KR20230154641A - 설포라판을 유효성분으로 포함하는 피부 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
설포라판을 유효성분으로 포함하는 피부 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 설포라판(sulforaphane), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는, 피부 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 티로시나제 효소의 발현 또는 활성을 증가시켜 흑색종 세포의 증식을 감소시키고 전이 활성을 방해하며, MITF 발현 또는 활성을 감소시켜 액틴 세포골격을 파괴함으로써 세포 모양의 변화를 유도할 수 있는바, 피부 질환을 예방, 개선 또는 치료하는 우수한 효과가 있다.
Description
본 명세서에는 설포라판(sulforaphane), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는, 피부 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물이 개시된다.
피부는 인간의 가장 큰 기관으로 인식되는 외부 보호 장벽이다. 피부의 기본 기능은 외부 물질과 병원체의 침입을 억제하고 손상, 유해한 빛 및 열로부터 세포를 보호하는 것이다 (Dabrowska et al., 2018). 피부는 표피, 진피, 및 피하지방으로 구성된다. 표피 내부는 편평층, 각질층 및 기저층으로 세분화된다 (Gonzales and Fuchs, 2017). 편평층에서 발견되는 세포의 유형은 랑게르한스 세포이며, 각질층에는 케라티노사이트가 위치하고, 멜라노사이트는 표피의 기저층에 존재한다. 멜라닌은 멜라노사이트에 의해 생성된 흑색/갈색 색소이다. 멜라닌은 L-티로신과 L-DOPA을 멜라닌으로 산화시키는 티로시나제 효소에 의해 생합성된다 (Kim et al., 2020). 이 세포는 DNA 손상 및 세포 기능 장애와 관련된 자유 라디칼을 제거하여 UV 광선으로부터 피부를 보호하고 세포 손상을 감소시키는 중요한 역할을 한다 (Jackett and Scolyer, 2019).
자외선 노출은 티미딘 디뉴클레오티드 (pTpT) 및 종양 억제인자 p53 단백질의 활성을 유도하는 케라티노사이트의 DNA 손상을 포함한다 (Eller et al., 1997). 활성화된 p53은 α-멜라노사이트 자극 호르몬(α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH)의 전구체인 프로피오멜라노코르틴(proopiomelanocortin, POMC)을 자극한다. α-MSH는 멜라노코르틴 1 수용체(melanocortin 1 receptor, MC1R)에 결합하여 멜라노솜에서 아데닐레이트 사이클라제를 통해 G-단백질을 활성화시킨다 (Herraiz et al., 2021). ATP가 G-단백질에 의해 cAMP로 전환되면, cAMP 분자 수가 증가하고, 단백질 키나제 A(protein kinase A, PKA)가 활성화된다. PKA는 차례로 소안구증 관련 전사 인자(microphthalmia-associated transcription factor, MITF)의 전사를 유도하는 cAMP 반응 요소 결합 단백질(cAMP response element binding protein, CREB)을 활성화한다 (Kawakami and Fisher, 2017; Kim et al., 2019; Saha et al., 2006). MITF는 티로시나제 및 단백질 키나제 C 베타 1(protein kinase C beta 1, PKCβ1)의 발현을 지시하여 멜라닌 생성 조절을 담당하는 세포 내 신호 전달 경로의 주 조절자이다 (Kawakami and Fisher, 2017). PKCβ1는 멜라노사이트의 세린 잔기 (505 및 509)를 인산화시켜 티로시나제 효소를 직접 활성화한다 (D'Mello et al., 2016; Pillaiyar et al., 2017).
멜라노사이트에서, 멜라노솜으로 알려진 세포 내 소기관은 멜라닌의 수송, 합성, 및 저장을 담당한다 (D'Alba and Shawkey, 2018). 멜라노솜은 작은 과립형 소기관으로, 4단계의 성숙 과정을 거친 후 멜라닌이 생성 및 포장된 다음 액틴 세포골격 단백질을 통해 수상돌기를 통하여 근처의 케라티노사이트에 운반된다 (Ando et al., 2012). 액틴 필라멘트는 진핵 세포에 풍부한 단백질이고 세포 분화 및 이동, 배아 발달, 형태 변화 및 조직 구조 유지를 포함한 수많은 세포 활동에 관여한다 (Lodish et al., 2000; Stehn et al., 2013; Svitkina, 2018). 액틴 세포골격은 세포와 조직의 기계적 특성에 강한 영향을 미치며 MITF 단백질에 의해 조절된다 (Bismuth et al., 2017).
