KR20230005816A - 신경전달물질 수송체 억제제의 효능을 평가하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 치료제, 예를 들어 리아펜신과 같은 특정 신경전달물질 수송체의 억제제에 대한, 예를 들어 효능 또는 불리한 효과와 같은 다양한 개별 반응을 예측하기 위한 하나 이상의 게놈 바이오마커 및 관련 진단 방법, 장치, 시약, 시스템 및 키트를 적용하는 약물유전체학 분야에 관한 것이다.

Description

신경전달물질 수송체 억제제의 효능을 평가하기 위한 조성물 및 방법

관련 출원

본 출원은 2020년 3월 6일에 출원된 미국 가특허 제62/986,603호에 대한 우선권을 주장하며, 그 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다.

ASCII 텍스트 파일에 서열 목록 제출

이 특허 또는 출원 파일에는 컴퓨터 판독 가능한 ASCII 텍스트 형식(파일 이름: 4594-2000740_20210216_SeqList_ST25.txt, 기록: 2021년 2월 16일, 크기: 23,403바이트)으로 제출된 서열 목록이 포함되어 있다. 서열 목록 파일의 내용은 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.

본 발명은 치료제, 예를 들어 리아펜신과 같은 특정 신경전달물질 수송체의 억제제에 대한, 예를 들어 효능 또는 불리한 효과와 같은 다양한 개별 반응을 예측하기 위한 하나 이상의 게놈 바이오마커 및 관련 진단 방법, 장치, 시약, 시스템 및 키트를 적용하는 약물유전체학 분야에 관한 것이다.

약물유전체학은 약물 치료에 대한 대상체의 반응에 영향을 미치는 유전가능한 특성에 대한 연구이다. 약물 치료에 대한 차등 반응은 약물 대사에 영향을 미치는 기저의 유전적 다형성(때때로 돌연변이라고도 하는 유전적 변이) 때문일 수 있다. 이러한 유전적 다형성에 대한 시험 대상체는 약물 부작용을 예방하거나 최소화하고 적절한 약물 투여 요법을 용이하게 하는 데 도움이 될 수 있다.

임상 환경에서, 약물유전체학은 의사가 각각의 개별 대상체에 대해 적절한 약제학적 제제 및 이러한 제제의 적절한 투여량을 선택할 수 있도록 할 수 있다. 즉, 약물유전체학은 주어진 치료법에 반응하는 올바른 유전적 구성을 가진 그러한 대상체를 식별할 수 있다. 또한, 약물유전체학은 약제학적 화합물의 대사를 조절하는 유전자에 유전적 변이가 있는 그러한 대상체를 식별할 수 있어서, 적절한 치료(또는 무치료) 결정을 할 수 있고, 적절한 용량을 투여할 수 있다.

DB104 또는 리아펜신(이전의 BMS-820836 및 AMR-000013)은 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE) 및 도파민(DA)의 3가지 모노아민 중 일부 또는 전부의 재흡수에 대한 강력하고 선택적인 억제제이며; 이는 각각 세로토닌 수송체(SERT), 노르에피네프린 수송체(NET) 및/또는 도파민 수송체(DAT)를 표적으로 함에 의한다. DB104는 현재 에피소드에서 다른 부류의 2가지 항우울제의 적절한 용량과 지속기간에 대한 별도의 시험에 부적절한 반응을 경험한 성인에서 주요 우울 장애(MDD)를 치료하기 위한 단일요법으로 평가되었다. DB104는 항우울제 효능과 내약성을 최대화하기 위한 우울증에 대한 보완적인 모노아민성 치료이지만, 개체에 시너지 효과를 주어 항우울제 치료를 점진적으로 발전시키기 위해 개발되었다.

DB104는 중요한 전임상 연구, 초기 개발 및 후속적으로 치료-내성 우울증에 대한 다중 2상 임상 연구가 수행되었다. DB104는 유해 사례로 인한 용량-의존적 중단의 증거 없이 내약성이 우수했다. 그러나, 2상 연구의 결과가 만족스럽지 않았기 때문에 2상 연구 이후에는 프로그램이 계속되지 않았다(Bhagwagar Z. et al. 2015).

분자 수준에서 환자 반응에 기초한 질병 및 장애에 대한 개별화된 치료를 개발하는 것을 허용하기 위해 환자에서 약물 민감성을 결정하거나 반응을 모니터링하기 위한 새롭고 대안적인 조성물 및 방법이 필요하다. 약물유전체학은 중추 신경계(CNS) 질병 또는 장애, 예를 들어 주요 우울 장애(MDD)의 치료 및 예후를 위한 새롭고 개선된 조성물 및 방법을 발견 및/또는 개발하는 데 사용될 수 있다. 본 개시내용은 이와 관련된 요구를 충족시킨다.

본 개요는 청구된 주제의 범위를 제한하는 데 사용되는 것을 의도하지 않는다. 청구된 주제의 다른 특징, 세부사항, 유용성 및 이점은 첨부 도면 및 첨부된 청구범위에 개시된 양태를 포함하는 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.

일 양태에서, 본 개시내용은 주요 우울 장애(MDD)와 같은 CNS 질병 또는 장애를 치료하기 위한 세로토닌 수송체(SERT), 노르에피네프린 수송체(NET) 및/또는 도파민 수송체(DAT)의 억제제, 예를 들어 리아펜신(이전의 BMS-820836 및 AMR-000013)을 사용하는 치료 요법을 받는 환자들 사이에서 상이한 반응(예를 들어, 효능, 불리한 효과, 및 기타 종점)과 상관관계가 있는 하나 이상의 게놈 바이오마커를 설명한다. 바이오마커 또는 바이오마커들은 약물 반응을 예측하고 이익을 얻을 사람들에게만 약물을 적용하고/하거나 치료로 인해 부정적인 결과 및/또는 불리한 효과가 있을 수 있는 사람들을 배제하는 데 도움이 될 수 있는 동반 진단 테스트에 사용될 수 있다.

일 양태에서, 본 개시내용은 rs12217173, rs12217173과 연관 비평형(linkage disequilibrium)인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형(linkage equilibrium)의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)을 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 이로 본질적으로 구성되는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 상기 단리된 폴리뉴클레오티드 중 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상을 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 이로 본질적으로 구성되는 단리된 폴리뉴클레오티드의 패널을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 상기 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 패널을 포함하는 키트를 제공하며, 이 키트는 선택적으로 사용 설명서를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 기질, 및 기질 상에 직접 또는 간접적으로 고정된 상기 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 패널을 포함하는 마이크로어레이를 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)을 검출하기 위한 시약을 제공한다.

상기 시약을 포함하는 키트가 또한 제공되며, 이 키트는 선택적으로 사용 설명서를 포함한다. 상기 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 어느 하나의 패널 및 상기 시약을 포함하는 키트가 추가로 제공되며, 이 키트는 선택적으로 사용 설명서를 포함한다. 기질, 및 기질 상에 직접 또는 간접적으로 고정된 상기 시약을 포함하는 마이크로어레이가 추가로 제공된다. 기질, 및 상기 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 패널, 및 기질 상에 직접 또는 간접적으로 고정된 상기 시약을 포함하는 마이크로어레이가 추가로 제공된다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 동반 진단 방법을 제공하며, 이는 a) rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)에 대한 치료를 받고 있거나 치료가 고려되는 대상체의 생물학적 샘플을 검정하는 단계; 및/또는 b) 상기 치료에 대한 상기 대상체의 가능한 반응성을 결정하기 위해, 예를 들어 상기 SNP 또는 SNP들의 검정 결과에 기초한 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 출력, 예를 들어 점수를 생성하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 치료 적격성에 대한 대상체의 분류 방법을 제공하며, 이는 b) rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)에 대한 치료를 받고 있거나 치료가 고려되는 대상체의 생물학적 샘플을 검정하는 단계; 및/또는 b) 대상체를 치료 또는 계속된 치료에 대한 적격 또는 부적격으로 분류하기 위해, 예를 들어 상기 SNP 또는 SNP들의 검정 결과에 기초한 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 출력, 예를 들어 점수를 생성하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 치료를 위해 대상체 또는 대상체의 집단을 스크리닝하는 방법을 제공하며, 이는 a) rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)에 대한 치료를 받고 있거나 치료가 고려되는 대상체 및 대상체의 집단의 생물학적 샘플(들)을 검정하는 단계; 및/또는 b) 대상체 또는 집단이 치료 또는 계속된 치료로부터 이익을 얻을 가능성이 있는지의 여부를 결정하고/하거나, 대상체 또는 집단이 치료 또는 계속된 치료로부터 불리한 효과를 경험할 가능성이 있는지의 여부를 결정하기 위해, 예를 들어 상기 SNP 또는 SNP들의 검정 결과에 기초한 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 출력, 예를 들어 점수를 생성하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 치료 동안 대상체를 모니터링하는 방법을 제공하며, 이는 a) rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)에 대한 치료를 받고 있는 대상체의 생물학적 샘플을 검정하는 단계; 및/또는 b) 대상체가 계속된 치료를 받아야 하는지의 여부를 결정하기 위해, 예를 들어 상기 SNP 또는 SNP들의 검정 결과에 기초한 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 출력, 예를 들어 점수를 생성하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 중추 신경계(CNS) 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 a) 리아펜신(BMS-820836 또는 AMR-000013), BMS-866949(CSTI-500 또는 AMR-001181), 또는 이의 유사체 또는 유도체; 또는 b) 세로토닌 수송체(SERT), 노르에피네프린 수송체(NET) 및/또는 도파민 수송체(DAT)의 억제제의 유효량을, 치료를 필요로 하며 rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)에 대한 동형접합성 마이너(minor) 대립유전자를 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 a) 리아펜신(BMS-820836 또는 AMR-000013), BMS-866949(CSTI-500 또는 AMR-001181), 또는 이의 유사체 또는 유도체; 또는 b) 세로토닌 수송체(SERT), 노르에피네프린 수송체(NET) 및/또는 도파민 수송체(DAT)의 억제제의 유효량의, 치료를 필요로 하며 rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)에 대한 동형접합성 마이너 대립유전자를 갖는 대상체에서 중추 신경계(CNS) 질병 또는 장애를 치료하기 위한 의약 제조를 위한 용도를 제공한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 rs12217173, 또는 표 1(표 1A~1E)의 다른 SNP, 또는 이의 상보적 서열, 및/또는 이와 연관 비평형인 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)을 포함하는 바이오마커의 패널을 제공한다. 일부 구현예에서, 바이오마커는 각각 서열번호 51에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 상보적 서열, 및/또는 이와 연관 비평형인 것을 포함할 수 있다(표 1 또는 표 1A~1E).

서열번호: 51: rs12217173)

인근 플랭킹 서열:

TTCTTTTTGTCGCGGTTTAAGCCCATTTTCTATTGTGCTAACCTCAGCAA

AAAAGGACATCAGCTAGTTACCATTCTCCTCATGATTAAAACTAATTAAG

[A/G]

CATCCTTCCATCTCTGTCATTAGAAGCACATGCAAATGGGCATGTTTCCT

TAATTTCTGATTCTAAATTGAGAAAAGTATAAAGAAGCAATTCTGGGCTT

일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 바이오마커의 평가를 위한 시약이 본 명세서에 제공되며, 이는 SNP를 검정하기 위한 하나 이상의 분자를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 분자는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리펩티드일 수 있다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 51에 제시된 뉴클레오티드 서열, 또는 이의 상보적 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, SNP는 PCR, 시퀀싱, 모세관 전기영동, 질량 분석법, 단일-가닥 형태 다형성(SSCP), 전기화학적 분석, 변성 HPLC 및 겔 전기영동, 제한 단편 길이 다형성, 혼성화 분석, 단일-염기 연장, 및/또는 마이크로어레이에 의해 검정될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 시약을 포함하는 단리된 바이오마커 패널의 평가를 위한 키트가 본 명세서에 제공되며, 여기서 바이오마커는 하나의 SNP rs12217173을 포함하거나 이와 연관 비평형일 수 있다. 일부 구현예에서, 키트는 동반 진단 테스트를 수행하기 위해 바이오마커를 사용하기 위한 지침서를 추가로 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, rs12217173을 포함하거나 이와 연관 비평형에 있을 수 있는 단리된 바이오마커의 패널을 사용하는 치료용 동반 진단 테스트가 본 명세서에 제공된다. 일부 구현예에서 동반 진단 테스트는 a) 치료를 받고 있거나 치료가 고려되는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; b) 상기 생물학적 샘플로부터 게놈 DNA를 단리하는 단계; c) 바이오마커 또는 바이오마커의 패널을 검정하는 단계; d) 상기 바이오마커 또는 바이오마커의 패널의 검정 결과에 기초하여 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 출력을 생성하는 단계; 및/또는 e) 상기 치료에 대한 상기 대상체의 가능한 반응성을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, SNP는 PCR, 시퀀싱, 모세관 전기영동, 질량 분석법, 단일-가닥 형태 다형성(SSCP), 전기화학적 분석, 변성 HPLC 및 겔 전기영동, 제한 단편 길이 다형성, 혼성화 분석, 단일-염기 연장, 및/또는 마이크로어레이에 의해 분석될 수 있다.

본 명세서에 개시된 동반 진단 테스트를 사용하여 질병 치료에 대한 대상체의 반응성을 예측하는 방법이 추가로 제공된다. 일부 구현예에서, 치료는 DB104, 또는 SERT, 및/또는 NET, 및/또는 DAT에 대한 다른 억제제를 사용하는 치료 요법을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 질병은 주요 내성 우울증, 우울증, 양극성 장애, 및 기타 정신 장애로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 치료로부터 이익을 얻을 가능성이 가장 높거나 치료로부터 불리한 효과를 경험할 가능성이 가장 높은 환자를 선택하기 위해 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 단리된 바이오마커의 패널을 사용하여 새로운 바이오마커를 식별하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 구현예에서, 새로운 바이오마커는 DNA, RNA, 폴리펩티드, siRNA 또는 다른 형태의 바이오마커일 수 있다. 본 명세서에 개시된 단리된 바이오마커 또는 단리된 바이오마커의 패널을 사용하여 약물 표적을 식별하는 방법이 추가로 제공된다. 일부 구현예에서, 약물 표적은 바이오마커와 관련된 생물학적 경로에 기초하여 식별할 수 있으며, 여기서 생물학적 경로는 rs12217173에 의해 영향을 받는 게놈 영역과 관련되거나 이에 의해 조절되는 유전자로부터 선택될 수 있다.

도 1은 예시적인 DB104 구조, 전임상 결과 및 임상 시험 설계를 도시한다. 도 1a는 DB104의 구조와 이것이 인간 SERT, NET 및 DAT의 강력한 선택적인 억제제임을 보여준다. 시험관내 결합 결과: 경쟁 결합 실험을 사용하여 SERT, DAT 및 NET에 대한 BMS-820836의 시험관내 결합 효능(IC50 값)을 결정했다. 각각의 수송체를 과발현하는 인간 배아 신장(HEK) 세포주로부터 제조된 막을 검정에 사용했다. 각각의 수송체에 대해 각각의 친화도 상수(Kd) 농도에서 방사성 리간드를 사용하여 검정 사이의 IC50 값을 직접 비교할 수 있었다. BMS-820836은 표에 열거된 IC50 값으로 SERT, DAT 및 NET 결합 부위를 완전히 포화시켰다. 모노아민 재흡수 억제: 3H-표지된 도파민([³H]DA), 노르에피네프린([³H]NE) 및 세로토닌([³H]5-HT)의 재흡수를 억제하는 BMS-820836의 능력을 결정하기 위해 세포-기반 검정을 사용했다. BMS-820836은 표에 열거된 IC50으로 HEK293/hDAT 세포로의 [³H]DA 흡수를 강력하고 완전히 억제했다.
도 1b는 CN162-006 시험 설계: 가변-용량 연구를 예시한다.
도 1c는 CN162-007 연구 설계: 고정-용량, 용량-반응 연구를 예시한다.
도 2는 상이한 rs12217173의 유전자형과 발견 세트의 DB104 효능 입원 환자의 예시적인 상관관계를 예시한다. DB104 및 표준 치료(SOC)(둘록세틴/에스시탈로프람) 치료 환자에 대한 MADRS 총 점수의 평균 변화는 기준선 치료 후 1~6주 동안 표시된다. 오차 막대는 평균의 표준 오차를 보여준다. DB104 처리군의 경우, 게놈 와이드 스캔에 사용된 186명의 환자와 식별된 바이오마커 rs12217173의 결과가 표시된다. rs12217173의 세 가지 가능한 유전자형은 다른 색상으로 표시되었으며 유전자형 표지 옆의 숫자는 각각의 유전자형을 보유하는 환자 수이다. (SOC) 치료 부문의 경우, 단계 B에서는 무반응이지만 단계 B을 완료하고 임상 샘플이 있는 182명의 환자의 결과가 진한 파란색 선으로 표시된다.
도 3은 검증 세트에서 rs12217173의 유전자형과 DB104 효능의 예시적인 상관관계를 예시한다. DB104 및 SOC(둘록세틴/에스시탈로프람) 치료 환자에 대한 MADRS 총 점수의 평균 변화는 기준선 치료 후 1~6주 동안 표시되며, 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다. DB104 치료 부문의 경우, 게놈 와이드 스캔에 사용되지 않은 47명의 환자가 검증 세트로 사용되었으며 이들의 유전자형-효능 상관 결과가 여기에 표시된다. (SOC) 치료 부문의 경우, 단계 B에서는 무반응이지만 단계 B을 완료하고 임상 샘플이 있는 182명의 환자의 결과가 진한 파란색 선으로 표시된다.
도 4는 조합된 데이터세트에서 rs12217173의 유전자형과 DB104 및 SOC 효능의 예시적인 상관관계를 예시한다. DB104 및 SOC(둘록세틴/에스시탈로프람) 치료 환자에 대한 MADRS 총 점수의 평균 변화는 기준선 치료 후 1~6주 동안 표시되고 오차 막대는 평균의 표준 오차를 표시한다. DB104의 경우, 유전자형 분석에 사용할 수 있는 샘플이 있는 모든 233명의 환자가 표시된다. SOC의 경우, 단계 B 시험에서 SOC에 반응하지 않았지만 단계 B에서 SOC로 무작위 배정되었고 유전자형 분석에 사용할 수 있는 샘플이 있었던 182명의 환자가 모두 표시된다.
도 5는 DGM4(rs12217173)가 ANK3 유전자와 중첩됨을 보여준다. 인간 게놈 상의 DGM4 및 이의 위치, chr10:61,750,000-62,500,000은 게놈 브라우저 Chr10:61,750,000-62,500,000에 의해 표시되고, 중앙의 수직 적색 선은 DGM4 SNP 위치를 예시한다.
도 6은 GTEx 컨소시엄이 조사한 54개의 인간 조직에서의 ANK3 유전자 발현, 및 ANK3은 뇌의 소뇌 및 소뇌 반구 영역에서 우선적으로 발현된다는 것을 보여준다.
도 7(표 2A)은 0.25 mg 및 0.5 mg 용량 수준을 제외한 6주차에 기준선으로부터의 MADRS 총 점수 변화를 보여준다(단계 B에서 MADRS를 갖는 대상체). 참고: MMRM(Mixed Model Repeated Measures, 혼합 모델 반복 측정)에는 구조화되지 않은 공분산 매트릭스와 함께 고정 인자인 기준선 MADRS 점수, 방문, 치료, 치료와 방문의 상호작용, 연령, 성별, 인종, 지역, 및 연구가 포함되었으며; 반응의 치료 차이(MADRS 총 점수 ≥50% 감소) 및 관해(MADRS 총 점수 ≤10) 비율은 카이-제곱(Chi-squared) 테스트를 사용하여 테스트했다.
도 8(표 2B)은 0.25 mg 및 0.5 mg 용량 수준을 제외한 6주차에 기준선으로부터의 MADRS 총 점수 변화를 보여준다(유전자형 GG를 갖는 대상체). 참고: MMRM(Mixed Model Repeated Measures, 혼합 모델 반복 측정)에는 구조화되지 않은 공분산 매트릭스와 함께 고정 인자인 기준선 MADRS 점수, 방문, 치료, 치료와 방문의 상호 작용, 연령, 성별, 인종, 지역, 및 연구가 포함되었으며; 반응의 치료 차이(MADRS 총 점수 ≥50% 감소) 및 관해(MADRS 총 점수 ≤10) 비율은 카이-제곱(Chi-squared) 테스트를 사용하여 테스트했다.
도 9(표 3A)는 상이한 인종 군(HAP 지도)에서의 유전자형 빈도를 보여준다.
도 10(표 3B)은 상이한 인종 군(1000 게놈)에서의 rs12217173 유전자형 빈도를 보여준다.

청구된 주제의 하나 이상의 구현예에 대한 상세한 설명이 청구된 주제의 원리를 예시하는 첨부 도면과 함께 아래에 제공된다. 청구된 주제는 이러한 구현예와 관련하여 설명되지만 임의의 특정 구현예로 제한되지 않는다. 청구된 주제는 다양한 형태로 구현될 수 있고 수많은 대안, 수정 및 등가물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 명세서에 개시된 특정 세부사항은 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 오히려 청구범위에 대한 기초로서 그리고 청구된 주제를 실질적으로 임의의 적절하게 상세한 시스템, 구조, 또는 방법을 사용하기 위해 당업자에게 교육하기 위한 대표적인 기초로서 해석되어야 한다. 본 개시내용의 완전한 이해를 제공하기 위해 다수의 특정 세부사항이 하기 설명에서 제시된다. 이러한 세부사항은 예시의 목적으로 제공되며 청구된 주제는 이러한 특정 세부사항의 일부 또는 전부 없이 청구범위에 따라 실시될 수 있다. 청구된 주제의 범위를 벗어나지 않으면서 다른 구현예가 사용될 수 있고 구조적 변경이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다. 하나 이상의 개별 구현예에 설명된 다양한 특징 및 기능은 설명되는 특정 구현예에 대한 적용가능성에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 이들은 그 대신에, 그러한 구현예가 설명되었는지의 여부, 그리고 그러한 특징이 설명된 구현예의 일부로서 제시되는지의 여부에 관계없이 본 개시내용의 다른 구현예 중 하나 이상에 단독으로 또는 일부 조합으로 적용될 수 있다. 명료함을 위해, 청구된 주제와 관련된 기술분야에서 알려진 기술 자료는 청구된 주제가 불필요하게 모호하지 않도록 상세하게 설명되지 않았다.

본 출원에서 언급된 모든 간행물은 마치 각각의 개별 간행물이 개별적으로 참조로 포함된 것처럼 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 포함된다.

모든 표제는 독자의 편의를 위한 것이며, 그렇게 지정하지 않는 한 표제 다음에 오는 텍스트의 의미를 제한하는 데 사용되어서는 안 된다.

본 개시내용 전체에 걸쳐서, 청구된 주제의 다양한 양태는 범위 형식으로 제시된다. 범위 형식의 설명은 단지 편의와 간결함을 위한 것이며 청구된 주제의 범위에 대한 융통성 없는 제한으로 해석되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다. 따라서 범위에 대한 설명은 가능한 모든 하위 범위와 해당 범위 내의 개별 수치를 구체적으로 공개한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 값의 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상한 및 하한과 그 언급된 범위의 임의의 다른 언급된 값 또는 중간 값 사이의 각각의 중간 값은 청구된 주제 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있고, 또한 명시된 범위에서 구체적으로 배제된 제한에 따라 청구된 주제 내에 포함된다. 명시된 범위가 제한 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우 포함된 제한 중 하나 또는 둘 모두를 제외한 범위도 청구된 주제에 포함된다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3에서 6 등과, 해당 범위 내의 개별 숫자, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 및 6이 구체적으로 개시된 것으로 간주되어야 한다.

A. 일반 기술

본 발명의 실시는 달리 지시되지 않는 한, 분자 생물학(재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기술을 사용할 것이며, 이들은 당업계의 기술 내에 있다. 이러한 기술은 문헌["Molecular Cloning: A Laboratory Manual", second edition (Sambrook et al., 1989); "Oligonucleotide Synthesis" (M. J. Gait, ed., 1984); "Animal Cell Culture" (R. I. Freshney, ed., 1987); "Methods in Enzymology" (Academic Press, Inc.); "Current Protocols in Molecular Biology" (F. M. Ausubel et al., eds., 1987, and periodic updates); "PCR: The Polymerase Chain Reaction", (Mullis et al., eds., 1994)]와 같은 문헌에 상세히 기재되어 있다.

B. 정의

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 그 전체가 참고로 포함된다. 이 섹션에 명시된 정의가 특허, 출원, 공개된 출원 및 참조로 본 명세서에 포함된 기타 출판물에 명시된 정의와 상반되거나 일치하지 않는 경우, 본 명세서에 참조로 포함된 정의보다 이 섹션에 명시된 정의가 우선한다.

이 섹션에 사용된 단수형 "하나의"("a", "an"), 및 "그"("the")는 달리 표시되지 않는 한 복수 참조를 포함한다. 예를 들어, "하나의" 이량체는 하나 이상의 이량체를 포함한다.

이 섹션에 사용된 용어 "바이오마커" 또는 "마커"는 일반적으로 유전자, 단백질, 탄수화물 구조 또는 당지질을 포함하는 분자를 지칭하며, 포유동물 조직 또는 세포 내 또는 그의 상에서의 발현 또는 분비되는 발현은 알려진 방법(또는 본 명세서에 개시된 방법)에 의해 검출될 수 있고, 예측적이거나 포유동물 세포 또는 조직의 민감성을 예측(또는 예측 보조)하는 데 사용될 수 있고, 일부 구현예에서는 치료 요법에 대한 개체의 반응성을 예측(또는 예측 보조)하는 데 사용될 수 있다.

이 섹션에 사용된 "약물유전체학적 바이오마커"는 대상체의 특이적 임상 약물 반응 또는 민감성과 상관관계가 있는 객관적인 바이오마커이다(예를 들어, 문헌[McLeod et al., Eur. J. Cancer(1999) 35:1650-1652] 참조). 이는 생화학적 바이오마커일 수도 있고 임상 징후나 증상일 수도 있다. 약물유전체학적 마커의 존재 또는 양은 약물 투여 전에 특정 약물 또는 약물 부류에 대한 대상체의 예측된 반응과 관련이 있다. 대상체에서 하나 이상의 약물유전체학적 마커의 존재 또는 양을 평가함으로써, 대상체에 가장 적합하거나 더 큰 성공 정도를 가질 것으로 예측되는 약물 요법이 선택될 수 있다. 예를 들어, 대상체의 특이적 종양 마커에 대한 DNA, RNA 또는 단백질의 존재 또는 양에 기초하여, 대상체에 존재할 가능성이 있는 CNS 질병 또는 장애의 치료에 최적화된 약물 또는 치료 과정이 선택될 수 있다. 유사하게, 특정 서열 돌연변이 또는 다형성의 존재 또는 부재는 약물 반응과 상관관계가 있을 수 있다. 따라서 약물유전체학적 바이오마커의 사용은 치료법을 투여하지 않고도 각각의 대상체에 가장 적절한 치료의 적용을 허용한다. 약물유전체학적 바이오마커를 발견하는 방법은, 예를 들어 본 명세서에 참조로 포함된 U.S. 2014/0031242 A1 또는 U.S. 2015/0368720 A1에 개시된 바와 같이 알려져 있다.

이 섹션에 사용된 용어 "다형성 유전자좌"는 개체의 집단으로부터의 상당한 수의 핵산 샘플에서 2개 이상의 대체 뉴클레오티드 서열이 관찰되는 핵산의 영역을 지칭한다. 다형성 유전자좌는, 예를 들어 2개 이상의 뉴클레오티드의 뉴클레오티드 서열, 삽입된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 서열, 결실된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 서열, 또는 미세부수체일 수 있다. 2개 이상의 뉴클레오티드 길이인 다형성 유전자좌는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개 이상, 20개 이상, 30개 이상, 50개 이상, 75개 이상, 100개 이상, 500개 이상, 또는 약 1000개의 뉴클레오티드 길이일 수 있고, 여기서 뉴클레오티드 서열의 전부 또는 일부는 영역 내에서 상이하다. 다형성 유전자좌는 종종 하나의 뉴클레오티드 길이이며, 이는 이 섹션에서 "단일 뉴클레오티드 다형성(single nucleotide polymorphism)" 또는 "SNP"로 지칭된다. 일부 구현예에서, 고밀도 유전자형분석은 SNP를 사용하여 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 약 1,000~5,000,000개 이상의 SNP가 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 고밀도 유전자형분석은 어레이-기반일 수 있다. 일부 구현예에서, 고밀도 유전자형분석은 고처리량 시퀀싱과 같은 시퀀싱을 사용하여 수행될 수 있다.

다형성 유전자좌에 2개, 3개 또는 4개의 대체 뉴클레오티드 서열이 있는 경우, 각각의 뉴클레오티드 서열은 "다형성 변이체" 또는 "핵산 변이체"로 지칭한다. 예를 들어, 2개의 다형성 변이체가 존재하는 경우, 집단의 소수 샘플에 나타나는 다형성 변이체는 때때로 "마이너 대립유전자(minor allele)"라고 지칭하고 더 널리 나타나는 다형성 변이체는 때때로 "메이저 대립유전자(major allele)"라고 지칭한다. 많은 유기체가 각각의 염색체의 사본을 갖고 있으며(예를 들어, 인간), 2개의 메이저 대립유전자 또는 2개의 마이너 대립유전자를 소유한 개체는 종종 다형성과 관련하여 "동형접합성"이라고 지칭하며, 1개의 메이저 대립유전자와 1개의 마이너 대립유전자를 소유한 개체는 일반적으로 다형성과 관련하여 "이형접합성"라고 지칭한다. 한 대립유전자에 대해 동형접합인 개체는 다른 대립유전자에 대해 이형접합 또는 동형접합인 개체와 비교하여 때때로 상이한 표현형을 갖는 성향이 있다.

단일-뉴클레오티드 다형성은 유전자의 코딩 서열, 유전자의 비-코딩 영역, 또는 유전자간 영역(유전자 사이의 영역) 내에 속할 수 있다. 코딩 서열 내의 SNP는 유전 코드의 축퇴성으로 인해 생성되는 단백질의 아미노산 서열을 반드시 변경하는 것은 아니다.

코딩 영역의 SNP는 유사(synonymous) 및 비유사(nonsynonymous) SNP의 두 가지 유형이 있다. 유사 SNP는 단백질 서열에 영향을 미치지 않는 반면, 비유사 SNP는 단백질의 아미노산 서열을 변경한다. 비유사 SNP에는 미스센스 및 넌센스의 두 가지 유형의 것이 있다. 단백질 코딩 영역에 있지 않는 SNP는 여전히 유전자 스플라이싱, 전사 인자 결합, 메신저 RNA 분해 또는 비코딩 RNA의 서열에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 유형의 SNP에 의해 영향을 받는 유전자 발현을 eSNP(발현 SNP)라고 지칭하며 유전자의 상류 또는 하류에 있을 수 있다.

