CN116785348A - 中药组合物在制备药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种中药组合物在制备药物中的用途。所述药物用于预防和/或治疗慢性皮肤溃疡，所述中药组合物包括下列重量份原料：黄连8～30份，地榆6～25份，昆脂油20～50份，当归4～18份，蜂蜡5～20份，冰片1～5份。本发明的药物涂抹于慢性皮肤溃疡的创面上，可促进创面愈合、缓解换药的疼痛感，从而有效治疗慢性皮肤溃疡。

Description

中药组合物在制备药物中的用途

技术领域

本发明涉及中药领域，尤其是涉及一种中药组合物在制备药物中的用途。

背景技术

皮肤溃疡是各种原因引起的局部组织缺损。2周以上创面未愈合称为慢性皮肤溃疡，1个月以上未愈合者为慢性难愈性皮肤溃疡。慢性皮肤溃疡是局部组织由于全身、局部因素综合作用引起的变性坏死的病理改变，局部组织因外伤、感染、受压和血流动力学改变等导致其缺血、缺氧和营养代谢障碍为其基本病理过程。针对慢性皮肤溃疡难愈且易反复的特点，下肢静脉性溃疡最为常见。

下肢静脉溃疡(VLU)又被成为“臁疮”，是由于下肢静脉供血不足引起的损伤，与下肢慢性静脉功能不全(CVI)、静脉瓣膜功能异常以及下肢血栓形成有关。在临床-病因-解剖-病理生理学(CEAP)分类中达到C5-C6水平。VLU创面的发生率约占下肢创面的70％-90％，通常发生在踝关节与膝关节间的小腿中下三分之一，以内踝周围多见。VLU常表现为下肢色素沉着、脂皮硬化、皮肤溃烂并伴有渗液、疼痛、瘙痒甚至异味。目前，多项研究认为VLU的发生与性别、年龄、家族史、怀孕、长时间站立、缺乏运动、肥胖有关。

VLU的患病率会随着年龄大增长而增加。年龄在18-64周岁之间的人群中，VLU的患病人群大约1％，65岁以上则大约为2.2％，而在80岁以上的人群中，该数值更高，为4％-5％，某些老年人群中可能超过了12％。

VLU会使患者虚弱并且活动减少，创面剧烈疼痛、感染，严重时可能会引发截肢甚至死亡，成为影响大多数患者的终生健康问题。VLU也是常见的难以愈合的伤口，通常可在6个月内愈合，但仍有患者需要长达一年或更长时间，愈合后，多达70％的溃疡创面会在3个月内复发。

因此，亟需寻找一种安全有效的治疗慢性皮肤溃疡的方法。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提供了一种中药组合物在制备药物中的用途，该药物可有效治疗慢性皮肤溃疡。

本发明是基于发明人的下列发现而完成的：

根据2006年6月美国FDA发布的“烧伤创面和慢性皮肤溃疡治疗药物临床研究指导原则”表明，烧烫伤被定义为因热、化学或电损伤引起的皮肤创面，慢性皮肤溃疡被定义为即使通过及时给予整套治疗措施，仍不能产生结构、功能和美观上的永久闭合的创面。一般情况下，烧烫伤中，皮肤与低温热源短时间接触，仅造成真皮浅层的水疱型烫伤，但如果低温热源持续作用，就会逐渐发展为真皮深层及皮下各层组织烫伤。而慢性皮肤溃疡的全程存在着致病因素“虚、瘀、腐”的相互作用为患，其中“虚、瘀”为本，“腐”为标，一般来讲，“虚”往往决定了“瘀、腐”发展的程度，“瘀”则往往贯穿于疾病发展的始终。其中，下肢静脉溃疡是由于下肢静脉供血不足引起的损伤，与下肢慢性静脉功能不全、静脉瓣膜功能异常以及下肢血栓形成有关。因此，烧烫伤和慢性皮肤溃疡(尤其是下肢静脉溃疡)病理生理学特征并不同。

有鉴于此，现有技术中虽然公开了一些用于治疗慢性皮肤溃疡(如CN105362410B)的技术，但是由于烧烫伤和慢性皮肤溃疡病理生理学特征并不同，并不能够将用于治疗慢性皮肤溃疡的技术应用于治疗慢性皮肤溃疡，即并无借鉴意义。基于此，发明人以如何治疗慢性皮肤溃疡作为出发点，对现有与慢性皮肤溃疡疾病相关的技术进行深入研究获得了一种具有较好治疗作用的中药组合物，其可以有效地促进溃疡创面愈合，并缓解换药的疼痛感，安全性良好，使用方便；用药观察期间未出现皮肤刺激和不良反应。

然而，在本发明的一个方面，本发明提出了一种中药组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗慢性皮肤溃疡，所述中药组合物包括下列重量份原料：黄连8～30份，地榆6～25份，昆脂油20～50份，当归4～18份，蜂蜡5～20份，冰片1～5份。发明人经过实验发现，采用上述药物涂抹于慢性皮肤溃疡的创面上，可促进创面愈合，缓解换药的疼痛感，从而有效治疗慢性皮肤溃疡。此外，发明人经过实验发现，本发明的药物可以有效地促进溃疡创面愈合，并缓解换药的疼痛感，安全性良好，使用方便；用药观察期间未出现皮肤刺激和不良反应。

