다.
해석 및 설명해야 할 것은, 상기 유성 베이스는 돈지, 식물유, 수소화식물유, 양모지, 황랍, 경랍, 충백랍, 바세린 및 실리콘 중 적어도 하나를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
해석 및 설명해야 할 것은, 상기 수용성 베이스는 셀룰로오스 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
해석 및 설명해야 할 것은, 상기 에멀젼 베이스는 스테아르산 및/또는 고급 알코올을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 보조 물질은 식물유로부터 선택된다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 식물유는 올리브유, 대두유, 프린세피아 우틸리스씨 오일, 아마인유, 해바라기유, 호호바유, 땅콩유, 차유, 티트리유, 로즈힙유, 견과유, 아보카도유, 피마자유, 참기름, 샐러드유, 옥수수배아유 및 옥수수유 중 적어도 하나를 포함한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 약물의 제형은 고제, 크림제, 오일제 및 패치제 중 적어도 하나를 포함한다. 고제는 연고제 또는 경고제를 포함한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 약물의 제형은 연고제로부터 선택된다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 약물의 투여 경로는 도말로부터 선택된다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 도말의 두께는 1~3mm이다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 중약 조성물의 제조 단계는, 상기 당귀를 추출하여 약물 찌꺼기 I, 수성 추출물, 휘발유 및 포화 수용액을 각각 수집하고 비축하는 단계 (1); 상기 황련, 지유 및 약물 찌꺼기 I를 달임 처리하고, 수집된 여액과 상기 수성 추출물을 농축하여 걸쭉한 페이스트를 얻는 단계 (2); 상기 휘발유 및 포화 수용액, 걸쭉한 페이스트, 빙편을 혼합하여 비축액을 얻는 단계 (3); 및 상기 집파리 지방산, 황랍 및 비축액을 혼합하여 상기 중약 조성물을 얻는 단계 (4)를 포함한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 단계 (2)에서, 상기 달임 처리의 달임 횟수는 1~3회이고, 달임 시간은 1~3시간이다.
본 발명의 실시예에 따르면, 단계 (2)는, 상기 황련, 지유를 1차 달임 처리, 1차 여과 처리하여 여액 I 및 약물 찌꺼기 II를 얻는 단계; 상기 약물 찌꺼기 II 및 상기 약물 찌꺼기 I를 혼합하고 2차 달임 처리, 2차 여과 처리하여 여액 II를 얻는 단계; 상기 여액 I, 여액 II 및 수성 추출물을 혼합하고 투명한 페이스트로 농축하는 단계; 및 상기 투명한 페이스트를 알코올 침전 처리, 3차 여과 처리하여 얻은 여액 III를 감압 농축하여 걸쭉한 페이스트를 얻는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 알코올 침전 처리에 사용되는 용매는 70~100% 에탄올 용액이고, 상기 알코올 침전 처리는 에탄올 농도가 40~60% 될 때까지 수행한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 3차 여과 처리는 열 여과 처리 및/또는 보온 처리를 포함한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 열 여과 처리하여 얻은 침전물을 함수 에탄올로 세척하고 여과하여 여과액을 얻으며, 상기 여과액과 상기 열 여과 처리하여 얻은 뜨거운 여액을 합하여 상기 여액 III를 얻는다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 열 여과의 온도는 60℃~85℃이고, 상기 세척 처리는 40~50% 에탄올을 사용하여 수행한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 1차 달임 처리는 2회 수행하고, 매회 달임 시간은 1~1.5시간이다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 2차 달임 처리의 시간은 1~1.5시간이다.
본 발명의 실시예에 따르면, 40℃~50℃에서 상기 투명한 페이스트의 상대 밀도는 1.02~1.15이고, 40℃~50℃에서 상기 걸쭉한 페이스트의 상대 밀도는 1.10~1.25이다.
본 발명의 실시예에 따르면, 단계 (4)는 상기 집파리 지방산, 황랍을 가열 용융하고 골고루 혼합하여 냉각 처리하며, 얻은 혼합액과 상기 비축액을 혼합하여 상기 중약 조성물을 얻는 단계를 더 포함한다.
설명해야 할 것은, “가열 용융”의 가열 온도는 집파리 지방산과 황랍을 녹일 수 있는 한 구체적으로 한정되지 않는다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 보조 물질은 상기 집파리 지방산, 황랍과 함께 혼합한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 냉각 처리의 온도는 30℃~75℃이다.
만성 피부 궤양의 예방 또는 치료 방법
본 발명의 제2 양태에서, 본 발명은 만성 피부 궤양의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 피험자에게 중약 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 중약 조성물은 황련 8~30부, 지유 6~25부, 집파리 지방산 20~50부, 당귀 4~18부, 황랍 5~20부, 빙편 1~5부를 포함하는 것을 특징으로 한다. 발명자는 실험을 통해 만성 피부 궤양의 상처면에 상기 중약 조성물을 도말하면 상처면 치유를 촉진하고 약물 교환의 통증감을 완화하여 만성 피부 궤양을 효과적으로 치료할 수 있음을 발견하였다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 중약 조성물은 질병 경과≥30일의 만성 피부 궤양을 예방 또는 치료하기 위해 사용된다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 중약 조성물은 만성 피부 궤양의 상처면 치유를 촉진하거나 및/또는 통증을 경감하기 위해 사용된다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 중약 조성물은 상처면 상피 신생을 촉진하거나 흉터 형성을 감소하기 위해 사용된다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 중약 조성물의 제형은 연고제로부터 선택된다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 중약 조성물의 투여 경로는 도말로부터 선택된다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 도말의 두께는 1~3mm이다.
당업자는 약물 제조에서 중약 조성물의 용도에 대한 상술한 특징 및 장점이 상기 만성 피부 궤양의 예방 또는 치료 방법에도 적용 가능하다는 것을 이해할 수 잇고, 여기서 반복하여 설명하지 않는다.
아래에서는 실시예를 결부하여 본 발명의 해결수단을 해석할 것이다. 당업자는 하기 실시예가 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것으로 간주해서는 아니 됨을 이해할 것이다. 실시예에 구체적인 기술 또는 조건이 명시되지 않은 경우, 본 분야의 문헌에 기재된 기술 또는 조건 또는 제품 설명서에 따라 실시한다. 사용된 시약 또는 기기는 제조업체가 명시되지 않은 경우 시중에서 구입할 수 있는 일반 제품이다.
설명해야 할 것은, 본 발명의 연고제에서 약효를 발휘하는 것은 중약 조성물이고, 하기 실시예의 보조 물질(예를 들어, 올리브유, 참기름 등)은 도말하기 쉽도록 연고제의 제조를 용이하게 하기 위한 것일 뿐이다.
실시예 1: 중약 조성물의 제조
중약 조성물의 원료는 황련 95g, 지유 70g, 집파리 지방산 213g, 당귀 48g, 황랍 55g, 빙편 10g, 올리브유 400g을 포함한다.
상기 중약 조성물을 연고제로 제조하며, 구체적인 제조 방법의 공정 단계는 하기와 같다.
당귀를 취한 후 증류하여 휘발유를 추출하고, 휘발유, 증류하여 얻은 포화 수용액, 약물 찌꺼기 I 및 수성 추출물을 별도의 장치로 수집하였다. 황련 및 지유를 취한 후 혼합하고, 물을 첨가하여 2회 달이며, 첫 번째로 1.5시간 동안 달이고, 뜨거울 때 여과하여 여액 I 및 약물 찌꺼기 II를 각각 얻으며; 약물 찌꺼기 II와 약물 찌꺼기 I를 혼합한 후 두 번째로 1시간 동안 달이고, 뜨거울 때 여과하여 여액 II를 얻으며, 여액 I와 여액 II 및 수성 추출물을 합하고, 상대 밀도가 1.05~1.11(40℃ 측정)인 투명한 페이스트로 농축하며; 투명한 페이스트를 취한 후 100% 에탄올을 첨가하여 알코올 50% 될 때까지 알코올 침전하고, 60℃에서 열 여과하여 뜨거운 여액을 얻으며; 상기 열 여과하여 얻은 침전물을 60℃, 50% 에탄올로 세척하고 여과하며, 뜨거운 여액과 여과액을 합하고, 1.14~1.20(40℃ 측정)의 걸쭉한 페이스트로 감압 농축하며; 휘발유 및 포화 수용액, 걸쭉한 페이스트를 골고루 혼합하고, 분쇄한 빙편을 첨가한 다음, 골고루 혼합하여 비축액으로 사용하며; 집파리 지방산, 황랍 및 올리브유를 취한 후, 가열 용융하고 골고루 혼합하며, 40~45℃로 냉각시킨 후, 비축액을 천천히 첨가하고, 첨가하면서 교반하여 골고루 완전히 분산될 때까지 연마하며, 35℃ 이하로 계속 교반한 후, 소분하여 밀봉하고, 멸균하여 중약 조성물을 포함하는 연고제를 얻었다.
실시예 2: 중약 조성물의 제조
중약 조성물의 원료는 황련 120g, 지유 90g, 집파리 지방산 273g, 당귀 60g, 황랍 70g, 빙편 12g, 올리브유 480g을 포함한다.
상기 중약 조성물을 연고제로 제조하며, 구체적인 제조 방법의 공정 단계는 하기와 같다.
당귀를 취한 후 증류하여 휘발유를 추출하고, 휘발유, 증류하여 얻은 포화 수용액, 약물 찌꺼기 I 및 수성 추출물을 별도의 장치로 수집하였다. 황련 및 지유를 취한 후 혼합하고, 물을 첨가하여 2회 달이며, 첫 번째로 1.5시간 동안 달이고, 뜨거울 때 여과하여 여액 I 및 약물 찌꺼기 II를 각각 얻으며; 약물 찌꺼기 II와 약물 찌꺼기 I를 혼합한 후 두 번째로 1시간 동안 달이고, 뜨거울 때 여과하여 여액 II를 얻으며, 여액 I와 여액 II 및 수성 추출물을 합하고, 상대 밀도가 1.02~1.01(45℃ 측정)인 투명한 페이스트로 농축하며; 투명한 페이스트를 취한 후 70% 에탄올을 첨가하여 알코올 40% 될 때까지 알코올 침전하고, 65~70℃에서 열 여과하여 뜨거운 여액을 얻으며; 상기 열 여과하여 얻은 침전물을 50% 에탄올(65~70℃)로 세척하고 여과하며, 뜨거운 여액과 여과액을 합하고, 1.15~1.22(35℃ 측정)의 걸쭉한 페이스트로 감압 농축하며; 휘발유 및 포화 수용액, 걸쭉한 페이스트를 골고루 혼합하고, 분쇄한 빙편을 첨가한 다음, 골고루 혼합하여 비축액으로 사용하며; 집파리 지방산, 황랍 및 올리브유를 취한 후, 가열 용융하고 골고루 혼합하며, 40~45℃로 냉각시킨 후, 비축액을 천천히 첨가하고, 첨가하면서 교반하여 골고루 완전히 분산될 때까지 연마하며, 30℃ 이하로 계속 교반한 후, 소분하여 밀봉하고, 멸균하여 중약 조성물을 포함하는 연고제를 얻었다.
실시예 3: 중약 조성물의 제조
중약 조성물의 원료는 황련 140g, 지유 105g, 집파리 지방산 320g, 당귀 70g, 황랍 80g, 빙편 15g, 참기름 435g을 포함한다.
상기 중약 조성물을 연고제로 제조하며, 구체적인 제조 방법의 공정 단계는 하기와 같다.