설포라판(sulforaphane(SFN),1-isothiocyanate-(4R)-(methylsulfinyl)butane)은 브로콜리, 양배추, 콜리플라워 등의 십자화과(cruciferous) 채소에서 추출된 유기황 화합물로, 항암, 항노화, 해독 등의 생리학적 효과가 있다 (Bayat Mokhtari et al., 2018). 또한, SFN은 암세포의 증식 및 혈관신생을 억제하는 화학요법적 특성이 있는 것으로 알려져 있다 (Sant
n-Mαrquez et al., 2019). 따라서, 본 발명자들은 B16F10 흑색종 세포에 대한 SFN의 억제적 활성을 분석하고 멜라닌 생합성에 관여하는 티로시나제 및 기타 단백질의 발현을 확인하고, 세포 형태에 대한 액틴의 영향을 연구하고, 이러한 형태 변화를 지배하는 요인을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
흑색종을 포함하는 피부 질환에서의 설포라판(SFN)의 역할이 잘 알려져 있지 않은바, 본 발명자들은 흑색종 세포주 및 제브라피쉬 모델을 이용하여 설포라판의 피부 질환에 미치는 효과를 연구한 결과, 설포라판, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 조성물이 티로시나제 발현 또는 활성을 증가시키고, 액틴 세포골격을 파괴하여 세포 모양의 변화를 유도하여, 피부 질환, 특히 흑색종을 예방 또는 치료하거나 전이를 억제하는 효과가 우수함을 확인하였다.
이에, 일 측면에서, 본 발명의 목적은 설포라판(sulforaphane), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는, 피부 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
일 측면에서, 본 발명은, 설포라판(sulforaphane), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는, 피부 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 측면에 따른 설포라판(sulforaphane), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 티로시나제 효소의 발현 또는 활성을 증가시켜 흑색종 세포의 증식을 감소시키고 전이 활성을 방해하며, MITF 발현 또는 활성을 감소시켜 액틴 세포골격을 파괴함으로써 세포 모양의 변화를 유도할 수 있는바, 피부 질환을 예방, 개선 또는 치료하는 우수한 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 B16F10 흑색종 세포주에서의 SFN의 세포 증식 억제 효과를 확인한 실험 결과를 나타내는 도이다. 도 1에 표시된 값은 평균 ± SD이며, 무처리 세포와 비교할 때 *p<0.05이고 **p<0.01이다.
도 2A는 본 발명의 일 실시예에 따른 흑색종 세포주에서의 SFN의 티로시나제 활성에 미치는 영향을 확인한 실험 결과를 나타내는 도이며, 도 2B는 본 발명의 일 실시예 따른 SFN의 제브라피쉬에서의 실험 개략도 및 제브라피쉬에서의 멜라닌 함량 변화를 확인한 실험 결과를 나타낸 도이다. 도 2에 표시된 값은 평균 ± SD이며, 무처리 세포와 비교할 때 *p<0.05이고 **p<0.01이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 SFN의 세포 형태에의 변화 및 티로시나제의 발현 또는 활성에 대한 영향을 확인한 실험 결과를 나타내는 도이다. 도 3에 표시된 값은 평균 ± SD이며, 무처리 세포와 비교할 때 *p<0.05이고 **p<0.01이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 SFN의 티로시나제의 발현 또는 활성, 및 액틴 세포골격의 형태 변화에 미치는 영향을 확인한 실험 결과를 나타내는 도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 SFN의 MITF, PKCβ1 및 티로시나제에의 영향을 확인한 실험 결과를 나타내는 도이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 SFN이 액틴 세포골격 중합의 조절을 통해 MITF, PKCβ1 및 티로시나제의 발현 또는 활성을 조절하는지를 확인한 실험 결과를 나타내는 도이다. 도 6에 표시된 값은 평균 ± SD이며, SFN-처리된 세포와 비교할 때 *p<0.05이고 **p<0.01이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 SFN이 액틴 세포골격 중합의 조절을 통해 MITF, PKCβ1 및 티로시나제의 발현 또는 활성을 조절하는지를 확인한 실험 결과를 나타내는 도이다.
도 2A는 본 발명의 일 실시예에 따른 흑색종 세포주에서의 SFN의 티로시나제 활성에 미치는 영향을 확인한 실험 결과를 나타내는 도이며, 도 2B는 본 발명의 일 실시예 따른 SFN의 제브라피쉬에서의 실험 개략도 및 제브라피쉬에서의 멜라닌 함량 변화를 확인한 실험 결과를 나타낸 도이다. 도 2에 표시된 값은 평균 ± SD이며, 무처리 세포와 비교할 때 *p<0.05이고 **p<0.01이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 SFN의 세포 형태에의 변화 및 티로시나제의 발현 또는 활성에 대한 영향을 확인한 실험 결과를 나타내는 도이다. 도 3에 표시된 값은 평균 ± SD이며, 무처리 세포와 비교할 때 *p<0.05이고 **p<0.01이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 SFN의 티로시나제의 발현 또는 활성, 및 액틴 세포골격의 형태 변화에 미치는 영향을 확인한 실험 결과를 나타내는 도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 SFN의 MITF, PKCβ1 및 티로시나제에의 영향을 확인한 실험 결과를 나타내는 도이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 SFN이 액틴 세포골격 중합의 조절을 통해 MITF, PKCβ1 및 티로시나제의 발현 또는 활성을 조절하는지를 확인한 실험 결과를 나타내는 도이다. 도 6에 표시된 값은 평균 ± SD이며, SFN-처리된 세포와 비교할 때 *p<0.05이고 **p<0.01이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 SFN이 액틴 세포골격 중합의 조절을 통해 MITF, PKCβ1 및 티로시나제의 발현 또는 활성을 조절하는지를 확인한 실험 결과를 나타내는 도이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
일 측면에서, 본 발명은 설포라판(sulforaphane), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는, 피부 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 을 제공한다.