根据本发明的实施例，上述用途还可以进一步包括如下附加技术特征的至少之一：

根据本发明的实施例，所述药物用于预防或治疗病程≥30天的慢性皮肤溃疡。

根据本发明的实施例，所述慢性皮肤溃疡选自深层或混合溃疡。

需要说明的是，慢性皮肤溃疡包括皮肤浅表溃疡、较深溃疡和深层溃疡，其中，皮肤浅表溃疡无感染症状，较深溃疡常合并软组织炎、但无脓肿或骨的感染，深层溃疡常伴有脓肿或骨髓炎。本发明所指的“深层溃疡”通常是指伴有脓肿或骨髓炎、局限性坏疽的溃疡；混合溃疡通常是指含有至少两种类型的溃疡，例如，深层溃疡和较深溃疡两种类型的混合溃疡。

根据本发明的实施例，所述慢性皮肤溃疡的单个靶溃疡面积在1-40cm²。

根据本发明的实施例，所述慢性皮肤溃疡包括静脉溃疡。

根据本发明的实施例，所述静脉溃疡包括下肢静脉溃疡。发明人经过实验发现，本发明的中药组合物或药物对踝肱指数(ABI)≥0.8的下肢静脉溃疡患者的治疗效果较佳。

根据本发明的实施例，所述中药组合物包括下列重量份原料：黄连10～18份，地榆7～13份，昆脂油21～38份，当归4～9份，蜂蜡5～12份，冰片1～2份。发明人经过大量实验得到上述较优配比，由此，可进一步促进慢性皮肤溃疡的创面愈合，提高对慢性皮肤溃疡的治疗效果，尤其是对静脉溃疡的治疗效果显著。

根据本发明的实施例，所述中药组合物包括下列重量份原料：黄连12～15份，地榆10～12份，昆脂油28～32份，当归6～8份，蜂蜡7～9份，冰片1.2～1.8份。发明人经过大量实验得到上述较优配比，由此，可进一步促进慢性皮肤溃疡的创面愈合，提高对慢性皮肤溃疡的治疗效果，尤其是对静脉溃疡的治疗效果显著。

根据本发明的实施例，所述中药组合物进一步包括27～65重量份的药学上可接受的辅料，优选为40～55重量份。

根据本发明的实施例，所述辅料包括油脂性基质、水溶性基质和乳剂型基质中的至少之一。

根据本发明的实施例，所述辅料选自植物油。

根据本发明的实施例，所述植物油包括橄榄油、大豆油、青刺果油、亚麻籽油、葵花籽油、荷荷巴油、花生油、茶油、茶树油、玫瑰果油、坚果油、鳄梨油、蓖麻油、麻油、色拉油、玉米胚油和玉米油中的至少之一。

根据本发明的实施例，所述中药组合物的剂型包括固体制剂或液体制剂。

根据本发明的实施例，所述固体制剂包括粉剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂和贴剂中的至少之一，优选为软膏剂。

根据本发明的实施例，所述液体制剂包括溶液剂、喷雾剂和滴剂中的至少之一。

根据本发明的实施例，所述中药组合物的给药途径选自涂抹。

根据本发明的实施例，所述中药组合物于患者创面的涂抹厚度为1～3mm，优选为2mm。

根据本发明的实施例，所述中药组合物包含如下制备步骤：(1)将所述当归进行提取，分别收集药渣I、水提液和挥发油及饱和水溶液备用；(2)将所述黄连、地榆和药渣I进行煎煮处理，将收集的滤液和所述水提液进行浓缩，得到稠膏；(3)将所述挥发油及饱和水溶液、稠膏、冰片混合，得到备用液；(4)将所述昆脂油、蜂蜡和备用液混合，得到所述中药组合物。

根据本发明的实施例，步骤(2)中，所述煎煮处理的煎煮次数为1～3次，煎煮时间为1～3h。

根据本发明的实施例，步骤(2)进一步包括：将所述黄连、地榆进行第一煎煮处理，第一过滤处理后得到滤液I和药渣II；将所述药渣II和所述药渣I混合进行第二煎煮处理，第二过滤处理得到滤液II；将所述滤液I、滤液II和水提液混合，浓缩成清膏；将所述清膏进行醇沉处理，第三过滤处理后将得到的滤液III减压浓缩，得到稠膏。