당귀를 취한 후 증류하여 휘발유를 추출하고, 휘발유, 증류하여 얻은 포화 수용액, 약물 찌꺼기 I 및 수성 추출물을 별도의 장치로 수집하였다. 황련 및 지유를 취한 후 혼합하고, 물을 첨가하여 2회 달이며, 첫 번째로 1.5시간 동안 달이고, 뜨거울 때 여과하여 여액 I 및 약물 찌꺼기 II를 각각 얻으며; 약물 찌꺼기 II와 약물 찌꺼기 I를 혼합한 후 두 번째로 1시간 동안 달이고, 뜨거울 때 여과하여 여액 II를 얻으며, 여액 I와 여액 II 및 수성 추출물을 합하고, 상대 밀도가 1.04~1.08(50℃ 측정)인 투명한 페이스트로 농축하며; 투명한 페이스트를 취한 후 95% 에탄올을 첨가하여 알코올 50% 될 때까지 알코올 침전하고, 70~75℃에서 열 여과하여 뜨거운 여액을 얻으며; 상기 열 여과하여 얻은 침전물을 50% 에탄올(70~75℃)로 세척하고 여과하며, 뜨거운 여액과 여과액을 합하고, 1.14~1.20(40℃ 측정)의 걸쭉한 페이스트로 감압 농축하며; 휘발유 및 포화 수용액, 걸쭉한 페이스트를 골고루 혼합하고, 분쇄한 빙편을 첨가한 다음, 골고루 혼합하여 비축액으로 사용하며; 집파리 지방산, 황랍 및 참기름을 취한 후, 가열 용융하고 골고루 혼합하며, 50~55℃로 냉각시킨 후, 비축액을 천천히 첨가하고, 첨가하면서 교반하여 골고루 완전히 분산될 때까지 연마하며, 30~40℃로 계속 교반한 후, 소분하여 밀봉하고, 멸균하여 중약 조성물을 포함하는 연고제를 얻었다.
실시예 4: 중약 조성물의 제조
중약 조성물의 원료는 황련 180g, 지유 100g, 집파리 지방산 280g, 당귀 60g, 황랍 90g, 빙편 12g, 참기름 500g을 포함한다.
상기 중약 조성물을 연고제로 제조하며, 구체적인 제조 방법의 공정 단계는 하기와 같다.
당귀를 취한 후 증류하여 휘발유를 추출하고, 휘발유, 증류하여 얻은 포화 수용액, 약물 찌꺼기 I 및 수성 추출물을 별도의 장치로 수집하였다. 황련 및 지유를 취한 후 혼합하고, 물을 첨가하여 2회 달이며, 첫 번째로 1.5시간 동안 달이고, 뜨거울 때 여과하여 여액 I 및 약물 찌꺼기 II를 각각 얻으며; 약물 찌꺼기 II와 약물 찌꺼기 I를 혼합한 후 두 번째로 1시간 동안 달이고, 뜨거울 때 여과하여 여액 II를 얻으며, 여액 I와 여액 II 및 수성 추출물을 합하고, 상대 밀도가 1.04~1.18(45℃ 측정)인 투명한 페이스트로 농축하며; 투명한 페이스트를 취한 후 80% 에탄올을 첨가하여 알코올 40% 될 때까지 알코올 침전하고, 70~80℃에서 열 여과하여 뜨거운 여액을 얻으며; 상기 열 여과하여 얻은 침전물을 40% 에탄올(70~80℃)로 세척하고 여과하며, 뜨거운 여액과 여과액을 합하고, 1.12~1.18(35℃ 측정)의 걸쭉한 페이스트로 감압 농축하며; 휘발유 및 포화 수용액, 걸쭉한 페이스트를 골고루 혼합하고, 분쇄한 빙편을 첨가한 다음, 골고루 혼합하여 비축액으로 사용하며; 집파리 지방산, 황랍 및 참기름을 취한 후, 가열 용융하고 골고루 혼합하며, 55~60℃로 냉각시킨 후, 비축액을 천천히 첨가하고, 첨가하면서 교반하여 골고루 완전히 분산될 때까지 연마하며, 35℃ 이하로 계속 교반한 후, 소분하여 밀봉하고, 멸균하여 중약 조성물을 포함하는 연고제를 얻었다.
실시예 5: 중약 조성물의 제조
중약 조성물의 원료는 황련 130g, 지유 95g, 집파리 지방산 300g, 당귀 70g, 황랍 80g, 빙편 15g, 샐러드유 650g을 포함한다.
상기 중약 조성물을 연고제로 제조하며, 구체적인 제조 방법의 공정 단계는 하기와 같다.
당귀를 취한 후 증류하여 휘발유를 추출하고, 휘발유, 증류하여 얻은 포화 수용액, 약물 찌꺼기 I 및 수성 추출물을 별도의 장치로 수집하였다. 황련 및 지유를 취한 후 혼합하고, 물을 첨가하여 2회 달이며, 첫 번째로 1.5시간 동안 달이고, 뜨거울 때 여과하여 여액 I 및 약물 찌꺼기 II를 각각 얻으며; 약물 찌꺼기 II와 약물 찌꺼기 I를 혼합한 후 두 번째로 1시간 동안 달이고, 뜨거울 때 여과하여 여액 II를 얻으며, 여액 I와 여액 II 및 수성 추출물을 합하고, 상대 밀도가 1.05~1.13(45℃ 측정)인 투명한 페이스트로 농축하며; 투명한 페이스트를 취한 후 95% 에탄올을 첨가하여 알코올 50% 될 때까지 알코올 침전하고, 65~70℃에서 열 여과하여 뜨거운 여액을 얻으며; 상기 열 여과하여 얻은 침전물을 60% 에탄올(65~70℃)로 세척하고 여과하며, 뜨거운 여액과 여과액을 합하고, 1.12~1.18(35℃ 측정)의 걸쭉한 페이스트로 감압 농축하며; 휘발유 및 포화 수용액, 걸쭉한 페이스트를 골고루 혼합하고, 분쇄한 빙편을 첨가한 다음, 골고루 혼합하여 비축액으로 사용하며; 집파리 지방산, 황랍 및 샐러드유를 취한 후, 가열 용융하고 골고루 혼합하며, 55~60℃로 냉각시킨 후, 비축액을 천천히 첨가하고, 첨가하면서 교반하여 골고루 완전히 분산될 때까지 연마하며, 35℃ 이하로 계속 교반한 후, 소분하여 밀봉하고, 멸균하여 중약 조성물을 포함하는 연고제를 얻었다.
실시예 6: 중약 조성물의 제조
중약 조성물의 원료는 황련 150g, 지유 110g, 집파리 지방산 300g, 당귀 70g, 황랍 80g, 빙편 12g, 샐러드유 550g을 포함한다.
상기 중약 조성물을 연고제로 제조하며, 구체적인 제조 방법의 공정 단계는 하기와 같다.
당귀를 취한 후 증류하여 휘발유를 추출하고, 휘발유, 증류하여 얻은 포화 수용액, 약물 찌꺼기 I 및 수성 추출물을 별도의 장치로 수집하였다. 황련 및 지유를 취한 후 혼합하고, 물을 첨가하여 2회 달이며, 첫 번째로 1.5시간 동안 달이고, 뜨거울 때 여과하여 여액 I 및 약물 찌꺼기 II를 각각 얻으며; 약물 찌꺼기 II와 약물 찌꺼기 I를 혼합한 후 두 번째로 1시간 동안 달이고, 뜨거울 때 여과하여 여액 II를 얻으며, 여액 I와 여액 II 및 수성 추출물을 합하고, 상대 밀도가 1.06~1.14(45℃ 측정)인 투명한 페이스트로 농축하며; 투명한 페이스트를 취한 후 70% 에탄올을 첨가하여 알코올 50% 될 때까지 알코올 침전하고, 70℃에서 열 여과하여 뜨거운 여액을 얻으며; 상기 열 여과하여 얻은 침전물을 50% 에탄올(60℃)로 세척하고 여과하며, 뜨거운 여액과 여과액을 합하고, 1.14~1.20(40℃ 측정)의 걸쭉한 페이스트로 감압 농축하며; 휘발유 및 포화 수용액, 걸쭉한 페이스트를 골고루 혼합하고, 분쇄한 빙편을 첨가한 다음, 골고루 혼합하여 비축액으로 사용하며; 집파리 지방산, 황랍 및 샐러드유를 취한 후, 가열 용융하고 골고루 혼합하며, 45~50℃로 냉각시킨 후, 비축액을 천천히 첨가하고, 첨가하면서 교반하여 골고루 완전히 분산될 때까지 연마하며, 35℃ 이하로 계속 교반한 후, 소분하여 밀봉하고, 멸균하여 중약 조성물을 포함하는 연고제를 얻었다.
실시예 7: 중약 조성물의 제조
중약 조성물의 원료는 황련 135g, 지유 130g, 집파리 지방산 260g, 당귀 60g, 황랍 70g, 빙편 10g, 참기름 550g을 포함한다.
상기 중약 조성물을 연고제로 제조하며, 구체적인 제조 방법의 공정 단계는 하기와 같다.
당귀를 취한 후 증류하여 휘발유를 추출하고, 휘발유, 증류하여 얻은 포화 수용액, 약물 찌꺼기 I 및 수성 추출물을 별도의 장치로 수집하였다. 황련 및 지유를 취한 후 혼합하고, 물을 첨가하여 2회 달이며, 첫 번째로 1.5시간 동안 달이고, 뜨거울 때 여과하여 여액 I 및 약물 찌꺼기 II를 각각 얻으며; 약물 찌꺼기 II와 약물 찌꺼기 I를 혼합한 후 두 번째로 1시간 동안 달이고, 뜨거울 때 여과하여 여액 II를 얻으며, 여액 I와 여액 II 및 수성 추출물을 합하고, 상대 밀도가 1.06~1.14(45℃ 측정)인 투명한 페이스트로 농축하며; 투명한 페이스트를 취한 후 100% 에탄올을 첨가하여 알코올 50% 될 때까지 알코올 침전하고, 70℃에서 열 여과하여 뜨거운 여액을 얻으며; 상기 열 여과하여 얻은 침전물을 70% 에탄올(65℃~75℃)로 세척하고 여과하며, 뜨거운 여액과 여과액을 합하고, 1.14~1.20(40℃ 측정)의 걸쭉한 페이스트로 감압 농축하며; 휘발유 및 포화 수용액, 걸쭉한 페이스트를 골고루 혼합하고, 분쇄한 빙편을 첨가한 다음, 골고루 혼합하여 비축액으로 사용하며; 집파리 지방산, 황랍 및 참기름을 취한 후, 가열 용융하고 골고루 혼합하며, 50~55℃로 냉각시킨 후, 비축액을 천천히 첨가하고, 첨가하면서 교반하여 골고루 완전히 분산될 때까지 연마하며, 35~40℃로 계속 교반한 후, 소분하여 밀봉하고, 멸균하여 중약 조성물을 포함하는 연고제를 얻었다.
실시예 8: 중약 조성물의 제조
중약 조성물의 원료는 황련 150g, 지유 120g, 집파리 지방산 380g, 당귀 85g, 황랍 95g, 빙편 18g, 피마자유 520g을 포함한다.
상기 중약 조성물을 연고제로 제조하며, 구체적인 제조 방법의 공정 단계는 하기와 같다.