본 발명의 일 측면에서, "약학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기관의 승인을 받을 수 있거나 승인 받거나, 또는 약전에 열거되거나 기타 일반적인 약전에 기재된 것으로 인지되는 것을 의미한다.
본 발명의 일 측면에서, "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2-히드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, "입체 이성질체"는 특히 광학 이성질체(optical isomers)(예를 들면, 본래 순수한 거울상 이성질체(essentially pure enantiomers), 본래 순수한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 또는 이들의 혼합물)뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉, 하나 이상의 화학 결합의 그 각도만 다른 이성질체) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, "본래 순수(essentially pure)"란, 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체와 관련하여 사용한 경우, 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체를 예로 들 수 있는 구체적인 화합물이 약 90% 이상, 구체적으로 약 95% 이상, 보다 구체적으로 약 97% 이상 또는 약 98% 이상, 보다 더 구체적으로 약 99% 이상, 보다 더욱 더 구체적으로 약 99.5% 이상(w/w) 존재하는 것을 의미한다.
본 발명의 일 측면에서, "수화물(hydrate)"은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미하며, 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 광범위한 개념이다.
본 발명의 일 측면에서, "용매화물"은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미한다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 설포라판, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 수화물은 조성물 총 부피 기준으로 1 내지 30 μM인 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 설포라판, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 수화물은 조성물 총 부피를 기준으로 1 μM 이상, 2 μM 이상, 4 μM 이상, 6 μM 이상, 8 μM 이상, 10 μM 이상, 12 μM 이상, 14 μM 이상, 16 μM 이상, 18 μM 이상, 20 μM 이상, 21 μM 이상, 22 μM 이상, 23 μM 이상, 24 μM 이상, 25 μM 이상, 26 μM 이상, 27 μM 이상, 28 μM 이상 또는 29 μM 이상일 수 있고, 30 μM 이하, 28 μM 이하, 26 μM 이하, 24 μM 이하, 22 μM 이하, 20 μM 이하, 18 μM 이하, 16 μM 이하, 14 μM 이하, 12 μM 이하, 10 μM 이하 또는 5 μM 이하일 수 있으나, 개체에 처리 또는 투여 시 독성을 일으키지 않고 안전성 및 안정성이 보장되면서 피부 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 농도라면 이에 제한되지 않는다. 한편, 본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 설포라판, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 수화물은 조성물 총 부피를 기준으로 50 μM 이상 처리 시 세포의 60% 정도가 세포 사멸을 일으키므로, 30 μM 이하의 농도인 것이 바람직하다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 조성물의 투여량은 0.01 내지 5000 mg/kg/일일 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 조성물은 흑색종 세포에서 티로시나제(tyrosinase), 소안구증 관련 전사 인자(microphthalmia-associated transcription factor, MITF) 및 단백질 키나제 C 베타 1(protein kinase C beta 1, PKCβ1)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 발현 또는 활성을 증가시키는 것일 수 있다. 티로시나제 효소는 산화 과정을 통해 L-티로신을 멜라닌으로 전환시키기 때문에 멜라닌 생성 경로 동안 멜라닌 생성에 중요한 역할을 한다. 그러나, 흑색종에서 티로시나제 생성이 감소되어 흑색종 세포가 빠르게 증식하고 다른 기관으로 전이할 수 있다 (Sarna et al., 2019). 또한, 단백질 키나제 C-베타(protein kinase C-beta) 및 소안구증-관련 전사 인자(microphthalmia-associated transcription factor, MITF)와 같은 단백질은 멜라닌 세포 내에서 티로시나제 효소의 생성을 자극하고 활성화한다 (Kawakami and Fisher, 2017). 본 발명의 일 측면에서, 상기 조성물은 티로시나제(tyrosinase), 소안구증 관련 전사 인자(microphthalmia-associated transcription factor, MITF) 및 단백질 키나제 C 베타 1(protein kinase C beta 1, PKCβ1)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 발현 또는 활성을 대조군에 비하여 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상 증가시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, B16F10 흑색종 세포주에 설포라판을 처리 시 농도 의존적으로 티로시나제의 발현 또는 활성 수준이 증가하였으며, 이는 양성 대조군인 α-MSH보다 2배 이상이었다 (실험예 2). 또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 제브라피쉬에 설포라판을 처리 시 농도 의존적으로 MITF, PKCβ1, 및 티로시나제 발현량 또는 활성 정도가 농도 의존적으로 증가하여, 멜라닌 생합성을 유도하였다 (실험예 3-2).