根据本发明的实施例，所述醇沉处理采用的溶剂为70～100％的乙醇溶液，所述醇沉处理至乙醇浓度为40～60％。

根据本发明的实施例，所述第三过滤处理包括热滤和/或保温处理。

根据本发明的实施例，所述热滤处理后得到的沉淀物用含水乙醇洗涤，过滤后得到过滤液，将所述过滤液与所述热滤处理的得到的热滤液合并，得到所述滤液III。

根据本发明的实施例，所述热滤的温度为60℃～85℃，所述洗涤处理采用40～50％的乙醇进行。

根据本发明的实施例，所述第一煎煮处理进行两次，每次煎煮时间为1～1.5h。

根据本发明的实施例，所述第二煎煮处理的时间为1～1.5h。

根据本发明的实施例，所述清膏于40℃～50℃的相对密度为1.02～1.15，所述稠膏于40℃～50℃的相对密度为1.10～1.25。

根据本发明的实施例，步骤(4)进一步包括，将所述昆脂油、蜂蜡于加热共融，混合均匀后进行冷却处理，将得到的混合液与所述备用液混合，得到所述中药组合物。

根据本发明的实施例，所述辅料与所述昆脂油、蜂蜡一同混合。

根据本发明的实施例，所述冷却处理的温度为30℃～75℃。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

附图说明

本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：

图1为本大明试验例1中病例1静脉溃疡治疗前后对比图；

图2为本大明试验例1中病例2静脉溃疡治疗前后对比图。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

需要说明的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。进一步地，在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。

在本文中，术语“静脉溃疡”是指静脉疾病引起的皮肤改变和正在发作的溃疡，包括但不限于下肢静脉溃疡。

在本文中，术语“任选地”、“任选的”或“任选”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，以及其中未发生该事件或状况的情况。

在本文中，术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。优选地，本发明所述的“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可药典上列举的在动物中、特别是人体中使用的。

对本文所提及的其他药学上可接受的辅料或工艺可参考关于此主题的大量文献，具体而言参见Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，Arthur H.Kibbe编辑，American Pharmaceutical Association,Washington,USA和Pharmaceutical Press,London；以及Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie、Kosmetik和angrenzendeGebiete,H.P.Fiedler编辑，第4版，编辑Cantor、Aulendorf和早期版本。

在本文中，术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

在本文中，术语“治疗”是指用于指获得期望的药理学和/或生理学效果。所述效果就完全或部分预防疾病或其症状而言可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病和/或疾病导致的不良作用而言可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖哺乳动物、特别是人的疾病，包括：(a)在容易患病但是尚未确诊得病的个体中预防疾病或病症发生；(b)抑制疾病，例如阻滞疾病发展；或(c)缓解疾病，例如减轻与疾病相关的症状。本文使用的“治疗”涵盖将药物或化合物给予个体以治疗、治愈、缓解、改善、减轻或抑制个体的疾病的任何用药，包括但不限于将含本文所述化合物的药物给予有需要的个体。

在本文中，术语“给药”指将预定量的物质通过某种适合的方式引入病人。给药的各种方式是可以预期的，本发明的组合物包括但不限于采用涂抹方式被给药。

下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

需要说明的是，本申请中的软膏剂中发挥药效作用的是中药组合物，下述实施例中的辅料(例如橄榄油、麻油等)只是为了便于制成软膏剂易于涂抹。

实施例1：中药组合物的制备

中药组合物的原料包括：黄连95g，地榆70g，昆脂油213g，当归48g，蜂蜡55g，冰片10g，橄榄油400g。

将上述中药组合物制备成软膏剂，具体制备方法的工艺步骤如下：

取当归蒸馏提取挥发油，然后将挥发油、蒸馏后得到的饱和水溶液、药渣I及水提液另器收集。取黄连和地榆混合，加水煎煮二次，第一次煎煮1.5小时，趁热滤过，分别得到滤液I和药渣II；将药渣II和和药渣I混合第二次煎煮1小时，趁热滤过得到滤液II，合并滤液I和滤液II及水提液，浓缩至相对密度清膏1.05～1.11(40℃测)；取清膏加100％乙醇进行醇沉至含醇50％，60℃条件下进行热滤，得到热滤液；将上述热滤得到的沉淀用60℃、50％乙醇洗涤沉淀，滤过，合并热滤液和过滤液，减压浓缩至1.14～1.20(40℃测)的稠膏；将挥发油及饱和水溶液、稠膏混合均匀，加入研细的冰片，混匀作为备用液；取昆脂油、蜂蜡及橄榄油，加热共融，混合均匀，放冷至40～45℃时，再慢慢加入备用液，边加边搅拌研磨至完全分散均匀，继续搅拌至35℃以下，分装密封，灭菌后，得到含有中药组合物的软膏剂。

实施例2：中药组合物的制备

中药组合物的原料包括：黄连120g，地榆90g，昆脂油273g，当归60g，蜂蜡70g，冰片12g，橄榄油480g。

将上述中药组合物制备成软膏剂，具体制备方法的工艺步骤如下：

取当归蒸馏提取挥发油，然后将挥发油、蒸馏后得到的饱和水溶液、药渣I及水提液另器收集。取黄连和地榆混合，加水煎煮二次，第一次煎煮1.5小时，趁热滤过，分别得到滤液I和药渣II；将药渣II和和药渣I混合第二次煎煮1小时，趁热滤过得到滤液II，合并滤液I和滤液II及水提液，浓缩至相对密度清膏1.02～1.01(45℃测)；取清膏加70％乙醇进行醇沉至含醇40％，65-70℃条件下进行热滤，得到热滤液；将上述热滤得到的沉淀用50％乙醇(65-70℃)洗涤沉淀，滤过，合并热滤液和过滤液，减压浓缩至1.15～1.22(35℃测)的稠膏；将挥发油及饱和水溶液、稠膏混合均匀，加入研细的冰片，混匀作为备用液；取昆脂油、蜂蜡及橄榄油，加热共融，混合均匀，放冷至40～45℃时，再慢慢加入备用液，边加边搅拌研磨至完全分散均匀，继续搅拌至30℃以下，分装密封，灭菌后，得到含有中药组合物的软膏剂。