당귀를 취한 후 증류하여 휘발유를 추출하고, 휘발유, 증류하여 얻은 포화 수용액, 약물 찌꺼기 I 및 수성 추출물을 별도의 장치로 수집하였다. 황련 및 지유를 취한 후 혼합하고, 물을 첨가하여 2회 달이며, 첫 번째로 1.5시간 동안 달이고, 뜨거울 때 여과하여 여액 I 및 약물 찌꺼기 II를 각각 얻으며; 약물 찌꺼기 II와 약물 찌꺼기 I를 혼합한 후 두 번째로 1시간 동안 달이고, 뜨거울 때 여과하여 여액 II를 얻으며, 여액 I와 여액 II 및 수성 추출물을 합하고, 상대 밀도가 1.06~1.14(45℃ 측정)인 투명한 페이스트로 농축하며; 투명한 페이스트를 취한 후 80% 에탄올을 첨가하여 알코올 70% 될 때까지 알코올 침전하고, 60℃에서 열 여과하여 뜨거운 여액을 얻으며; 상기 열 여과하여 얻은 침전물을 70% 에탄올(60~70℃)로 세척하고 여과하며, 뜨거운 여액과 여과액을 합하고, 1.10~1.18(40℃ 측정)의 걸쭉한 페이스트로 감압 농축하며; 휘발유 및 포화 수용액, 걸쭉한 페이스트를 골고루 혼합하고, 분쇄한 빙편을 첨가한 다음, 골고루 혼합하여 비축액으로 사용하며; 집파리 지방산, 황랍 및 피마자유를 취한 후, 가열 용융하고 골고루 혼합하며, 45~55℃로 냉각시킨 후, 비축액을 천천히 첨가하고, 첨가하면서 교반하여 골고루 완전히 분산될 때까지 연마하며, 35℃ 이하로 계속 교반한 후, 소분하여 밀봉하고, 멸균하여 중약 조성물을 포함하는 연고제를 얻었다.
실시예 9: 중약 조성물의 제조
중약 조성물의 원료는 황련 140g, 지유 95g, 집파리 지방산 330g, 당귀 80g, 황랍 80g, 빙편 15g, 참기름 520g을 포함한다.
상기 중약 조성물을 연고제로 제조하며, 구체적인 제조 방법의 공정 단계는 하기와 같다.
당귀를 취한 후 증류하여 휘발유를 추출하고, 휘발유, 증류하여 얻은 포화 수용액, 약물 찌꺼기 I 및 수성 추출물을 별도의 장치로 수집하였다. 황련 및 지유를 취한 후 혼합하고, 물을 첨가하여 2회 달이며, 첫 번째로 1.5시간 동안 달이고, 뜨거울 때 여과하여 여액 I 및 약물 찌꺼기 II를 각각 얻으며; 약물 찌꺼기 II와 약물 찌꺼기 I를 혼합한 후 두 번째로 1시간 동안 달이고, 뜨거울 때 여과하여 여액 II를 얻으며, 여액 I와 여액 II 및 수성 추출물을 합하고, 상대 밀도가 1.05~1.10(45℃ 측정)인 투명한 페이스트로 농축하며; 투명한 페이스트를 취한 후 에탄올을 첨가하여 알코올 50% 될 때까지 알코올 침전하고, 60~70℃에서 열 여과하여 뜨거운 여액을 얻으며; 상기 열 여과하여 얻은 침전물을 50% 에탄올(60~70℃)로 세척하고 여과하며, 뜨거운 여액과 여과액을 합하고, 1.12~1.18(40℃ 측정)의 걸쭉한 페이스트로 감압 농축하고; 휘발유 및 포화 수용액, 걸쭉한 페이스트를 골고루 혼합하고, 분쇄한 빙편을 첨가한 다음, 골고루 혼합하여 비축액으로 사용하며; 집파리 지방산, 황랍 및 참기름을 취한 후, 가열 용융하고 골고루 혼합하며, 45~55℃로 냉각시킨 후, 비축액을 천천히 첨가하고, 첨가하면서 교반하여 골고루 완전히 분산될 때까지 연마하며, 35℃ 이하로 계속 교반한 후, 소분하여 밀봉하고, 멸균하여 중약 조성물을 포함하는 연고제를 얻었다.
실시예 10: 중약 조성물의 제조
중약 조성물의 원료는 황련 150g, 지유 120g, 집파리 지방산 380g, 당귀 85g, 황랍 95g, 빙편 18g, 피마자유 520g을 포함한다.
상기 중약 조성물을 연고제로 제조하며, 구체적인 제조 방법의 공정 단계는 하기와 같다.
당귀를 취한 후 증류하여 휘발유를 추출하고, 휘발유, 증류하여 얻은 포화 수용액, 약물 찌꺼기 I 및 수성 추출물을 별도의 장치로 수집하였다. 황련 및 지유를 취한 후 혼합하고, 물을 첨가하여 2회 달이며, 첫 번째로 1.5시간 동안 달이고, 뜨거울 때 여과하여 여액 I 및 약물 찌꺼기 II를 각각 얻으며; 약물 찌꺼기 II와 약물 찌꺼기 I를 혼합한 후 두 번째로 1시간 동안 달이고, 뜨거울 때 여과하여 여액 II를 얻으며, 여액 I와 여액 II 및 수성 추출물을 합하고, 상대 밀도가 1.05~1.10(50℃ 측정)인 투명한 페이스트로 농축하며; 투명한 페이스트를 취한 후 95% 에탄올을 첨가하여 알코올 60% 될 때까지 알코올 침전하고, 85℃에서 열 여과하여 뜨거운 여액을 얻으며; 상기 열 여과하여 얻은 침전물을 60% 에탄올(85~90℃)로 세척하고 여과하며, 뜨거운 여액과 여과액을 합하고, 1.12~1.18(40℃ 측정)의 걸쭉한 페이스트로 감압 농축하며; 휘발유 및 포화 수용액, 걸쭉한 페이스트를 골고루 혼합하고, 분쇄한 빙편을 첨가한 다음, 골고루 혼합하여 비축액으로 사용하며; 집파리 지방산, 황랍 및 피마자유를 취한 후, 가열 용융하고 골고루 혼합하며, 45~55℃로 냉각시킨 후, 비축액을 천천히 첨가하고, 첨가하면서 교반하여 골고루 완전히 분산될 때까지 연마하며, 35℃ 이하로 계속 교반한 후, 소분하여 밀봉하고, 멸균하여 중약 조성물을 포함하는 연고제를 얻었다.
시험예 1: 당뇨발 치료에서 중약 조성물의 유효성 및 안전성에 대한 단일 암, 개방형, 자가대조, 다기관 임상 시험
1 피험자 선택 및 시험 설계
1.1 적격 피험자 선택 기준
1.1.1 진단 기준
1.1.1.1 당뇨발 진단 기준
중국 중서의결합학회 말초혈관질환 전문위원회에서 발행한 《중서의 결합에 의한 당뇨발의 예방 및 치료에 관한 중국 전문가 합의(제1판)》(2019년판)을 참조하여 제정한다.
당뇨발은 당뇨병 환자의 발목 관절 너머 피부 및 이의 심부 조직의 파괴로, 통상적으로 허혈 및 신경병증으로 인해 발생하고, 반드시 감염과 동반하지 않는다. 궤양의 유발 요인은 외상, 압박성 손상, 또는 유발 요인이 명확하지 않은 자발성 궤양이고, 허혈이 심한 경우에는 궤양 없이 직접 자반과 건성 괴저로 나타날 수도 있다.
1.1.1.2 당뇨발 Wagner 등급화 기준(1981년)
0등급: 족부 궤양이 발생할 위험 요인이 존재하지만 궤양이 없다.
1등급: 표재성 피부 궤양, 감염이 없다.
2등급: 깊은 궤양, 연조직 염증을 동반하는 경우가 많지만 농양 또는 뼈 감염이 없다.
3등급: 심부 궤양, 농양 또는 골수염을 동반한다.
4등급: 국소 괴저(발가락, 발뒤꿈치, 발등).
5등급: 족부의 대부분 또는 전체 괴저.
1.1.2 시험 병례 기준
1.1.2.1 병례 포함 기준
1) 연령 범위는 만 18
~75세이고, 성별은 제한이 없으며;
2) 당뇨발 진단 기준에 부합하고, 당뇨발 Wagner 등급화에서 1~4등급인 환자이며;
3) 궤양 수는 1~2개이고, 궤양이 2개인 경우에는 질환 상태가 비교적 심각한 것을 관찰 대상으로 선택하며, 궤양 상처면은 측정 가능해야 하고, 궤양 면적은 1~10cm2이며;
4) 본 임상 시험 참여에 동의하고 서면 동의서에 서명한 환자이다.
2 샘플량
본 시험은 24명의 당뇨발 환자를 등록할 계획이고, 그 중 피험자 S0104 및 S0212는 탈퇴하였다.
3 치료 방안
연구 약물 치료:
상처면을 일상적으로 처리한 후, 상처면을 생리식염수로 세척하였다. 실시예 3의 연고제를 약 2mm의 두께로 소독 드레싱 위에 도말하여 약물이 상처면을 완전히 커버할 수 있도록 한 다음, 드레싱으로 상처면 위를 커버하고, 거즈로 적당히 감쌌다. 투여 첫 2주 동안 1일 1회 약물 교환하고, 다음 2주 동안 2일 1회 약물 교환하며, 연구자는 상처가 완치되거나 치료 과정이 종료될 때까지 환자의 구체적인 질환 상태에 따라 약물 교환 빈도를 적절하게 조정할 수 있다. 본 연구의 치료 과정은 28일이었다.
4 치료 효과성 지표
1) 투여 14일차 및 28일차의 상처면 완치율;
2) 투여 14일차 및 28일차 기준선 대비 상처면 면적의 변화율;
3) 투여 14일차 및 28일차 기준선 대비 상처면 면적이 50% 이상 감소된 피험자의 백분율;
4) 투여 14일차 및 28일차 기준선 대비 통증 VAS 평점의 변화.
5 치료 효과 분석
5.1 상처면 치유 분석
투여 14일차 및 28일차의 상처면 완치율;
투여 14일차 및 28일차 기준선 대비 상처면 면적의 변화율;
투여 14일차 및 28일차 기준선 대비 상처면 면적이 50% 이상 감소된 피험자의 백분율;
투여 14일차 및 28일차의 케이스 수, 평균값, 표준편차, 최솟값, 중앙값, 최댓값 등을 통계적으로 설명하였다. 투여 14일차 상처면이 완치되고 투여 28일차의 상처면 면적이 NA이면, 투여 28일차의 상처면 면적을 0으로 처리하였다.
Wilcoxon 부호 순위 검정을 사용하여 각 방문 지점에서 투여 전후의 상처면 면적의 차이를 비교하고, 투여 전후 차이값의 95% 신뢰 구간을 계산하였다.
5.2 통증 VAS 분석
투여 14일차 및 28일차 기준선 대비 통증 VAS 평점의 변화.
투여 14일차 및 28일차의 케이스 수, 평균값, 표준편차, 최솟값, 중앙값, 최댓값 등을 통계적으로 설명하였다. 투여 14일차의 VAS 평점이 0이고 투여 28일차에 NA이면, 투여 28일차의 VAS 평점을 0으로 처리하였다.
Wilcoxon 부호 순위 검정을 사용하여 각 방문 지점에서 투여 전후의 VAS 평점의 차이를 비교하고, 투여 전후 차이값의 95% 신뢰 구간을 계산하였다.
6 결과
1) 투여 14일차 및 28일차의 상처면 완치율
투여 14일차의 상처면 완치율은 16%(4명)이고, 투여 28일차의 상처면 완치율은 44%(4+7=11명, 투여 14일차~28일차 완치 7명)이며, 구체적으로 표 1을 참조바라고, 이는 투여 14일차에 비해 투여 28일차의 상처면 완치 가능성이 더 높음을 나타낸다.