하나 이상의 약물유전체학적 바이오마커를 식별하는 유전자 분석에서, 관련 표현형에서 상이한 값을 갖는 개체의 샘플에 대해 종종 대립유전자형분석 및/또는 유전자형분석이 수행된다. 이 섹션에 사용된 용어 "대립유전자형분석"은 사례 및 대조군의 풀링된 DNA 샘플, 및/또는 각각의 개별 대상체의 개별 DNA 샘플에서 다형성 변이체에 대한 대립유전자 빈도를 결정하기 위한 절차를 지칭한다. 각각의 군의 DNA에 대해 유전자형분석을 수행하여, 각각의 군에서 각각의 유전자좌에 대한 대립유전자 빈도를 계산한다. 그런 다음 이러한 대립유전자 빈도를 서로 비교한다. 일부 구현예에서, DNA 샘플에 대해 Affymetrix(Santa Clara, CA) 및/또는 Illumina(San Diego, CA)에 의해 제조된 것과 같은 전체 게놈 SNP 어레이, 예를 들어 Affymetrix 500K 어레이를 사용하여 유전자형분석이 수행된다. Affymetrix 어레이 외에도, Illumina 칩 및 Sequnom MassArray도 사용될 수 있다. 임의의 적합한 유전자형 호출 알고리즘(들)이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유전자형 호출은 마할라노비스 거리 분류기(Mahalanobis Distance Classifier)를 사용하는 강력한 선형 모델(RLMM) 알고리즘, 베이지안 단계(Bayesian step)를 사용하는 RLMM(BRLMM) 알고리즘, Axiom^™ GT1 알고리즘, 완전-일치 프로브를 사용하는 BRLMM(BRLMM-P) 알고리즘, 또는 버드시드(Birdseed) 알고리즘을 사용하여 생성된다(Rabbee et al., Bioinformatics (2006) 22:7-12; Korn et al., Nat Genet (2008) 40:1253-60).

유전자형 또는 다형성 변이체는 "일배체형(haplotype)"으로 표현될 수 있으며, 이는 함께 유전되는 경향이 있는 DNA 변이 또는 다형성의 세트를 지칭한다. 일배체형은 대립유전자의 조합 또는 동일한 염색체 상에서 발견되는 SNP의 세트를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 각각의 SNP 위치가 시토신 변이 및 아데닌 변이를 포함하는 유전자 내에 2개의 SNP가 존재할 수 있다. 집단의 특정 개체는 각각의 SNP 위치에 시토신이 있는 유전자를 갖는 1개의 대립유전자(이형접합성) 또는 2개의 대립유전자(동형접합성)를 보유할 수 있다. 유전자에서 각각의 SNP에 해당하는 2개의 시토신이 이들 개체의 하나 또는 둘 모두의 대립유전자 상에서 함께 이동함에 따라, 개체는 유전자에서 2개의 SNP에 대해 시토신/시토신 일배체형을 갖는 것으로 특징지어질 수 있다.

때때로, 다형성 변이체는 변이체가 집단의 중요한 부분에 나타나는지의 여부를 결정하지 않고 데이터베이스에 보고된다. 이러한 보고된 다형성 변이체의 하위집합은 집단의 통계적으로 중요한 부분에 나타나지 않기 때문에, 이들의 일부는 시퀀싱 오류이고/이거나 생물학적으로 관련이 없다. 따라서 종종 개체의 집단에서 변이체의 존재가 감지되고 변이체의 빈도가 결정될 때까지는 보고된 다형성 변이체가 통계적으로 중요하거나 생물학적으로 관련이 있는지의 여부를 알 수 없다. 다형성 변이체는 집단의 1% 이상, 때때로 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 또는 20% 이상, 종종 집단의 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 또는 50% 이상에서 나타나는 경우 통계적으로 중요하다(그리고, 선택적으로 종종 생물학적으로 관련이 있다). 그러나, 특정 유전적 질병 및/또는 희귀 질병의 경우, 변이체가 집단의 매우 작은 백분율을 나타낼 수 있지만 여전히 생물학적으로 관련이 있다.

이 섹션에 사용된 용어 "샘플"은, 예를 들어 물리적, 생화학적, 화학적 및/또는 생리학적 특성에 기초하여 특성화되고/되거나 식별될 세포 및/또는 기타 분자 개체를 함유하는 관심대상으로부터 수득하거나 유래한 조성물을 의미한다. 예를 들어, "임상 샘플" 또는 "질병 샘플"이라는 문구 및 이의 변형은 특성화될 세포 및/또는 분자 개체를 함유할 것으로 예상되거나 알려진 관심대상으로부터 수득한 임의의 샘플을 지칭한다.

용어 "조직 또는 세포 샘플"은 대상체 또는 환자의 조직으로부터 수득한 유사한 세포의 집합체를 지칭한다. 조직 또는 세포 샘플의 출처는 신선한, 냉동된 및/또는 보존된 장기 또는 조직 샘플, 또는 생검 또는 흡인물로부터의 고체 조직일 수 있으며; 혈액 또는 임의의 혈액 성분; 뇌척수액, 양수, 복막액, 또는 간질액과 같은 체액; 대상체의 임신 또는 발달 중 어느 시점의 세포일 수 있다. 조직 샘플은 또한 1차 또는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 선택적으로, 조직 또는 세포 샘플은 질병 조직/장기로부터 수득한다. 조직 샘플은 보존제, 항응고제, 완충제, 고정제, 영양소, 항생제 등과 같은, 자연에서 조직과 자연적으로 혼합되지 않는 화합물을 함유할 수 있다.

이 섹션에서 생물학적 샘플은 혈장, 혈청, 전혈, 또는 건조된 혈반 샘플일 수 있다. 이 섹션에 사용된 "혈장"("plasma" 또는 "blood plasma")은 세포외액(세포 외부의 모든 체액)의 혈관내 유체 부분을 지칭한다. 이는 대부분이 물이며 용해된 단백질, 글루코스, 응고 인자, 미네랄 이온, 호르몬 및 이산화탄소(혈장은 배설물 수송의 주요 매개체임)를 함유한다. 혈액 세포가 튜브 바닥으로 떨어질 때까지 원심 분리기에서 항응고제가 함유된 신선한 혈액의 튜브를 회전시켜 혈장을 제조한다. 그런 다음 혈장을 붓거나 빼낸다. "혈청"은 피브리노겐 또는 다른 응고 인자가 없는 혈장이다(즉, 전혈에서 세포와 응고 인자 모두를 뺀 것임).

이 섹션에서 상호교환가능하게 사용되는 "폴리뉴클레오티드" 또는 "핵산"은 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체를 지칭하고, DNA 및 RNA를 포함한다. 뉴클레오티드는 데옥시리보뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드 또는 염기, 및/또는 이의 유사체, 또는 DNA 또는 RNA 중합효소에 의해 중합체 내로 도입될 수 있는 임의의 기질일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 메틸화된 뉴클레오티드 및 이의 유사체와 같은 변형된 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 뉴클레오티드 구조에 대한 변형은 중합체의 조립 전 또는 후에 부여될 수 있다. 뉴클레오티드의 서열은 비-뉴클레오티드 성분에 의해 중단될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는, 예컨대 표지 성분과의 접합에 의해 중합 후에 추가로 변형될 수 있다. 다른 유형의 변형은, 예를 들어 "캡(cap)", 하나 이상의 자연 발생 뉴클레오티드의 유사체로의 치환, 뉴클레오티드간 변형, 예를 들어 비하전 연결(예를 들어, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포아미데이트, 카바메이트 등) 및 하전된 연결(예를 들어, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)을 갖는 것, 예를 들어 단백질(예를 들어, 뉴클레아제, 독소, 항체, 신호 펩티드, 플라이-L-라이신 등)과 같은 펜던트 모이어티를 함유하는 것, 인터칼레이터(예를 들어, 아크리딘, 소랄렌 등)를 갖는 것, 킬레이터(예를 들어, 금속, 방사성 금속, 붕소, 산화성 금속 등)를 함유하는 것, 알킬레이터를 함유하는 것, 변형된 연결(예를 들어, 알파 아노머 핵산 등)을 갖는 것뿐만 아니라, 폴리뉴클레오티드(들)의 변형되지 않은 형태를 포함한다. 또한, 당에 통상적으로 존재하는 임의의 하이드록실기는, 예를 들어 포스포네이트 기, 포스페이트 기로 대체될 수 있거나, 표준 보호기에 의해 보호되거나, 추가 뉴클레오티드에 대한 추가 연결을 제조하도록 활성화되거나, 고체 지지체에 접합될 수 있다. 5' 및 3' 말단 OH는 인산화되거나 아민 또는 1 내지 20개의 탄소 원자의 유기 캡핑 기 모이어티로 치환될 수 있다. 다른 하이드록실도 표준 보호기로 유도체화될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 또한, 예를 들어 2'-O-메틸-2'-O-알릴, 2'-플루오로- 또는 2'-아지도-리보스, 카보시클릭 당 유사체, α-아노머 당, 아라비노스, 자일로스 또는 릭소스와 같은 에피머 당, 피라노스 당, 푸라노스 당, 세도헵툴로스, 비고리형 유사체 및 메틸 리보시드와 같은 무염기 뉴클레오시드 유사체를 포함하는 당업계에 일반적으로 알려진 유사한 형태의 리보스 또는 데옥시리보스 당을 함유할 수 있다. 하나 이상의 포스포디에스테르 연결은 대체 연결기로 대체될 수 있다. 이러한 대체 연결기는 포스페이트가 P(O)S("티오에이트"), P(S)S("디티오에이트"), "(O)NR 2("아미데이트"), P(O)R, P(O)OR', CO 또는 CH2("포름아세탈")로 대체된(여기서 각각의 R 또는 R'는 독립적으로 H 또는 선택적으로 에테르(--O--) 연결을 함유하는 치환 또는 비치환된 알킬(1-20 C), 아릴, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 아랄딜임) 구현예를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 폴리뉴클레오티드 내 모든 연결이 동일할 필요는 없다. 앞의 설명은 RNA 및 DNA를 포함하여 이 섹션에서 언급된 모든 폴리뉴클레오티드에 적용된다.

이 섹션에 사용된 "올리고뉴클레오티드"는 일반적으로, 약 200개 미만의 뉴클레오티드 길이이지만 반드시 그런 것은 아닌, 짧고, 일반적으로 단일 가닥이고, 일반적으로 합성인 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 용어 "올리고뉴클레오티드" 및 "폴리뉴클레오티드"는 상호 배타적이지 않다. 폴리뉴클레오티드에 대한 상기 설명은 올리고뉴클레오티드에 동일하게 그리고 완전히 적용가능하다.

이 섹션에 사용된 "증폭"은 일반적으로 원하는 서열의 다중 사본을 생성하는 절차를 지칭한다. "다중 사본"은 적어도 2부의 사본을 의미한다. "사본"이 반드시 주형 서열에 대한 완전한 서열 상보성 또는 동일성을 의미하는 것은 아니다. 예를 들어, 사본에는 데옥시이노신과 같은 뉴클레오티드 유사체, 의도적 서열 변경(예컨대, 주형에 혼성화 가능하지만 상보적이지 않은 서열을 포함하는 프라이머를 통해 도입된 서열 변경) 및/또는 증폭 동안 발생하는 서열 오류가 포함될 수 있다.

이 섹션에 사용된 용어 "어레이" 또는 "마이크로어레이"는 기질 상의 혼성화가능한 어레이 요소, 예컨대 폴리뉴클레오티드 프로브(예를 들어, 올리고뉴클레오티드), 비드, 또는 결합 시약(예를 들어, 항체)의 정렬된 배열을 지칭한다. 기질은 유리 또는 실리카 슬라이드와 같은 고체 기질, 광섬유 결합제, 또는 니트로셀룰로오스 막과 같은 반고체 기질일 수 있다. 뉴클레오티드 서열은 DNA, RNA 또는 이의 임의의 순열일 수 있다.

이 섹션에 사용된 용어 "표현형"은 상태의 존재 또는 부재, 개체 간의 시각적으로 관찰가능한 외관의 차이, 대사적 변이, 생리학적 변이, 생물학적 분자의 기능의 변이 등과 같은, 개체 간에 비교할 수 있는 형질을 의미한다. 표현형은 정성적이거나 정량적일 수 있다. 표현형의 예는 약물과 같은 치료에 대한 반응성이다.

"반응성"은 (1) 감속 및 완전한 정지를 포함하는 질병 진행의 어느 정도의 억제; (2) 질병 에피소드 및/또는 증상의 수 감소; (3) 병변 크기의 감소; (4) 인접한 말초 기관 및/또는 조직 내로의 질병 세포 침윤의 억제(즉, 감소, 감속 또는 완전한 중지); (5) 질병 확산의 억제(즉, 감소, 감속 또는 완전한 중지); (6) 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 어느 정도의 경감; (7) 치료 후 무질병 발현 기간의 증가; (8) 치료 후 주어진 시점에서의 사망률 감소; 및/또는 (9) 치료 후 불리한 효과의 결여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 환자에게 이점을 나타내는 임의의 종점을 사용하여 평가할 수 있다. 반응성은 또한 환자에 대한 부작용 및/또는 독성을 나타내는 임의의 종점을 사용하여 평가할 수 있다.

"치료하는" 또는 "치료" 또는 "경감"은 치료적 치료를 지칭하며, 여기서 목적은, 표적화된 병리학적 상태 또는 장애가 치료되지 않으면 감속(경감)시키거나, 병태의 재발을 방지하는 것이다. 대상체는 치료제의 치료량을 받은 후 특정 질병의 하나 이상의 징후 및 증상의 부재가 관찰가능하고/하거나 측정가능한 감소를 나타내는 경우, 성공적으로 "치료된"다. 예를 들어, 관해 기간의 증가, 및/또는 CNS 질병 또는 장애와 관련된 증상 중 하나 이상의 어느 정도의 경감; 이환율 및 사망률 감소, 및 삶의 질 문제 개선이다. CNS 질병 또는 장애의 징후 또는 증상의 감소는 또한 환자가 느낄 수 있다. 치료는 CNS 질병 또는 장애의 모든 징후의 소실로 정의되는 완전한 반응, 또는 CNS 질병 또는 장애의 징후의 바람직하게는 50% 초과만큼, 보다 바람직하게는 75%만큼의 감소인 부분적 반응을 달성할 수 있다. 환자가 안정적인 질병을 경험하는 경우에도 환자는 치료된 것으로 간주된다. 일부 구현예에서, 치료제를 사용한 치료는 환자가 치료 후 3개월차, 바람직하게는 6개월차, 보다 바람직하게는 1년차, 더욱 더 바람직하게는 치료 후 2년차 이상에서 질병이 없도록 하는 데 효과적이다. 질병의 성공적인 치료 및 개선을 평가하기 위한 이러한 매개변수는 해당 분야의 적절한 기술을 가진 의사에게 친숙한 일상적인 절차에 의해 쉽게 측정가능할 수 있다.

용어 "예측" 또는 "예후"는 환자가 약물 또는 약물 세트에 대해 호의적 또는 비호의적으로 반응할 가능성을 지칭하기 위해 이 섹션에서 사용된다. 일 구현예에서, 예측은 이러한 반응의 정도와 관련이 있다. 일 구현예에서, 예측은 환자가 치료, 예를 들어 특정 치료제를 사용한 치료 후, 및 질병 재발 없이 특정 기간 동안 생존하거나 개선될지의 여부 및/또는 가능성에 관한 것이다. 본 발명의 예측 방법은 임의의 특정 환자에 대해 가장 적절한 치료 방식을 선택함으로써 치료 결정을 하기 위해 임상적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 예측 방법은, 예를 들어 주어진 치료제 또는 조합의 투여, 외과적 개입, 스테로이드 치료 등을 포함하는 주어진 치료 요법과 같은 치료 요법에 환자가 호의적으로 반응할 가능성이 있는지를 예측하는 유용한 도구이다.

이 섹션에 사용된 용어 "특이적으로 결합한다"는 특정 결합 쌍의 결합 특이성을 지칭한다. 다른 잠재적인 표적의 존재하에서 특정 표적의 항체에 의한 인식은 그러한 결합의 하나의 특징이다. 특이적 결합은 분자 중 하나가 화학적 또는 물리적 수단을 통해 제2 분자와 특이적으로 결합하는 2개의 상이한 분자를 포함한다. 두 분자는 서로 사이의 그들의 결합이, 유사한 특성을 갖는 다른 검정 구성요소와 결합 파트너를 구별할 수 있다는 점에서 관련되어 있다. 결합 성분 쌍의 구성원은 리간드 및 수용체(항리간드), 특이적 결합 쌍(SBP) 구성원 및 SBP 파트너 등으로 지칭된다. 분자는 또한 분자의 응집을 위한 SBP 구성원일 수 있으며; 예를 들어, 제2 항체 및 상응하는 항원의 면역 복합체에 대해 생성된 항체는 그 면역 복합체에 대한 SBP 구성원으로 간주될 수 있다.

이 섹션에 사용된 용어 "상동체"는 자연 발생 핵산(즉, "프로토타입" 또는 "야생형" 핵산)에 대한 약간의 변형에 의해 자연 발생 핵산과 상이하지만 자연 발생 형태의 기본 뉴클레오티드 구조를 유지하는 핵산을 지칭하는 데 사용된다. 이러한 변화에는 결실(예를 들어, 핵산의 절단된 버전), 삽입 및/또는 치환을 포함하는, 한 개 또는 몇 개의 뉴클레오티드의 변화가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 상동체는 자연 발생 핵산과 비교하여 향상되거나, 감소되거나, 실질적으로 유사한 특성을 가질 수 있다. 상동체는 자연 발생 핵산에 상보적이거나 이와 일치할 수 있다. 상동체는 재조합 DNA 기술, 화학적 합성 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 핵산의 생성을 위해 당업계에 알려진 기술을 사용하여 생성할 수 있다.

이 섹션에 사용된 "상보적" 또는 "일치하는"은 2개의 핵산 서열이 적어도 50%의 서열 동일성을 가짐을 의미한다. 바람직하게는, 2개의 핵산 서열은 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다. "상보적이거나 일치하는"은 또한 2개의 핵산 서열이 낮은, 중간 및/또는 높은 엄격도 조건(들) 하에 혼성화할 수 있음을 의미한다.

이 섹션에 사용된 "실질적으로 상보적이거나 실질적으로 일치하는"은 2개의 핵산 서열이 적어도 90%의 서열 동일성을 가짐을 의미한다. 바람직하게는, 2개의 핵산 서열은 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다. 대안적으로, "실질적으로 상보적이거나 실질적으로 일치하는"은 2개의 핵산 서열이 높은 엄격도 조건(들) 하에 혼성화할 수 있음을 의미한다.

일반적으로, 하이브리드의 안정성은 이온 농도 및 온도의 함수이다. 통상적으로, 혼성화 반응은 더 낮은 엄격도 조건하에 수행되고, 이어서 다양하지만 더 높은 엄격도의 세척이 뒤따른다. 적당히 엄격한 혼성화는 프로브와 같은 핵산 분자가 상보적 핵산 분자에 결합하도록 허용하는 조건을 지칭한다. 혼성화된 핵산 분자는 일반적으로, 예를 들어 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 동일성 중 임의의 것을 포함하는 적어도 60%의 동일성을 갖는다. 적당히 엄격한 조건은 42℃에서 50% 포름아미드, 5x 덴하르트(Denhardt) 용액, 5x SSPE, 0.2% SDS에서 혼성화한 후, 42℃에서 0.2x SSPE, 0.2% SDS로 세척하는 것과 동일한 조건이다. 높은 엄격도 조건은, 예를 들어 42℃에서 50% 포름아미드, 5X 덴하르트 용액, 5X SSPE, 0.2% SDS에서 혼성화한 후, 65℃에서 0.1x SSPE 및 0.1% SDS로 세척함으로써 제공될 수 있다.

낮은 엄격도 혼성화는 22℃에서 10% 포름아미드, 5x 덴하르트 용액, 6x SSPE, 0.2% SDS에서 혼성화한 후, 37℃에서 1x SSPE, 0.2% SDS로 세척하는 것과 동등한 조건을 지칭한다. 덴하르트 용액은 1% Ficoll, 1% 폴리비닐피롤리돈 및 1% 소 혈청 알부민(BSA)을 함유한다. 20× SSPE(염화나트륨, 인산나트륨, 에틸렌 디아미드 테트라아세트산(EDTA))는 3M 염화나트륨, 0.2M 인산나트륨, 및 0.025M(EDTA)을 함유한다. 다른 적합한 중간 엄격도 및 높은 엄격도 혼성화 완충액 및 조건은 당업자에게 잘 알려져 있다.

이 섹션에 사용된 용어 "출력"은 컴퓨터 알고리즘으로부터 생성된 값 또는 점수를 지칭한다. 출력은 컴퓨터 알고리즘에 대한 입력으로서 본 명세서에 개시된 바이오마커를 사용하는 검정 결과에 기초하여 생성될 수 있다. "출력"은 정량적 또는 정성적일 수 있으며 동반 진단 테스트에서 치료에 대한 대상체의 가능한 반응성을 결정하는 데 사용할 수 있다.

동반 진단 테스트 또는 방법은 일반적으로 상응하는 약물 또는 생물학적 제품의 안전하고 효과적인 사용에 필수적인 정보를 제공한다. 이 테스트는 의료 전문가가 환자에 대한 특정 치료 제품의 이점이 잠재적인 심각한 부작용 또는 위험을 능가하는지의 여부를 결정하는 데 도움이 된다. 특정 양태에서, 본 명세서에 개시된 동반 진단 테스트는 리아펜신, BMS-866949, 또는 이의 유사체 또는 유도체와 같은 특정 치료제로부터 이익을 얻을 가능성이 가장 큰 환자를 확인할 수 있고; 특정 치료제로 치료한 결과로서 심각한 부작용의 위험이 증가할 가능성이 있는 환자를 식별하고; 및/또는 개선된 안전성 또는 효과를 달성하기 위해 치료를 조정할 목적으로 특정 치료제를 사용한 치료에 대한 반응을 모니터링할 수 있다. 동반 진단은 치료법에 대한 반응자와 무반응자를 결정하는 생물학적 특성에 기초하여 특정 약물로 치료할 환자 군을 선택하거나 제외하는 데 도움이 되도록 하나 이상의 약물(또는 칵테일과 같은 조합 요법)과 공동 개발할 수 있다. 일부 양태에서, 동반 진단은 동반 바이오마커(들), 예상되는 반응 또는 심각한 독성을 예측하는 데 전향적으로 도움이 되는 바이오마커를 기반으로 개발된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 SNP 중 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상을 포함하는 동반 바이오마커를 제공한다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 포유동물, 특히 인간과 같은 환자에게 투여하기에 허용되는 염, 즉 주어진 투여 요법에 대해 허용되는 포유동물 안전성을 갖는 반대이온을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산으로부터 유도될 수 있다. "약제학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 말하며, 이 염은 당업계에 널리 알려진 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도되고 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함하고; 분자가 염기성 작용기를 함유하는 경우, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포르메이트, 타르트레이트, 베실레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등과 같은 유기산 또는 무기산의 염을 포함한다.

이 섹션에 설명된 본 발명의 양태 및 구현예는 양태 및 구현예로 "구성되는" 및/또는 "본질적으로 구성되는"을 포함하는 것으로 이해된다.

본 발명의 다른 목적, 이점 및 특징은 첨부된 도면과 함께 제공되는 다음의 명세사항으로부터 명백해질 것이다.

C. 단리된 폴리뉴클레오티드, 바이오마커, 관련 조성물 및 이의 용도

일 양태에서, 본 개시내용은 rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택되는 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)을 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 이로 본질적으로 구성되는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.

일부 구현예에서, SNP는 rs12217173, 표 1A~1E 중 어느 하나에 열거된 하나 이상의 SNP, 또는 이의 상보적 SNP이다. 다른 구현예에서, SNP는 rs12217173, rs12219340, rs4612751, rs12572120, 또는 이의 상보적 SNP이다. 또 다른 구현예에서, SNP는 rs12217173, 또는 이의 상보적 SNP이다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 상기 단리된 폴리뉴클레오티드 중 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상을 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 이로 본질적으로 구성되는 단리된 폴리뉴클레오티드의 패널을 제공한다. 일부 구현예에서 패널은 rs12217173, rs12219340, rs4612751, rs12572120, 또는 이의 상보적 SNP 중 2개, 3개 또는 모두를 포함한다.

패널에서 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 단리된 폴리뉴클레오티드들은 적합한 서열(들) 중 어느 하나를 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 이로 본질적으로 구성될 수 있다. 예를 들어, 패널에서 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 단리된 폴리뉴클레오티드들은 서열번호 1~51에 제시된 임의의 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 이로 본질적으로 구성될 수 있다. 또 다른 예에서, 패널에서 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 단리된 폴리뉴클레오티드들은 서열번호 51, 1, 2, 또는 5에 제시된 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 이로 본질적으로 구성될 수 있다. 또 다른 예에서, 패널에서 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 단리된 폴리뉴클레오티드들은 서열번호 51에 제시된 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 이로 본질적으로 구성될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 선택적으로 사용 설명서를 포함하는 상기 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 패널을 포함하는 키트를 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 기질, 및 기질 상에 직접 또는 간접적으로 고정된 상기 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 패널을 포함하는 마이크로어레이를 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)을 검출하기 위한 시약을 제공한다.

본 시약은 임의의 적합한 단일 뉴클레오티드 다형성(들) 또는 SNP를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 시약은 rs12217173, 표 1A~1E 중 어느 하나에 열거된 SNP, 또는 이의 상보적 SNP 중 하나 이상을 검출하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 시약은 rs12217173, rs12219340, rs4612751, rs12572120, 또는 이의 상보적 SNP를 검출하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 시약은 rs12217173, 또는 이의 상보적 SNP를 검출하는 데 사용될 수 있다.

SNP 또는 SNP들은 임의의 적합한 서열(들)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, SNP 또는 SNP들은 서열번호 1~51에 제시된 서열 중 어느 하나에 제시된 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, SNP 또는 SNP들은 서열번호 51, 1, 2, 또는 5에 제시된 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, SNP 또는 SNP들은 서열번호 51에 제시된 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함한다.

본 시약은 SNP 또는 SNP들을 검정하기 위한 하나 이상의 분자를 포함할 수 있다. 본 시약은 임의의 적합한 유형(들)의 분자(들)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 시약의 하나 이상의 분자는 올리고뉴클레오티드 및/또는 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 본 시약의 올리고뉴클레오티드(들)는 임의의 적합한 서열(들)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 시약의 올리고뉴클레오티드(들)는 서열번호 1~51에 제시된 서열 중 어느 하나에 제시된 서열, 또는 이의 상보적 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 시약의 올리고뉴클레오티드(들)은 SNP 또는 SNP들의 유전자형분석을 위한 하나 이상의 프라이머를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 상기 시약을 포함하는 키트를 제공하며, 이 키트는 선택적으로 사용 설명서를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 상기 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 패널 및 상기 시약을 포함하는 키트를 제공하며, 이 키트는 선택적으로 사용 설명서를 포함한다.

본 키트는 임의의 적합한 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드의 패널을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 키트의 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드의 패널은 rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 SNP를 포함하고, 시약은 SNP(들)를 검출할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 키트의 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드의 패널은 rs12217173, 표 1A~1E 중 어느 하나에 열거된 SNP, 및/또는 이의 상보적 SNP를 포함하고, 시약은 SNP(들)를 검출할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 키트의 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드의 패널은 rs12217173, rs12219340, rs4612751, rs12572120, 및/또는 이의 상보적 SNP를 포함하고, 시약은 SNP(들)를 검출할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 키트의 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 패널은 rs12217173, 또는 이의 상보적 SNP를 포함하고, 시약은 SNP를 검출할 수 있다.

본 키트에서, 시약, 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드의 패널은 임의의 적합한 목적 또는 기능을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 키트에서 시약은 SNP(들)를 검출할 수 있고 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 패널은 검출 검정용 대조군의 역할을 한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 기질, 및 기질 상에 직접 또는 간접적으로 고정된 상기 시약을 포함하는 마이크로어레이를 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 기질 및 상기 단리된 폴리뉴클레오티드, 또는 단리된 폴리뉴클레오티드의 패널, 및 기질 상에 직접 또는 간접적으로 고정된 시약을 포함하는 마이크로어레이를 제공한다.

본 마이크로어레이에서, 시약, 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드의 패널은 임의의 적합한 목적 또는 기능을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 시약은 SNP(들)를 검출할 수 있고 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 패널은 검출 검정용 대조군의 역할을 한다.

본 키트, 시약, 또는 마이크로어레이는 임의의 적합한 목적 또는 기능에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 키트, 시약, 또는 마이크로어레이는 단리된 바이오마커 또는 단리된 바이오마커 패널의 평가에 사용될 수 있으며, 여기서 바이오마커 또는 바이오마커들은 rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)을 포함한다.

단리된 바이오마커 또는 패널은 임의의 적합한 기술 또는 절차를 사용하여 검정될 수 있다. 예를 들어, 단리된 바이오마커 또는 패널은 시퀀싱, 중합효소 연쇄 반응(PCR), 모세관 전기영동, 질량 분석법, 단일-가닥 형태 다형성(SSCP), 전기화학적 분석, 변성 HPLC 및 겔 전기영동, 제한 단편 길이 다형성, 혼성화 분석, 단일-염기 연장(SBE), 대립유전자 특이적 프라이머 연장(ASPE), 제한 효소 분해, 가닥 치환 증폭(SDA), 전사 매개 증폭(TMA), 리가제 연쇄 반응(LCR), 핵산 서열 기반 증폭(NASBA), 프라이머 연장, 롤링 서클 증폭(RCA), 자가 지속 서열 복제(3SR), 루프-매개 등온 증폭(LAMP), 혼성화, 핵산 시퀀싱, 및/또는 마이크로어레이에 의해 검정될 수 있다. 임의의 적합한 핵산 시퀀싱 기술 또는 절차가 사용될 수 있다. 예를 들어, 핵산 시퀀싱은 맥삼-길버트(Maxam-Gilbert) 시퀀싱, 사슬-종결법, 샷건 시퀀싱, 브리지 PCR, 단일-분자 실시간 시퀀싱, 이온 반도체(이온 토렌트 시퀀싱), 합성에 의한 시퀀싱, 리게이션에 의한 시퀀싱(SOLiD 시퀀싱), 사슬 종결(생어(Sanger) 시퀀싱), 대규모 병렬 서명 시퀀싱(MPSS), 폴로니 시퀀싱, 454 파이로시퀀싱, Illumina(Solexa) 시퀀싱, DNA 나노볼 시퀀싱, 헬리스코프 단일 분자 시퀀싱, 단일 분자 실시간(SMRT) 시퀀싱, 나노포어 DNA 시퀀싱, 터널링 전류 DNA 시퀀싱, 혼성화에 의한 시퀀싱, 질량 분석법을 사용한 시퀀싱, 미세유체 생어 시퀀싱, 현미경-기반 기술, RNAP 시퀀싱 및/또는 시험관내 바이러스 고처리량 시퀀싱일 수 있다.