본 발명의 일 측면에서, 상기 조성물은 흑색종 세포의 증식을 감소시키거나 흑색종 세포를 정상 멜라노사이트로 분화시키는 것일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 설포라판을 B16F10 흑색종 세포에 처리 시, B16F10 흑색종 세포의 증식은 농도 의존적으로 상당히 감소하였으며, 세포 증식의 표준 마커인 PCNA의 수준은 또한 농도 의존적으로 감소되어 SFN이 흑색종 세포에 대해 항증식 효과가 있음을 확인하였다(실험예 1). 또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 설포라판을 B16F10 흑색종 세포에 처리 시 PKCβ1의 발현 또는 활성이 증가하였는바, 이를 통해 흑색종이 정상 멜라노사이트로 분화됨을 확인하였다 (실험예 3-2).
본 발명의 일 측면에서, 상기 조성물은 흑색종 세포의 형태를 변화시키는 것일 수 있다. 구체적으로 상기 흑색종 세포의 형태 변화는 액틴 세포골격의 붕괴에 의한 것일 수 있다. 액틴 세포골격은 세포 분열, 이동, 형태를 조절하는 데 필수적인 역할을 할 뿐만 아니라 화학 요법 약물의 영향에 저항하는 것과 관련이 있으며 종양의 생존을 돕는 것으로 알려져 있다 (Chalut and Paluch, 2016; Stehn et al., 2013). 본 발명의 일 실시예 따르면, 설포라판에 의해 유도된 흑색종 세포에서의 멜라닌 생합성의 유도가 세포의 액틴 수준에서의 변화로 인한 세포 모양의 변화를 동반함을 확인하였다 (실험예 4).
본 발명의 일 측면에서, 상기 조성물은 유효성분으로서 사이토칼라신 D (cytochalasin D, CD), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 추가로 포함할 수 있다. 사이토칼라신 D는 G-액틴에 결합하고 액틴-코필린(cofilin) 상호작용을 억제하여, 액틴 조립 속도를 감소시키는 것으로 알려져 있다 (Gao et al., 2017). 본 발명의 일 실시예에 따르면, 설포라판 및 사이토칼라신 D를 흑색종 세포에 공동 처리 시 티로시나제 발현 또는 활성이 강하게 증가되었으며, 이를 통해 액틴 세포골격에서의 변화가 흑색종 세포에서 멜라닌 합성량의 변화로 이어지는 것을 관찰하였다. 또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 설포라판 및 사이토칼라신 D의 공동 처리는 MITF, PKCβ1를 증가시키고 티로시나제의 수준을 2배로 증가시켰다 (실험예 4).
본 발명의 일 측면에서, 상기 사이토칼라신 D, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 수화물은 조성물 총 부피 기준으로 0.1 내지 10 μM인 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 사이토칼라신 D, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 수화물은 조성물 총 부피를 기준으로 0.1 μM 이상, 0.2 μM 이상, 0.3 μM 이상, 0.4 μM 이상, 0.5 μM 이상, 0.6 μM 이상, 0.7 μM 이상, 0.8 μM 이상, 0.9 μM 이상, 1 μM 이상, 1.2 μM 이상, 1.4 μM 이상, 1.6 μM 이상, 1.8 μM 이상, 2 μM 이상, 3 μM 이상, 4 μM 이상, 5 μM 이상, 6 μM 이상, 7 μM 이상, 8 μM 이상 또는 9 μM 이상일 수 있고, 10 μM 이하, 9 μM 이하, 8 μM 이하, 7 μM 이하, 6 μM 이하, 5 μM 이하, 4 μM 이하, 3 μM 이하, 2 μM 이하, 1.9 μM 이하, 1.8 μM 이하, 1.7 μM 이하, 1.6 μM 이하, 1.5 μM 이하, 1.4 μM 이하, 1.3 μM 이하, 1.2 μM 이하, 1.1 μM 이하, 1 μM 이하, 0.8 μM 이하, 0.6 μM 이하, 0.4 μM 이하 또는 0.2 μM 이하일 수 있으나, 개체에 처리 또는 투여 시 독성을 일으키지 않고 안전성 및 안정성이 보장되면서 액틴 세포골격을 붕괴시켜, 설포라판, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 수화물에 의한 피부 질환을 예방, 개선 또는 치료 효과를 악화시키지 않는 농도라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 피부 질환은 티로시나제의 발현 또는 활성 억제에 의한 질병일 수 있고, 이는 구체적으로 흑색종, 피부색소 감소증, 백반증 및 백모증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질병일 수 있으며, 보다 구체적으로 흑색종일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 피부 질환이 흑색종인 경우 상기 조성물은 추가적으로 흑색종 전이 억제용일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 본 발명의 일 측면에 따른 설포라판(sulforaphane), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 조성물 총 중량에 대하여 0.00001 내지 30.0 중량%의 양으로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 조성물은 약학 조성물, 식품 조성물 또는 화장료 조성물일 수 있다.
