KR101860997B1 - 폐암 환자의 생존 예측용 egfr 다형성 마커 및 이를 이용한 폐암 생존 예후의 예측 방법 - Google Patents

폐암 환자의 생존 예측용 egfr 다형성 마커 및 이를 이용한 폐암 생존 예후의 예측 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101860997B1
KR101860997B1 KR1020160043933A KR20160043933A KR101860997B1 KR 101860997 B1 KR101860997 B1 KR 101860997B1 KR 1020160043933 A KR1020160043933 A KR 1020160043933A KR 20160043933 A KR20160043933 A KR 20160043933A KR 101860997 B1 KR101860997 B1 KR 101860997B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
lung cancer
survival
prognosis
present
predicting
Prior art date
Application number
KR1020160043933A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170116342A (ko
Inventor
박재용
홍미정
이신엽
최진은
강효경
Original Assignee
경북대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 경북대학교 산학협력단 filed Critical 경북대학교 산학협력단
Priority to KR1020160043933A priority Critical patent/KR101860997B1/ko
Publication of KR20170116342A publication Critical patent/KR20170116342A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101860997B1 publication Critical patent/KR101860997B1/ko

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12QMEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12QMEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/118Prognosis of disease development
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12QMEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156Polymorphic or mutational markers

Abstract

본 발명은 EGFR 유전자의 인트론 내 단일염기다형성 (singlenucleotide polymorphism; SNP)을 이용한 폐암 예후 마커, 이를 이용한 폐암 생존 예후 예측용 조성물, 폐암 생존 예후 예측용 키트, 마이크로 어레이 및 폐암 생존 예후를 예측하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 폐암 생존 예후의 예측 기술은 폐암이 발병한 환자에 대하여 손쉽게 환자의 예후를 평가하고, 치료법의 선발 및 평가를 위한 수단 및 치료를 표적화함으로써 폐암 발병 환자의 생존율을 높일 수 있다.

