BR112020024339A2 - peptídeo com atividade branqueadora da pele e uso do mesmo - Google Patents
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Abstract
PEPTÍDEO COM ATIVIDADE BRANQUEADORA DA PELE E USO DO MESMO. São propostos um peptídeo com atividade branqueadora da pele e o uso do mesmo, bem como um peptídeo composto por uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1, SEQ ID Nº: 2 ou SEQ ID Nº: 3, uma composição branqueadora da pele que inclui o peptídeo, uma composição cosmética que inclui a composição branqueadora da pele, e uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença de hiperpigmentação pela melanina, composição farmacêutica essa que inclui a composição branqueadora da pele.
Description
[001] A presente invenção refere-se a um peptídeo com atividade branqueadora da pele e ao uso do mesmo.
[002] Fatores que determinam a cor da pele incluem basicamente o melasma, sardas e bronzeamento devido à exposição a raios UV, sem falar nas diferenças de raça, região, sexo e idade, e também incluem a pigmentação geral, acne, cicatrizes, distribuição de queratina, circulação sanguínea, estresse, condições de saúde etc. Entre outros fatores, a pigmentação é conhecida como um grande fator que determina a cor da pele.
[003] Pigmentos que afetam a cor da pele incluem a melanina, o melanoide, o caroteno, a hemoglobina, o carotenoide etc., e várias cores da pele, cabelo e olhos são determinados por esses pigmentos. Entre eles, o mais importante pigmento para determinar a cor da pele é a melanina, e, mais especificamente, a cor da pele é determinada pela quantidade e distribuição de melanina. A melanina é produzida em células chamadas de melanócitos, que ficam sob a epiderme, e é transferida ao e retirada do estrato córneo pelo metabolismo da pele. Independentemente da cor da pele, o número de melanócitos é quase o mesmo, sendo a diferença na cor da pele atribuída somente à quantidade, tipo e distribuição de melanina.
[004] Na pele, a tirosina é convertida em DOPA por uma enzima no corpo humano chamada de tirosinase, e uma série de processos de oxidação em última análise produzem a melanina, que é um polímero castanho escuro. Quando produz- se mais melanina do que o necessário, pode ocorrer a hiperpigmentação, tal como melasma, sardas, manchas etc., que cosmeticamente são maus resultados. Recentemente, em seu horário de lazer, a população tem cada vez mais praticado atividades ao ar livre, e, portanto, há uma demanda crescente por prevenir a pigmentação por melanina causada pelos raios ultravioleta.
[005] Sob esse pano de fundo técnico, vêm-se realizando vários estudos para desenvolver um agente branqueador que previna a produção excessiva de melanina por meio de mecanismos tais como inibição à atividade dos melanócitos, inibição à atividade da tirosinase etc. (Publicação de Patente Coreana nº 10-2019- 0109722), mas ainda não se chegou a resultados satisfatórios.
[006] Um aspecto da invenção propõe um peptídeo composto por uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1, SEQ ID Nº: 2 ou SEQ ID Nº: 3.
[007] Outro aspecto propõe uma composição branqueadora da pele que inclui um peptídeo composto por uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1, SEQ ID Nº: 2 ou SEQ ID Nº: 3 como ingrediente ativo.
[008] Ainda outro aspecto propõe uma composição cosmética que inclui a composição branqueadora da pele.
[009] Ainda outro aspecto propõe uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença de hiperpigmentação pela melanina, a composição farmacêutica incluindo a composição branqueadora da pele.
[010] Outros objetivos e vantagens da presente invenção transparecerão melhor mediante o estudo da descrição detalhada das modalidades a seguir, das reivindicações apensas e dos desenhos anexos. Visto que os conteúdos não descritos no presente pedido podem ser suficientemente reconhecidos e deduzidos pelos versados na técnica ou em técnicas semelhantes, a descrição dos mesmos será omitida.
[011] Cada descrição e modalidade reveladas neste pedido pode aplicar-se a outras descrições e modalidades. Ou seja, todas as combinações de vários elementos revelados neste pedido enquadram-se no âmbito do mesmo. Além disso, o âmbito deste pedido não se limita à descrição específica dada abaixo.
[012] Um aspecto da invenção propõe um peptídeo composto por uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1, SEQ ID Nº: 2 ou SEQ ID Nº: 3.