본 키트, 시약, 또는 마이크로어레이는 치료, 예를 들어 우울증과 같은 CNS 질병 또는 장애에 대한 치료용 동반 진단 테스트를 수행하기 위해 단리된 바이오마커 또는 패널을 사용하기 위한 지침을 추가로 포함할 수 있다.

치료용 동반 진단 테스트는 임의의 적합한 바이오마커 또는 바이오마커의 패널을 사용하여 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료용 동반 진단 테스트는 rs12217173, 표 1A~1E 중 어느 하나에 열거된 SNP, 또는 이의 상보적 SNP를 사용하여 수행된다. 일부 구현예에서, 치료용 동반 진단 테스트는 rs12217173, rs12219340, rs4612751, rs12572120, 또는 이의 상보적 SNP를 사용하여 수행된다. 일부 구현예에서, 치료용 동반 진단 테스트는 rs12217173, 또는 이의 상보적 SNP를 사용하여 수행된다.

동반 진단 테스트는 임의의 적합한 치료를 평가하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, 치료는 주요 우울 장애(MDD 또는 우울증), 또는 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE) 및/또는 도파민(DA)의 비정상적인 수준(들)과 관련된 질병 또는 장애에 대한 치료일 수 있다. 일부 구현예에서, 질병 또는 장애는 중추 신경계(CNS) 질병 또는 장애이다.

동반 진단 테스트는 임의의 적합한 CNS 질병 또는 장애에 대한 치료를 평가하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, CNS 질병 또는 장애는 주요 우울 장애(MDD), 예를 들어 MDD의 하위유형, 또는 정신병적 특징(들)을 갖는 주요 우울증 및/또는 분만기주위의 발병 또는 분만후 발병을 동반한 우울증, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 양극성 장애, 강박 장애(OCD), 섭식 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 수면 장애, 예를 들어 기면증, 물질 사용 장애, 투렛 증후군(TS), 정신분열증, 간질, 편두통, 및 자폐 스펙트럼 장애일 수 있다. 신경퇴행성 장애는 알츠하이머병(AD), 헌팅턴병 또는 파킨슨병(PD)일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 주요 우울 장애(MDD 또는 우울증)에 대한 치료이다.

동반 진단 테스트는 임의의 적합한 약제를 사용하는 치료를 평가하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, 치료는 대상체에서 주요 우울 장애(MDD 또는 우울증)를 치료하기 위한 약제, 또는 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE) 및/또는 도파민(DA)의 수준(들)을 조절하기 위한 약제의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

치료는 주요 우울 장애(MDD 또는 우울증)를 치료하기 위한 임의의 적합한 약제, 또는 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE) 및/또는 또는 도파민(DA)의 수준(들)을 조절하기 위한 약제를, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제는 리아펜신(BMS-820836 또는 AMR-000013), BMS-866949(CSTI-500 또는 AMR-001181), 또는 이의 유사체 또는 유도체를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 약제는 세로토닌 수송체(SERT), 노르에피네프린 수송체(NET) 및/또는 도파민 수송체(DAT)의 억제제를 포함할 수 있다.

세로토닌 수송체의 임의의 적합한 억제제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 세로토닌 수송체의 억제제는 a) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 0.1 nm 내지 약 60 nm 범위의 세로토닌 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀; 및/또는 b) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 2 nm 내지 약 200 nm 범위의 세로토닌 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 세로토닌 수송체의 억제제는 약 0.1 nm, 1 nm, 10 nm, 100 nm, 또는 1 μm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 세로토닌 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 세로토닌 수송체의 억제제는 약 0.1 nm, 1 nm, 10 nm, 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 세로토닌 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 세로토닌 수송체의 억제제는 약 0.1 nm, 1 nm, 10 nm, 100 nm, 또는 1 μm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 세로토닌 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 세로토닌 수송체의 억제제는 약 2 nm, 10 nm, 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 70 nm, 80 nm, 90 nm, 100 nm, 150 nm, 200 nm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 세로토닌 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 갖는다.

노르에피네프린 수송체의 임의의 적합한 억제제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 노르에피네프린 수송체의 억제제는 a) 약 1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 0.8 nm 내지 약 80 nm 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀; 및/또는 b) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어, 약 4 nm 내지 약 400 nm 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 노르에피네프린 수송체의 억제제는 약 0.1 nm, 1 nm, 10 nm, 100 nm, 또는 1 μm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 노르에피네프린 수송체의 억제제는 약 0.8 nm, 1 nm, 10 nm, 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 70 nm, 80 nm 또는 이의 임의의 하위 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 노르에피네프린 수송체의 억제제는 약 0.1 nm, 1 nm, 10 nm, 100 nm, 또는 1 μm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 노르에피네프린 수송체의 억제제는 약 4 nm, 10 nm, 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 70 nm, 80 nm, 90 nm, 100 nm, 200 nm, 300 nm, 400 nm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 갖는다.

도파민 수송체의 임의의 적합한 억제제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 도파민 수송체의 억제제는 a) 약 1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어, 약 0.6 nm 내지 약 60 nm 범위의 도파민 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀; 및/또는 b) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 3 nm 내지 약 300 nm 범위의 도파민 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 도파민 수송체의 억제제는 약 0.1 nm, 1 nm, 10 nm, 100 nm, 또는 1 μm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 도파민 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 도파민 수송체의 억제제는 약 0.6 nm, 1 nm, 10 nm, 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 도파민 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 도파민 수송체의 억제제는 약 0.1 nm, 1 nm, 10 nm, 100 nm, 또는 1 μm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 도파민 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 도파민 수송체의 억제제는 약 3 nm, 10 nm, 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 70 nm, 80 nm, 90 nm, 100 nm, 200 nm, 300 nm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 도파민 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 갖는다.

일부 구현예에서, 약제는 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI), 예를 들어 아토목세틴 또는 레복세틴, 도파민 재흡수 억제제, 예를 들어 부프로피온 또는 메틸페니데이트, 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(SSNRI 또는 SNRI), 예를 들어 벤라팍신, 데스벤라팍신, 또는 둘록세틴, 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 예를 들어 플루옥세틴, 시탈로프람 또는 에스시탈로프람을 포함할 수 있다.

약제는 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(SNDRI, 삼중 재흡수 억제제 또는 TRI)를 포함할 수 있다. 임의의 적합한 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제는 화학식 I의 화합물; 또는 이의 산화물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다:

[화학식 I]

(여기서,

X가 부착된 키랄 중심은 R 또는 S 배열에 있고;

X는 인데닐, 인다닐, 나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤조시클로헵테닐, 디하이드로벤조시클로헵테닐, 및 테트라하이드로벤조시클로헵테닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹은 H 또는 메틸이며, 바람직하게는 R¹은 메틸이고;

R²는 H이고;

R³는 H이고;

R⁴는 피리다진-3-일, 6-메틸피리다진-3-일, 6-디메틸아미노-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피리다진-3-일, 6-아미노-피리다진-3-일, 6-모르폴리노-4-일-피리다진-3-일, 6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일, 6-시아노-피리다진-3-일, 및 피리다진-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵는 H 또는 F이고;

R⁶은 H, F 또는 메톡시이고;

R⁷은 H이고; 및

R⁸은 H, OH, OCH₃, -CN, F, Cl 또는 CH₃임).

일부 구현예에서, R⁴는 6-아미노-피리다진-3-일이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

일부 구현예에서, X는 나프탈렌-2-일이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

일부 구현예에서, X가 부착된 키랄 중심은 S 배열에 있고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

일부 구현예에서, 화합물은 (+) 입체이성질체이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식의 것이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

.

일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식의 것이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

.

일부 구현예에서, 화합물은 데스-메틸 대사산물(BMS-821007)이다.

일부 구현예에서, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제는 화학식 II의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 이의 HCl 염이다:

[화학식 II]

.

일부 구현예에서, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제는 리아펜신, BMS-866949, 또는 이의 유사체 또는 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

일부 구현예에서, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제는 마진돌, 네파조돈, 시부트라민, 벤라팍신, 에스케타민, 케타민, 펜시클리딘(PCP), 트리펠렌나민, 메피프라졸, 아미티파딘, AN-788, 안소팍신 하이드로클로라이드, 센타나파딘, 다소트랄린, Lu AA34893, Lu AA37096, NS-2360, 테다티옥세틴, 테소펜신, 비시파딘(DOV-220,075), BMS 866,949, 브라소펜신, 디클로펜신(Ro 8-4650), DOV 216,303, EXP-561, NS-2359, RG-7166, SEP-227,162, SEP-228,425, SEP-228,432, 3-메틸-PCPy, 나피론, 3,3,-디페닐시클로부탄아민, 3,4-디클로로타메트랄린, D-161, 데스메틸세르트랄린(DMS), N,O-디메틸-4β-(2-나프틸)피페리딘-3β-카복실레이트(DMNPC), DOV-102,677, 페졸라민(Win-41,528-2), GSK1360707F, 인다트랄린(Lu 19-005), JNJ-7925476, LR-5182, HDMP-28(메틸나프티데이트), MI-4, PRC200-SS, SKF-83,959, TP1, NS9775, 페닐트로판, SEP-225289, GSK372475, 또는 허브 물질이다. 임의의 적합한 페닐트로판을 사용할 수 있다. 예를 들어, 페닐트로판은 WF-23, 디클로로판 또는 RTI-55일 수 있다. 적합한 허브 물질을 사용할 수 있다. 예를 들어, 허브 물질은 코카 가루, 은행나무(Ginkgo biloba) 추출물, 서양고추나물(Hypericum perforatum), (세인트존스워트), 오레가노 추출물, 로즈마리 추출물, 또는 헤데라게닌을 포함할 수 있다.

본 키트, 시약, 또는 마이크로어레이는 대상체에서 주요 우울 장애(MDD 또는 우울증)를 치료하기 위한 약제, 또는 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE) 및/또는 도파민(DA)의 수준(들)을 조절하기 위한 약제를 추가로 포함할 수 있다. 본 키트, 시약, 또는 마이크로어레이는 대상체에서 주요 우울 장애(MDD 또는 우울증)를 치료하기 위한 임의의 적합한 약제, 또는 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE) 및/또는 도파민(DA)의 수준(들)을 조절하기 위한 약제, 예를 들어 위에 설명된 약제 중 임의의 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제는 a) 리아펜신(BMS-820836 또는 AMR-000013), BMS-866949(CSTI-500 또는 AMR-001181), 또는 이의 유사체 또는 유도체; 또는 b) 세로토닌 수송체(SERT), 노르에피네프린 수송체(NET) 및/또는 도파민 수송체(DAT)의 억제제, 예를 들어 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제를 포함한다.

D. 동반 진단 및 기타 방법

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 동반 진단 방법을 제공하며, 이는 a) rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)에 대한 치료를 받고 있거나 치료가 고려되는 대상체의 생물학적 샘플을 검정하는 단계; 및/또는 b) 상기 치료에 대한 상기 대상체의 가능한 반응성을 결정하기 위해, 예를 들어 상기 SNP 또는 SNP들의 검정 결과에 기초한 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 출력, 예를 들어 점수를 생성하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 치료 적격성에 대한 대상체의 분류 방법을 제공하며, 방법은; a) rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)에 대한 치료를 받고 있거나 치료가 고려되는 대상체의 생물학적 샘플을 검정하는 단계; 및/또는 b) 대상체를 치료 또는 계속된 치료에 대한 적격 또는 부적격으로 분류하기 위해, 예를 들어 상기 SNP 또는 SNP들의 검정 결과에 기초한 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 출력, 예를 들어 점수를 생성하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 치료를 위해 대상체 또는 대상체의 집단을 스크리닝하는 방법을 제공하며, 이는 a) rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)에 대한 치료를 받고 있거나 치료가 고려되는 대상체의 생물학적 샘플(들)을 검정하는 단계; 및/또는 b) 대상체 또는 집단이 치료 또는 계속된 치료로부터 이익을 얻을 가능성이 있는지의 여부를 결정하고/하거나, 대상체 또는 집단이 치료 또는 계속된 치료로부터 불리한 효과를 경험할 가능성이 있는지의 여부를 결정하기 위해, 예를 들어 상기 SNP 또는 SNP들의 검정 결과에 기초한 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 출력, 예를 들어 점수를 생성하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 치료 동안 대상체를 모니터링하는 방법을 제공하며, 방법은 a) rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)에 대한 치료를 받고 있는 대상체의 생물학적 샘플을 검정하는 단계; 및/또는 b) 대상체가 계속된 치료를 받아야 하는지의 여부를 결정하기 위해, 예를 들어 상기 SNP 또는 SNP들의 검정 결과에 기초한 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 출력, 예를 들어 점수를 생성하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 방법은 치료를 받고 있거나 치료가 고려되는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 방법은 치료를 받고 있거나 치료가 고려되는 대상체의 생물학적 샘플로부터 게놈 DNA를 단리하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 방법은 대상체가 치료, 예를 들어 주요 우울 장애(MDD)와 같은 CNS 질병 또는 장애에 대한 치료를 받도록 하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 방법은 대상체에 대한 치료, 예를 들어 주요 우울 장애(MDD)와 같은 CNS 질병 또는 장애에 대한 치료를 계속하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 방법은 대상체에 대한 치료를 권장하지 않거나, 대상체에 대한 치료를 수정하거나, 치료, 예를 들어 주요 우울 장애(MDD)와 같은 CNS 질병 또는 장애에 대한 치료로부터 대상체를 철회하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 방법은 임의의 적합한 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)에 대한 치료를 받고 있거나 치료가 고려되는 대상체의 생물학적 샘플을 검정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 rs12217173, 표 1A~1E 중 어느 하나에 열거된 SNP, 또는 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 SNP에 대해 대상체의 생물학적 샘플을 검정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 rs12217173, rs12219340, rs4612751, rs12572120, 또는 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 SNP에 대해 대상체의 생물학적 샘플을 검정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 rs12217173, 또는 이의 상보적 SNP에 대해 대상체의 생물학적 샘플을 검정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 서열번호 1~51에 제시된 서열 중 어느 하나에 제시된 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함하는 하나 이상의 SNP에 대해 대상체의 생물학적 샘플을 검정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 서열번호 51, 1, 2, 또는 5에 제시된 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함하는 하나 이상의 SNP에 대해 대상체의 생물학적 샘플을 검정하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 서열번호 51에 제시된 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함하는 하나 이상의 SNP에 대해 대상체의 생물학적 샘플을 검정하는 단계를 포함한다.

단리된 바이오마커 또는 패널은 임의의 적합한 기술 또는 절차를 사용하여 검정될 수 있다. 예를 들어, 단리된 바이오마커 또는 패널은 시퀀싱, 중합효소 연쇄 반응(PCR), 모세관 전기영동, 질량 분석법, 단일-가닥 형태 다형성(SSCP), 전기화학적 분석, 변성 HPLC 및 겔 전기영동, 제한 단편 길이 다형성, 혼성화 분석, 단일-염기 연장(SBE), 대립유전자 특이적 프라이머 연장(ASPE), 제한 효소 분해, 가닥 치환 증폭(SDA), 전사 매개 증폭(TMA), 리가제 연쇄 반응(LCR), 핵산 서열 기반 증폭(NASBA), 프라이머 연장, 롤링 서클 증폭(RCA), 자가 지속 서열 복제(3SR), 루프-매개 등온 증폭(LAMP), 혼성화, 핵산 시퀀싱, 및/또는 마이크로어레이에 의해 검정될 수 있다. 임의의 적합한 핵산 시퀀싱 기술 또는 절차가 사용될 수 있다. 예를 들어, 핵산 시퀀싱은 맥삼-길버트(Maxam-Gilbert) 시퀀싱, 사슬-종결법, 샷건 시퀀싱, 브리지 PCR, 단일-분자 실시간 시퀀싱, 이온 반도체(이온 토렌트 시퀀싱), 합성에 의한 시퀀싱, 리게이션에 의한 시퀀싱(SOLiD 시퀀싱), 사슬 종결(생어 시퀀싱), 대규모 병렬 서명 시퀀싱(MPSS), 폴로니 시퀀싱, 454 파이로시퀀싱, Illumina(Solexa) 시퀀싱, DNA 나노볼 시퀀싱, 헬리스코프 단일 분자 시퀀싱, 단일 분자 실시간(SMRT) 시퀀싱, 나노포어 DNA 시퀀싱, 터널링 전류 DNA 시퀀싱, 혼성화에 의한 시퀀싱, 질량 분석법을 사용한 시퀀싱, 미세유체 생어 시퀀싱, 현미경-기반 기술, RNAP 시퀀싱 및/또는 시험관내 바이러스 고처리량 시퀀싱일 수 있다.

본 방법은 임의의 적합한 치료를 평가하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 주요 우울 장애(MDD 또는 우울증), 또는 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE) 및/또는 도파민(DA)의 비정상적인 수준(들)과 관련된 질병 또는 장애의 치료를 평가하는 데 사용할 수 있다. 질병 또는 장애는 중추 신경계(CNS) 질병 또는 장애일 수 있다. 일부 구현예에서, CNS 질병 또는 장애는 주요 우울 장애(MDD), 예를 들어 MDD의 하위유형, 또는 정신병적 특징(들)을 갖는 주요 우울증 및/또는 분만기주위의 발병 또는 분만후 발병을 동반한 우울증, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 양극성 장애, 강박 장애(OCD), 섭식 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 수면 장애, 예를 들어 기면증, 물질 사용 장애, 투렛 증후군(TS), 정신분열증, 간질, 편두통, 또는 자폐 스펙트럼 장애이다. 신경퇴행성 장애는 알츠하이머병(AD), 헌팅턴병 또는 파킨슨병(PD)일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 주요 우울 장애(MDD 또는 우울증), 또는 MDD의 하위유형, 예를 들어 정신병적 특징(들)을 갖는 주요 우울증 및/또는 분만기주위의 발병 또는 분만후 발병을 동반한 우울증에 대한 치료를 평가하기 위해 사용될 수 있다.

본 방법은 임의의 적합한 약제를 사용하는 치료를 평가하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 대상체에서 주요 우울 장애(MDD 또는 우울증)를 치료하기 위한 약제, 또는 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE) 및/또는 도파민(DA)의 수준(들)을 조절하기 위한 약제의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료를 평가하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 리아펜신(BMS-820836 또는 AMR-000013), BMS-866949(CSTI-500 또는 AMR-001181) 또는 이의 유사체 또는 유도체를 사용하는, 주요 우울 장애에 대한 치료 또는 세로토닌, 노르에피네프린 및/또는 도파민의 수준(들)을 조절하기 위한 치료를 평가하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 세로토닌 수송체(SERT), 노르에피네프린 수송체(NET)및/또는 도파민 수송체(DAT)의 억제제를 사용하는, 주요 우울 장애에 대한 치료 또는 세로토닌, 노르에피네프린 및/또는 도파민의 수준(들)을 조절하기 위한 치료를 평가하기 위해 사용될 수 있다.

세로토닌 수송체의 임의의 적합한 억제제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 세로토닌 수송체의 억제제는 a) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 0.1 nm 내지 약 60 nm 범위의 세로토닌 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀; 및/또는 b) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 2 nm 내지 약 200 nm 범위의 세로토닌 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 세로토닌 수송체의 억제제는 약 0.1 nm, 1 nm, 10 nm, 100 nm, 또는 1 μm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 세로토닌 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 세로토닌 수송체의 억제제는 약 0.1 nm, 1 nm, 10 nm, 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 세로토닌 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 세로토닌 수송체의 억제제는 약 0.1 nm, 1 nm, 10 nm, 100 nm, 또는 1 μm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 세로토닌 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 세로토닌 수송체의 억제제는 약 2 nm, 10 nm, 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 70 nm, 80 nm, 90 nm, 100 nm, 150 nm, 200 nm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 세로토닌 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 갖는다.

노르에피네프린 수송체의 임의의 적합한 억제제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 노르에피네프린 수송체의 억제제는 a) 약 1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 0.8 nm 내지 약 80 nm 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀; 및/또는 b) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어, 약 4 nm 내지 약 400 nm 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 노르에피네프린 수송체의 억제제는 약 0.1 nm, 1 nm, 10 nm, 100 nm, 또는 1 μm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 노르에피네프린 수송체의 억제제는 약 0.8 nm, 1 nm, 10 nm, 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 70 nm, 80 nm 또는 이의 임의의 하위 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 노르에피네프린 수송체의 억제제는 약 0.1 nm, 1 nm, 10 nm, 100 nm, 또는 1 μm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 노르에피네프린 수송체의 억제제는 약 4 nm, 10 nm, 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 70 nm, 80 nm, 90 nm, 100 nm, 200 nm, 300 nm, 400 nm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 갖는다.

도파민 수송체의 임의의 적합한 억제제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 도파민 수송체의 억제제는 a) 약 1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어, 약 0.6 nm 내지 약 60 nm 범위의 도파민 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀; 및/또는 b) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 3 nm 내지 약 300 nm 범위의 도파민 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 도파민 수송체의 억제제는 약 0.1 nm, 1 nm, 10 nm, 100 nm, 또는 1 μm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 도파민 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 도파민 수송체의 억제제는 약 0.6 nm, 1 nm, 10 nm, 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 도파민 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 도파민 수송체의 억제제는 약 0.1 nm, 1 nm, 10 nm, 100 nm, 또는 1 μm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 도파민 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 도파민 수송체의 억제제는 약 3 nm, 10 nm, 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 70 nm, 80 nm, 90 nm, 100 nm, 200 nm, 300 nm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 도파민 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 갖는다.

일부 구현예에서, 본 방법은 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI), 예를 들어 아토목세틴 또는 레복세틴, 도파민 재흡수 억제제, 예를 들어 부프로피온 또는 메틸페니데이트, 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(SSNRI 또는 SNRI), 예를 들어 벤라팍신, 데스벤라팍신, 또는 둘록세틴, 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 예를 들어 플루옥세틴, 시탈로프람 또는 에스시탈로프람을 사용하는, 주요 우울 장애에 대한 치료 또는 세로토닌, 노르에피네프린 및/또는 도파민의 수준(들)을 조절하기 위한 치료를 평가하는 데 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 방법은 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(SNDRI, 삼중 재흡수 억제제 또는 TRI)를 사용하는, 주요 우울 장애에 대한 치료 또는 세로토닌, 노르에피네프린 및/또는 도파민의 수준(들)을 조절하기 위한 치료를 평가하는 데 사용될 수 있다. 임의의 적합한 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제는 화학식 I의 화합물; 또는 이의 산화물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다:

[화학식 I]

(여기서,

X가 부착된 키랄 중심은 R 또는 S 배열에 있고;

X는 인데닐, 인다닐, 나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤조시클로헵테닐, 디하이드로벤조시클로헵테닐, 및 테트라하이드로벤조시클로헵테닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹은 H 또는 메틸이며, 바람직하게는 R¹은 메틸이고;

R²는 H이고;

R³는 H이고;

R⁴는 피리다진-3-일, 6-메틸피리다진-3-일, 6-디메틸아미노-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피리다진-3-일, 6-아미노-피리다진-3-일, 6-모르폴리노-4-일-피리다진-3-일, 6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일, 6-시아노-피리다진-3-일, 및 피리다진-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵는 H 또는 F이고;

R⁶은 H, F 또는 메톡시이고;

R⁷은 H이고; 및

R⁸은 H, OH, OCH₃, -CN, F, Cl 또는 CH₃임).

일부 구현예에서, R⁴는 6-아미노-피리다진-3-일이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

일부 구현예에서, X는 나프탈렌-2-일이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

일부 구현예에서, X가 부착된 키랄 중심은 S 배열에 있고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

일부 구현예에서, 화합물은 (+) 입체이성질체이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식의 것이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

.

일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식의 것이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

.

일부 구현예에서, 화합물은 데스-메틸 대사산물(BMS-821007)이다.

일부 구현예에서, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제는 화학식 II의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 이의 HCl 염이다:

[화학식 II]

.

일부 구현예에서, 본 발명은 리아펜신, BMS-866949, 또는 이의 유사체 또는 유도체; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는, 주요 우울 장애에 대한 치료 또는 세로토닌, 노르에피네프린 및/또는 도파민의 수준(들)을 조절하기 위한 치료를 평가하는 데 사용할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명은 마진돌, 네파조돈, 시부트라민, 벤라팍신, 에스케타민, 케타민, 펜시클리딘(PCP), 트리펠렌나민, 메피프라졸, 아미티파딘, AN-788, 안소팍신 하이드로클로라이드, 센타나파딘, 다소트랄린, Lu AA34893, Lu AA37096, NS-2360, 테다티옥세틴, 테소펜신, 비시파딘(DOV-220,075), BMS 866,949, 브라소펜신, 디클로펜신(Ro 8-4650), DOV 216,303, EXP-561, NS-2359, RG-7166, SEP-227,162, SEP-228,425, SEP-228,432, 3-메틸-PCPy, 나피론, 3,3,-디페닐시클로부탄아민, 3,4-디클로로타메트랄린, D-161, 데스메틸세르트랄린(DMS), N,O-디메틸-4β-(2-나프틸)피페리딘-3β-카복실레이트(DMNPC), DOV-102,677, 페졸라민(Win-41,528-2), GSK1360707F, 인다트랄린(Lu 19-005), JNJ-7925476, LR-5182, HDMP-28(메틸나프티데이트), MI-4, PRC200-SS, SKF-83,959, TP1, NS9775, 페닐트로판, SEP-225289, GSK372475, 또는 허브 물질을 사용하는, 주요 우울 장애에 대한 치료 또는 세로토닌, 노르에피네프린 및/또는 도파민의 수준(들)을 조절하기 위한 치료를 평가하는 데 사용할 수 있다. 임의의 적합한 페닐트로판, 예를 들어 WF-23, 디클로로판 또는 RTI-55을 사용할 수 있다. 적합한 허브 물질, 예를 들어 코카 가루, 은행나무(Ginkgo biloba) 추출물, 서양고추나물(Hypericum perforatum), (세인트존스워트), 오레가노 추출물, 로즈마리 추출물, 또는 헤데라게닌을 사용할 수 있다.

본 발명은, 주요 우울 장애(MDD 또는 우울증), 또는 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE) 및/또는 도파민(DA)의 비정상적인 수준(들)과 관련된 질병 또는 장애를 치료하기 위해 대상체에게 또 다른 약제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 주요 우울 장애에 대한 치료 또는 세로토닌, 노르에피네프린 및/또는 도파민의 수준(들)을 조절하기 위한 치료를 평가하는 데 사용할 수 있다. 적합한 다른 약제를 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 다른 약제는 항우울제, 오메가-3 지방산, 비타민 D, COX-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 리튬 화합물, 갑상선 호르몬, 각성제(또는 정신자극제), 예를 들어 암페타민 또는 모다피닐, 엽산 또는 테스토스테론일 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)을 사용하여 새로운 바이오마커를 식별하는 방법을 제공한다. 임의의 적합한 SNP(들), 예를 들어, 본 개시내용에 개시된 SNP(들)가 본 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, rs12217173, 또는 이의 상보적 SNP가 본 방법에서 사용될 수 있다. 새로운 바이오마커는 적합한 유형의 물질일 수 있다. 예를 들어, 새로운 바이오마커는 DNA, RNA, 폴리펩티드, siRNA 또는 다른 형태의 바이오마커일 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)을 사용하여 약물 표적을 식별하는 방법을 제공한다. 임의의 적합한 SNP(들), 예를 들어 본 개시내용에 개시된 SNP(들)가 본 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, rs12217173, 또는 이의 상보적 SNP가 본 방법에서 사용될 수 있다. 적합한 유형의 매개변수를 기반으로 약물 표적을 식별할 수 있다. 예를 들어, 약물 표적은 하나 이상의 SNP와 관련된 생물학적 경로에 기초하여 식별할 수 있다.

E. 치료 방법

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서 중추 신경계(CNS) 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 a) 리아펜신(BMS-820836 또는 AMR-000013), BMS-866949(CSTI-500 또는 AMR-001181), 또는 이의 유사체 또는 유도체; 또는 b) 세로토닌 수송체(SERT), 노르에피네프린 수송체(NET) 및/또는 도파민 수송체(DAT)의 억제제의 유효량을, 치료를 필요로 하며 rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)에 대한 동형접합성 마이너 대립유전자를 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 방법은, 치료를 필요로 하며 임의의 적합한 하나 이상의 SNP에 대한 동형접합성 마이너 대립유전자를 갖는 대상체에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은, 치료를 필요로 하며 rs12217173, 표 1A~1E 중 어느 하나에 열거된 SNP, 또는 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 SNP에 대한 동형접합성 마이너 대립유전자를 갖는 대상체에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은, 치료를 필요로 하며 rs12217173, rs12219340, rs4612751, rs12572120, 또는 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 SNP에 대한 동형접합성 마이너 대립유전자를 갖는 대상체에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은, 치료를 필요로 하며 rs12217173, 또는 이의 상보적 SNP에 대한 동형접합성 마이너 대립유전자를 갖는 대상체에 사용될 수 있고, 동형접합성 마이너 대립유전자는 GG이다. 일부 구현예에서, 본 방법은, 치료를 필요로 하며 서열번호 1~51에 제시된 서열 중 어느 하나에 제시된 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함하는 SNP 또는 SNP들에 대한 동형접합성 마이너 대립유전자를 갖는 대상체에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은, 치료를 필요로 하며 서열번호 51, 1, 2, 또는 5에 제시된 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함하는 SNP 또는 SNP들에 대한 동형접합성 마이너 대립유전자를 갖는 대상체에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은, 치료를 필요로 하며 서열번호 51에 제시된 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함하는 SNP 또는 SNP들에 대한 동형접합성 마이너 대립유전자를 갖는 대상체에 사용될 수 있고, 동형접합성 마이너 대립유전자는 GG이다.

본 방법은 임의의 적합한 CNS 질병 또는 장애를 치료하는 데 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 대상체에서, 예를 들어 대상체의 시냅스에서, 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE) 및/또는 도파민(DA)의 비정상적인 수준(들)과 관련된 CNS 질병 또는 장애를 치료하는 데 사용할 수 있다. CNS 질병 또는 장애는 주요 우울 장애(MDD), 예를 들어 MDD의 하위유형, 또는 정신병적 특징(들)을 갖는 주요 우울증 및/또는 분만기주위의 발병 또는 분만후 발병을 동반한 우울증, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 양극성 장애, 강박 장애(OCD), 섭식 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 수면 장애, 예를 들어 기면증, 물질 사용 장애, 투렛 증후군(TS), 정신분열증, 간질, 편두통, 또는 자폐 스펙트럼 장애일 수 있다. 신경퇴행성 장애는 알츠하이머병(AD), 헌팅턴병 또는 파킨슨병(PD)일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 주요 우울 장애(MDD 또는 우울증), 또는 MDD의 하위유형, 예를 들어 정신병적 특징(들)을 갖는 주요 우울증 및/또는 분만기주위의 발병 또는 분만후 발병을 동반한 우울증을 치료하는 데 사용할 수 있다.