문헌(“Wieman T J. Clinical efficacy of becaplermin (rhPDGF-BB) gel[J]. American Journal of Surgery, 1998, 176(2A Suppl):74S”, 및 “Ban Yijuan, Wang Aihong, Xu Zhangrong. 난치성 당뇨병성 족부 궤양 치료에서 혈소판이 풍부한 겔에 대한 무작위 대조 연구[J]. 중국 당뇨병 저널, 2015, 000(005):306-310”)에 따르면, 위약군/블랭크군의 14일 상처면 완치율은 0%이었고, 본 연구의 14일 상처면 완치율은 16%로, 본 제품의 치료 효과에 의한 것으로 고려된다.
문헌(“Wieman T J. Clinical efficacy of becaplermin (rhPDGF-BB) gel[J]. American Journal of Surgery, 1998, 176(2A Suppl):74S”, 및 “Ban Yijuan, Wang Aihong, Xu Zhangrong. 난치성 당뇨병성 족부 궤양 치료에서 혈소판이 풍부한 겔에 대한 무작위 대조 연구[J]. 중국 당뇨병 저널, 2015, 000(005):306-310”)에 따르면, 위약군/블랭크군의 28일 상처면 완치율은 약 2~3%이었고, 본 연구의 28일 상처면 완치율은 44%로, 본 제품의 치료 효과에 의한 것으로 고려된다.
2) 투여 14일차 및 28일차 기준선 대비 상처면 면적의 변화율
투여 14일차 및 28일차 기준선 대비 상처면 감소값의 평균값은 각각 1.66cm2 및 2.36cm2이고, 감소율의 평균값은 각각 64.21% 및 84.54%이며, 이는 투여 14일차에 비해 투여 28일차에 개선 효과가 더 나음을 나타낸다.
문헌(Li L, Chen D, Wang C, et al. Autologous platelet-rich gel for treatment of diabetic chronic refractory cutaneous ulcers: A prospective, randomized clinical trial.[J]. Wound Repair & Regeneration, 2015:495-505)에 따르면, 표준 치료군에서 투여 14일차 및 28일차 기준선 대비 상처면 면적의 감소율의 평균값은 각각 40% 및 63%이었고, 본 연구에서 투여 14일차 및 28일차 기준선 대비 상처면 면적의 감소율의 평균값은 각각 64.21% 및 84.54%로, 본 제품의 치료 효과에 의한 것으로 고려되며, 구체적으로 표 2를 참조바란다.
3) 투여 14일차 및 28일차 기준선 대비 상처면 면적이 50% 이상 감소된 피험자의 백분율:
투여 14일차 기준선 대비 상처면 면적이 50% 이상 감소된 피험자의 백분율은 68.00%(17명)이고, 투여 28일차에 84.00%(17+4=21명, 투여 14일차~28일차 50% 이상 감소된 피험자 4명)이며, 이는 투여 14일차의 치료 효과가 비교적 유의함을 나타내고, 구체적으로 표 1을 참조바란다.
4) 기준선 대비 상처면 면적 변화의 유의성:
상처면 면적의 기준선 평균값은 2.77±2.90cm2이고, 투여 14일차 상처면 면적 평균값은 1.28±1.66cm2였다. 투여 14일차 기준선 대비 상처면 면적 변화의 평균값은 1.66±2.27cm2이고, 95% 신뢰 구간은 (0.68, 2.65)이며, 구체적으로 표 2~3을 참조바란다. 정규성 검정(Shapiro-Wilk)의 p값은 <0.0001이고, 이는 당해 데이터가 정규 분포를 따르지 않음을 나타내며, Wilcoxon 부호 순위 검정을 사용한 p값은 <0.0001이고, 이는 투여 14일차 기준선 대비 상처면 면적의 차이가 통계적으로 유의미함을 나타낸다. 따라서, 시험 약물의 중약 조성물은 투여 14일차 후 당뇨발의 상처면 면적에 대한 개선 작용이 유의한 것으로 간주할 수 있다.
투여 28일차 상처면 면적 평균값은 0.59±1.06cm2였다. 투여 28일차 기준선 대비 상처면 면적 변화의 평균값은 2.36±2.55cm2이고, 95% 신뢰 구간은 (1.26, 3.46)이며, 구체적으로 표 2~3을 참조바라고, 투여 14일차와 비교하여 변화 평균값이 더 크며, 상처면 면적이 더 많이 감소하였다. 정규성 검정(Shapiro-Wilk)의 p값은 0.0002이고, 이는 당해 데이터가 정규 분포를 따르지 않음을 나타내며, Wilcoxon 부호 순위 검정을 사용한 p값은 <0.0001이고, 이는 투여 28일차 기준선 대비 상처면 면적의 차이가 통계적으로 유의미함을 나타낸다. 따라서, 시험 약물의 중약 조성물은 투여 28일차 후 당뇨발의 상처면 면적에 대한 개선 작용이 유의하고 투여 14일차의 개선 효과보다 더 나은 것으로 간주할 수 있다.
5) 투여 14일차 및 28일차 기준선 대비 통증 VAS 평점의 변화:
투여 14일차 및 28일차 기준선 대비 통증 VAS 평점 감소값의 평균값은 각각 1.39 및 2.09이고, 감소율의 평균값은 각각 45.87% 및 74.32%이며, 구체적으로 표 4를 참조바라고, 이는 투여 14일차에 비해 투여 28일차에 통증감이 더 많이 경감함을 나타낸다.
6) 기준선 대비 통증 VAS 평점 변화의 유의성:
통증 VAS 평점의 기준선 평균값은 2.84±1.14이고, 투여 14일차 통증 VAS 평점 평균값은 1.52±0.86이었다. 투여 14일차 기준선 대비 통증 VAS 평점 변화의 평균값은 1.39±1.08이고, 95% 신뢰 구간은 (0.93, 1.86)이며, 구체적으로 표 5를 참조바란다. Wilcoxon 부호 순위 검정의 p값은 <0.0001이고, 이는 투여 14일차 기준선 대비 VAS 평점의 차이가 통계적으로 유의미함을 나타낸다. 따라서, 시험 약물의 중약 조성물은 투여 14일차 기준선 대비 통증감을 유의하게 감소하는 것으로 간주할 수 있다.
투여 28일차 통증 VAS 평점 평균값은 1.12±0.99였다. 투여 28일차 기준선 대비 통증 VAS 평점 변화의 평균값은 2.09±1.06이고, 95% 신뢰 구간은 (1.62, 2.56)이며, 구체적으로 표 5를 참조바라고, 투여 14일차와 비교하여 변화 평균값이 더 크고, 통증감이 더 많이 경감하였다. Wilcoxon 부호 순위 검정의 p값은 <0.0001이고, 이는 투여 28일차 기준선 대비 VAS 평점의 차이가 통계적으로 유의미함을 나타낸다. 따라서, 시험 약물의 중약 조성물은 투여 18일차 기준선 대비 통증감을 유의하게 감소하고 투여 14일차보다 더 많이 감소하는 것으로 간주할 수 있다.
7) 본 시험예의 치료 전후의 비교도는 도 1과 같다.
또한, 결과는 실시예 1~2 및 4~10의 중약 조성물로 제조된 연고제가 실시예 3의 연고제와 기본적으로 동일한 당뇨발에 대한 치료 효과를 가짐을 보여준다.
요약하면, 본 발명의 중약 조성물은 당뇨발의 상처면 치유에 대한 치료 효과가 유의하고, 통증감도 유의하게 완화한다.
| 상처면 면적 완치율 | |||||||
| 14일차 기준선 대비 50% 이상 감소(인원 수) | 14일차 기준선 대비 50% 이상 감소된 피험자의 백분율(%) | 14일차 완치(인원 수) | 14일차 완치율(%) | 28일차 기준선 대비 50% 이상 감소(인원 수) | 28일차 기준선 대비 50% 이상 감소된 피험자의 백분율(%) | 28일차 완치(인원 수) | 28일차 완치율(%) |
| 15 | 60.00 | 4 | 16.00 | 21 | 84.00 | 11 | 44.00 |
| 각 피험자의 상처면 면적 변화 상황 | |||||||||||
| 피험자 선별 번호 | 기준선 상처면 면적 (cm2) |
14일차 상처면 면적 (cm2) |
기준선~14일차 (cm2) |
14일차 기준선 대비 변화율(%) | 28일차 상처면 면적 (cm2) |
기준선~28일차 (cm2) |
28일차 기준선 대비 변화율(%) | 14일차 기준선 대비 50% 이상 감소 여부 | 14일차 완치 달성 여부 | 28일차 기준선 대비 50% 이상 감소 여부 | 28일차 완치 달성 여부 |
| S0101 | 2.36 | 0.71 | 1.65 | 69.92 | 0.69 | 1.67 | 70.76 | 네 | 아니오 | 네 | 아니오 |
| S0102 | 0.75 | 0.16 | 0.59 | 78.67 | 0.07 | 0.68 | 90.67 | 네 | 아니오 | 네 | 아니오 |
| S0103 | 4.71 | 2.36 | 2.35 | 49.89 | 1.41 | 3.30 | 70.06 | 아니오 | 아니오 | 네 | 아니오 |
| S0104 | 0.95 | . | . | . | . | . | . | . | . | . | . |
| S0201 | 7.85 | 5.65 | 2.20 | 28.03 | 3.53 | 4.32 | 55.03 | 아니오 | 아니오 | 네 | 아니오 |
| S0202 | 0.47 | 0 | 0.47 | 100 | 0 | 0.47 | 100 | 네 | 네 | 네 | 네 |
| S0203 | 0.71 | 0.24 | 0.47 | 66.20 | 0 | 0.71 | 100 | 네 | 아니오 | 네 | 네 |
| S0204 | 0.71 | 0.42 | 0.29 | 40.85 | 0.42 | 0.29 | 40.85 | 아니오 | 아니오 | 아니오 | 아니오 |
| S0205 | 1.18 | 0 | 1.18 | 100 | 0 | 1.18 | 100 | 네 | 네 | 네 | 네 |
| S0206 | 0.39 | 0.13 | 0.26 | 66.67 | 0.09 | 0.30 | 76.92 | 네 | 아니오 | 네 | 아니오 |
| S0207 | 2.51 | 1.65 | 0.86 | 34.26 | 0.59 | 1.92 | 76.49 | 아니오 | 아니오 | 네 | 아니오 |
| S0208 | 9.81 | 2.94 | 6.87 | 70.03 | 1.73 | 8.08 | 82.36 | 네 | 아니오 | 네 | 아니오 |
| S0209 | 4.71 | 4.40 | 0.31 | 6.58 | 3.67 | 1.04 | 22.08 | 아니오 | 아니오 | 아니오 | 아니오 |
| S0210 | 0.63 | 0 | 0.63 | 100 | 0 | 0.63 | 100 | 네 | 네 | 네 | 네 |
| S0211 | 9.75 | 0 | 9.75 | 100 | 0 | 9.75 | 100 | 네 | 네 | 네 | 네 |
| S0212 | 0.53 | . | . | . | . | . | . | . | . | . | . |
| S0213 | 5.65 | 3.93 | 1.72 | 30.44 | 0 | 5.65 | 100 | 아니오 | 아니오 | 네 | 네 |
| S0214 | 3.14 | 1.26 | 1.88 | 59.87 | 0 | 3.14 | 100 | 네 | 아니오 | 네 | 네 |
| S0215 | 1.51 | 0.08 | 1.43 | 94.70 | 0 | 1.51 | 100 | 네 | 아니오 | 네 | 네 |
| S0216 | 2.54 | 2.54 | 0 | 0 | 0 | 2.54 | 100 | 아니오 | 아니오 | 네 | 네 |
| S0217 | 4.71 | 2.36 | 2.35 | 49.89 | 0.79 | 3.92 | 83.23 | 아니오 | 아니오 | 네 | 아니오 |
| S0218 | 0.31 | 0.08 | 0.23 | 74.19 | 0 | 0.31 | 100 | 네 | 아니오 | 네 | 네 |