实施例3：中药组合物的制备

中药组合物的原料包括：黄连140g，地榆105g，昆脂油320g，当归70g，蜂蜡80g，冰片15g，麻油435g。

将上述中药组合物制备成软膏剂，具体制备方法的工艺步骤如下：

取当归蒸馏提取挥发油，然后将挥发油、蒸馏后得到的饱和水溶液、药渣I及水提液另器收集。取黄连和地榆混合，加水煎煮二次，第一次煎煮1.5小时，趁热滤过，分别得到滤液I和药渣II；将药渣II和和药渣I混合第二次煎煮1小时，趁热滤过得到滤液II，合并滤液I和滤液II及水提液，浓缩至相对密度清膏1.04～1.08(50℃测)；取清膏加95％乙醇进行醇沉至含醇50％，70-75℃条件下进行热滤，得到热滤液；将上述热滤得到的沉淀用50％乙醇(70-75℃)洗涤沉淀，滤过，合并热滤液和过滤液，减压浓缩至1.14～1.20(40℃测)的稠膏；将挥发油及饱和水溶液、稠膏混合均匀，加入研细的冰片，混匀作为备用液；取昆脂油、蜂蜡及麻油，加热共融，混合均匀，放冷至50～55℃时，再慢慢加入备用液，边加边搅拌研磨至完全分散均匀，继续搅拌至30-40℃，分装密封，灭菌后，得到含有中药组合物的软膏剂。

实施例4：中药组合物的制备

中药组合物的原料包括：黄连180g，地榆100g，昆脂油280g，当归60g，蜂蜡90g，冰片12g，麻油500g。

将上述中药组合物制备成软膏剂，具体制备方法的工艺步骤如下：

取当归蒸馏提取挥发油，然后将挥发油、蒸馏后得到的饱和水溶液、药渣I及水提液另器收集。取黄连和地榆混合，加水煎煮二次，第一次煎煮1.5小时，趁热滤过，分别得到滤液I和药渣II；将药渣II和和药渣I混合第二次煎煮1小时，趁热滤过得到滤液II，合并滤液I和滤液II及水提液，浓缩至相对密度清膏1.04～1.18(45℃测)；取清膏加80％乙醇进行醇沉至含醇40％，70-80℃条件下进行热滤，得到热滤液；将上述热滤得到的沉淀用40％乙醇(70-80℃)洗涤沉淀，滤过，合并热滤液和过滤液，减压浓缩至1.12～1.18(35℃测)的稠膏；将挥发油及饱和水溶液、稠膏混合均匀，加入研细的冰片，混匀作为备用液；取昆脂油、蜂蜡及麻油，加热共融，混合均匀，放冷至55～60℃时，再慢慢加入备用液，边加边搅拌研磨至完全分散均匀，继续搅拌至35℃以下，分装密封，灭菌后，得到含有中药组合物的软膏剂。

实施例5：中药组合物的制备

中药组合物的原料包括：黄连130g，地榆95g，昆脂油300g，当归70g，蜂蜡80g，冰片15g，色拉油650g。

将上述中药组合物制备成软膏剂，具体制备方法的工艺步骤如下：

取当归蒸馏提取挥发油，然后将挥发油、蒸馏后得到的饱和水溶液、药渣I及水提液另器收集。取黄连和地榆混合，加水煎煮二次，第一次煎煮1.5小时，趁热滤过，分别得到滤液I和药渣II；将药渣II和和药渣I混合第二次煎煮1小时，趁热滤过得到滤液II，合并滤液I和滤液II及水提液，浓缩至相对密度清膏1.05～1.13(45℃测)；取清膏加95％乙醇进行醇沉至含醇50％，65-70℃条件下进行热滤，得到热滤液；将上述热滤得到的沉淀用60％乙醇(65-70℃)洗涤沉淀，滤过，合并热滤液和过滤液，减压浓缩至1.12～1.18(35℃测)的稠膏；将挥发油及饱和水溶液、稠膏混合均匀，加入研细的冰片，混匀作为备用液；取昆脂油、蜂蜡及色拉油，加热共融，混合均匀，放冷至55～60℃时，再慢慢加入备用液，边加边搅拌研磨至完全分散均匀，继续搅拌至35℃以下，分装密封，灭菌后，得到含有中药组合物的软膏剂。