세로토닌 수송체의 임의의 적합한 억제제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 세로토닌 수송체의 억제제는 a) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 0.1 nm 내지 약 60 nm 범위의 세로토닌 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀; 및/또는 b) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 2 nm 내지 약 200 nm 범위의 세로토닌 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 세로토닌 수송체의 억제제는 약 0.1 nm, 1 nm, 10 nm, 100 nm, 또는 1 μm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 세로토닌 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 세로토닌 수송체의 억제제는 약 0.1 nm, 1 nm, 10 nm, 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 세로토닌 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 세로토닌 수송체의 억제제는 약 0.1 nm, 1 nm, 10 nm, 100 nm, 또는 1 μm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 세로토닌 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 세로토닌 수송체의 억제제는 약 2 nm, 10 nm, 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 70 nm, 80 nm, 90 nm, 100 nm, 150 nm, 200 nm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 세로토닌 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 갖는다.

노르에피네프린 수송체의 임의의 적합한 억제제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 노르에피네프린 수송체의 억제제는 a) 약 1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 0.8 nm 내지 약 80 nm 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀; 및/또는 b) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어, 약 4 nm 내지 약 400 nm 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 노르에피네프린 수송체의 억제제는 약 0.1 nm, 1 nm, 10 nm, 100 nm, 또는 1 μm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 노르에피네프린 수송체의 억제제는 약 0.8 nm, 1 nm, 10 nm, 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 70 nm, 80 nm 또는 이의 임의의 하위 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 노르에피네프린 수송체의 억제제는 약 0.1 nm, 1 nm, 10 nm, 100 nm, 또는 1 μm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 노르에피네프린 수송체의 억제제는 약 4 nm, 10 nm, 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 70 nm, 80 nm, 90 nm, 100 nm, 200 nm, 300 nm, 400 nm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 갖는다.

도파민 수송체의 임의의 적합한 억제제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 도파민 수송체의 억제제는 a) 약 1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어, 약 0.6 nm 내지 약 60 nm 범위의 도파민 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀; 및/또는 b) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 3 nm 내지 약 300 nm 범위의 도파민 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 도파민 수송체의 억제제는 약 0.1 nm, 1 nm, 10 nm, 100 nm, 또는 1 μm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 도파민 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 도파민 수송체의 억제제는 약 0.6 nm, 1 nm, 10 nm, 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 도파민 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 도파민 수송체의 억제제는 약 0.1 nm, 1 nm, 10 nm, 100 nm, 또는 1 μm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 도파민 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 갖는다. 일부 구현예에서, 도파민 수송체의 억제제는 약 3 nm, 10 nm, 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 70 nm, 80 nm, 90 nm, 100 nm, 200 nm, 300 nm, 또는 이의 임의의 하위 범위의 도파민 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀을 갖는다.

일부 구현예에서, 본 방법은 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI), 예를 들어 아토목세틴 또는 레복세틴, 도파민 재흡수 억제제, 예를 들어 부프로피온 또는 메틸페니데이트, 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(SSNRI 또는 SNRI), 예를 들어 벤라팍신, 데스벤라팍신, 또는 둘록세틴, 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 예를 들어 플루옥세틴, 시탈로프람 또는 에스시탈로프람을 사용할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 방법은 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(SNDRI, 삼중 재흡수 억제제 또는 TRI)를 사용할 수 있다. 임의의 적합한 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제는 화학식 I의 화합물; 또는 이의 산화물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다:

[화학식 I]

(여기서,

X가 부착된 키랄 중심은 R 또는 S 배열에 있고;

X는 인데닐, 인다닐, 나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤조시클로헵테닐, 디하이드로벤조시클로헵테닐, 및 테트라하이드로벤조시클로헵테닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹은 H 또는 메틸이며, 바람직하게는 R¹은 메틸이고;

R²는 H이고;

R³는 H이고;

R⁴는 피리다진-3-일, 6-메틸피리다진-3-일, 6-디메틸아미노-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피리다진-3-일, 6-아미노-피리다진-3-일, 6-모르폴리노-4-일-피리다진-3-일, 6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일, 6-시아노-피리다진-3-일, 및 피리다진-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵는 H 또는 F이고;

R⁶은 H, F 또는 메톡시이고;

R⁷은 H이고; 및

R⁸은 H, OH, OCH₃, -CN, F, Cl 또는 CH₃임).

일부 구현예에서, R⁴는 6-아미노-피리다진-3-일이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

일부 구현예에서, X는 나프탈렌-2-일이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

일부 구현예에서, X가 부착된 키랄 중심은 S 배열에 있고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

일부 구현예에서, 화합물은 (+) 입체이성질체이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식의 것이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

.

일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식의 것이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

.

일부 구현예에서, 화합물은 데스-메틸 대사산물(BMS-821007)이다.

일부 구현예에서, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제는 화학식 II의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 이의 HCl 염이다:

[화학식 II]

.

일부 구현예에서, 본 발명은 리아펜신, BMS-866949, 또는 이의 유사체 또는 유도체; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명은 마진돌, 네파조돈, 시부트라민, 벤라팍신, 에스케타민, 케타민, 펜시클리딘(PCP), 트리펠렌나민, 메피프라졸, 아미티파딘, AN-788, 안소팍신 하이드로클로라이드, 센타나파딘, 다소트랄린, Lu AA34893, Lu AA37096, NS-2360, 테다티옥세틴, 테소펜신, 비시파딘(DOV-220,075), BMS 866,949, 브라소펜신, 디클로펜신(Ro 8-4650), DOV 216,303, EXP-561, NS-2359, RG-7166, SEP-227,162, SEP-228,425, SEP-228,432, 3-메틸-PCPy, 나피론, 3,3,-디페닐시클로부탄아민, 3,4-디클로로타메트랄린, D-161, 데스메틸세르트랄린(DMS), N,O-디메틸-4β-(2-나프틸)피페리딘-3β-카복실레이트(DMNPC), DOV-102,677, 페졸라민(Win-41,528-2), GSK1360707F, 인다트랄린(Lu 19-005), JNJ-7925476, LR-5182, HDMP-28(메틸나프티데이트), MI-4, PRC200-SS, SKF-83,959, TP1, NS9775, 페닐트로판, SEP-225289, GSK372475, 또는 허브 물질인 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제를 사용할 수 있다. 임의의 적합한 페닐트로판, 예를 들어 WF-23, 디클로로판 또는 RTI-55를 사용할 수 있다. 적합한 허브 물질, 예를 들어 코카 가루, 은행나무(Ginkgo biloba) 추출물, 서양고추나물(Hypericum perforatum), (세인트존스워트), 오레가노 추출물, 로즈마리 추출물, 또는 헤데라게닌을 사용할 수 있다.

본 발명은 주요 우울 장애(MDD 또는 우울증), 또는 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE) 및/또는 도파민(DA)의 비정상적인 수준(들)과 관련된 질병 또는 장애를 치료하기 위해 대상체에게 또 다른 약제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 다른 약제, 예를 들어 항우울제, 오메가-3 지방산, 비타민 D, COX-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 리튬 화합물, 갑상선 호르몬, 각성제(또는 정신자극제), 예를 들어 암페타민 또는 모다피닐, 엽산 또는 테스토스테론을 사용할 수 있다.

본 방법은 임의의 적합한 대상체를 치료하는 데 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 a) 리아펜신(BMS-820836 또는 AMR-000013), BMS-866949(CSTI-500 또는 AMR-001181), 또는 이의 유사체 또는 유도체; 또는 b) 세로토닌 수송체(SERT), 노르에피네프린 수송체(NET) 및/또는 도파민 수송체(DAT)의 억제제의 유효량을, 세로토닌 수송체, 노르에피네프린 수송체 및/또는 도파민 수송체의 다른 억제제로 치료받았지만, 세로토닌 수송체, 노르에피네프린 수송체 및/또는 도파민 수송체의 다른 억제제에 반응하지 않았거나 잘 반응하지 않은 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 억제제는 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI), 예를 들어 아토목세틴 또는 레복세틴, 도파민 재흡수 억제제, 예를 들어 부프로피온 또는 메틸페니데이트, 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(SSNRI 또는 SNRI), 예를 들어 벤라팍신, 데스벤라팍신, 또는 둘록세틴, 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 예를 들어 플루옥세틴, 시탈로프람 또는 에스시탈로프람일 수 있다.

본 방법은 약물 물질의 유효량을 임의의 적합한 투여량(들)으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 a) 리아펜신(BMS-820836 또는 AMR-000013), BMS-866949(CSTI-500 또는 AMR-001181), 또는 이의 유사체 또는 유도체; 또는 b) 세로토닌 수송체(SERT), 노르에피네프린 수송체(NET) 및/또는 도파민 수송체(DAT)의 억제제의 유효량을, 약 0.1 mg/일 내지 약 10 mg/일, 예를 들어 약 0.1 mg/일, 0.5 mg/일, 1 mg/일, 2 mg/일, 3 mg/일, 4 mg/일, 5 mg/일, 6 mg/일, 7 mg/일, 8 mg /일, 9 mg/일, 10 mg/일, 또는 이의 임의의 하위 범위의 투여량으로, 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 본 방법은 리아펜신의 유효량을 약 0.1 mg/일 내지 약 10 mg/일 범위, 예를 들어, 약 0.1 mg/일, 0.5 mg/일, 1 mg/일, 2 mg/일, 3 mg/일, 4 mg/일, 5 mg/일, 6 mg/일, 7 mg/일, 8 mg/일, 9 mg/일, 10 mg/일, 또는 이의 하위 범위의 투여량으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

본 방법은 임의의 적합한 투여 경로를 통해 약물 물질의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 a) 리아펜신(BMS-820836 또는 AMR-000013), BMS-866949(CSTI-500 또는 AMR-001181), 또는 이의 유사체 또는 유도체; 또는 b) 세로토닌 수송체(SERT), 노르에피네프린 수송체(NET) 및/또는 도파민 수송체(DAT)의 억제제의 유효량을, 경구, 비강, 흡입, 비경구, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 피내, 국소, 및 직장 경로로 이루어진 군에서 선택된 경로를 통해 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

본 방법은 임의의 적합한 대상체를 치료하는 데 사용할 수 있다. 예를 들어, 대상체는 인간일 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 a) 리아펜신(BMS-820836 또는 AMR-000013), BMS-866949(CSTI-500 또는 AMR-001181), 또는 이의 유사체 또는 유도체; 또는 b) 세로토닌 수송체(SERT), 노르에피네프린 수송체(NET) 및/또는 도파민 수송체(DAT)의 억제제의 유효량의, 치료를 필요로 하며 rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)에 대한 동형접합성 마이너 대립유전자를 갖는 대상체에서 중추 신경계(CNS) 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.

용도는 임의의 적합한 대상체에서 중추 신경계(CNS) 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 인간일 수 있다.

F. 예시적인 구현예 및 실시예

일부 구현예에서, 본 개시내용은 우울 장애 및 기타 중추 신경계 질병과 같은 질병을 치료할 때, DB104를 포함하는 치료 요법을 받는 환자 사이에서 상이한 반응(효능, 불리한 효과 및 기타 종점)과 상관관계가 있는 것으로 발견된 게놈 바이오마커를 설명한다. 새로 발견된 바이오마커는 약물 반응을 예측하고 치료에 의해 이익을 얻을 사람들에게만 약물을 적용하거나 치료에 의해 부정적인 결과 및/또는 불리한 효과가 있을 수 있는 사람들을 배제하는 데 도움이 될 수 있는 동반 진단 테스트에 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 유전적 바이오마커의 유전자형분석에 의해 생성된 결과를 사용하여, DB104, 또는 SERT, 및/또는 NET, 및/또는 DAT에 대한 다른 억제제를 포함하는 치료 요법에 대한 반응자를 예측하는 방법을 포함한다.

우울증의 모노아민 가설은 5-HT, NE 및 DA 시스템의 주요 기능장애를 가정하고 40년 이상 동안 항우울제의 개발을 이끌어 왔다. 트리시클릭 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 및 최근에는 이중(세로토닌 및 노르에피네프린) 재흡수 억제제(SNRI)와 같은 약물 부류가 주로 SERT 및 NET을 억제함으로써 작용한다(Lane RM. 2015). DB104는 각각 SERT, NET 및 DAT를 표적으로 하는 삼중 재흡수 억제제이다(도 1a). DB104는 현재 에피소드에서 서로 다른 부류의 두 항우울제에 대한 적절한 용량 및 지속기간의 개별 시험에 대해 부적절한 반응을 경험한 성인(즉, "부적절한 반응을 보이는 MDD가 있는 성인")의 MDD 치료를 위한 단일요법으로 개발되고 있다. 이러한 부적절한 반응은 MDD와 관련된 장애 및 비용의 상당 부분을 담당하는 일반적인 임상 증상이다. MDD의 비용 및 질병 부담의 약 50%는 현재 에피소드에서 이전 항우울제 치료에 대한 부적절한 반응자와 관련이 있는 것으로 추정되었다. 부적절한 반응과 관련된 높은 이환율, 사망률, 의료 및 경제적 비용으로 인해, 부적절한 반응 환자를 적극적으로 식별하고 관리하는 것이 중요하다.

DB104에 대한 2b 단계 프로그램은 2개의 효능 연구(CN162006 및 CN162007)로 이루어지며, 두 효능 연구 모두 유사한 설계를 가지며 MDD 환자를 포함한다. CN162006은 적어도 1종이고 4종 미만의 항우울제와 1종의 전향적 치료(둘록세틴)에 대한 부적절한 반응의 병력이 있는 환자가 가변 용량의 DB104(0.5~2 mg/d)로 전환하거나 둘록세틴을 유지하는 가변-용량 연구이다(Bhagwagar Z. et al. 2015). CN162007은 적어도 1종이고 4종 미만의 항우울제와 1종의 전향적 치료(둘록세틴/에스시탈로프람)에 대한 부적절한 반응의 병력이 있는 환자가 고정 용량의 DB104(0.25, 0.5, 1, 2 mg/일)로 전환하거나 둘록세틴/에스시탈로프람을 유지하는 고정 용량, 용량-의존적 연구이다(도 1b 및 1c). 1차 종점은 두 연구 모두에 대해 6주차에 기준선으로부터의 몽고메리-아스버그 우울증 평가 척도(MADRS, Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) 총 점수 변화이지만, 두 연구 모두 1차 종점에서 DB104 대 둘록세틴/에스시탈로프람의 지속에 비해 중요한 개선을 나타내지 않았다(Bhagwagar Z. et al. 2015).

본 발명자들은 약물이 전체 집단에서 효능을 입증하지 못한 경우에도, 또한 생식계열 유전적 다형성이 상이한 환자에서 동일한 약물에 대한 다양한 반응에 기여한다고 여긴다. 본 발명자들은 상기 단계 II 임상 시험(CN162-006 및 CN162-007)에서 수집된 다수의 전혈 샘플을 제공받았으며, 이 샘플은 DB104를 받고, 치료에 대한 반응을 측정하기 위해 시험을 적절하게 완료한 233명의 고유 환자에 상응했다. 따라서, DB104에 대한 약물유전체학적 바이오마커를 식별하기 위해 이 두 시험에 등록된 환자의 혈액에서 추출한 생식계열 DNA 샘플을 사용했다. 발견 단계를 위해, 188개의 샘플이 선택되었고, 나머지 45개의 샘플은 PCR을 사용하여 임의의 잠재적인 SNP를 검증하기 위해 남겨졌다. 발견 및 검증 데이터세트는 인종 및 용량/시험 횟수에 대해 균형을 이루었다. 발견 단계에서, DB104 처리 군의 188개 샘플에 대해 Illumina 450만 전체 게놈 SNP 어레이를 사용하여 유전자형분석을 수행했다. 188개 샘플 중 2개는 QC에 실패했으며 게놈-와이드 분석에서 제외되었지만 검증 세트에는 추가되었다. 186개 샘플의 이러한 게놈 와이드 스크린으로부터 p-값이 6.609 x10^-8인 SNP rs12217173을 식별했으며, 이 p-값은 특히 이 연구의 제한된 샘플 크기를 감안할 때 5x10^-8의 게놈-와이드 중요성 컷오프에 매우 가깝다. 도 2는 AA 또는 AG 유전자형을 보유하는 환자뿐만 아니라 표준 돌봄 치료(둘록세틴/에스시탈로프람)를 받는 환자보다, 12217173의 GG 대립유전자를 보유하는 환자가 기준선으로부터의 MADRS 변화에 대해 훨씬 더 나은 개선을 나타냄을 보여준다.

DB104 효능을 예측하기 위한 가능한 약물유전체학적 바이오마커로서 rs12217173의 발견을 확인하기 위해, 본 발명자들은 다음으로 게놈-와이드 스캔 QC에서 실패했지만 실시간 PCR QC를 통과한 2개의 추가 샘플을 포함하는, 47명의 환자로 이루어진 검증 세트를 사용하여 Taqman SNP 검정으로 이의 유전자형을 측정했다. 도 3은 AA 또는 AG 유전자형을 보유하는 환자뿐만 아니라 8점 이하의 MADRS 점수 감소만 경험한 표준 돌봄 치료(둘록세틴/에스시탈로프람)를 받는 환자에 비해, rs12217173에서 GG를 보유하는 환자는 MADRS 점수가 기준선으로부터 거의 16점 감소한 검증 데이터세트의 결과를 보여준다. 발견 데이터세트와 검증데이터 세트를 함께 결합했을 때, AA 또는 AG 유전자형을 보유하는 환자에 비해, rs12217173에서 GG를 보유하는 환자가 여전히 훨씬 개선된 MADRS 점수 변화를 나타냈다. 따라서, GG 유전자형을 갖는 환자는 DB104 치료에 대해 반응자로 정의되고 AA 또는 AG 유전자형을 보유하는 환자는 무반응자로 정의되었다.

rs12217173이 DB104에 대한 특이적 약물유전체학적 바이오마커 대신에 단순히 질병에 대한 예후 바이오마커인지의 여부를 조사하기 위해, 둘록세틴/에스시탈로프람으로 치료된 대조군의 환자 182명의 DNA 샘플을 Taqman SNP 검정을 사용하여 유전자형분석을 수행했다. 도 4는 SOC(둘록세틴/에스시탈로프람)로 치료했을 때 rs12217173의 유전자형을 보유하는 환자와 DB104 치료군에서 AA 및 AG 유전자형을 보유하는 환자(무반응자) 사이에 MADRS 점수 변화에 중요한 차이가 없음을 보여준다. 따라서, MADRS에서 rs12217173 관련 개선은 DB104 치료와 관련이 있으며, rs12217173은 DB104의 항우울 활성을 예측하기 위한 약물유전체학적 바이오마커로 보이므로, 이는 DGM4(Denovo Genomic Marker 4)로 명명되었다.

CN162006은 DB104 용량이 0.5~2 mg/d의 범위인 가변-용량 연구이고, CN162007은 환자가 0.25, 0.5, 1 또는 2 mg/일의 DB104 용량으로 치료받은 고정 용량, 용량-반응 연구이다. 게놈-와이드 연구에 사용가능한 샘플의 제한으로 인해, 이전 섹션에서 설명한 분석은 DB104의 상이한 용량을 복용하는 환자를 상이하게 다루지 않았다. 분석을 구체화하기 위해, 이 두 연구에서 DB104 용량의 효과를 추가로 평가했다. CN162006에서, 1일 평균 및 중앙값 평균 용량은 1.5 mg이고 94%의 환자가 1일 1~2 mg의 용량을 받았다. CN162007 연구에서, rs12217173에서 GG 유전자형을 보유하는 환자의 DB104 효능을 조사했을 때, 1 mg 및 2 mg 군은 유사한 효능을 나타냈고, 둘 모두 0.25 mg 및 0.5 mg 군보다 훨씬 더 우수했다. 따라서, 006의 환자와 007의 환자를 1 mg 및 2 mg 용량 수준으로 함께 풀링하는 것이 정당화되며, 예상대로 DB104 치료군과 SOC 치료군 사이에는 어느 시점에서든 중요한 차이가 없다(도 7, 표 2A). 그러나 DB104 처리군에서 rs12217173에서 GG 유전자형을 보유하는 환자는 SOC 처리군과 비교하여 5주차 및 6주차에 MADRS 총 점수 감소, MADRS 응답률 및 MADRS 관해율에서 통계적 중요성을 나타냈다(도 8, 표 2B).

rs12217173 유전자형의 출현율은 상이한 인종 군에서 서로 다르며, 중국인의 17.8%, 백인의 16.7%, 일본인의 20.5%가 GG 유전자형을 보유하고, 아프리카인의 1.7%만이 GG 유전자형을 보유한다(도 9, 표 3A). 표 3B(도 10)는 rs12217173 유전자형의 빈도가 1000 게놈 프로젝트의 광범위한 인종 군에서 서로 다르다는 것을 보여준다.

rs12217173의 주석 및 우울증에서의 잠재적 역할

rs12217173의 주석은 ANK3의 인트론에 위치하는 것으로 밝혀졌고(도 5), 뇌에서 가장 높게 발현된다(도 6). EBI GWAS 카탈로그를 검색한 결과, 본 발명자들은 ANK3가 많은 우울증 관련 형질과 사전 연관이 있음을 확인했으며; 이는 양극성 장애와 8개의 연관 및 정신분열증과 3개의 연관을 포함한다.

ANK3은 축삭 초기 분절에서 어댑터 단백질로 기능하고 전압-개폐 나트륨 채널을 조절하며(Kordeli et al. 1995; Poliak & Peles, 2003), 이를 우울증 및 관련 질병과 연결하는 몇 가지 증거가 있다. 양극성 장애에 대한 마우스 연구에서, RNA 간섭을 통해 해마 치아이랑에서 ANK3가 녹다운하면 불안 관련 증상이 감소하고 가벼운 단계의 활동이 증가했으며; 이러한 영향은 기분 안정제 리튬으로 치료하면 역전되었다(Leussis et al. 2012). ANK3 +/- 녹아웃을 야생형과 비교할 때 유사한 효과가 관찰되었지만; 크롬 스트레스 후 ANK3 +/- 마우스는 우울증-관련 표현형으로 전환되었다. 증거는 함께 ANK3, 스트레스 및 우울증 사이의 유전자-환경 상호작용을 시사하며, 이는 약제학적 개입을 통해 수정할 수 있다. C. elegans ANK3/unc-44 비활성화 돌연변이를 연구할 때, 항우울제 미안세린이 산화 스트레스의 조건에서 수명을 늘리는 데 ANK3 발현이 필요하다는 것이 관찰되었다(Rangaraju et al. 2016). 인간에서 ANK3 발현은 나이가 많은 사람보다 젊은 사람에서 더 낮지만; 이러한 효과는 극단적인 기분과 스트레스에 노출되었을 가능성이 있는 자살 완료자에서 감소한다(Rangaraju et al. 2016).

DB104는 우울증 이외의 다른 많은 CNS 장애에서 중요한 역할을 하는 3가지 모노아민인 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 재흡수에 대한 강력하고 선택적인 억제제이기 때문에, 동일한 유전적 다형성인 rs12217173은 다른 CNS 질병 치료에서도 DB104 효능에 대한 잠재적인 약물유전체학적 바이오마커가 될 수 있다.

A. 일반 기술

본 발명의 실행은 달리 지시되지 않는 한, 분자 생물학(재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기술을 사용할 것이며, 이들은 이 기술분야의 기술 내에 있다. 이러한 기술은 문헌["Molecular Cloning: A Laboratory Manual", second edition (Sambrook et al., 1989); "Oligonucleotide Synthesis" (M. J. Gait, ed., 1984); "Animal Cell Culture" (R. I. Freshney, ed., 1987); "Methods in Enzymology" (Academic Press, Inc.); "Current Protocols in Molecular Biology" (F. M. Ausubel et al., eds., 1987, and periodic updates); "PCR: The Polymerase Chain Reaction", (Mullis et al., eds., 1994)]과 같은 문헌에 완전히 설명되어 있다.

B. 정의

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 그 전체가 참고로 포함된다. 이 섹션에 명시된 정의가 특허, 출원, 공개된 출원 및 참조로 본 명세서에 포함된 기타 출판물에 명시된 정의와 상반되거나 일치하지 않는 경우, 본 명세서에 참조로 포함된 정의보다 이 섹션에 명시된 정의가 우선한다.

이 섹션에 사용된 단수형 "하나의"("a", "an"), 및 "그"("the")는 달리 표시되지 않는 한 복수 참조를 포함한다. 예를 들어, "하나의" 이량체는 하나 이상의 이량체를 포함한다.

이 섹션에 사용된 용어 "바이오마커" 또는 "마커"는 일반적으로 유전자, 단백질, 탄수화물 구조 또는 당지질을 포함하는 분자를 지칭하며, 포유동물 조직 또는 세포 내 또는 그의 상에서의 발현 또는 분비되는 발현은 알려진 방법(또는 본 명세서에 개시된 방법)에 의해 검출될 수 있고, 예측적이거나 포유동물 세포 또는 조직의 민감성을 예측(또는 예측 보조)하는 데 사용될 수 있고, 일부 구현예에서는 치료 요법에 대한 개체의 반응성을 예측(또는 예측 보조)하는 데 사용될 수 있다.

이 섹션에 사용된 "약물유전체학적 바이오마커"는 대상체의 특이적 임상 약물 반응 또는 민감성과 상관관계가 있는 객관적인 바이오마커이다(예를 들어, 문헌[McLeod et al., Eur. J. Cancer(1999) 35:1650-1652] 참조). 이는 생화학적 바이오마커일 수도 있고 임상 징후나 증상일 수도 있다. 약물유전체학적 마커의 존재 또는 양은 약물 투여 전에 특정 약물 또는 약물 부류에 대한 대상체의 예측된 반응과 관련이 있다. 대상체에서 하나 이상의 약물유전체학적 마커의 존재 또는 양을 평가함으로써, 대상체에 가장 적합하거나 더 큰 성공 정도를 가질 것으로 예측되는 약물 요법이 선택될 수 있다. 예를 들어, 대상체의 특이적 질병 마커에 대한 DNA, RNA 또는 단백질의 존재 또는 양에 기초하여, 대상체에 존재할 가능성이 있는 특정 질병의 치료에 최적화된 약물 또는 치료 과정이 선택될 수 있다. 유사하게, 특정 서열 돌연변이 또는 다형성의 존재 또는 부재는 약물 반응과 상관관계가 있을 수 있다. 따라서 약물유전체학적 바이오마커의 사용은 치료법을 투여하지 않고도 각각의 대상체에 가장 적절한 치료의 적용을 허용한다.

이 섹션에 사용된 용어 "다형성 유전자좌"는 개체의 집단으로부터의 상당한 수의 핵산 샘플에서 2개 이상의 대체 뉴클레오티드 서열이 관찰되는 핵산의 영역을 지칭한다. 다형성 유전자좌는, 예를 들어 2개 이상의 뉴클레오티드의 뉴클레오티드 서열, 삽입된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 서열, 결실된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 서열, 또는 미세부수체일 수 있다. 2개 이상의 뉴클레오티드 길이인 다형성 유전자좌는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개 이상, 20개 이상, 30개 이상, 50개 이상, 75개 이상, 100개 이상, 500개 이상, 또는 약 1000개의 뉴클레오티드 길이일 수 있고, 여기서 뉴클레오티드 서열의 전부 또는 일부는 영역 내에서 상이하다. 다형성 유전자좌는 종종 하나의 뉴클레오티드 길이이며, 이는 이 섹션에서 "단일 뉴클레오티드 다형성(single nucleotide polymorphism)" 또는 "SNP"로 지칭된다. 일부 구현예에서, 고밀도 유전자형분석은 SNP를 사용하여 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 약 1,000~5,000,000개 이상의 SNP가 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 고밀도 유전자형분석은 어레이-기반일 수 있다. 일부 구현예에서, 고밀도 유전자형분석은 고처리량 시퀀싱과 같은 시퀀싱을 사용하여 수행될 수 있다.

다형성 유전자좌에 2개, 3개 또는 4개의 대체 뉴클레오티드 서열이 있는 경우, 각각의 뉴클레오티드 서열은 "다형성 변이체" 또는 "핵산 변이체"로 지칭한다. 예를 들어, 2개의 다형성 변이체가 존재하는 경우, 집단의 소수 샘플에 나타나는 다형성 변이체는 때때로 "마이너 대립유전자(minor allele)"라고 지칭하고 더 널리 나타나는 다형성 변이체는 때때로 "메이저 대립유전자(major allele)"라고 지칭한다. 많은 유기체가 각각의 염색체의 사본을 갖고 있으며(예를 들어, 인간), 2개의 메이저 대립유전자 또는 2개의 마이너 대립유전자를 소유한 개체는 종종 다형성과 관련하여 "동형접합성"이라고 지칭하며, 1개의 메이저 대립유전자와 1개의 마이너 대립유전자를 소유한 개체는 일반적으로 다형성과 관련하여 "이형접합성"라고 지칭한다. 한 대립유전자에 대해 동형접합인 개체는 다른 대립유전자에 대해 이형접합 또는 동형접합인 개체와 비교하여 때때로 상이한 표현형을 갖는 성향이 있다.

하나 이상의 약물유전체학적 바이오마커를 식별하는 유전자 분석에서, 관련 표현형에서 상이한 값을 갖는 개체의 샘플에 대해 종종 대립유전자형분석 및/또는 유전자형분석이 수행된다. 이 섹션에 사용된 용어 "대립유전자형분석"은 사례 및 대조군의 풀링된 DNA 샘플에서 다형성 변이체에 대한 대립유전자 빈도를 결정하기 위한 절차를 지칭한다. 각각의 군의 DNA를 풀링하여, 각각의 군에서 각각의 유전자좌에 대한 대립유전자 빈도를 계산한다. 그런 다음 이러한 대립유전자 빈도를 서로 비교한다.

유전자형 또는 다형성 변이체는 "일배체형(haplotype)"으로 표현될 수 있으며, 이는 함께 유전되는 경향이 있는 DNA 변이 또는 다형성의 세트를 지칭한다. 일배체형은 대립유전자의 조합 또는 동일한 염색체 상에서 발견되는 SNP의 세트를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 각각의 SNP 위치가 시토신 변이 및 아데닌 변이를 포함하는 유전자 내에 2개의 SNP가 존재할 수 있다. 집단의 특정 개체는 각각의 SNP 위치에 시토신이 있는 유전자를 갖는 1개의 대립유전자(이형접합성) 또는 2개의 대립유전자(동형접합성)를 보유할 수 있다. 유전자에서 각각의 SNP에 해당하는 2개의 시토신이 이들 개체의 하나 또는 둘 모두의 대립유전자 상에서 함께 이동함에 따라, 개체는 유전자에서 2개의 SNP에 대해 시토신/시토신 일배체형을 갖는 것으로 특징지어질 수 있다.

