KR20230154405A - 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법 및 이를 이용한 키트 - Google Patents
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Abstract
본 명세서에서는 개체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 APOA5, LPL, CDKAL1, CETP, GCKR 및 NID2 중 적어도 하나의 유전자 영역에 대한 SNP(single nucleotide polymorphism) 유전자형을 검출하는 단계, 및 검출된 유전자형을 기초로 개체에 대한 대사 증후군의 발병 위험을 결정하는 단계를 포함하는, 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 개체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 대사 증후군을 예측 및 진단할 수 있는 바이오 마커에 관한 것이다.
비만은 제 2형 당뇨, 심혈관 질환 및 대사 질환(대사 증후군)을 비롯한 각종 암 발생의 유의한 위험 인자로 잘 알려져 있다. 비만을 평가하는 방법으로 현재 체질량 지수가 사용되고 있다. 그러나, 단순히 체질량 지수로 기준한 비만은 대사 질환 및 심혈관 질환에 대한 위험도를 예측하는데 많은 한계점을 가지고 있다.
예를 들어, 비만 환자의 경우, 10 ~ 20 %가 체질량 지수는 비만이지만 대사적으로 건강한 Metabolically Healthy Obesity(MHO)인 것으로 나타난다. 반대로, 체질량 지수가 25 kg/m2 미만인 정상인의 경우, 5 ~ 15 %가 체질량 지수는 정상이지만 대사 질환을 가지고 있는 Metabolically Obese Normal Weight(MONW)인 것으로 나타난다. 전술한 바와 같이, 체질량 지수로는 이러한 대사적 질환의 차이를 분별하기 어렵다.
관련하여, 지방 조직은 능동적인 내분비 기관으로, 지방 조직에서 분비되는 여러 아디포카인(adipokine)들이 지방대사, 에너지 항상성 및 인슐린 감수성을 조절하면서 비만 관련 대사 질환의 발생에 중요한 영향을 미치고 있다. 이러한, 지방 조직들이 대사 질환에 미치는 영향은 내장 지방과 피하 조직 등의 위치에 따라 차이가 있다. 복부 내장 지방은 혈중 유리 지방산의 농도를 높이고, 대사적으로 유해한 아디포카인의 분비를 촉진시킨다. 반면에, 대퇴의 피하지방은 리포프로테인 리파아제(lipoprotein lipase)의 활성도가 높고, 지질분해효소(hormone sensitive lipase)의 활성도가 낮기 때문에 혈중 중성지방 농도를 낮추고, HDL 콜레스테롤 농도를 증가시키는 등의 복부 내장 지방의 영향을 완충 또는 개선시키는 작용을 한다.
이와 같이, 체성분 구성 및 체지방의 분포 특성에 따라서 동일 체질량 지수 내에서도 대사적 이상 동반 유무가 다양하게 나타날 수 있다. 그러나, 현재 비만 진단 기준으로 이용되는 체질량 지수는 사용의 간편성으로 인하여 널리 활용되고 있지만, 전술한 바와 같은 체지방의 분포 특성을 반영하지 못함에 따라, 비만의 대사 위험도 평가를 정확히 수행하지 못한다. 이에, 체질량과 관련하여 대사적 질환에 대한 위험도 정확히 예측 및 진단할 수 있는 새로운 지표 발굴이 요구되고 있는 실정이다.
발명의 배경이 되는 기술은 본 발명에 대한 이해를 보다 용이하게 하기 위해 작성되었다. 발명의 배경이 되는 기술에 기재된 사항들이 선행기술로 존재한다고 인정하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
한편, 최근 유전체 기반 맞춤의료 실현을 위한 질환 유발 유전 인자들을 발굴하기 위해 전 세계적으로 전장유전체연관분석(Genome-wide association study, GWAS)을 수행하고 있다. 이를 통하여 많은 수의 대사 질환에 대한 연관 유전적 요인들이 밝혀지고 있지만, 인종, 지역 등의 다양한 집단적 유전적 차이에 의하여 그 영향의 차이가 다르게 나타날 수 있어, 모두에게 유효하지 못하다. 특히, 국내 집단을 대상으로 한 연구는 거의 전무한 실정이다.
이에, 본 발명의 발명자들은 전술한 문제를 해결하기 위하여, 국내 집단에서 유효한 예측 및 진단력을 가질 수 있는 유전적 변이(바이오 마커)를 주목하였다. 특히, 본 발명의 발명자들은 질병에 영향을 미치는 유전적 변이(genetic variation) 중 DNA 서열 내 단일 염기 치환인 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)을 더욱 주목하였다. 보다 구체적으로, 인간의 유전자는 서로 99 %가 동일하며, 나머지 상이한 1 %의 유전자에 의하여 개별적 차이가 나타난다. 이러한 1 %의 부분에 포함되는 유전적 변이의 대부분을 차지하는 것이 SNP이다. SNP는 평균적으로 유전체 염기서열에서 약 100 내지 300개당 하나씩의 염기서열의 변이가 관찰되며, 출현 빈도가 높음에 따라, 신뢰성이 높은 유전적 변이로 알려져 있다.
이에, 본 발명의 발명자들은 대사 질환의 발병 감수성에 기여하는 유전자의 위치를 정확하게 파악하기 위하여, SNP 분석하였고, 이에 따라, 한국인에서 특이적인 나타나는 비만 및 대사 질환에 대한 염기 변이들을 발견하고자 하였다.
이에, 본 발명의 발명자들은 체질량에 따른 대사 증후군의 감수성에 기여하는 유전자 변이의 위치를 정화하게 파악하기 위하여, SNP를 분석하였고, 이에 따라, 한국인에서 특이적인 체질량에 따른 대사 증후군에 대한 염기 변이들을 발견하였다.
나아가, 본 발명의 발명자들은 체질량에 따른 대사 증후군을 유발시킬 수 있는 유전자 변이를 검출 및 확인함으로써, 대사 증후군에 발병에 보다 민감한 개체를 결정할 수 있다는 것을 인지하였다. 이에 따라, 개체로 스스로 유발 위험을 자각하고, 이에 적합한 영양적 관리가 수행될 수 있다.
즉, 체질량 및 대사 증후군의 형질에 연관성을 갖는 변이를 통하여, 개체에 대한 체질적 특성을 감별해 내고, 각각의 병태학적 특성을 규명하여 비만 및 대사 증후군 나아가, 심혈관계 질환과 같은 다양한 질병을 예방할 수 있다.
결과적으로, 본 발명의 발명자들이 해결하고자 하는 과제는, 체질량에 따른 대사 증후군을 예측 및 진단할 수 있으며, 한국인에게 통계적으로 유의하고 높은 연관성을 갖는 유전적 변이 즉, 마커를 제공하는 것이다.
본 발명의 과제들은 이상에서 언급한 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
전술한 바와 같은 과제를 해결하기 위해, 본 발명은, 개체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 APOA5, LPL, CDKAL1, CETP, GCKR 및 NID2 중 적어도 하나의 유전자 영역에 대한 SNP(single nucleotide polymorphism) 유전자형을 검출하는 단계 및 검출된 유전자형을 기초로 개체에 대한 대사 증후군의 발병 위험을 결정하는 단계를 포함하는, 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법을 제공한다.
본 발명의 특징에 따르면, 유전자형을 검출하는 단계는, APOA5 유전자 영역에서 rs651821의 염기, LPL 유전자 영역에서 rs325의 염기 및 CDKAL1 유전자 영역에서 rs138420022의 염기 중 적어도 하나를 검출하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 상기 대사 증후군의 발병 위험을 결정하는 단계는 rs651821 의 염기가 C이거나, rs325의 염기가 C이거나, rs138420022의 염기가 A인 경우, 개체를 대사 증후군에 대한 발병 고위험군으로 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 유전자형을 검출하는 단계는, APOA5 유전자 영역에서 rs651821의 염기, LPL 유전자 영역에서 rs325의 염기 및 CETP 유전자 영역에서 rs821840의 염기 중 적어도 하나를 검출하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 대사 증후군의 발병 위험을 결정하는 단계는, rs651821의 염기가 C이거나, rs325의 염기가 C이거나, rs821840의 염기가 G인 경우, 개체를 BMI 25 kg/m2 이상인 경우, 대사 증후군에 대한 발병 고위험군으로 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 유전자형을 검출하는 단계는, APOA5 유전자 영역에서 rs651821의 염기, LPL 유전자 영역에서 rs325의 염기, CDKAL1 유전자 영역에서 rs138420022의 염기, CETP 유전자 영역에서 rs821840의 염기, GCKR 유전자 영역에서 rs6547692의 염기 및 NID2 유전자 영역에서 rs75766425의 염기 중 적어도 하나를 검출하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 대사 증후군의 발병 위험을 결정하는 단계는, rs651821의 염기가 C이거나, rs325의 염기가 C이거나, rs138420022의 염기가 A이거나, rs821840의 염기가 G이거나, rs6547692의 염기가 A이거나 rs75766425의 염기가 C인 경우, 개체를 BMI 25 kg/m2 미만인 경우에도, 대사 증후군에 대한 발병 고위험군으로 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 개체는, 비만 및 대사 증후군 중 적어도 하나를 포함할 수 있으며, 이때의 비만은 개체의 BMI가 25 kg/m2 이상을 의미할 수 있다. 나아가, 대사 증후군은, 복부 비만, 고혈압, 혈당 장애, 고중성지방 및 낮은 HDL 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 유전자형을 검출하는 단계는, 서열(sequencing) 분석, 마이크로어레이에 의한 혼성화, 대립 유전자 특이적인 PCR(allele specific PCR), 다이나믹 대립 유전자 혼성화 기법(dynamic allele-specific hybridization, DASH), PCR 연장 분석, PCR-SSCP(PCR-single strand conformation polymorphism), PCR-RFLP(PCR-resctriction fragment length polymorphism) 및 TaqMan 기법 중 적어도 하나의 방법에 의해 수행될 수 있다.