| S0219 | 0.24 | 0.02 | 0.22 | 91.67 | 0.01 | 0.23 | 95.83 | 네 | 아니오 | 네 | 아니오 |
| S0220 | 0.79 | 0.12 | 0.67 | 84.81 | 0 | 0.79 | 100 | 네 | 아니오 | 네 | 네 |
| S0221 | 2.36 | 0.47 | 1.89 | 80.08 | 0.47 | 1.89 | 80.08 | 네 | 아니오 | 네 | 아니오 |
| N(Missing) | 25(0) | 23(2) | 23(2) | 23(2) | 23(2) | 23(2) | 23(2) | 23(2) | 23(2) | 23(2) | 23(2) |
| Min | 0.24 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.23 | 22.08 | ＼ | ＼ | ＼ | ＼ |
| Max | 9.81 | 5.65 | 9.75 | 100 | 3.67 | 9.75 | 100 | ＼ | ＼ | ＼ | ＼ |
| Medium | 1.51 | 0.42 | 0.86 | 69.92 | 0.01 | 1.51 | 95.83 | ＼ | ＼ | ＼ | ＼ |
| Q1 | 0.71 | 0.08 | 0.31 | 40.85 | 0 | 0.63 | 76.49 | ＼ | ＼ | ＼ | ＼ |
| Q3 | 4.71 | 2.36 | 1.89 | 91.67 | 0.69 | 3.30 | 100 | ＼ | ＼ | ＼ | ＼ |
| Mean | 2.77 | 1.28 | 1.66 | 64.21 | 0.59 | 2.36 | 84.54 | ＼ | ＼ | ＼ | ＼ |
| SD | 2.90 | 1.66 | 2.27 | 29.87 | 1.06 | 2.55 | 21.35 | ＼ | ＼ | ＼ | ＼ |
| 상처면 면적 변화의 통계적 검정 | |||||
| Mean±SD | 검정 방법 | 통계량 | p값 | 검증력% | |
| 14일차 기준선 대비 변화값(cm2) | 1.66±2.27 | 95% 신뢰 구간 | (0.68, 2.65) | 93.90 | |
| 정규성 검정 | 통계량W=0.6351 | p값<0.0001 | |||
| Wilcoxon 부호 순위 검정 | 통계량S=126.5 | p값<0.0001 | |||
| 28일차 기준선 대비 변화값(cm2) | 2.36±2.55 | 95% 신뢰 구간 | (1.26, 3.46) | 99.34 | |
| 정규성 검정 | 통계량W=0.7882 | p값=0.0002 | |||
| Wilcoxon 부호 순위 검정 | 통계량S=138 | p값<0.0001 | |||
| 피험자의 VAS 평점 변화 상황 | |||||||
| 피험자 선별 번호 | 기준선 VAS 평점 | 14일차 VAS 평점 | 기준선~14일차 | 14일차 기준선 대비 변화율(%) | 28일차 VAS 평점 | 기준선~28일차 | 28일차 기준선 대비 변화율(%) |
| S0101 | 3 | 2 | 1 | 33.33 | 2 | 1 | 33.33 |
| S0102 | 3 | 0 | 3 | 100 | 0 | 3 | 100 |
| S0103 | 3 | 1 | 2 | 66.67 | 1 | 2 | 66.67 |
| S0104 | 2 | . | . | . | . | . | . |
| S0201 | 4 | 2 | 2 | 50.00 | 2 | 2 | 50.00 |
| S0202 | 2 | 1 | 1 | 50.00 | . | . | . |
| S0203 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 | 100 |
| S0204 | 2 | 1 | 1 | 50.00 | 1 | 1 | 50.00 |
| S0205 | 2 | 0 | 2 | 100 | 0 | 2 | 100 |
| S0206 | 2 | 1 | 1 | 50.00 | 1 | 1 | 50.00 |
| S0207 | 4 | 3 | 1 | 25.00 | 2 | 2 | 50.00 |
| S0208 | 5 | 4 | 1 | 20.00 | 2 | 3 | 60.00 |
| S0209 | 4 | 3 | 1 | 25.00 | 3 | 1 | 25.00 |
| S0210 | 4 | 0 | 4 | 100 | 0 | 4 | 100 |
| S0211 | 3 | 0 | 3 | 100 | 0 | 3 | 100 |
| S0212 | 2 | . | . | . | . | . | . |
| S0213 | 3 | 3 | 0 | 0 | 0 | 3 | 100 |
| S0214 | 5 | 2 | 3 | 60.00 | 0 | 5 | 100 |
| S0215 | 2 | 1 | 1 | 50.00 | 0 | 2 | 100 |
| S0216 | 2 | 2 | 0 | 0 | 0 | 2 | 100 |
| S0217 | 4 | 3 | 1 | 25.00 | 2 | 2 | 50.00 |
| S0218 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 | 100 |
| S0219 | 2 | 1 | 1 | 50.00 | 1 | 1 | 50.00 |
| S0220 | 2 | 1 | 1 | 50.00 | 0 | 2 | 100 |
| S0221 | 4 | 2 | 2 | 50.00 | 2 | 2 | 50.00 |
| N(Missing) | 25(0) | 23(2) | 23(2) | 23(2) | 22(3) | 22(3) | 22(3) |
| Min | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 25.00 |
| Max | 5 | 4 | 4 | 100 | 3 | 5 | 100 |
| Medium | 3 | 1 | 1 | 50.00 | 0.5 | 2 | 83.33 |
| Q1 | 2 | 1 | 1 | 25.00 | 0 | 1 | 50.00 |
| Q3 | 4 | 2 | 2 | 60.00 | 2 | 3 | 100 |
| Mean | 2.84 | 1.52 | 1.39 | 45.87 | 0.86 | 2.09 | 74.32 |
| SD | 1.14 | 1.12 | 1.08 | 32.36 | 0.99 | 1.06 | 27.40 |
| 비고: S0202는 투여 14일차에 상처면이 완치되어 투약을 중단하고, 당해 병례를 완료 병례로 하였다. | |||||||
| 통증 VAS 평점 변화의 통계적 검정 | |||||
| Mean±SD | 검정 방법 | 통계량 | p값 | 검증력% | |
| 14일차 기준선 대비 변화값 | 1.39±1.08 | 95% 신뢰 구간 | (0.93, 1.86) | 99.99 | |
| 정규성 검정 | 통계량W=0.8691 | p값=0.0062 | |||
| Wilcoxon 부호 순위 검정 | 통계량S=95 | p값<0.0001 | |||
| 28일차 기준선 대비 변화값 | 2.09±1.06 | 95% 신뢰 구간 | (1.62, 2.56) | 100 | |
| 정규성 검정 | 통계량W=0.8426 | p값= 0.0025 | |||
| Wilcoxon 부호 순위 검정 | 통계량S= 126.5 | p값<0.0001 | |||
시험예 2: 욕창의 치료에서 중약 조성물의 유효성 및 안전성에 대한 예비 평가
1 적격 피험자 선택 기준
1.1 진단 기준
2014년 미국욕창자문위원단, 유럽욕창자문위원단 및 범태평양욕창연합체에서 제정 및 추진한 《욕창의 예방 및 치료를 위한 빠른 참조 지침》에서 욕창 II, III기에 대한 병기 진단 기준을 참조한다.
II기: 부분층 피부 손실
부분층 피부 손실은 표재성 개방성 궤양으로 나타나고 상처면은 분홍색이며 썩은 살이 없다. 완전하거나 개방/파손된 장액성 수포로 나타날 수도 있다. 외관은 투명하거나 건조한 표재성 궤양이며 썩은 살 및 타박상(타박상은 심부 조직 손상이 의심됨을 나타냄)이 없다.
피부 열상, 의료용 테이프로 인한 손상, 회음부 피부염, 침지 미란 또는 표피 박리는 II기로 설명해서는 아니 된다.
III기: 전층 피부 손실
피하 지방이 보이지만 뼈, 힘줄, 근육이 노출되지 않는다. 썩은 살이 있을 수 있지만 조직 손실의 깊이가 가려지지 않는다. 누공 및 잠행이 발생할 수 있다.
III기 욕창의 깊은 해부학적 위치에 따라 다르다. 콧등, 귀, 후두부 및 발목뼈 부위에는 피하 조직이 없고, 이러한 부위에서 발생하는 3기 욕창은 표재성일 수 있다. 반대로, 지방이 많은 부위는 매우 깊은 III기 욕창으로 발달할 수 있다. 골격과 힘줄은 보이지 않거나 직접 닿을 수 없다.
1.2 시험 병례 기준
1) 욕창 병기에서 II, III기인 입원 환자;
2) 상처면≤2개;
3) 연령 만 18~75세;
4) 자발적인 치료 수락.
2 치료 방안
2.1 일상적인 케어
2.1.1 전체적인 케어
등급화 케어 기준에 따라 환자에 대한 기초 케어를 잘 수행하고, 침대 시트와 환자복이 깨끗하고 건조하며 매끄럽도록 보장하며; 욕창 방지용 제트식 쿠션 침대로 케어하는 것을 권장하고, 쿠션 침대의 지속적인 팽창 상태를 보장하며; 몸 뒤집기 기록지를 만들고, 질환 상태에 따라 2~4시간마다 몸을 뒤집어주며; 《욕창의 예방 및 치료를 위한 빠른 참조 지침》를 참조하여 환자에게 적합한 영양 지원(환자의 영양 상황을 적시에 평가하고, 충분한 열량, 단백질과 수분 및 비타민과 미네랄을 제공함)을 제공하고; 지침을 참조하여 부위별 욕창에 대해 상이한 지지면을 사용하였다. 환자와 그 가족을 위한 욕창의 예방 및 케어에 대한 관련 건강 교율을 강화하였다.
2.1.2 변연절제술 케어
욕창의 궤양면을 충분히 노출시키고, 무균 조작의 원칙에 따라 0.9% 생리식염수로 궤양면 및 궤양면 주변 피부를 세척(세척 면적은 궤양면 가장자리보다 5cm 큼)한 다음, 신선한 궤양면 기저가 충분히 노출될 때까지 0.9% 생리식염수에 적신 면봉으로 궤양면 및 상처 주변 피부를 닦아 썩은 살과 분비물을 완전히 제거하였다. 변연절제술 후 다시 0.9% 생리식염수로 궤양면을 세척하였다.
2.2 개입 조치
2.2.1 시험 약물: 실시예 3의 연고제. 사양: 25g/병, 배치번호: 20160715, 보관 조건: 서늘하고 건조한 곳. 제조일자: 2016년 07월 15일, 유효기간: 2018년 07월 14일까지.
2.2.2 투약 방법: 먼저 변연절제술 케어를 수행한 다음 연고를 상처면에 직접 도포하고, 두께는 약 2mm가 적당하며, 외부는 무균 거즈로 감싸 고정하고, 2일 1회 약물 교환하였다. 드레싱은 가능한 한 24시간 동안 유지하고, 중간에 떨어지면 생리식염수로 닦아낸 후 무균 거즈로 궤양면을 임시로 덮어주었다.
2.2.3 치료 과정: 궤양면이 치유될 때까지 투약하고, 50일 후에도 치유되지 않는 경우 본 시험을 종료하였다.
3 관찰 항목
3.1 유효성 관찰
1) 약물 교환 시 통증 VAS 평점;
2) 욕창 치유 척도(PUSH) 평점;
3) 신생 상피 출현 시간;
4) 궤양면 치유 시간.
관찰 시점: 투약 전, 투약 10d, 30d, 50d에 궤양면에 대해 PUSH 평점 및 촬영을 각각 수행하였다. 궤양면 면적, 궤양면 삼출액량, 궤양면 조직 유형의 3가지 채점의 총합은 PUSH 평점 결과이고, 총점 감소는 유효한 것이며, 총점 증가는 악화된 것이고, 총점 무변화는 무효한 것이며, 욕창 처리의 각 단계 치료 효과를 종합적으로 평가하기 위해 사용된다.
