KR101972359B1

KR101972359B1 - 한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측용 다형성 마커, 이를 이용한 지질관련 대사성 질환의 위험 예측 방법

Info

Publication number: KR101972359B1
Application number: KR1020180000679A
Authority: KR
Inventors: 신형두
Original assignee: 주식회사 에스엔피 제네틱스
Priority date: 2018-01-03
Filing date: 2018-01-03
Publication date: 2019-04-25

Abstract

본 발명은 한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측용 다형성 마커 및 이의 용도에 관한 것으로, 더욱 자세하게는 지질관련 대사성 질환에 높은 위험성을 갖는 한국인 특이적 다형성 마커에 대한 유전적 정보를 통합함으로써 한국에서 지질관련 대사성 질환의 발병 위험성을 높게 예측할 수 있는 위험예측 모델을 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 한국인에 특이적인 지질관련 대사성 질환의 위험 예측 기술은 한국인을 대상으로 하여 손쉽게 지질관련 대사성 질환의 발병 가능성을 조기에 예측하고, 지질관련 대사성 질환의 예방 및 치료법의 선별을 위한 수단으로써 유용하게 사용될 수 있다.

Description

한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측용 다형성 마커, 이를 이용한 지질관련 대사성 질환의 위험 예측 방법{Polymorphic Marker of lipid related metabolic diseases in Korean and Method of Predicting lipid related metabolic diseases Risk in Korean Using The Genotype Information}

본 발명은 한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측용 다형성 마커 및 이의 용도에 관한 것으로, 더욱 자세하게는 지질관련 대사성 질환에 높은 위험성을 갖는 한국인 특이적 다형성 마커에 대한 유전적 정보를 통합함으로써 한국에서 지질관련 대사성 질환의 발병 위험성을 높게 예측할 수 있는 위험예측 모델을 제공하는 것이다.

개인에게서 특정 질환이 향후 발생할 수 있는 높은 위험성을 갖는지 여부를 조사하기 위하여 이러한 위험성을 예측할 수 있는 모델에 대한 연구가 현재 활발히 진행되고 있다. 위험성 예측 모델링은 유전적 및 임상적 요소와 같은 다수의 연구된 요소에 기반을 둔 질환 민감성과 관련되는 개개인의 미래 결과를 평가하기 위하여 통계적인 방법을 사용하는 예후 위험 평가이다.

한편, 혈중 콜레스테롤 및 지질은 심장 마비 및 뇌졸중을 비롯한 심혈관 질환의 유전적 위험인자로 잘 알려져 있다. 따라서 콜레스테롤 및 지질 관련 마커를 확인하기 위해 수많은 대규모 유전 연구가 수행되어져왔다. 이러한 노력의 결과로 많은 지질 관련 마커가 밝혀진바 있다.

총콜레스테롤(total cholesterol, TC), 트리글리세리드(triglyceride, TG) 및 고밀도 지단백 콜레스테롤(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-c)를 이용한 혈중 콜레스테롤 비율은 기존의 지질 수준과 비교하여 다양한 심혈관 질환 예측에 효과적인 지표로 제안되었다(Ingelsson, E., Schaefer, E. J., Contois, J. H., McNamara, J. R., Sullivan, L., Keyes, M. J., Pencina, M. J., Schoonmaker, C., Wilson, P. W., D'Agostino, R. B., et al. 2007 Clinical utility of different lipid measures for prediction of coronary heart disease in men and women. Jama. 298, 776-785. (10.1001/jama.298.7.776). 예를 들어, 총콜레스테롤 및 혈청 리포프로테인 비율은 혈압과 관련된 것으로 보고된바 있으며, 다른 이전 연구에서는 TC/HDL-c 비율이 관상동맥질환에 대한 더욱 효과적인 마커임이 보고된바 있다(Frohlich, J., Fodor, G., McPherson, R., Genest, J., Langner, N. 1998 Rationale for and outline of the recommendations of the Working Group on Hypercholesterolemia and Other Dyslipidemias: interim report. Dyslipidemia Working Group of Health Canada. The Canadian journal of cardiology. 14 Suppl A, 17A-21A., 1998 Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice. British Cardiac Society, British Hyperlipidaemia Association, British Hypertension Society, endorsed by the British Diabetic Association. Heart. 80 Suppl 2, S1-29.). 게다가, TG/HDL-c 비율은 제 2 형 당뇨병과 관련이 있는 인슐린 저항성의 중요한 지표로 보고된바 있다(Kang, H. T., Yoon, J. H., Kim, J. Y., Ahn, S. K., Linton, J. A., Koh, S. B., Kim, J. K. 2012 The association between the ratio of triglyceride to HDL-C and insulin resistance according to waist circumference in a rural Korean population. Nutrition, metabolism, and cardiovascular diseases : NMCD. 22, 1054-1060. (10.1016/j.numecd.2011.01.013)). 또한, 인슐린 저항성에 있어서 TG와 HDL-C의 관련성을 뒷받침하는 몇 가지 다른 연구가 있다(Lillioja, S., Mott, D. M., Spraul, M., Ferraro, R., Foley, J. E., Ravussin, E., Knowler, W. C., Bennett, P. H., Bogardus, C. 1993 Insulin resistance and insulin secretory dysfunction as precursors of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Prospective studies of Pima Indians. The New England journal of medicine. 329, 1988-1992. (10.1056/NEJM199312303292703), Hirschler, V., Maccallini, G., Sanchez, M., Gonzalez, C., Molinari, C. 2015 Association between triglyceride to HDL-C ratio and insulin resistance in indigenous Argentinean children. Pediatric diabetes. 16, 606-612. (10.1111/pedi.12228), Giannini, C., Santoro, N., Caprio, S., Kim, G., Lartaud, D., Shaw, M., Pierpont, B., Weiss, R. 2011 The triglyceride-to-HDL cholesterol ratio: association with insulin resistance in obese youths of different ethnic backgrounds. Diabetes care. 34, 1869-1874. (10.2337/dc10-2234)). 또한, TG/HDL-c 비율은 제2형 당뇨병 및 정상 HDL-c 수준의 환자에서 저밀도 지단백 콜레스테롤 입자 크기의 가능한 지표로 보고된바 있다(Boizel, R., Benhamou, P. Y., Lardy, B., Laporte, F., Foulon, T., Halimi, S. 2000 Ratio of triglycerides to HDL cholesterol is an indicator of LDL particle size in patients with type 2 diabetes and normal HDL cholesterol levels. Diabetes care. 23, 1679-1685.).