实施例6：中药组合物的制备

中药组合物的原料包括：黄连150g，地榆110g，昆脂油300g，当归70g，蜂蜡80g，冰片12g，色拉油550g。

将上述中药组合物制备成软膏剂，具体制备方法的工艺步骤如下：

取当归蒸馏提取挥发油，然后将挥发油、蒸馏后得到的饱和水溶液、药渣I及水提液另器收集。取黄连和地榆混合，加水煎煮二次，第一次煎煮1.5小时，趁热滤过，分别得到滤液I和药渣II；将药渣II和和药渣I混合第二次煎煮1小时，趁热滤过得到滤液II，合并滤液I和滤液II及水提液，浓缩至相对密度清膏1.06～1.14(45℃测)；取清膏加70％乙醇进行醇沉至含醇50％，70℃条件下进行热滤，得到热滤液；将上述热滤得到的沉淀用50％乙醇(60℃)洗涤沉淀，滤过，合并热滤液和过滤液，减压浓缩至1.14～1.20(40℃测)的稠膏；将挥发油及饱和水溶液、稠膏混合均匀，加入研细的冰片，混匀作为备用液；取昆脂油、蜂蜡及色拉油，加热共融，混合均匀，放冷至45～50℃时，再慢慢加入备用液，边加边搅拌研磨至完全分散均匀，继续搅拌至35℃以下，分装密封，灭菌后，得到含有中药组合物的软膏剂。

实施例7：中药组合物的制备

中药组合物的原料包括：黄连135g，地榆130g，昆脂油260g，当归60g，蜂蜡70g，冰片10g，麻油550g。

将上述中药组合物制备成软膏剂，具体制备方法的工艺步骤如下：

取当归蒸馏提取挥发油，然后将挥发油、蒸馏后得到的饱和水溶液、药渣I及水提液另器收集。取黄连和地榆混合，加水煎煮二次，第一次煎煮1.5小时，趁热滤过，分别得到滤液I和药渣II；将药渣II和和药渣I混合第二次煎煮1小时，趁热滤过得到滤液II，合并滤液I和滤液II及水提液，浓缩至相对密度清膏1.06～1.14(45℃测)；取清膏加100％乙醇进行醇沉至含醇50％，70℃条件下进行热滤，得到热滤液；将上述热滤得到的沉淀用70％乙醇(65℃-75℃)洗涤沉淀，滤过，合并热滤液和过滤液，减压浓缩至1.14～1.20(40℃测)的稠膏；将挥发油及饱和水溶液、稠膏混合均匀，加入研细的冰片，混匀作为备用液；取昆脂油、蜂蜡及麻油，加热共融，混合均匀，放冷至50～55℃时，再慢慢加入备用液，边加边搅拌研磨至完全分散均匀，继续搅拌至35-40℃，分装密封，灭菌后，得到含有中药组合物的软膏剂。

实施例8：中药组合物的制备

中药组合物的原料包括：黄连150g，地榆120g，昆脂油380g，当归85g，蜂蜡95g，冰片18g，蓖麻油520g。

将上述中药组合物制备成软膏剂，具体制备方法的工艺步骤如下：

取当归蒸馏提取挥发油，然后将挥发油、蒸馏后得到的饱和水溶液、药渣I及水提液另器收集。取黄连和地榆混合，加水煎煮二次，第一次煎煮1.5小时，趁热滤过，分别得到滤液I和药渣II；将药渣II和和药渣I混合第二次煎煮1小时，趁热滤过得到滤液II，合并滤液I和滤液II及水提液，浓缩至相对密度清膏1.06～1.14(45℃测)；取清膏加80％乙醇进行醇沉至含醇70％，60℃条件下进行热滤，得到热滤液；将上述热滤得到的沉淀用70％乙醇(60-70℃)洗涤沉淀，滤过，合并热滤液和过滤液，减压浓缩至1.10～1.18(40℃测)的稠膏；将挥发油及饱和水溶液、稠膏混合均匀，加入研细的冰片，混匀作为备用液；取昆脂油、蜂蜡及蓖麻油，加热共融，混合均匀，放冷至45～55℃时，再慢慢加入备用液，边加边搅拌研磨至完全分散均匀，继续搅拌至35℃以下，分装密封，灭菌后，得到含有中药组合物的软膏剂。

实施例9：中药组合物的制备

中药组合物的原料包括：黄连140g，地榆95g，昆脂油330g，当归80g，蜂蜡80g，冰片15g，麻油520g。

将上述中药组合物制备成软膏剂，具体制备方法的工艺步骤如下：

取当归蒸馏提取挥发油，然后将挥发油、蒸馏后得到的饱和水溶液、药渣I及水提液另器收集。取黄连和地榆混合，加水煎煮二次，第一次煎煮1.5小时，趁热滤过，分别得到滤液I和药渣II；将药渣II和和药渣I混合第二次煎煮1小时，趁热滤过得到滤液II，合并滤液I和滤液II及水提液，浓缩至相对密度清膏1.05～1.10(45℃测)；取清膏加乙醇进行醇沉至含醇50％，60～70℃条件下进行热滤，得到热滤液；将上述热滤得到的沉淀用50％乙醇(60～70℃)洗涤沉淀，滤过，合并热滤液和过滤液，减压浓缩至1.12～1.18(40℃测)的稠膏；将挥发油及饱和水溶液、稠膏混合均匀，加入研细的冰片，混匀作为备用液；取昆脂油、蜂蜡及麻油，加热共融，混合均匀，放冷至45～55℃时，再慢慢加入备用液，边加边搅拌研磨至完全分散均匀，继续搅拌至35℃以下，分装密封，灭菌后，得到含有中药组合物的软膏剂。