궤양면의 촬영은 투약 전, 투약 10d, 30d, 50d(이 기간 동안 궤양면이 치유되면, 치유 후 촬영함)에 각각 1회 촬영해야 하고, 총 4회이다. 촬영 전, 환자의 궤양면을 충분히 노출시키는 동시에 환자의 사생활 보호에 주의를 기울여야 한다. 촬연한 궤양면의 6시 방향에 궤양면 사진 라벨을 붙이고, 라벨 정보는 방문(V1, V2, V3, V4), 이름 이니셜, 날짜를 포함한다.
3.2 안전성 관찰
1) 활력 징후: 호흡, 심박수, 혈압, 체온, 맥박.
2) 관찰 시점: 투약전, 투약 10d 및 시험 종료.
3) 투약 후 국소 피부 상황: 약물 도포 후 첫 5분 동안 연구자는 국소 투약 후 피부 상황을 관찰 및 질문하고, 작열감, 통증, 가려움증 등 불편감이 있는 경우 기록하며, 피험자의 가족에게 불편감이 있으면 담당 간호사에게 적시에 알리도록 당부하고, 이로써 연구 의사에게 알렸다.
4) 혈액루틴, 간 및 신장 기능: 투약 전, 투약 10d 및 시험 종료 시, 피험자의 실험실 지표를 검사하고, 시험 약물이 피험자의 생화학적 지표에 불리한 영향을 미치는지 여부를 예비 판정하고, 약물 안전성을 예비 평가하였다.
5) 부작용, 심각한 부작용: 수시로 관찰.
4 평가 기준
4.1 치료 효과 평가 지표
1) 약물 교환 시 통증 VAS 평점;
2) 욕창 치유 척도(PUSH) 평점;
3) 신생 상피 출현 시간;
4) 궤양면 치유 시간.
5 안전성 평가
5.1 피부 자극: 약물 도포 후 첫 5분 동안 연구자는 국소 투약 후 피부 상황을 관찰 및 질문하고, 작열감, 통증, 가려움증 등 불편감이 있는 경우 기록하였다.
5.2 부작용 발생률.
5.3 심각한 부작용 발생률.
6 통계적 분석
6.1 정량 지표에 대한 설명에 있어서 케이스 수, 평균값, 표준편차, 중앙값, 최솟값, 최댓값을 계산하였다.
6.2 분류 및 등급화 지표에 대한 설명에 있어서 각 케이스 수 및 백분율을 사용하였다.
모든 통계적 검정은 양측 검정을 사용하고, p값이 0.05보다 작거나 같은 것은 검정된 차이가 통계적으로 유의미한 것으로 간주할 수 있다(달리 명시되지 않는 한).
욕창 케어 개입 전 및 개입 후의 상이한 시점의 각 지표 분석은 분산 분석 방법을 사용하고, 각 시점에서의 치료 효과 평가는 대응 표본 t 검정 통계적 분석을 사용하였다. 두 그룹 간의 각 시점에서의 지표 감소량의 비교는 독립 표본 t 검정 통계적 분석을 사용하였다.
6.3 안전성 평가
투약 후 발생한 피부 이상반응, 부작용, 심각한 부작용을 분석 및 설명하였다.
7 결과
7.1 피험자 등록 및 관찰 완료 상황
7.1.1 피험자 선출 상황
본 연구의 계획 등록 20명, 실제 등록 20명, 자세한 내용은 표 6을 참조바란다.
| 등록 병례 및 탈락, 배제 병례 상황 | |||
| 등록 병례 수 | 탈락 병례 수 | 배제 병례 수 | |
| 합계 | 20 | 2 | 0 |
탈락 병례의 원인 설명: 1명의 환자는 개인사정으로 인해 팔로우업에서 탈퇴하고, 1명의 환자는 반복적인 질환으로 인해 연구자가 탈퇴시키며, 나머지 18명의 환자는 임상 연구를 완료하였다. 탈락률은 10%이다.
7.2 기본적인 상황
7.1.1 일반적인 상황
| 일반 자료(n=20) | ||
| 항목 | 지표 | 케이스 수/수치 |
| 성별 | 남 | 11 |
| 녀 | 9 | |
| 연령(세) | Mean±SD | 68.5±6.8 |
| Min~Max | 59~88 | |
| 욕창 병기 | II기 | 13 |
| III기 | 7 | |
| 상처면 수(개) | 1 | 15 |
| 2 | 4 | |
| 3 | 1 | |
| 부위 | 둔부 | 17 |
| 발목 | 2 | |
| 천미부 | 1 | |
| 이전의 약물 치료 | 무 | 0 |
7.1.2 질환 기준선 특징
| 투약 전 피험자의 기준선 평점 | ||||
| 지표 | Mean±SD | Min | M | Max |
| Braden 평점 | 16.3±3.1 | 9 | 17 | 21 |
| PUSH 평점 | 9.9±2.8 | 6 | 10 | 16 |
표 6~8로부터 알 수 있다시피, 본 연구의 등록 피험자에는 남성이 11명이고, 여성이 9명이며, 평균 연령이 68.5세이고, 그 중 최저 연령은 59세이며, 최고 연령은 88세이다. II기 욕창: 13명, III기 욕창: 7명; 상처면 수 1개: 15명, 상처면 수 2개: 4명, 상처면 수 3개: 1명; 욕창 부위에 있어서, 둔부: 17명, 발목: 2명, 천미부: 1명. 모든 피험자의 Braden 평점의 중앙값은 17점이고, 최저점은 9이며, 최고점은 21점이다.
7.3 치료 효과 및 안전성 분석
7.3.1 질환 치료 효과 분석
1) 약물 교환 첫 5회의 통증 평점
| 치료 후 약물 교환 첫 5회의 VAS 평점 비교 | ||||||
| Mean±SD | Min | M | Max | F | P | |
| 1 | 4.7±1.8 | 2 | 4 | 8 | 5.567 | 0.0005 |
| 2 | 4.0±2.0 | 2 | 3 | 8 | ||
| 3 | 3.2±1.9 | 0 | 3 | 6 | ||
| 4 | 2.8±1.9 | 0 | 2 | 6 | ||
| 5 | 2.1±1.6 | 0 | 2 | 6 | ||
표 9에서 일원 배치 분산 분석을 사용하고, F=31.4, P=0.0005이며, 약물 교환 시간에 따라 통증 평점에 통계적으로 차이가 있음을 나타낸다. 쌍별 비교를 위해 대응 표본 t 검정을 사용하고, 2차 약물 교환 시 VAS 평점은 1차 약물 교환 시 VAS 평점보다 현저히 낮고(P=0.0015), 5차 약물 교환 시 VAS 평점도 1차 평점보다 현저히 낮았다(P<0.0001).
표 9로부터 알 수 있다시피, 첫 5회 약물 교환 시 통증 상황에 따르면, 약물 교환할 때마다 통증 평점은 점차 감소하고, 2차 약물 교환 시 통증 정도(4.0±2.0)는 1차 통증 정도(4.7±1.8)보다 현저히 감소하며(P=0.0015), 3차 약물 교환 시 통증 정도는 중등도 통증에서 경미한 통증으로 떨어졌고, 5차 약물 교환 시 통증 평점은 2.1±1.6으로 감소하였다.
2) 욕창 치유 척도(PUSH) 평점
| 치료 전후의 PUSH 평점 비교 | ||||||
| Mean±SD | Min | M | Max | F | P | |
| 0일 | 9.9±2.8 | 6 | 10 | 16 | 19.31 | <0.0001 |
| 10일 | 7.6±3.3 | 2 | 7 | 15 | ||
| 30일 | 4.2±3.6 | 1 | 4 | 12 | ||
| 50일 | 1.3±3.2 | 0 | 0 | 10 | ||
표 10에서 일원 배치 분산 분석을 사용하고, F=19.31, P<0.0001이며, 치료 시간에 따라 PUSH 평점에 통계적으로 차이가 있음을 나타낸다. 쌍별 비교를 위해 대응 표본 t 검정을 사용하고, 치료 10일차 후 PUSH 평점은 치료 전 PUSH 평점보다 현저히 낮고(P=0.0004), 치료 종료 후 PUSH 평점도 치료 전 PUSH 평점보다 현저히 낮았다(P<0.0001).
표 10으로부터 알 수 있다시피, 욕창 치유 척도(PUSH 평점)에 따르면, 치료가 진행됨에 따라 PUSH 평점은 지속적으로 감소하고, 치료 10일차 후 PUSH 평점(7.6±3.3)은 치료 전 PUSH 평점(9.9±2.8, P=0.0004)보다 현저히 낮으며, 치료 50일차에 피험자는 기본적으로 완치되었다(PUSH 평점=1.3±3.2).
3) 신생 상피 출현 시간
| 치료 후 신생 상피 출현 시간 | ||||
| Mean±SD | Min | M | Max | |
| 신생 상피 출현 시간 | 8.6±4.1 | 2 | 8.5 | 18 |
표 11로부터 알 수 있다시피, 본 사전 시험의 20명의 II, III기 욕창 피험자에서, 신생 상피가 출현한 중앙 시간은 약 8.5일이고, 평균 시간은 8.5±4.1이다. 상처면 치유 시간의 중앙 시간은 약 16일이고, 평균 시간은 17.2±11.7일이며, 상처면 치유율은 65%이다.
4) 궤양면 치유 상황
| 치료 후 상처면 치유 시간 | ||||
| Mean±SD | Min | M | Max | |
| 궤양면 치유 시간 | 17.2±11.7 | 5 | 16 | 46 |
| 치료 후 상처면 치유 병례 상황(n=20) | ||
| 궤양면 치유 | 케이스 수 | 백분율(%) |
| 유 | 13 | 65% |
| 무 | 7 | 35% |
7.3.2 안전성 분석
환자는 모두 피부 자극이 발생하지 않고 명백한 불편감이 없었다.
7.4 본 시험예의 치료 전후의 비교도는 도 2와 같다.
또한, 결과는 실시예 1~2 및 4~10의 중약 조성물로 제조된 연고제가 실시예 3의 연고제와 기본적으로 동일한 욕창에 대한 치료 효과를 가짐을 보여준다.
요약하면, 본 발명의 중약 조성물은 II, III기 욕창에 대한 치료 효과가 유의하며, 통증을 경감하고 욕창 치유 및 신생 상피 생성을 촉진할 수 있으며, 투약 관찰 기간 동안 피부 자극 및 이상반응이 발생하지 않았다.
시험예 3: 하지 정맥성 궤양의 치료에서 중약 조성물의 유효성 및 안전성에 대한 예비 평가
1 피험자 선택 및 시험 설계
1.1 적격 피험자 선택 기준
1.1.1 진단 기준
1.1.1.1 하지 정맥성 궤양 진단 기준
《임상 혈관 외과학(제5판)》(2018년판)을 참조하여 제정한다.
1) 주로 하퇴 아래 1/3(발 부츠 부위)에서 발생하고, 내측 발목에서 가장 많이 나타난다.
2) 하퇴부에서 정맥류와 발목 부종이 많이 나타난다.
3) 정맥성 궤양은 일반적으로 불규칙적이고 경계가 명확한 무통증 궤양으로 나타나고, 염증이 심한 경우에는 정맥성 휴식통이 나타날 수 있다. 주로 팽만 통증으로 병든 다리를 들어올리고 침대에서 쉬면 완화할 수 있다.