일 실시예로서 상기 약학적 조성물은 피부 질환의 예방, 개선 또는 치료용일 수 있다.
또한, 일 실시예로서 상기 약학적 조성물은 국소 적용에 적합한 모든 제형으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 경구, 경피(trandermally), 정맥, 근육, 피하주사에 의해 투여될 수 있다. 일 실시예로서 상기 약학적 조성물은 주사제, 피부 외용 용액제, 현탁제, 유액제, 겔, 패취 또는 분무제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 제형은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있으며, 계면 활성제, 부형제, 수화제, 유화 촉진제, 현탁제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제, 착색제, 향신료, 안정화제, 방부제, 보존제 또는 기타 상용하는 보조제를 적당히 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물의 유효 성분은 대상의 연령, 성별, 체중, 병리 상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 적용량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 사용 용량은 예를 들어 0.1mg/kg/일 내지 5000mg/kg/일, 보다 구체적으로는 50 mg/kg/일 내지 500 mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 실시예로서, 상기 식품 조성물은 건강기능식품 조성물을 포함하며, 상기건강기능식품 조성물은 피부 질환의 예방, 완화 또는 개선 용일 수 있다.
상기 건강식품기능 조성물은 다양한 형태의 식품 첨가제 또는 기능성 식품을 포함한다. 상기 조성물을 포함하는 침출차, 액상차, 음료, 발효유, 치즈, 요구르트, 주스, 생균제제 및 건강보조식품 등으로 가공될 수 있으며, 그 외 다양한 식품 첨가제의 형태로 사용될 수 있다.
일 실시예로서, 상기 화장료 조성물은 일반적인 유화 제형 및 가용화 제형의 형태로 제조할 수 있다. 유화 제형의 화장품으로는 영양화장수, 크림, 에센스 등이 있으며, 가용화 제형의 화장품으로는 유연화장수가 있다. 또한, 본 발명의 설포라판(sulforaphane), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 함유하는 화장품 이외에도 피부과학적으로 허용 가능한 매질 또는 기제를 함유함으로써 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 국소 적용 또는 전신 적용할 수 있는 보조제 형태로 제조될 수 있다.
적합한 화장품의 제형으로는 예를 들면, 용액, 겔, 고체 또는 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형(리포좀), 비이온형의 소낭 분산제의 형태, 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱(conceal stick)의 형태로 제공될 수 있다. 또한, 포말 (foam)의 형태 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 측면에서, 화장료 조성물은 펩타이드, 유전자 또는 화합물에 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형유화제, 충전제, 금속이온 봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 또는 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 그리고 상기의 성분들은 피부과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 화장료 조성물의 구체적인 제형으로서는 스킨로션, 스킨 소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 샴푸, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 유액, 프레스파우더, 루스파우더, 아이섀도 등의 제형을 포함한다.
이하, 실시예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 아래 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그에 의해 제한되는 것은 아니다.
하기의 모든 실험은 삼중으로 수행되었다. 하기 실험에서 얻은 데이터는 평균값(average mean value)을 얻기 위해 일원 분산 분석 (One-way-ANOVA)을 사용하여 통계적으로 분석되었다 (Jeong et al., 2020).
[실험예 1] 설포라판(sulforaphane, SFN)의 B16F10 흑색종 세포의 증식 억제 효과 확인
설포라판(SFN)의 흑색종의 증식 억제 효과를 확인하기 위해, B16F10 흑색종 세포주(KCLB, South Korea)을 이용하여 실험을 수행하였다.
구체적으로, B16F10 흑색종 세포주를 소태아혈청 및 50 μg/ml의 항생제 (페니실린, 스트렙토마이신)가 혼합된 Dulbecco's 변형된 Eagle's 배지에서 배양하고, 5% 이산화탄소와 함께 37 ℃에서 성장시켰다. 세포 밀도가 최대 2 x 10 cell/plate에 도달할 때 세포 계대 배양을 수행하였다(Jeong et al., 2020). 설포라판(sulforaphane(SFN), CAS No: 142825-10-3, 분자량: 177.29)은 Sigma Aldrich (95% 순도)에서 구입했으며, 화학식은 C6H11NOS2이다. 이어서, SFN을 60% 흑색종 세포 밀도를 포함하는 10, 20, 30, 및 50 μM의 농도로 배양 플레이트에 도입하여 48 시간동안 처리하였다. 그런 다음, 위상차 현미경 (IX53, Olympus, Tokyo, Japan)으로 세포 증식을 관찰하였으며, 기존 연구의 프로토콜(Jeong et al., 2020)에 따라 MTT 분석을 통해 세포 증식을 분석하였다. 또한, 세포 증식의 표준 마커로 널리 사용되는 (Bonaventure et al., 2013) 증식 세포 핵 항원 (proliferating cell nuclear antigen, PCNA)의 발현 수준을 확인하기 위해 이미 보고된 장비, 항체, 화학물질 및 방법을 이용하여 웨스턴 블롯팅 분석을 수행하였다(Jeong et al., 2020). 그 결과는 도 1과 같다. 이 때, 음성 대조군으로 무처리군을 사용하였다.