이 섹션에 사용된 용어 "샘플"은, 예를 들어 물리적, 생화학적, 화학적 및/또는 생리학적 특성에 기초하여 특성화되고/되거나 식별될 세포 및/또는 기타 분자 개체를 함유하는 관심대상으로부터 수득하거나 유래한 조성물을 의미한다. 예를 들어, "임상 샘플" 또는 "질병 샘플"이라는 문구 및 이의 변형은 특성화될 세포 및/또는 분자 개체를 함유할 것으로 예상되거나 알려진 관심대상으로부터 수득한 임의의 샘플을 지칭한다.

용어 "조직 또는 세포 샘플"은 대상체 또는 환자의 조직으로부터 수득한 유사한 세포의 집합체를 지칭한다. 조직 또는 세포 샘플의 출처는 신선한, 냉동된 및/또는 보존된 장기 또는 조직 샘플, 또는 생검 또는 흡인물로부터의 고체 조직일 수 있으며; 혈액 또는 임의의 혈액 성분; 뇌척수액, 양수, 복막액, 또는 간질액과 같은 체액; 대상체의 임신 또는 발달 중 어느 시점의 세포일 수 있다. 조직 샘플은 또한 1차 또는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 선택적으로, 조직 또는 세포 샘플은 질병 조직/장기로부터 수득한다. 조직 샘플은 보존제, 항응고제, 완충제, 고정제, 영양소, 항생제 등과 같은, 자연에서 조직과 자연적으로 혼합되지 않는 화합물을 함유할 수 있다.

이 섹션에 사용된 "혈장"("plasma" 또는 "blood plasma")은 세포외액(세포 외부의 모든 체액)의 혈관내 유체 부분을 지칭한다. 이는 대부분이 물이며 용해된 단백질, 글루코스, 응고 인자, 미네랄 이온, 호르몬 및 이산화탄소(혈장은 배설물 수송의 주요 매개체임)를 함유한다. 혈액 세포가 튜브 바닥으로 떨어질 때까지 원심 분리기에서 항응고제가 함유된 신선한 혈액의 튜브를 회전시켜 혈장을 제조한다. 그런 다음 혈장을 붓거나 빼낸다. "혈청"은 피브리노겐 또는 다른 응고 인자가 없는 혈장이다(즉, 전혈에서 세포와 응고 인자 모두를 뺀 것임).

이 섹션에서 상호교환가능하게 사용되는 "폴리뉴클레오티드" 또는 "핵산"은 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체를 지칭하고, DNA 및 RNA를 포함한다. 뉴클레오티드는 데옥시리보뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드 또는 염기, 및/또는 이의 유사체, 또는 DNA 또는 RNA 중합효소에 의해 중합체 내로 도입될 수 있는 임의의 기질일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 메틸화된 뉴클레오티드 및 이의 유사체와 같은 변형된 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 뉴클레오티드 구조에 대한 변형은 중합체의 조립 전 또는 후에 부여될 수 있다. 뉴클레오티드의 서열은 비-뉴클레오티드 성분에 의해 중단될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는, 예컨대 표지 성분과의 접합에 의해 중합 후에 추가로 변형될 수 있다. 다른 유형의 변형은, 예를 들어 "캡(cap)", 하나 이상의 자연 발생 뉴클레오티드의 유사체로의 치환, 뉴클레오티드간 변형, 예를 들어 비하전 연결(예를 들어, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포아미데이트, 카바메이트 등) 및 하전된 연결(예를 들어, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)을 갖는 것, 예를 들어 단백질(예를 들어, 뉴클레아제, 독소, 항체, 신호 펩티드, 플라이-L-라이신 등)과 같은 펜던트 모이어티를 함유하는 것, 인터칼레이터(예를 들어, 아크리딘, 소랄렌 등)를 갖는 것, 킬레이터(예를 들어, 금속, 방사성 금속, 붕소, 산화성 금속 등)를 함유하는 것, 알킬레이터를 함유하는 것, 변형된 연결(예를 들어, 알파 아노머 핵산 등)을 갖는 것뿐만 아니라, 폴리뉴클레오티드(들)의 변형되지 않은 형태를 포함한다. 또한, 당에 통상적으로 존재하는 임의의 하이드록실기는, 예를 들어 포스포네이트 기, 포스페이트 기로 대체될 수 있거나, 표준 보호기에 의해 보호되거나, 추가 뉴클레오티드에 대한 추가 연결을 제조하도록 활성화되거나, 고체 지지체에 접합될 수 있다. 5' 및 3' 말단 OH는 인산화되거나 아민 또는 1 내지 20개의 탄소 원자의 유기 캡핑 기 모이어티로 치환될 수 있다. 다른 하이드록실도 표준 보호기로 유도체화될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 또한, 예를 들어 2'-O-메틸-2'-O-알릴, 2'-플루오로- 또는 2'-아지도-리보스, 카보시클릭 당 유사체, α-아노머 당, 아라비노스, 자일로스 또는 릭소스와 같은 에피머 당, 피라노스 당, 푸라노스 당, 세도헵툴로스, 비고리형 유사체 및 메틸 리보시드와 같은 무염기 뉴클레오시드 유사체를 포함하는 당업계에 일반적으로 알려진 유사한 형태의 리보스 또는 데옥시리보스 당을 함유할 수 있다. 하나 이상의 포스포디에스테르 연결은 대체 연결기로 대체될 수 있다. 이러한 대체 연결기는 포스페이트가 P(O)S("티오에이트"), P(S)S("디티오에이트"), "(O)NR 2("아미데이트"), P(O)R, P(O)OR', CO 또는 CH2("포름아세탈")로 대체된(여기서 각각의 R 또는 R'는 독립적으로 H 또는 선택적으로 에테르(--O--) 연결을 함유하는 치환 또는 비치환된 알킬(1-20 C), 아릴, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 아랄딜임) 구현예를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 폴리뉴클레오티드 내 모든 연결이 동일할 필요는 없다. 앞의 설명은 RNA 및 DNA를 포함하여 이 섹션에서 언급된 모든 폴리뉴클레오티드에 적용된다.

이 섹션에 사용된 "올리고뉴클레오티드"는 일반적으로, 약 200개 미만의 뉴클레오티드 길이이지만 반드시 그런 것은 아닌, 짧고, 일반적으로 단일 가닥이고, 일반적으로 합성인 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 용어 "올리고뉴클레오티드" 및 "폴리뉴클레오티드"는 상호 배타적이지 않다. 폴리뉴클레오티드에 대한 상기 설명은 올리고뉴클레오티드에 동일하게 그리고 완전히 적용가능하다.

이 섹션에 사용된 "증폭"은 일반적으로 원하는 서열의 다중 사본을 생성하는 절차를 지칭한다. "다중 사본"은 적어도 2부의 사본을 의미한다. "사본"이 반드시 주형 서열에 대한 완전한 서열 상보성 또는 동일성을 의미하는 것은 아니다. 예를 들어, 사본에는 데옥시이노신과 같은 뉴클레오티드 유사체, 의도적 서열 변경(예컨대, 주형에 혼성화 가능하지만 상보적이지 않은 서열을 포함하는 프라이머를 통해 도입된 서열 변경) 및/또는 증폭 동안 발생하는 서열 오류가 포함될 수 있다.

이 섹션에 사용된 용어 "어레이" 또는 "마이크로어레이"는 기질 상의 혼성화가능한 어레이 요소, 예컨대 폴리뉴클레오티드 프로브(예를 들어, 올리고뉴클레오티드), 비드, 또는 결합 시약(예를 들어, 항체)의 정렬된 배열을 지칭한다. 기질은 유리 또는 실리카 슬라이드와 같은 고체 기질, 광섬유 결합제, 또는 니트로셀룰로오스 막과 같은 반고체 기질일 수 있다. 뉴클레오티드 서열은 DNA, RNA 또는 이의 임의의 순열일 수 있다.

이 섹션에 사용된 용어 "표현형"은 상태의 존재 또는 부재, 개체 간의 시각적으로 관찰가능한 외관의 차이, 대사적 변이, 생리학적 변이, 생물학적 분자의 기능의 변이 등과 같은, 개체 간에 비교할 수 있는 형질을 의미한다. 표현형은 정성적이거나 정량적일 수 있다. 표현형의 예는 약물과 같은 치료에 대한 반응성이다.

"반응성"은 (1) 감속 및 완전한 정지를 포함하는 질병 진행의 어느 정도의 억제; (2) 질병 에피소드 및/또는 증상의 수 감소; (3) 병변 크기의 감소; (4) 인접한 말초 기관 및/또는 조직 내로의 질병 세포 침윤의 억제(즉, 감소, 감속 또는 완전한 중지); (5) 질병 확산의 억제(즉, 감소, 감속 또는 완전한 중지); (6) 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 어느 정도의 경감; (7) 치료 후 무질병 발현 기간의 증가; (8) 치료 후 주어진 시점에서의 사망률 감소; 및/또는 (9) 치료 후 불리한 효과의 결여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 환자에게 이점을 나타내는 임의의 종점을 사용하여 평가할 수 있다. 반응성은 또한 환자에 대한 부작용 및/또는 독성을 나타내는 임의의 종점을 사용하여 평가할 수 있다.

"치료하는" 또는 "치료" 또는 "경감"은 치료적 치료를 지칭하며, 여기서 목적은, 표적화된 병리학적 상태 또는 장애가 치료되지 않으면 감속(경감)시키거나, 병태의 재발을 방지하는 것이다. 대상체는 치료제의 치료량을 받은 후 특정 질병의 하나 이상의 징후 및 증상의 부재가 관찰가능하고/하거나 측정가능한 감소를 나타내는 경우, 성공적으로 "치료된"다.

용어 "예측" 또는 "예후"는 환자가 약물 또는 약물 세트에 대해 호의적 또는 비호의적으로 반응할 가능성을 지칭하기 위해 이 섹션에서 사용된다. 일 구현예에서, 예측은 이러한 반응의 정도와 관련이 있다. 일 구현예에서, 예측은 환자가 치료, 예를 들어 특정 치료제를 사용한 치료 후, 및 질병 재발 없이 특정 기간 동안 생존하거나 개선될지의 여부 및/또는 가능성에 관한 것이다. 본 발명의 예측 방법은 임의의 특정 환자에 대해 가장 적절한 치료 방식을 선택함으로써 치료 결정을 하기 위해 임상적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 예측 방법은, 예를 들어 주어진 치료제 또는 조합의 투여, 외과적 개입, 스테로이드 치료 등을 포함하는 주어진 치료 요법과 같은 치료 요법에 환자가 호의적으로 반응할 가능성이 있는지를 예측하는 유용한 도구이다.

이 섹션에 사용된 용어 "출력"은 컴퓨터 알고리즘으로부터 생성된 값 또는 점수를 지칭한다. 출력은 컴퓨터 알고리즘에 대한 입력으로서 본 명세서에 개시된 바이오마커를 사용하는 검정 결과에 기초하여 생성될 수 있다. "출력"은 정량적 또는 정성적일 수 있으며 동반 진단 테스트에서 치료에 대한 대상체의 가능한 반응성을 결정하는 데 사용할 수 있다.

이 섹션에 설명된 본 발명의 양태 및 구현예는 양태 및 구현예로 "구성되는" 및/또는 "본질적으로 구성되는"을 포함하는 것으로 이해된다.

본 발명의 다른 목적, 이점 및 특징은 첨부된 도면과 함께 제공되는 다음의 명세사항으로부터 명백해질 것이다.

C. DB104 반응성 예측을 위한 바이오마커

일부 구현예에서, 본 개시내용은 DB104와 같은 삼중 재흡수 억제제의 활성과 상관관계가 있는 새로운 게놈 바이오마커를 설명한다. 이러한 바이오마커를 사용하여 DB104 치료로부터 이익을 얻거나 불리한 효과를 경험할 가능성이 가장 높은 환자를 식별할 수 있다.

일반적으로, 단리된 SNP-함유 핵산 분자는 SNP 위치의 양측에 플랭킹 뉴클레오티드 서열이 있는 본 발명에 의해 개시된 하나 이상의 SNP 위치를 포함한다. 플랭킹 서열은 SNP 부위 및/또는 이종 뉴클레오티드 서열과 자연적으로 연관된 뉴클레오티드 잔기를 포함할 수 있다. 바람직하게는 플랭킹 서열은 SNP 위치의 양측에 최대 약 500, 300, 100, 60, 50, 30, 25, 20, 15, 10, 8, 또는 4개의 뉴클레오티드(또는 그 사이의 임의의 다른 길이)이거나, 전장 유전자 또는 전체 단백질-코딩 서열(또는 엑손과 같은 이의 임의의 부분)만큼 길다.

일 양태에서, 본 발명의 바이오마커는 표 1(표 1A~1E)에 제공된 것들 및 이들과 연관 비평형인 다른 것들이다:

rs12217173(서열번호: 51) 인근 플랭킹 서열:

TTCTTTTTGTCGCGGTTTAAGCCCATTTTCTATTGTGCTAACCTCAGCAA

AAAAGGACATCAGCTAGTTACCATTCTCCTCATGATTAAAACTAATTAAG

[A/G]

CATCCTTCCATCTCTGTCATTAGAAGCACATGCAAATGGGCATGTTTCCT

TAATTTCTGATTCTAAATTGAGAAAAGTATAAAGAAGCAATTCTGGGCTT

일부 구현예에서, 본 발명은 개별 바이오마커 및 바이오마커 세트를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 또한 다른 바이오마커, 예를 들어 바이오마커와 높은 상관관계를 갖는 SNP를 포함하고, 이들은 또한 환자에 의한 DB104 반응을 예측하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 SNP는 표 1(표 1A~1E)에 제공된 SNP와 연관 비평형에 있다. 추가 예측 SNP는 표 1(표 1A~1E)에 열거된 SNP와 연관된 유전자와 관련된 유전자 상에 있을 수 있다. 연관 비평형인 SNP는 HapMap과 같은 다양한 공개 데이터베이스에서 찾을 수 있다.

일부 구현예에서, 연관 비평형(LD)은 주어진 집단에서 각각의 대립유전자의 개별 발생 빈도로부터 예상되는 것보다 더 큰 빈도로 2개 이상의 상이한 SNP 부위에서 발생하는 대립유전자(예를 들어, 대체 뉴클레오티드)의 공동-유전을 지칭한다. 독립적으로 유전되는 두 대립유전자의 예상 동시 발생 빈도는 제1 대립유전자의 빈도에 제2 대립유전자의 빈도를 곱한 값이다. 예상 빈도로 동시 발생하는 대립유전자는 "연관 평형(linkage equilibrium)"이라고 지칭한다. 대조적으로, LD는 2개 이상의 상이한 SNP 부위에서 대립유전자(들) 사이의 임의의 비-무작위 유전적 연관을 지칭하는데, 이는 일반적으로 염색체를 따라 2개의 유전자좌가 물리적으로 근접하기 때문이다. 예를 들어 U.S. 2008/0299125 참조.

일부 구현예에서, LD는 2개 이상의 SNP 부위가 주어진 염색체 상에서 서로 물리적으로 매우 근접해 있을 때 발생할 수 있으며, 따라서 이러한 SNP 부위의 대립유전자는 다세대 동안 분리되지 않은 상태로 유지되는 경향이 있어 결과적으로 한 SNP 부위의 특정 뉴클레오티드(대립유전자)가 근처에 위치한 다른 SNP 부위의 특정 뉴클레오티드(대립유전자)와 비-무작위 연관을 나타낼 것이다. 따라서, SNP 부위 중 하나의 유전자형분석을 수행하는 것은 LD인 다른 SNP 부위의 유전자형분석을 수행하는 것과 거의 동일한 정보를 제공할 것이다. 예를 들어 U.S. 2008/0299125 참조.

일부 구현예에서, 진단 목적을 위해, 특정 SNP 부위가 진단에 유용한 것으로 밝혀지면, 당업자는 이 SNP 부위와 LD인 다른 SNP 부위가 또한 병태를 진단하는 데 유용할 것임을 인식할 것이다. 2개 이상의 SNP 사이에 다양한 정도의 LD가 발생할 수 있으며, 그 결과 일부 SNP는 다른 것보다 더 밀접하게 연관된다(즉, 더 강한 LD임). 더욱이, LD가 염색체를 따라 연장되는 물리적 거리는 게놈의 상이한 영역마다 상이하므로, LD가 발생하는 데 필요한 2개 이상의 SNP 부위 사이의 물리적 분리 정도는 게놈의 상이한 영역마다 상이할 수 있다. 예를 들어 U.S. 2008/0299125 참조.

D. 바이오마커의 응용

본 명세서에 설명된 게놈 바이오마커로부터 생성된 정보는 우울증과 같은 CNS 장애를 갖는 개체에 대한 적절한 투여량 및/또는 치료 요법을 결정하는 데 사용될 수 있다. 이러한 지식은 투여량 또는 약물 선택에 적용될 때 이상 반응 또는 치료 실패를 피할 수 있고, 따라서 DB104와 같은 치료 조성물을 투여할 때 치료 효율성을 향상시킬 수 있다.

본 명세서에 개시된 바이오마커 및 이의 연관된 SNP 또는 유전자는 또한 주요 우울 장애(MDD) 이외의 다른 질병 또는 병태의 치료에 대한 환자의 반응을 예측하는 데 사용될 수 있다. 이러한 질병에는 MDD의 하위유형, 예를 들어 정신병적 특징이 있는 주요 우울증 및 분만기주위의 발병 또는 분만후 발병을 동반한 우울증; 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 양극성 장애, 강박 장애(OCD), 섭식 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 수면 장애(기면증 포함), 물질 사용 장애, 투렛 증후군(TS), 정신분열증, 간질, 편두통, 자폐 스펙트럼 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 기타 정신 및 신경 장애를 포함하나 이로 제한되지 않는다.

약물유전체학은 특정 치료 요법이 대상체의 유전자형에 따라 차등 효과를 발휘할 수 있기 때문에 대상체의 유전자형에 따라 대상체에 대해 치료를 맞춤화하는 것을 포함한다. 예를 들어, 예후 테스트의 결과에 기초하여, 임상의 또는 의사는 정보 또는 치료에 의해 이익을 얻을 대상체에게 적절한 정보 및 예방 또는 치료적 치료를 목표로 할 수 있으며, 그러한 정보 및 치료를 이익을 얻을 수 없는(예를 들어, 치료가 치료적 효과가 없고/없거나 대상체가 부작용을 경험함) 대상체에게 지시하는 것을 피할 수 있다. 본 명세서에 설명된 방법을 사용하여 약물유전체학적 바이오마커로부터 생성된 정보는 개체에 대한 적절한 투여량 및 치료 요법을 결정하는 데 사용될 수 있다. 이러한 지식은 투여량 또는 약물 선택에 적용될 때 이상 반응 또는 치료 실패를 피할 수 있고, 따라서 치료 조성물을 투여할 때 치료 효율을 향상시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 약물유전체학적 바이오마커는 동반 진단 테스트를 개발하는 데 사용될 수 있다.

따라서, 추가 양태에서, 본 명세서에 개시된 바이오마커를 사용하는 동반 진단 테스트가 본 명세서에 제공된다. 예를 들어, 일 구현예에서, 의사 또는 임상의는 대상체에게 약제학적 조성물을 투여할지의 여부를 결정할 때 본 명세서에 설명된 방법을 사용하여 바이오마커에서 얻은 지식을 적용하는 것을 고려할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 의사 또는 임상의는 환자에게 투여되는 치료의 투여량, 예를 들어 치료당 양 또는 치료의 빈도를 결정할 때 이러한 지식을 적용하는 것을 고려할 수 있다.

본 발명은 치료에 대한 대상체의 반응성 평가를 평가하거나 보조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 대상체의 치료에 대한 반응성을 예측하거나 치료/반응성을 모니터링하는 방법을 제공한다. 본 발명은 치료를 위한 대상체를 선택하고 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체로부터 수득한 샘플에서 하나 이상의 약물유전체학적 바이오마커를 평가하는 단계; 및 상기 하나 이상의 약물유전체학적 바이오마커의 유전자형에 기초한 치료에 대한 대상체의 반응성 평가를 예측, 평가 또는 보조하는 단계를 포함한다.

다음은 약물유전체학적 구현예의 예이다. 특정 치료 요법은 대상체의 유전자형에 따라 차등적인 효과를 발휘할 수 있다. 후보 치료제가 메이저 대립유전자와 상당한 상호작용을 나타내고 마이너 대립유전자와 비교적 약한 상호작용을 나타내는 경우(예를 들어, 상호작용의 크기의 차수 또는 더 큰 차이), 그러한 치료제는 통상적으로 마이너 대립유전자에 대해 동형접합성인 것으로 유전자형분석된 대상체에게 투여되지 않고, 때때로 마이너 대립유전자에 대해 이형접합성인 것으로 유전자형분석된 대상체에게 투여되지 않는다. 또 다른 예에서, 후보 치료제가 메이저 대립유전자에 대해 동형접합성인 대상체에게 투여될 때 상당하게 독성이 없지만, 마이너 대립유전자에 대해 이형접합성 또는 동형접합성인 대상체에게 투여될 때 비교적 독성이 있는 경우, 후보 치료제는 통상적으로 마이너 대립유전자에 대하여 이형접합성 또는 동형접합성으로 유전자형분석된 대상체에게 투여되지 않는다.

본 명세서에 기술된 방법은 CNS 질병, 대사 장애, 심혈관 질환, 암 등과 같은 병태를 예방, 완화 또는 치료하기 위한 약물유전체학적 방법에 적용가능하다. 예를 들어, 개체의 핵산 샘플은 본 명세서에 설명된 예후 테스트를 받을 수 있다.

특정 구현예에서, 치료 요법은 본 명세서에 설명된 방법에 의해 평가된 치료 요법에 반응할 가능성에 기초하여 치료 요법으로부터 가장 큰 이익을 얻을 개체에게 구체적으로 처방 및/또는 투여된다. 따라서, 치료 요법에 반응할 가능성이 높은 대상체를 식별한 다음, 반응 가능성이 높은 것으로 식별된 개체에게 이러한 치료 요법을 처방하는 방법이 제공된다. 따라서, 특정 구현예는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이는 대상체의 핵산 샘플에서 본 명세서에 제시된 뉴클레오티드 서열의 치료 요법에 대한 반응성과 연관된 약물유전체학적 바이오마커의 존재 또는 부재를 검출하는 단계, 및 치료 요법에 대한 반응성과 연관된 약물유전체학적 바이오마커의 존재가 뉴클레오티드 서열에서 검출되는 경우, 샘플이 유래된 대상체에게 치료 요법을 처방하거나 투여하는 단계를 포함한다.

치료는 때때로 예방적이며(예를 들어, 질병 상태가 발생하거나 진행될 가능성을 감소시키기 위해 처방되거나 투여됨), 때때로 치료적이며, 때때로 질병 상태의 진행을 지연, 완화 또는 중지시킨다. 장애의 발생을 경감 또는 예방하기 위한 임의의 알려진 예방적 또는 치료적 치료가 처방 및/또는 투여될 수 있다.

약물유전체학 방법은 또한 약물에 대한 반응을 분석하고 예측하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 약물유전체학 분석이 개체가 특정 약물을 사용한 치료에 긍정적으로 반응할 가능성을 나타내는 경우, 그 약물을 그 개체에게 투여할 수 있다. 반대로, 분석이 개체가 특정 약물을 사용한 치료에 부정적으로 반응할 가능성을 나타내는 경우, 대체 치료 과정이 처방될 수 있다. 치료 요법에 대한 반응은 다음 집단 중 어느 하나의 대상체에 대해 유전자형분석이 수행되는 배경 연구에서 예측할 수 있다: 치료 요법에 호의적으로 반응하는 집단, 치료 요법에 중요하게 반응하지 않는 집단, 및 치료 요법에 불리하게 반응하는 집단(예를 들어, 하나 이상의 부작용을 나타냄). 이러한 집단은 예시로 제공되며 다른 집단 및 하위 집단이 분석될 수 있다. 이러한 분석의 결과에 기초하여, 대상체가 치료 요법에 호의적으로 반응할지, 치료 요법에 중요하게 반응하지 않을지, 또는 치료 요법에 불리하게 반응할지를 예측하기 위해 대상체에 대해 유전자형분석이 수행된다.

평가를 예측, 평가 또는 보조하기 위한 비교 및/또는 계산은 문제의 약물유전체학적 바이오마커에 대한 측정값 및/또는 참조값의 유형에 적절한 임의의 편리한 방식으로 수행될 수 있다. 비교 또는 계산의 절차는 수동일 수도 있고 자동(예컨대, 컴퓨터-기반 기계를 포함하는 기계에 의함)일 수도 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 약물유전체학적 바이오마커에 대해 반복된 유전자형분석이 수행될 수 있다.

또한 본 명세서에 개시된 동반 진단 테스트를 사용하여 치료에 대한 대상체의 반응성을 예측하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 설명된 테스트는 임상 약물 시험에도 적용가능하다. 일부 구현예에서, 약물유전체학적 바이오마커는 임상 시험을 위한 대상체 집단을 계층화하거나 선택하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 약물유전체학적 바이오마커는 치료에 대해 독성 반응을 나타낼 수 있는 개체를 그렇지 않은 개체로부터 계층화하는 데 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 약물유전체학적 바이오마커는 반응자가 될 개체로부터 비-반응자가 될 개체를 분리하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에 설명된 약물유전체학 바이오마커는 약물유전체학-기반 설계 및 임상 시험의 수행 관리에 사용될 수 있다.

따라서, 다른 구현예는 치료 또는 약물의 임상 시험에 포함할 개체를 선택하는 방법이며, 이는 (a) 개체로부터 핵산 샘플을 수득하는 단계; (b) 치료 또는 약물에 대한 양성 반응과 연관된 다형성 변이, 또는 핵산 샘플에서 치료 또는 약물에 대한 음성 반응과 연관된 적어도 하나의 다형성 변이의 정체를 결정하는 단계; 및 (c) 핵산 샘플이 치료 또는 약물에 대한 양성 반응과 연관된 상기 다형성 변이를 함유하는 경우, 또는 핵산 샘플이 치료 또는 약물에 대한 음성 반응과 연관된 상기 다형성 변이가 없는 경우, 임상 시험에 그 개체를 포함시키는 단계를 포함한다. 또한, 치료 또는 약물의 임상 시험에 포함할 개체를 선택하기 위한 본 명세서에 설명된 방법은 본 개시내용에 설명된 임의의 추가 제한이 있는 방법, 또는 단독으로 또는 임의의 조합으로 특정되는 다음의 방법을 포함한다. 포함하는 단계 (c)는 핵산 샘플이 치료 또는 약물에 대한 양성 반응과 연관된 다형성 변이를 함유하고, 핵산 샘플이 치료 또는 약물에 대한 음성 반응과 연관된 상기 이대립유전자 마커가 없는 경우, 그 개체에게 약물 또는 치료를 투여하는 것을 선택적으로 포함한다.

E. 추가 바이오마커 또는 약물 표적

또한, 본 명세서에 개시된 바이오마커에 근위인 다형성 변이체를 식별하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 때때로 식별된 근위 다형성 변이체는 공개적으로 개시된 다형성 변이체이고, 이는 예를 들어 때때로 공개적으로 이용가능한 데이터베이스에 공개된다. 다른 구현예에서, 식별된 다형성 변이체는 공개적으로 개시되지 않고, 핵산 샘플 군에서 식별된 약물유전체학적 바이오마커 주변 영역을 시퀀싱하는 단계(이에 제한되지 않음)를 포함하는 알려진 방법을 사용하여 발견된다. 따라서, 바이오마커에 근위인 다중 다형성 변이체가 이 방법을 사용하여 식별된다.

근위 다형성 변이체는 종종 바이오마커 주변 영역에서 식별된다. 특정 구현예에서, 이 주변 영역은 바이오마커에 플랭킹하는 약 50 kb(예를 들어, 제1 다형성 변이체의 약 50 kb 5' 및 제1 다형성 변이체의 약 50 kb 3')이고, 이 영역은 때때로 더 짧은 플랭킹 서열, 예컨대 바이오마커의 약 40 kb, 약 30 kb, 약 25 kb, 약 20 kb, 약 15 kb, 약 10 kb, 약 7 kb, 약 5 kb, 또는 약 2 kb의 5' 및 3'의 플랭킹 서열로 구성된다. 다른 구현예에서, 이 영역은 더 긴 플랭킹 서열, 예컨대 바이오마커(ref)의 약 75 kb, 약 150 kb, 약 300 kb, 약 600 kb, 약 1,200 kb, 약 2,000 kb, 약 4,000 kb, 또는 약 10,000 kb의 5' 및 3'의 플랭킹 서열로 구성된다.

특정 구현예에서, 다형성 변이체는 반복적으로 식별된다. 예를 들어, 제1 근위 다형성 변이체가 상기 설명된 방법을 사용하여 식별되고, 그 다음 제1 근위 다형성 변이체에 근위인 또 다른 다형성 변이체가 식별되고(예를 들어, 공개적으로 개시되거나 발견됨), 제1 근위 다형성 변이체에 근위인 하나 이상의 다른 다형성 변이체의 연관의 존재 또는 부재가 결정된다.

본 명세서에 설명된 방법은 병태, 질병 또는 장애와 관련된 유전자, 영역 또는 유전자좌를 추가로 특성화하는 데 사용될 수 있는 추가의 다형성 변이체를 식별하거나 발견하는 데 유용하다. 예를 들어, 추가적인 다형성 변이체의 대립유전자형분석 또는 유전자형분석 데이터는 기능적 돌연변이 또는 연관 비평형 영역을 식별하는 데 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 바이오마커를 포함하는 영역 내에서 식별되거나 발견된 다형성 변이체는 유전자형분석되고, 이러한 다형성 변이체가 바이오마커와 연관 비평형인지의 여부가 결정될 수 있다. 바이오마커와 연관 비평형인 영역의 크기는 또한 이러한 유전자형분석 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 따라서, 다형성 변이체가 바이오마커와 연관 비평형인지의 여부를 결정하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 이러한 정보는 본 명세서에 설명된 예후/진단 방법에 사용될 수 있다.

추가로, 바이오마커에 근위인 유전자를 식별하고 그들의 기능을 분석할 수 있다. 관련 표현형, 또는 동일한 세포 경로의 다른 유전자와 직접 또는 간접적으로 관련된 기능을 갖는 유전자는 관련 표현형으로 추가 분석하기 위한 표적이 될 수 있으며, 새로운 바이오마커가 식별될 수 있다.

새로운 치료제를 개발하고/하거나 본 명세서에 개시된 바이오마커를 사용하여 새로운 약물 표적을 식별하는 방법이 본 명세서에 추가로 제공된다. 일부 구현예에서, 바이오마커 및 이들의 연관된 SNP 또는 유전자는 효능, 불리한 효과, 또는 기타 종점과 같은 연구된 표현형의 근간이 되는 기저 생물학적 경로 또는 메커니즘에 대한 통찰을 제공할 수 있다.