4) 궤양면에서 노란색의 셀룰로오스 유사 삼출물을 볼 수 있고, 주변 피부는 홍반 또는 색소 침착이 있으며, 상이한 정도의 경화증(지질 경화증)이 있다.
5) 보조 검사: 도플러 초음파 검사, 하지정맥조영, CT 또는 MRI, 실험실 검사(과민성 C 반응성 단백질, 프로트롬빈 측정, 호모시스테인) 등.
1.1.2 시험 병례 기준
1.1.2.1 병례 포함 기준
1) 연령은 만 18세 이상(만 18세 포함)이고, 성별은 제한이 없으며;
2) 하지 정맥성 궤양 진단 기준에 부합한 환자로 미국정맥학회(CEAP) 분류 기준에 따라 궤양이 C6 등급이며, 즉 정맥 질환으로 인한 피부 변화 및 발작 중인 궤양이 있고, 질병 경과≥30일의 심층 또는 혼합 궤양이며;
3) 단일 표적 궤양 면적은 4~25cm2이고, 피험자에게 요구사항을 충족하는 여러 궤양이 있는 경우 각각 수집 및 기록하며;
4) 발목 상완 지수(ABI)≥0.8이고;
본 임상 시험 참여에 동의하고 서면 동의서에 서명한 환자이다.
1.1.2.2 병례 배제 기준
1) 동맥성 궤양, 외상성 궤양, 당뇨병성 궤양, 악성 궤양, 류마티스성 궤양, 신경병성, 혈관염성 및 혈액성(예를 들어, 겸상적혈구) 궤양, 혈액응고장애성 궤양, 및 약물 반응성 궤양이 있는 자;
2) 뼈, 근육(힘줄) 또는 근막이 외부로 노출된 상처가 있는 자;
3) 알레르기가 있는 자 및 시험 약물 또는 약물 조성 성분에 알레르기가 있는 자;
4) 최근 4주간 다른 임상 시험에 참여한 환자;
5) 심뇌혈관, 간 및 신장과 조혈계의 중증 원발성 질환을 동반한 환자;
6) 임신, 수유부 또는 6개월 이내에 아기를 가질 계획이 있는 자;
7) 연구자가 본 임상 시험에 참여하기에 부적절하다고 판단하는 자.
1.1.2.3 탈퇴 기준
(1) 연구자에 의해 결정된 탈퇴
1) 투약 후 궤양 면적이 확대되거나 질환 상태가 악화되어 패혈증, 독소 쇼크, 폐색전증 등 중증 합병증이 발생하여 다른 치료를 받아야 하고, 연구자의 판단을 통해 시험에서 탈퇴시켜 다른 치료를 받도록 하는 피험자;
2) 임상 시험 기간 동안 일부 동반 증상, 합병증 또는 특수한 생리학적 변화가 발생하고, 연구자는 시험을 계속 받아들이기에 적절하지 않다고 판단하는 피험자;
3) 순응도가 낮(순응도＜80.00% 또는 ＞120.00%)고, 규정에 따라 시험 약물을 사용하지 않거나 방문을 수락하지 않는 피험자;
4) 시험 중 방안에 규정된 금지 약물 또는 다른 요법을 사용하여 치료 효과 또는 안전성 판단에 영향을 미친 피험자.
(2) 피험자의 자발적인 탈퇴
피험자는 시험 도중에 탈퇴할 권리가 있고, 피험자가 시험을 명시적으로 탈퇴한 경우 및 피험자가 시험을 명시적으로 탈퇴하지 않았지만 투약 및 검출을 더 이상 받지 않는 방문 실패의 경우를 포함하며, 이 또한 “탈퇴”(또는 “탈락”)에 속한다. 연구자는 가능한 한 피험자의 탈퇴 원인을 료해하고 기록해야 하며, 예를 들어 자발적으로 치료 효과가 좋지 않다고 생각하거나, 일부 이상반응에 견디기 힘들어 임상 시험을 계속할 수 없거나, 경제적 요인 또는 설명할 수 없는 원인 등이다.
1.1.3 샘플량: 본 시험은 20명의 환자를 등록하였다.
1.2 치료 방안
연구자는 상처면과 상처면 주변 피부를 소독하고, 괴사 조직과 화농성 분비물을 제거한 다음, 상처면을 충분히 처리하며, 실시예 3의 연고제를 약 2mm의 두께로 소독 드레싱 위에 도말하여 약물이 상처면을 완전히 커버할 수 있도록 한 다음, 드레싱으로 상처면 위를 커버하고, 4층의 거즈로 적당히 감싸면서 적당히 가압하여 묶었다. 연구 기간 동안 2~3일마다 약물 교환하고, 상처면이 완치되거나 치료 과정이 종료될 때까지 연구자에 의해 약물 교환 조작이 수행되었다. 본 연구의 치료 과정은 28일이었다.
1.3 치료 효과성 지표
(1) 투여 14일차 및 28일차 기준선 대비 상처면 면적의 변화율;
(2) 투여 14일차 및 28일차의 상처면 완치율;
(3) 투여 14일차 및 28일차 기준선 대비 상처면 면적이 50% 이상 감소된 피험자의 백분율;
(4) 투여 14일차 및 28일차 기준선 대비 통증 VAS 평점의 변화.
1.4 안전성 지표: 투약 부위의 국소 자극 또는 전신 알레르기 반응 등 상응한 이상반응에 중점을 둔 투약 후 부작용 및 심각한 부작용.
2 통계적 분석 방법
2.1 상처면 치유: 상처면의 완치는 “배액이 없는 상처면의 완전 상피화”를 기준으로 하며, 약물 교환할 때마다 평가하고, 투여 14일차, 28일차의 상처면 완치율, 기준선 대비 상처면 면적의 변화율, 기준선 대비 상처면 면적이 50% 이상 감소된 피험자의 백분율을 통계하였다.
1) 상처면 면적(mm2)=상처면의 긴 직경(mm)×상처면의 짧은 직경(mm)×π×0.25.
2) 상처면 완치율=(상처면이 치유 기준에 달성한 인원 수/선별 합격된 연구 참여 총인원 수)×100%.
3) 기준선 대비 상처면 면적의 변화율=(피험자의 치료 전의 상처면 면적-피험자의 치료 후의 상처면 면적)/피험자의 치료 전의 상처면 면적×100%.
4) 선별 기간/기준선의 상처면 면적은 궤양이 처리된 후 최초 투여 전 촬영 및 기록한 결과이다.
5) 선별 기간/기준선, 투여 14일차 및 투여 28일차(또는 사전에 시험 완료)는 동일한 조사 조건에서 상처면을 촬영 및 기록해야 한다.
6) 연속 변수는 유효 케이스 수, 평균값, 표준편차, 중앙값, 사분위수, 최댓값, 최솟값, 95% CI 등을 사용하여 검출값을 설명하고, 투약 전후의 치료 효과는 분산 분석으로 평가하였다.
7) 이산 변수는 카이제곱 검정 또는 Fisher의 정확 검정을 사용하여 투약 전후의 치료 효과를 평가하였다.
2.2 통증 VAS 평점: 기준선 기간, 투여 14일차, 투여 28일차에 약물 교환 시 통증 정도를 각각 1회 설명하였다.
1) 시각 아날로그 척도(Visual Analogue Scale/Score, VAS)로 평가하고, 피험자 자체의 감각에 따라 0~100mm가 표기된 선분에 상응한 척도를 표시하여 통증의 정도를 나타낸다. 여기서, 0은 무통증을 나타내고, 100은 견딜 수 없는 심한 통증을 나타낸다.
2) 유효 케이스 수, 평균값, 표준편차, 중앙값, 사분위수, 최댓값, 최솟값, 95% CI 등을 사용하여 검출값을 설명하고, 투약 전후의 치료 효과는 분산 분석으로 평가하였다.
3 결과
본 시험은 20명의 피험자를 등록하고, 1명의 피험자는 시험을 자발적으로 탈퇴하며, 1명의 피험자는 방문에 실패하고, 나머지 18명의 피험자는 방안 요구사항에 따라 시험을 완료하였다.
3.1 상처면 치유 상황: 병례 1 및 병례 2의 선별 기간/기준선, 투여 14일차 및 투여 28일차(또는 사전에 시험 완료) 병례 상처면을 촬영 및 기록하고, 구체적으로 도 3 및 도 4를 참조바란다. 여기서, 도 3은 병례 1의 촬영 기록이고, 도 3의 왼쪽에서 오른쪽으로의 사진은 순차적으로 사용 전(2021.11.04), 사용 14일차(2021.11.18) 및 사용 28일차(2021.12.02)의 상처면 사진이며; 도 4는 병례 2의 촬영 기록이고, 도 4의 왼쪽에서 오른쪽으로의 사진은 순차적으로 사용 전(2021.10.11) 및 사용 14일차(2021.10.25)의 상처면 사진이다.
구체적으로 피험자당 상처면 면적 변화 정보는 표 14를 참조바란다.
| 피험자의 상처면 면적 변화 목록 | |||||
| 피험자 선별 번호 | 기준선 기간 면적 | 투약 후 14일차 상처면 면적 | 투약 후 28일차 상처면 면적 | 투약 후 14일차 대비 기준선 기간의 변화율 | 투약 후 28일차 대비 기준선 기간의 변화율 |
| 01 | 25.9 | 12.3 | 12.3 | 52.51 | 52.51 |
| 02 | 13 | 4.2 | 3.1 | 67.69 | 76.15 |
| 03 | 3.4 | 1.2 | 0.9 | 64.71 | 73.53 |
| 04 | 4.2 | 1.9 | 1.1 | 54.76 | 73.81 |
| 05 | 3.8 | 1.5 | 1.5 | 60.53 | 60.53 |
| 06 | 4.7 | 5.9 | 0.2 | -25.53 | 95.74 |
| 07 | 4.6 | 0 | 0 | 100.00 | 100.00 |
| 08 | 6.1 | 3 | 4 | 50.82 | 34.43 |
| 09-1 | 54.9 | 탈퇴 | 탈퇴 | 탈퇴 | 탈퇴 |
| 09-2 | 11.5 | 탈퇴 | 탈퇴 | 탈퇴 | 탈퇴 |
| 10 | 2.4 | 0.9 | 0 | 62.50 | 100.00 |
| 11 | 3.5 | 0.7 | 0 | 80.00 | 100.00 |
| 12 | 4.2 | 0.6 | 0.4 | 85.71 | 90.48 |
| 13 | 6.3 | 14.1 | 14.1 | -123.81 | -123.81 |
| 14-1 | 17.9 | 1.6 | 0.8 | 91.06 | 95.53 |
| 14-2 | 2.4 | 0 | 0 | 100.00 | 100.00 |
| 15 | 15.6 | 2.3 | 1 | 85.26 | 93.59 |
| 16 | 8.4 | 5.5 | 1.6 | 34.52 | 80.95 |
| 17-1 | 6.1 | 4.4 | 2.1 | 27.87 | 65.57 |
| 17-2 | 1.7 | 0 | 0 | 100.00 | 100.00 |
| 18 | 8.5 | 7.8 | 5.4 | 8.24 | 36.47 |
| 19 | 5.1 | 2.2 | 방문 실패 | 56.86 | 방문 실패 |
| 20 | 7.7 | 6.1 | 5.88 | 20.78 | 23.64 |
주: 표 14의 피험자 선별 번호 09-1 및 09-2는 9호 피험자 신체의 두 개의 상처면을 각각 나타내고; 피험자 선별 번호 14-1 및 14-2는 14호 피험자 신체의 두 개의 상처면을 각각 나타내며; 피험자 선별 번호 17-1 및 17-2는 17호 피험자 신체의 두 개의 상처면을 각각 나타낸다.