实施例10：中药组合物的制备

中药组合物的原料包括：黄连150g，地榆120g，昆脂油380g，当归85g，蜂蜡95g，冰片18g，蓖麻油520g。

将上述中药组合物制备成软膏剂，具体制备方法的工艺步骤如下：

取当归蒸馏提取挥发油，然后将挥发油、蒸馏后得到的饱和水溶液、药渣I及水提液另器收集。取黄连和地榆混合，加水煎煮二次，第一次煎煮1.5小时，趁热滤过，分别得到滤液I和药渣II；将药渣II和和药渣I混合第二次煎煮1小时，趁热滤过得到滤液II，合并滤液I和滤液II及水提液，浓缩至相对密度清膏1.05～1.10(50℃测)；取清膏加95％乙醇进行醇沉至含醇60％，85℃条件下进行热滤，得到热滤液；将上述热滤得到的沉淀用60％乙醇(85-90℃)洗涤沉淀，滤过，合并热滤液和过滤液，减压浓缩至1.12～1.18(40℃测)的稠膏；将挥发油及饱和水溶液、稠膏混合均匀，加入研细的冰片，混匀作为备用液；取昆脂油、蜂蜡及蓖麻油，加热共融，混合均匀，放冷至45～55℃时，再慢慢加入备用液，边加边搅拌研磨至完全分散均匀，继续搅拌至35℃以下，分装密封，灭菌后，得到含有中药组合物的软膏剂。

试验例1：初步评价中药组合物治疗下肢静脉溃疡的有效性和安全性

1受试者选择和试验设计

1.1合格受试者选择标准

1.1.1诊断标准

1.1.1.1下肢静脉溃疡诊断标准

参考《临床血管外科学(第5版)》(2018年版)制定。

1)多发于小腿下1/3(足靴区)，内踝部最多见。

2)小腿部常见静脉曲张和脚踝水肿。

3)静脉溃疡一般表现为表现为不规则的、边界清晰的无痛性溃疡，炎症较重时，可出现静脉性静息痛。以胀痛为主，抬高患肢卧床休息可缓解。

4)溃疡面可见黄色纤维素样渗出物，周围皮肤为红斑或色素沉着，并有不同程度的硬化(脂质硬化症)。

5)辅助检查：多普勒超声检查，下肢静脉造影，CT或MRI、实验室检查(超敏C反应蛋白、凝血酶原测定、同型半胱氨酸)等。

1.1.2试验病例标准

1.1.2.1纳入病例标准

1)年龄在18周岁以上(包括18周岁)，性别不限；

2)符合下肢静脉溃疡诊断标准的患者，美国静脉学会分类(CEAP)标准，溃疡为C6级，即有静脉疾病引起的皮肤改变和正在发作的溃疡，且为病程≥30天的深层或混合溃疡；

3)单个靶溃疡面积在4-25cm2，如受试者有多处符合要求的溃疡，均分别做收集和记录；

4)踝肱指数(ABI)≥0.8；

同意参加本临床试验并签署书面知情同意书的患者。

1.1.2.2排除病例标准

1)动脉性溃疡，创伤性溃疡，糖尿病性溃疡，恶性溃疡，风湿性溃疡，神经性、脉管炎性和血液性(如镰形红细胞)溃疡，凝血功能紊乱性溃疡，以及药物反应性溃疡者；

2)存在骨、肌肉(肌腱)或筋膜外露的伤口床者；

3)过敏体质者以及对试验药物或药物组成成分过敏者；

4)近4周内参加过其它临床试验的患者；

5)合并严重心脑血管、肝肾和造血系统原发性疾病的患者；

6)妊娠、哺乳期妇女或6个月内有生育计划者；

7)研究者认为不宜参与本试验的其它情况者。

1.1.2.3退出标准

(1)研究者决定退出

1)受试者用药后溃疡面积扩大，或者发生病情加重，出现脓毒血症、中毒性休克、肺栓塞等严重并发症，需要接受其他治疗，经研究者判断，可让受试者退出试验，接受其他治疗；

2)在临床试验期间受试者发生了某些合并症、并发症或特殊生理变化，研究者认为不适宜继续接受试验者；

3)受试者依从性差(依从性＜80.00％或者＞120.00％)，不按照规定使用试验药物或接受访视；

4)试验中使用了方案规定的禁用药品或其它疗法，影响疗效或安全性判断。

(2)受试者自行退出

受试者有权中途退出试验，包括受试者明确提出退出试验和受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测的失访，也属于“退出”(或称“脱落”)。研究者应尽可能了解受试者退出的原因并加以记录，如：自觉疗效不佳，对某些不良反应感到难以耐受，因故不能继续接受临床试验，经济因素，或未说明原因等。