한편, 전술한 바와 같은 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 개체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 APOA5, LPL, CDKAL1, CETP, GCKR 및 NID2 중 적어도 하나의 유전자 영역에 대한 SNP(single nucleotide polymorphism) 부위를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 증폭 또는 검출하도록 구성된 프로브(probe) 또는 프라이머(primer) 제제를 포함하는, 대사 증후군에 대한 정보 제공용 조성물을 제공할 수 있다.
이때, 본 발명의 특징에 따르면, 프로브 또는 프라이머는, APOA5의 유전자 영역에서 rs651821의 염기인 A, T 또는 C, LPL의 유전자 영역에서 rs325의 염기인 T 또는 C, CDKAL1의 유전자 영역에서 rs138420022의 염기인 T 또는 A, CETP의 유전자 영역에서 rs821840의 염기인 A 또는 G, GCKR의 유전자 영역에서 rs6547692의 염기인 G, C, T 또는 A, 및 NID2의 유전자 영역에서 rs75766425의 염기인 G 또는 C를 증폭 또는 검출하도록 구성될 수 있다.
또한, 전술한 바와 같은 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 전술한 대사 증후군에 대한 정보 제공용 조성물을 포함하는 대사 증후군에 대한 정보 제공용 키트를 제공할 수 있다.
이때, 본 발명의 특징에 따르면, 키트는, RT-PCR, ddPCR, 마이크로어레이 칩 및 DNA 칩 키트 중 적어도 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 전술한 조성물을 이용하여 수행될 수 있는 모든 키트를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 키트는, 측정된 유전자에 대한 SNP의 유전자형에 따라, 개체의 대사 증후군에 대한 발병 감수성을 나타내도록 구성된 표시 수단을 더 포함할 수 있으며, 이때, 표시 수단은 복부 비만, 고혈압, 혈당 장애, 고중성지방 및 낮은 HDL 중 적어도 하나 질환에 대한 발병 감수성을 표시할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 전술한 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법을 통하여 도출될 수 있는 모든 정보에 대하여 모두 표시할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 다만, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것에 불과하므로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것으로 해석되어서는 아니된다.
본 발명은, 개체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 CBX8 및 CBX4 사이(intergenic), LPL, CDKAL1, CETP, GCKR 및 NID2유전자 영역 중 적어도 하나의 영역에 대한 SNP(single nucleotide polymorphism) 유전자형 검출하고, 이에 따라 개체에 대한 대사 증후군의 발병 위험에 대한 정보를 제공할 수 있다.
나아가, 본 발명은 단순히 개체에 대한 대사 증후군의 예측 및 진단뿐만 아니라, 대사 증후군을 유발 또는 악화시킬 수 있는 비만에 대한 정보를 제공함으로써, 개체 스스로 유발 원인을 파악하고 이에 따른 영양적 관리를 도모하여 대사 질환에 대한 예방 및 치료를 증진시킬 수 있다.
더 나아가, 본 발명은 개체의 체질 즉, 체질량에 따라 질환의 발병 유무를 미리 예측 및 진단함으로써, 개체가 보다 스스로에 대한 위험 요인을 파악 및 관리할 수 있다.
더 나아가, 본 발명은 종래의 대사 증후군 마커들과는 달리, 국내 집단에서의 높은 연관성을 갖는 마커들을 제공함으로써, 종래의 마커들보다 국내 집단에 대한 예측 및 진단력이 높을 수 있다.
더 나아가, 본 발명은, 비만 및 대사 증후군 환자들에게서 특이적으로 나타나고 정상인들에게서는 거의 나타나지 않는 유전자형이므로, 비만 및 대사 증후군의 존재 또는 위험 유무를 조기에 효과적을 진단하여, 치료의 효과를 증진시킬 수 있다.
이에 따라, 본 발명은 비만 및 대사 증후군의 발병 감수성을 효과적으로 예측하여, 질병을 조기에 예방하고, 이로 인하여, 환자의 심리적 및 의료비에 대한 부담을 경감시킬 수 있다.
본 발명에 따른 효과는 이상에서 예시된 내용에 의해 제한되지 않으며, 더욱 다양한 효과들이 본 명세서 내에 포함되어 있다.
도 1a은 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에 대한 흐름도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서의 분석 집단에 대한 선별 과정을 예시적으로 도시한 개략도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서의 분석 집단에 대한 일반적인 특성 결과이다.
도 4a 및 4c는 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서의 체질량에 따른 대사 질환 관련 SNP 결과이다.
도 5a 및 5b는 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서의 MHO 및 MONW에 따른 SNP 결과이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서의 SNP에 대한 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서의 분석 집단에 대한 선별 과정을 예시적으로 도시한 개략도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서의 분석 집단에 대한 일반적인 특성 결과이다.
도 4a 및 4c는 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서의 체질량에 따른 대사 질환 관련 SNP 결과이다.
도 5a 및 5b는 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서의 MHO 및 MONW에 따른 SNP 결과이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서의 SNP에 대한 결과이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나, 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 명세서 내에서 사용되는 용어 "및/또는"은 본 명세서에서 상기 용어에 의해 연결된 항목들 중 하나 또는 양자 모두가 포함된다는 것을 나타내는 것으로 이해될 것이다. 바꾸어 말하면, 본 명세서에서 상기 용어는 "하나 또는 그 나머지 또는 양자 모두(one or the other or both)"를 의미할 수 있다.
본 명세서 내에서 사용되는 용어 "예측 또는 진단"은 질병 발생의 예측, 질병 발생 위험도(risk) 및 질병에 대한 발병 감수성(susceptibility)을 결정하거나 도출시키는데 사용되는 모든 유형의 분석을 포함하며, 바람직하게는 체질량에 따른 대사 증후군 여부를 판단하여 진단을 하거나 비만 및 대사 증후군의 발병 위험을 예측하는 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서 내에서 사용되는 용어 "감수성(susceptibility)"은 개체가 특정한 표현형(질병(disease), 성향(trait), 상태)를 방생시키는 경향이 있거나, 또는 평균 개체들보다 특정한 표현형에 저항할 수 있는 능력이 약한 것을 의미한다. 감수성은 증가된 감수성 및 감소된 감수성을 모두 포함한다. 즉, 본 발명의 다형성 마커의 특정한 대립형질은 1보다 큰 상대적 위험도(RR) 또는 오즈비(OR)을 특징으로하는 대사 증후군 및/또는 대사 증후군의 증가된 감수성(즉, 증가된 위험도)을 특징으로 할 수 있다.
본 명세서 내에서 사용되는 용어 "대립유전자(allele)"는 상동염색체의 동일한 유전자 좌우에 존재하는 한 유전자의 여러 타입을 말하며, 예컨데, SNP는 두 종류의 대립인자(biallele)를 갖는다. 대립유전자 빈도는 특정 인구집단 내 유전적 다형성을 나타내는데 사용될 수 있다.
본 명세서 내에서 사용되는 용어 "rs_id"는 1998년부터 SNP 정보를 축적하기 시작한 NCBI가 초기에 등록되는 모든 SNP에 대하여 부여한 독립된 표지자를 의미할 수 있다. 본 명세서 내에서는 rs(number)와 같은 형태로 기재하였으며, 이는 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서의 다형성 마커인 SNP를 의미할 수 있으며, 당업자라면 rs-id를 이용하여 SNP의 위치 및 서열을 용이하게 NCBI를 통하여 확인할 수 있다. 나아가, NCBI의 dbSNP(The Single Nucleotide Polymorphism Database) 번호인 rs_id에 해당하는 구체적인 및 이에 대한 정보는 시간이 지남에 따라(Genome Reference Consortium human genome build 버전에 따라) 조금씩 변경될 수 있으나, 본 발명의 범위가 변경된 서열에도 미치는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
본 명세서 내에서 사용되는 용어 "폴리뉴클레오티드(polynucleotide) 또는 핵산"은 단일 또는 이중 가닥의 형태의 DNA 또는 RNA를 의미할 수 있다. DNA는 아데닌(adenine, A), 구아닌(guanine, G), 시토신(cytosine, C), 티민(thymine, T) 네 가지 염기로 구성되어 있으며, RNA는 티민 대신 우라실(Uracil, U)을 가지고 있다. 핵산 이중 가닥에서 A는 T 또는 U, C는 G 염기와 수소결합을 이루는데, 이러한 염기의 관계를 상보적(complementary)이라고 한다. 나아가, 본 명세서 내에서 사용되는 용어 "유전체 DNA(genomic DNA)"는 한 개체의 유전자의 총 염기서열로서, 거의 완전한 유전정보를 포함하고 있는 DNA를 의미할 수 있다. 더 나아가, 본 명세서 내에서 사용되는 용어 "단백질(protein)"은 아미노산 잔기의 중합체를 의미하며, 폴리펩타이드 또는 펩타이드(peptide)와 호환성 있게 사용될 수 있다.
본 명세서 내에서 사용되는 "아미노산의 일문자(삼문자)"는 생화학 분야에서의 표준 약어 규정에 따라 다음의 아미노산을 의미할 수 있다. A(Ala): 알라닌, C(Cys): 시스테인, D(Asp): 아스파르트산, E(Glu): 글루탐산, F(Phe): 페닐알라닌, G(Gly): 글라이신, H(His): 히스티딘, I(IIe): 이소류신, K(Lys): 라이신, L(Leu): 류신, M(Met): 메티오닌, N(Asn): 아스파라진, O(Ply): 피롤라이신, P(Pro): 프롤린, Q(Gln): 글루타민, R(Arg): 아르지닌, S(Ser): 세린, T(Thr): 쓰레오닌, U(Sec): 셀레노시스테인, V(Val): 발린, W(Trp): 트립토판 및 Y(Tyr): 타이로신.