도 1에 나타난 바와 같이, B16F10 흑색종 세포의 증식은 농도 의존적으로 상당히 감소하였다. 또한, 도 1C에 나타난 바와 같이, PCNA의 수준은 또한 농도 의존적으로 감소되어 SFN이 흑색종 세포에 대해 항증식 효과가 있음을 확인하였다.
[실험예 2] 설포라판(sulforaphane, SFN)의 티로시나제의 발현 또는 활성에 대한 영향 확인
설포라판(SFN)의 흑색종 세포에서의 티로시나제 발현 또는 활성에 미치는 영향을 확인하기 위해, 상기 실험예 1의 B16F10 흑색종 세포주(KCLB, South Korea) 및 A375 세포주(KCLB, South Korea)를 이용하여 실험을 수행하였다.
구체적으로, 상기 실험예 1과 마찬가지 방법으로 B16F10 흑색종 세포주 및 A375 세포주를 배양하고, 이미 보고된 프로토콜(Jeong et al., 2020)을 이용하여 티로시나제 활성을 분석하였다. 이 실험에서, 1차 항체로 티로시나제 (1:100 농도), 2차 항체로 플루오레세인 이소티오시아네이트 (fluorescein isothiocyanate, FITC)을 사용하였으며(Sigma-Aldrich), 이전 연구와 유사한 방법으로 면역형광 실험을 수행하였다 (Jeong et al., 2020). 또한, 위상차 현미경 (IX53, Olympus, Tokyo, Japan)으로 세포 형태를 관찰하였고, 그 결과는 도 3A와 같고, 도 3A 및 3C에서, B16F10 마우스 흑색종 세포는 α-MSH 또는 SFN 20 및 30 μM로 처리되지 않았거나 처리되었다. 이 때, 멜라닌-자극 호르몬 (melanin-stimulating hormone, α-MSH)은 cAMP 체액의 수준 및 티로시나제 및 멜라닌의 발현을 증가시키는 것으로 알려져 있는데, α-MSH를 양성 대조군으로 사용하여, SFN-유도 멜라닌 합성을 확인하였으며, B16F10는 처리되지 않았거나 24시간 또는 48시간 동안 α-MSH 또는 SFN 20 및 30 μM으로 처리되었다 (도 3B).
도 2A에 나타난 바와 같이, SFN의 티로시나제의 발현 또는 활성 수준에 대한 농도 의존적 증가가 관찰되었다. 또한 도 3B 및 3C에 나타난 바와 같이, SFN이 α-MSH보다 티로시나제의 발현 또는 활성 수준을 2배 증가시켰다.
[실험예 3] 제브라피쉬에서의 설포라판(sulforaphane, SFN)의 멜라닌 생합성 유도 여부 확인
유전적 및 생리학적으로 포유류와 유사한 멜라닌 생성 과정을 가지는 것으로 알려진 제브라피쉬를 이용하여 SFN의 영향을 확인하고자 하기 실험을 수행하였으며, 그 개략도는 도 2B와 같다.
[실험예 3-1] 멜라닌 함량 변화 확인
초기 제브라피쉬 배아를 SFN, 및 페닐티오우레아 (phenylthiourea, PTU)로 처리하고 수정 후 10 시간동안 배양하였다. 그런 다음, 72 시간 후 심박수를 측정하고 사진을 촬영하였다 (도 2B). 제브라피쉬 배아는 높은 멜라닌 함량으로 인해 검게 보이기 때문에, 200 μM의 PTU를 처리하고 24 시간동안 배양하여 멜라닌 양을 낮추었다. PTU 처리 후, 제브라피쉬를 10, 30, 및 50 μM의 SFN에 노출시켰다. PTU 처리 72시간 후, 입체형미경을 이용하여 제브라피쉬의 등쪽 사진을 촬영하였다. Image J 소프트웨어를 사용하여 등쪽 영역의 멜라닌 농도 및 분포를 정량화하였으며, 그 결과는 도 2B와 같다. 이 때, PTU는 티로시나제 억제제로 작용하며 하기에서 양성 대조군으로 사용하였다.