표 14에 나타낸 바와 같이, 기준선 기간, 투약 후 14일차 및 투약 후 28일차의 평균 상처면 면적은 각각 9.65±11.446cm2, 3.63±3.901cm2 및 2.72±4.004cm2이다. 또한, 통계적 계산 결과, 기준선 대비 투약 후 14일차 및 28일차의 상처면 면적은 50.21%(95% CI: 26.84%, 73.58%) 및 66.46%(95% CI: 42.63%, 90.28%) 감소하고; 투약 후 14일차에 3개(14.29%)의 상처면이 완치되며, 투약 후 28일차에 5개(25.00%)의 상처면이 완치되었다. 기준선 대비 투약 후 14일차에 15개(71.43%)의 상처면 면적이 50% 감소하고, 기준선 대비 투약 후 28일차에 16개(80.00%)의 상처면 면적이 50% 감소하였다. 전반적으로, 대부분의 피험자는 치료 후 궤양 면적이 축소하는 경향을 보이고, 특히 치료 첫 14일에 상처면 치유가 보다 현저하며, 14일 후 치유 경향이 느려졌다.
3.2 통증 VAS 평점
본 시험의 기준선 기간, 투약 후 14일차 및 투약 후 28일차의 VAS 통증 평점은 각각 47.30±20.36, 27.16±19.10 및 18.47±21.77이다. 기준선 기간을 투약 후 14일차 및 투약 후 28일차의 VAS 통증 평점과 각각 비교한 결과 통계적으로 유의미하였다(P<0.05). 기준선 기간 대비 투약 후 14일차의 VAS 평점은 42.24%(95% CI: 29.48%, 55.01%) 감소하고, 기준선 기간 대비 투약 후 28일차의 VAS 평점은 63.85%(95% CI:50.23%, 7.47%) 감소하며, 투약 후 14일차와 투약 후 28일차의 VAS 평점 변화율을 비교하면 통계적으로 유의미하다(P=0.0199). 전반적으로, 피험자는 치료 후 상처면 통증이 경감하는 경향을 보였다.
또한, 결과는 실시예 1~2 및 4~10의 중약 조성물로 제조된 연고제가 실시예 3의 연고제와 기본적으로 동일한 하지 정맥성 궤양에 대한 치료 효과를 가짐을 보여준다.
요약하면, 본 발명의 중약 조성물은 하지 정맥성 궤양 면적을 축소하고 상처면 통증을 경감하는 잠재력을 가지고, 하지 정맥성 궤양 치유에 대해 일정한 치료 효과를 가지며, 안전성이 우수하고 사용이 편리하다.
본 명세서에, 상기 용어에 대한 예시적인 표현은 반드시 동일한 실시예 또는 예시를 가리키는 것은 아니다. 또한, 설명된 구체적 특징, 구조, 재료 또는 특성은 하나 이상의 실시예 또는 예시에서 적합한 방식으로 결합될 수 있다. 이 밖에, 상충되지 않는 한, 당업자는 본 명세서에 설명된 상이한 실시예 또는 예시 및 상이한 실시예 또는 예시의 특징을 결합 및 조합할 수 있다.
위에서 본 발명의 실시예를 도시하고 설명하였지만, 상기 실시예는 예시적인 것이고, 본 발명에 대한 한정으로 이해해서는 아니 됨을 이해할 수 있으며, 당업자는 본 발명의 범위 내에서 상기 실시예에 대해 변경, 수정, 대체 및 변형을 이룰 수 있다.
Claims (10)
- 약물 제조에서 중약 조성물의 용도로서,
상기 약물은 만성 피부 궤양의 예방 또는 치료에 사용되고, 상기 중약 조성물은,
황련 8~30부, 지유 6~25부, 집파리 지방산 20~50부, 당귀 4~18부, 황랍 5~20부, 빙편 1~5부를 포함하는 용도. - 제1항에 있어서,
상기 약물은 질병 경과≥30일의 만성 피부 궤양을 예방 또는 치료하기 위해 사용되고;
선택적으로, 상기 약물은 만성 피부 궤양의 상처면 치유를 촉진하거나 및/또는 통증을 경감하기 위해 사용되며;
선택적으로, 상기 약물은 만성 피부 궤양의 상처면 상피 신생을 촉진하거나 흉터 형성을 감소하기 위해 사용되고;
선택적으로, 상기 약물의 제형은 고제, 크림제, 오일제 및 패치제 중 적어도 하나를 포함하며;
선택적으로, 상기 약물의 제형은 연고제로부터 선택되고;
선택적으로, 상기 약물의 투여 경로는 도말로부터 선택되며;
선택적으로, 상기 도말의 두께는 1~3mm인 것을 특징으로 하는 용도. - 만성 피부 궤양의 예방 또는 치료 방법으로서,
피험자에게 중약 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 중약 조성물은,
황련 8~30부, 지유 6~25부, 집파리 지방산 20~50부, 당귀 4~18부, 황랍 5~20부, 빙편 1~5부를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제3항에 있어서,
상기 중약 조성물은 질병 경과≥30일의 만성 피부 궤양을 예방 또는 치료하기 위해 사용되고;
선택적으로, 상기 중약 조성물은 만성 피부 궤양의 상처면 치유를 촉진하거나 및/또는 통증을 경감하기 위해 사용되며;
선택적으로, 상기 중약 조성물은 만성 피부 궤양의 상처면 상피 신생을 촉진하거나 흉터 형성을 감소하기 위해 사용되고;
선택적으로, 상기 중약 조성물의 제형은 고제, 크림제, 오일제 및 패치제 중 적어도 하나를 포함하며;
선택적으로, 상기 중약 조성물의 제형은 연고제로부터 선택되고;
선택적으로, 상기 중약 조성물의 투여 경로는 도말로부터 선택되며;
선택적으로, 상기 도말의 두께는 1~3mm인 것을 특징으로 하는 방법. - 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 따른 용도 또는 제3항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서,
상기 만성 피부 궤양은 당뇨병성 피부 궤양, 욕창성 궤양, 정맥성 궤양, 허혈성 궤양 중 적어도 하나를 포함하고;
선택적으로, 상기 만성 피부 궤양은 심층 또는 혼합 궤양으로부터 선택되며;
선택적으로, 상기 만성 피부 궤양의 단일 표적 궤양 면적은 1~40cm2이고;
선택적으로, 상기 당뇨병성 피부 궤양은 당뇨발 또는 당뇨병성 욕창을 포함하며;
선택적으로, 상기 욕창성 궤양은 II기 욕창 또는 III기 욕창을 포함하고;
선택적으로, 상기 욕창성 궤양은 부분층 피부 손실 또는 전층 피부 손실을 포함하며, 바람직하게는, 상기 욕창성 궤양은 콧등, 귀, 후두부 및/또는 발목뼈에 발생하는 표재성 III기 욕창으로부터 선택되거나; 또는, 상기 욕창성 궤양은 지방 농축 영역의 심재성 III기 욕창으로부터 선택되고;
선택적으로, 상기 정맥성 궤양은 하지 정맥성 궤양을 포함하며;
선택적으로, 상기 하지 정맥성 궤양은 환자 발목 상완 지수(ABI)≥0.8의 하지 정맥성 궤양으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도 또는 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 용도 또는 방법에 있어서,
상기 중약 조성물은,
황련 10~18부, 지유 7~13부, 집파리 지방산 21~38부, 당귀 4~9부, 황랍 5~12부, 빙편 1~2부를 포함하고;
선택적으로, 상기 중약 조성물은,
황련 12~15부, 지유 10~12부, 집파리 지방산 28~32부, 당귀 6~8부, 황랍 7~9부, 빙편 1.2~1.8부를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도 또는 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 용도 또는 방법에 있어서,
상기 중약 조성물은 27~65중량부의 약학적으로 허용 가능한 보조 물질을 더 포함하고, 바람직하게는 40~55중량부인 것을 특징으로 하는 용도 또는 방법. - 제7항에 따른 용도 또는 방법에 있어서,
상기 보조 물질은 유성 베이스, 수용성 베이스 및 에멀젼 베이스 중 적어도 하나를 포함하고;
선택적으로, 상기 보조 물질은 식물유로부터 선택되며;
선택적으로, 상기 식물유는 올리브유, 대두유, 프린세피아 우틸리스씨 오일, 아마인유, 해바라기유, 호호바유, 땅콩유, 차유, 티트리유, 로즈힙유, 견과유, 아보카도유, 피마자유, 참기름, 샐러드유, 옥수수배아유 및 옥수수유 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도 또는 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 용도 또는 방법에 있어서,
상기 중약 조성물의 제조 단계는,
상기 당귀를 추출하여 약물 찌꺼기 I, 수성 추출물, 휘발유 및 포화 수용액을 각각 수집하고 비축하는 단계 (1);
상기 황련, 지유 및 약물 찌꺼기 I를 달임 처리하고, 수집된 여액과 상기 수성 추출물을 농축하여 걸쭉한 페이스트를 얻는 단계 (2);
상기 휘발유 및 포화 수용액, 걸쭉한 페이스트, 빙편을 혼합하여 비축액을 얻는 단계 (3); 및
상기 집파리 지방산, 황랍 및 비축액을 혼합하여 상기 중약 조성물을 얻는 단계 (4)를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도 또는 방법. - 제9항에 따른 용도 또는 방법에 있어서,
단계 (2)에서, 상기 달임 처리의 달임 횟수는 1~3회이고, 달임 시간은 1~3시간이며;
선택적으로, 단계 (2)는,
상기 황련, 지유를 1차 달임 처리, 1차 여과 처리하여 여액 I 및 약물 찌꺼기 II를 얻는 단계;
상기 약물 찌꺼기 II 및 상기 약물 찌꺼기 I를 혼합하고 2차 달임 처리, 2차 여과 처리하여 여액 II를 얻는 단계;
상기 여액 I, 여액 II 및 수성 추출물을 혼합하고 투명한 페이스트로 농축하는 단계; 및
상기 투명한 페이스트를 알코올 침전 처리, 3차 여과 처리하여 얻은 여액 III를 감압 농축하여 걸쭉한 페이스트를 얻는 단계를 더 포함하고;
선택적으로, 상기 알코올 침전 처리에 사용되는 용매는 70~100% 에탄올 용액이며, 상기 알코올 침전 처리는 에탄올 농도가 40~60% 될 때까지 수행하고;
선택적으로, 상기 3차 여과 처리는 열 여과 처리 및/또는 보온 처리를 포함하며;
선택적으로, 상기 열 여과 처리하여 얻은 침전물을 함수 에탄올로 세척하고 여과하여 여과액을 얻으며, 상기 여과액과 상기 열 여과 처리하여 얻은 뜨거운 여액을 합하여 상기 여액 III를 얻고;
선택적으로, 상기 열 여과의 온도는 60℃~85℃이며, 상기 세척 처리는 40~50% 에탄올을 사용하여 수행하고;
선택적으로, 상기 1차 달임 처리는 2회 수행하며, 매회 달임 시간은 1~1.5시간이고;
선택적으로, 상기 2차 달임 처리의 시간은 1~1.5시간이며;
선택적으로, 40℃~50℃에서 상기 투명한 페이스트의 상대 밀도는 1.02~1.15이고, 40℃~50℃에서 상기 걸쭉한 페이스트의 상대 밀도는 1.10~1.25이며;
선택적으로, 단계 (4)는 상기 집파리 지방산, 황랍을 가열 용융하고 골고루 혼합하여 냉각 처리하며, 얻은 혼합액과 상기 비축액을 혼합하여 상기 중약 조성물을 얻는 단계를 더 포함하고;
선택적으로, 상기 보조 물질은 상기 집파리 지방산, 황랍과 함께 혼합하며;
선택적으로, 상기 냉각 처리의 온도는 30℃~75℃인 것을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
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