Description

폐암 환자의 생존 예측용 EGFR 다형성 마커 및 이를 이용한 폐암 생존 예후의 예측 방법{EGFR gene polymorphisms marker for predicting survival in patients with lung cancer and method for predicting survival using the same}
본 발명은 EGFR 유전자의 인트론에 위치한 단일염기다형성 (singlenucleotide polymorphism; SNP)을 이용한 폐암 예후 마커, 이를 이용한 폐암 생존 예후 예측용 조성물, 폐암 생존 예후 예측용 키트, 마이크로 어레이 및 폐암 생존 예후를 예측하는 방법에 관한 것이다.
폐암은 전 세계적으로 암으로 인한 사망 원인의 30%를 차지할 정도로 암으로 인한 사망의 주요 원인 중의 하나이다. 전체 폐암의 75% 이상이 비소세포폐암 (non-small cell lung cancer, NSCLC)이며, 평균 5년 생존율이 15%에 해당한다. 폐암의 높은 사망률은 일부 절제 불가능한 종양을 가진 환자의 높은 비율과 관련되어 있으며, 또한 절제 가능한 병기의 비소세포폐암 환자 중에서도 외과적으로 절제한 환자의 상당수가 암의 재발로 사망하고 있다. 현재 폐암의 경우 병리학적 병기로 진단하고 있지만, 같은 병기에서도 재발과 생존의 상당한 차이를 보이고 있기 때문에, 폐암의 진단과 치료의 방법이 발달했음에도 불구하고 여전히 생존율이 좋지 않다. 이러한 결과는 조기 진단방법과 알맞은 선별검사의 부족으로 인한 낮은 치료율에 기인하며, 따라서 폐암 사망률을 낮추기 위하여 효과적인 조기 진단 및 맞춤진단방법의 개발이 필요한 실정이다.
한편, 유전적 변이나 후성학적 변화의 축적으로 인해 발생되는 암은 발달 과정동안 획득하게 되는 능력들은 다음과 같이 6가지로 제시될 수 있다(Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011;144:646-74.). 1. 성장 신호의 자급자족 (Self-sufficiency in growth signals), 2. 성장 억제 신호에 둔감 (Insensitivity to anti-growth signals), 3. 세포사 회피 (Evading Apoptosis), 4. 무한 증식력 (Limitless Replicative Potential), 5. 지속적인 혈관생성 (Sustained Angiogenesis), 6. 침윤과 전이 (Tissue Invasion and Metastasis)이가 그것이다. 이러한 특징을 가지는 암에 중요한 역할을 할 수 후보유전자로서 현재 다형성 연구가 집중되고 있다.
단일염기다형성 (single nucleotide polymorphism, 이하, "SNP" 라 함)은 인간 유전자 변이의 가장 일반적인 형태로, 유전체(genome) 상에서 A, T, C, G로 구성되는 염기서열의 한 개가 다른 염기서열로 변한 것을 말한다. 이러한 SNP의 2/3는 염기서열 중 C와 T 간의 변이인 것으로 알려져 있고, SNP 변이는 보통 유전체상의 염기서열에서 1000개당 한번 꼴로 나타난다고 알려져 있다. 또한, SNP 는 인간의 유전체에서 발생하는 변이의 약 90%를 차지하고 있고, 비슷한 형질이나 같은 가계도를 가지고 있는 사람들은 동일하거나 또는 비슷한 SNP 패턴을 보이기 때문에, 임상에서 개체의 질병에 대한 감수성(susceptibility)을 예측하는 지표로 사용될 수 있고, 약물에 대한 효과 및 부작용을 예측할 수 있는 지표로도 사용될 수 있다. 나아가 SNP 는 개체의 유전적 특성에 적합한 진단 및 치료 전략을 구사하는 맞춤의학 (personalized medicine)에 이용될 수 있고, SNP의 패턴과 질병기록을 잘 통합할 수 있다면 여러 가지 질병의 치료를 위한 의료 통계를 구축할 수 있을 것이다.
최근 들어, 유전자의 다형성을 이용한 질병들에 대한 감수성을 예측하고 진단하는 방법들이 개발되고 있으며, 특히 암과 관련된 유전자의 다형성과 암과의 연관성에 대한 연구들이 활발히 진행되고 있다.
또한, 최근에는 인간 지놈 상에 있는 모든 기능적 구성 인자들을 규명함을 목적으로 하는 ENCODE(Encyclopedia of DNA elements) 프로젝트가 수행되고 있으며, 이는 전사인자(transcription factor)나 크로마틴 구조(chromatin structure) 및 히스톤 변이(histone modification)와 관련된 부위를 Hiseq 기술을 이용해 전체적으로 지도화하는 것이며 인간 지놈의 80%는 최소한 하나의 생화학적인 기능과 연관되어 있다는 내용을 발표하였다.
이러한 ENCODE 프로젝트를 통해 해당 연구자들은 유전자의 발현이 더욱 복잡하고 정교하게 구성되어 있다는 것을 알 수 있었고, 코딩 지역으로부터 먼 거리에 위치하는 지역도 유전자의 발현이 영향을 줄 수 있음을 예측할 수 있었으며, 전사 인자와 관련된 활성인자(activator) 또는 사일런스(scilencer) 부위도 중요한 레귤옴(regulome)으로 작용하며 이들 부위에 존재하는 다형성이 유전자 기능을 조절하는 기능에도 영향을 줄 수 있을 것으로 생각된다.
한편, 인간 게놈은 약 30억쌍의 염기로 이루어져 있는데, 이 중 98%는 프로테인을 직접 만들지 않는 비코딩(non coding) DNA로 밝혀졌다. 비코딩(non coding) DNA는 생리학적 활성이 없는 것으로 여겨져 오랫동안 Junk DNA로 취급되기도 했으나, 최근 GWAS 결과 junk라고 생각되던 유전자와 유전자 사이 및 인트론 지역과 같은 비코딩(non coding) 지역도 다양한 질병과 관련되어 있다고 보고되고 있다.
이에 본 발명자들은 질병과 연관된 감수성 유전적 변이를 폐암 환자들에 대한 예후 인자로 이용할 경우, 예후의 평가, 치료법의 선발 및 평가를 위한 수단 및 치료를 표적화할 수 있어 폐암 환자의 맞춤 치료가 가능할 것으로 기대되고 있는 바, 비코딩 DNA 지역에 존재하고 있는 폐암 관련 유전자 다형성을 연구하던 중, EGFR 유전자의 인트론 부위에 존재하는 특정 염기의 다형성이 폐암 환자, 특히 외과적 수술로 폐암을 절제한 환자의 생존 예후를 예측할 수 있는 마커로 이용될 수 있음을 최초로 규명함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
한국공개특허 제10-2011-0009609호
따라서 본 발명의 목적은 폐암 환자의 생존 예후를 효과적으로 예측(진단)할 수 있는 다형성 마커를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 폐암 환자의 생존 예후를 효과적으로 예측(진단)할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 조성물을 포함하는 폐암 환자의 생존 예후 예측(진단)용 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 조성물을 포함하는 폐암 환자의 생존 예후 예측(진단)용 마이크로어레이를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 다형성 마커를 이용하여 폐암 환자의 생존 예후를 효과적으로 예측(진단)하는 방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 서열번호 1로 이루어지는 폴리뉴클레오티드에서 501번째 염기가 C 또는 G이고, 상기 501번째 염기를 포함하는 10~100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 폐암 환자의 생존 예후 예측용 마커 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 폐암은 편평상피암, 선암, 대세포암 및 분류되지 않은 비소세포성 폐암을 포함하는 비소세포성 폐암일 수 있다.