1.1.3样本量

本试验入组20例该患者。

1.2治疗方案

研究者消毒创面以及创面周围皮肤，清除坏死自组织和脓性分泌物，充分清理好创面后，将实施例3的软膏剂涂抹于消毒敷料上，厚度在2mm左右，要求药物能够完全覆盖创面，再将敷料覆盖于创面上，用4层纱布适度包扎，并适度给予加压绑缚。研究期间每2-3天换药1次，由研究者执行换药操作，直至创面完全愈合或疗程结束。本研究疗程为28天。

1.3疗效性指标

(1)给药第14天和第28天创面面积较基线的变化率；

(2)给药第14天和第28天的创面完全愈合率；

(3)给药第14天和第28天创面面积较基线减少50％及以上的受试者的百分比；

(4)给药第14天和第28天疼痛VAS评分较基线的变化。

1.4安全性指标

用药后不良事件与严重不良事件，重点关注用药部位局部刺激性或者全身过敏反应等相应不良反应。

2 统计分析方法

2.1 创面愈合

创面完全愈合以“创面完全上皮化，没有引流”作为标准，每次换药各评价一次，并统计给药第14天、28天创面完全愈合率、创面面积较基线的变化率、创面面积较基线减少50％及以上的受试者的百分比。

1)创面面积(mm2)＝创面长径(mm)×创面短径(mm)×π×0.25。

2)创面完全愈合率＝(创面达到愈合标准的人数/筛选合格参与研究的总人数)×100％。

3)创面面积较基线的变化率＝(受试者治疗前的创面面积-受试者治疗后的创面面积)/受试者治疗前的创面面积×100％。

4)筛选期/基线的创面面积为溃疡完成清理后，首次给药前拍照记录的结果。

5)筛选期/基线、给药第14天以及给药第28天(或者提前完成试验)均需在相同的射照条件下对创面进行拍照记录。

6)连续型变量采用采用有效例数、均值、标准差、中位数、四分位数、最大值、最小值、95％CI等描述检测值，方差分析评价用药前后疗效。

7)离散型变量采用卡方检验或Fisher精确概率法评价用药前后疗效。

2.2疼痛VAS评分

基线期、给药第14天、给药第28天分别对换药时的疼痛程度进行一次描述。

1)采用视觉模拟评分法(Visual Analogue Scale/Score，VAS)进行评价，由受试者根据自己的感受在标记0-100mm的线段上划记相应刻度以表示疼痛的程度。其中，0表示无疼痛，100代表无法忍受的剧烈疼痛。

2)采用有效例数、均值、标准差、中位数、四分位数、最大值、最小值、95％CI等描述检测值，方差分析评价用药前后疗效。

3结果

本试验共入组20例受试者，有1例受试者主动退出试验，1例受试者失访，其余18例受试者均按照方案要求完成试验。

3.1创面愈合情况

对病例1和病例2的筛选期/基线、给药第14天以及给药第28天(或者提前完成试验)病例创面拍照记录，具体参见图1和2。其中，图1为病例1的拍照记录，图1中从左到右的图片依次为使用前(2021.11.04)、使用14天(2021.11.18)和使用28天(2021.12.02)的创面图；图2为病例2的拍照记录，图2中从左到右的图片依次为使用前(2021.10.11)和使用14天(2021.10.25)的创面图。

具体每位受试者创面面积变化的信息详见表1。

表1：受试者创面面积变化列表

注明：表1中受试者筛选号09-1和09-2分别表示9号受试者身体的两处创面；受试者筛选号14-1和14-2分别表示14号受试者身体的两处创面；受试者筛选号17-1和17-2分别表示17号受试者身体的两处创面。

如表1所示，基线期、用药后第14天和第28天平均创面面积分别为9.65±11.446cm²、3.63±3.901cm²和2.72±4.004cm²。并且，通过统计计算发现，用药后第14天和第28天创面面积较基线降低50.21％(95％CI:26.84％，73.58％)和66.46％(95％CI:42.63％，90.28％)；用药后第14天有3(14.29％)个创面完全愈合，用药后第28天有5(25.00％)个创面完全愈合。用药后第14天有15(71.43％)个创面面积较基线减少50％，用药后第28天有16(80.00％)个创面面积较基线减少50％。总体来看，大部分受试者治疗后溃疡面积缩小的趋势，尤其是开始治疗的前14天，创面愈合更加显著，14天之后，愈合趋势变得缓慢。

3.2疼痛VAS评分

本次试验基线期、用药后14天和用药后28天VAS疼痛评分分别为47.30±20.36、27.16±19.10和18.47±21.77。基线期分别和用药后14天、用药后28天VAS疼痛评分比较结果具有统计学意义(P<0.05)。用药后14天VAS评分较基线期相比降低42.24％(95％CI:29.48％，55.01％)，用药后28天VAS评分较基线期相比降低63.85％(95％CI:50.23％，7.47％)，用药后14天和用药后28天VAS评分变化率相比具有统计学意义(P＝0.0199)。总体来看，受试者治疗后创面疼痛减轻的趋势。