도 2B에 나타난 바와 같이, SFN 투여 후 제브라피쉬의 심장박동수는 안정적으로 유지되었고 불규칙성이 발견되지 않았다. SFN은 대조군에 비해 30 및 50 μM에서 멜라닌 생성을 촉진하여, SFN이 제브라피쉬에서 멜라닌 생합성을 유도함을 확인하였다.
[실험예 3-2] 멜라닌 생합성에 관여하는 바이오마커에의 영향 확인
멜라닌 생합성을 멜라닌 생성 경로에 관여하는 MITF, PKCβ1, 및 티로시나제 단백질에 의해 유발된다. 이들 경로 단백질에 대한 SFN의 효과를 결정하기 위해, 30 μM의 SFN을 실험예 1의 B16F10 흑색종 세포에 처리하고 시간 의존적인 방식으로 발현 수준을 확인하였다 (도 5A). 높은 수준의 MITF 발현이 30분에서 관찰되었고, PKCβ1 및 티로시나제는 48시간에 관찰되었다. 그 다음, 다양한 농도의 SFN으로 세포를 노출시키고 48시간 후에 효과를 관찰함으로써 실험의 패턴을 바꾸었다. MITF에 대한 SFN의 효과를 관찰하기 위해 세포를 사용한지 30분에 세포를 수확하였고, PKCβ1 및 티로시나제의 효과를 관찰하기 위해서는 세포 사용 후 48시간에 수확하였다. 그런 다음, 이들 세포를 다른 농도의 SFN에 추가로 노출시켰다(도 5B). 그 결과, MITF, PKCβ1, 및 티로시나제 발현량이 농도 의존적으로 증가함을 관찰하였다.
즉, SFN이 PKCβ1의 발현을 상향 조절하고 MITF를 발현시키며, 이는 48 시간 후에 결국 감소하였다. MITF의 발현 감소는 흑색종 세포의 감소된 증식에 기인할 수 있는 반면 (Vlckovα et al., 2018) PKCβ1의 증가는 흑색종이 정상 멜라노사이트로 분화됨을 가리킨다. Powell 등이 보고한 바와 같이 (Powell et al., 1993), 정상 멜라노사이트는 다양한 흑색종 세포주와 비교할 때 높은 PKCβ1 발현을 가진다.
이를 통해, SFN이 제브라피쉬에서 SFN이 MITF, PKCβ1, 및 티로시나제 발현량 또는 활성 정도가 농도 의존적으로 증가시켜 멜라닌 생합성을 유도함을 알 수 있었다.
[실험예 4] 설포라판(sulforaphane, SFN)의 흑색종 세포의 형태 변화에의 영향 확인
설포라판(SFN)의 흑색종 세포의 형태를 변화에 영향을 끼치는지를 확인하기 위해, 실험예 1의 흑색종 세포를 이용하여 면역형광 실험을 수행하였다.
이 때, 상온에서 30분 동안 팔로이딘 (phalloidin, 1:100)을 사용하여 액틴을 염색하였으며, 이전 연구와 유사한 방법으로 면역형광 실험을 수행하였다 (Jeong et al., 2020). 티로시나제의 발현 또는 활성 수준은 실험예 2와 마찬가지로 FITC (녹색)을 사용한 면역형광 염색에 의해 결정되었으며, F-액틴은 로다민-결합 팔로이딘 (빨간색)으로 염색되었고 형광 현미경으로 분석되었다.
그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이, SFN-유도 티로시나제 및 세포 골격 단백질인 액틴 사이의 연관성과 관련하여, SFN-유도 멜라닌 생합성은 세포 골격(cytoskeleton)에 변화를 가져옴을 확인하였다. 흑색종 세포에 다양한 농도의 SFN이 처리되었을 때 액틴의 모양이 변하였다. 30 μM의 SFN, 1 μM의 사이토칼라신 D(Cytochalasin D, CD), 1 μM의 자스플라키놀리드(Jasplakinolide, JAS)의 둘 또는 셋의 동시 처리는 생합성된 멜라닌의 양을 조절하였다. 여기서 CD는 G-액틴에 결합하고 액틴-코필린(cofilin) 상호작용을 억제하여, 액틴 조립 속도를 감소시키는 것으로 알려져 있다 (Gao et al., 2017). 이 실험에서, SFN에 의해 유도된 흑색종 세포에서의 멜라닌 생합성의 유도가 세포의 액틴 수준에서의 변화로 인한 세포 모양의 변화를 동반함을 확인하였다.
이에, 세포 형태 변화와 멜라닌 수준 간의 관계를 결정하기 위해 세포 모양 변화를 관찰하고자 SFN과 함께 액틴 세포골격을 변화시키는 CD 및 JAS를 공동 처리하였으며, 위상차 현미경 (IX53, Olympus, Tokyo, Japan)으로 관찰하였다 (도 6A). 또한, 실험예 2 및 3과 같은 방법으로 웨스턴 블롯팅 및 티로시나제 활성 분석을 수행함으로써 멜라닌 생합성과 관련된 MITF, PKCβ1, 및 티로시나제의 발현 수준을 관찰하였다 (도 6B 및 6C). SFN 및 CD의 공동 처리는 SFN 단독으로 유도된 티로시나제 발현 수준보다 티로시나제 발현을 더 크게 증가시켰다. 그러나, JAS는 액틴 필라멘트의 안정화 및 중합을 유도하여 티로시나제의 발현을 감소시켰다 (Wang et al., 2019).