또한, 본 발명은 서열번호 1로 이루어지는 폴리뉴클레오티드에서 501번째 염기의 SNP(single nucleotide polymorphism)를 검출할 수 있는 제제를 포함하는, 폐암 환자의 생존 예후 예측용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 SNP를 검출할 수 있는 제제는, 서열번호 1로 이루어지는 폴리뉴클레오티드에서 501번째 염기의 SNP를 포함하는 10~100개의 연속 염기로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 증폭시킬 수 있는 프라이머일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 폐암은 편평상피암, 선암, 대세포암 및 분류되지 않은 비소세포성 폐암을 포함하는 비소세포성 폐암일 수 있다.
또한 본 발명은 상기 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 폐암 환자의 생존 예후 예측용 키트를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 폐암 환자의 생존 예후 예측용 마이크로어레이를 제공한다.
또한 본 발명은 검체로부터 추출한 핵산으로부터, 서열번호 1로 이루어지는 폴리뉴클레오티드에서 501번째 염기의 SNP를 확인하는 단계를 포함하는, 폐암 환자의 생존 예후 예측을 위한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 SNP의 유전자형이 CC 또는 CG인 경우 생존 예후가 낮은 군으로 판정하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 SNP의 유전자형이 GG인 경우, CC 또는 CG인 경우에 비해 생존 예후가 좋은 군으로 판정할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 폐암은 편평상피암, 선암, 대세포암 및 분류되지 않은 비소세포성 폐암을 포함하는 비소세포성 폐암일 수 있다.
본 발명에 따른 폐암 생존 예후의 예측 기술은 폐암이 발병한 환자에 대하여 손쉽게 환자의 예후를 평가하고, 치료법의 선발 및 평가를 위한 수단 및 치료를 표적화함으로써 폐암 발병 환자의 생존율을 높일 수 있다.
도 1은 잠재적인 기능성 SNP들을 선택할 수 있는 알고리즘을 나타낸 것이다.
도 2는 카프란-마이어(Kaplan-Meier) 방법을 사용하여 분석한 EGFR rs9642391C>G 유전자형에 따른 전체 생존 및 무병 생존의 곡선을 나타낸 것이다.
하나의 양태로서, 본 발명은 EGFR(Epidermal growth factor receptor) 유전자의 인트론(intron) 내 다형성 부위를 포함하는 폐암 환자의 생존 예후 예측(진단)용 마커에 관한 것이다.
보다 구체적인 양태로서, 본 발명은 서열번호 1로 이루어지는 폴리뉴클레오티드에서 501번째 염기가 C 또는 G이고, 상기 501번째 염기를 포함하는 10~100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드로 이루어진, 폐암 환자의 생존 예후 예측용 마커에 관한 것이다.
본 발명에서 사용된 상기 EGFR 유전자의 인트론 내 다형성 부위는 EGFR 유전자<<Genebank accession No: NT_007819.18>>의 인트론 서열에 존재하는 것으로, 본 발명에서는 상기 다형성 부위를 “EGFR rs9642391C>G”로 표시한다.
본 발명에 따른 상기 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드는 10개 이상, 바람직하게는 10 내지 100개, 보다 바람직하게는 10 내지 50개의 연속 염기로 구성될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드는 다형성 서열(polymorphic sequence)이다. 다형성 서열(polymorphic sequenc)이란 뉴클레오티드 서열 중에 단일염기다형을 나타내는 다형성 부위(polymorphic site)를 포함하는 서열을 말한다. 다형성 부위(polymorphic site)란 다형성 서열 중 단일염기다형이 일어나는 부위를 말한다.
한편 EGFR(Epidermal growth factor receptor)은 세포내에 자극을 전달하는 중요한 수용체 단백질로 비소세포 폐암 환자의 60% 이상에서 높은 발현을 보이는 것으로 알려져 있고, EGFR의 발현은 세포증식, 세포자멸사의 억제, 혈관 신생, 전이와 같은 암 발생과 그 과정에 영향을 미치는 것으로 알라져 있으며 특히 과발현시에는 불량한 예후를 보이는 것으로 보고되고 있다. 또한 이 유전자의 돌연변이가 있으면 특정 약제에 잘 반응하게 되는데 주로 여자, 선암, 비흡연자에서 돌연변이가 발견되는 것으로 보고되고 있고, 이들은 표적치료에 효과적으로 사용될 수 있다. 그러나 아직까지 많은 연구에서 EGFR의 발현에 영향을 주는 조절 부위로는 주로 코딩(coding) 지역에 초점을 맞춰 연구되고 있을 뿐, EGFR의 non coding 지역에 존재하는 다형성과 폐암 환자의 예후와의 관계에 대해서는 연구된 바가 없다.
이에 본 발명자들은 초기 비소세포성폐암과 관련된 EGFR의 다형성에 대해 비코딩 지역인 인트론에 존재하는 SNP를 동정하기로 하였고, RegulomeDB를 이용하여 수행하게 되었다.
Regulome DB은 인코딩 DNA와 비코딩 DNA에 대한 새로운 접근방식으로 개발된 DB로서, Regulome DB는 비코딩(non-coding) 지역에 있는 변이가 유전자의 발현을 조절하는 다양한 근거에 초점을 맞춰 점수화하여 6가지의 카테고리로 분류되어 있으며, 스코어가 낮을수록 타겟 유전자의 발현에 영향을 미치는 기능적 확증(functional evidence)을 많이 가지고 있다. 구체적으로 카테고리 1은 eQTL이 알려져 있어 타겟 유전자도 예측이 가능하다. 이는 다시 1a 부터 1f로 구분되어져 있는데, 그 중에서 1a는 전사인자 결합(transcription factor binding)과 그 TF의 motif 및 매치되는 Dnase footprint 결과까지 가지고 있어 가장 확실하다고 할 수 있다.
이에 본 발명자들은 Regulome DB를 통해 카테고리 1에 해당하는 SNP를 분석하여 폐암의 예후에 영향을 줄 수 있는 SNP들을 스크리닝하고 초기 비소세포폐암 수술 후 예후와의 연관성을 조사하던 중, 상기 EGFR 유전자의 인트론 내 다형성 부위가 폐암 환자의 생존 예후 예측에 유용함을 확인하였다.
본 발명자들은 초기 비소세포폐암의 암조직과 정상조직을 수득한 후, 이들 조직내에서 EGFR rs9642391C>G 다형성을 조사하여, 유전형과 전체 생존 (overall survival, OS) 및 무병 생존 (disease-free survival, DFS)과의 관계를 분석하였다. 상기 전체 생존(OS)이란 수술한 날부터 어떤 원인으로 죽는 날까지 또는 마지막으로 추적 조사한 날까지를 말하며, 상기 무병생존(DFS)이란 수술한 날부터 어떤 원인으로 재발 또는 사망하는 날까지를 말한다.
분석 결과, 서열번호 1로 이루어지는 폴리뉴클레오티드에서 (501)번째 염기의 유전자형이 적어도 하나의 C 대립유전자를 가진 CG 또는 CC일 경우 GG에 비하여 전체 생존 및 무병생존이 낮은 것으로 나타났다. 즉, EGFR rs9642391C>G 다형성의 경우, GG유전자형을 갖는 환자군의 전체생존 및 무병생존의 위험비가 CG 또는 CC유전자형을 가지는 환자군에 비해 낮은 것으로 나타났으며 통계적으로 유의한 것으로 나타났다. 따라서 비소세포암 환자에서 EGFR rs9642391C>G의 다형성이 폐암 생존 예후와 관련성이 있음을 알 수 있었다.
구체적으로, rs9642391C>G 다형성이 GG유전자형일 경우, 폐암의 수술 후 예후가 좋아 생존율이 높다는 것을 알 수 있고, CC 또는 CG 유전자형일 경우에는 폐암의 수술 후 예후가 낮아 생존율이 낮다는 것을 알 수 있었다.
본 발명에서 용어, “예후”는 폐암과 같은 신생물 질환의 예를 들어 발병, 재발, 전이성 확산, 및 약물 내성을 비롯한 폐암-기인성 사망 또는 진행의 가능성 등의 병의 경과 및 완치 여부를 의미한다. 본 발명의 목적상 예후는 폐암의 발병 위험성 및 폐암 발병 후의 생존 예후를 의미하며, 바람직하게는 폐암을 수술로 절제한 환자, 보다 바람직하게는 비소세포암(편평상피암, 선암, 대세포암 및 분류되지 않은 비소세포성 폐암을 포함)을 수술로 절제한 환자의 예후를 의미한다.