此外，结果表明实施例1～2和4～10的中药组合物制得的软膏剂与实施例3的软膏剂对下肢静脉溃疡的治疗效果基本一致。

综上所述，本发明的中药组合物具有缩小下肢静脉溃疡面积，减轻创面疼痛的潜力，对下肢静脉溃疡愈合具有一定的疗效，且安全性良好，使用方便。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.中药组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗慢性皮肤溃疡，所述中药组合物包括下列重量份原料：

黄连8～30份，地榆6～25份，昆脂油20～50份，当归4～18份，蜂蜡5～20份，冰片1～5份。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述慢性皮肤溃疡的单个靶溃疡面积在1-40cm²；

任选地，所述药物用于预防或治疗病程≥30天的慢性皮肤溃疡；

任选地，所述慢性皮肤溃疡选自深层或混合溃疡；

任选地，所述慢性皮肤溃疡包括静脉溃疡；

任选地，所述静脉溃疡包括下肢静脉溃疡；

任选地，所述下肢静脉溃疡选自患者踝肱指数(ABI)≥0.8的下肢静脉溃疡。

3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述中药组合物包括下列重量份原料：

黄连10～18份，地榆7～13份，昆脂油21～38份，当归4～9份，蜂蜡5～12份，冰片1～2份；

任选地，所述中药组合物包括下列重量份原料：

黄连12～15份，地榆10～12份，昆脂油28～32份，当归6～8份，蜂蜡7～9份，冰片1.2～1.8份。

4.根据权利要求1～3任一项所述的用途，其特征在于，所述中药组合物进一步包括27～65重量份的药学上可接受的辅料，优选为40～55重量份。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述辅料包括油脂性基质、水溶性基质和乳剂型基质中的至少之一；

任选地，所述辅料选自植物油；

任选地，所述植物油包括橄榄油、大豆油、青刺果油、亚麻籽油、葵花籽油、荷荷巴油、花生油、茶油、茶树油、玫瑰果油、坚果油、鳄梨油、蓖麻油、麻油、色拉油、玉米胚油和玉米油中的至少之一。

6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述中药组合物的剂型包括固体制剂或液体制剂；

任选地，所述固体制剂包括粉剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂和贴剂中的至少之一，优选为软膏剂；

任选地，所述液体制剂包括溶液剂、喷雾剂和滴剂中的至少之一。

7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述中药组合物的给药途径选自涂抹；

任选地，所述中药组合物于患者创面的涂抹厚度为1～3mm。

8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述中药组合物包含如下制备步骤：

(1)将所述当归进行提取，分别收集药渣I、水提液、挥发油以及饱和水溶液备用；

(2)将所述黄连、地榆和药渣I进行煎煮处理，将收集的滤液和所述水提液进行浓缩，得到稠膏；

(3)将所述挥发油及饱和水溶液、稠膏、冰片混合，得到备用液；

(4)将所述昆脂油、蜂蜡和备用液混合，得到所述中药组合物；

任选地，步骤(2)中，所述煎煮处理的煎煮次数为1～3次，煎煮时间为1～3h。

9.根据权利要求8所述的用途或方法，其特征在于，步骤(2)进一步包括：

将所述黄连、地榆进行第一煎煮处理，第一过滤处理后得到滤液I和药渣II；

将所述药渣II和所述药渣I混合进行第二煎煮处理，第二过滤处理得到滤液II；

将所述滤液I、滤液II和水提液混合，浓缩成清膏；

将所述清膏进行醇沉处理，过滤后将得到的滤液III减压浓缩，得到稠膏；

任选地，所述醇沉处理采用的溶剂为70～100％的乙醇溶液，所述醇沉处理至所述乙醇浓度为40～60％；

任选地，所述第三过滤处理包括热滤和/或保温处理；

任选地，所述热滤处理后得到的沉淀物用含水乙醇洗涤，过滤后得到过滤液，将所述过滤液与所述热滤处理的得到的热滤液合并，得到所述滤液III；

任选地，所述热滤的温度为60℃～85℃，所述洗涤处理采用40～50％的乙醇进行；

任选地，所述第一煎煮处理进行两次，每次煎煮时间为1～1.5h；

任选地，所述第二煎煮处理的时间为1～1.5h；

任选地，所述清膏于40℃～50℃的相对密度为1.02～1.15，所述稠膏于40℃～50℃的相对密度为1.10～1.25。

10.根据权利要求8所述的用途或方法，其特征在于，步骤(4)进一步包括，将所述昆脂油、蜂蜡于加热共融，混合均匀后进行冷却处理，将得到的混合液与所述备用液混合，得到所述中药组合物；

任选地，所述辅料与所述昆脂油、蜂蜡一同混合；

任选地，所述冷却处理的温度为30℃～75℃。