F. 시약 및 키트

본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 키트, 칩, 장치, 또는 검정의 제조를 고려한다. 이러한 검정, 칩, 장치, 또는 키트는 표 1에 열거된 것과 같은 SNP의 유전적 서명을 검출하기 위한 복수의 프라이머 또는 프로브를 포함할 수 있다. 이러한 방법은 의료 제공자의 도움 없이 대상체가 샘플, 예를 들어 구강상피 세포 또는 혈액을 수득하기 위해 사용할 수 있는 도구 및 지침을 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 게놈 바이오마커의 측정으로부터 생성된 테스트 결과를 점수로 변환할 컴퓨터 알고리즘의 개발을 고려하며, 상기 점수는 개체가 DB104 치료와 같은 치료적 발명을 받아야 하는지의 여부를 결정하는 데 사용될 것이다.

상기 설명된 바이오마커를 기반으로 하는 진단 키트가 개발될 수 있으며, 이들은 상응하는 약물에 대한 개체의 반응을 예측하는 데 사용될 수 있다. 이러한 테스트 키트는 대상체가 의료 제공자의 도움 없이 샘플, 예를 들어 구강상피 세포 또는 혈액의 샘플을 수득하기 위해 사용할 수 있는 장치 및 지침을 포함할 수 있다.

상기 설명되거나 제안된 응용에 사용하기 위해, 키트 또는 제조 물품이 또한 본 발명에 의해 제공된다. 이러한 키트는 본 명세서에 기술된 바이오마커의 유전자형분석에 특이적인 적어도 하나의 시약을 포함할 수 있고, 본 명세서에 설명된 방법을 수행하기 위한 지침을 추가로 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 임의의 특정 부분의 특이적 증폭을 허용하는 프라이머 및 프라이머 쌍, 및 본 발명의 핵산 분자, 또는 이의 임의의 부분에 선택적으로 또는 특이적으로 혼성화하는 프로브를 포함하는 조성물 및 키트를 제공한다. 프로브는, 예를 들어 방사성 동위원소, 형광 화합물, 생물발광 화합물, 화학발광 화합물, 금속 킬레이터 또는 효소와 같은 검출가능한 마커로 표지될 수 있다. 이러한 프로브 및 프라이머는 샘플에서 폴리뉴클레오티드의 존재를 검출하고 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 단백질을 발현하는 세포를 검출하기 위한 수단으로서 사용될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 매우 많은 상이한 프라이머 및 프로브가 본 명세서에 제공된 서열에 기초하여 제조될 수 있고 게놈 DNA를 증폭, 복제하고/하거나 존재 및/또는 수준을 결정하는 데 효과적으로 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 키트는 폴리펩티드의 존재를 검출하기 위한 시약을 포함할 수 있다. 이러한 시약은 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 다른 결합 분자일 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 항체 또는 결합 분자는 다형성의 결과로서 폴리펩티드에 대한 구조적 변이를 구별할 수 있고, 따라서 유전자형분석에 사용될 수 있다. 항체 또는 결합 분자는, 예를 들어 방사성 동위원소, 형광 화합물, 생물발광 화합물, 화학발광 화합물, 금속 킬레이터 또는 효소와 같은 검출가능한 마커로 표지될 수 있다. ELISA와 같은 결합 검정을 수행하기 위한 다른 시약이 키트에 포함될 수 있다.

일부 구현예에서, 키트는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 5개, 적어도 10개, 또는 그 이상의 바이오마커를 유전자형분석하기 위한 시약을 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 증폭된 핵산을 검출하기 위한 포획 프로브를 위한 표면 또는 기질(예를 들어, 마이크로어레이)을 추가로 포함할 수 있다.

키트는 바이알, 튜브 등과 같은 하나 이상의 용기 수단을 밀폐된 상태로 수용하도록 구획화되는 담체 수단을 추가로 포함할 수 있으며, 각각의 용기 수단은 본 방법에 사용되는 개별 요소 중 하나를 포함한다. 예를 들어, 용기 수단 중 하나는 검출가능하게 표지되거나 표지될 수 있는 프로브를 포함할 수 있다. 이러한 프로브는 바이오마커에 특이적인 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 키트가 표적 핵산을 검출하기 위해 핵산 혼성화를 이용하는 경우, 키트는 또한 표적 핵산 서열의 증폭을 위한 뉴클레오티드(들)를 포함하는 용기, 및/또는 효소, 형광 또는 방사성 동위원소 표지와 같은 리포터 분자에 결합된 아비딘 또는 스트렙타비딘과 같은 비오틴-결합 단백질과 같은 리포터-수단을 포함하는 용기를 가질 수 있다.

본 발명의 키트는 통상적으로 상기 설명된 용기, 및 완충액, 희석제, 필터, 바늘, 주사기, 및 사용 설명서가 있는 패키지 삽입물을 포함하는, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 재료를 포함하는 하나 이상의 다른 용기를 포함할 것이다. 조성물이 특정 치료법 또는 비-치료적 응용을 위해 사용됨을 나타내기 위해 용기 상에 라벨이 존재할 수 있으며, 라벨은 또한 상기 설명된 바와 같은 생체내 또는 시험관내 사용에 대한 지침을 나타낼 수 있다.

키트는 조직 또는 세포 샘플을 준비하고 샘플로부터 핵산(예를 들어, 게놈 DNA)을 준비하기 위한 지침 및 재료의 세트를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명은 키트에 사용될 수 있는 본 발명의 방법을 수행하는 데 사용하기에 적합한 다양한 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 그러한 방법에 사용될 수 있는 어레이와 같은 표면을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 어레이는 본 발명의 약물유전체학적 바이오마커를 검출하는 데 유용한 개별적인 핵산 분자 또는 핵산 분자의 집합을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 어레이는 표적 핵산을 포함하는 샘플에 혼성화가능한 개별적으로 배치된 일련의 개별 핵산 올리고뉴클레오티드 또는 핵산 올리고뉴클레오티드 조합의 세트를 포함할 수 있으며, 이로써 이러한 혼성화는 본 발명의 약물유전체학적 바이오마커의 유전자형을 나타낸다.

유리 슬라이드와 같은 고체 기질에 핵산을 부착하기 위한 여러 기술이 당업계에 잘 알려져 있다. 한 가지 방법은 아민기, 아민기의 유도체 또는 양전하를 갖는 다른 기와 같은 고체 기질에 부착할 수 있는 모이어티를 함유하는 변형된 염기 또는 유사체를 합성되는 핵산 분자에 통합하는 것이다. 그런 다음 합성된 생성물을 알데히드 또는 다른 반응기로 코팅된 유리 슬라이드와 같은 고체 기질과 접촉시켜 증폭된 생성물 상에 있는 반응기와 공유 결합을 형성하고 유리 슬라이드에 공유적으로 부착된다. 아미노 프로필 실리카 표면 화학을 사용하는 방법과 같은 다른 방법은 또한 월드 와이드 웹(cmt.corning.com 및 cmgm.stanford.edu/pbrown1)에 개시된 바와 같이 당업계에 알려져 있다.

나중에 반응성 기로 전환될 수 있는 기를 올리고뉴클레오티드에 부착하는 것은 또한 당업계에 알려진 방법을 사용하여 가능하다. 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오티드에 대한 임의의 부착은 올리고뉴클레오티드의 일부가 된 다음, 마이크로어레이의 고체 표면에 부착될 수 있다. 증폭된 핵산은 필요에 따라 및/또는 사용된 기술에 의해 허용되는 대로, 고체 기질에 대한 부착 전 또는 후에 단편으로 절단되는 것을 통해 또는 검출가능한 표지에 부착됨으로써 추가로 변형될 수 있다.

SNP 서열 ID:

rs12219340 서열번호:1 chr10:62092193

AAAATAGGACACAATTTCTTTTTAGAAGCTCACCTCATATCAAGTACATATTCTAATGCAAAGTATGAATTTCACAAAGGGCTGAGTATGTAGGTGTTGG

C > T

GCCACTGTTCTGATGTTAGCACCCAGCACTTATTTTTCTAACTTTTAGAAAAATGTTTACTAATTTCTGCCAGTTGCACCCCTTTGTAGTCACCTCCCAG

rs4612751 서열번호:2 chr10:62092917

TTTAATCTTTTTATTTTGATAAAGAACTATAAAATGGGACATATGGATATACATCTAAAGTCTCCAAATTTCCATAGTGTGTTTTTTGAGCATCTTTTTA

T > G

TATTATTATACTTTAAGTTCTGAGATACATGTGCAGAATGTGCAGGTTGTTACATAGGTATACACGTGTCATGGTGGTTTGCTGCACCCATCAACCCGTC

rs10994306 서열번호:3 chr10:62097576

GTAGGTGCTAAGGCATACCACAAATGAATAAAGCAAGATATTCCCTGACTTCACAGTTTTATAAACATAGGTTAACAAGTAATTCTTATTACTCACACAT

C > T

CTGGTGAGTGCTATAGTAGAAAAATATATTATTGGAGTACCATATTAGGAAAAAGCATTTTGTATATGACTGGCCAGTGAAGAAGCATTGAATTTATCCC

rs7083556 서열번호:4 chr10:62121387

TTGAAAATATTTCATCAATGTATTATTCCACTTGTATTTCATATAGTTCAGTCACTTTATTCAGTAAGAAAGGAACTGGCAGGAGTTTGTAGTCAGGGAT

A > T

TCATTCATTGTAGTGGAACAAGGTATGGGGGAAGTGGAAGAGATGTAGTCCAAGAAATATTCTGAGGATTATTATTTACAATATATTCCTAGTTATAGTT

rs12572120 서열번호:5 chr10:62088304

TTAAATAAAAGGATTATATCTCTATGGTGGAATGTACTGCAGGCATTAAATCAATGTTTATGTACCTCTACACAAATAAACTAGAAAATCTAGAAGAAAT

G > T

GATAAATTCCTGGACACATACACCCTCCCAAGACTAAACCAGGAAGAAGTCCAATCCCTGAATGGACCAATAACAAGTTCTGAAATTGAGGCAGTAATTA

rs10821741 서열번호:6 chr10:62115503

ACCATGAAGTGCTCGCTCACCTCCACGGTCATAGTGCAATATTCCTTTGTTTGTCGATTATAAGGTGCACTTCAAACCTTCCCCAACATCTCCCTCCAGG

C > G

TCCTTTTCTTAATGTGCCTACAATTAGTCAGTCGTATTTTGCCACCTCACAACTTTAAACAAAGTTCTACATTTCAGACACAAGTGGAAAAATGAGGCCA

rs35050621 서열번호:7 chr10:62098778

TGTCTCCAAATAAATAGGAGCCGTATTTGGGTCTGGAAGCCATGAAGTCTTGGGGAGAGCTTCACAGATGTTTGGTGGGTTTCCAAAGACAATTAGCATA

- > A

TACTCCAAGAGTGGAGTGAAATAGAATGTGTGCTTGTTTCTTTTCTTTGTTAGTACCAAAATAGATTTGTGTTTATTTGATAGAAAAAAAAAATTCTAGC

* 삭제/삽입 변형

rs10821738 서열번호:8 chr10:62109449

AGAGACTCAAAATAACTCAAATTCTTTGGCTACGAATAACTCTATTTATCTGCAAAAAGCCACATGAACCCTAATTCTTTCTAAGCACAAAGAAACAGAG

G > A

AGAGGATATATAAATAGTAGCAATCATTGGAACAAAAGTTGAAATGAGGGTAGAAATAGAGACTCCCACCCTCTGTTCTCCCTTCTAATAGGCACAAATA

rs10821739 서열번호:9 chr10:62109643

ACAAATATTCATGGAAGAATAAGAAACTTCAGAGCAACATGGGTCTCTGGACAAGTCATAATTTTTAGAAGTGAGTGGAGACTTAGAGGGAACAGTAAGA

C > T

AAGAAAATAGCAGGGAAAGACCATAAAGTAACGGACTTGTCTAGTTAATAAGCATTTTCCTGGAAATGAATGGAATAGGATACAATGGTGAGAATACACA

rs10821740 서열번호:10 chr10:62113686

CAATTCTCTTAGGATTCCCCAGGGAGATCCCAGCCTGTTAATTTTCCCCAGTAGTTGTCAGCAGGCAGGGCCAGCAGAGCTACGTGCATTGTTATCAGCT

C > T

AGCCTGTGACCAGGCACGAAATGGCTGTGCTTGGCTTGCGCATCTCCATATCCACGTGCAGTCCATGATGTCATGGAGGCCGTGTTGCCTCCTGCACAGC

rs12775352 서열번호:11 chr10:62085590

AAGACCTAAAGCAGAAACATCATTTGACCCAGCAATCCCATTACTGGGTATATACCCAAAGGAGTATAAATCATCCTTTTATAAAGACACATGCACACAT

A > C

CGTTCTTTGCAGCACCAGTCACAATAACAAAGACATGGAATCAACCTAAATGCCCATCAATGATAGACCGAATAAAGAAAATGTGGTACATATACACCAT

rs10994312 서열번호:12 chr10:62122704

AACCAGGTGGATTCACAGAGAAAAACTCTGTCTGAGGAATTTGGGAAAGGCTTTACCCGGGGACATTAGAGCTGGTCCTGGAGAGTAGATAGGGTGGGCT

A > C

TCCTGGACATAGATGACTTGTTCTCTGTTCATCCATTGGATATTCCCAAGCCGTTTTCTTTTGCTACCCTTTCCAGCAGAAATGCCAACTACTTACTTTT

rs10994313 서열번호:13 chr10:62122781

CTGGAGAGTAGATAGGGTGGGCTATCCTGGACATAGATGACTTGTTCTCTGTTCATCCATTGGATATTCCCAAGCCGTTTTCTTTTGCTACCCTTTCCAG

C > G

AGAAATGCCAACTACTTACTTTTCCAGTCTCCCTTGCAGCTGGGGTTGCGGCGGGCGGGCGGGGGAGGGGGGCGGGGGGCGCAATACAACATGCAGTTCT

rs12781371 서열번호:14 chr10:62085918

AAGTGGGAGCTAAATAAAGAGAACACATAGGCACAGAGAGGGGAACAACAGACACTGGGGCCTTTTGGAGGGTGGAGGGTGGGAGGAGAGAGAGGATCTG

G > C

AAAAACCACCAATGGGTACTAGGTTTAATACCTGGGTGATGAAATAATCTGTATAACAAACCCCCATGACACAAGTTTACATATATAACACACCTGCACG

rs7902423 서열번호:15 chr10:62123689

GCATATAATGTCCTTTCTAAATCCCTTTTCTTATAGAAAAACATCGTAAGTTTTTATAAAAAGATAGGATTAATTTATTTTTAAGCTAACAACAAAGGTG

T > C

TACCAGCCCACTGTAGTTAAAAAAGAGGAAGGAGAAGTGTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTAACTTTAAGAGAAAACAGGCCGGGCTCAGTGGCTCAA

rs7917429 서열번호:16 chr10:62123720

TATAGAAAAACATCGTAAGTTTTTATAAAAAGATAGGATTAATTTATTTTTAAGCTAACAACAAAGGTGTTACCAGCCCACTGTAGTTAAAAAAGAGGAA

G > A

GAGAAGTGTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTAACTTTAAGAGAAAACAGGCCGGGCTCAGTGGCTCAAGCCTGTAATCCCAGCACTTTCGGAGGCTGAG

rs7917540 서열번호:17 chr10:62123774

CTAACAACAAAGGTGTTACCAGCCCACTGTAGTTAAAAAAGAGGAAGGAGAAGTGTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTAACTTTAAGAGAAAACAGGCC

G > A

GGCTCAGTGGCTCAAGCCTGTAATCCCAGCACTTTCGGAGGCTGAGGCGGGCAGATCACTGAAGGTCAGGAGTTCCTGACCAGCCTGGCCAACATGGTGA

rs10994319 서열번호:18 chr10:62130265

ATTTTTTAAAAATCGCTATGAATAGCATTGAAAAATTAATTTAAAAAGAAAAAATATATAAAAATCACTATTCAAATATTGCTCTCAAAGTAGAAGAATG

C > T

ATTAAAACATGACACTGTTTTGAAGGCCCTATCATGAATCCAACAAATACTTACAGCGCAGTAAATGGGAGAACACAATTATAACATCACAGTTCTTATC

rs1824405 서열번호:19 chr10:62130662

TCAGCATTTGTGAGCTAGCTCTGAAAACTCAAGCTAAACATCAACCTGAGATAACATTTCTTACTTTGCAAACATACTGTTAATAGTTGAAAGTAATAGG

G > A

GAAATCGGGAGGAAAGGAGGGGGCATAACCTAAATAAGTGGAAACCAATCCCTGTGCATTCCATTCTCAATACAAGGTATCACCACATATTGGTTACAGA

rs1010556 서열번호:20 chr10:62133503

TCACAGATGGAAGGCAAGGTCACGGAAGGCAAGCAAGGCTGAGATGGTTTTAGAGACAGGTGGCATGGAGGATCTCTCCCTTGCTTTACAATTTGCCCCA

C > T

CACACTCCATGAATTCTAATATGCTCTTGGAGTGAGGGATATAGCCGTCCTTGTTCTAGCACTGAAAGTGGAATCCTGGGAAACCTTTCAGTCCTGGGCA

rs10994326 서열번호:21 chr10:62158385

ATACCCATGAAAATTTGTCCTCTGGATTTGAACATGATCACTGACATTTCAGTGATGGAAAAACGTATGTTGCTATGTACATTTTCTATACCATGTCCAC

A > G

CAGATAACGTTTCTTTAATTCACTCATTTAACAAATATTTATTGGGTACCTTCTTTAATGAAGCAGCATAATCCAAACATTATTTAAGACACCCAAACTC

rs10821747 서열번호:22 chr10:62152721

TGGTTGCAGTGAGCTGAGATCACACCACTGCACTCCAGTCTGGGTGACAGAGCAAGGCTCTGTCCCTTGGCTCCCCACTCCCTCCCCCAAAAAAGAAAAA

A > G

AAAGCTAAGGACAAAAATTCTTAAGTGACTTCCCTTTCTCAAGAAAAAAAGAAAAAATCTGTTCTTGTTTTATAAAAGTCCCAGGTACAAGAATTCCTAA

rs12764333 서열번호:23 chr10:62175060

GTCTGGCCTGGAGCTACTGAAAATCCTGCCTACAAGGACTTGTGGAAGGAGCATCATGCCTCCGTTATTCCCAGAGGCCGAGGGAGGAAAATGAGCAGAC

C > T

AGCCTGTGTTTTTGGAAGGAAACTCCTAAAAACTACAATCATTCAGAGGCAGCCTGGATCATCTGCAAAACGTAAAAAGAACCTTTAAATTCCTCTTAAA

rs1459729 서열번호:24 chr10:62122754

CTTTACCCGGGGACATTAGAGCTGGTCCTGGAGAGTAGATAGGGTGGGCTATCCTGGACATAGATGACTTGTTCTCTGTTCATCCATTGGATATTCCCAA

G > A

CCGTTTTCTTTTGCTACCCTTTCCAGCAGAAATGCCAACTACTTACTTTTCCAGTCTCCCTTGCAGCTGGGGTTGCGGCGGGCGGGCGGGGGAGGGGGGC

rs10994331 서열번호:25 chr10:62171445

CCTCTGTGCCCCTCTCACCAACCCTGTAGAAGTAGGAATAGAAATGAATTAAGCAGCACCACAGTGGACTAGAGAAGGGCCCAGACTCCAGGACCAGACT

G > T

CCTGGATATGAATCCCAGCATGGTCACTTACTAGGAAAATAACCTTAGATAAGTGACCCCATCTGCCTGTGCCTCAGTTTCCACATTTCTAAAGTGTAGA

rs10994332 서열번호:26 chr10:62171600

GACCCCATCTGCCTGTGCCTCAGTTTCCACATTTCTAAAGTGTAGAAATGAGGATATAGAAGAAAGTACTCATGAGATTTTGAAATGAAAGAGTATTTAT

A > G

AAGTGCTTAATCCAGTAAGTACTATATAAAAATAAGGAGTCAAATTTAAAAAAATTAGAAGACAGCCAGGGCAATTAATCCCAGCTGCATACTGCCTAGT

rs7100501 서열번호:27 chr10:62170830

CCTCTCCCATCCAATCTTTATCCCTCTCCTTCCTTTTTCTTCTCCTGGCTTTTGACCCAGCTACCAAGGATCCACTGGGGGAACTCCAAGGAACTGGTGG

A > G

TAATGGAGCCCCAAGCTGGAAGGCGCTTGGTTTCCAAATAACTGCAGCCTCTACACCAAGCCACATTGGACTGTGACGTGAACCAGAAACAAACTTTTAT

rs3851251 서열번호:28 chr10:62130429

AATGGGAGAACACAATTATAACATCACAGTTCTTATCACAAAGATTGCCATAGTCTAGATCTGAGAAGGCTTTTAATTAGTATTTCTAACATTTATCATG

C > T

CCAGTGAATGACAGCTTAGACAAAAATCAGTGGCTTCAACACTTCTCAAAATTATTCAGTAATTATTCTCCAGGTTTCTAATTCATCAGCTTGGTAGATT

rs7072841 서열번호:29 chr10:62131838

GTGAGGCATAAGGTAATGGGAAATACTACAATGGAAAACACAGACGATAGAATATTAGAGGGAAAAAGCTTTCACATCTTTATAATTCTACACTTTACCG

C > T

TGTTTATAAATGTTGCAGTATATCCACAAATCAGTTAAATTCATATATTTCAAAGCCAACCAAGAGATAAAACTAAAAGTTAAAGAGGAAGAAAAAAATT

rs1459728 서열번호:30 chr10:62132129

TTACCAATTGTGGCAACAACTGTGGATGTACTACATCAATATATTATGATCTAGACAATCCACACATGAAATAGTGTCAATTCTAGTTATCTCATGATGG

C > T

TAAGAGAGGATTTAAGGGGTATCACGATTCTCTGTCTTATGAAGACCAGCTAAAGAAACAGGGAGCGTTTAACTTGAAGAGAAGCAGCAGCACCAACATA

rs1380455 서열번호:31 chr10:62132820

ATAAAAATAGAGGCATGATCAGTAGATTTTTTTAAAACCAGTATTTATTGTAAAGCAATTTGAAATCATGTTTGTCATCTCCATCATATGAATTTGAGTA

A > C

AAAGTGATCCTCTTGCACATGCAATATTTTAGTTACATAACTTTGTAGCATCCCCCATCATTTTCTAATAAAACAATGGTGGGCTTTCTCTGACTGGGAC

rs1380454 서열번호:32 chr10:62133051

AAGTAGTAATGTTCTTTATGTCTATTTATGTCCAATATCTCATCGGGTAGAAGGTGGCCAGGCCAGGGGCCTCTTGTGTGGGGAGAAGATTTAAATGTCC

G > A

TCCCTTGGCTAAGGCAGTATAGGCAGGGGAAAGTCAAAGTTGGAAATAATCAAAATAAGAATGCAAATGAATAAGAAACAAGATCCTGGGAGTTGAAGAG

rs10821744 서열번호:33 chr10:62127894

TTTCATTGTATACTCCACGTGTTGCAATAATGAAATACAAGTAGCCCTGTATCCTAGAATTGTGTATCTCACTGCATTGTTCAGTTTATTACAACCTTGC

C > T

TCTGAAATTTATTTATCAAGAAGAGCACATTAACTAAAAGAAGGGAAGAGAAAATCTCTAGGGGCAATACATGATGCTATACACTAGTGCATGTACACAC

rs4147263 서열번호:34 chr10:62137665

TTTCTAAGCCTTGATTTCCTCATCAGCAAAATGCGAATAATGTCACCTTACTCAGAGGGTTCATTTAACTGTTATGTGAGACAACAATGTTTGACACCTA

C > T

CAATTATTTTTATCGTAAATTGAACCTAACTTTTGCTAGCAGGTTTCCTATCAATCCAAACTGAGGTTTGCTAGCAAAGTCTAAAAGCATCTGTTTTTGT

rs1459727 서열번호:35 chr10:62138491

GTACATCCATATGCAAAAGAATGAAGAATGAAACTAGACTTTCCCTTCTTACCCTACATAAAAATCAGCTGAAAAGGAATCAGAGACCCAAATATAAGAC

C > A

CCAAATGATAAAACTACTAGAAGAAAACACAGGAAATACTGTAGGACATTGGTTTGAGAAAATATTTTATGACTAAGTTCTCAAAAGCACAGGCAAAAGA

rs1459726 서열번호:36 chr10:62138564

AAGGAATCAGAGACCCAAATATAAGACCCCAAATGATAAAACTACTAGAAGAAAACACAGGAAATACTGTAGGACATTGGTTTGAGAAAATATTTTATGA

C > A

TAAGTTCTCAAAAGCACAGGCAAAAGAAGCAAAAAGAAACAAACTTGATTATATCAAACTAAAAAGCCTCTGCACAGAAAAAAAAAATAAAAAACAATCA

rs10821723 서열번호:37 chr10:62082737

ACAGATTTCTGACCTGTAACTGGAAGAAGTTCTTCATTTACTGAGACAGGCAAGACTATGGGAAGAGCAGGTTGGGCATGAAGATCGTGAGCTTGGTTTG

G > A

AGCTTGTTATCATTGAGATGCCCATTTGACATCTATCTTTGGATATCCCCACAAGCAGACCTTGAGACACACATTTGAGTGCAAGTAATCTACCCGGGAG

rs10821713 서열번호:38 chr10:62055781

TTGTTTTGGTTGAAGTAGGTCAAGGATACCAGTCTTCAGGGTACTCTAGAAGGGTCTCAGGGACACCCAGGGGTTCTTGATTGACCTCATGATACAAAGG

C > T

CTAACACCTCCGAAGAGAACATTTAAGCAAAAGGCAAGACTGAGCAGGAAGCAAAGTCTAAATAAATATAGTGCTACTATTTTTGCAAAGTACAGATCAG

rs10821757 서열번호:39 chr10:62176620

GACAGCATAGAACATTTTTATCACCACTCAGACTTTTACTGGGCAGTGATGTTCTGTATCTTCATTCCACTGGTGGTTCCAGGGGGTCTCATTTGTTACA

A > G

TCCATGAAACCGTACACTTAAAGCTGAGTGTTTTAAGATATATAAATTACACCATAATAGAATTGACTACAAAAATGGTTTTTGAGAGAAAATTGTACCA

rs10821758 서열번호:40 chr10:62176632

CATTTTTATCACCACTCAGACTTTTACTGGGCAGTGATGTTCTGTATCTTCATTCCACTGGTGGTTCCAGGGGGTCTCATTTGTTACAATCCATGAAACC

G > A

TACACTTAAAGCTGAGTGTTTTAAGATATATAAATTACACCATAATAGAATTGACTACAAAAATGGTTTTTGAGAGAAAATTGTACCAAGAATAAACTGT

rs950826 서열번호:41 chr10:62183837

TATATATTATTTCCTTGGGCATTCCAGATTTTGTCAAGGAATTTTACATTTTGAGAAGTTGTGCTTGACTGTCAGCACTTTGCTATGCTATGATAAAATC

A > G

GAGGACAACAAAAGTTTGATTTAAGGGCTTGGTTAAAAGTGTTGAATTTAAGTTACCCCTATCTGTGAGTCACTATACTTAGGGTGACCACACATCCTGG

rs10994341 서열번호:42 chr10:62184907

ACACTATGTTCATAGGGTGCTTGTGGAAATTCAAGTAAGGTGAAATACATTTCAGGGTAGAGAGTGACAAAAAGGGAAGCTGGAGAGCTGGGTGGGGCAC

G > A

TGATGGAGTCTTTGTATATTCAGGTAGGAAGGCTGCATTGTTCCCGTGGGCAAGTGAGGGAGCTGCTGAAGGGTTTTACTGCGTAAGTGACAGAGTCAGA

rs3999537 서열번호:43 chr10:62188935

AGGACCCAGGGACCCCATCTCAGGTATTTTATGACAGGCAAAAACCCAAGGGAATTCCAGAGCCTGCTGATATGAAAGTCACATGGTTTTGAAGTTATGA

T > C

GCTGAATCTCTGTAATCCATCAGATCCAACTATTTGACAATTGTTGAGTCACTTATAAATAACACATCTTGAGGTGCTTTGTTATCTTCTCTCAAGCAGC

rs3999538 서열번호:44 chr10:62189165

TAGGAGAAAGTAAGAAAGAAAGGAAGTAAAAGGGACTTATATAAGGAGATGTGGAATAGGAAAGAAAGGCAAGGAGAAAAAGGGGGAAAAGAGGGTACAC

A > G

TATTCCAAGTAAAATAGGTACTCTTACCCCAAATAGAATGGATAGAATTTTCTCTAAAAAGCCTTTACAGATTAGTAAAGATTAAGAGTTTATTTTTGTA

rs10994339 서열번호:45 chr10:62182048

CTACCATTAATTATCCTTGGCTAAGACTTAGAGCCACAGATTACTAGTTACTAAAAAGCCACAAGGAACAAAAATTCATTCATTCTTCCATTAACTTATT

C > A

ATCTATACAGCTGCCAACAAATACCTGCTGAGCATCTTCTATGTACAAAATTATTCTGCTTCACATGTTATTAGCAATGTAAATTTTAACTGACAAAGAC

rs10821762 서열번호:46 chr10:62182509

TAGCCTATTTCTTTTTTCCCTCCTAAGCTGTAATGGCATTTGCACAGCTGTTACAAGGGAAGTTTTAAAAATGCAAATAAGAATTAGGTAGACTGCACAA

G > A

CTAATAAAGAGAGCTTTGCCAAATATTAAAAAACGTTCTCAGTCAAAATAATCATACTAATGAAATAGAAAGCTCATGTGGGAGTGATTTTCAGTAGTTT

rs10994342 서열번호:47 chr10:62187607

ATACTGATGCCATCCAATCTTCATGCACAGAGAGTCAAAGCAATTTTCCCAAGGTCACCAGGTTAGTTGGTGGCTTTGATGTAGAGCTAGACTAGAACCC

A > C

GATTTTCTGACAATGCACTGAACAGATGAGATTACTCAAGTATCTGAGAAGGACACATTTGAGTAAGCAGTTAAACAATGCACAGTTACTAGGGAGCATC

rs10821765 서열번호:48 chr10:62197950

TATGTATGATGGTCATACCTAATTTTCTACTCTCCAATTCCTAAATTAGCTAGTGGTTTTAGGAACACACCTAGCTTAAACATAACTTTCAATACACCAG

G > T

TTGCTCTTGCCCAAAGTTTTATATATATATAAATATGTATGTATGTACATATAAATACATATATATATATGTATGTATGTATGTATTGAAGAGTGAGGCT

rs12217983 서열번호:49 chr10:62064858

AAATCTGATCTGCCTGTGGCAGGCACAGTGGGTGGGGGAGATAGTCAGAAAGGGAAGAATTGCCATGAGTTGATGCTCTGGAGAAGGTGAGGCTGGCTTA

A > T

AAAGTCTTCACTATCCCCATGCCCGGCTTCACCCAATTCAGATCAAACTCTTCCATAAACTTCCAGGACACACCCCAAGCTCAGCTAACTTCCCTGAAGC

rs12780890 서열번호:50 chr10:62085906

GTTCTCACTTACAAGTGGGAGCTAAATAAAGAGAACACATAGGCACAGAGAGGGGAACAACAGACACTGGGGCCTTTTGGAGGGTGGAGGGTGGGAGGAG

A > G

GAGAGGATCTGGAAAAACCACCAATGGGTACTAGGTTTAATACCTGGGTGATGAAATAATCTGTATAACAAACCCCCATGACACAAGTTTACATATATAA

참고문헌

Lane RM. Antidepressant drug development: Focus on triple monoamine reuptake inhibition. J Psychopharmacol. 2015;29(5):526-544.