폐암의 이상적인 치료법은 조기 발견하여 수술로 완전히 암을 제거하는 것이지만, 폐암의 진단 시 환자의 반수 이상이 수술을 할 수 없을 정도로 진행된 상태이므로 조기치료는 현실적으로 어렵다. 본 발명의 상기 방법을 이용하면 폐암 발병 위험성을 손쉽게 예측할 수 있으며, 폐암 발병 위험성을 관리함으로써 폐암을 조기 발견하여 수술로 암을 완전히 제거하여 완치시킬 수 있다. 또한, 폐암 발병 후의 경우, 특히 비소세포암은 외과적 수술을 할 수 있을 만큼 진행되지 않은 경우라면 우선 수술을 시행하는데, 근치절제술을 시행할 수 있는 경우는 30%에 불과하다. 수술 후 완치 여부를 판정하는 5년 생존율은 암의 진행 정도에 따라 다르나, 근치절제술을 시행한 전체 환자를 대상으로 보면 편평상피암 37%, 선암 27%, 대세포암 27% 정도가 완치되었다. 따라서 본 발명의 상기 다형성 마커를 이용하면 폐암의 이러한 예후를 손쉽게 판단할 수 있으며, 추가 필요한 치료 방법의 사용 여부를 손쉽게 결정할 수 있다. 이로써 폐암 발병 후의 생존율을 현저히 높일 수 있다.
본 발명에서 용어, "예측"이란 환자가 폐암 발병할 가능성이 있는지를 판별하고, 화학요법 또는 방사선 치료 등 치료법에 대해 선호적으로 또는 비선호적으로 반응하여 환자의 치료, 예를 들어 특정 치료제, 및/또는 원발성 종양의 수술로 제거, 및/또는 암 재발 없이 특정 시기 동안 화학요법으로 치료된 후 생존할 여부 및/또는 가능성과 관련된다. 본 발명의 예측 방법은 임의의 특정 환자에 대한 폐암 발병 위험성이 높은 환자로써 특별하고 적절한 관리를 통하여 발병 시기를 늦추거나 발병하지 않도록 하거나, 폐암 발병 환자에 대한 가장 적절한 치료 방식을 선택함으로써 치료 결정을 하기 위해 임상적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 예측 방법은 환자가 예를 들어 소정 치료제 또는 조합물, 외과적 개입, 화학요법 등의 투여를 비롯한 소정 치료 처방과 같은 치료 처방에 선호적으로 반응하는지를 확인하거나, 치료 처방 후 환자의 장기 생존이 가능한지 여부를 예측할 수 있다.
본 발명에서 용어, "다형성(polymorphism)"이란 하나의 유전자 좌위(locus)에 두 가지 이상의 대립유전자(allele)가 존재하는 경우를 말하며 다형성 부위 중에서, 사람에 따라 단일 염기만이 다른 것을 단일 염기 다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)이라 한다. 바람직한 다형성 마커는 선택된 집단에서 1% 이상, 더욱 바람직하게는 10% 또는 20% 이상의 발생빈도를 나타내는 두 가지 이상의 대립유전자를 가진다.
본 발명에서 용어, "대립유전자(allele)"는 상동염색체의 동일한 유전자좌위에 존재하는 한 유전자의 여러 타입을 말한다. 대립유전자는 다형성을 나타내는데 사용되기도 하며, 예컨대, SNP은 두 종류의 대립인자(biallele)를 갖는다.
본 발명에서 용어, "폐암 환자의 생존 예후 예측용 마커"란 폐암 발병 위험성, 발병한 폐암의 완치 여부, 혹은 경과를 예측할 수 있는 다형성을 가진 마커를 의미하며, 바람직하게는 상기에서 서술한 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 또한, 상기 환자는 폐암 발병 위험성을 판별하기 위한 환자 또는 폐암, 특히 폐암을 수술로 절제한 환자를 의미한다. 상기 폐암을 수술로 절제한 환자는 바람직하게는 비소세포암, 편평상피암, 선암, 대세포암 등의 폐암을 수술로 절제한 환자를 의미하며, 보다 바람직하게는 비소세포암을 수술로 절제한 환자를 의미한다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 서열번호 1로 이루어지는 폴리뉴클레오티드에서 501번째 염기의 SNP(single nucleotide polymorphism)를 검출할 수 있는 제제를 포함하는, 폐암 환자의 생존 예후 예측용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물에 포함되는, 상기 SNP를 검출할 수 있는 제제는, 서열번호 1로 이루어지는 폴리뉴클레오티드에서 501번째 염기의 SNP를 포함하는 10~100개의 연속 염기로 구성되는 폴리뉴클레오티드, 이의 상보적 폴리뉴클레오티드, 상기 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 혼성화하는 프라이머 및 프로브로 이루어진 군에서 선택되는 것을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드는 다형성 서열을 가진다. 본 발명에 있어서 상기 폴리뉴클레오티드는 DNA일 수 있다. 상기 폴리뉴클레오티드는 바람직하게는 10 내지 100개, 보다 바람직하게는 10 내지 60개, 보다 더 바람직하게는 20 내지 60개의 연속 염기로 구성될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 혼성화하는 프라이머 또는 프로브는 대립형질 특이적 (allele-specific) 이다.
대립형질 특이적 (allele-specific) 이란 각 대립형질에 특이적으로 혼성화하는 것, 즉, 다형성 서열 중에 존재하는 다형성 부위의 염기를 특이적으로 구별할 수 있도록 혼성화하는 것을 말한다. 여기에서, 혼성화란 보통 엄격한 조건, 예를 들어 1M 이하의 염 농도 및 25 ℃ 이상의 온도 하에서 보통 수행될 수 있다.
본 발명에 있어서, 프로브는 혼성화 프로브를 의미하는 것으로, 핵산의 상보성 가닥에 서열 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드를 의미한다. 본 발명의 대립형질 특이적 프로브는 같은 종의 두 개체로부터 유래한 핵산 단편 중에서 다형성 부위가 존재하여, 한 개체로부터 유래한 DNA 단편에는 혼성화 하나, 다른 개체로부터 유래한 단편에는 혼성화하지 않는다. 이 경우 혼성화 조건은 대립형질 간의 혼성화 강도에 있어서 유의한 차이를 보여 대립형질 중 하나에만 혼성화되도록 충분히 엄격해야 한다. 이러한 본 발명의 프로브는 중앙 부위가 다형성 서열의 다형성 부위와 정렬하는 것이 바람직하다. 이에 따라 서로 다른 대립형질성 형태 간에 좋은 혼성화 차이를 유발할 수 있다. 본 발명의 프로브는 대립형질을 검출하여 폐암 생존 예후를 예측하기 위한 마이크로어레이 등의 키트나 예측 방법 등에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 프라이머는 짧은 자유 3말단 수산화기 (free 3' hydroxyl group)를 가지는 염기 서열로 상보적인 템플레이트 (template)와 염기쌍 (base pair)을 형성할 수 있고 템플레이트 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 짧은 서열을 의미한다. 프라이머의 적절한 길이는 사용 목적에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 15 내지 30개의 염기로 구성된다. 프라이머 서열은 주형과 완전하게 상보적일 필요는 없으나, 주형과 혼성화할 정도로 충분히 상보적이어야 한다. 상기 프라이머는 다형성 부위를 포함하는 DNA 서열에 혼성화하여 다형성 부위를 포함하는 DNA 단편을 증폭시킬 수 있다. 본 발명의 프라이머는 대립형질을 검출하여 폐암 생존 예후를 예측하기 위한 마이크로어레이 등의 키트나 예측 방법 등에 사용될 수 있다.
본 발명의 프라이머 또는 프로브는 포스포르아미다이트 고체 지지체 방법, 또는 기타 널리 공지된 방법을 사용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이러한 핵산 서열은 또한 당해 분야에 공지된 많은 수단을 이용하여 변형시킬 수 있다. 상기 변형의 비-제한적인 예로는 메틸화, 캡화, 천연 뉴클레오타이드 하나 이상의 동족체로의 치환, 및 뉴클레오타이드 간의 변형, 예를 들면, 하전되지 않은 연결체(예: 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포로아미데이트, 카바메이트 등) 또는 하전된 연결체(예: 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)로의 변형이 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 폐암 환자의 생존 예후 예측용 키트에 관한 것이다.