따라서 콜레스테롤 비율이 임상 양상에 미치는 영향을 고려하여 콜레스테롤 비율(TC/HDL-c 또는 TG/HDL-c 비율 등)을 예측하는 경우 인슐린 저항성 당뇨병, 고지혈증, 지방간, 동맥경화, 고혈압, 심혈관 질환 또는 상기 질환들이 동시다발적으로 발생하는 대사증후군과 같은 지질관련 대사성 질환에 대한 위험성을 사전에 예측 및 진단할 수 있어, 인간의 삶의 질을 향상시킬 수 있을 것이다.

그러나 종래 연구들은 전통적인 지질 수준에 대한 마커의 발견에 초점을 두었으며, 실제로 콜레스테롤 비율에 대한 유전체 수준의 연관성 연구(genome-wide association study; 이하 간략하게 ‘GWAS’로 약칭함)에서 한국인을 대상으로 하는 유의미한 마커는 단지 하나만 보고된 실정이다.

이에, 본 발명자는 한국인을 대상으로 한 KARE (Korea Association Resource)의 유전자형 데이터를 사용하여 가중 유전자 위험 점수(Weight Genetic Risk Score, wGRS)를 계산하고, wGRS와 콜레스테롤 비율 사이의 연관을 분석함으로써 콜레스테롤 비율을 예측하기 위한 단일염기다형성(SNP)를 발굴하였다.

한국공개특허 제10-2007-0082700호 한국공개특허 제10-2016-0131227호

따라서 본 발명의 목적은 한국인의 지질관련 대사성 질환의 발병 위험성을 효과적으로 예측(진단)할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은, 상기 조성물을 포함하는 한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측(진단)용 키트를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은, 상기 조성물을 포함하는 한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측(진단)용 마이크로어레이를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은, 다형성 마커를 이용하여 한국인의 지질관련 대사성 질환의 발병 위험성을 효과적으로 예측(진단)하는 방법을 제공하는 것이다.

상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 서열번호 1의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs4420638); 서열번호 2의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs6589566); 서열번호 3의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs12421652); 서열번호 4의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs17411126); 서열번호 5의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs16940212); 및 서열번호 6의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs10852765);로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단일염기다형성(SNP) 마커를 검출할 수 있는 제제를 포함하는, 한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측용 조성물을 제공한다.

본 발명의 일실시예에 있어서, 서열번호 1의 101번째 염기의 유전자형이 “G”인 경우; 서열번호 2의 101번째 염기의 유전자형이 “G”인 경우; 서열번호 3의 101번째 염기의 유전자형이 “G”인 경우; 서열번호 4의 101번째 염기의 유전자형이 “T”인 경우; 서열번호 5의 101번째 염기의 유전자형이 “G”인 경우; 및 서열번호 6의 101번째 염기의 유전자형이 “G”인 경우;로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 경우, 지질관련 대사성 질환의 위험이 높은 군으로 판정할 수 있다.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 단일염기다형성(SNP) 마커를 검출할 수 있는 제제는 단일염기다형성(SNP) 마커를 포함하는 10-100개의 연속 폴리뉴클레오타이드 서열에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 또는 항체일 수 있다.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 지질관련 대사성 질환은 인슐린 저항성 당뇨병, 고지혈증, 지방간, 동맥경화, 고혈압, 심혈관 질환 또는 상기 질환들이 동시다발적으로 발생하는 대사증후군으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측용 키트를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측용 마이크로어레이를 제공한다.

또한, 본 발명은 피험자에서 분리된 시료의 핵산으로부터, 서열번호 1의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs4420638); 서열번호 2의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs6589566); 서열번호 3의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs12421652); 서열번호 4의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs17411126); 서열번호 5의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs16940212); 및 서열번호 6의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs10852765);로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단일염기다형성(SNP) 마커를 확인하는 단계를 포함하는, 한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측을 위한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 시료는 조직, 세포, 전혈, 혈청, 혈장, 타액, 객담, 뇌척수액 또는 뇨로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명에 따른 한국인에 특이적인 지질관련 대사성 질환의 위험 예측 기술은 한국인을 대상으로 하여 손쉽게 지질관련 대사성 질환의 발병 가능성을 조기에 예측하고, 지질관련 대사성 질환의 예방 및 치료법의 선별을 위한 수단으로써 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 콜레스테롤 비율 예측을 위한 분석과정을 나타낸 흐름도이다.
도 2는 본 발명의 트레이닝 세트 및 테스트 세트에서 총 콜레스테롤/HDL-c 비율과 wGRS 사이의 연관 분석 및 트리글리세리드/HDL-C 비율과 wGRS 사이의 연관을 분석한 결과이다(A: 전체_총 콜레스테롤/HDL-c 비율에 따른 wGRS 값, B. 남성_총 콜레스테롤/HDL-c 비율에 따른 wGRS 값, C: 여성_총 콜레스테롤/HDL-c 비율에 따른 wGRS 값; D: 전체_트리글리세리드/HDL-c 비율에 따른 wGRS 값, D: 전체_트리글리세리드/HDL-c 비율에 따른 wGRS 값, E: 남성_트리글리세리드/HDL-c 비율에 따른 wGRS 값, F: 여성_트리글리세리드/HDL-c 비율에 따른 wGRS 값).
도 3은 본 발명의 SNP 선별 세트 및 최종 유효성 확인 세트에서 총 콜레스테롤/HDL-c 비율과 wGRS 사이의 연관 분석 및 트리글리세리드/HDL-C 비율과 wGRS 사이의 연관을 분석한 결과이다(A: SNP 선별 세트에서 총 콜레스테롤/HDL-c 비율에 따른 wGRS 값, B: 최종 유효성 확인 세트에서 총 콜레스테롤/HDL-c 비율에 따른 wGRS 값, C: SNP 선별 세트에서 트리글리세리드/HDL-c 비율에 따른 wGRS 값, D: 최종 유효성 확인 세트에서 트리글리세리드/HDL-c 비율에 따른 wGRS 값).

본 발명은 지질관련 대사성 질환의 위험 예측(진단)용 마커에 관한 것이다.

보다 구체적으로, 본 발명은 서열번호 1의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs4420638); 서열번호 2의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs6589566); 서열번호 3의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs12421652); 서열번호 4의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs17411126); 서열번호 5의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs16940212); 및 서열번호 6의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs10852765);로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측(진단)용 단일염기다형성(SNP) 마커에 관한 것이다. 본 발명의 상기 SNP 마커는 한국인에 최적화된 지질관련 대사성 질환의 위험 예측(진단)용 마커이다.

다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 총 6개의 단일염기다형성(SNP) 중 1종 이상의 SNP를 검출할 수 있는 제제를 포함하는, 한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측(진단)용 조성물을 제공한다.

본 발명의 구체예에 있어서, 서열번호 1의 101번째 염기의 유전자형이 “G”인 경우; 서열번호 2의 101번째 염기의 유전자형이 “G”인 경우; 서열번호 3의 101번째 염기의 유전자형이 “G”인 경우; 서열번호 4의 101번째 염기의 유전자형이 “T”인 경우; 서열번호 5의 101번째 염기의 유전자형이 “G”인 경우; 및 서열번호 6의 101번째 염기의 유전자형이 “G”인 경우;로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 경우, 지질관련 대사성 질환의 위험이 높은 군으로 판정할 수 있다.

본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 단일염기다형성(SNP) 마커를 검출할 수 있는 제제는 단일염기다형성(SNP) 마커를 포함하는 10-100개의 연속 폴리뉴클레오타이드 서열에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 또는 항체일 수 있다. 즉, 상기 단일염기다형성(SNP) 마커를 검출할 수 있는 제제는 상기 총 6개의 단일염기다형성(SNP) 중 1종 이상의 SNP를 포함하는 10-100개의 연속 폴리뉴클레오타이드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드 서열을 증폭시킬 수 있는 프라이머 또는 상기 총 6개의 단일염기다형성(SNP) 중 1종 이상의 SNP를 포함하는 10-100개의 연속 폴리뉴클레오타이드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드 서열을 표적하여 특이적으로 결합할 수 있는 프로브일 수 있다. 상기 단일염기 다형에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 또한, 질병의 예측 또는 진단에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 상기 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드는 10개 이상, 바람직하게는 10 내지 100개, 보다 바람직하게는 10 내지 60개의 연속 염기로 구성될 수 있다.

본 발명에 따른 상기 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드는 다형성 서열(polymorphic sequence)이다. 다형성 서열(polymorphic sequenc)이란 뉴클레오티드 서열 중에 단일염기다형을 나타내는 다형성 부위(polymorphic site)를 포함하는 서열을 말한다. 다형성 부위(polymorphic site)란 다형성 서열 중 단일염기다형이 일어나는 부위를 말한다.

본 발명에서 용어, "예측"이란 한국인을 대상으로 하여 지질관련 대사성 질환이 발병할 가능성이 있는지를 판별하고, 화학요법 또는 식이요법 치료 등 치료법에 대해 선호적으로 또는 비선호적으로 반응하여 지질관련 대사성 질환의 발병 위험이 높은 개인의 치료, 예를 들어 특정 치료제나, 특정 시기 동안 식이요법을 통해 발생될 지질관련 대사성 질환이나 이의 합병증을 완화, 개선시킬 수 있을 가능성과 관련된다. 본 발명의 예측 방법은 한국인을 대상으로 하여 지질관련 대사성 질환의 발병 위험성이 높은 개인으로써 특별하고 적절한 관리를 통하여 발병 시기를 늦추거나 발병하지 않도록 하거나, 지질관련 대사성 질환의 발병 위험이 높은 개인에 대한 가장 적절한 치료 방식을 선택함으로써 치료 결정을 하기 위해 임상적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 예측 방법은 지질관련 대사성 질환의 발명 위험이 높은 개인이 예를 들어 소정 치료제, 외과적 개입, 화학요법, 식이요법 등을 비롯한 소정 치료 처방과 같은 치료 처방에 선호적으로 반응하는지를 확인하거나, 치료 처방 후 개인의 장기 생존이 가능한지 여부를 예측할 수 있다.

본 발명에서 용어, "다형성(polymorphism)"이란 하나의 유전자 좌위(locus)에 두 가지 이상의 대립유전자(allele)가 존재하는 경우를 말하며 다형성 부위 중에서, 사람에 따라 단일 염기만이 다른 것을 단일 염기 다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)이라 한다. 바람직한 다형성 마커는 선택된 집단에서 1% 이상, 더욱 바람직하게는 10% 또는 20% 이상의 발생빈도를 나타내는 두 가지 이상의 대립유전자를 가진다.

본 발명에서 용어, "대립유전자(allele)"는 상동염색체의 동일한 유전자좌위에 존재하는 한 유전자의 여러 타입을 말한다. 대립유전자는 다형성을 나타내는데 사용되기도 하며, 예컨대, SNP은 두 종류의 대립인자(biallele)를 갖는다.

본 발명에서 용어, "지질관련 대사성 질환의 위험 예측용 마커"란 지질관련 대사성 질환의 발병 위험성, 발병한 지질관련 대사성 질환의 완치 여부, 혹은 경과를 예측할 수 있는 다형성을 가진 마커를 의미하며, 바람직하게는 상기에서 서술한 폴리뉴클레오티드를 의미한다.

본 발명에서 "지질관련 대사성 질환"은 대사이상으로 인해 조직과 세포외액중의 지질농도에서 이상을 초래하여 발병될 수 있는 질환을 의미하며, 예를 들어 인슐린 저항성 당뇨병, 고지혈증, 지방간, 동맥경화, 고혈압, 심혈관 질환 또는 상기 질환들이 동시다발적으로 발생하는 대사증후군 등을 예시할 수 있으나, 특별히 그 종류를 한정하는 것은 아니다.

본 발명에 있어서, 상기 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 혼성화하는 프라이머 또는 프로브는 대립형질 특이적 (allele-specific) 이다.

"대립형질 특이적 (allele-specific)" 이란 각 대립형질에 특이적으로 혼성화하는 것, 즉, 다형성 서열 중에 존재하는 다형성 부위의 염기를 특이적으로 구별할 수 있도록 혼성화하는 것을 말한다. 여기에서, 혼성화란 보통 엄격한 조건, 예를 들어 1M 이하의 염 농도 및 25 ℃ 이상의 온도 하에서 보통 수행될 수 있다.

본 발명에 있어서, 프로브는 혼성화 프로브를 의미하는 것으로, 핵산의 상보성 가닥에 서열 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드를 의미한다. 본 발명의 대립형질 특이적 프로브는 같은 종의 두 개체로부터 유래한 핵산 단편 중에서 다형성 부위가 존재하여, 한 개체로부터 유래한 DNA 단편에는 혼성화 하나, 다른 개체로부터 유래한 단편에는 혼성화하지 않는다. 이 경우 혼성화 조건은 대립형질 간의 혼성화 강도에 있어서 유의한 차이를 보여 대립형질 중 하나에만 혼성화되도록 충분히 엄격해야 한다. 이러한 본 발명의 프로브는 중앙 부위가 다형성 서열의 다형성 부위와 정렬하는 것이 바람직하다. 이에 따라 서로 다른 대립형질성 형태 간에 좋은 혼성화 차이를 유발할 수 있다. 본 발명의 프로브는 대립형질을 검출하여 지질관련 대사성 질환을 예측하기 위한 마이크로어레이 등의 키트나 예측 방법 등에 사용될 수 있다.

또한, 본 발명에 있어서, 프라이머는 짧은 자유 3말단 수산화기 (free 3' hydroxyl group)를 가지는 염기 서열로 상보적인 템플레이트 (template)와 염기쌍 (base pair)을 형성할 수 있고 템플레이트 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 짧은 서열을 의미한다. 프라이머의 적절한 길이는 사용 목적에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 15 내지 30개의 염기로 구성된다. 프라이머 서열은 주형과 완전하게 상보적일 필요는 없으나, 주형과 혼성화할 정도로 충분히 상보적이어야 한다. 상기 프라이머는 다형성 부위를 포함하는 DNA 서열에 혼성화하여 다형성 부위를 포함하는 DNA 단편을 증폭시킬 수 있다. 본 발명의 프라이머는 대립형질을 검출하여 지질관련 대사성 질환을 예측하기 위한 마이크로어레이 등의 키트나 예측 방법 등에 사용될 수 있다.

본 발명의 프라이머 또는 프로브는 포스포르아미다이트 고체 지지체 방법, 또는 기타 널리 공지된 방법을 사용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이러한 핵산 서열은 또한 당해 분야에 공지된 많은 수단을 이용하여 변형시킬 수 있다. 상기 변형의 비-제한적인 예로는 메틸화, 캡화, 천연 뉴클레오타이드 하나 이상의 동족체로의 치환, 및 뉴클레오타이드 간의 변형, 예를 들면, 하전되지 않은 연결체(예: 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포로아미데이트, 카바메이트 등) 또는 하전된 연결체(예: 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)로의 변형이 있다.

또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측용 키트에 관한 것이다.

본 발명의 키트는 한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측용 마커인, 상기 총 6개의 단일염기다형성(SNP) 중 1종 이상의 다형성 부위(SNP)를 확인함으로써 한국인을 대상으로 하여 지질관련 대사성 질환의 위험을 예측하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측용 키트에는 상기 총 6개의 단일염기다형성(SNP) 중 1종 이상의 SNP를 확인하기 위한 폴리뉴클레오티드, 프라이머, 프로브 또는 항체뿐만 아니라 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치가 포함될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 키트는 PCR을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있다. PCR 키트는, 상기 SNP 에 대한 특이적인 폴리뉴클레오티드, 프라이머 또는 프로브 외에도 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액 (pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드 (dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수 (DEPC-water) 및 멸균수 등을 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 지질관련 대사성 질환의 위험 예측용 키트일 수 있다. DNA 칩 키트는, 상기 SNP 에 대한 특이적인 폴리뉴클레오티드, 프라이머 또는 프로브가 부착되어 있는 기판을 포함하고 기판은 정량 대조구 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 핵산을 포함할 수 있다.

또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측용 마이크로어레이에 관한 것이다.

상기 마이크로어레이는 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 프라이머, 프로브 또는 항체를 포함하는 것을 제외하고는 통상적인 마이크로어레이로 이루어질 수 있다.

마이크로어레이 상에서의 핵산의 혼성화 및 혼성화 결과의 검출은 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 검출은 예를 들면, 핵산 시료를 형광 물질, 예를 들면, Cy3 및 Cy5와 같은 물질을 포함하는 검출 가능한 신호를 발생시킬 수 있는 표지 물질로 표지한 다음, 마이크로어레이 상에 혼성화하고 상기 표지 물질로부터 발생하는 신호를 검출함으로써 혼성화 결과를 검출할 수 있다.

또 하나의 양태로서, 본 발명은 피험자에서 분리된 핵산으로부터, 서열번호 1의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs4420638); 서열번호 2의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs6589566); 서열번호 3의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs12421652); 서열번호 4의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs17411126); 서열번호 5의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs16940212); 및 서열번호 6의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs10852765);로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단일염기다형성(SNP) 마커를 확인하는 단계를 포함하는, 지질관련 대사성 질환의 위험 예측을 위한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.

자세하게는, a) 피험자의 검체로부터 핵산 시료를 수득하는 단계; b) 상기 총 6개의 단일염기다형성(SNP) 중 1종 이상의 SNP를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 증폭하거나 프로브(probe)와 혼성화하는 단계; 및 c) 상기 증폭된 또는 혼성화된 다형성 부위의 염기를 확인하는 단계로 이루어질 수 있다.

본 발명의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측을 위한 정보를 제공하는 방법은 상기 총 6개의 단일염기다형성(SNP) 중 1종 이상의 SNP를 확인하는 단계와 함께, 피험자의 연령, 성별 및 체질량지수(body mass index, BMI)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 정보를 추가하는 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구체예에서, 서열번호 1의 101번째 염기의 유전자형이 “G”인 경우; 서열번호 2의 101번째 염기의 유전자형이 “G”인 경우; 서열번호 3의 101번째 염기의 유전자형이 “G”인 경우; 서열번호 4의 101번째 염기의 유전자형이 “T”인 경우; 서열번호 5의 101번째 염기의 유전자형이 “G”인 경우; 및 서열번호 6의 101번째 염기의 유전자형이 “G”인 경우;로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 경우, 지질관련 대사성 질환의 위험이 높은 군으로 판정될 수 있다.

바람직하게, 상기 정보를 제공하는 방법은 한국인을 대상으로 할 수 있다.

본 발명의 일구체예에서, 상기 지질관련 대사성 질환은 인슐린 저항성 당뇨병, 고지혈증, 지방간, 동맥경화, 고혈압, 심혈관 질환 또는 상기 질환들이 동시다발적으로 발생하는 대사증후군으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

검체의 핵산은 피험자로부터 획득한 조직, 세포, 전혈, 혈청, 혈장, 타액, 객담, 뇌척수액 또는 뇨 등의 시료로부터 수득할 수 있으며, 그 핵산 시료는 DNA, mRNA, 또는 mRNA로부터 합성되는 cDNA를 포함한다. 상기 피험자 핵산은 페놀/클로로포름 추출법 및 프로테아제 K 처리방법과 같은 통상의 방법과 분리방법에 의하여 수행될 수 있으며, 또한 표적 핵산을 PCR을 통하여 증폭하고 이를 정제하여 얻을 수 있다.

본 발명의 SNP 의 유전자형의 확인은 시퀀싱 분석, 자동염기서열분석기를 사용한 시퀀싱 분석, 파이로시퀀싱(pyrosequencing), 마이크로어레이에 의한 혼성화, PCR-RELP법 (restriction fragment length polymorphism), PCR-SSCP법 (single strand conformation polymorphism), PCR-SSO법 (specific sequence oligonucleotide), PCR-SSO법과 도트 하이브리드화법을 조합한 ASO (allele specific oligonucleotide) 하이브리드화법, TaqMan- PCR법, MALDI-TOF/MS법, RCA법 (rolling circle amplification), HRM (high resolution melting)법, 프라이머 신장법, 서던 블롯 하이브리드화법, 도트 하이브리드화법 등의 공지의 방법에 의하여 수행될 수 있다.

나아가, 상기 SNP 다형성의 결과들은 당업계에서 일반적으로 사용되는 통계학적 분석 방법을 이용하여 통계처리 할 수 있으며, 예를 들면, 스튜던트 t-검정(Student's t-test), 카이-스퀘어 테스트 (Chi-square test), 선형 회귀선분석(linear regression line analysis), 다변량 로지스틱 회귀분석 (multiple logistic regression analysis) 등을 통해 얻은 연속 변수 (continuous variables), 절대 변수 (categorical variables), 대응비 (odds ratio) 및 95% 신뢰구간 (confidence interval) 등의 변수를 이용하여 분석할 수 있다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

< 실시예 1>

연구설계 및 방법

본 연구는 KARE(Korean Association Resource) 프로젝트에서 도출된 유전자형 데이터(genotype data)를 이용하였다. 본 연구는 보건 복지부로부터 지정된 공공 기관 생명 윤리위원회 (Public Institutional Bioethics Committee)로부터 승인을 받았다(P01-201502-31-002). 유전자형 데이터의 품질과 관련하여 98 % 이하의 콜레이트(call rate)를 보이는 샘플과 SNP를 삭제하고, 0.05 이하의 대립유전자형빈도(MAF: minor allele frequency)를 갖는 SNP를 추가적으로 제외하였다. 마지막으로 KARE 연구로부터 얻은 총 7,795 개의 샘플 (남성: 3,675, 여성: 4,120)을 통계 분석에 사용하였다. 7,795 개의 샘플에서 10 반복 교차 검증을 위하여, SNP 선별 세트로 7,016 개의 샘플(남성: 3,308 및 여성: 3,708)을 사용하였으며, 나머지 779 샘플은 (남성: 367, 여성: 412) 최종 유효성 검증에 사용하였다. 본 연구에서 통계 검증력은 G * Power 버전 3.1 소프트웨어(Universitat Kiel, Germany)를 사용하여 분석하였다. 상기 소프트웨어는 테스트 세트 (n = 702)와 최종 유효성 검증 세트 (n = 779)를 95 % 이상으로 계산하였다. 샘플 수에 대한 세부 사항은 하기 표 1에서 자세히 나타내었다.

<1-1> 통계분석을 위한 SNP pruning

먼저, 이전에 유전체 수준의 연관성 연구(genome-wide association studies; GWAS)에서 보고되어진 콜레스테롤과 관련된 351 개의 중요한 SNP를 수집하였다. 그런후, KARE 데이타 (7,103 SNPs)로부터 근접 영역(GWAS 마커로부터 ±100 kb 거리에 있는)에서 다른 마커들을 포함하는 수집된 GWAS catalog 마커의 유전자형 데이터를 얻었다. haploview 소프트웨어를 사용하여 수집된 모든 SNP 쌍의 연관불균형(linkage disequilibrium, LD) 계수(r²> 0.2)를 계산하였다(높은 연관불균형으로부터 야기되는 wGRS 방법의 문제를 방지하기 위함). 연관불균형 계산 후 7,103개의 SNP 중에서 691 개의 마커가 남았다. 691 개의 마커 중 이전에 보고된 GWAS catalog SNP에서 링크되지 않은(r²<0.98) SNPs를 제외하여 134 SNP를 선별하였으며, 하기 실험에서는 선별된 134 SNPs를 이용 콜레스테롤 예측을 위한 SNP를 선별하기 위하여 추가적인 분석을 진행하였다.

<1-2> 콜레스테롤 예측을 위한 SNP 선별

콜레스테롤 예측에 사용될 수 있는 SNP를 최종적으로 선별하기 위하여 KARE 연구로부터 얻은 총 7,795 개의 샘플 (남성: 3,675, 여성: 4,120)를 통계 분석에 사용하였다. 7,795 개의 샘플에서 SNP 선별 세트로 7,016 개의 샘플(남성: 3,308 및 여성: 3,708)을 사용하였으며, 나머지 779 샘플은 (남성: 367, 여성: 412) 최종 유효성 검증에 사용하였다. 상기 SNP 선별 세트로 사용된 7,016개의 샘플은 10 반복 교차 검증을 위해 트레이닝 세트(n = 6,314) 및 테스트 세트(n = 702)로 나누었다. 로그 변환된 트리글리세리드값은 통계분석을 위해 사용되었다.

가장 중요한 SNP를 확인하기 위하여 SNP의 P-값은 트레이닝 세트 (n = 6,314)를 이용 회귀분석을 통해 수득하였다. 회귀분석은 GoldenHelix SVS8 소프트웨어 (Bozeman, MT, USA)를 이용하여 수행되었다. 3가지 임상적 값(나이, 성, BMI)은 공변량으로 사용되었다. 동일한 연관불균형에서 가장 중요한 SNP는 각 트레이닝 세트에서 선별되었다. 본 연구의 타당도를 높이기 위해 통계 분석에서 P 값이 0.01 이하인 SNP만을 사용하였다.

가중 유전자 위험 점수(Weight Genetic Risk Score, wGRS)는 각 SNP 세트에 대한 콜레스테롤 비율 증가 위험 대립 유전자의 수에 회귀 기울기를 곱한 값의 합으로써 계산되었다 (

Number of risk allele in SNP_i×Weighti; n =number of SNP, Weight: regression slope value of SNP_i).

이후, 각 세트의 콜레스테롤 비율을 사분위수(quartile)로 나누고, 평균 wGRS를 계산하였다. 10 반복 교차 검증 후, 모든 트레이닝 세트에서 서로 중복되는 6개의 SNP를 선별하였다. wGRS 변화를 관찰하기 위해 설정된 SNP 선별 세트로서 동일한 콜레스테롤 비율을 갖는 유효성 검증 세트(validation set, n = 779)의 사분위수에 wGRS를 적용했다. 참고로 사분위수(quartile)는 낮은 순에서 높은 순으로 정렬할 후 4등분 했을 때 각 등위에 해당하는 값을 의미한다.

콜레스테롤 비율 예측을 위한 분석과정은 도 1에서 간략하게 정리하였다.

<1-3> 결과

먼저 임상적 특징을 살펴본 결과, 상기 표 1에서 나타낸 바와 같이, 전체 항목에서 평균 나이, 체중질량지수(body mass index, BMI), 총콜레스테롤(total cholesterol, TC) 및 고밀도지단백 콜레스테롤(high density lipoprotein cholesterol, HDL-c)는 여성이 남성보다 더욱 높게 나타났다. SNP 선별 세트 및 최종유효성 검증 세트는 유사한 결과가 관측되었다. 반대로, 트리글리세리드(triglycerides, TG)는 여성보다 남성에서 높은 것으로 나타났다(남성: 171.1, 여성: 138.2).

모든 GWAS catalog 및 SNP 근접 영역(GWAS 마커로부터 ±100 kb 거리)에서, TC/HDL-c 및 TG/HDL-c 비에 대한 P-값 역치 (P <0.01)에 도달하는 SNPs는 총 12개(rs4420638 , rs6589566 , rs12421652 , rs17411126, rs16940212 , rs10852765 , rs12229654 , rs1250252 , rs12686004 , rs164212 , rs2297194 , and rs496311) 선별되었으며, 자세한 결과는 하기 표 2에 나타내었다.

SNP 선별 세트(n = 7,016)를 트레이닝 세트(n = 6,314) 및 테스트 세트(n = 702)로 무작위로 나누어서 10 반복 교차 검증(10-fold Cross-Validation)을 수행하였다. 10 반복 교차 검증 과정에서 오직 6개의 SNPs (rs4420638 , rs12421652 rs17411126 , rs6589566 , rs16940212 , rs10852765)가 모든 10개의 트레이닝 세트에서 꾸준히 중요성을 보여주었다. 최종적으로 선별된 상기 6개의 SNP에 대한 자세한 정보는 하기 표 3에 나타내었다.

10 반복 교차 검증 동안 트레이닝 세트 (n = 6,314)의 회귀 분석 결과를 바탕으로 4개의 SNP를 사용하여 wGRS를 계산하고 해당 테스트 세트(n = 702)에 wGRS를 적용하였다. 트레이닝 세트를 사용하는 6개의 SNP의 P-값 및 회귀 기울기는 하기 표 4에 자세히 나타내었다. 10 반복 교차 검증 후, wGRS와 콜레스테롤 비율 사이의 연관을 분석하였다. 분석 결과, 트레이닝 세트 (R²=0.8864, P<0.0001) 및 테스트 세트 (R²=0.8279, P< 0.0001) 모두에서 TC/HDL-c 비율의 증가와 함께 wGRS의 상승 추세가 나타나는 것을 확인할 수 있었다(도 2A 참조). 또한, TG/HDL-c 비율도 R²값으로트레이닝 세트의 경우 0.8033, 테스트 세트의 경우 0.8248로 나타나 비슷한 결과를 보여주었다(도 2D 참조). 또한, 성별에 따른 분석 결과, 남성과 여성 모두에서 TC/HDL-c 비율 및 TG/HDL-c 비율의 증가와 함께 wGRS가 상승하는 경향을 확인하였다(R²>0.5, P< 0.0001)(도 2B, 2C, 2E 및 2F 참조).

마지막으로, SNP 선별 세트 (n = 7,016)를 사용한 회귀 기울기를 계산하여 wGRS를 최종 유효성 검증 세트(n = 779) 에 적용하였다 (rs4420638 , 0.239[TC/HDL-c 비율] 및 0.00249[TG/HDL-c 비율]; rs12421652, 0.139[TC/HDL-c 비율] 및 0.00233[TG/HDL-c 비율]; rs17411126, 0.118[TC/HDL-c 비율] 및 0.00227[TG/HDL-c 비율]; rs6589566, 0.136[TC/HDL-c 비율] 및 0.00274[TG/HDL-c 비율]; rs16940212, 0.079[TC/HDL-c 비율] 및 0.00095[TG/HDL-c 비율]; rs10852765, 0.051[TC/HDL-c 비율] 및 0.00066[TG/HDL-c 비율]). 그 결과 도 3에서 나타낸 바와 같이, 최종 유효성 검증 세트에서 wGRSs는 TC/HDL-c와 TG/HDL-c 비율의 증가와 함께 10 반복 교차 검증의 결과와 유사한 상승 추세를 보였다. 여성에서 3 분위수의 wGRS는 2 분위수의 wGRS보다 낮게 나타났지만, 전체적인 성별에 대한 분석 결과는 TC/HDL-c 및 TG/HDL-c 비율이 증가되는 경우 일반적으로 wGRS가 상승하는 것을 확인할 수 있었다. 이와 같은 결과를 통해, 본 발명에서 선별된 6개의 SNP의 유효성을 검증할 수 있었다.

SNP는 TC/HDL과 TG/HDL의 P-값을 기준으로 선별하였다. 0.01 이하의 P-값을 갖는 SNP는 추가 분석에 사용하였다. 상기 표에서 TC는 Total Cholesterol(총콜레스테롤), TG는 Triglyceride(트리글리세라이드) 및 HDL-c는 High-density lipoprotein cholesterol(고밀도 지단백 콜레스테롤)을 의미한다.

NCBI 데이터베이스를 기반으로 SNP의 유전자 이름, 위치 및 SNP 위치를 나타내었다. C/C, C/R 및 R/R은 각각 major allele의 동형접합체, minor allele의 이형 접합체 및 minor allele의 동형접합체를 각각 나타낸다. 연계성 비정상적인 정보는 1000 게놈 프로젝트 데이터 (http://www.internationalgenome.org/)에서 얻었다. GWAS는 Genome-wide association study(유전체 수준의 연관성 연구), MAF는 Minor allele frequency(대립유전자형빈도)를 의미한다.

이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

KARE: Korean Association Resource
MAF: minor allele frequency
GWAS: genome-wide association study
wGRS: Weight Genetic Risk Score
BMI: body mass index
TC: total cholesterol
HDL-c: high density lipoprotein cholesterol
TG: triglyceride

<110> SNP Genetics,Inc. <120> Polymorphic Marker of lipid related metabolic diseases in Korean and Method of Predicting lipid related metabolic diseases Risk in Korean Using The Genotype Information <130> NPDC-65929 <160> 6 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> variation <222> (101) <223> A/G <400> 1 gaggtgaagt tacttgtata aggtcacaca gccaggaagt agagaactgg aactagattg 60 aaccctcagc ctagcaatgt cactatgcta cacttttcct rgtgtggtct acccgagatg 120 aggggctgag gttttttttt gtttttgttt ctgttttgag gcagactcac tctctccccc 180 aggatggagt acagtggtgc g 201 <210> 2 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> variation <222> (101) <223> A/G <400> 2 gtggaaggtc ccagaaattt tatttcccat gcactttttc ccaggaagct actggagaag 60 atgctctaac aaaataaggg agaaaaacaa gaaagaagac rtggaatata gaaaaccaga 120 agagggccag gtgcggtggc tcacgcctgt aatcccagca ctttgggaag cccaggcagg 180 cagatcacga ggtcaggagt t 201 <210> 3 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> variation <222> (101) <223> G/T <400> 3 tgcaattaac agacaggaag gacttcaaag caccaattac atatcacaaa tattttcaag 60 aagaggaaaa tatctcataa tgaacagatg ggaaatctca kcagagaaat taagctatta 120 aatggaaata gctcaagcaa tggaaatgcc agtgataaca tttaaacttt caagtgtaaa 180 ttagaattct gaaaaactgt g 201 <210> 4 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> variation <222> (101) <223> C/T <400> 4 aaaggcttga gacagaaagg agcttgtctg gagaataaga acaaagagac ggccaacatt 60 tctggagcca aatgtagtct gggacagaga cacaagagaa yggtgatact cagggcatgg 120 gcacagccct gcaagagctt gtgttccatt tagactgtat ccaaagatca acggaagcta 180 ctaaatagtc ttacaaatgt c 201 <210> 5 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> variation <222> (101) <223> A/G <400> 5 gggatgaggg caaggcgttg gcaatggggg atgtgtggag agttgggtgg gggaggcggg 60 aaacagggca tgtgcccacc tgtgccaatg gcctcagaac rgaaatggtt ttggccacgg 120 gaaagccagt tgcttccgtc tctgagacat cactgactcc tgcccaacct catcttattc 180 tgagtttttc ttcattattt t 201 <210> 6 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> variation <222> (101) <223> A/G <400> 6 ggggaagaca tttaagtatc tctacattca gttcagtttt ggaagcatga aacttgagac 60 atctgtgttg cctactgtgg aaatgctgag aagggagttt rtatcaacct tggaggtcaa 120 attagataca attagagatc tggggtagag tcagatctag gagtgaccag ccagtagagg 180 ggattcgaag ccatagagct a 201

Claims

서열번호 3의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs12421652);
서열번호 4의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs17411126); 및
서열번호 6의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs10852765);로 이루어진 단일염기다형성(SNP) 마커를 모두 검출할 수 있는 제제를 포함하는, 한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측용 조성물.
제1항에 있어서,
서열번호 3의 101번째 염기의 유전자형이 “G”인 경우;
서열번호 4의 101번째 염기의 유전자형이 “T”인 경우; 및
서열번호 6의 101번째 염기의 유전자형이 “G”인 경우, 지질관련 대사성 질환의 위험이 높은 군으로 판정하는 것을 특징으로 하는 한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측용 조성물.
제1항에 있어서,
상기 단일염기다형성(SNP) 마커를 검출할 수 있는 제제는 단일염기다형성(SNP) 마커를 포함하는 10-100개의 연속 폴리뉴클레오타이드 서열에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브인 것을 특징으로 하는 한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측용 조성물.
제1항에 있어서,
상기 지질관련 대사성 질환은 인슐린 저항성 당뇨병, 고지혈증, 지방간, 동맥경화, 고혈압, 심혈관 질환 또는 상기 질환들이 동시다발적으로 발생하는 대사증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측용 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측용 키트.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측용 마이크로어레이.
피험자에서 분리된 시료의 핵산으로부터,
서열번호 3의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs12421652);
서열번호 4의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs17411126); 및
서열번호 6의 101번째 위치(GenBank SNP 데이터베이스 rs10852765);로 이루어진 단일염기다형성(SNP) 마커를 모두 확인하는 단계를 포함하는, 한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측을 위한 정보를 제공하는 방법.
제7항에 있어서,
서열번호 3의 101번째 염기의 유전자형이 “G”인 경우;
서열번호 4의 101번째 염기의 유전자형이 “T”인 경우; 및
서열번호 6의 101번째 염기의 유전자형이 “G”인 경우, 지질관련 대사성 질환의 위험이 높은 군으로 판정하는 것을 특징으로 하는, 한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측을 위한 정보를 제공하는 방법.
제7항에 있어서,
상기 지질관련 대사성 질환은 인슐린 저항성 당뇨병, 고지혈증, 지방간, 동맥경화, 고혈압, 심혈관 질환 또는 상기 질환들이 동시다발적으로 발생하는 대사증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측을 위한 정보를 제공하는 방법.
제7항에 있어서,
상기 시료는 조직, 세포, 전혈, 혈청, 혈장, 타액, 객담, 뇌척수액 또는 뇨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 한국인의 지질관련 대사성 질환의 위험 예측을 위한 정보를 제공하는 방법.