면역형광을 수행하여 액틴 세포골격 및 티로시나제 발현 수준에서의 SFN, CD 및 JAS-유도된 변화 사이의 상관관계를 확인하였다 (도 7). 구체적으로, B16F10 마우스 흑색종 세포는 30 μM SFN과 함께 또는 함께가 아닌 상태로 1 μM CD 또는 0.5 μM JAS로 처리되었다. 티로시나제의 발현 수준은 FITC (녹색)의 면역형광 염색에 의해 결정되었다. F-액틴은 로다민-결합 팔로이딘 (빨간색)으로 염색되었고 형광 현미경으로 분석되었다. DAPI는 세포 핵 염색에 사용되었다. 그 결과, SFN 및 CD의 공동 처리는 티로시나제 발현을 강하게 증가시킨 반면, SFN+JAS는 SFN 단독 처리에 비해 티로시나제 발현을 감소시켰다. 이러한 결과를 통해, 액틴 세포골격에서의 변화가 흑색종 세포에서 멜라닌 합성량의 변화로 이어지는 것을 관찰하였다.
따라서, SFN 및 CD+SFN은 모두 액틴 신장을 감소시키는 반면, SFN+JAS는 액틴의 상당한 감소를 나타내지 않는다. Bismuth et al., 2017에 따르면, MITF는 멜라노사이트의 세포 모양에 영향을 미치고, MITF 수준의 감소는 액틴 세포골격에 부정적으로 개입하여, 세포 형태 변화를 유발한다 (Bismuth et al., 2017). 본 발명에서, SFN는 MITF를 감소시키고, 이전 실험에서 밝혀진 바와 같이 PKCβ1 및 티로시나제 발현을 증가시켰다. 반면 CD는 MITF 및 티로시나제를 증가시키고 PKCβ1를 감소시키며, JAS는 MITF 및 티로시나제를 감소시키고 PKCβ1를 증가시킨다. SFN 및 CD의 공동 처리는 MITF, PKCβ1를 증가시키고 티로시나제의 수준을 2배로 증가시키며, SFN+JAS는 MITF를 감소시키고 PKCβ1 및 티로시나제를 증가시켰다. Hata et al., 2005에 의한 다른 연구는 루페올(lupeol)이 흑색종 세포에서 티로시나제 발현 및 돌기 형성을 증가시켜 멜라닌 생성을 촉진함으로써 세포 분화를 유발한다고 보고하였다 (Hata et al., 2005). 이들 모든 실험에서, SFN은 세포 분화의 필수 지표인 티로시나제의 발현을 유도한다.
이를 통해, 본 발명자는 SFN이 흑색종 세포에서 액틴 세포골격 조직에 영향을 끼치고 분화를 유도하여 세포 형태 변화를 유도함을 증명하였다.
이를 통해, 본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 피부 질환, 구체적으로 흑색종 또는 저색소침착 등의 질병에 있어, 티로시나제의 발현 또는 활성을 증가시키고, 흑색종 세포의 형태를 변화시켜 상기 질병을 예방, 개선 또는 치료하거나, 흑색종의 경우 전이 억제까지 가능한 효과가 있음을 알 수 있었다.
Claims (10)
- 설포라판(sulforaphane), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는, 피부 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 설포라판, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 수화물은 조성물 총 부피 기준으로 1 내지 30 μM인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 흑색종 세포에서 티로시나제(tyrosinase), 소안구증 관련 전사 인자(microphthalmia-associated transcription factor, MITF) 및 단백질 키나제 C 베타 1(protein kinase C beta 1, PKCβ1)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 발현 또는 활성을 증가시키는, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 흑색종 세포의 증식을 감소시키거나 흑색종 세포를 정상 멜라노사이트로 분화시키는, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 흑색종 세포의 형태를 변화시키는, 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 흑색종 세포의 형태 변화는 액틴 세포골격의 붕괴에 의한 것인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 유효성분으로서 사이토칼라신 D (cytochalasin D, CD), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 수화물을 추가로 포함하는, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 피부 질환은 흑색종, 피부색소 감소증, 백반증 및 백모증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질병인, 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 피부 질환이 흑색종인 경우 상기 조성물은 추가적으로 흑색종 전이 억제용인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 약학, 식품 또는 화장료 조성물인, 조성물.
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| KR1020220054320A KR20230154641A (ko) | 2022-05-02 | 2022-05-02 | 설포라판을 유효성분으로 포함하는 피부 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
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-
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