본 명세서 내에서 사용되는 "전장 유전체 연관 분석(genome wide association study, GWAS)"는 특정 형질(질병)과 관련이 있는 유전적 변이를 발굴하기 위한 분석법으로, 전체 유전체 또는 특정 유전체 영역에 대한 SNP 또는 유전 변이를 대표할 수 있는 마커를 이용하여 특정 형질(질병)과의 연관성 연구를 수행하며, 연관성 연구 결과가 특정 형질군(질병군)과 정상군 중 특정 형질군(질병군)에서 특정 유전변이가 빈번하게 나타날 경우 연관성이 있다고 표현할 수 있다.
본 명세서 내에서 사용되는 용어 "개체"는 특정 형질 즉, 비만 또는 대사 증후군에 대한 예측 또는 진단을 하기 위한 피험자를 의미할 수 있다. 나아가, 비만 및/또는 대사 증후군에 대한 예측 또는 진단을 하기 위한 비만 및/또는 대사 증후군을 포함하는 피험자일 수 있다. 이에, 개체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 DNA를 수득하여, 개체에 대한 전술한 특정 형질에 대하여 예측 또는 진단할 수 있다. 이때, 생물학적 시료는 머리카락, 뇨, 혈액, 각종 체액, 분리된 조직, 분리된 세포 및 타액을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, DNA가 추출할 수 있는 개체로부터의 모든 물질을 포함할 수 있다.
본 명세서 내에서 사용되는 용어 "대사 증후군(metabolic syndrome)"은, 만성적인 대사장애로 인하여 당뇨(내당능장애 및 제 2형 당뇨), 고혈압, 고지혈증, 비만 및 심혈관계 죽상동맥 경화증 등의 여러 질환이 개인에게서 나타나는 것을 의미할 수 있으며, 대사 질환과 같은 의미로 사용될 수 있다.
대사 증후군에 대한 정보 제공 방법 및 이에 따른 키트
이하에서는, 도 1a을 참조하여 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법 및 이에 따른 키트에 대하여 구체적으로 설명한다. 이때, 설명의 편의를 위하여 도 1b를 참조하여 설명한다.
도 1a을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에 대한 흐름도가 도시된다. 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법은 개체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 APOA5, LPL, CDKAL1, CETP, GCKR 및 NID2 중 적어도 하나의 유전자 영역에 대한 SNP(single nucleotide polymorphism) 유전자형을 검출하는 단계(S110) 및 검출된 유전자형을 기초로 개체에 대한 대사 증후군의 발병 위험을 결정하는 단계(S120)를 포함할 수 있다.
이때, SNP(single nucleotide polymorphism) 즉, 단일염기다형성은 하나의 유전자 좌위(locus)에 두 가지 이상의 대립 유전자(allele)가 존재하는 다형성 부위(polymorphic site) 중에서, 단일 염기만이 다른 것을 의미한다. SNP는 비교적 그 빈도가 높고 안정하며, 유전체 전체에 분포되어 있어 개체의 유전적 다양성을 발생시킬 수 있다. 또한, SNP는 일반적으로 단일 염기 다형성에 수반되어 표현형의 변화를 포함할 수도 있는데, 본 발명의 SNP는 비만, 대사 증후군 및 체질량에 따른 대사 증후군 발병의 차이를 나타낼 수 있다. 나아가, 본 명세서에서 "SNP"는 "변이" 및 "SNP 마커"와 혼용되어 사용될 수 있다.
먼저, 개체로부터 분리된 생물학적 시료의 DNA로부터 APOA5, LPL, CDKAL1, CETP, GCKR 및 NID2 중 적어도 하나의 유전자 영역에 대한 SNP(single nucleotide polymorphism) 유전자형을 검출하는 단계(S110)에서는 rs651821, rs325, rs138420022, rs821840, rs6547692 및 rs75766425 중 적어도 하나의 SNP를 검출할 수 있다.
이때, rs651821인 SNP은 APOA5 유전자 영역에 대한 서열번호 1의 폴리뉴클레오티드에서 101번째 해당하는 염기를 포함하는 전체 또는 일부의 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 나아가, 서열번호 1의 폴리뉴클레오티드에서 101번째 해당하는 염기는 A, T 또는 C이며, rs651821은 이를 포함하는 5 내지 300개의 연속적인 염기로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
그 다음, rs325인 SNP은 LPL 유전자 영역에 대한 서열번호 2의 폴리뉴클레오티드에서 101번째 해당하는 염기를 포함하는 전체 또는 일부의 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 나아가, 서열번호 2의 폴리뉴클레오티드에서 101번째 해당하는 염기는 T 또는 C이며, rs325은 이를 포함하는 5 내지 300개의 연속적인 염기로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
그 다음, rs138420022인 SNP은 CDKAL1 유전자 영역에 대한 서열번호 3의 폴리뉴클레오티드에서 101번째 해당하는 염기를 포함하는 전체 또는 일부의 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 나아가, 서열번호 3의 폴리뉴클레오티드에서 101번째 해당하는 염기는 T 또는 A이며, rs138420022은 이를 포함하는 5 내지 300개의 연속적인 염기로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
그 다음, rs821840인 SNP은 CETP 유전자 영역에 대한 서열번호 4의 폴리뉴클레오티드에서 101번째 해당하는 염기를 포함하는 전체 또는 일부의 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 나아가, 서열번호 4의 폴리뉴클레오티드에서 101번째 해당하는 염기는 A 또는 G이며, rs821840은 이를 포함하는 5 내지 300개의 연속적인 염기로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
그 다음, rs6547692 인 SNP은 GCKR 유전자 영역에 대한 서열번호 5의 폴리뉴클레오티드에서 101번째 해당하는 염기를 포함하는 전체 또는 일부의 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 나아가, 서열번호 5의 폴리뉴클레오티드에서 101번째 해당하는 염기는 G, C, T 또는 A이며, rs6547692 은 이를 포함하는 5 내지 300개의 연속적인 염기로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
마지막으로, rs75766425인 SNP은 NID2유전자 영역에 대한 서열번호 6의 폴리뉴클레오티드에서 101번째 해당하는 염기를 포함하는 전체 또는 일부의 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 나아가, 서열번호 6의 폴리뉴클레오티드에서 101번째 해당하는 염기는 G 또는 C이며, rs75766425은 이를 포함하는 5 내지 300개의 연속적인 염기로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서 이용되는 SNP 즉, 서열번호 1 내지 6에 대한 염기서열은, 생물학적 균등 활성을 갖는 변이를 고려한다면, 서열목록에 기재된 서열과 실질적인 동일성(substantial identity)을 나타내는 서열도 포함할 수 있다. 이때, 실질적인 동일성(substantial identity)은 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서의 서열과 임의의 다른 서열을 최대한 대응되도록 얼라인(align)하고, 당 업계에서 통상적으로 이용되는 알고리즘을 이용하여 얼라인된 서열을 분석한 경우에, 최소 60 %, 바람직하게는 70 %, 더욱 바람직하게는 80 %, 더더욱 바람직하게는 90 %의 상동성을 나타내는 서열을 의미할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서 이용되는 SNP는 전술한 SNP를 포함하는 서열번호 1 내지 6으로 표시되는 염기서열과 높은 상동성을 갖는 염기서열, 예를 들면, 그 상동성이 70 % 이상, 바람직하게는 80 % 이상, 가장 바람직하게는 90 % 이상의 높은 상동성을 갖는 염기서열 모두 포함할 수 있다.
나아가, 개체로부터 분리된 생물학적 시료의 DNA로부터 APOA5, LPL, CDKAL1, CETP, GCKR 및 NID2 중 적어도 하나의 유전자 영역에 대한 SNP(single nucleotide polymorphism) 유전자형을 검출하는 단계(S110)에서는 서열(sequencing) 분석, 마이크로어레이에 의한 혼성화, 대립 유전자 특이적인 PCR(allele specific PCR), 다이나믹 대립 유전자 혼성화 기법(dynamic allele-specific hybridization, DASH), PCR 연장 분석, PCR-SSCP(PCR-single strand conformation polymorphism), PCR-RFLP(PCR-resctriction fragment length polymorphism) 및 TaqMan 기법 중 적어도 하나의 방법에 의해 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자가 염기서열 확인에 이용할 수 있는 다양한 방법들을 모두 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, SNP 유전자형의 검출은 SNP가 위치하는 염기를 3' 말단으로 하여 고안한 프라이머를 포함한 프라이머 세트를 이용하여 전술한 SNP가 위치하는 DNA 단편을 증폭하는 PCR 방법이 이용될 수 있다.
예를 들어, 특정 염기가 A에서 G로 치환된 경우의 검출은 A를 3' 말단염기로 포함하는 프라이머 및 적당한 크기의 DNA 단편을 증폭할 수 있는 반대 방향 프라이머를 고안하여 PCR 반응을 수행할 수 있다. 이에, 전술한 SNP 위치의 염기가 A인 경우에는 증폭반응이 정상적으로 수행되어 원하는 위치의 밴드가 관찰되고, 전술한 염기가 G로 치환된 경우에는 프라이머는 주형 DNA에 상보결합할 수 있으나, 3' 말단 쪽이 상보결합을 하지 못하여 증폭 반응이 제대로 수행되지 않아 밴드가 관찰되지 않을 수 있다.