본 발명의 키트는 폐암 생존 예후의 예측용 마커인, EGFR 유전자의 인트론 내 EGFR rs9642391C>G 다형성 부위(SNP)를 확인함으로써 폐암 생존 예후를 예측하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 폐암 생존 예후의 예측용 키트에는 EGFR rs9642391C>G의 SNP를 확인하기 위한 폴리뉴클레오티드, 프라이머 또는 프로브뿐만 아니라 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치가 포함될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 키트는 PCR을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있다. PCR 키트는, 상기 SNP 에 대한 특이적인 폴리뉴클레오티드, 프라이머 또는 프로브 외에도 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액 (pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드 (dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수 (DEPC-water) 및 멸균수 등을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 폐암 생존 예후 예측용 키트일 수 있다. DNA 칩 키트는, 상기 SNP 에 대한 특이적인 폴리뉴클레오티드, 프라이머 또는 프로브가 부착되어 있는 기판을 포함하고 기판은 정량 대조구 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 핵산을 포함할 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 폐암 환자의 생존 예후 예측용 마이크로어레이에 관한 것이다.
상기 마이크로어레이는 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 프라이머 또는 프로브를 포함하는 것을 제외하고는 통상적인 마이크로어레이로 이루어질 수 있다.
마이크로어레이 상에서의 핵산의 혼성화 및 혼성화 결과의 검출은 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 검출은 예를 들면, 핵산 시료를 형광 물질, 예를 들면, Cy3 및 Cy5와 같은 물질을 포함하는 검출 가능한 신호를 발생시킬 수 있는 표지 물질로 표지한 다음, 마이크로어레이 상에 혼성화하고 상기 표지 물질로부터 발생하는 신호를 검출함으로써 혼성화 결과를 검출할 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 검체로부터 추출한 핵산으로부터, 서열번호 1로 이루어지는 폴리뉴클레오티드에서 501번째 염기의 SNP를 확인하는 단계를 포함하는, 폐암 환자의 생존 예후 예측을 위한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
자세하게는, a) 검체로부터 핵산 시료를 수득하는 단계; b) 서열번호 1로 이루어지는 폴리뉴클레오티드에서 501번째 염기의 SNP를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 증폭하거나 프로브(probe)와 혼성화하는 단계; 및 c) 상기 (b) 상기 증폭된 또는 혼성화된 다형성 부위의 염기를 확인하는 단계로 이루어질 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 폐암 환자의 핵산으로부터 서열번호 1로 이루어지는 폴리뉴클레오티드에서 501번째 염기의 SNP, 즉 EGFR rs9642391C>G 다형성의 유전자형이 CG 또는 CC인 경우 생존 예후가 나쁘다고 예측될 수 있으며, 반면 GG인 경우 생존 예후가 좋다고 예측될 수 있다.
더 바람직하게는 상기 SNP에서 EGFR rs9642391C>G 다형성 유전자형이 GG 인경우가 가장 생존 예후가 좋고, 그 다음으로는 CG가 예후가 좋으며, CC는 예후가 나쁘다고 예측할 수 있다.
바람직하게, 상기 폐암은 편평상피암, 선암, 대세포암 및 분류되지 않은 비소세포성 폐암을 포함하는 비소세포성 폐암일 수 있다.
또한, 상기에서 환자는 폐암, 즉 편평상피암, 선암, 대세포암 및 분류되지 않은 비소세포성 폐암 발병한 환자를 의미한다. 바람직하게, 상기 환자는 폐암, 즉 편평상피암, 선암, 대세포암 및 분류되지 않은 비소세포성 폐암을 수술로 절제한 환자를 포함한다.
폐암 환자의 핵산은 이들 폐암 환자로부터 획득한 조직, 세포, 전혈, 혈청, 혈장, 타액, 객담, 뇌척수액 또는뇨 등의 시료로부터 수득할 수 있으며, 그 핵산 시료는 DNA, mRNA, 또는 mRNA로부터 합성되는 cDNA를 포함한다. 상기 폐암 환자의 핵산은 페놀/클로로포름 추출법 및 프로테아제 K 처리방법과 같은 통상의 방법과 분리방법에 의하여 수행될 수 있으며, 또한 표적 핵산을 PCR을 통하여 증폭하고 이를 정제하여 얻을 수 있다.
본 발명의 SNP 의 유전자형의 확인은 시퀀싱 분석, 자동염기서열분석기를 사용한 시퀀싱 분석, 파이로시퀀싱(pyrosequencing), 마이크로어레이에 의한 혼성화, PCR-RELP법 (restriction fragment length polymorphism), PCR-SSCP법 (single strand conformation polymorphism), PCR-SSO법 (specific sequence oligonucleotide), PCR-SSO법과 도트 하이브리드화법을 조합한 ASO (allele specific oligonucleotide) 하이브리드화법, TaqMan- PCR법, MALDI-TOF/MS법, RCA법 (rolling circle amplification), HRM (high resolution melting)법, 프라이머 신장법, 서던 블롯 하이브리드화법, 도트 하이브리드화법 등의 공지의 방법에 의하여 수행될 수 있다.
나아가, 상기 SNP 다형성의 결과들은 당업계에서 일반적으로 사용되는 통계학적 분석 방법을 이용하여 통계처리 할 수 있으며, 예를 들면, 스튜던트 t-검정(Student's t-test), 카이-스퀘어 테스트 (Chi-square test), 선형 회귀선분석(linear regression line analysis), 다변량 로지스틱 회귀분석 (multiple logistic regression analysis) 등을 통해 얻은 연속 변수 (continuous variables), 절대 변수 (categorical variables), 대응비 (odds ratio) 및 95% 신뢰구간 (confidence interval) 등의 변수를 이용하여 분석할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1>
연구 대상의 선정
본 연구에 사용된 환자군은 전체 698명으로 경북대학교병원에서 1998년부터 2007년에 초기 비소세포암으로 진단받아 수술을 받은 316명의 샘플과 서울대병원에서 2005년에서 2010년 동안 등록된 382명 환자군의 샘플을 이용하였다.
< 실시예 2>
비소세포성폐암과 관련된 SNP 발굴
폐암 특이적 다형성 선정을 위해 먼저 Regulome DB를 통해 EGFR region (NC_000007.13 (55086678..55279262, complement) by Genome Reference Consortium Human Build 37 patch release 13 (GRCh37.p13) assembly)에 해당하는 다형성 942개를 얻었으며, 이 중에서 eQTL 및 TF motif 등의 data를 토대로 가장 functional할 것으로 예상되는 카테고리 1,2,3에 해당하는 SNP 124개를 선정하였다. 이후 ncbi 및 hapmap 데이터베이스를 이용해 아시아인에서 낮은 빈도를 가진 111개의 SNP과 LD관계가 있는 6개의 SNP을 제외하여 총 7개의 다형성을 선정하였다. 이들 SNP은 시쿼놈 매스어래이와 RFLP 방법으로 지노타이핑하였다. 시쿼놈 매스어레이 방법은 iplex reaction을 통해 SNP의 종류에 따라 특정 질량을 가지게 되는 두 앰플리콘(amplicon)을 질량분석기를 이용해 질량을 측정하고 해당 유전자형을 파악하는 방법이다. 이 방법은 한 번의 반응으로 30여개의 SNP을 약 400개까지 지노타이핑이 가능한 high throughput 방식으로 다량의 유전자형 분석에 매우 유용한 방법이다. 상기와 같인 방법으로 잠재적 기능성을 갖는 SNP들의 선정 알고리즘은 도 1에 나타내었다.