doi:10.1177/0269881114553252

Bhagwagar Z, Torbeyns A, Hennicken D, et al. Assessment of the Efficacy and Safety of BMS-820836 in Patients With Treatment-Resistant Major Depression: Results From 2 Randomized, Double-Blind Studies. J Clin Psychopharmacol. 2015;35(4):454-459. doi:10.1097/JCP.0000000000000335

[표 1A] rs12217173에 연결된 변이체: EUR, 유럽인

[표 1B] rs12217173에 연결된 변이체: AFR, 아프리카인

[표 1C] rs12217173에 연결된 변이체: AMR, Ad 혼혈 미국인

[표 1D] rs12217173에 연결된 변이체: EAS, 동아시아인

[표 1E] rs12217173에 연결된 변이체: EAS, 남아시아인

SEQUENCE LISTING <110> DENOVO BIOPHARMA LLC Whitaker, John W. Dhali, Zafrin Sun, Hong Lu, Haiping Li, Xiaojun Wu, Wilson Luo, Wen <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR ASSESSING THE EFFICACY OF INHIBITORS OF NEUROTRANSMITTER TRANSPORTERS <130> 4594-2000740 <150> US 62/986,603 <151> 2020-03-06 <160> 51 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> y is c or t <400> 1 aaaataggac acaatttctt tttagaagct cacctcatat caagtacata ttctaatgca 60 aagtatgaat ttcacaaagg gctgagtatg taggtgttgg ygccactgtt ctgatgttag 120 cacccagcac ttatttttct aacttttaga aaaatgttta ctaatttctg ccagttgcac 180 ccctttgtag tcacctccca g 201 <210> 2 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> k is t or g <400> 2 tttaatcttt ttattttgat aaagaactat aaaatgggac atatggatat acatctaaag 60 tctccaaatt tccatagtgt gttttttgag catcttttta ktattattat actttaagtt 120 ctgagataca tgtgcagaat gtgcaggttg ttacataggt atacacgtgt catggtggtt 180 tgctgcaccc atcaacccgt c 201 <210> 3 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> y is c or t <400> 3 gtaggtgcta aggcatacca caaatgaata aagcaagata ttccctgact tcacagtttt 60 ataaacatag gttaacaagt aattcttatt actcacacat yctggtgagt gctatagtag 120 aaaaatatat tattggagta ccatattagg aaaaagcatt ttgtatatga ctggccagtg 180 aagaagcatt gaatttatcc c 201 <210> 4 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> w is a or t <400> 4 ttgaaaatat ttcatcaatg tattattcca cttgtatttc atatagttca gtcactttat 60 tcagtaagaa aggaactggc aggagtttgt agtcagggat wtcattcatt gtagtggaac 120 aaggtatggg ggaagtggaa gagatgtagt ccaagaaata ttctgaggat tattatttac 180 aatatattcc tagttatagt t 201 <210> 5 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> k is g or t <400> 5 ttaaataaaa ggattatatc tctatggtgg aatgtactgc aggcattaaa tcaatgttta 60 tgtacctcta cacaaataaa ctagaaaatc tagaagaaat kgataaattc ctggacacat 120 acaccctccc aagactaaac caggaagaag tccaatccct gaatggacca ataacaagtt 180 ctgaaattga ggcagtaatt a 201 <210> 6 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> s is c or g <400> 6 accatgaagt gctcgctcac ctccacggtc atagtgcaat attcctttgt ttgtcgatta 60 taaggtgcac ttcaaacctt ccccaacatc tccctccagg stccttttct taatgtgcct 120 acaattagtc agtcgtattt tgccacctca caactttaaa caaagttcta catttcagac 180 acaagtggaa aaatgaggcc a 201 <210> 7 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (101)..(101) <223> allele: n is a or absent <400> 7 tgtctccaaa taaataggag ccgtatttgg gtctggaagc catgaagtct tggggagagc 60 ttcacagatg tttggtgggt ttccaaagac aattagcata ntactccaag agtggagtga 120 aatagaatgt gtgcttgttt cttttctttg ttagtaccaa aatagatttg tgtttatttg 180 atagaaaaaa aaaattctag c 201 <210> 8 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> r is g or a <400> 8 agagactcaa aataactcaa attctttggc tacgaataac tctatttatc tgcaaaaagc 60 cacatgaacc ctaattcttt ctaagcacaa agaaacagag ragaggatat ataaatagta 120 gcaatcattg gaacaaaagt tgaaatgagg gtagaaatag agactcccac cctctgttct 180 cccttctaat aggcacaaat a 201 <210> 9 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> y is c or t <400> 9 acaaatattc atggaagaat aagaaacttc agagcaacat gggtctctgg acaagtcata 60 atttttagaa gtgagtggag acttagaggg aacagtaaga yaagaaaata gcagggaaag 120 accataaagt aacggacttg tctagttaat aagcattttc ctggaaatga atggaatagg 180 atacaatggt gagaatacac a 201 <210> 10 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> y is t or c <400> 10 caattctctt aggattcccc agggagatcc cagcctgtta attttcccca gtagttgtca 60 gcaggcaggg ccagcagagc tacgtgcatt gttatcagct yagcctgtga ccaggcacga 120 aatggctgtg cttggcttgc gcatctccat atccacgtgc agtccatgat gtcatggagg 180 ccgtgttgcc tcctgcacag c 201 <210> 11 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> m is a or c <400> 11 aagacctaaa gcagaaacat catttgaccc agcaatccca ttactgggta tatacccaaa 60 ggagtataaa tcatcctttt ataaagacac atgcacacat mcgttctttg cagcaccagt 120 cacaataaca aagacatgga atcaacctaa atgcccatca atgatagacc gaataaagaa 180 aatgtggtac atatacacca t 201 <210> 12 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> m is a or c <400> 12 aaccaggtgg attcacagag aaaaactctg tctgaggaat ttgggaaagg ctttacccgg 60 ggacattaga gctggtcctg gagagtagat agggtgggct mtcctggaca tagatgactt 120 gttctctgtt catccattgg atattcccaa gccgttttct tttgctaccc tttccagcag 180 aaatgccaac tacttacttt t 201 <210> 13 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> s is g or c <400> 13 ctggagagta gatagggtgg gctatcctgg acatagatga cttgttctct gttcatccat 60 tggatattcc caagccgttt tcttttgcta ccctttccag sagaaatgcc aactacttac 120 ttttccagtc tcccttgcag ctggggttgc ggcgggcggg cgggggaggg gggcgggggg 180 cgcaatacaa catgcagttc t 201 <210> 14 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> s is g or c <400> 14 aagtgggagc taaataaaga gaacacatag gcacagagag gggaacaaca gacactgggg 60 ccttttggag ggtggagggt gggaggagag sgaggatctg saaaaaccac caatgggtac 120 taggtttaat acctgggtga tgaaataatc tgtataacaa acccccatga cacaagttta 180 catatataac acacctgcac g 201 <210> 15 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> y is t or c <400> 15 gcatataatg tcctttctaa atcccttttc ttatagaaaa acatcgtaag tttttataaa 60 aagataggat taatttattt ttaagctaac aacaaaggtg ytaccagccc actgtagtta 120 aaaaagagga aggagaagtg tttttttttt tttttttttt ttttaacttt aagagaaaac 180 aggccgggct cagtggctca a 201 <210> 16 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> r is g or a <400> 16 tatagaaaaa catcgtaagt ttttataaaa agataggatt aatttatttt taagctaaca 60 acaaaggtgt taccagccca ctgtagttaa aaaagaggaa rgagaagtgt tttttttttt 120 tttttttttt tttaacttta agagaaaaca ggccgggctc agtggctcaa gcctgtaatc 180 ccagcacttt cggaggctga g 201 <210> 17 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> r is g or a <400> 17 ctaacaacaa aggtgttacc agcccactgt agttaaaaaa gaggaaggag aagtgttttt 60 tttttttttt ttttttttta actttaagag aaaacaggcc rggctcagtg gctcaagcct 120 gtaatcccag cactttcgga ggctgaggcg ggcagatcac tgaaggtcag gagttcctga 180 ccagcctggc caacatggtg a 201 <210> 18 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> y is t or c <400> 18 attttttaaa aatcgctatg aatagcattg aaaaattaat ttaaaaagaa aaaatatata 60 aaaatcacta ttcaaatatt gctctcaaag tagaagaatg yattaaaaca tgacactgtt 120 ttgaaggccc tatcatgaat ccaacaaata cttacagcgc agtaaatggg agaacacaat 180 tataacatca cagttcttat c 201 <210> 19 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> r is g or a <400> 19 tcagcatttg tgagctagct ctgaaaactc aagctaaaca tcaacctgag ataacatttc 60 ttactttgca aacatactgt taatagttga aagtaatagg rgaaatcggg aggaaaggag 120 ggggcataac ctaaataagt ggaaaccaat ccctgtgcat tccattctca atacaaggta 180 tcaccacata ttggttacag a 201 <210> 20 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> y is c or t <400> 20 tcacagatgg aaggcaaggt cacggaaggc aagcaaggct gagatggttt tagagacagg 60 tggcatggag gatctctccc ttgctttaca atttgcccca ycacactcca tgaattctaa 120 tatgctcttg gagtgaggga tatagccgtc cttgttctag cactgaaagt ggaatcctgg 180 gaaacctttc agtcctgggc a 201 <210> 21 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> r is a or g <400> 21 atacccatga aaatttgtcc tctggatttg aacatgatca ctgacatttc agtgatggaa 60 aaacgtatgt tgctatgtac attttctata ccatgtccac rcagataacg tttctttaat 120 tcactcattt aacaaatatt tattgggtac cttctttaat gaagcagcat aatccaaaca 180 ttatttaaga cacccaaact c 201 <210> 22 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> r is a or g <400> 22 tggttgcagt gagctgagat cacaccactg cactccagtc tgggtgacag agcaaggctc 60 tgtcccttgg ctccccactc cctcccccaa aaaagaaaaa raaagctaag gacaaaaatt 120 cttaagtgac ttccctttct caagaaaaaa agaaaaaatc tgttcttgtt ttataaaagt 180 cccaggtaca agaattccta a 201 <210> 23 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> y is t or c <400> 23 gtctggcctg gagctactga aaatcctgcc tacaaggact tgtggaagga gcatcatgcc 60 tccgttattc ccagaggccg agggaggaaa atgagcagac yagcctgtgt ttttggaagg 120 aaactcctaa aaactacaat cattcagagg cagcctggat catctgcaaa acgtaaaaag 180 aacctttaaa ttcctcttaa a 201 <210> 24 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> r is g or a <400> 24 ctttacccgg ggacattaga gctggtcctg gagagtagat agggtgggct atcctggaca 60 tagatgactt gttctctgtt catccattgg atattcccaa rccgttttct tttgctaccc 120 tttccagcag aaatgccaac tacttacttt tccagtctcc cttgcagctg gggttgcggc 180 gggcgggcgg gggagggggg c 201 <210> 25 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> k is g or t <400> 25 cctctgtgcc cctctcacca accctgtaga agtaggaata gaaatgaatt aagcagcacc 60 acagtggact agagaagggc ccagactcca ggaccagact kcctggatat gaatcccagc 120 atggtcactt actaggaaaa taaccttaga taagtgaccc catctgcctg tgcctcagtt 180 tccacatttc taaagtgtag a 201 <210> 26 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> r is a or g <400> 26 gaccccatct gcctgtgcct cagtttccac atttctaaag tgtagaaatg aggatataga 60 agaaagtact catgagattt tgaaatgaaa gagtatttat raagtgctta atccagtaag 120 tactatataa aaataaggag tcaaatttaa aaaaattaga agacagccag ggcaattaat 180 cccagctgca tactgcctag t 201 <210> 27 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> r is a or g <400> 27 cctctcccat ccaatcttta tccctctcct tcctttttct tctcctggct tttgacccag 60 ctaccaagga tccactgggg gaactccaag gaactggtgg rtaatggagc cccaagctgg 120 aaggcgcttg gtttccaaat aactgcagcc tctacaccaa gccacattgg actgtgacgt 180 gaaccagaaa caaactttta t 201 <210> 28 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> y is t or c <400> 28 aatgggagaa cacaattata acatcacagt tcttatcaca aagattgcca tagtctagat 60 ctgagaaggc ttttaattag tatttctaac atttatcatg yccagtgaat gacagcttag 120 acaaaaatca gtggcttcaa cacttctcaa aattattcag taattattct ccaggtttct 180 aattcatcag cttggtagat t 201 <210> 29 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> y is c or t <400> 29 gtgaggcata aggtaatggg aaatactaca atggaaaaca cagacgatag aatattagag 60 ggaaaaagct ttcacatctt tataattcta cactttaccg ytgtttataa atgttgcagt 120 atatccacaa atcagttaaa ttcatatatt tcaaagccaa ccaagagata aaactaaaag 180 ttaaagagga agaaaaaaat t 201 <210> 30 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> y is c or t <400> 30 ttaccaattg tggcaacaac tgtggatgta ctacatcaat atattatgat ctagacaatc 60 cacacatgaa atagtgtcaa ttctagttat ctcatgatgg ytaagagagg atttaagggg 120 tatcacgatt ctctgtctta tgaagaccag ctaaagaaac agggagcgtt taacttgaag 180 agaagcagca gcaccaacat a 201 <210> 31 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> m is a or c <400> 31 ataaaaatag aggcatgatc agtagatttt tttaaaacca gtatttattg taaagcaatt 60 tgaaatcatg tttgtcatct ccatcatatg aatttgagta maaagtgatc ctcttgcaca 120 tgcaatattt tagttacata actttgtagc atcccccatc attttctaat aaaacaatgg 180 tgggctttct ctgactggga c 201 <210> 32 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> r is g or a <400> 32 aagtagtaat gttctttatg tctatttatg tccaatatct catcgggtag aaggtggcca 60 ggccaggggc ctcttgtgtg gggagaagat ttaaatgtcc rtcccttggc taaggcagta 120 taggcagggg aaagtcaaag ttggaaataa tcaaaataag aatgcaaatg aataagaaac 180 aagatcctgg gagttgaaga g 201 <210> 33 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> y is c or t <400> 33 tttcattgta tactccacgt gttgcaataa tgaaatacaa gtagccctgt atcctagaat 60 tgtgtatctc actgcattgt tcagtttatt acaaccttgc ytctgaaatt tatttatcaa 120 gaagagcaca ttaactaaaa gaagggaaga gaaaatctct aggggcaata catgatgcta 180 tacactagtg catgtacaca c 201 <210> 34 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> y is c or t <400> 34 tttctaagcc ttgatttcct catcagcaaa atgcgaataa tgtcacctta ctcagagggt 60 tcatttaact gttatgtgag acaacaatgt ttgacaccta ycaattattt ttatcgtaaa 120 ttgaacctaa cttttgctag caggtttcct atcaatccaa actgaggttt gctagcaaag 180 tctaaaagca tctgtttttg t 201 <210> 35 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> m is a or c <400> 35 gtacatccat atgcaaaaga atgaagaatg aaactagact ttcccttctt accctacata 60 aaaatcagct gaaaaggaat cagagaccca aatataagac mccaaatgat aaaactacta 120 gaagaaaaca caggaaatac tgtaggacat tggtttgaga aaatatttta tgactaagtt 180 ctcaaaagca caggcaaaag a 201 <210> 36 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> m is a or c <400> 36 aaggaatcag agacccaaat ataagacccc aaatgataaa actactagaa gaaaacacag 60 gaaatactgt aggacattgg tttgagaaaa tattttatga mtaagttctc aaaagcacag 120 gcaaaagaag caaaaagaaa caaacttgat tatatcaaac taaaaagcct ctgcacagaa 180 aaaaaaaata aaaaacaatc a 201 <210> 37 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> r is g or a <400> 37 acagatttct gacctgtaac tggaagaagt tcttcattta ctgagacagg caagactatg 60 ggaagagcag gttgggcatg aagatcgtga gcttggtttg ragcttgtta tcattgagat 120 gcccatttga catctatctt tggatatccc cacaagcaga ccttgagaca cacatttgag 180 tgcaagtaat ctacccggga g 201 <210> 38 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> y is c or t <400> 38 ttgttttggt tgaagtaggt caaggatacc agtcttcagg gtactctaga agggtctcag 60 ggacacccag gggttcttga ttgacctcat gatacaaagg yctaacacct ccgaagagaa 120 catttaagca aaaggcaaga ctgagcagga agcaaagtct aaataaatat agtgctacta 180 tttttgcaaa gtacagatca g 201 <210> 39 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> r is a or g <400> 39 gacagcatag aacattttta tcaccactca gacttttact gggcagtgat gttctgtatc 60 ttcattccac tggtggttcc agggggtctc atttgttaca rtccatgaaa ccgtacactt 120 aaagctgagt gttttaagat atataaatta caccataata gaattgacta caaaaatggt 180 ttttgagaga aaattgtacc a 201 <210> 40 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> r is g or a <400> 40 catttttatc accactcaga cttttactgg gcagtgatgt tctgtatctt cattccactg 60 gtggttccag ggggtctcat ttgttacaat ccatgaaacc rtacacttaa agctgagtgt 120 tttaagatat ataaattaca ccataataga attgactaca aaaatggttt ttgagagaaa 180 attgtaccaa gaataaactg t 201 <210> 41 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> r is g or a <400> 41 tatatattat ttccttgggc attccagatt ttgtcaagga attttacatt ttgagaagtt 60 gtgcttgact gtcagcactt tgctatgcta tgataaaatc rgaggacaac aaaagtttga 120 tttaagggct tggttaaaag tgttgaattt aagttacccc tatctgtgag tcactatact 180 tagggtgacc acacatcctg g 201 <210> 42 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> r is g or a <400> 42 acactatgtt catagggtgc ttgtggaaat tcaagtaagg tgaaatacat ttcagggtag 60 agagtgacaa aaagggaagc tggagagctg ggtggggcac rtgatggagt ctttgtatat 120 tcaggtagga aggctgcatt gttcccgtgg gcaagtgagg gagctgctga agggttttac 180 tgcgtaagtg acagagtcag a 201 <210> 43 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> y is c or t <400> 43 aggacccagg gaccccatct caggtatttt atgacaggca aaaacccaag ggaattccag 60 agcctgctga tatgaaagtc acatggtttt gaagttatga ygctgaatct ctgtaatcca 120 tcagatccaa ctatttgaca attgttgagt cacttataaa taacacatct tgaggtgctt 180 tgttatcttc tctcaagcag c 201 <210> 44 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> r is a or g <400> 44 taggagaaag taagaaagaa aggaagtaaa agggacttat ataaggagat gtggaatagg 60 aaagaaaggc aaggagaaaa agggggaaaa gagggtacac rtattccaag taaaataggt 120 actcttaccc caaatagaat ggatagaatt ttctctaaaa agcctttaca gattagtaaa 180 gattaagagt ttatttttgt a 201 <210> 45 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> m is a or c <400> 45 ctaccattaa ttatccttgg ctaagactta gagccacaga ttactagtta ctaaaaagcc 60 acaaggaaca aaaattcatt cattcttcca ttaacttatt matctataca gctgccaaca 120 aatacctgct gagcatcttc tatgtacaaa attattctgc ttcacatgtt attagcaatg 180 taaattttaa ctgacaaaga c 201 <210> 46 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> r is g or a <400> 46 tagcctattt cttttttccc tcctaagctg taatggcatt tgcacagctg ttacaaggga 60 agttttaaaa atgcaaataa gaattaggta gactgcacaa rctaataaag agagctttgc 120 caaatattaa aaaacgttct cagtcaaaat aatcatacta atgaaataga aagctcatgt 180 gggagtgatt ttcagtagtt t 201 <210> 47 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> m is a or c <400> 47 atactgatgc catccaatct tcatgcacag agagtcaaag caattttccc aaggtcacca 60 ggttagttgg tggctttgat gtagagctag actagaaccc mgattttctg acaatgcact 120 gaacagatga gattactcaa gtatctgaga aggacacatt tgagtaagca gttaaacaat 180 gcacagttac tagggagcat c 201 <210> 48 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> k is g or t <400> 48 tatgtatgat ggtcatacct aattttctac tctccaattc ctaaattagc tagtggtttt 60 aggaacacac ctagcttaaa cataactttc aatacaccag kttgctcttg cccaaagttt 120 tatatatata taaatatgta tgtatgtaca tataaataca tatatatata tgtatgtatg 180 tatgtattga agagtgaggc t 201 <210> 49 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> w is a or t <400> 49 aaatctgatc tgcctgtggc aggcacagtg ggtgggggag atagtcagaa agggaagaat 60 tgccatgagt tgatgctctg gagaaggtga ggctggctta waaagtcttc actatcccca 120 tgcccggctt cacccaattc agatcaaact cttccataaa cttccaggac acaccccaag 180 ctcagctaac ttccctgaag c 201 <210> 50 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> r is a or g <400> 50 gttctcactt acaagtggga gctaaataaa gagaacacat aggcacagag aggggaacaa 60 cagacactgg ggccttttgg agggtggagg gtgggaggag rgagaggatc tggaaaaacc 120 accaatgggt actaggttta atacctgggt gatgaaataa tctgtataac aaacccccat 180 gacacaagtt tacatatata a 201 <210> 51 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> allele <222> (101)..(101) <223> r is a or g <400> 51 ttctttttgt cgcggtttaa gcccattttc tattgtgcta acctcagcaa aaaaggacat 60 cagctagtta ccattctcct catgattaaa actaattaag rcatccttcc atctctgtca 120 ttagaagcac atgcaaatgg gcatgtttcc ttaatttctg attctaaatt gagaaaagta 180 taaagaagca attctgggct t 201

Claims (150)

1. rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)을 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 이로 본질적으로 구성되는 단리된 폴리뉴클레오티드.
2. 제1항에 있어서, SNP가 rs12217173, 표 1A~1E 중 어느 하나에 열거된 SNP, 또는 이의 상보적 SNP인, 단리된 폴리뉴클레오티드.
3. 제2항에 있어서, SNP가 rs12217173, rs12219340, rs4612751, rs12572120, 또는 이의 상보적 SNP인, 단리된 폴리뉴클레오티드.
4. 제3항에 있어서, SNP가 rs12217173, 또는 이의 상보적 SNP인, 단리된 폴리뉴클레오티드.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 단리된 폴리뉴클레오티드를 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상을 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 이로 본질적으로 구성되는 단리된 폴리뉴클레오티드의 패널.
6. 제5항에 있어서, SNP가 rs12217173, rs12219340, rs4612751, rs12572120, 또는 이의 상보적 SNP 중 2개, 3개 또는 모두를 포함하는, 패널.
7. 단리된 폴리뉴클레오티드가 서열번호 1~51에 제시된 서열 중 임의의 것, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 이로 본질적으로 구성되는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 단리된 폴리뉴클레오티드, 또는 제5항 또는 제6항의 패널.
8. 제7항에 있어서, 단리된 폴리뉴클레오티드가 서열번호 51, 1, 2, 또는 5에 제시된 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 이로 본질적으로 구성되는, 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 패널.
9. 제8항에 있어서, 단리된 폴리뉴클레오티드가 서열번호 51에 제시된 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 이로 본질적으로 구성되는, 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 패널.
10. 선택적으로 사용 설명서를 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 패널을 포함하는 키트.
11. 기질, 및 기질 상에 직접 또는 간접적으로 고정된, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 패널을 포함하는 마이크로어레이.
12. rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)을 검출하기 위한 시약.
13. 제12항에 있어서, rs12217173, 표 1A~1E 중 어느 하나에 열거된 SNP, 또는 이의 상보적 SNP를 검출하기 위한, 시약.
14. 제13항에 있어서, rs12217173, rs12219340, rs4612751, rs12572120, 또는 이의 상보적인 SNP를 검출하기 위한, 시약.
15. 제14항에 있어서, rs12217173, 또는 이의 상보적 SNP를 검출하기 위한, 시약.
16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, SNP 또는 SNP들은 서열번호 1~51에 제시된 서열 중 어느 하나에 제시된 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함하는, 시약.
17. 제16항에 있어서, SNP 또는 SNP들은 서열번호 51, 1, 2, 또는 5에 제시된 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함하는, 시약.
18. 제17항에 있어서, SNP 또는 SNP들은 서열번호 51에 제시된 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함하는, 시약.
19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, SNP 또는 SNP들을 검정하기 위한 하나 이상의 분자를 포함하는, 시약.
20. 제19항에 있어서, 하나 이상의 분자는 올리고뉴클레오티드 및/또는 폴리펩티드를 포함하는, 시약.
21. 제20항에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1~51에 제시된 서열 중 어느 하나에 제시된 서열, 또는 이의 상보적 서열을 포함하는, 시약.
22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 SNP 또는 SNP들의 유전자형분석을 위한 하나 이상의 프라이머를 포함하는, 시약.
23. 선택적으로 사용 설명서를 포함하는, 제12항 내지 제22항 중 어느 한 항의 시약을 포함하는 키트.
24. 선택적으로 사용 설명서를 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 패널 및 제12항 내지 제22항 중 어느 한 항의 시약을 포함하는 키트.
25. 제24항에 있어서, 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 패널은 rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 SNP를 포함하고, 시약은 SNP(들)를 검출할 수 있는, 키트.
26. 제25항에 있어서, 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 패널은 rs12217173, 표 1A~1E 중 어느 하나에 열거된 SNP, 및/또는 이의 상보적 SNP를 포함하고, 시약은 SNP(들)를 검출할 수 있는, 키트.
27. 제26항에 있어서, 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 패널은 rs12217173, rs12219340, rs4612751, rs12572120, 및/또는 이의 상보적 SNP를 포함하고, 시약은 SNP(들)를 검출할 수 있는, 키트.
28. 제27항에 있어서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 rs12217173, 또는 이의 상보적 SNP이고, 시약은 SNP를 검출할 수 있는, 키트.
29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 시약은 SNP(들)를 검출할 수 있고, 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 패널은 검출 검정용 대조군의 역할을 하는, 키트.
30. 기질, 및 기질 상에 직접 또는 간접적으로 고정된 제12항 내지 제22항 중 어느 한 항의 시약을 포함하는 마이크로어레이.
31. 기질, 및 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 패널, 및 기질 상에 직접 또는 간접적으로 고정된 제12항 내지 제22항 중 어느 한 항의 시약을 포함하는 마이크로어레이.
32. 제31항에 있어서, 시약이 SNP(들)를 검출할 수 있고 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 패널은 검출 검정용 대조군의 역할을 하는, 마이크로어레이.
33. 단리된 바이오마커 또는 단리된 바이오마커의 패널의 평가에 사용되며, 여기서 바이오마커 또는 바이오마커들은 rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)을 포함하는, 제10항 내지 제32항 중 어느 한 항의 키트, 시약, 또는 마이크로어레이.
34. 제33항에 있어서, 단리된 바이오마커 또는 패널은 시퀀싱, 중합효소 연쇄 반응(PCR), 모세관 전기영동, 질량 분석법, 단일-가닥 형태 다형성(SSCP), 전기화학적 분석, 변성 HPLC 및 겔 전기영동, 제한 단편 길이 다형성, 혼성화 분석, 단일-염기 연장(SBE), 대립유전자 특이적 프라이머 연장(ASPE), 제한 효소 분해, 가닥 치환 증폭(SDA), 전사 매개 증폭(TMA), 리가제 연쇄 반응(LCR), 핵산 서열 기반 증폭(NASBA), 프라이머 연장, 롤링 서클 증폭(RCA), 자가 지속 서열 복제(3SR), 루프-매개 등온 증폭(LAMP), 혼성화, 핵산 시퀀싱, 및/또는 마이크로어레이에 의해 검정되고,
    선택적으로 핵산 시퀀싱은 맥삼-길버트(Maxam-Gilbert) 시퀀싱, 사슬-종결법, 샷건 시퀀싱, 브리지 PCR, 단일-분자 실시간 시퀀싱, 이온 반도체(이온 토렌트 시퀀싱), 합성에 의한 시퀀싱, 리게이션에 의한 시퀀싱(SOLiD 시퀀싱), 사슬 종결(생어(Sanger) 시퀀싱), 대규모 병렬 서명 시퀀싱(MPSS), 폴로니 시퀀싱, 454 파이로시퀀싱, Illumina(Solexa) 시퀀싱, DNA 나노볼 시퀀싱, 헬리스코프 단일 분자 시퀀싱, 단일 분자 실시간(SMRT) 시퀀싱, 나노포어 DNA 시퀀싱, 터널링 전류 DNA 시퀀싱, 혼성화에 의한 시퀀싱, 질량 분석법을 사용한 시퀀싱, 미세유체 생어 시퀀싱, 현미경-기반 기술, RNAP 시퀀싱, 및 시험관내 바이러스 고처리량 시퀀싱으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 키트, 시약, 또는 마이크로어레이.
35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 치료, 예를 들어 우울증과 같은 CNS 장애에 대한 치료용 동반 진단 테스트를 수행하기 위해 상기 단리된 바이오마커 또는 패널을 사용하기 위한 지침을 추가로 포함하는 키트, 시약, 또는 마이크로어레이.
36. 제35항에 있어서, 치료용 동반 진단 테스트는 rs12217173, 표 1A~1E 중 어느 하나에 열거된 SNP, 또는 이의 상보적 SNP를 사용하여 수행되는, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
37. 제36항에 있어서, 치료용 동반 진단 테스트는 rs12217173, rs12219340, rs4612751, rs12572120, 또는 이의 상보적 SNP를 사용하여 수행되는, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
38. 제37항에 있어서, 치료용 동반 진단 테스트는 rs12217173, 또는 이의 상보적 SNP를 사용하여 수행되는, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
39. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 주요 우울 장애(MDD 또는 우울증), 또는 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE) 및/또는 도파민(DA)의 비정상적인 수준(들)과 관련된 질병 또는 장애에 대한 치료인, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
40. 제39항에 있어서, 질병 또는 장애는 중추 신경계(CNS) 질병 또는 장애인, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
41. 제40항에 있어서, CNS 질병 또는 장애는 주요 우울 장애(MDD), 예를 들어 MDD의 하위유형, 또는 정신병적 특징(들)을 갖는 주요 우울증 및/또는 분만기주위의 발병 또는 분만후 발병을 동반한 우울증, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 양극성 장애, 강박 장애(OCD), 섭식 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 수면 장애, 예를 들어 기면증, 물질 사용 장애, 투렛 증후군(TS), 정신분열증, 간질, 편두통, 및 자폐 스펙트럼 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
42. 제41항에 있어서, 신경퇴행성 장애는 알츠하이머병(AD), 헌팅턴병 또는 파킨슨병(PD)인, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
43. 제39항에 있어서, 치료는 주요 우울 장애(MDD 또는 우울증)에 대한 치료인, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
44. 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 대상체에서 주요 우울 장애(MDD 또는 우울증)를 치료하기 위한 약제, 또는 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE) 및/또는 도파민(DA)의 수준(들)을 조절하기 위한 약제의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
45. 제44항에 있어서, 주요 우울 장애를 치료하거나 세로토닌, 노르에피네프린 및/또는 도파민의 수준(들)을 조절하기 위한 약제는
    a) 리아펜신(BMS-820836 또는 AMR-000013), BMS-866949(CSTI-500 또는 AMR-001181), 또는 이의 유사체 또는 유도체; 또는
    b) 세로토닌 수송체(SERT), 노르에피네프린 수송체(NET) 및/또는 도파민 수송체(DAT)의 억제제
    를 포함하는, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
46. 제45항에 있어서, 세로토닌 수송체의 억제제는
    a) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 0.1 nm 내지 약 60 nm 범위의 세로토닌 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀; 및/또는
    b) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어, 약 2 nm 내지 약 200 nm 범위의 세로토닌 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀
    을 갖는, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 노르에피네프린 수송체의 억제제는
    a) 약 1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 0.8 nm 내지 약 80 nm 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀; 및/또는
    b) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 4 nm 내지 약 400 nm 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀
    을 갖는, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 도파민 수송체의 억제제는
    a) 약 1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어, 약 0.6 nm 내지 약 60 nm 범위의 도파민 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀; 및/또는
    b) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 3 nm 내지 약 300 nm 범위의 도파민 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀
    을 갖는, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
49. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 약제는 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(SNDRI, 삼중 재흡수 억제제 또는 TRI)를 포함하는, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
50. 제49항에 있어서, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제는 화학식 I의 화합물; 또는 이의 산화물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 키트, 시약 또는 마이크로어레이:
    [화학식 I]
    