[013] Conforme usado neste documento, o termo "peptídeo" refere-se a uma molécula linear formada ligando-se resíduos de aminoácido uns aos outros por meio de ligações peptídicas. O peptídeo pode ser preparado de acordo com um método de síntese química conhecido na técnica, em particular técnicas de síntese em fase sólida (Merrifield, J. Amer. Chem. Soc. 85:2149-54 (1963); Stewart, et al., Solid Phase Peptide Synthesis, 2ª ed., Pierce Chem. Co.: Rockford, 111 (1984)) ou técnicas de síntese em fase líquida (Patente dos EUA nº 5.516.891). Os presentes inventores esforçaram-se intensamente por desenvolver um peptídeo com atividade biologicamente eficaz, e, como resultando, identificaram o peptídeo composto por uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1, SEQ ID Nº: 2 ou SEQ ID Nº: 3. Aqui, a atividade biologicamente eficaz pode exibir uma ou mais características selecionadas dentre (a) inibição à produção de melanina; (b) inibição à atividade da tirosinase; e (c) inibição à expressão de Rab27a, Mlph, miosina VA, MITF, tirosinase ou TRP1. Logo, o peptídeo pode ser usado no branqueamento da pele e na prevenção ou tratamento de uma doença de hiperpigmentação pela melanina.
[014] O peptídeo pode ligar-se a um grupo protetor no terminal N ou C do mesmo para obter estabilidade química, propriedades farmacológicas aprimoradas (meia-vida, absorvência, titulação, potência etc.), especificidade modificada (por exemplo, amplo espectro de atividade biológica) e antigenicidade reduzida. Em uma modalidade específica, o terminal N do peptídeo pode ligar-se a qualquer grupo protetor selecionado dentre o grupo composto por um grupo acetila, um grupo fluorenilmetoxicarbonila, um grupo formila, um grupo palmitoíla, um grupo miristila,
um grupo estearila, um grupo butoxicarbonila, um grupo aliloxicarbonila e um grupo polietileno glicol (PEG); e/ou o terminal C do peptídeo pode ligar-se a qualquer grupo protetor selecionado dentre o grupo composto por um grupo amino (-NH2), um grupo alquila terciário e um grupo azida (-NHNH2). Opcionalmente, o peptídeo pode incluir ainda uma sequência de direcionamento, um marcador, um resíduo marcado ou um aminoácido preparado para a finalidade específica de aumentar a meia-vida ou a estabilidade do peptídeo.
[015] Conforme usado neste documento, o termo "estabilidade" significa não só à estabilidade in vivo, que protege o peptídeo contra o ataque de enzimas de clivagem proteica in vivo, mas também à estabilidade de armazenamento (por exemplo, estabilidade de armazenamento a temperatura ambiente).
[016] Outro aspecto propõe uma composição cosmética que inclui o peptídeo com uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1, SEQ ID Nº: 2 ou SEQ ID Nº: 3 como ingrediente ativo; uma composição farmacêutica que inclui o peptídeo com uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1, SEQ ID Nº: 2 ou SEQ ID Nº: 3 como ingrediente ativo; e o uso do peptídeo com uma sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 1, SEQ ID Nº: 2 ou SEQ ID Nº: 3 no preparo da composição cosmética ou farmacêutica, ou seu uso como a própria composição cosmética ou farmacêutica.
[017] Ainda outro aspecto propõe uma composição branqueadora da pele que inclui um peptídeo composto por uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1, SEQ ID Nº: 2 ou SEQ ID Nº: 3 como ingrediente ativo.
[018] Entre os termos ou elementos mencionados na descrição do peptídeo, os que são iguais aos mencionados acima são como descrito acima.
[019] Conforme usado neste documento, o termo "branqueador da pele" pode ser interpretado não só como branqueando o tom de pele ao inibir a síntese de pigmentos melanina, mas também como tratando a hiperpigmentação da pele causada pela luz ultravioleta, hormônios ou hereditariedade. Aqui, hiperpigmentação da pele pode incluir sardas, melasma, manchas negras da idade, manchas castanhas, lentigo etc., mas não se limita a esses.
[020] Conforme usado neste documento, o termo "tratar" pode significar todas as ações que ao menos reduzam um parâmetro relacionado à condição sendo cuidada ou tratada, por exemplo, o grau de um sintoma.