나아가, PCR 연장 분석은 먼저 단일염기 다형성이 위치하는 염기를 포함하는 DNA 단편을 프라이머 쌍으로 증폭을 한 다음, 반응에 첨가된 모든 뉴클레오타이드를 탈인산화시킴으로써 불활성화시키고, 여기에 SNP 특이적 연장 프라이머, dNTP 혼합물, 다이디옥시뉴클레오타이드, 반응 완충액 및 DNA 중합효소를 첨가하여 프라이머 연장반응을 수행함으로써 이루어 질 수 있다.
이때, 연장 프라이머는 SNP가 위치하는 염기의 5' 방향의 바로 인접한 염기를 3' 말단으로 삼으며, dNTP 혼합물에는 다이디옥시뉴클레오타이드와 동일한 염기를 갖는 핵산이 제외되고, 다이디옥시뉴클레오타이드는 SNP를 나타내는 염기 종류 중 하나에서 선택된다. 예를 들어, A에서 G로의 치환이 있는 경우에 dGTP, dCTP 및 TTP 혼합물과 ddATP를 첨가하면 프라이머는 DNA 중합효소에 의하여 연장되고, 몇개의 염기가 지난 후 A 염기가 최초로 나타나는 위치에서 ddATP에 의하여 프라이머 연장반응이 종결될 수 있다. 이때, 염기의 치환이 일어나지 않았다면, 그 위치에서 연장반응이 종결되므로, 연장된 프라이머의 길이를 비교함으로써 SNP를 나타내는 염기 종류를 판별할 수 있다.
나아가, 검출방법은 연장 프라이머 또는 다이디옥시뉴클레오타이드를 형광 표지한 경우에는 일반적인 염기서열 결정에 사용되는 유전자 분석기의 형광을 검출로 SNP를 검출할 수 있으며, 무-표지된 연장 프라이머 및 다이디옥시뉴클레오타이드를 사용할 경우에는 MALDITOF(matrix assisted laser desorption ionization-time of flight)기법을 이용하여 분자량을 측정함으로써 SNP를 검출할 수 있다. 그러나, 전술한 방법은 예시적인 SNP 검출 방법으로써, 이에 제한되는 것은 아니며, 다양한 방법이 이용되어 SNP 검출 방법이 수행될 수 있다.
그 다음, 검출된 유전자형을 기초로 개체에 대한 대사 증후군의 발병 위험을 결정하는 단계(S120)에서는 전술한 방법에 의하여 검출된 SNP의 특정 염기를 통하여 개체의 대사 증후군 및 심혈관계 질환 발병의 위험을 결정할 수 있다. 보다 구체적으로, APOA5, LPL, CDKAL1, CETP, GCKR 및 NID2 중 적어도 하나의 유전자 영역에 대한 각각의 SNP 즉, 서열번호 1 내지 6의 폴리뉴클레오티드에서 101번째 해당하는 염기에 따라, 대사 증후군에 대한 발병 고위험군 또는 체질량에 따른 대사 증후군에 대한 발병 고위험군이 결정될 수 있다.
예를 들어, 검출된 유전자형을 기초로 개체에 대한 대사 증후군의 발병 위험을 결정하는 단계(S120)에서는 전술한 단계에 의하여 측정된 APOA5 유전자 영역에서 rs651821 염기가 C, LPL 유전자 영역에서 rs325 염기가 C 및 CDKAL1 유전자 영역에서 rs138420022의 염기가 A 중 적어도 하나인 경우, 개체를 대사 증후군에 대한 발병 고 위험군으로 결정할 수 있다.
또한, 검출된 유전자형을 기초로 개체에 대한 대사 증후군의 발병 위험을 결정하는 단계(S120)에서는 전술한 단계에 의하여 측정된 APOA5 유전자 영역에서 rs651821 염기가 C, LPL 유전자 영역에서 rs325 염기가 C 및 CETP유전자 영역에서 rs821840의 염기가 G 중 적어도 하나인 경우, 개체를 BMI 25 kg/m2 이상인 경우, 대사 증후군에 대한 발병 고 위험군으로 결정할 수 있다.
또한, 검출된 유전자형을 기초로 개체에 대한 대사 증후군의 발병 위험을 결정하는 단계(S120)에서는 전술한 단계에 의하여 측정된 APOA5 유전자 영역에서 rs651821 염기가 C, LPL 유전자 영역에서 rs325 염기가 C, CDKAL1 유전자 영역에서 rs138420022의 염기가 A, CETP유전자 영역에서 rs821840의 염기가 G, GCKR 유전자 영역에서 rs6547692의 염기가 A 및 NID2 유전자 영역에서 rs75766425의 염기가 C 중 적어도 하나인 경우, 개체를 BMI 25 kg/m2 미만인 경우에도, 대사 증후군에 대한 발병 고 위험군으로 결정할 수 있다. 이에, 개체는 체질량은 정상임에도 대사 증후군에 걸릴 확률이 높은 마른 비만일 수 있다.
이에, 본 발명의 일 실시예 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법은 전술한 방법에 의하여, 체질량에 따른 개체의 대사 증후군에 대한 발병 위험 및 감수성을 예측 및 진단할 수 있다.
나아가, 본 발명은 전술한 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에 기초한 조성물 및 이를 포함하는 키트를 제공할 수 있다.
먼저, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공용 조성물은 개체로부터 분리된 생물학적 시료의 DNA로부터 APOA5, LPL, CDKAL1, CETP, GCKR 및 NID2 중 적어도 하나의 유전자 영역에 대한 SNP(single nucleotide polymorphism) 부위를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 증폭 또는 검출하도록 구성된 프로브(probe) 또는 프라이머(primer) 제제를 포함할 수 있다.
이때, 프로브는 특정 유전자의 mRNA나 cDNA(complementary DNA), DNA 등에 특이적으로 결합할 수 있는 수개 내지 수백 개의 염기(base pair) 길이를 가지는 RNA 또는 DNA 등의 폴리뉴클레오티드 단편을 의미할 수 있으며, 육안으로 인식 가능하도록 프로브의 5' 또는 3' 말단에 형광 또는 방사선 등의 표지(labeling) 인자가 추가로 부착되어 있음에 따라, 결합하는 대상의 mRNA나 cDNA의 존재 유무, 발현양 등을 확인할 수 있다. 예를 들어, 프로브는 SNP에 결합하거나 SNP를 인식할 수 있는 즉, SNP를 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 상보적인 서열을 포함할 수 있다. 나아가, 프로브는 올리고 뉴클레오타이드 (oligonucleotide) 프로브, 단일 사슬 DNA(single stranded DNA) 프로브, 이중 사슬 DNA(double stranded DNA) 프로브, RNA 프로브 등의 형태일 수 있으며,
이때, 이러한 프로브의 선택 및 혼성화(hybridization) 조건은 당업계에 공지된 기술에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 나아가, 프로브는 대립형질(또는 대립유전자, allele)을 검출하기 위한 진단 방법 등에 사용될 수 있다. 이때, 진단 방법에는 서던 블롯 등과 같은 핵산의 혼성화에 근거한 검출 방법들이 포함되며, DNA 칩을 이용한 방법에서 DNA 칩의 기판에 미리 결합된 형태로도 제공될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
나아가, 프라이머는 DNA 합성의 개시점(starting point)으로 작용하는 짧은 단일가닥 올리고뉴클레오티드를 의미할 수 있다. 프라이머는 적합한 완충액(buffer) 및 온도 조건에서 주형 (template)인 폴리뉴클레오티드에 특이적으로 결합하고, DNA 중합효소(DNA polymerase)가 프라이머에 주형 DNA에 상보적인 염기를 갖는 뉴클레오사이드 트리포스페이트를 추가하여 연결함으로써 DNA가 합성된다. 프라이머는 일반적으로 15 내지 30개의 염기서열로 이루어져 있으며, 염기 구성과 길이에 따라 주형 가닥에 결합하는 온도(melting temperature, Tm)가 달라질 수 있다. 프라이머의 서열은 주형의 일부 염기 서열과 완전하게 상보적인 서열을 가질 필요는 없으며, 주형과 혼성화되어 프라이머 고유의 작용을 할 수 있는 범위 내에서의 충분한 상보성을 가지면 충분하다. 증폭 반응(polymerase chain reaction, PCR)을 위한 프라이머는 증폭하고자 하는 폴리뉴클 레오티드의 특정 구간의 양쪽 끝부분(5'말단 또는 3'말단)의 주형(또는 센스, sense)과 반대편(안티센스, antisense)에 각각 상보적으로 결합하는 한 쌍(세트)로 구성될 수 있다. 나아가, 프라이머는 당업자라면 전술한 서열번호 1 내지 6의 SNP 부위에 대한 cDNA 또는 유전적 DNA의 염기서열을 참조하여, 프라이머쌍을 용이하게 디자인할 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에 기초한 조성물의 프로브 또는 프라이머는 포스포르아미다이트 고체 지지체 방법, 또는 기타 널리 공지된 방법을 사용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이러한 핵산 서열은 또한 당해 분야에 공지된 많은 수단을 이용하여 변형시킬 수 있다. 이때, 변형의 비-제한적인 예로는 메틸화, "캡핑", 천연 뉴클레오타이드 하나 이상의 동족체로의 치환, 및 뉴클레오티드 간의 변형, 예를 들면, 하전되지 않은 연결체(예: 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포로아미데이트, 카바메이트 등) 또는 하전된 연결체(예: 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)로의 변형 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이에, 본 발명은 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에 기초한 조성물의 프로브 또는 프라이머는 APOA5 유전자 영역에 대한 서열번호 1에서 101번째(rs651821) 염기인 A, T 또는 C, LPL의 유전자 영역에 대한 서열번호 2에서 101번째(rs325) 염기인 T 또는 C, CDKAL1의 유전자 영역에 대한 서열번호 3에서 101번째(rs138420022) 염기인 T 또는 C, CETP의 유전자 영역에 대한 서열번호 4에서 101번째(rs821840) 염기인 A 또는 G, GCKR의 유전자 영역에 대한 서열번호 5에서 101번째(rs6547692) 염기인 G, C, T 또는 A, 및 NID2 유전자 영역에 대한 서열번호 6에서 101번째(rs75766425) 염기인 G 또는 C를 증폭 또는 검출할 수 있다.