이후 타겟 유전자의 mRNA 발현을 조사하기 위해, 먼저 초기비소세포성폐암 환자의 정상조직과 암조직으로부터 트리졸을 이용하여 RNA를 분리하였고, 분리된 RNA는 Quantitect reverse transcription kit를 이용하여 cDNA로 합성하였으며, RT-PCR은 사이버그린을 이용하였고 측정값은 베타액틴으로 보정하였다. 모든 통계분석은 SAS 9.2 프로그램을 이용하였고 hazard ratio와 95% confidence interval은 나이, 성별, 흡연상태 등으로 adjust 했다.
< 실시예 3>
rs96423691 SNP 와 환자 생존율 분석 결과
상기 본 발명의 실시예에서 사용된 실험에 사용된 환자군의 특성은 Pathologic stage는 예외없이 survival과 상당한 관계가 있었고 연령별로 보았을 때 두 집단 모두 젊은 사람들의 overall survival이 좋은 것으로 나타났다.
디스커버리 코호트에서 SNP의 생존율을 분석한 결과, 전체 7개의 SNP중 1개의 SNP(rs9642391C>G)이 p value 0.05이하로 이들의 지노타입과 생존율에 따른 관계가 있는 것으로 나타났다.
즉, 하기 표 1 및 도 2에 나타낸 바와 같이, rs96423691 GG 유전자형을 가진 사람들은 CC 나 CG 유전자형을 가진 사람보다 예후가 좋은 것으로 나타났다. (adjusted HR [aHR] for OS = 0.71, 95% CI = 0.58-0.88, P = 0.002; and aHR for DFS = 0.82, 95% CI = 0.70-0.97, P = 0.02, under additive genetic model; Table 3).
Figure 112016034413589-pat00001
여기서 상기 SNP와 환자 생존율의 분석은 유전자칩(genechip)을 이용하여 수행하였고 발굴한 rs96423691의 다형성과 폐암 위험도와 연관성을 폐암 수술 후 환자들을 대상으로 로지스틱회귀분석을 통해 예후와의 연관성을 조사하였다. 유전자형 및 병기 전체에 걸쳐 카테고리별 변수에 대한 χ2 테스트를 사용하여 인구통계학 및 임상학적 정보를 비교하였다. 적합도 검정(goodness-of-fit) χ2 테스트를 사용하여 1 자유도(one degree of freedom)로 하디-웨인버그 평형(Hardy-Weinberg equilibrium)을 테스트하였다. 전체생존(Overall Survival, OS)을 수술한 날부터 어떤 원인으로 죽는 날까지 또는 마지막 추적 조사 날까지로 추정하였다. 무병생존(Disease-free Survival, DFS)을 수술한 날부터 어떤 원인으로 재발 또는 사망하는 날까지로 계산하였다. 생존 분석은 카프란-마이어(Kaplan-Meier) 방법을 사용하여 계산하였다. 전체 다른 유전자형에서 전체생존 또는 무병생존의 차이를 로그-순위 검정법(log-rank test)을 사용하여 비교하였다. 위험비(Hazard ratio, HR) 및 95% 신뢰구간(confidence intervals, CIs)을 다변량 콕스의 비례위험모형(multivariate Cox proportional hazards models)을 사용하여 계산하였고, 이를 연령(≤64세 대 >64세), 성별(남자 대 여자), 흡연 상태(비흡연자 대 흡연경험자), 및 병리학적 병기(제I기 대 제II IIIA기)로 보정하였다. 모든 분석은 윈도우 프로그램을 위한 통계 분석 시스템 9.2 버전(Statistical Analysis System for Windows, version 9.2)[SAS Institute, 미국])을 사용하여 수행하였다.
< 실시예 4>
rs96423691 다형성을 이용한 폐암 예후 위험지수 설정
본 발명자들은 상기와 같은 실험결과들을 토대로, EGFR rs96423691C>G 다형성을 이용하여 폐암 예후 위험도 지수를 설정하였다.
EGFR rs96423691C>G 다형성은 공동우성 모델을 이용하여 좋은 예후에 관계하는 rs96423691 GG형은 1점의 위험지수를 주었으며, rs96423691 CG형은 2점의 위험지수를 설정했고, 폐암환자의 낮은 생존율과 유의한 연관이 있는 rs96423691 CC형은 3점의 위험지수를 설정하였다.
EGFR rs96423691C>G 다형성의 유전자형(genotype)에 따른 위험도 지수
유전자 다형성 위험도 지수
1점 2점 3점
EGFR rs96423691 GG CG CC
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
<110> Industry Academic Cooperation Foundation of Catholic University <120> EGFR gene polymorphisms marker for predicting survival in patients with lung cancer and method for predicting survival using the same <130> pn1603-099 <160> 1 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 1001 <212> DNA <213> EGFR SNP sequence <400> 1 tggtttgtgg tttgtcctgc agctcaggct gcccaggcct caccagcaat cctggcgggc 60 agggcaccac actgggatgg agagggggaa gctggaggag gcactttctg gtaaagaaag 120 caaaagccag cagtgcccag gccaatttca acagggagtt aaatagcacc ttaatcctgt 180 ggcaggacag ctcatggggc catgtgtgct cttagaaaga ctcacatgca cgcatgcacg 240 gcagcaatga ctccatactc acgttcccct gcagacacca ggcccccaca gccggcacac 300 acactgcagc cccagttcca tgttgctagc agtggcttag tgaatgagta aagttcttaa 360 aatgcagggg acacctgccc ttcattcata aggctggacg tacacctctc cttaaggagt 420 tcaagagcta gtggaatccc aattcatacg gtagagccat tcacagatga gagagacaag 480 ccagaaggaa ggaaccaaaa gtcatgtcag cagttaggac aaaataacag gctttcaagg 540 tcacaaagcc tcagggacac tcctgcggtg ggactgggct aggagccatg ggggctccaa 600 ctgtgcgctc tgcctgccag cctgtgggtg ctggggctcc acgaagattg ttgtggaata 660 ccaagcatgc ttgctgtagg tcacggtgca cgtttactac ttccaagaca aacagccgag 720 aacaaagctc gctttagctt ctgcgtacac cgaacgggac acacgactga acagcgttcc 780 cattgtgcct gctgggtggg gaggaagtga tggcccagtg ggtctatcag atgttagtag 840 gatggggcct ggcggggctc caggctctgt gtggccgaca cccacgcccc ccgctctgct 900 ccccattccc agccccaggt cagccctgcg aggccctgca gcagatgggc tgctcaaact 960 gctctggttt gcagattttt cttccctctc aaatgaatac a 1001