[021] Os peptídeos funcionais existentes, não obstante sua atividade biológica eficaz, exibem as desvantagens de que não penetram com eficácia nos tecidos ou células alvo devido à seu próprio tamanho ou são eliminados do corpo em um curto espaço de tempo devido à curta meia-vida. Em contrapartida, a composição branqueadora de acordo com uma modalidade inclui o peptídeo composto por 10 aminoácidos ou menos como ingrediente ativo, e, portanto, o ingrediente ativo possui uma taxa de penetração na pele extraordinária. Por exemplo, quando aplicada topicamente à pele, a composição exibe um efeito branqueador da pele eficaz.
[022] De acordo com uma modalidade, o peptídeo pode inibir significativamente a produção de melanina e a atividade da tirosinase. Além disso, o peptídeo pode inibir a expressão de Rab27a, Mlph, miosina VA, MITF, tirosinase ou TRP1, um fator associado à produção de melanina. Logo, o peptídeo pode ser usado como ingrediente ativo de uma composição cosmética branqueadora da pele.
[023] Ainda outro aspecto propõe uma composição cosmética branqueadora da pele que inclui um peptídeo composto por uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1, SEQ ID Nº: 2 ou SEQ ID Nº: 3 como ingrediente ativo.
[024] Entre os termos ou elementos mencionados na descrição do peptídeo, os que são iguais aos mencionados acima são como descrito acima.
[025] A composição cosmética pode incluir uma quantidade cosmeticamente eficaz do peptídeo; e/ou um veículo cosmeticamente aceitável, mas não se limita a esses.
[026] Conforme usado no presente documento, o termo “quantidade cosmeticamente eficaz” significa uma quantidade suficiente para obter a eficácia de branqueamento da pele da composição cosmética.
[027] A razão em peso do peptídeo e do veículo cosmeticamente aceitável pode ser, por exemplo, de 500:1 a 1:500, e, por exemplo, a razão em peso pode ser de 450:1 a 1:450, 400:1 a 1:400, 350:1 a 1:350, 300:1 a 1:300, 250:1 a 1:250, 200:1 a 1:200, 150:1 a 1:150, 100:1 a 1:100, 80:1 a 1:80, 60:1 a 1:60, 40:1 a 1:40, 20:1 a 1:20, 10:1 a 1:10, 8:1 a 1:8, 6:1 a 1:6, 4:1 a 1:4 ou 2:1 a 1:2, mas sem se limitar a esses.
[028] A composição cosmética pode ser preparada em qualquer fórmula comumente preparada na técnica, e, por exemplo, pode ser formulada em uma solução, uma suspensão, uma emulsão, uma pasta, um gel, um creme, uma loção, um pó, um sabão, um produto de higiene contendo tensoativos, óleo, uma base em pó, uma base de emulsão, uma base de cera, um pulverizador etc., mas sem se limitar a esses. Por exemplo, a composição cosmética pode ser preparada na fórmula de uma loção amaciante, uma loção nutritiva, um creme nutritivo, um creme de massagem, uma essência, um creme ocular, um creme amaciante, uma espuma amaciante, água de limpeza, um adesivo, um pulverizador, um pó etc.
[029] Quando a fórmula da composição cosmética é uma pasta, creme ou gel, óleo animal, óleo vegetal, cera, parafina, amido, tragacanto, um derivado da celulose, polietileno glicol, silicone, bentonita, sílica, talco, óxido de zinco etc. podem ser usados como componente carreador.
[030] Quando a fórmula da composição cosmética é um pó ou um pulverizador, lactose, talco, sílica, hidróxido de alumínio, silicato de cálcio ou pó de poliamida podem ser usados como componente carreador. Por exemplo, no caso de um pulverizador, um propelente, tal como clorofluoridrocarbono, propano/butano ou éter dimetílico, pode ser adicionalmente incluído.
[031] Quando a fórmula da composição cosmética é uma solução ou uma emulsão, um solvente, um agente solubilizante ou um agente emulsificante podem ser usados como componente carreador. Por exemplo, água, etanol, isopropanol, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, óleo de 1,3-butilglicol, éster alifático de glicerol, polietilenoglicol ou um éster ácido de graxo de sorbitano podem ser incluídos.
[032] Quando a fórmula da composição cosmética é uma suspensão, um diluente líquido tal como água, etanol ou propileno glicol, um agente suspensor tal como álcool isoestearílico etoxilado, éster de sorbitol de polioxietileno e éster de sorbitano de polioxietileno, celulose microcristalina, metaidróxido de alumínio, bentonita, ágar, tragacanto etc. podem ser usados como componente carreador.
[033] Quando a fórmula da composição cosmética é um creme contendo tensoativos, sulfato de álcool alifático, sulfato de éter de álcool alifático, monoéster de ácido sulfossuccínico, isetionato, um derivado de imidazólio, metiltaurato, sarcosinato, sulfato de éter de amida de ácido graxo, alquilamidobetaína, álcool alifático, glicerídeo de ácido graxo, dietanolamida de ácido graxo, óleo vegetal, um derivado de lanolina, éster de ácido graxo de glicerol etoxilado etc. podem ser usados como componente carreador.
[034] Além do peptídeo como ingrediente ativo e do componente carreador, a composição cosmética pode incluir ingredientes comumente usados em composições cosméticas, por exemplo, um agente auxiliar típico, tal como um antioxidante, um estabilizante, um solubilizante, vitaminas, um pigmento e um agente aromatizante.
[035] Ainda outro aspecto propõe um método para branquear a pele, o método incluindo aplicar, à pele de um indivíduo, a composição cosmética que inclui o peptídeo composto por uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1, SEQ ID
Nº: 2 ou SEQ ID Nº: 3 como ingrediente ativo.
[036] Entre os termos ou elementos mencionados na descrição da composição cosmética, os que são iguais aos mencionados acima são como descrito acima.
[037] Conforme usado neste documento, os termos "aplicar", "administrar" e "distribuir" podem ser usados de maneira intercambiável, e podem significar a localização ao menos parcial da composição de acordo com uma modalidade a um sítio desejado, ou o posicionamento da composição de acordo com uma modalidade em um indivíduo através de uma via de administração.
[038] Ainda outro aspecto propõe uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença de hiperpigmentação pela melanina, a referida composição farmacêutica incluindo o peptídeo composto por uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1, SEQ ID Nº: 2 ou SEQ ID Nº: 3 como ingrediente ativo.
[039] Entre os termos ou elementos mencionados na descrição do peptídeo, os que são iguais aos mencionados acima são como descrito acima.
[040] Conforme usado neste documento, o termo "prevenir" refere-se a todas as ações que inibem ou retardam o princípio de uma doença graças à administração da composição.
[041] Conforme usado neste documento, o termo "tratar" refere-se a qualquer forma de tratamento que propicie a um indivíduo que sofre de uma doença, ou com risco de desenvolvê-la, efeitos que incluem aprimorar as condições (por exemplo, um ou mais sintomas) do indivíduo, retardar a progressão da doença, retardar o princípio dos sintomas, atrasar a progressão dos sintomas etc. Sendo assim, "tratar" e "prevenir" não significam a cura ou a eliminação total dos sintomas.
[042] O termo "indivíduo" significa um paciente que necessita do tratamento de uma doença, e, em especial, um mamífero, tal como um ser humano ou um primata que não o ser humano, um camundongo, um cão, um gato, um cavalo e uma vaca.
[043] O termo "doença de hiperpigmentação pela melanina", que é uma doença a ser prevenida ou tratada pela composição farmacêutica, pode referir-se coletivamente a uma doença na qual o pigmento melanina é produzido e depositado na pele em excesso. Por exemplo, a doença pode ser melasma, sardas, lentigo senil ou lentigo solar, mas sem se limitar a esses.
[044] A composição farmacêutica pode incluir uma quantidade farmaceuticamente eficaz do peptídeo e/ou de um veículo farmaceuticamente aceitável, mas sem se limitar a esses.
[045] Conforme usado neste documento, o termo "quantidade farmaceuticamente eficaz" pode significar uma quantidade suficiente para obter a eficácia da composição farmacêutica a fim de prevenir ou tratar uma doença de hiperpigmentação pela melanina.
[046] A razão em peso do peptídeo e do veículo farmaceuticamente aceitável pode ser, por exemplo, de 450:1 a 1:450, 400:1 a 1:400, 350:1 a 1:350, 300:1 a 1:300, 250:1 a 1:250, 200:1 a 1:200, 150:1 a 1:150, 100:1 a 1:100, 80:1 a 1:80, 60:1 a 1:60, 40:1 a 1:40, 20:1 a 1:20, 10:1 a 1:10, 8:1 a 1:8, 6:1 a 1:6, 4:1 a 1:4 ou 2:1 a 1:2, mas sem se limitar a esses.
[047] O veículo farmaceuticamente aceitável é comumente usado em preparados e pode incluir lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, borracha de acácia, fosfato de cálcio, alginato, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, metil celulose, metilidroxibenzoato, propilidroxibenzoato, talco, estearato de magnésio, óleo mineral etc., mas sem se limitar a esses. Veículos e fórmulas farmaceuticamente aceitáveis apropriados são descritos em detalhes em Remington's Pharmaceutical Sciences (19ª ed., 1995).
[048] A composição farmacêutica pode incluir ainda um lubrificante, um agente umectante, um edulcorante, um agente aromatizante, um emulsificante, um agente suspensor, um conservante etc. além dos componentes acima, mas sem se limitar a esses.
[049] A composição farmacêutica pode ser administrada por via oral ou parentérica, e, em especial, por via parentérica. A administração parentérica pode incluir injeção intramuscular, injeção intravenosa, injeção subcutânea, injeção intraperitoneal, administração tópica, administração transdérmica etc., mas sem se limitar a essas.
[050] Uma dose de administração da composição farmacêutica pode ser de 0,0001 µg a 1.000 µg (microgramas), de 0,001 µg a 1.000 µg, de 0,01 µg a 1.000 µg, de 0,1 µg a 1.000 µg ou de 1,0 µg a 1.000 µg ao dia, mas não sem se limitar a essas. A composição farmacêutica pode ser prescrita de várias maneiras dependendo de fatores tais como método de formulação, modo de administração, idade do paciente, peso, sexo, enfermidades, alimentação, tempo de administração, via de administração, taxa de evacuação e sensibilidade à resposta.
[051] A composição farmacêutica pode ser preparada em uma forma de dose unitária ou pode ser preparada em um recipiente multidose ao formular a composição farmacêutica usando um veículo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável de acordo com um método, que pode ser facilmente executado pelos versados na técnica a que pertence a presente invenção.
[052] A fórmula pode ser na forma de uma solução, suspensão ou emulsão em óleo ou meio aquoso, ou pode ser na forma de um extrato, pó, grânulo, comprimido ou cápsula, e pode incluir ainda um agente dispersante e/ou estabilizante.
[053] Ainda outro aspecto propõe um método para prevenir ou tratar uma doença de hiperpigmentação pela melanina, o método incluindo administrar, a um indivíduo, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica que inclui o peptídeo composto por uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1, SEQ ID Nº: 2 ou SEQ ID Nº: 3 como ingrediente ativo.
[054] Entre os termos ou elementos mencionados na descrição da composição farmacêutica, os que são iguais aos mencionados acima são como descrito acima.
[055] Ainda outro aspecto propõe uma composição alimentícia branqueadora da pele que inclui um peptídeo composto por uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1, SEQ ID Nº: 2 ou SEQ ID Nº: 3 como ingrediente ativo.
[056] Entre os termos ou elementos mencionados na descrição do peptídeo, os que são iguais aos mencionados acima são como descrito acima.
[057] O teor do peptídeo como ingrediente ativo na composição alimentícia pode ser apropriadamente selecionado sem limitação dependendo da forma do alimento, uso do mesmo etc. Por exemplo, o peptídeo pode ser adicionado em uma quantidade de 0,01% em peso a 15% em peso, com base no peso total do alimento. Por exemplo, o peptídeo pode ser adicionado a uma proporção de 0,02 g a 10 g ou de 0,3 g a 1 g, com base em 100 ml de uma composição de bebida de saúde.
[058] Um peptídeo de acordo com um aspecto inibe significativamente a produção de melanina e a atividade da tirosinase, bem como a expressão de um fator associado à produção de melanina, exibindo assim excelentes efeitos branqueadores da pele.
[059] O peptídeo de acordo com um aspecto inibe significativamente a produção de melanina e a atividade da tirosinase, bem como a expressão de um fator associado à produção de melanina, sendo assim aplicado para atenuar ou tratar uma doença de hiperpigmentação pela melanina na pele.
[060] Logo, o peptídeo de acordo com um aspecto pode ser aplicado como ingrediente ativo em uma composição branqueadora da pele ou composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma doença de hiperpigmentação pela melanina.