그 다음, 본 발명은 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에 기초한 조성물을 포함하는 키트는 RT-PCR, ddPCR, 마이크로어레이 칩 및 DNA 칩 키트 중 적어도 하나일 수 있으며, 전술한 서열번호 1 내지 6의 SNP의 증폭을 통해 검출하거나, SNP의 발현 수준을 검출함으로써, 개체의 체질량에 따른 대사 증후군에 대한 정보를 결정할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에 기초한 조성물을 포함하는 키트가 RT-PCR 또는 dd-PCR을 수행하기 위해 필요한 키트일 경우, SNP에 대한 특이적인 각각의 프로브 또는 프라이머쌍 외에도, 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액, 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효 소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 대조군으로 사용되는 유전자에 특이적인 프라이머 쌍을 포함할 수 있다.
나아가, 도 1b를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에 기초한 조성물을 포함하는 키트는 DNA 칩을 수행하기 위한 키트 또는/및 센서를 포함하는 DNA 칩일 수 있다. DNA 칩은 일반적으로 편평한 고체 지지판 표면에 핵산 종을 격자형 배열 (gridded array)로 부착한 것으로, 칩 표면에 핵산이 일정하게 배열되어, DNA 칩 상의 핵산과 칩 표면에 처리된 용액 내에 포함된 상보적인 핵산 간에 다중 혼성화 반응이 일어나 대량 병렬 분석이 가능하도록 하는 분석 도구이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
더 나아가, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에 기초한 조성물을 포함하는 키트는 마이크로어레이 칩을 수행하기 위한 키트일 수 있다. 마이크로어레이 칩을 수행하기 위한 키트일 경우, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에 기초한 조성물을 포함하는 키트는 서열번호 1 내지 6 중 적어도 하나의 SNP를 포함하는 핵산이 고정화되어 있는 기판을 갖는 마이크로어레이를 포함할 수 있다. 마이크로어레이는 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 프라이머 또는 프로브를 포함하는 것을 제외하고는 통상적인 마이크로어레이로 이루어질 수 있다. 마이크로어레이 상에서의 핵산의 혼성화 및 혼성화 결과의 검출은 당업계에 잘 알려져 있다. 이때, 검출은 예를 들어, 핵산 시료를 Cy3 및 Cy5와 같은 형광 물질을 포함하는 검출 가능한 신호를 발생시킬 수 있는 표지 인자로 표지한 다음, 마이크로어레이 상에 혼성화하고, 표지 물질로부터 발생하는 신호를 검출함으로써 혼성화 결과를 검출할 수 있다.
더 나아가, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에 기초한 조성물을 포함하는 키트는 측정된 유전자 영역에 대한 SNP의 유전자형에 따라, 개체의 대사 증후군 및 대사 증후군에 대한 발병 감수성을 나타내도록 구성된 표시 수단을 더 포함힐 수 있다. 보다 구체적으로, 표시 수단은, 서열번호 1 내지 6의 SNP 즉, 101번째 염기에 따라, 복부 비만, 고혈압, 혈당 장애, 고중성지방 및 낮은 HDL 중 적어도 하나 질환에 대한 발병 감수성 중 적어도 하나를 표시할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법을 통하여 도출될 수 있는 다양한 정보를 모두 표시할 수 있다.
이상의 과정을 통하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법, 이에 기초한 조성물 및 이를 포함하는 키트는 유전자 검출 및 확인을 통하여, 개체에 대한 질병 즉, 대사 증후군을 예측 및 진단할 수 있다. 또한, 개체의 체질량에 따른 대사 증후군을 더 예측 및 진단하여, 이에 기초한 영양학적 관리를 통해 개체의 대사 증후군을 감소시킬 수 있다.
이하에서는, 도 2 내지 도 6을 참조하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법의 SNP에 대하여 설명하도록 한다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서의 분석 집단에 대한 선별 과정을 예시적으로 도시한 개략도이다.
본 발명의 발명자들은 한국인 게놈에 최적화된 유전자 변이를 선별하기 위하여, 먼저, 표본에서 대사 증후군 이외의 암, 갑상선 질환, 뇌졸증 및 심근 경색과 같은 질환을 포함하는 하거나, 체질량 지수(BMI), 허리둘레, 혈압, 공복혈당, 중성지방(TG), 혈중지질단백질-콜레스테롤 자료에 대하여 결측치(missing value)가 있는 참가자의 경우는 제외되었다.
그 다음, 제외 기준이 적용되어 선별된 집단을 비만 및 대사 증후군의 여부에 따라, 정상 체중 및 대사 증후군 미포함(Metabolically healthy normal weight, MHNW), 정상 체중 및 대사 증후군 포함(Metabolically obese normal weight, MONW), 비만 및 대사 증후군 미포함(Metabolically healthy obese, MHO) 및 비만 및 대사 증후군 포함(Metabolically obese obese, MOO) 그룹으로 나누었다. 그 다음, 이들을 각각 MHNW 와 MONW(Model 1), MHO 와 MOO(Model 2)를 비교하여, 비만 여부 즉, 체질량에 따른 대사 증후군을 결정할 수 있는 유전적 요인을 선별하였다. 그 다음, MONW 와 MHO(Model 3)를 비교하여, 정상 체중이더라도 대사 증후군을 유발시킬 수 있는 유전적 요인을 선별하였다.
이에, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서는 Model 1, Model 2 및 Model 3으로 선별된 유전적 요인을 통하여 체질량에 따른 대사 증후군 진단 및 예측할 수 있다.
이때, 비만(obese)은 세계보건기구에서 설정한 아시아-태평양 지역에 대한 가이드 라인의 체질량 지수(BMI)에 기초하여 25kg/m2 이상인 경우로 판별하였다. 나아가, 대사 증후군(metabolic syndrome)은 국립 콜레스테롤 교육 과정 성인 치료 패널(National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel) 및 대한비만학회(Korean Society for the Study of Obesity)에서 설정한 가이드 라인에 기초하여 판별하였다. 보다 구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서는 허리 둘레가 일정치 이상인 경우(남자 90 cm 이상, 여자 85 cm 이상), 수축기 및 이완기 혈압이 130 및 85 mmHg 이상인 경우(혈압 진단 및 혈압약 복용 환자 포함), 혈중 공복혈당이 100 mg/dL 이상인 경우(당뇨 진단 및 당뇨약 복용 환자 포함), 혈중 중성 지방이 150 mg/dL 이상인 경우 및 혈중 고밀도 지질 단백질-콜레스테롤(HDL-C)이 일정치 미만인 경우(남자 40 mg/dL 미만, 여자 50 mg/dL 미만) 중 적어도 하나를 포함하는 경우, 개체를 대사 증후군을 포함한 환자로 판별하였다.
이때, 각 참가자에 대한 유전자 데이터는 한국인 유전체 역학 조사 사업(The Korean Genome and Epidemiology Study, KoGES)으로부터 제공받았으며, 한국 국립 바이오 뱅크의 array (KoreanChip)을 이용하여 각 그룹들의 SNP 유전자형을 추출하였다. 나아가, SNP와 대사 증후군에 따른 대사 증후군의 연관성을 확인하기 위하여, 로지스틱 회귀 분석을 이용하여 오차 비율(Odds Ratio, OR) 및 95 % 신뢰 구간(confidence intervals, CI)를 산출하여 나타냈다.
이에 따라, 최종 수득된 집단 자료는 앞서 언급된 제외 기준이 적용됨으로서 체질량에 따라 대사 증후군을 야기시킬 수 있는 유전자를 쉽게 확인할 수 있으며, 더 나아가 한국인에 최적화된 유전자를 선발할 수 있는 효과가 있다.
나아가, 도 3을 참조하면, 전술한 과정에 의하여 선발된 분석 집단에 대한 일반적인 특성 결과가 도시된다.
먼저, 체질량 지수(BMI)는 대사 증후군을 포함한 비만 개체인 MOO 그룹이 27.7 kg/m2 로 가장 유의하게 높은 것으로 나타나며, 그 다음으로 MHO, MONW, MHNW 순으로 체질량 지수가 유의하게 높은 것으로 나타난다(P<0.001).
나아가, 허리둘레(WC)도 체질량 지수와 마찬가지로, MOO 그룹이 91.0 CM 로 가장 유의하게 높은 것으로 나타나며, 그 다음으로 MHO, MONW, MHNW 순으로 허리둘레가 유의하게 높은 것으로 나타난다(P<0.001).
그 다음, 수축기 혈압(SBP) 및 이완기 혈압(DBP)은 대사 증후군을 포함한 개체인 MONW 및 MOO 그룹이 대사 증후군을 포함하지 않은 MHNW 및 MHO 그룹보다 유의하게 높은 것으로 나타난다(P<0.001).
그 다음, 공복혈당(FPG) 및 중성 지방(TG)도 수축기 혈압(SBP) 및 이완기 혈압(DBP)과 마찬가지로, 대사 증후군을 포함한 개체인 MONW 및 MOO 그룹이 대사 증후군을 포함하지 않은 MHNW 및 MHO 그룹보다 유의하게 높은 것으로 나타난다(P<0.001).
그 다음, 혈중 고밀도 지질 단백질-콜레스테롤(HDL-C)은 대사 증후군을 포함한 개체인 MONW 및 MOO 그룹이 대사 증후군을 포함하지 않은 MHNW 및 MHO 그룹보다 유의하게 낮은 것으로 나타난다(P<0.001).
즉, 전술한 지표들은 대사 증후군의 여부에 따라 명확하게 구별되는 것으로 나타난다.
그 다음, 고혈압(hypertension) 및 당뇨병(diabetes)에 대한 유병률을 MHNW 및 MHO 그룹이 MONW 및 MOO 그룹보다 유의하게 높은 것으로 나타난다(P<0.001).
도 4a 및 4c를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서의 체질량에 따른 대사 질환 관련 SNP 결과가 도시된다.
먼저, 도 4a를 참조하면, 체질량 지수에 따른 대사 질환 관련 SNP에 대한 맨하튼 플롯 결과가 도시된다. 이때, 맨하튼 플롯(Manhattan plot)은 각 SNP에서의 통계값 즉, p-value를 SNP의 유전체 내 위치에 따라 산점도(scatter plot)로 표시하여 시각화한 도표이며, 이를 통하여 표현형과 연관성을 보이는 경우, 해당 좌위(locus)에서 역치 이상 또는 역치 근처의 유의성을 보이는 SNP가 무리지어 나타날 수 있다.
정상 체중에서 대사 증후군 여부에 따른 대사 질환 관련 SNP 좌위의 유전자(MHNW vs MONW)는 CDKAL1, LPL 및 APOA5인 것으로 나타나며, 이들은 p value 5x10-8 이하의 통계적으로 유의성을 가지는 것으로 나타난다(P<5X10-8). 즉, 전술한 유전자에 포함된 SNP는 맨하튼 플롯에서 임계치 이상의 높은 유의성을 보임에 따라, 정상 체중의 대사 증후군에 있어 예측력 및 진단력이 높은 마커임을 의미할 수 있다.
보다 구체적으로, 도 4b를 참조하면, APOA5는 정상 체중에서 대사 증후군 여부에 따른 대사 질환 관련 SNP인 rs651821을 포함하고, rs651821은 11번 염색체의 116,663,707 bp(11q23.3 부위) 위치의 C 유전자형(염기)일 수 있다. 이때, C 유전자형의 빈도(minor allele freqeuency, maf)는 0.30이다. 나아가, rs651821의 오즈비는 1.47이며, 95% 신뢰구간은 1.39 내지 1.55로 1을 포함하고 있지 않으므로, rs651821가 대사 증후군의 위험률을 높일 수 있다는 것을 의미할 수 있다. 즉, 개체가 rs651821를 포함한 경우, 이를 포함하지 않은 정상 체중의 개체보다 1.47배 정도 대사 증후군에 대한 발병율이 유의하게 높은 것으로 의미할 수 있다(P=2.64E-45).
이때, rs651821를 포함하는 APOA5는 지질합성효소와 관련된 유전자로서, 지질 대사, 특히, 중성 지방 및 이를 풍부하게 포함하고 있는 지질 단백질 대사에 관여할 수 있다.
LPL은 정상 체중에서 대사 증후군 여부에 따른 대사 질환 관련 SNP인 rs325를 포함하고, rs325는 8번 염색체의 19,819,328 bp(8p21.3 부위) 위치의 C 유전자형(염기)일 수 있다. 이때, C 유전자형의 빈도(minor allele freqeuency, maf)는 0.12이다. 나아가, rs325의 오즈비는 0.78이며, 95% 신뢰구간은 0.72 내지 0.84로 1을 포함하고 있지 않으므로, rs325가 정상 체중에 대한 대사 증후군의 발병율에 유의미한 영향을 준다는 것을 의미할 수 있다(P=1.68E-09).
이때, rs325을 포함하는 LPL은 지질분해효소와 관련된 유전자로서, 근육, 지방 조직 및 혈관 벽 대식세포로의 유리 지방산(free fatty acid, FFA) 전달을 조절하기 때문에 인슐린 저항성 및 죽상동맥경화증(atherosclerosis)을 결정할 수 있다.
CDKAL1은 정상 체중에서 대사 증후군 여부에 따른 대사 질환 관련 SNP인 rs138420022를 포함하고, rs138420022는 6번 염색체의 20,693,697 bp(6p22.3 부위) 위치의 A 유전자형(염기)일 수 있다. 이때, A 유전자형의 빈도(minor allele freqeuency, maf)는 0.47이다. 나아가, rs138420022의 오즈비는 1.20이며, 95% 신뢰구간은 1.14 내지 1.26으로 1을 포함하고 있지 않으므로, rs138420022가 대사 증후군의 위험률을 높일 수 있다는 것을 의미할 수 있다. 즉, 개체가 rs138420022를 포함한 경우, 이를 포함하지 않은 정상 체중의 개체보다 1.14배 정도 대사 증후군에 대한 발병율이 유의하게 높은 것으로 의미할 수 있다(P=6.61E-13).
이때, rs138420022를 포함하는 CDKAL1는 제 2형 당뇨(type 2 diabetes) 및 비만 발병 위험 증가와 관련된 유전자로서, 포도당 대사과정에서 프로인슐린 전환 및 인슐린 반응에 관여할 수 있다. 나아가, CDKAL1는 지방조직에서 미토콘드리아의 형태 및 기능 유지에 관여할 수 있다.
이상의 결과에 따라, 본 발명의 일 실시에에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서는 APOA5 유전자 영역에 대한 rs651821, LPL 유전자 영역에 대한 rs325 및 CDKAL1 유전자 영역에 대한 rs138420022이 정상 체중에서의 대사 증후군 발병율과 연관성을 가짐에 따라, 이를 통하여 정상 체중 개체에서의 대사 증후군에 대한 발병 고위험군을 결정할 수 있다.
다시, 도 4a를 참조하면, 비만에서 대사 증후군 여부에 따른 대사 질환 관련 SNP 좌위의 유전자(MHO vs MOO)는 LPL, APOA5 및 CETP인 것으로 나타나며, 이들은 p value 5x10-8 이하의 통계적으로 유의성을 가지는 것으로 나타난다. 즉, 전술한 유전자에 포함된 SNP는 맨하튼 플롯에서 임계치 이상의 높은 유의성을 보임에 따라, 비만의 대사 증후군에 있어 예측력 및 진단력이 높은 마커임을 의미할 수 있다.
보다 구체적으로, 도 4c를 참조하면, APOA5는 비만에서 대사 증후군 여부에 따른 대사 질환 관련 SNP인 rs651821을 포함하고, rs651821은 11번 염색체의 116,662,579 bp(11q23.3 부위) 위치의 C 유전자형(염기)일 수 있다. 이때, C 유전자형의 빈도(minor allele freqeuency, maf)는 0.30이다. 나아가, rs651821의 오즈비는 1.40이며, 95% 신뢰구간은 1.33 내지 1.47로 1을 포함하고 있지 않으므로, rs651821가 대사 증후군의 위험률을 높일 수 있다는 것을 의미할 수 있다. 즉, 개체가 rs651821를 포함한 경우, 이를 포함하지 않은 비만의 개체보다 1.40배 정도 대사 증후군에 대한 발병율이 유의하게 높은 것으로 의미할 수 있다(P=6.17E-37).
LPL은 정상 체중에서 대사 증후군 여부에 따른 대사 질환 관련 SNP인 rs325를 포함하고, rs325는 8번 염색체의 19,826,701 bp(8p21.3 부위) 위치의 C 유전자형(염기)일 수 있다. 이때, C 유전자형의 빈도(minor allele freqeuency, maf)는 0.12이다. 나아가, rs325의 오즈비는 0.79이며, 95% 신뢰구간은 0.74 내지 0.85로 1을 포함하고 있지 않으므로, rs325가 비만에 대한 대사 증후군의 발병율에 유의미한 영향을 준다는 것을 의미할 수 있다(P=4.39E-10).
한편, 도 4b에서도 비만에서 대사 증후군 여부에 따른 대사 질환 관련 SNP인 APOA5 유전자 영역에 대한 rs651821 및 LPL 유전자 영역에 대한 rs325을 포함하는 것으로 나타나나, 이에 대한 각각의 위치(position)는 상이한 것으로 나타남에 따라, 이들은 각각 다른 유전자형 변이일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 이들은 같은 위치의 동일 변이일 수 있으며, 이는 다양한 형질에 대하여 연관성을 같은 SNP일 수 있다.
CETP은 정상 체중에서 대사 증후군 여부에 따른 대사 질환 관련 SNP인 rs821840를 포함하고, rs821840는 16번 염색체의 56,993,886 bp(16p13 부위) 위치의 G 유전자형(염기)일 수 있다. 이때, G 유전자형의 빈도(minor allele freqeuency, maf)는 0.17이다. 나아가, rs821840의 오즈비는 0.80이며, 95% 신뢰구간은 0.75 내지 0.85으로 1을 포함하고 있지 않으므로, rs821840가 비만에 대한 대사 증후군의 발병율에 유의미한 영향을 준다는 것을 의미할 수 있다(P=2.41E-12).
이때, rs821840를 포함하는 CETP는 중성지방 및 HDL 콜레스테롤의 지질 대사와 관련된 유전자로서, 인종에 따른 HDL 콜레스테롤 변이가 이와 관련될 수 있다.
이상의 결과에 따라, 본 발명의 일 실시에에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서는 APOA5 유전자 영역에 대한 rs651821, LPL 유전자 영역에 대한 rs325 및 CETP 유전자 영역에서 rs821840이 비만에서의 대사 증후군 발병율과 연관성을 가짐에 따라, 이를 통하여 비만 개체에서의 대사 증후군에 대한 발병 고위험군을 결정할 수 있다.
도 5a 및 5b를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서의 MHO 및 MONW에 따른 SNP 결과가 도시된다.
먼저, 도 5a를 참조하면, MHO 및 MONW에 따른 SNP에 대한 맨하튼 플롯 결과가 도시된다. MHO 및 MONW와 연관성을 갖는 SNP 좌위의 유전자는 GCKR, CDKAL1, LPL, APOA5, NID2 및 CETP인 것으로 나타나며, 이들은 p value 5x10-8 이하의 통계적으로 유의성을 가지는 것으로 나타난다(P<5X10-8). 즉, 전술한 유전자에 포함된 SNP는 맨하튼 플롯에서 임계치 이상의 높은 유의성을 보임에 따라, MHO 및 MONW의 결정에 있어 예측력 및 진단력이 높은 마커임을 의미할 수 있다.
보다 구체적으로, 도 5b를 참조하면, APOA5는 MHO 및 MONW의 관련 SNP인 rs651821을 포함하고, rs651821은 11번 염색체의 116,662,579 bp(11q23.3 부위) 위치의 C 유전자형(염기)일 수 있다. 이때, C 유전자형의 빈도(minor allele freqeuency, maf)는 0.30이다. 나아가, rs651821의 오즈비는 1.63이며, 95% 신뢰구간은 1.54 내지 1.74로 1을 포함하고 있지 않으므로, rs651821가 대사 증후군을 포함하지 않는 비만 개체인 MHO와 대사 증후군을 포함하는 정상 개체인 MONW의 형질 결정에 유의미한 영향을 준다는 것을 의미할 수 있다(P=2.64E-45). 즉, APOA5 유전자 영역에 포함된 rs651821을 통하여 MHO 및 MONW를 결정할 수 있다.
LPL은 MHO 및 MONW의 관련 SNP인 rs325을 포함하고, rs325은 8번 염색체의 19,819,328 bp(8p21.3 부위) 위치의 C 유전자형(염기)일 수 있다. 이때, C 유전자형의 빈도(minor allele freqeuency, maf)는 0.12이다. 나아가, rs325의 오즈비는 0.73이며, 95% 신뢰구간은 0.67 내지 0.80로 1을 포함하고 있지 않으므로, rs325가 대사 증후군을 포함하지 않는 비만 개체인 MHO와 대사 증후군을 포함하는 정상 개체인 MONW의 형질 결정에 유의미한 영향을 준다는 것을 의미할 수 있다(P=1.68E-09). 즉, LPL 유전자 영역에 포함된 rs325을 통하여 MHO 및 MONW를 결정할 수 있다.
CDKAL1은 MHO 및 MONW의 관련 SNP인 rs138420022를 포함하고, rs138420022는 6번 염색체의 20,693,697 bp(6p22.3 부위) 위치의 A 유전자형(염기)일 수 있다. 이때, A 유전자형의 빈도(minor allele freqeuency, maf)는 0.47이다. 나아가, rs138420022의 오즈비는 1.26이며, 95% 신뢰구간은 1.19 내지 1.33으로 1을 포함하고 있지 않으므로, rs138420022가 대사 증후군을 포함하지 않는 비만 개체인 MHO와 대사 증후군을 포함하는 정상 개체인 MONW의 형질 결정에 유의미한 영향을 준다는 것을 의미할 수 있다(P= 2.27E-15). 즉, CDKAL1 유전자 영역에 포함된 rs138420022을 통하여 MHO 및 MONW를 결정할 수 있다.
CETP은 MHO 및 MONW의 관련 SNP인 rs821840를 포함하고, rs821840는 16번 염색체의 56,993,886 bp(16p13 부위) 위치의 G 유전자형(염기)일 수 있다. 이때, G 유전자형의 빈도(minor allele freqeuency, maf)는 0.47이다. 나아가, rs821840의 오즈비는 0.78이며, 95% 신뢰구간은 0.69 내지 0.81로 1을 포함하고 있지 않으므로, rs821840이 대사 증후군을 포함하지 않는 비만 개체인 MHO와 대사 증후군을 포함하는 정상 개체인 MONW의 형질 결정에 유의미한 영향을 준다는 것을 의미할 수 있다(P=1.29E-13). 즉, CETP 유전자 영역에 포함된 rs821840을 통하여 MHO 및 MONW를 결정할 수 있다.
GCKR은 MHO 및 MONW의 관련 SNP인 rs6547692를 포함하고, rs6547692는 2번 염색체의 27,734,972 bp(2p23.3 부위) 위치의 A 유전자형(염기)일 수 있다. 이때, A 유전자형의 빈도(minor allele freqeuency, maf)는 0.46이다. 나아가, rs6547692의 오즈비는 0.84이며, 95% 신뢰구간은 0.80 내지 0.89로 1을 포함하고 있지 않으므로, rs6547692가 대사 증후군을 포함하지 않는 비만 개체인 MHO와 대사 증후군을 포함하는 정상 개체인 MONW의 형질 결정에 유의미한 영향을 준다는 것을 의미할 수 있다(P=5.47E-09). 즉, GCKR 유전자 영역에 포함된 rs6547692을 통하여 MHO 및 MONW를 결정할 수 있다.
이때, rs6547692를 포함하는 GCKR은 글루코키나아제(glucosekinase) 활성, 포도당 균형(glucose balance) 및 포도당 자극 인슐린 분비 조절에 관련된 유전자이다.
NID2은 MHO 및 MONW의 관련 SNP인 rs75766425를 포함하고, rs75766425는 14번 염색체의 52,511,911 bp(14q22.1 부위) 위치의 C 유전자형(염기)일 수 있다. 이때, C 유전자형의 빈도(minor allele freqeuency, maf)는 0.16이다. 나아가, rs75766425의 오즈비는 0.80이며, 95% 신뢰구간은 0.74 내지 0.87로 1을 포함하고 있지 않으므로, rs75766425가 대사 증후군을 포함하지 않는 비만 개체인 MHO와 대사 증후군을 포함하는 정상 개체인 MONW의 형질 결정에 유의미한 영향을 준다는 것을 의미할 수 있다(P=2.53E-08). 즉, NID2 유전자 영역에 포함된 rs75766425을 통하여 MHO 및 MONW를 결정할 수 있다.
이때, rs6547692를 포함하는 NID2은 기저막 구조 유지와 관련된 유전자로서, 악성 종양 발생에서도 관여할 수 있다.
이상의 결과에 따라, 본 발명의 일 실시에에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서는 APOA5 유전자 영역에 대한 rs651821, LPL 유전자 영역에 대한 rs325, CDKAL1 유전자 영역에 대한 rs138420022, CETP 유전자 영역에서 rs821840, GCKR 유전자 영역에 대한 rs6547692 및 NID2 유전자 영역에 대한 rs75766425가 MHO 및 MONW 형질과 연관성을 가짐에 따라, 이를 통하여 개체를 MHO 또는 MONW로 결정 즉, 선별, 예측 및 진단할 수 있다.
도 6을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서의 SNP에 대한 결과가 도시된다.
결과적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서는 APOA5 유전자 영역의 rs651821에 대한 서열번호 1에서 101번째 염기가 C, LPL 유전자 영역의 rs325에 대한 서열번호 2에서 101번째 염기가 C 및 CDKAL1 유전자 영역의 rs138420022에 대한 서열번호 3에서 101번째 염기가 A 중 적어도 하나인 경우, 개체를 대사 증후군에 대한 발병 고위험군으로 결정할 수 있다. 나아가, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서는 서열번호 1, 2, 3의 SNP가 전술한 염기가 아닌 경우, 개체를 대사 증후군에 대한 발병 저위험군으로 더 결정할 수 있다
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서는 APOA5 유전자 영역의 rs651821에 대한 서열번호 1에서 101번째 염기가 C, LPL 유전자 영역의 rs325에 대한 서열번호 2에서 101번째 염기가 C 및 CETP 유전자 영역의 rs821840에 대한 서열번호 4에서 101번째 염기가 G 중 적어도 하나인 경우, 개체를 BMI 25 kg/m2 이상인 경우, 대사 증후군에 대한 발병 고위험군으로 결정할 수 있다. 나아가, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서는 서열번호 1, 2, 4의 SNP가 전술한 염기가 아닌 경우, 개체를 BMI 25 kg/m2 이상인 경우, 대사 증후군에 대한 발병 저위험군으로 더 결정할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서는 APOA5 유전자 영역의 rs651821에 대한 서열번호 1에서 101번째 염기가 C, LPL 유전자 영역의 rs325에 대한 서열번호 2에서 101번째 염기가 C, CDKAL1 유전자 영역의 rs138420022에 대한 서열번호 3에서 101번째 염기가 A, CETP 유전자 영역의 rs821840에 대한 서열번호 4에서 101번째 염기가 G, GCKR 유전자 영역의 rs6547692에 대한 서열번호 5에서 101번째 염기가 A 및 NID2 유전자 영역의 rs75766425에 대한 서열번호 6에서 101번째 염기가 C 중 적어도 하나인 경우, 개체를 BMI 25 kg/m2 미만인 경우에도, 대사 증후군에 대한 발병 고위험군으로 결정할 수 있다. 나아가, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법에서는 서열번호 1, 2, 3, 4, 5 및 6의 SNP가 전술한 염기가 아닌 경우, 개체를 BMI 25 kg/m2 미만인 경우, 대사 증후군에 대한 발병 저위험군으로 더 결정할 수 있다.
이에, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법은 rs651821, rs325, rs138420022, rs821840, rs6547692 및 rs75766425의 SNP를 통하여, 체질량에 따른 개체의 대사 증후군의 발병 위험을 예측 및 진단할 수 있다. 나아가, 본 발명의 일 실시예에 따른 대사 증후군에 대한 정보 제공 방법은 개체의 체질 즉, MONW 및/또는 MHO를 선별함으로써, 개체에게 더 적합한 영양, 운동, 약학적 처방을 제공할 수 있다.
이상 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시 예들을 더욱 상세하게 설명하였으나, 본 발명은 반드시 이러한 실시 예로 국한되는 것은 아니고, 본 발명의 기술사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양하게 변형 실시될 수 있다. 따라서, 본 발명에 개시된 실시 예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시 예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 그러므로, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
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AND KITS USING THE SAME
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<151> 2020-08-27
<160> 6
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 201
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> variation
<222> (101)
<223> n = A, T or C
<400> 1
gccagcctcc acccacaccc ccacgttgaa gtcagggtcg gagacccacc tgaaagaaga 60
gccagagccc aggtgagcac ggcagccatg cttgccatta nctgctctga gaagacaggt 120
ggagggaggc ctggttaggg gaagaaggag acgaagggac atggcgcagg ggacttgccc 180
agggggcctc tgcaggggca a 201
<210> 2
<211> 201
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> variation
<222> (101)
<223> n = T or C
<400> 2
aaagatcttg gggatggaaa tgttataaag aatctttttt acactagcaa tgtctagctg 60
aaggcagatg ccctaattcc ttaatgcaga tgctaagaga nggcagagtt gatcttttat 120
catctcttgg tgaaagccca gtaacataag actgctctag gctgtctgca tgcctgtcta 180
tctaaattaa ctagcttggt t 201
<210> 3
<211> 201
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> variation
<222> (101)
<223> n= T or A
<400> 3
ccagttgaaa taagataatt cttttattca attccaggac tctgaaatcc tctgagacca 60
aacttataga actgtcagtt gtctggactt tttgtgtgca ntttatcaag agggagaaga 120
acagttactt tctcccttcc ctcaaaacag ggcaaatgac agaattctat ttccagatag 180
atatgtttct ttcagggaca a 201
<210> 4
<211> 201
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> variation
<222> (101)
<223> n = A or G
<400> 4
ggaggggagg ggagggaagg gagagagaaa gaagaaagag aaagaaagga agaaagaaaa 60
agaaggaaag aaagaaagaa agaaagaaag aaagaaagaa ngaaagaaag aaagaaagaa 120
agaaagaaag aaaagagtga acccaggaac gaaagatcac acacactgta tgactctatt 180
tacatgaaat gttcagagta g 201
<210> 5
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> variation
<222> (101)
<223> n = G, C, T or A
<400> 5
ccaaggcagg cagatcacaa ggtcaggagt tcgagaccag cctgatcaac atggtgaaac 60
ctgatctcta ctaaaaatac aaaaattagc caggcgtggt ngcttggacc tgtaatcaca 120
actactcagg aggctgaggc agaagaatcg cttgaacctg ggaggcagag gttgcagtga 180
gctgagatca taccactgca c 201
<210> 6
<211> 201
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> variation
<222> (101)
<223> n = G or C
<400> 6
atcatgagca ctagattagg ggtcaccaca tgtctggggt taatcagcac agacttcaag 60
tataattcga gtcatacttt ataaactggg tttaatggta naagcaagca gggaagatta 120
tcgagatgac tattacagca tgttgaaaaa cagcacaggt aagaaatgag agtagcagca 180
gcggcattag cttttgaaca g 201
Claims (10)
- 비만 또는 혈당 장애가 있는 그룹 및 비만 또는 혈당 장애가 없는 그룹에 속한 개체에 대해 유전자형을 검출하여 유전체 데이터를 수득하는 단계 및
상기 유전체 데이터에서 맨하튼 플롯을 이용하여 비만 또는 혈당 장애 관련 SNP 를 추출하여 선별하는 단계를 포함하며,
상기 유전체 데이터에서 맨하튼 플롯을 이용하여 비만 또는 혈당 장애 관련 SNP 를 추출하는 단계에서 추출된 SNP이 CDKAL1 유전자 영역에서 rs138420022의 염기에 대한 SNP(single nucleotide polymorphism)이며,
상기 rs138420022의 염기가 A인 경우,
상기 SNP이 발생한 개체는 비만 및 혈당 장애 중 적어도 하나를 포함하는 대사 증후군에 대한 발병 고위험군에 해당할 가능성이 높은 것으로 정보를 제공하는 단계를 더 포함하는,
개체에 대해 비만 및 혈당 장애 중 적어도 하나를 포함하는 대사 증후군에 대한 정보를 제공하기 위한 비만 및 혈당 장애 중 적어도 하나를 포함하는 대사 증후군 예측 또는 진단용 SNP 선별 방법. - 제 1항에 있어서,
상기 유전체 데이터에서 맨하튼 플롯을 이용하여 비만 또는 혈당 장애 관련 SNP 를 추출하여 선별하는 단계에서 추출된 SNP은 APOA5 유전자 영역에서 rs651821의 염기에 대한 SNP을 더 포함하고,
상기 rs651821의 염기가 C인 경우,
상기 SNP이 발생한 개체는 비만 및 혈당 장애 중 적어도 하나를 포함하는 대사 증후군에 대한 발병 고위험군에 해당할 가능성이 높은 것으로 정보를 제공하는 단계를 더 포함하는,
개체에 대해 비만 및 혈당 장애 중 적어도 하나를 포함하는 대사 증후군에 대한 정보를 제공하기 위한 비만 및 혈당 장애 중 적어도 하나를 포함하는 대사 증후군 예측 또는 진단용 SNP 선별 방법. - 제 2항에 있어서,
상기 유전체 데이터에서 맨하튼 플롯을 이용하여 비만 또는 혈당 장애 관련 SNP 를 추출하여 선별하는 단계에서 추출된 SNP은 CETP 유전자 영역에서 rs821840의 염기에 대한 SNP을 더 포함하고,
상기 rs651821의 염기가 C이고,
상기 rs821840의 염기가 G 이고,
상기 개체가 BMI 25 kg/m2 이상인 경우,
상기 SNP이 발생한 개체는 비만 및 혈당 장애 중 적어도 하나를 포함하는 대사 증후군에 대한 발병 고위험군에 해당할 가능성이 높은 것으로 정보를 제공하는 단계를 더 포함하는,
개체에 대해 비만 및 혈당 장애 중 적어도 하나를 포함하는 대사 증후군에 대한 정보를 제공하기 위한 비만 및 혈당 장애 중 적어도 하나를 포함하는 대사 증후군 예측 또는 진단용 SNP 선별 방법. - 제 1항에 있어서,
상기 유전체 데이터에서 맨하튼 플롯을 이용하여 비만 또는 혈당 장애 관련 SNP 를 추출하여 선별하는 단계에서 추출된 SNP은 CETP 유전자 영역에서 rs821840의 염기;
GCKR 유전자 영역에서 rs6547692의 염기 및
NID2 유전자 영역에서 rs75766425의 염기를 더 포함하고,
상기 개체가 BMI 25 kg/m2 미만인 경우, 상기 SNP이 발생한 개체는 비만 및 혈당 장애 중 적어도 하나를 포함하는 대사 증후군에 대한 발병 고위험군에 해당할 가능성이 높은 것으로 정보를 제공하는 단계를 더 포함하는,
개체에 대해 비만 및 혈당 장애 중 적어도 하나를 포함하는 대사 증후군에 대한 정보를 제공하기 위한 비만 및 혈당 장애 중 적어도 하나를 포함하는 대사 증후군 예측 또는 진단용 SNP 선별 방법. - 제 1항에 있어서,
상기 비만은,
상기 개체의 BMI가 25 kg/m2 이상인,
개체에 대해 비만 및 혈당 장애 중 적어도 하나를 포함하는 대사 증후군에 대한 정보를 제공하기 위한 비만 및 혈당 장애 중 적어도 하나를 포함하는 대사 증후군 예측 또는 진단용 SNP 선별 방법. - 제 1항에 있어서,
상기 유전자형을 검출하여 유전체 데이터를 수득하는 단계에서 유전자형을 검출하는 것은,
서열(sequencing) 분석, 마이크로어레이에 의한 혼성화, 대립 유전자 특이적인 PCR(allele specific PCR), 다이나믹 대립 유전자 혼성화 기법(dynamic allele-specific hybridization, DASH), PCR 연장 분석, PCR-SSCP(PCR-single strand conformation polymorphism), PCR-RFLP(PCR-resctriction fragment length polymorphism) 및 TaqMan 기법 중 적어도 하나의 방법에 의해 수행되는,
개체에 대해 비만 및 혈당 장애 중 적어도 하나를 포함하는 대사 증후군에 대한 정보를 제공하기 위한 비만 및 혈당 장애 중 적어도 하나를 포함하는 대사 증후군 예측 또는 진단용 SNP 선별 방법. - 제1항의 방법에 의해 선별된 SNP 를 포함하는 비만 및 혈당 장애 중 적어도 하나를 포함하는 대사 증후군에 대한 정보 제공용 조성물.
- 제1항의 방법에 의해 선별된 SNP 를 포함하는 비만 및 혈당 장애 중 적어도 하나를 포함하는 대사 증후군의 발병 감수성에 대한 정보 제공용 키트.
- 제 8항에 있어서,
상기 키트는,
RT-PCR, ddPCR, 마이크로어레이 칩 및 DNA 칩 키트 중 적어도 하나인,
비만 및 혈당 장애 중 적어도 하나를 포함하는 대사 증후군의 발병 감수성에 대한 정보 제공용 키트. - 제 9항에 있어서,
상기 키트는,
상기 선별된 SNP의 유전자형에 따라, 상기 개체의 비만 및 혈당 장애 중 적어도 하나에 대한 발병 감수성을 나타내도록 구성된 표시 수단을 더 포함하는,
비만 및 혈당 장애 중 적어도 하나를 포함하는 대사 증후군의 발병 감수성에 대한 정보 제공용 키트.
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