Claims (11)

  1. 서열번호 1로 이루어지는 폴리뉴클레오티드에서 501번째 염기가 C 또는 G이고, 상기 501번째 염기를 포함하는 10~100개의 연속적인 DNA 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드; 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 비소세포 폐암 환자의 생존 예후 예측용 마커 조성물.
  2. 삭제
  3. 서열번호 1로 이루어지는 폴리뉴클레오티드에서 501번째 염기의 SNP(single nucleotide polymorphism)를 검출할 수 있는 제제를 포함하는, 비소세포 폐암 환자의 생존 예후 예측용 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 SNP를 검출할 수 있는 제제는, 서열번호 1로 이루어지는 폴리뉴클레오티드에서 501번째 염기의 SNP를 포함하는 10~100개의 연속 염기로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 증폭시킬 수 있는 프라이머인 것을 특징으로 하는 비소세포 폐암 환자의 생존 예후 예측용 조성물.
  5. 삭제
  6. 제3항 또는 제4항에 따른 조성물을 포함하는 비소세포 폐암 환자의 생존 예후 예측용 키트.
  7. 제3항 또는 제4항에 따른 조성물을 포함하는 비소세포 폐암 환자의 생존 예후 예측용 마이크로어레이.
  8. 검체로부터 추출한 핵산으로부터, 서열번호 1로 이루어지는 폴리뉴클레오티드에서 501번째 염기의 SNP를 확인하는 단계를 포함하는, 비소세포 폐암 환자의 생존 예후 예측을 위한 정보를 제공하는 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 SNP의 유전자형이 CC 또는 CG인 경우 생존 예후가 낮은 군으로 판정하는 것을 특징으로 하는 비소세포 폐암 환자의 생존 예후 예측을 위한 정보를 제공하는 방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 SNP의 유전자형이 GG인 경우, CC 또는 CG인 경우에 비해 생존 예후가 좋은 군으로 판정하는 것을 특징으로 하는 비소세포 폐암 환자의 생존 예후 예측을 위한 정보를 제공하는 방법.
  11. 삭제
KR1020160043933A 2016-04-11 2016-04-11 폐암 환자의 생존 예측용 egfr 다형성 마커 및 이를 이용한 폐암 생존 예후의 예측 방법 KR101860997B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160043933A KR101860997B1 (ko) 2016-04-11 2016-04-11 폐암 환자의 생존 예측용 egfr 다형성 마커 및 이를 이용한 폐암 생존 예후의 예측 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160043933A KR101860997B1 (ko) 2016-04-11 2016-04-11 폐암 환자의 생존 예측용 egfr 다형성 마커 및 이를 이용한 폐암 생존 예후의 예측 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170116342A KR20170116342A (ko) 2017-10-19
KR101860997B1 true KR101860997B1 (ko) 2018-07-05