[061] A FIG. 1 ilustra os resultados de exames para a redução na produção de melanina, depois de adicionar um peptídeo composto por uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1 a células B16F10;
[062] a FIG. 2 ilustra os resultados de exames para a redução na produção de melanina, depois de adicionar um peptídeo composto por uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 2 a células B16F10;
[063] a FIG. 3 ilustra os resultados de exames para a redução na produção de melanina, depois de adicionar um peptídeo composto por uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 3 a células B16F10;
[064] a FIG. 4 ilustra os resultados de exames para a redução na atividade da tirosinase, depois de adicionar o peptídeo composto pela sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1 a células B16F10;
[065] a FIG. 5 ilustra os resultados de exames para a redução na atividade da tirosinase, depois de adicionar o peptídeo composto pela sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 2 a células B16F10;
[066] a FIG. 6 ilustra os resultados de exames para a redução na atividade da tirosinase, depois de adicionar o peptídeo composto pela sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 3 a células B16F10;
[067] a FIG. 7 ilustra os resultados de exames para a inibição à expressão de Rab27a, miosina VA, MITF, TRP1 e tirosinase, que são genes associados à produção de melanina, depois de adicionar o peptídeo composto pela sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1 a células B16F10;
[068] a FIG. 8 ilustra os resultados de exames para a inibição à expressão de Mlph, MITF e tirosinase, que são genes associados à produção de melanina,
depois de adicionar o peptídeo composto pela sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 2 a células B16F10;
[069] a FIG. 9 ilustra os resultados de exames para a inibição à expressão de Rab27a, miosina VA, Mlph, MITF, tirosinase e TRP1, que são genes associados à produção de melanina, depois de adicionar o peptídeo composto pela sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 3 a células B16F10;
[070] a FIG. 10 ilustra os resultados de exames para a inibição à expressão Mlph, tirosinase e MITF, que são proteínas associadas à produção de melanina, depois de adicionar o peptídeo composto pela sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1 a células B16F10;
[071] a FIG. 11 ilustra os resultados de exames para a inibição à expressão tirosinase, TRP-1 e MITF, que são proteínas associadas à produção de melanina, depois de adicionar o peptídeo composto pela sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 2 a células B16F10; e
[072] a FIG. 12 ilustra os resultados de exames para a inibição à expressão Mlph, Rab27a, tirosinase e MITF, que são proteínas associadas à produção de melanina, depois de adicionar o peptídeo composto pela sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 3 a células B16F10.
[073] Doravante, descrever-se-á a presente invenção em mais detalhes com referência às modalidades. No entanto, essas modalidades servem tão somente a fins ilustrativos, e o âmbito da presente invenção não se limita a elas. Exemplo 1. Síntese do peptídeo
[074] Um peptídeo com uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1 descrita na Tabela 1 a seguir foi sintetizado usando um sintetizador de peptídeos automatizado (Milligen 9050, Millipore, EUA), e o peptídeo puro foi isolado por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) em fase reversa C18 (Waters
Associates, EUA). Utilizou-se como coluna a ACQUITY UPLC BEH300 C18 (2,1 mm Х 100 mm, 1,7 µm, Waters Co, EUA). Tabela 1 SEQ ID Nº: Sequência (5'->3') 1 LRKRKRRFWVL 2 FHFIPNW 3 WPFLRP Exemplo 2. Exame do efeito inibidor à produção de melanina
[075] Uma célula de melanoma murídea B16F10 foi semeada em uma placa de 6 poços a uma densidade de 5×104 células/poço, seguida por incubação durante 16 horas. Depois disso, o meio de cultura foi substituído por um meio suplementado com soro a 2%, e, em seguida, adicionaram-se a ele 200 ng/ml de hormônios estimulantes do α-melanócito (α-MSH) para estimular a produção de melanina, junto com cada peptídeo de uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1, 2 ou 3 a uma concentração de 10 μM, 50 μM, 100 μM ou 200 μM, respectivamente, seguidos por incubação durante 72 horas. Depois disso, as células incubadas foram dissolvidas em NaOH a 1 N, e mediu-se a absorvência a 450 nm. Além disso, utilizaram-se um grupo não tratado (Con) como controle, um grupo tratado só com α- MSH como controle negativo e um grupo tratado com um agente branqueador da pele conhecido Arbutina (200 μM, 500 μM) e α-MSH como controle positivo.
[076] Como resultado, conforme ilustram as FIGs. de 1 a 3, confirmou-se que a produção de melanina foi reduzida de uma maneira dependente da concentração com a adição do peptídeo composto por uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1, 2 ou 3. Exemplo 3. Exame do efeito inibidor à atividade da tirosinase
[077] Uma célula de melanoma murídea B16F10 foi semeada em uma placa de 6 poços a uma densidade de 5×104 células/poço, seguida por incubação durante
16 horas. Depois disso, o meio de cultura foi substituído por um meio suplementado com soro a 2%, e, em seguida, adicionaram-se a ele 200 ng/ml de α-MSH, junto com cada peptídeo de uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1, 2 ou 3 a uma concentração de 1 μM, 10 μM, 20 μM, 40 μM, 60 μM, 80 μM ou 160 μM, respectivamente, seguidos por incubação durante 72 horas. A placa de 6 poços foi colocada em gelo e, em seguida, lavada com PBS frio. As células foram lisadas adicionando tampão de fosfato de sódio a 0,1 M (pH 6,8, tampão de lise) contendo 1% de triton X-100. Em seguida, as células na placa de poços foram raspadas e coletadas em um tubo de 1,5 ml, seguido por vórtice. A centrifugação foi realizada a
15.000 rpm durante 10 minutos para obter um sobrenadante. Depois disso, as proteínas no sobrenadante foram quantificadas para ajustar o teor proteico a uma quantidade predeterminada. Adicionou-se um tampão, e um total de 90 µl da amostra foi dispensado em uma placa de 96 poços. Além disso, uma amostra experimental, uma amostra em branco e uma amostra de controle positivo foram preparadas na placa conforme ilustra a Tabela 2 abaixo. Tabela 2 Amostras Amostra de controle Amostra em branco experimentais positivo Amostra 90 μl - - Tampão - 90 μl 90 μl Tirosinase de cogumelo - - 10 μl (0,1 mg/ml)
[078] Depois disso, adicionaram-se 20 μL de L-DOPA a 10 mM a cada amostra, que foi incubada a 37° C durante 1 hora. Então, mediu-se a absorvência a 475 nm. Além disso, utilizaram-se um grupo não tratado (Con) como controle, um grupo tratado só com α-MSH como controle negativo e um grupo tratado com
Arbutina (200 μM ou 500 μM) e α-MSH como controle positivo.
[079] Como resultado, conforme ilustram as FIGs. de 4 a 6, confirmou-se que a atividade da tirosinase foi inibida de uma maneira dependente da concentração com a adição do peptídeo composto por uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 4, 2 ou 3. Exemplo 4. Exame do efeito inibidor à expressão de genes associados à produção de melanina
[080] Uma célula de melanoma murídea B16F10 foi semeada em uma placa de 6 poços a uma densidade de 5×104 células/poço, seguida por incubação durante 16 horas. Depois disso, o meio de cultura foi substituído por um meio suplementado com soro a 2%, e, em seguida, adicionaram-se a ele 200 ng/ml de α-MSH, junto com cada peptídeo de uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1, 2 ou 3 a uma concentração de 10 μM, 50 μM, 100 μM ou 200 μM, respectivamente, seguidos por incubação durante 72 horas. Os mRNAs foram extraídos das células cultivadas, e os mRNAs extraídos foram transcritos reversamente usando um kit de síntese de cDNA & pré-mistura de PCR (Intron, Korea), sintetizando assim o cDNA, respectivamente. Depois disso, realizou-se a reação em cadeia da polimerase (PCR) usando cada cDNA e Rab27a, Melanofilina (Mlph), miosina VA, MITF, tirosinase e iniciadores da TRP1. Ademais, utilizaram-se um controle, um controle negativo e um controle positivo da mesma maneira que no Exemplo 2, e as sequências de nucleotídeos dos iniciadores usados neste documento são as mesmas que na Tabela 3 abaixo. Tabela 3 Nome do iniciador Sequência (5'->3') SEQ ID Nº: direto GAAAATAGCGCCAAGCACCC 4 Rab27a reverso CCTCTTTCACTGCCCTCTGG 5 direto ACGATGTCAGGGGCAAACAT 6 Mlph reverso CTCCTCTGTGTCAGCACTGG 7 direto TTCTACATTGTGGGCGCCAT 8 Miosina VA reverso TCCTCCAGGTTGGTCAATCG 9 direto CCAGCCTGGCGATCATGTCAT 10
MITF reverso GGTCTGGACAGGAGTTGCTG 11 direto GGCCAGCTTTCAGGCAGAGG 12 Tirosinase reverso TGGTGCTTCATGGGCAAAAT 13 direto TCTGTGAAGGTGTGCAGGAG 14 TRP1 reverso CCGAAACAGAGTGGAAGGTT 15 direto GGTGTGAACGGATTTGGCCGTATTG 16
GAPDH reverso CCGTTGAATTTGCCGTGAGTGGAGT 17
[081] Como resultado, conforme ilustra a FIG. 7, confirmou-se que a expressão de Rab27a, miosina VA, MITF, TRP1 e tirosinase, que são genes associados à produção de melanina, foi inibida pela adição do peptídeo composto pela sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1. Além disso, conforme ilustra a FIG. 8, confirmou-se que a expressão de Mlph, MITF e tirosinase, que são genes associados à produção de melanina, foi inibida pela adição do peptídeo composto pela sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 2. Ademais, conforme ilustra a FIG. 9, confirmou-se que a expressão de Rab27a, miosina VA, Mlph, MITF, tirosinase e TRP1, que são genes associados à produção de melanina, foi inibida pela adição do peptídeo composto pela sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 3. Exemplo 5. Exame do efeito inibidor à expressão de proteína associada à produção de melanina
[082] Uma célula de melanoma murídea B16F10 foi semeada em uma placa de 6 poços a uma densidade de 5×104 células/poço, seguida por incubação durante 16 horas. Depois disso, o meio de cultura foi substituído por um meio suplementado com soro a 2%, e, em seguida, adicionaram-se a ele 200 ng/ml de α-MSH, junto com cada peptídeo de uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1, 2 ou 3 a uma concentração de 10 μM, 50 μM, 100 μM ou 200 μM, respectivamente, seguidos por incubação durante 72 horas. Depois disso, as células cultivadas foram lisadas e, então, submetidas a Western blotting usando anticorpos (santacruz biotechnology, EUA) contra a Mlph, Rab27a, tirosinase, MITF e TRP-1. Em aditamento, utilizaram- se um controle, um controle negativo e um controle positivo da mesma maneira que no Exemplo 2.
[083] Como resultado, conforme ilustra a FIG. 10, confirmou-se que a expressão de Mlph, Rab27a, Tirosinase e MITF, que são genes associados à produção de melanina, foi inibida pela adição do peptídeo composto pela sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1. Além disso, conforme ilustra a FIG. 11, confirmou- se que a expressão de tirosinase, TRP-1 e MITF, que são proteínas associadas à produção de melanina, foi inibida pela adição do peptídeo composto pela sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 2. No mais, conforme ilustra a FIG. 12, confirmou-se que a expressão de Mlph, Rab27a, tirosinase e MITF, que são proteínas associadas à produção de melanina, foi inibida pela adição do peptídeo composto pela sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 3.
[084] Juntos, os resultados dos experimentos acima indicam que o peptídeo composto pela sequência de aminoácido de SEQ ID Nº: 1, 2 ou 3 de acordo com uma modalidade possui eficácia no branqueamento da pele.
[085] A descrição da presente invenção acima serve tão somente a fins ilustrativos, e os versados na técnica a que pertence a invenção apreciarão que ela pode ser facilmente modificada em outras formas específicas sem divergir da essência técnica nem das características fundamentais da mesma. Logo, deve-se ter em mente que as modalidades acima não são exaustivas, mas sim ilustrativas em todos os aspectos.
Claims (8)
1. Peptídeo CARACTERIZADO por ser composto por uma sequência de aminoácidos de SEQ ID Nº: 1, SEQ ID Nº: 2 ou SEQ ID Nº: 3.
2. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o terminal N do peptídeo liga-se a qualquer grupo protetor selecionado dentre o grupo composto por um grupo acetila, um grupo fluorenilmetoxicarbonila, um grupo formila, um grupo palmitoíla, um grupo miristila, um grupo estearila, um grupo butoxicarbonila, um grupo aliloxicarbonila e um grupo polietileno glicol (PEG).
3. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o terminal C do peptídeo liga-se a qualquer grupo protetor selecionado dentre o grupo composto por um grupo amino (-NH2), um grupo alquila terciário e um grupo azida (-NHNH2).
4. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por exibir uma seleção de uma ou mais das características a seguir: (a) inibição à produção de melanina; (b) inibição à atividade da tirosinase; e (c) inibição à expressão de Rab27a, Mlph, miosina VA, MITF, tirosinase ou TRP1.
5. Composição branqueadora da pele CARACTERIZADA por compreender o peptídeo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4 como ingrediente ativo.
6. Composição cosmética CARACTERIZADA por compreender a composição branqueadora da pele de acordo com a reivindicação 5.
7. Composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença de hiperpigmentação pela melanina, a referida composição farmacêutica sendo CARACTERIZADA por compreender a composição branqueadora da pele de acordo com a reivindicação 5.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a doença de hiperpigmentação pela melanina é melasma, sardas, lentigo senil ou lentigo solar.
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