    

    
    (여기서,
    X가 부착된 키랄 중심은 R 또는 S 배열에 있고;
    X는 인데닐, 인다닐, 나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤조시클로헵테닐, 디하이드로벤조시클로헵테닐, 및 테트라하이드로벤조시클로헵테닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R¹은 H 또는 메틸이며, 바람직하게는 R¹은 메틸이고;
    R²는 H이고;
    R³는 H이고;
    R⁴는 피리다진-3-일, 6-메틸피리다진-3-일, 6-디메틸아미노-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피리다진-3-일, 6-아미노-피리다진-3-일, 6-모르폴리노-4-일-피리다진-3-일, 6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일, 6-시아노-피리다진-3-일, 및 피리다진-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R⁵는 H 또는 F이고;
    R⁶은 H, F 또는 메톡시이고;
    R⁷은 H이고; 및
    R⁸은 H, OH, OCH₃, -CN, F, Cl 또는 CH₃임).
51. 제50항에 있어서, R⁴가 6-아미노-피리다진-3-일이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
52. 제50항 또는 제51항에 있어서, X가 나프탈렌-2-일이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
53. 제52항에 있어서, X가 부착된 키랄 중심이 S 배열에 있고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
54. 제52항에 있어서, 화합물이 (+) 입체이성질체이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
55. 제50항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 것이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 키트, 시약 또는 마이크로어레이:
    

    

    .
56. 제55항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 것이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 키트, 시약 또는 마이크로어레이:
    

    

    .
57. 제50항에 있어서, 화합물은 데스-메틸 대사산물(BMS-821007)인, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
58. 제49항에 있어서, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제는 화학식 II의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 이의 HCl 염인, 키트, 시약 또는 마이크로어레이:
    [화학식 II]
    

    

    .
59. 제49항에 있어서, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제는 리아펜신, BMS-866949, 또는 이의 유사체 또는 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
60. 제49항에 있어서, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제는 마진돌, 네파조돈, 시부트라민, 벤라팍신, 에스케타민, 케타민, 펜시클리딘(PCP), 트리펠렌나민, 메피프라졸, 아미티파딘, AN-788, 안소팍신 하이드로클로라이드, 센타나파딘, 다소트랄린, Lu AA34893, Lu AA37096, NS-2360, 테다티옥세틴, 테소펜신, 비시파딘(DOV-220,075), BMS 866,949, 브라소펜신, 디클로펜신(Ro 8-4650), DOV 216,303, EXP-561, NS-2359, RG-7166, SEP-227,162, SEP-228,425, SEP-228,432, 3-메틸-PCPy, 나피론, 3,3,-디페닐시클로부탄아민, 3,4-디클로로타메트랄린, D-161, 데스메틸세르트랄린(DMS), N,O-디메틸-4β-(2-나프틸)피페리딘-3β-카복실레이트(DMNPC), DOV-102,677, 페졸라민(Win-41,528-2), GSK1360707F, 인다트랄린(Lu 19-005), JNJ-7925476, LR-5182, HDMP-28(메틸나프티데이트), MI-4, PRC200-SS, SKF-83,959, TP1, NS9775, 페닐트로판, SEP-225289, GSK372475, 및 허브 물질로 이루어진 군으로부터 선택되는, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
61. 제60항에 있어서, 페닐트로판은 WF-23, 디클로로판 또는 RTI-55인, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
62. 제60항에 있어서, 허브 물질은 코카 가루, 은행나무(Ginkgo biloba) 추출물, 서양고추나물(Hypericum perforatum), (세인트존스워트), 오레가노 추출물, 로즈마리 추출물, 또는 헤데라게닌을 포함하는, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
63. 제12항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 주요 우울 장애(MDD 또는 우울증)를 치료하기 위한 약제, 또는 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE) 및/또는 도파민(DA)의 수준(들)을 조절하기 위한 약제를 추가로 포함하는, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
64. 제63항에 있어서, 약제는
    a) 리아펜신(BMS-820836 또는 AMR-000013), BMS-866949(CSTI-500 또는 AMR-001181), 또는 이의 유사체 또는 유도체; 또는
    b) 세로토닌 수송체(SERT), 노르에피네프린 수송체(NET) 및/또는 도파민 수송체(DAT)의 억제제, 예를 들어 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제
    를 포함하는, 키트, 시약 또는 마이크로어레이.
65. 동반 진단 방법으로서,
    a) rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)에 대한 치료를 받고 있거나 치료가 고려되는 대상체의 생물학적 샘플을 검정하는 단계; 및/또는
    b) 상기 치료에 대한 상기 대상체의 가능한 반응성을 결정하기 위해, 예를 들어 상기 SNP 또는 SNP들의 검정 결과에 기초한 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 출력, 예를 들어 점수를 생성하는 단계
    를 포함하는 방법.
66. 치료 적격성에 대한 대상체의 분류 방법으로서,
    a) rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)에 대한 치료를 받고 있거나 치료가 고려되는 대상체의 생물학적 샘플을 검정하는 단계; 및/또는
    b) 대상체를 치료 또는 계속된 치료에 대한 적격 또는 부적격으로 분류하기 위해, 예를 들어 상기 SNP 또는 SNP들의 검정 결과에 기초한 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 출력, 예를 들어 점수를 생성하는 단계
    를 포함하는 방법.
67. 치료를 위해 대상체 또는 대상체의 집단을 스크리닝하는 방법으로서,
    a) rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)에 대한 치료를 받고 있거나 치료가 고려되는 대상체 또는 집단의 생물학적 샘플(들)을 검정하는 단계; 및/또는
    b) 대상체 또는 집단이 치료 또는 계속된 치료로부터 이익을 얻을 가능성이 있는지의 여부를 결정하고/하거나, 대상체 또는 집단이 치료 또는 계속된 치료로부터 불리한 효과를 경험할 가능성이 있는지의 여부를 결정하기 위해, 예를 들어 상기 SNP 또는 SNP들의 검정 결과에 기초한 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 출력, 예를 들어 점수를 생성하는 단계
    를 포함하는 방법.
68. 치료 동안 대상체를 모니터링하는 방법으로서,
    a) rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)에 대한 치료를 받고 있는 대상체의 생물학적 샘플을 검정하는 단계; 및/또는
    b) 대상체가 계속된 치료를 받아야 하는지의 여부를 결정하기 위해, 예를 들어 상기 SNP 또는 SNP들의 검정 결과에 기초한 컴퓨터 알고리즘을 사용하여 출력, 예를 들어 점수를 생성하는 단계
    를 포함하는 방법.
69. 제65항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 받고 있거나 치료가 고려되는 대상체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
70. 제65항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 받고 있거나 치료가 고려되는 대상체의 생물학적 샘플로부터 게놈 DNA를 단리하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
71. 제65항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 치료를 받도록 하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
72. 제65항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에 대한 치료를 계속하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
73. 제65항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에 대한 치료를 권장하지 않거나, 대상체에 대한 치료를 수정하거나, 또는 치료로부터 대상체를 철회하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
74. 제65항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 SNP가 rs12217173, 표 1A~1E 중 어느 하나에 열거된 SNP, 또는 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
75. 제65항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 SNP는 rs12217173, rs12219340, rs4612751, rs12572120, 또는 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
76. 제65항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 SNP가 rs12217173, 또는 이의 상보적 SNP인, 방법.
77. 제65항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, SNP 또는 SNP들이 서열번호 1~51에 제시된 서열 중 어느 하나에 제시된 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함하는, 방법.
78. 제77항에 있어서, SNP 또는 SNP들은 서열번호 51, 1, 2, 또는 5에 제시된 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함하는, 방법.
79. 제78항에 있어서, SNP 또는 SNP들은 서열번호 51에 제시된 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함하는, 방법.
80. 제65항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, SNP 또는 SNP들이 시퀀싱, 중합효소 연쇄 반응(PCR), 모세관 전기영동, 질량 분석법, 단일-가닥 형태 다형성(SSCP), 전기화학적 분석, 변성 HPLC 및 겔 전기영동, 제한 단편 길이 다형성, 혼성화 분석, 단일-염기 연장(SBE), 대립유전자 특이적 프라이머 연장(ASPE), 제한 효소 분해, 가닥 치환 증폭(SDA), 전사 매개 증폭(TMA), 리가제 연쇄 반응(LCR), 핵산 서열 기반 증폭(NASBA), 프라이머 연장, 롤링 서클 증폭(RCA), 자가 지속 서열 복제(3SR), 루프-매개 등온 증폭(LAMP), 혼성화, 핵산 시퀀싱, 및/또는 마이크로어레이에 의해 검정되고,
    선택적으로 핵산 시퀀싱은 맥삼-길버트(Maxam-Gilbert) 시퀀싱, 사슬-종결법, 샷건 시퀀싱, 브리지 PCR, 단일-분자 실시간 시퀀싱, 이온 반도체(이온 토렌트 시퀀싱), 합성에 의한 시퀀싱, 리게이션에 의한 시퀀싱(SOLiD 시퀀싱), 사슬 종결(생어(Sanger) 시퀀싱), 대규모 병렬 서명 시퀀싱(MPSS), 폴로니 시퀀싱, 454 파이로시퀀싱, Illumina(Solexa) 시퀀싱, DNA 나노볼 시퀀싱, 헬리스코프 단일 분자 시퀀싱, 단일 분자 실시간(SMRT) 시퀀싱, 나노포어 DNA 시퀀싱, 터널링 전류 DNA 시퀀싱, 혼성화에 의한 시퀀싱, 질량 분석법을 사용한 시퀀싱, 미세유체 생어 시퀀싱, 현미경-기반 기술, RNAP 시퀀싱, 및 시험관내 바이러스 고처리량 시퀀싱으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
81. 제65항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 주요 우울 장애(MDD 또는 우울증), 또는 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE) 및/또는 도파민(DA)의 비정상적인 수준(들)과 관련된 질병 또는 장애에 대한 치료인, 방법.
82. 제81항에 있어서, 질병 또는 장애는 중추 신경계(CNS) 질병 또는 장애인, 방법.
83. 제82항에 있어서, CNS 질병 또는 장애는 주요 우울 장애(MDD), 예를 들어 MDD의 하위유형, 또는 정신병적 특징(들)을 갖는 주요 우울증 및/또는 분만기주위의 발병 또는 분만후 발병을 동반한 우울증, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 양극성 장애, 강박 장애(OCD), 섭식 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 수면 장애, 예를 들어 기면증, 물질 사용 장애, 투렛 증후군(TS), 정신분열증, 간질, 편두통, 및 자폐 스펙트럼 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
84. 제83항에 있어서, 신경퇴행성 장애는 알츠하이머병(AD), 헌팅턴병 또는 파킨슨병(PD)인, 방법.
85. 제81항에 있어서, 치료는 주요 우울 장애(MDD 또는 우울증), 또는 MDD의 하위유형, 예를 들어 정신병적 특징(들)을 갖는 주요 우울증 및/또는 분만기주위의 발병 또는 분만후 발병을 동반한 우울증에 대한 치료인, 방법.
86. 제65항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 대상체에서 주요 우울 장애(MDD 또는 우울증)를 치료하기 위한 약제, 또는 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE) 및/또는 도파민(DA)의 수준(들)을 조절하기 위한 약제의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
87. 제86항에 있어서, 주요 우울 장애를 치료하거나 세로토닌, 노르에피네프린 및/또는 도파민의 수준(들)을 조절하기 위한 약제는
    a) 리아펜신(BMS-820836 또는 AMR-000013), BMS-866949(CSTI-500 또는 AMR-001181), 또는 이의 유사체 또는 유도체; 또는
    b) 세로토닌 수송체(SERT), 노르에피네프린 수송체(NET) 및/또는 도파민 수송체(DAT)의 억제제
    를 포함하는, 방법.
88. 제87항에 있어서, 세로토닌 수송체의 억제제는
    a) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 0.1 nm 내지 약 60 nm 범위의 세로토닌 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀; 및/또는
    b) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어, 약 2 nm 내지 약 200 nm 범위의 세로토닌 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀
    을 갖는, 방법.
89. 제87항 또는 제88항에 있어서, 노르에피네프린 수송체의 억제제는
    a) 약 1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 0.8 nm 내지 약 80 nm 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀; 및/또는
    b) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 4 nm 내지 약 400 nm 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀
    을 갖는, 방법.
90. 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 도파민 수송체의 억제제는
    a) 약 1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어, 약 0.6 nm 내지 약 60 nm 범위의 도파민 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀; 및/또는
    b) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 3 nm 내지 약 300 nm 범위의 도파민 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀
    을 갖는, 방법.
91. 제87항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 약제는 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(SNDRI, 삼중 재흡수 억제제 또는 TRI)를 포함하는, 방법.
92. 제91항에 있어서, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제는 화학식 I의 화합물; 또는 이의 산화물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법:
    [화학식 I]
    

    

    
    (여기서,
    X가 부착된 키랄 중심은 R 또는 S 배열에 있고;
    X는 인데닐, 인다닐, 나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤조시클로헵테닐, 디하이드로벤조시클로헵테닐, 및 테트라하이드로벤조시클로헵테닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R¹은 H 또는 메틸이며, 바람직하게는 R¹은 메틸이고;
    R²는 H이고;
    R³는 H이고;
    R⁴는 피리다진-3-일, 6-메틸피리다진-3-일, 6-디메틸아미노-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피리다진-3-일, 6-아미노-피리다진-3-일, 6-모르폴리노-4-일-피리다진-3-일, 6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일, 6-시아노-피리다진-3-일, 및 피리다진-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R⁵는 H 또는 F이고;
    R⁶은 H, F 또는 메톡시이고;
    R⁷은 H이고; 및
    R⁸은 H, OH, OCH₃, -CN, F, Cl 또는 CH₃임).
93. 제92항에 있어서, R⁴가 6-아미노-피리다진-3-일이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
94. 제92항 또는 제93항에 있어서, X가 나프탈렌-2-일이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
95. 제94항에 있어서, X가 부착된 키랄 중심이 S 배열에 있고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
96. 제94항에 있어서, 화합물이 (+) 입체이성질체이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
97. 제92항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 것이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법:
    

    

    .
98. 제97항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 것이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법:
    

    

    .
99. 제92항에 있어서, 화합물은 데스-메틸 대사산물(BMS-821007)인, 방법.
100. 제91항에 있어서, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제는 화학식 II의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 이의 HCl 염인, 방법:
     [화학식 II]
     

     

     .
101. 제91항에 있어서, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제는 리아펜신, BMS-866949, 또는 이의 유사체 또는 유도체; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
102. 제101항에 있어서, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제는 마진돌, 네파조돈, 시부트라민, 벤라팍신, 에스케타민, 케타민, 펜시클리딘(PCP), 트리펠렌나민, 메피프라졸, 아미티파딘, AN-788, 안소팍신 하이드로클로라이드, 센타나파딘, 다소트랄린, Lu AA34893, Lu AA37096, NS-2360, 테다티옥세틴, 테소펜신, 비시파딘(DOV-220,075), BMS 866,949, 브라소펜신, 디클로펜신(Ro 8-4650), DOV 216,303, EXP-561, NS-2359, RG-7166, SEP-227,162, SEP-228,425, SEP-228,432, 3-메틸-PCPy, 나피론, 3,3,-디페닐시클로부탄아민, 3,4-디클로로타메트랄린, D-161, 데스메틸세르트랄린(DMS), N,O-디메틸-4β-(2-나프틸)피페리딘-3β-카복실레이트(DMNPC), DOV-102,677, 페졸라민(Win-41,528-2), GSK1360707F, 인다트랄린(Lu 19-005), JNJ-7925476, LR-5182, HDMP-28(메틸나프티데이트), MI-4, PRC200-SS, SKF-83,959, TP1, NS9775, 페닐트로판, SEP-225289, GSK372475, 및 허브 물질로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
103. 제102항에 있어서, 페닐트로판은 WF-23, 디클로로판 또는 RTI-55인, 방법.
104. 제102항에 있어서, 허브 물질은 코카 가루, 은행나무(Ginkgo biloba) 추출물, 서양고추나물(Hypericum perforatum), (세인트존스워트), 오레가노 추출물, 로즈마리 추출물, 또는 헤데라게닌을 포함하는, 방법.
105. 제81항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 우울 장애(MDD 또는 우울증), 또는 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE) 및/또는 도파민(DA)의 비정상적인 수준(들)과 관련된 질병 또는 장애를 치료하기 위해 대상체에게 다른 약제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
106. 제105항에 있어서, 다른 약제는 항우울제, 오메가-3 지방산, 비타민 D, COX-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 리튬 화합물, 갑상선 호르몬, 각성제(또는 정신자극제), 예를 들어 암페타민 또는 모다피닐, 엽산 또는 테스토스테론인, 방법.
107. rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)을 사용하여 새로운 바이오마커를 식별하는 방법.
108. 제107항에 있어서, SNP는 rs12217173, 또는 이의 상보적 SNP인, 방법.
109. 제107항 또는 제108항에 있어서, 새로운 바이오마커는 DNA, RNA, 폴리펩티드, siRNA 또는 다른 형태의 바이오마커인, 방법.
110. rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)을 사용하여 약물 표적을 식별하는 방법.
111. 제110항에 있어서, SNP는 rs12217173, 또는 이의 상보적 SNP인, 방법.
112. 제110항 또는 제111항에 있어서, 약물 표적은 하나 이상의 SNP와 관련된 생물학적 경로에 기반하여 확인되는, 방법.
113. 대상체에서 중추 신경계(CNS) 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은
     a) 리아펜신(BMS-820836 또는 AMR-000013), BMS-866949(CSTI-500 또는 AMR-001181), 또는 이의 유사체 또는 유도체; 또는
     b) 세로토닌 수송체(SERT), 노르에피네프린 수송체(NET) 및/또는 도파민 수송체(DAT)의 억제제
     의 유효량을, 치료를 필요로 하며 rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)에 대한 동형접합성 마이너 대립유전자를 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
114. 제113항에 있어서, 하나 이상의 SNP는 rs12217173, 표 1A~1E 중 어느 하나에 열거된 SNP, 또는 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
115. 제114항에 있어서, 하나 이상의 SNP는 rs12217173, rs12219340, rs4612751, rs12572120, 또는 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
116. 제115항에 있어서, 하나 이상의 SNP는 rs12217173, 또는 이의 상보적 SNP인, 방법.
117. 제113항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, SNP 또는 SNP들은 서열번호 1~51에 제시된 서열 중 어느 하나에 제시된 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함하는, 방법.
118. 제117항에 있어서, SNP 또는 SNP들은 서열번호 51, 1, 2, 또는 5에 제시된 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함하는, 방법.
119. 제118항에 있어서, SNP 또는 SNP들은 서열번호 51에 제시된 서열, 이의 상보적 서열, 또는 이와 연관 비평형인 서열을 포함하는, 방법.
120. 제113항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, CNS 질병 또는 장애는 대상체에서, 예를 들어 대상체의 시냅스에서, 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE) 및/또는 도파민(DA)의 비정상적인 수준(들)과 관련된 것인, 방법.
121. 제113항 내지 120항 중 어느 한 항에 있어서, CNS 질병 또는 장애는 주요 우울 장애(MDD), 예를 들어 MDD의 하위유형, 또는 정신병적 특징(들)을 갖는 주요 우울증 및/또는 분만기주위의 발병 또는 분만후 발병을 동반한 우울증, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 양극성 장애, 강박 장애(OCD), 섭식 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 수면 장애, 예를 들어 기면증, 물질 사용 장애, 투렛 증후군(TS), 정신분열증, 간질, 편두통, 및 자폐 스펙트럼 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
122. 제121항에 있어서, 신경퇴행성 장애는 알츠하이머병(AD), 헌팅턴병 또는 파킨슨병(PD)인, 방법.
123. 제113항 내지 122항 중 어느 한 항에 있어서, CNS 질병 또는 장애는 주요 우울 장애(MDD 또는 우울증), 또는 MDD의 하위유형, 예를 들어 정신병적 특징(들)을 갖는 주요 우울증 및/또는 분만기주위의 발병 또는 분만후 발병을 동반한 우울증인, 방법.
124. 제113항 내지 123항 중 어느 한 항에 있어서, 세로토닌 수송체의 억제제는
     a) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 0.1 nm 내지 약 60 nm 범위의 세로토닌 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀; 및/또는
     b) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어, 약 2 nm 내지 약 200 nm 범위의 세로토닌 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀
     을 갖는, 방법.
125. 제113항 내지 124항 중 어느 한 항에 있어서, 노르에피네프린 수송체의 억제제는
     a) 약 1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 0.8 nm 내지 약 80 nm 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀; 및/또는
     b) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 4 nm 내지 약 400 nm 범위의 노르에피네프린 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀
     을 갖는, 방법.
126. 제113항 내지 125항 중 어느 한 항에 있어서, 도파민 수송체의 억제제는
     a) 약 1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어, 약 0.6 nm 내지 약 60 nm 범위의 도파민 수송체에 대한 결합 친화도 IC₅₀; 및/또는
     b) 약 0.1 nm 내지 약 1 μm, 예를 들어 약 3 nm 내지 약 300 nm 범위의 도파민 수송체에 대한 기능적 효능 IC₅₀
     을 갖는, 방법.
127. 제113항 내지 126항 중 어느 한 항에 있어서, 세로토닌 수송체, 노르에피네프린 수송체 및/또는 도파민 수송체의 억제제는 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(SNDRI, 삼중 재흡수 억제제 또는 TRI)를 포함하는, 방법.
128. 제127항에 있어서, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제는 화학식 I의 화합물; 또는 이의 산화물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법:
     [화학식 I]
     

     

     
     (여기서,
     X가 부착된 키랄 중심은 R 또는 S 배열에 있고;
     X는 인데닐, 인다닐, 나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤조시클로헵테닐, 디하이드로벤조시클로헵테닐, 및 테트라하이드로벤조시클로헵테닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
     R¹은 H 또는 메틸이며, 바람직하게는 R¹은 메틸이고;
     R²는 H이고;
     R³는 H이고;
     R⁴는 피리다진-3-일, 6-메틸피리다진-3-일, 6-디메틸아미노-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피리다진-3-일, 6-아미노-피리다진-3-일, 6-모르폴리노-4-일-피리다진-3-일, 6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일, 6-시아노-피리다진-3-일, 및 피리다진-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
     R⁵는 H 또는 F이고;
     R⁶은 H, F 또는 메톡시이고;
     R⁷은 H이고; 및
     R⁸은 H, OH, OCH₃, -CN, F, Cl 또는 CH₃임).
129. 제128항에 있어서, R⁴가 6-아미노-피리다진-3-일이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
130. 제128항 또는 제129항에 있어서, X가 나프탈렌-2-일이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
131. 제130항에 있어서, X가 부착된 키랄 중심이 S 배열에 있고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
132. 제130항에 있어서, 화합물이 (+) 입체이성질체이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
133. 제128항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 것이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법:
     

     

     .
134. 제133항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 것이고; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법:
     

     

     .
135. 제128항에 있어서, 화합물은 데스-메틸 대사산물(BMS-821007)인, 방법.
136. 제127항에 있어서, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제는 화학식 II의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 이의 HCl 염인, 방법:
     [화학식 II]
     

     

     .
137. 제127항에 있어서, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제는 리아펜신, BMS-866949, 또는 이의 유사체 또는 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
138. 제127항에 있어서, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제는 마진돌, 네파조돈, 시부트라민, 벤라팍신, 에스케타민, 케타민, 펜시클리딘(PCP), 트리펠렌나민, 메피프라졸, 아미티파딘, AN-788, 안소팍신 하이드로클로라이드, 센타나파딘, 다소트랄린, Lu AA34893, Lu AA37096, NS-2360, 테다티옥세틴, 테소펜신, 비시파딘(DOV-220,075), BMS 866,949, 브라소펜신, 디클로펜신(Ro 8-4650), DOV 216,303, EXP-561, NS-2359, RG-7166, SEP-227,162, SEP-228,425, SEP-228,432, 3-메틸-PCPy, 나피론, 3,3,-디페닐시클로부탄아민, 3,4-디클로로타메트랄린, D-161, 데스메틸세르트랄린(DMS), N,O-디메틸-4β-(2-나프틸)피페리딘-3β-카복실레이트(DMNPC), DOV-102,677, 페졸라민(Win-41,528-2), GSK1360707F, 인다트랄린(Lu 19-005), JNJ-7925476, LR-5182, HDMP-28(메틸나프티데이트), MI-4, PRC200-SS, SKF-83,959, TP1, NS9775, 페닐트로판, SEP-225289, GSK372475, 및 허브 물질로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
139. 제138항에 있어서, 페닐트로판은 WF-23, 디클로로판 또는 RTI-55인, 방법.
140. 제138항에 있어서, 허브 물질은 코카 가루, 은행나무(Ginkgo biloba) 추출물, 서양고추나물(Hypericum perforatum), (세인트존스워트), 오레가노 추출물, 로즈마리 추출물, 또는 헤데라게닌을 포함하는, 방법.
141. 제113항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 우울 장애(MDD 또는 우울증), 또는 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE) 및/또는 도파민(DA)의 비정상적인 수준(들)과 관련된 질병 또는 장애를 치료하기 위해 대상체에게 다른 약제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
142. 제141항에 있어서, 다른 약제는 항우울제, 오메가-3 지방산, 비타민 D, COX-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 리튬 화합물, 갑상선 호르몬, 각성제(또는 정신자극제), 예를 들어 암페타민 또는 모다피닐, 엽산 또는 테스토스테론인, 방법.
143. 제113항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서,
     a) 리아펜신(BMS-820836 또는 AMR-000013), BMS-866949(CSTI-500 또는 AMR-001181), 또는 이의 유사체 또는 유도체; 또는
     b) 세로토닌 수송체(SERT), 노르에피네프린 수송체(NET) 및/또는 도파민 수송체(DAT)의 억제제
     의 유효량을, 세로토닌 수송체, 노르에피네프린 수송체 및/또는 도파민 수송체의 다른 억제제로 치료받았지만, 세로토닌 수송체, 노르에피네프린 수송체 및/또는 도파민 수송체의 다른 억제제에 반응하지 않았거나 잘 반응하지 않은 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
144. 제143항에 있어서, 다른 억제제는 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI), 예를 들어 아토목세틴 또는 레복세틴, 도파민 재흡수 억제제, 예를 들어 부프로피온 또는 메틸페니데이트, 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(SSNRI 또는 SNRI), 예를 들어 벤라팍신, 데스벤라팍신, 또는 둘록세틴, 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 예를 들어 플루옥세틴, 시탈로프람 또는 에스시탈로프람인, 방법.
145. 제113항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서,
     a) 리아펜신(BMS-820836 또는 AMR-000013), BMS-866949(CSTI-500 또는 AMR-001181), 또는 이의 유사체 또는 유도체; 또는
     b) 세로토닌 수송체(SERT), 노르에피네프린 수송체(NET) 및/또는 도파민 수송체(DAT)의 억제제
     의 유효량을, 약 0.1 mg/일 내지 약 10 mg/일 범위의 투여량으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
146. 제145항에 있어서, 리아펜신의 유효량을, 약 0.1 mg/일 내지 약 10 mg/일 범위의 투여량으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
147. 제113항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서,
     a) 리아펜신(BMS-820836 또는 AMR-000013), BMS-866949(CSTI-500 또는 AMR-001181), 또는 이의 유사체 또는 유도체; 또는
     b) 세로토닌 수송체(SERT), 노르에피네프린 수송체(NET) 및/또는 도파민 수송체(DAT)의 억제제
     의 유효량을, 경구, 비강, 흡입, 비경구, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 피내, 국소, 및 직장 경로로 이루어진 군으로부터 선택된 경로를 통해 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
148. 제113항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
149. a) 리아펜신(BMS-820836 또는 AMR-000013), BMS-866949(CSTI-500 또는 AMR-001181), 또는 이의 유사체 또는 유도체; 또는
     b) 세로토닌 수송체(SERT), 노르에피네프린 수송체(NET) 및/또는 도파민 수송체(DAT)의 억제제
     의 유효량을, 치료를 필요로 하며 rs12217173, rs12217173과 연관 비평형인 SNP(여기서, 상기 SNP의 연관 평형의 D' 값이 약 0.900 이상이거나, 상기 SNP와 rs12217173 사이의 r² 값이 약 0.800 이상임), 및 이의 상보적 SNP로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)에 대한 동형접합성 마이너 대립유전자를 갖는 대상체에서 중추 신경계(CNS) 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 용도.
150. 제149항에 있어서, 대상체는 인간인, 용도.

Images