Family

ID=60298227

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020160043933A KR101860997B1 (ko) 2016-04-11 2016-04-11 폐암 환자의 생존 예측용 egfr 다형성 마커 및 이를 이용한 폐암 생존 예후의 예측 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101860997B1 (ko)

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hong, Y-S. 등, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, Vol.18, No.2, pp.680-683(2009.02.)
Nomura M. 등, PLoS Medicine Vol.4, No.4, e125(2007.04.)
Shitara, M. 등, Experimental and Therapeutic Medicine, Vol.4, No.5, pp.785-789(2012)

Also Published As

Publication number Publication date
KR20170116342A (ko) 2017-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101141829B1 (ko) 초기 폐암 환자의 생존예측을 위한 유전마커와 이를 이용한 생존예측 방법
KR20100120657A (ko) Ⅱ기 및 ⅲ기 결장암의 분자적 병기 및 예후
KR101774747B1 (ko) Pcaf의 다형성을 이용한 비소세포폐암의 예후 진단 방법
KR102195591B1 (ko) Glut3의 다형성을 이용한 비소세포폐암의 예후 진단 방법
KR102479605B1 (ko) 위암 발병의 위험도를 예측하기 위한 조성물 및 이를 이용한 방법
KR100937144B1 (ko) Dna-메틸전이효소-3b를 이용한 류마티스 관절염 예후진단용 마커 및 이를 이용한 류마티스 관절염 중증도 예측및 판단 방법
KR101676089B1 (ko) 폐암환자의 예후진단용 다형성 마커 및 이를 이용한 폐암 예후 예측방법
KR101860997B1 (ko) 폐암 환자의 생존 예측용 egfr 다형성 마커 및 이를 이용한 폐암 생존 예후의 예측 방법
KR101795920B1 (ko) 폐암 환자의 생존 예측용 slc5a10 다형성 마커 및 이를 이용한 폐암 생존 예후의 예측 방법
KR101895677B1 (ko) Dtx1의 다형성을 이용한 비소세포폐암의 예후 진단 방법
KR101979990B1 (ko) Eno1의 다형성을 이용한 비소세포폐암의 예후 진단 방법
KR101799152B1 (ko) Pd-l1 다형성을 이용한 비소세포폐암 환자의 예후 진단방법
KR101806025B1 (ko) 비소세포폐암 환자의 항암제 치료 반응성 및 예후 예측용 snp 마커 및 이의 용도
KR101348022B1 (ko) 폐암 예후 마커로서의 snp 및 이를 이용한 폐암 생존 예후의 예측 방법
CN113166810A (zh) 包括gba基因单碱基多态性的脑动脉瘤诊断用snp标志物
KR101507656B1 (ko) 폐암 환자의 생존 예측용 gnb2l1 다형성 마커 및 이를 이용한 폐암 생존 예후의 예측 방법
KR101414413B1 (ko) 초기 폐암 환자의 생존 예후 예측용 마커 및 이를 이용한 생존예측 방법
KR101480243B1 (ko) 폐암 환자의 생존 예측용 c3 다형성 마커 및 이를 이용한 폐암 생존 예후의 예측 방법
KR20110011306A (ko) 텔로미어 유지 유전자를 이용한 폐암 감수성 진단용 마커 및 폐암 감수성 예측 및 판단 방법
KR101972355B1 (ko) 한국인의 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측용 다형성 마커, 이를 이용한 한국인의 비만 또는 비만 관련 질환의 위험 예측 방법
KR102573028B1 (ko) Mphosph9의 단일염기다형성을 이용한 소세포폐암의 예후 진단방법
KR101957028B1 (ko) Bub3, aurkb, pttg1 및 rad21의 다형성을 이용한 비소세포폐암의 예후 진단 방법
KR101766006B1 (ko) Pcm1의 다형성을 이용한 비소세포폐암의 예후 진단 방법
KR102134176B1 (ko) Arid3a의 다형성을 이용한 비소세포폐암의 예후 진단 방법
KR101717177B1 (ko) 항암제 치료 반응성 및 생존 예후 예측용 마커

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant