KR20230147136A - Raf 억제제와 mek 억제제의 조합 - Google Patents
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Abstract
암을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 기재된다. 일부 측면에서, 암을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 (i) (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복스아미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (ii) 본원에 제공된 바와 같은 MEK 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 측면에서, 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법은 암을 앓고 있는 대상체를 확인하는 단계이며, 여기서 암은 RAF 변경, RAS 돌연변이, NF-1 돌연변이 또는 MAPK 경로를 통한 신호전달에 대한 의존성을 유발하는 게놈 변경 중 1종 이상을 갖는 것인 단계; 대상체에게 (i) (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복스아미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (ii) 본원에 제공된 바와 같은 MEK 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
Description
상호-참조
본 출원은 2021년 2월 19일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/151,425 및 2021년 4월 9일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/173,158을 우선권 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
2018년에, 전세계적으로 1천8백1십만건의 새로운 사례 및 9백5십만건의 암-관련 사망이 있었다. 2040년까지, 연간 새로운 암 사례의 수는 2천9백5십만건으로 상승하고 암-관련 사망의 수는 1천6백4십만건으로 상승할 것으로 예상된다. 2020년에, 미국에서 추정상 1백8십만건의 새로운 암 사례가 진단되었고 606,520건의 암 사망이 있었다. 암은 미국에서 두번째로 가장 흔한 사망 원인으로 남아있으며, 사망 24건 중 거의 1건을 차지한다. 의학적 진보가 암 생존율을 개선시켰지만, 새롭고 보다 효과적인 치료에 대한 계속적인 필요가 여전히 존재한다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게
(i) (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복스아미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(ii) 피마세르팁인 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 투여하는 단계를 포함하며,
여기서 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 피마세르팁 또는 그의 제약상 허용되는 염은 암을 치료하기 위한 치료 유효량으로 투여되는 것인 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1주에 약 50 mg 내지 약 800 mg의 양으로 또는 1주에 약 100 mg/m2 내지 약 600 mg/m2의 양으로 대상체에게 투여되며, 여기서 피마세르팁 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 약 5 mg 내지 약 150 mg의 양으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1주에 약 200 mg 내지 약 600 mg의 양으로 또는 1주에 약 140 mg/m2 내지 약 420 mg/m2의 양으로 대상체에게 투여되며, 여기서 피마세르팁 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 약 10 mg 내지 약 60 mg의 양으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물 A를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 피마세르팁 HCl을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 하기 융합체: AGK:BRAF, BRAF-AGAP3, AGAP3:BRAF, TNS3:BRAF 또는 KIAA1549:BRAF 중 1종 이상을 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 방법은 하기 융합체: AGK:BRAF, BRAF-AGAP3, AGAP3:BRAF, TNS3:BRAF 또는 KIAA1549:BRAF 중 1종 이상을 갖는 대상체를 확인하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PIK3CA H1047R, KRAS G12C, KRAS G12D 및 KRAS G12S로부터 선택된 돌연변이를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 방법은 KRAS G12C, KRAS G12D 및 KRAS G12S로부터 선택된 돌연변이를 갖는 대상체를 확인하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 KRAS G12C, KRAS G12D 및 KRAS G12S로부터 선택된 돌연변이를 갖는 대상체를 확인하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 BRAF G464V, BRAF Indel, BRAF L597R, BRAF G466V, BRAF G469A, BRAF K601E 및 BRAF G469R로부터 선택된 BRAF 돌연변이를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 방법은 BRAF G464V, BRAF Indel, BRAF L597R, BRAF G466V, BRAF G469A, BRAF K601E 및 BRAF G469R로부터 선택된 BRAF 돌연변이를 갖는 대상체를 확인하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 경로 이상을 갖는 재발성, 진행성 또는 불응성 고형 종양이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게
(i) (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복스아미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(ii) MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 투여하는 단계를 포함하며,
여기서 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 총량은 암을 치료하는 데 치료상 유효하고,
여기서 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1주에 약 50 mg 내지 약 800 mg의 양으로 또는 1주에 약 100 mg/m2 내지 약 600 mg/m2의 양으로 대상체에게 투여되는 것인 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, MAPK 경로 이상은 1종 이상의 BRAF 돌연변이 또는 융합체 및 KRAS 돌연변이 또는 융합체로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이 또는 융합체 및 KRAS 돌연변이 또는 융합체는 하기 유전자 돌연변이 또는 유전자 융합체: BRAF V600E, BRAF G464V, BRAF G466V, BRAF G464V, BRAF K601E, KRAS Q61, KRAS G12S, BRAF G464V, BRAF Indel, BRAF L597R, BRAF G466V, BRAF G469A, BRAF K601E, BRAF G469R, KRAS G12C, KRAS G12D, KRAS G12S, AGK:BRAF, BRAF-AGAP3, AGAP3:BRAF, TNS3:BRAF 또는 KIAA1549:BRAF로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 코비메티닙, 셀루메티닙, 피마세르팁, PD0325901, 레파메티닙, 비니메티닙, BI-847325, 트라메티닙, GDC-0623, G-573, CH5126766, CIP-137401 및 
의 구조를 갖는 화합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 셀루메티닙, 비니메티닙 또는 피마세르팁이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 피마세르팁이다. 일부 실시양태에서, 암은 하기 돌연변이: RAS 양성 돌연변이, RAF 양성 돌연변이, MEK 양성 돌연변이 및 ERK 양성 돌연변이 중 1종 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 RAS 또는 RAF 변경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 NRAS 돌연변이, KRAS 돌연변이 또는 HRAS 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 BRAF 돌연변이, BRAF 융합체 또는 CRAF 융합체를 갖는다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 비-V600 BRAF 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 V600 BRAF 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 암은 MAPK 경로를 통한 신호전달에 대한 의존성을 유발하는 게놈 변경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 방법은 암을 앓고 있는 대상체를 확인하는 단계이며, 여기서 암은 RAF 변경, RAS 돌연변이, NF-1 돌연변이 또는 MAPK 경로를 통한 신호전달에 대한 의존성을 유발하는 게놈 변경 중 1종 이상을 갖는 것인 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체의 암 샘플은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 MEK 억제제의 투여 전에 BRAF, KRAS, CRAF, HRAS, NF-1 및/또는 NRAS 돌연변이 시험에 적용되었다. 일부 실시양태에서, 대상체의 암 샘플은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 MEK 억제제의 투여 전에 게놈 시험에 적용되었으며, 여기서 게놈 시험은 게놈 변경이 MPAK 신호전달에 대한 의존성을 생성한다는 것을 입증한다. 일부 실시양태에서, 환자는 조직학적으로 확인된 비-혈액 종양으로 진단된다. 일부 실시양태에서, 암은 NF-1 기능 상실을 유발하는 NF-1에서의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 하기 융합체: KIAA1549:BRAF, STARD3NL:BRAF, BCAS1:BRAF, KHDRBS2:BRAF, CCDC6:BRAF, FAM131B:BRAF, SRGAP:BRAF, CLCN6:BRAF, GNAI1:BRAF, MRKN1:BRAF, GIT2:BRAF, GTF21:BRAF, FXR1:BRAF, RNF130:BRAF, BRAF:MACF1, TMEM106B:BRAF, PPC1CC:BRAF, CUX1:BRAF, AGK:BRAF, AGAP3:BRAF, TNS3:BRAF, TARDBP:BRAF, ARMC10:BRAF, CUL1:BRAF, TRIM24:BRAF, AKAP9:BRAF, FKBP15:BRAF, SKAP2:BRAF, ZKSCAN1:BRAF, KLHL7:BRAF, SEPT3:BRAF, SRGAP3:RAF1, QK1:RAF1, FYCO:RAF1, ATG7:RAF1 또는 NFIA:RAF1 중 1종 이상을 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 하기 융합체: AGK:BRAF, AGAP3:BRAF, TNS3:BRAF 또는 KIAA1549:BRAF 중 1종 이상을 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 AGAP3:BRAF 융합체를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 KIAA1549:BRAF 융합체를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 비 V600 BRAF 돌연변이는 V600E, G469A, G464V, G466V, K601E, G469R 및 L597R로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 비 V600 BRAF 돌연변이는 V600E, G464A, G464V, K601E 및 G469R로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 비 V600 BRAF 돌연변이는 G464V, K601E, G469A 및 G466V로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 KRAS 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G12C, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS Q61K, KRAS Q61H, KRAS G13D 및 KRAS G12S로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G12C, KRAS G12D, KRAS G13D 및 KRAS G12S로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 약 100 mg 내지 약 700 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 약 200 mg, 약 400 mg 또는 600 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 18세이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 약 100 mg/m2 내지 약 500 mg/m2의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 약 140 mg/m2, 약 280 mg/m2 또는 약 420 mg/m2로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12, 13, 14, 15, 16 또는 17세이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 매주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 약 10 mg 내지 약 150 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 약 5 mg 내지 약 75 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 약 15 mg, 약 30 mg, 약 45 mg 또는 약 60 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 범-RAF 요법을 투여받지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 시토크롬 P450 CYP3A4 억제제, 시토크롬 P450 CYP2C19 억제제, P450 CYP3A4 유도제 또는 CYP2C9의 기질을 투여받지 않았다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 진행성 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 결장직장암, 췌장암, 피부암, 신경교종, 비신경교종 뇌암, 골 육종, 위장암, 유방암, 갑상선암, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 다발성 골수종 (MM)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 결장직장암 또는 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 재발성 또는 진행성 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 MEK 억제제의 투여 전에 표준 관리 치료로 간주되는 적어도 1종의 선행 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 선행 요법은 전신 요법이다. 일부 실시양태에서, 선행 요법은 화학치료 요법, 호르몬 요법, 면역요법 또는 방사선 요법이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 어떠한 암 치료도 받지 않았다. 일부 실시양태에서, PMA-유도된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에 의해 측정 시 pERK 억제의 IC80을 달성하는 데 요구되는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매주 용량은 pERK 억제의 동일한 IC80을 달성하기 위해 단독요법에서 요구되는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매주 용량보다 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 30%, 약 40% 또는 약 50% 더 낮다. 일부 실시양태에서, PMA-유도된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에 의해 측정 시 pERK 억제의 IC80을 달성하는 데 요구되는 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매주 용량은 pERK 억제의 동일한 IC80을 달성하기 위해 단독요법에서 요구되는 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매주 용량보다 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 30%, 약 40% 또는 약 50% 더 낮다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게
(i) (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복스아미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(ii) MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 투여하는 단계를 포함하며,
여기서 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 총량은 암을 치료하는 데 치료상 유효하고,
여기서 대상체는 1종 이상의 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 경로 이상을 갖는 것인 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, MAPK 경로 이상은 1종 이상의 BRAF 돌연변이 또는 융합체 및 KRAS 돌연변이 또는 융합체로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이 또는 융합체 및 KRAS 돌연변이 또는 융합체는 하기 유전자 돌연변이 또는 유전자 융합체: BRAF V600E, BRAF G464V, BRAF G466V, BRAF G464V, BRAF K601E, KRAS Q61, KRAS G12S, BRAF G464V, BRAF Indel, BRAF L597R, BRAF G466V, BRAF G469A, BRAF K601E, BRAF G469R, KRAS G12C, KRAS G12D, KRAS G12S, AGK:BRAF, BRAF-AGAP3, AGAP3:BRAF, TNS3:BRAF 또는 KIAA1549:BRAF로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 코비메티닙, 셀루메티닙, 피마세르팁, PD0325901, 레파메티닙, 비니메티닙, BI-847325, 트라메티닙, GDC-0623, G-573, CH5126766, CIP-137401 및 
의 구조를 갖는 화합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 셀루메티닙, 비니메티닙 또는 피마세르팁이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 피마세르팁이다. 일부 실시양태에서, 암은 하기 돌연변이: RAS 양성 돌연변이, RAF 양성 돌연변이, MEK 양성 돌연변이 및 ERK 양성 돌연변이 중 1종 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 RAS 또는 RAF 변경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 NRAS 돌연변이, KRAS 돌연변이 또는 HRAS 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 BRAF 돌연변이, BRAF 융합체 또는 CRAF 융합체를 갖는다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 비-V600 BRAF 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 V600 BRAF 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 암은 MAPK 경로를 통한 신호전달에 대한 의존성을 유발하는 게놈 변경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 방법은 암을 앓고 있는 대상체를 확인하는 단계이며, 여기서 암은 RAF 변경, RAS 돌연변이, NF-1 돌연변이 또는 MAPK 경로를 통한 신호전달에 대한 의존성을 유발하는 게놈 변경 중 1종 이상을 갖는 것인 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체의 암 샘플은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 MEK 억제제의 투여 전에 BRAF, KRAS, CRAF, HRAS, NF-1 및/또는 NRAS 돌연변이 시험에 적용되었다. 일부 실시양태에서, 대상체의 암 샘플은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 MEK 억제제의 투여 전에 게놈 시험에 적용되었으며, 여기서 게놈 시험은 게놈 변경이 MPAK 신호전달에 대한 의존성을 생성한다는 것을 입증한다. 일부 실시양태에서, 환자는 조직학적으로 확인된 비-혈액 종양으로 진단된다. 일부 실시양태에서, 암은 NF-1 기능 상실을 유발하는 NF-1에서의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 하기 융합체: KIAA1549:BRAF, STARD3NL:BRAF, BCAS1:BRAF, KHDRBS2:BRAF, CCDC6:BRAF, FAM131B:BRAF, SRGAP:BRAF, CLCN6:BRAF, GNAI1:BRAF, MRKN1:BRAF, GIT2:BRAF, GTF21:BRAF, FXR1:BRAF, RNF130:BRAF, BRAF:MACF1, TMEM106B:BRAF, PPC1CC:BRAF, CUX1:BRAF, AGK:BRAF, AGAP3:BRAF, TNS3:BRAF, TARDBP:BRAF, ARMC10:BRAF, CUL1:BRAF, TRIM24:BRAF, AKAP9:BRAF, FKBP15:BRAF, SKAP2:BRAF, ZKSCAN1:BRAF, KLHL7:BRAF, SEPT3:BRAF, SRGAP3:RAF1, QK1:RAF1, FYCO:RAF1, ATG7:RAF1 또는 NFIA:RAF1 중 1종 이상을 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 하기 융합체: AGK:BRAF, AGAP3:BRAF, TNS3:BRAF 또는 KIAA1549:BRAF 중 1종 이상을 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 AGAP3:BRAF 융합체를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 KIAA1549:BRAF 융합체를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 비 V600 BRAF 돌연변이는 V600E, G469A, G464V, G466V, K601E, G469R 및 L597R로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 비 V600 BRAF 돌연변이는 V600E, G464A, G464V, K601E 및 G469R로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 비 V600 BRAF 돌연변이는 G464V, K601E, G469A 및 G466V로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 KRAS 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G12C, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS Q61K, KRAS Q61H, KRAS G13D 및 KRAS G12S로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G12C, KRAS G12D, KRAS G13D 및 KRAS G12S로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 약 100 mg 내지 약 700 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 약 200 mg, 약 400 mg 또는 600 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 18세이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 약 100 mg/m2 내지 약 500 mg/m2의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 약 140 mg/m2, 약 280 mg/m2 또는 약 420 mg/m2로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12, 13, 14, 15, 16 또는 17세이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 매주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 약 10 mg 내지 약 150 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 약 5 mg 내지 약 75 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 2회 약 15 mg, 약 30 mg, 약 45 mg 또는 약 60 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 범-RAF 요법을 투여받지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 시토크롬 P450 CYP3A4 억제제, 시토크롬 P450 CYP2C19 억제제, P450 CYP3A4 유도제 또는 CYP2C9의 기질을 투여받지 않았다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 진행성 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 결장직장암, 췌장암, 피부암, 신경교종, 비신경교종 뇌암, 골 육종, 위장암, 유방암, 갑상선암, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 다발성 골수종 (MM)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 결장직장암 또는 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 재발성 또는 진행성 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 MEK 억제제의 투여 전에 표준 관리 치료로 간주되는 적어도 1종의 선행 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 선행 요법은 전신 요법이다. 일부 실시양태에서, 선행 요법은 화학치료 요법, 호르몬 요법, 면역요법 또는 방사선 요법이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 어떠한 암 치료도 받지 않았다. 일부 실시양태에서, PMA-유도된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에 의해 측정 시 pERK 억제의 IC80을 달성하는 데 요구되는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매주 용량은 pERK 억제의 동일한 IC80을 달성하기 위해 단독요법에서 요구되는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매주 용량보다 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 30%, 약 40% 또는 약 50% 더 낮다. 일부 실시양태에서, PMA-유도된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에 의해 측정 시 pERK 억제의 IC80을 달성하는 데 요구되는 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매주 용량은 pERK 억제의 동일한 IC80을 달성하기 위해 단독요법에서 요구되는 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매주 용량보다 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 30%, 약 40% 또는 약 50% 더 낮다.
참조로 포함됨
본 명세서에서 언급된 모든 공개 문헌, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 공개 문헌, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 나타내어진 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 신규 특색은 첨부된 청구범위에 구체적으로 제시된다. 본 발명의 특색 및 이점의 보다 나은 이해는 본 발명의 원리가 이용된 예시적 실시양태를 제시하는 하기 상세한 설명 및 첨부된 도면을 참조하여 얻어질 것이다:
도 1은 화합물 A와 피마세르팁의 조합을 사용한 1b/2상 시험 설계를 예시한다. 다기관, 개방 표지 하위-연구는 MAPK 경로의 주요 단백질에 이상을 갖는 재발성 또는 진행성 고형 종양, 예컨대 RAS 또는 RAF 변경을 보유하는 종양을 갖는 ≥ 12세의 환자로 이루어질 것이다. 화합물 A는 매주 1회 (제1일, 제8일, 제15일 및 제22일) 투여될 것이고, 피마세르팁은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 것이며, 주기는 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성의 부재 하에 28일마다 반복된다. 약어: BRAF (v-raf 뮤린 육종 바이러스 종양유전자 상동체 B); F/U (추적); KRAS (키르스텐 래트 육종 바이러스 종양유전자); MAPK (미토겐-활성화 단백질 키나제); 및 NRAS (신경모세포종 육종 바이러스 종양유전자).
도 1은 화합물 A와 피마세르팁의 조합을 사용한 1b/2상 시험 설계를 예시한다. 다기관, 개방 표지 하위-연구는 MAPK 경로의 주요 단백질에 이상을 갖는 재발성 또는 진행성 고형 종양, 예컨대 RAS 또는 RAF 변경을 보유하는 종양을 갖는 ≥ 12세의 환자로 이루어질 것이다. 화합물 A는 매주 1회 (제1일, 제8일, 제15일 및 제22일) 투여될 것이고, 피마세르팁은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 것이며, 주기는 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성의 부재 하에 28일마다 반복된다. 약어: BRAF (v-raf 뮤린 육종 바이러스 종양유전자 상동체 B); F/U (추적); KRAS (키르스텐 래트 육종 바이러스 종양유전자); MAPK (미토겐-활성화 단백질 키나제); 및 NRAS (신경모세포종 육종 바이러스 종양유전자).
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 제시되고 기재되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않으면서 수많은 변형, 변화 및 치환이 이제 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일어날 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범주를 한정하고, 이들 청구범위의 범주 내의 방법 및 구조 및 그의 등가물이 그에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허 및 공개 문헌은 참조로 포함된다.
명세서 및 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명확하게 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다.
"아릴"은 바람직하게는 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 모이어티를 지칭하며, 바람직하게는 페닐, 비페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐, 인데닐 또는 페난트레닐, 보다 바람직하게는 페닐 또는 나프틸로부터 선택된다.
"헤테로아릴"은 O, N 및/또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 고리를 갖는 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 방향족 모이어티를 지칭하거나, 또는 헤테로아릴은 O, N 및/또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 고리이다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 O 및/또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 바람직하게는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐로부터 선택된다. 스피로 모이어티가 또한 이 정의의 범주 내에 포함된다. 바람직한 헤테로아릴은 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴을 포함한다. 헤테로아릴 기는, 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 히드록시로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다.
"헤테로시클릴"은 O, N 및/또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 고리를 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로시클릴은 O 및/또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 바람직하게는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 아제티딘-2-온-1-일, 피롤리딘-2-온-1-일, 피페리드-2-온-1-일, 아제판-2-온-1-일, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 아자비시클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐로부터 선택된다. 스피로모이어티가 또한 이 정의의 범주 내에 포함된다.
"카르보시클릴"은 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 3 내지 20개의 탄소 원자의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 지칭한다.
"알킬"은 포화 탄화수소 모이어티, 즉 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 또는 헵틸을 지칭한다.
"시클로알킬"은 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 고리, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 지칭한다.
"알케닐"은 1개 이상의 이중 결합, 바람직하게는 1개의 이중 결합을 갖는 불포화 탄화수소 모이어티, 즉 1 내지 10개, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 4개의 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐, 예컨대 비닐, 알릴, 메트알릴, 부텐-2-일, 부텐-3-일, 펜텐-2-일, 펜텐-3-일, 펜텐-4-일, 3-메틸-부트-3-에닐, 2-메틸-부트-3-에닐, 1-메틸-부트-3-에닐, 헥세닐 또는 헵테닐을 지칭한다.
"알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합, 바람직하게는 1개의 삼중 결합을 갖는 불포화 탄화수소 모이어티, 즉 1 내지 10개, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 4개의 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알키닐, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부틴-2-일, 부틴-3-일, 펜틴-2-일, 펜틴-3-일, 펜틴-4-일, 2-메틸-부트-3-이닐, 1-메틸-부트-3-이닐, 헥시닐 또는 헵티닐을 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 바람직하게는 F, Cl, Br 및 I, 바람직하게는 F, Cl 및 Br로부터 선택된 할로겐 원자를 지칭한다.
정의 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬에서, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 알킬렌 모이어티를 통해 결합되는 것으로 고려된다. 이러한 알킬렌 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄 기일 수 있다. 상기 알킬렌 모이어티는 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 그의 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌, n-헥실렌, 이소-프로필렌, sec.-부틸렌, tert.-부틸렌, 1,1-디메틸 프로필렌, 1,2-디메틸 프로필렌, 2,2-디메틸 프로필렌, 1,1-디메틸 부틸렌, 1,2-디메틸 부틸렌, 1,3-디메틸 부틸렌, 2,2-디메틸 부틸렌, 2,3-디메틸 부틸렌, 3,3-디메틸 부틸렌, 1-에틸 부틸렌, 2-에틸 부틸렌, 3-에틸 부틸렌, 1-n-프로필 프로필렌, 2-n-프로필 프로필렌, 1-이소-프로필 프로필렌, 2-이소-프로필 프로필렌, 1-메틸 펜틸렌, 2-메틸 펜틸렌, 3-메틸 펜틸렌 및 4-메틸 펜틸렌을 포함한다. 보다 바람직하게는, 상기 알킬렌 모이어티는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지며, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌 및 이소-프로필렌이다. 메틸렌이 가장 바람직하다.
"아실"은 기 -C(O)R을 지칭하며, 여기서 R은 "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C3-C8-시클로알킬", "C3-C8-헤테로시클로알킬", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함한다. "아실옥시"는 기 -OC(O)R을 지칭하며, 여기서 R은 "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로-아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함한다.
"아릴 아실"은 아실 치환기를 갖는 아릴 기를 지칭하며, 2-아세틸페닐 등을 포함한다.
"헤테로아릴 아실"은 아실 치환기를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭하며, 2-아세틸피리딜 등을 포함한다.
"알콕시"는 기 -O-R을 지칭하며, 여기서 R은 "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C2-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다. 바람직한 알콕시 기는 예로서 메톡시, 에톡시, 페녹시 등을 포함한다.
"알콕시카르보닐"은 기 C(O)OR을 지칭하며, 여기서 R은 "C1-C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함한다.
"알콕시카르보닐아미노"는 기 -NR'C(O)OR을 지칭하며, 여기서 R은 "C1-C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함하고, R'는 수소 또는 "C1-C6-알킬"을 포함한다.
"아미노카르보닐"은 기 C(O)NRR'를 지칭하며, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함한다.
"아실아미노"는 기 -NR(CO)R'를 지칭하며, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소 또는 "C1-C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"이다.
"술포닐옥시"는 기 -OSO2-R을 지칭하며, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", 예를 들어 -OSO2-CF3 기, "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"로부터 선택된다.
"술포닐"은 기 "-SO2-R"을 지칭하며, 여기서 R은 H, "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", 예를 들어 -SO2-CF3 기, "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"로부터 선택된다.
"술피닐"은 기 "-(O)-R"을 지칭하며, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", 예를 들어 -SO-CF3 기, "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"로부터 선택된다.
"술파닐"은 기 -S-R을 지칭하며, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 할로겐으로 임의로 치환된 "C1-C6-알킬", 예를 들어 -S-CF3 기, "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다. 바람직한 술파닐 기는 메틸술파닐, 에틸술파닐 등을 포함한다.
"술포닐아미노"는 기 -NRSO2-R'를 지칭하며, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다.
"아미노술포닐"은 기 -SO2-NRR'를 지칭하며, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다.
"아미노"는 기 -NRR'를 지칭하며, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C8-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"이고, 여기서 R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 3-8-원 헤테로-시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
"치환 또는 비치환": 개별 치환기의 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 상기 제시된 기, 예컨대 "알킬", "알케닐", "알키닐", "알콕시", "아릴" 및 "헤테로아릴" 등의 기는 "C1-C6-알킬", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", 1급, 2급 또는 3급 아미노 기 또는 4급 암모늄 모이어티, "아실", "아실옥시", "아실아미노", "아미노카르보닐", "알콕시카르보닐아미노", "알콕시카르보닐", "아릴", "아릴옥시", "헤테로아릴", "헤테로아릴옥시", 카르복실, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 술파닐, 술폭시, 술포닐, 술폰아미드, 알콕시, 티오알콕시, 트리할로메틸 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다. 본 발명의 프레임워크 내에서, 상기 "치환"은 또한, 특히 이웃자리 관능성 치환기가 수반된 경우에 이웃 치환기가 폐환을 겪어서, 예를 들어 락탐, 락톤, 시클릭 무수물을 형성하는 상황 뿐만 아니라, 예를 들어 보호기를 수득하기 위한 노력으로 폐환에 의해 아세탈, 티오아세탈, 아미날이 형성되는 것을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 전구약물의 호변이성질현상 (예를 들어, 케토-엔올 호변이성질현상)이 발생할 수 있는 경우에, 개별 형태, 예를 들어, 케토, 엔올 형태 및 임의의 비의 혼합물로서 함께 포함된다. 입체이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 시스/트랜스 이성질체, 이형태체 등)에 대해서도 동일하게 적용된다.
이성질체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어 키랄 고정상을 사용함으로써 거울상이성질체에 대해서도 동일하게 적용된다. 추가적으로, 거울상이성질체는 이들을 부분입체이성질체로 전환시킴으로써, 즉 거울상이성질체적으로 순수한 보조 화합물과의 커플링, 이후 생성된 부분입체이성질체의 분리 및 보조 잔기의 절단에 의해 단리될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 임의의 거울상이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용하는 입체선택적 합성으로부터 수득될 수 있다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하게, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "돌연변이"는 정의된 1차 아미노산 서열, 예컨대 표적 단백질의 1차 아미노산 서열 내의 적어도 1개의 아미노산 잔기의 아미노산 잔기 결실, 아미노산 잔기 삽입 및/또는 아미노산 잔기 치환을 포함한다. 아미노산 "치환"은 정의된 1차 아미노산 서열의 적어도 1개의 아미노산 성분이 또 다른 아미노산 (예를 들어, 시스테인 잔기 또는 리신 잔기)으로 대체되는 것을 의미한다. 바람직하게는, 1차 아미노산 서열에서의 1개 이상의 아미노산 잔기의 돌연변이 또는 치환 (예컨대 보존적 돌연변이 또는 치환)은 그 아미노산 서열에 의해 코딩되는 표적 단백질이 그 표적 단백질의 리간드에 결합 시 또는 표적 단백질에 알로스테릭 결합할 수 있는 미지의 후보 작용제에 결합 시 입체형태적 변화를 겪는 감수성에 있어서 실질적인 변화를 유발하지 않는다. 표준 기술을 통해 단백질, 예컨대 표적 단백질의 1차 아미노산 서열 내로 돌연변이 또는 치환을 조작하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "Raf 키나제"는 세린/트레오닌-단백질 키나제의 패밀리 중 어느 하나를 지칭한다. 패밀리는 3종의 이소형 구성원 (B-Raf, C-Raf (Raf-1) 및 A-Raf)으로 이루어진다. Raf 단백질 키나제는 세포외 신호를 핵으로 전달하여 유전자 발현 및 주요 세포 기능을 조절하는 키나제 캐스케이드로 이루어진 MAPK 신호전달 경로에 수반된다. 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 용어 "Raf 키나제"는 제한 없이 포함되는 임의의 종으로부터의 임의의 Raf 키나제 단백질을 지칭하는 것으로 의도된다. 한 측면에서, Raf 키나제는 인간 Raf 키나제이다.
용어 "Raf 억제제" 또는 "Raf의 억제제"는 세린/트레오닌-단백질 키나제인 Raf (돌연변이체 형태를 포함함)의 1종 이상의 이소형 구성원 (B-Raf, C-Raf (Raf-1) 및/또는 A-Raf)과 상호작용할 수 있는 화합물을 의미하는 것으로 사용된다. Raf 돌연변이체 형태의 일부 예는 B-Raf V600E, B-Raf V600D, B-Raf V600K, B-Raf V600E + T5291 및/또는 B-Raf V600E + G468A를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "생체내"는 대상체의 신체 내에서 일어나는 사건을 기재하는 데 사용된다.
용어 "생체외"는 대상체의 신체 외부에서 일어나는 사건을 기재하는 데 사용된다. 생체외 검정은 대상체에 대해 수행되지 않는다. 오히려, 이는 대상체로부터 분리된 샘플에 대해 수행된다. 샘플에 대해 수행되는 생체외 검정의 예는 "시험관내" 검정이다.
용어 "시험관내"는 물질이 수득된 생물학적 공급원으로부터 분리되도록 실험실 시약을 보유하는 용기에서 일어나는 사건을 기재하는 데 사용된다. 시험관내 검정은 생존 또는 사멸 세포를 사용하는 세포-기반 검정을 포괄할 수 있다. 시험관내 검정은 또한 무손상 세포를 사용하지 않는 무세포 검정을 포괄할 수 있다.
용어 "대상체", "개체" 및 "환자"는 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 인간 뿐만 아니라 비-인간 포유동물 (예를 들어, 비-인간 영장류, 개, 말, 고양이, 돼지, 소, 유제류, 토끼류 등)을 지칭한다. 다양한 실시양태에서, 대상체는 병원에서 의사 또는 다른 건강 종사자의 관리 하에 있거나, 외래환자로서이거나 또는 다른 임상 상황 하에 있는 인간 (예를 들어, 성인 남성, 성인 여성, 청소년 남성, 청소년 여성, 남성 아동, 여성 아동)일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 의사 또는 다른 건강 종사자의 관리 또는 처방 하에 있지 않을 수 있다.
본원에 사용된 어구 "그를 필요로 하는 대상체"는 본원에 기재된 화합물 또는 염으로 예방적으로 또는 치료적으로 치료될 병리상태를 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는, 하기 기재된 바와 같은 대상체를 지칭한다.
용어 "결정하는", "측정하는", "평가하는(evaluating)", "평가하는(assessing)", "검정하는" 및 "분석하는"은 종종 측정 형태를 지칭하는 것으로 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 상기 용어는 요소가 존재하는지 또는 아닌지 여부를 결정하는 것 (예를 들어, 검출)을 포함한다. 이들 용어는 정량적, 정성적 또는 정량적 및 정성적 결정을 포함할 수 있다. 평가는 상대적 또는 절대적일 수 있다. "의 존재를 검출하는"은 문맥에 따라 존재하는지 또는 부재하는지 여부를 결정하는 것에 추가로 존재하는 어떤 것의 양을 결정하는 것을 포함할 수 있다.
용어 "투여하다", "투여된", "투여한다" 및 "투여하는"은 정맥내, 동맥내, 경구, 비경구, 협측, 국소, 경피, 직장, 근육내, 피하, 골내, 경점막 또는 복강내 투여 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 관련 기술분야에 공지된 경로를 통해 대상체에게 조성물을 제공하는 것으로 정의된다. 특정 실시양태에서, 조성물을 투여하는 경구 경로가 사용될 수 있다. 용어 화합물을 "투여하다", "투여된", "투여한다" 및 "투여하는"은 필요로 하는 개체에게 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물의 전구약물을 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 하기 정의된 바와 같은 질환 치료를 포함하나 이에 제한되지는 않는 의도된 적용을 실시하기에 충분한 본원에 기재된 화합물 또는 염의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 의도된 적용 (시험관내 또는 생체내) 또는 치료될 대상체 및 질환 상태, 예를 들어 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 용어는 또한 표적 세포에서의 특정한 반응, 예를 들어 증식의 감소 또는 표적 단백질의 활성의 하향 조절을 유도할 수 있는 용량에 적용될 수 있다. 구체적 용량은 선택된 특정한 화합물, 이어질 투여 요법, 다른 화합물과 조합되어 투여되는지 여부, 투여 시기, 투여될 조직 및 수행될 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 수 있다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 치료 이익을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 질환, 장애 또는 의학적 상태와 관련하여 유익하거나 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 치료 또는 치료하는은 대상체에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 수반한다. 치료 이익은 치료될 기저 장애의 근절 또는 호전을 포함할 수 있다. 또한, 치료 이익은, 대상체가 여전히 기저 장애를 앓을 수 있음에도 불구하고, 대상체에서 기저 장애와 연관된 생리학적 증상 중 1종 이상의 근절 또는 호전, 예컨대 개선의 관찰로 달성될 수 있다. 치료는, 예를 들어 질환 또는 상태의 1종 이상의 증상의 중증도를 감소, 지연 또는 완화시키는 것을 포함할 수 있거나, 또는 환자가 질환, 결함, 장애 또는 유해 상태 등의 증상을 경험하는 빈도를 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "상승작용(synergy)", "상승작용적", "상승작용(synergism)" 또는 "상승작용적 효과"는 2종 이상의 화합물 또는 조성물이 개별적으로도 효과를 생성하지만 함께로는 그의 개별 효과보다 더 큰 조합 효과를 생성하는 것을 지칭한다.
특정 실시양태에서, 질환 또는 장애와 관련된 용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은 통계적 샘플에서, 비치료 대조군 샘플에 비해 치료된 샘플에서 장애 또는 상태의 발생을 감소시키거나 또는 비치료 대조군 샘플에 비해 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상의 발병을 지연시키거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 화합물을 지칭할 수 있다.
용어 "약" 또는 "대략"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값에 대한 허용되는 오차 범위 내를 의미할 수 있으며, 이는 부분적으로 값이 측정 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 좌우될 것이다. 예를 들어, "약"은 관련 기술분야의 실시에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 내를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 주어진 값의 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 5% 이하 또는 1% 이하의 범위를 의미할 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐 주어진 모든 최대 수치 한계는 모든 하한 수치 한계를, 마치 이러한 하한 수치 한계가 본원에 명백하게 기재된 것처럼 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서 전반에 걸쳐 주어진 모든 최소 수치 한계는 모든 상한 수치 한계를, 마치 이러한 상한 수치 한계가 본원에 명백하게 기재된 것처럼 포함할 것이다. 본 명세서 전반에 걸쳐 주어진 모든 수치 범위는 이러한 보다 넓은 수치 범위 내에 속하는 모든 보다 좁은 수치 범위를, 마치 이러한 보다 좁은 수치 범위가 모두 본원에 명백하게 기재된 것처럼 포함할 것이다.
본원에 사용된 섹션 표제는 단지 조직화 목적을 위한 것이며, 기재된 대상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 기재된 임의의 측면 또는 실시양태는 본원에 개시된 바와 같은 임의의 다른 측면 또는 실시양태와 조합될 수 있다.
암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법
한 측면에서, 본 개시내용은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 RAF 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 개시내용은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 RAF 억제제 및 MEK 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 RAF 억제제 및 MEK 억제제의 총량은 암을 치료하는 데 치료상 유효한 것인 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 개시내용은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게
(i) (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복스아미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(ii) 본원에 제공된 바와 같은 MEK 억제제
를 투여하는 단계를 포함하며,
여기서 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 MEK 억제제의 총량은 암을 치료하는 데 치료상 유효한 것인 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 암은 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 경로 이상을 갖는 재발성, 진행성 또는 불응성 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 표 1-7에 기재된 유전자 돌연변이 또는 유전자 융합체를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 이전에 치료되지 않았을 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 MEK 억제제 또는 제약상 허용되는 염의 투여는 상승작용적 효과를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상승작용적 효과는 본원에 개시된 바와 같은 방법을 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 상승작용적 효과는 돌연변이된 세포주를 사용하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 돌연변이된 세포주는 비 V600 BRAF 돌연변이 세포주이다. 일부 실시양태에서, 돌연변이된 세포주는 KRAS 돌연변이 세포주이다. 일부 실시양태에서, 돌연변이된 세포주는 NRAS 돌연변이 세포주이다. 일부 실시양태에서, 상승작용적 효과는 BRAF 융합체를 보유하는 모델을 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, BRAF 융합체는 본원에 개시된 바와 같은 BRAF 융합체이다. 일부 실시양태에서, 돌연변이된 세포주는 표 1 또는 표 2에 제공된 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 돌연변이된 세포는 표 1 또는 표 2에 제공된 세포주이다.
A. Raf 억제제
한 측면에서, 본원에 기재된 RAF 억제제는 B-Raf 및/또는 C-Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf 및 C-Raf 키나제에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf (야생형), B-Raf V600E 및 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf (야생형), B-Raf V600D 및 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf (야생형), B-Raf V600K 및 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 돌연변이 B-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 돌연변이 B-Raf V600E에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 돌연변이 B-Raf V600D에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 돌연변이 B-Raf V600K에 대해 선택적이다.
Raf 키나제의 활성을 억제할 수 있는 화합물이 본 개시내용의 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf V600보다 더 많은 Raf 키나제 단백질의 이소형을 억제한다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf V600E보다 더 많은 Raf 키나제 단백질의 이소형을 억제한다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf (야생형), 돌연변이 B-Raf, A-Raf 및 C-Raf를 억제한다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf (야생형), B-Raf V600E, A-Raf 및/또는 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf (야생형), B-Raf V600K, A-Raf 및/또는 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf (야생형), B-Raf V600D, A-Raf 및/또는 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf (야생형), B-Raf V600K 및 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf (야생형), B-Raf V600E 및 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf (야생형), B-Raf V600D 및 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 B-Raf (야생형), B-Raf V600K 및 C-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 돌연변이 B-Raf에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 돌연변이 B-Raf V600E에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 돌연변이 B-Raf V600D에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, Raf 억제제는 돌연변이 B-Raf V600K에 대해 선택적이다.
본 개시내용은 본원에 개시된 방법에 유용한 RAF 억제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복스아미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 
에 의해 나타내어진다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 미국 특허 번호 8293752에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 화합물 A는 MAPK 경로의 활성화 없이 RAF 단량체 및 이량체를 억제한다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 야생형 BRAF에서 MAPK 신호전달의 활성화를 유도하지 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 BRAF 융합체에서 MAPK 활성화의 활성화를 유도하지 않는다. 일부 실시양태에서, BRAF 융합체는 KIAA1549-BRAF이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 MAPK 신호전달을 유도하지 않으면서 RAF 단량체 및 이량체를 억제한다.
일부 실시양태에서, RAF 억제제는 약 50 mg 내지 약 800 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 약 100 mg 내지 약 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 약 100 mg 내지 약 500 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 약 200 mg 내지 약 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg 또는 약 700 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 약 200 mg, 약 400 mg 또는 약 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 약 200 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 약 400 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 약 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 100 mg 내지 800 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 100 mg 내지 700 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 100 mg 내지 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 100 mg 내지 500 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 200 mg 내지 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 약 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg 또는 800 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 약 200 mg, 400 mg 또는 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 200 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 400 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이상이다.
일부 실시양태에서, RAF 억제제 (예컨대 화합물 A)는 1주에 약 50 mg 내지 약 800 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 약 100 mg 내지 약 700 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 약 100 mg 내지 약 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 약 100 mg 내지 약 500 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 약 200 mg 내지 약 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 700 mg 또는 약 800 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 약 200 mg, 약 400 mg 또는 약 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 약 200 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 약 400 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 약 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 100 mg 내지 800 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 100 mg 내지 700 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 100 mg 내지 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 100 mg 내지 500 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 200 mg 내지 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg 또는 800 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 200 mg, 400 mg 또는 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 200 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 400 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 주당 투여는 1주 1회이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이상이다.
일부 실시양태에서, RAF 억제제 (예컨대 화합물 A)는 약 100 mg/m2 내지 약 600 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 약 100 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 140 mg/m2, 약 160 mg/m2, 약 180 mg/m2, 약 200 mg/m2, 약 220 mg/m2, 약 240 mg/m2, 약 260 mg/m2, 약 280 mg/m2, 약 300 mg/m2, 약 320 mg/m2, 약 340 mg/m2, 약 360 mg/m2, 약 380 mg/m2, 약 400 mg/m2, 약 420 mg/m2, 약 440 mg/m2, 약 460 mg/m2, 약 480 mg/m2, 약 500 mg/m2, 약 520 mg/m2, 약 540 mg/m2, 약 560 mg/m2, 약 580 mg/m2, 약 600 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 약 140 mg/m2, 약 280 mg/m2 또는 약 420 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 약 140 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 약 280 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 약 480 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 적어도 약 25 mg/m2의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 50 mg/m2 내지 600 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 100 mg/m2 내지 600 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 100 mg/m2, 120 mg/m2, 140 mg/m2, 160 mg/m2, 180 mg/m2, 200 mg/m2, 220 mg/m2, 240 mg/m2, 260 mg/m2, 280 mg/m2, 300 mg/m2, 320 mg/m2, 340 mg/m2, 360 mg/m2, 380 mg/m2, 400 mg/m2, 420 mg/m2, 440 mg/m2, 460 mg/m2, 480 mg/m2, 500 mg/m2, 520 mg/m2, 540 mg/m2, 560 mg/m2, 580 mg/m2 또는 600 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 140 mg/m2, 280 mg/m2 또는 420 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 140 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 280 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 480 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 내지 18세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 12세 내지 약 18세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 이상 내지 18세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세보다 어리다. 일부 실시양태에서, 대상체는 생후 적어도 6개월이다.
일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 약 50 mg/m2 내지 약 800 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 약 100 mg/m2 내지 약 500 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 약 100 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 140 mg/m2, 약 160 mg/m2, 약 180 mg/m2, 약 200 mg/m2, 약 220 mg/m2, 약 240 mg/m2, 약 260 mg/m2, 약 280 mg/m2, 약 300 mg/m2, 약 320 mg/m2, 약 340 mg/m2, 약 360 mg/m2, 약 380 mg/m2, 약 400 mg/m2, 약 420 mg/m2, 약 440 mg/m2, 약 460 mg/m2, 약 480 mg/m2 또는 약 500 mg/m2, 약 520 mg/m2, 약 540 mg/m2, 약 560 mg/m2, 약 580 mg/m2 또는 약 600 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 약 140 mg/m2, 약 280 mg/m2 또는 약 420 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 약 140 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 약 280 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 약 480 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 100 mg/m2 내지 600 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 약 100 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 140 mg/m2, 약 160 mg/m2, 약 180 mg/m2, 약 200 mg/m2, 약 220 mg/m2, 약 240 mg/m2, 약 260 mg/m2, 280 mg/m2, 300 mg/m2, 320 mg/m2, 340 mg/m2, 360 mg/m2, 380 mg/m2, 400 mg/m2, 420 mg/m2, 440 mg/m2, 460 mg/m2, 480 mg/m2 또는 500 mg/m2, 520 mg/m2, 540 mg/m2, 560 mg/m2, 580 mg/m2 또는 600 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 약 140 mg/m2, 280 mg/m2 또는 420 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 140 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 280 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, RAF 억제제는 1주에 480 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 주당 투여는 1주 1회이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 내지 18세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 12세 내지 약 18세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 이상 내지 18세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세보다 어리다. 일부 실시양태에서, 대상체는 생후 적어도 6개월이다.
일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 50 mg 내지 약 800 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 100 mg 내지 약 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 100 mg 내지 약 500 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 200 mg 내지 약 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 700 mg 또는 약 800 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 200 mg, 약 400 mg 또는 약 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 200 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 400 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 100 mg 내지 800 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 100 mg 내지 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 100 mg 내지 500 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 200 mg 내지 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg 또는 800 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 200 mg, 400 mg 또는 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 200 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 400 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이상이다.
일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 약 100 mg 내지 약 800 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 약 100 mg 내지 약 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 약 100 mg 내지 약 500 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 약 200 mg 내지 약 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg 또는 약 700 mg, 약 800 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 약 200 mg, 약 400 mg 또는 약 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 200 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 약 400 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 약 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 100 mg 내지 700 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 100 mg 내지 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 100 mg 내지 500 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 200 mg 내지 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg 또는 700 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 200 mg, 400 mg 또는 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 200 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 400 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 600 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 주당 투여는 1주 1회이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이상이다.
일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 500 mg/m2 내지 약 800 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 100 mg/m2 내지 약 500 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 100 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 140 mg/m2, 약 160 mg/m2, 약 180 mg/m2, 약 200 mg/m2, 약 220 mg/m2, 약 240 mg/m2, 약 260 mg/m2, 약 280 mg/m2, 약 300 mg/m2, 약 320 mg/m2, 약 340 mg/m2, 약 360 mg/m2, 약 380 mg/m2, 약 400 mg/m2, 약 420 mg/m2, 약 440 mg/m2, 약 460 mg/m2, 약 480 mg/m2 또는 약 500 mg/m2, 약 520 mg/m2, 약 540 mg/m2, 약 560 mg/m2, 약 580 mg/m2 또는 약 600 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 140 mg/m2, 약 280 mg/m2 또는 약 420 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 140 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 280 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 약 480 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 100 mg/m2 내지 500 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 100 mg/m2, 120 mg/m2, 140 mg/m2, 160 mg/m2, 180 mg/m2, 200 mg/m2, 220 mg/m2, 240 mg/m2, 260 mg/m2, 280 mg/m2, 300 mg/m2, 320 mg/m2, 340 mg/m2, 360 mg/m2, 380 mg/m2, 400 mg/m2, 420 mg/m2, 440 mg/m2, 460 mg/m2, 480 mg/m2 또는 500 mg/m2, 520 mg/m2, 540 mg/m2, 560 mg/m2, 580 mg/m2 또는 600 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 140 mg/m2, 280 mg/m2 또는 420 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 140 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 280 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 480 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 내지 18세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 12세 내지 18세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 이상 내지 18세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세보다 어리다. 일부 실시양태에서, 대상체는 생후 적어도 6개월이다.
일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 약 100 mg/m2 내지 약 500 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 약 100 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 140 mg/m2, 약 160 mg/m2, 약 180 mg/m2, 약 200 mg/m2, 약 220 mg/m2, 약 240 mg/m2, 약 260 mg/m2, 약 280 mg/m2, 약 300 mg/m2, 약 320 mg/m2, 약 340 mg/m2, 약 360 mg/m2, 약 380 mg/m2, 약 400 mg/m2, 약 420 mg/m2, 약 440 mg/m2, 약 460 mg/m2, 약 480 mg/m2 또는 약 500 mg/m2, 약 520 mg/m2, 약 540 mg/m2, 약 560 mg/m2, 약 580 mg/m2 또는 약 600 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 약 140 mg/m2, 약 280 mg/m2 또는 약 420 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 약 140 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 약 280 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 약 480 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 100 mg/m2 내지 500 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 100 mg/m2, 120 mg/m2, 140 mg/m2, 160 mg/m2, 180 mg/m2, 200 mg/m2, 220 mg/m2, 240 mg/m2, 260 mg/m2, 280 mg/m2, 300 mg/m2, 320 mg/m2, 340 mg/m2, 360 mg/m2, 380 mg/m2, 400 mg/m2, 420 mg/m2, 440 mg/m2, 460 mg/m2, 480 mg/m2 또는 500 mg/m2, 520 mg/m2, 540 mg/m2, 560 mg/m2, 580 mg/m2 또는 600 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 140 mg/m2, 280 mg/m2 또는 420 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 140 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 280 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 1주에 480 mg/m2로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 주당 투여는 1주 1회이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 내지 18세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 이상 내지 18세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세보다 어리다. 일부 실시양태에서, 대상체는 생후 적어도 6개월이다.
일부 실시양태에서, 화합물 A는 매주 1회 (QW)의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 매주 1회 (QW) 투여되는 용량은 600 mg 초과이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 매주 1회 (QW) 투여되는 용량은 최대 600 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물의 매주 1회 (QW) 투여되는 용량은 최대 530 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 매주 1회 (QW) 투여되는 용량은 최대 420 mg이다. 일부 실시양태에서, 매주 1회 (QW) 투여되는 용량은 최대 350 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 매주 1회 (QW) 투여되는 용량은 최대 280 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 매주 1회 (QW) 투여되는 용량은 600 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 매주 1회 (QW) 투여되는 용량은 530 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 매주 1회 (QW) 투여되는 용량은 420 mg이다. 일부 실시양태에서, 매주 1회 (QW) 투여되는 용량은 350 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 매주 1회 (QW) 투여되는 용량은 280 mg이다.
일부 실시양태에서, 화합물 A는 매주 1회 (QW) 최대 용량까지 경구로 투여된다 (PO). 일부 실시양태에서, 화합물 A의 매주 1회 (QW) 투여되는 최대 경구 용량 (PO)은 600 mg 초과이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 매주 1회 (QW) 투여되는 최대 경구 용량 (PO)은 최대 600 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 매주 1회 (QW) 투여되는 최대 경구 용량 (PO)은 최대 530 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 매주 1회 (QW) 투여되는 최대 경구 용량 (PO)은 최대 420 mg이다. 일부 실시양태에서, 매주 1회 (QW) 투여되는 최대 경구 용량 (PO)은 최대 350 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 매주 1회 (QW) 투여되는 최대 경구 용량 (PO)은 최대 280 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 매주 1회 (QW) 투여되는 최대 경구 용량 (PO)은 600 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 매주 1회 (QW) 투여되는 최대 경구 용량 (PO)은 530 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 매주 1회 (QW) 투여되는 최대 경구 용량 (PO)은 420 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 매주 1회 (QW) 투여되는 최대 경구 용량 (PO)은 350 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A의 매주 1회 (QW) 투여되는 최대 경구 용량 (PO)은 280 mg이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 화합물 A이다.
일부 실시양태에서, 약 140 mg/m2의 화합물 A가 대상체에게 1주 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 280 mg/m2의 화합물 A가 대상체에게 1주 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 350 mg/m2의 화합물 A가 대상체에게 1주 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 420 mg/m2의 화합물 A가 대상체에게 1주 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 530 mg/m2의 화합물 A가 대상체에게 1주 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 140 mg/m2의 화합물 A가 360일의 과정에 걸쳐 1주 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 280 mg/m2의 화합물 A가 360일의 과정에 걸쳐 1주 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 350 mg/m2의 화합물 A가 360일의 과정에 걸쳐 1주 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 420 mg/m2의 화합물 A가 360일의 과정에 걸쳐 1주 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 530 mg/m2의 화합물 A가 360일의 과정에 걸쳐 1주 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 140 mg/m2의 화합물 A가 적어도 1년 동안 1주 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 280 mg/m2의 화합물 A가 적어도 1년 동안 1주 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 350 mg/m2의 화합물 A가 적어도 1년 동안 1주 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 420 mg/m2의 화합물 A가 적어도 1년 동안 1주 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 530 mg/m2의 화합물 A가 적어도 1년 동안 1주 1회 만성적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 200 mg의 화합물 A가 대상체에게 1주 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 400 mg의 화합물 A가 대상체에게 1주 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 600 mg의 화합물 A가 대상체에게 1주 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 200 mg의 화합물 A가 360일의 과정에 걸쳐 1주 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 400 mg의 화합물 A가 360일의 과정에 걸쳐 1주 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 420 mg/m2의 화합물 A가 360일의 과정에 걸쳐 1주 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 600 mg의 화합물 A가 360일의 과정에 걸쳐 1주 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 200 mg의 화합물 A가 적어도 1년 동안 1주 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 400 mg의 화합물 A가 적어도 1년 동안 1주 1회 만성적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 600 mg의 화합물 A가 적어도 1년 동안 1주 1회 만성적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 그의 염에 대해 본원에 기재된 투여는 화합물 A의 중량을 기준으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 그의 염에 대해 본원에 기재된 투여는 화합물 A의 유리 염기 형태의 중량에 상응한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 그의 염의 투여는 이러한 투여에서 화합물 A의 중량을 기재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 그의 염에 대해 본원에 기재된 투여는 화합물 A의 염의 중량에 상응한다.
B. MEK 억제제
본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 방법을 위한 MEK 억제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며,
여기서
R1, R2, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, -OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, -S(O)jR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR4R5)m-아릴, -NR4(CR4R5)m-아릴, -O(CR4R5)m-헤테로아릴, -NR4(CR4R5)m, 헤테로아릴, -O(CR4R5)m-헤테로시클릴, -NR4(CR4R5)m-헤테로시클릴 및 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 -S(C1-C2 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
R3은 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고; 여기서 아릴은 옥소, 할로겐, 니트로, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, 아지도, NR'SO2R"", SO2N", C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR"", NR'C(O)R", C(O)NR'R", SR"", S(O)R"", SO2R', NR'R", NR'C(O)NR"R"', NR'C(NCN)N"R"', OR', 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
R4는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각은 치환 또는 비치환되고;
R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4 내지 10원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6은 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고;
R""는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고;
W는 1) 각각 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 치환기 ZR15에 의해 치환된, 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 또는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릴; 및 2) -C(O)OR15, -C(O)NR4R15, -C(O)NR4OR15, -C(O)NR4S(O)jR6, -C(O)NR4NR4NR15, -NR'R", -NR'C(O)R', -NR'S(O)jR', -NRC(O)NR'R", NR'S(O)jNR'R" 또는 -C(O)NR4NR4C(O)R15로부터 선택되고; 단 W는 -C(O)OH가 아니고;
Z는 결합, NR16, O, NR16SO2 또는 S이고;
R15는 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
R16은 수소 또는 C1-C10 알킬로부터 선택되거나; 또는 R15 및 R16은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1 또는 2개의 질소 원자 및 임의로 산소 원자를 갖는 4 내지 10원 시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 치환 또는 비치환되고;
X는 N 또는 N+O-이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
j는 1 또는 2이고;
여기서 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 MEK 억제제의 총량은 암을 치료하는 데 치료상 유효하다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 3-(4-메톡시-페닐아미노)-이소니코틴산, 3-페닐아미노-이소니코틴산 메틸 에스테르, 2,3,6-트리플루오로-5-페닐아미노-이소니코틴산 또는 3-옥소-3-(3-페닐아미노-피리딘-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르가 아니다.
화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1은 H 및 F로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 H이다.
화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R2는 수소, F, Cl 및 Me로부터 선택되고; 여기서 메틸 기는 1 내지 3개의 플루오린으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 F이다.
화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9는 H, F 및 Cl로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R9는 H이다.
화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R10은 H, F, Cl, Br, 니트로, -SO2NR3R4 또는 -C(O)NR3R4, -Me 및 -OMe로부터 선택되고, 여기서 메틸 기는 1 내지 3개의 플루오린으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R10은 H이다.
화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R11은 H, F, Cl, Br, Me 및 -OMe로부터 선택되고; 여기서 메틸 기는 1 내지 3개의 플루오린으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R11은 H이다.
화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R12는 H, F, Cl, Br, 니트로, Me, -SCF3, -SCHF2, -SCH2F, -SO2NR3R4, -C(O)NR3R4 및 -OMe로부터 선택되고; 여기서 메틸 기는 1 내지 3개의 플루오린으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R12는 I이다.
화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R13은 H 또는 F이다. 일부 실시양태에서, R13은 H이다. 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R14는 H 또는 F이다. 일부 실시양태에서, R14는 H이다.
화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, W는 -C(O)OR15, -C(O)NR4R15, -C(O)NR4OR15, -C(O)(C2-C10 알킬) 또는 -C(O)NR4S(O)jR6이다. 일부 실시양태에서, W는 -C(O)NHR15이다. 일부 실시양태에서, R15는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알케닐이고; 여기서 각각은 1 내지 3개의 -OH, -OMe, -NH2, -N(메틸)2 또는 -N(에틸)2로 독립적으로 및 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R15는 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, W는 
이다. 일부 실시양태에서, W는 
이다.
화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 N이다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며:
여기서
R2, R12, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, -OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, -S(O)jR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR4R5)m-아릴, -NR4(CR4R5)m-아릴, -O(CR4R5)m-헤테로아릴, -NR4(CR4R5)m, 헤테로아릴, -O(CR4R5)m-헤테로시클릴, -NR4(CR4R5)m-헤테로시클릴 및 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 -S(C1-C2 알킬)로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
R3은 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고; 여기서 아릴은 옥소, 할로겐, 니트로, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, 아지도, NR'SO2R"", SO2N", C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR"", NR'C(O)R", C(O)NR'R", SR"", S(O)R"", SO2R', NR'R", NR'C(O)NR"R"', NR'C(NCN)N"R"', OR', 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
R4는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각은 치환 또는 비치환되고;
R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4 내지 10원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6은 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고;
R""는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
j는 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며:
여기서
R2, R12, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, -OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, -S(O)jR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR4R5)m-아릴, -NR4(CR4R5)m-아릴, -O(CR4R5)m-헤테로아릴, -NR4(CR4R5)m, 헤테로아릴, -O(CR4R5)m-헤테로시클릴, -NR4(CR4R5)m-헤테로시클릴 및 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 -S(C1-C2 알킬)로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
R3은 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고; 여기서 아릴은 옥소, 할로겐, 니트로, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, 아지도, NR'SO2R"", SO2N", C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR"", NR'C(O)R", C(O)NR'R", SR"", S(O)R"", SO2R', NR'R", NR'C(O)NR"R"', NR'C(NCN)N"R"', OR', 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
R4는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각은 치환 또는 비치환되고;
R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4 내지 10원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6은 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고;
R""는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
j는 1 또는 2이다.
화학식 (Ia), 화학식 (Ia')의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R2는 수소, F, Cl 및 Me로부터 선택되고; 여기서 메틸 기는 1 내지 3개의 플루오린으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 F이다.
화학식 (Ia), 화학식 (Ia')의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R12는 H, F, Cl, Br, 니트로, Me, -SCF3, -SCHF2, -SCH2F, -SO2NR3R4, -C(O)NR3R4 및 -OMe로부터 선택되고; 여기서 메틸 기는 1 내지 3개의 플루오린으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R12는 I이다.
화학식 (Ia), 화학식 (Ia')의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R10은 H, F, Cl, Br, 니트로, -SO2NR3R4 또는 -C(O)NR3R4, -Me 및 -OMe로부터 선택되고, 여기서 메틸 기는 1 내지 3개의 플루오린으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R10은 H이다.
화학식 (Ia), 화학식 (Ia')의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R11은 H, F, Cl, Br, Me 및 -OMe로부터 선택되고; 여기서 메틸 기는 1 내지 3개의 플루오린으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R11은 H이다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며:
여기서
R2 및 R12는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, -OR3, -C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
W는 -C(O)NR4R15, -C(O)NR4OR15, -C(O)NR4NR4NR15, -NR'R", -NR'C(O)R', -NRC(O)NR'R" 또는 -C(O)NR4NR4C(O)R15로부터 선택되고;
R3은 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고; 여기서 아릴은 옥소, 할로겐, 니트로, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, 아지도, NR'SO2R"", SO2N", C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR"", NR'C(O)R", C(O)NR'R", SR"", S(O)R"", SO2R', NR'R", NR'C(O)NR"R"', NR'C(NCN)N"R"', OR', 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
R4는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있고;
R15는 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고;
R""는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된다.
화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R2는 수소, F, Cl 및 Me로부터 선택되고; 여기서 메틸 기는 1 내지 3개의 플루오린으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 F이다.
화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R12는 H, F, Cl, Br, 니트로, Me, -SCF3, -SCHF2, -SCH2F, -SO2NR3R4, -C(O)NR3R4 및 -OMe로부터 선택되고; 여기서 메틸 기는 1 내지 3개의 플루오린으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R12는 I이다.
화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, W는 -C(O)OR15, -C(O)NR4R15, -C(O)NR4OR15, -C(O)(C2-C10 알킬) 또는 -C(O)NR4S(O)jR6이다. 일부 실시양태에서, W는 -C(O)NHR15이다. 일부 실시양태에서, R15는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알케닐이고; 여기서 각각은 1 내지 3개의 -OH, -OMe, -NH2, -N(메틸)2 또는 -N(에틸)2로 독립적으로 및 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R15는 1 내지 3개의 -OH로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 실시양태에서, W는 
이다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 
또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 
또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 N-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-3-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]이소니코틴아미드 히드로클로라이드 (즉, N-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-3-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]피리딘-4-카르복스아미드 히드로클로라이드)이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 
의 구조를 갖는다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 N-((1R,2S,3R)-2,3-디히드록시시클로헥실)-3-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)이소니코틴아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 
또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 
또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 N-((S)-2,3-디히드록시-프로필)-3-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드 (피마세르팁) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 코비메티닙, 셀루메티닙, 피마세르팁, PD0325901, 레파메티닙, 비니메티닙, BI-847325, 트라메티닙, GDC-0623, G-573, CH5126766, CI-1040, PD035901 및 TAK-933으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 코비메티닙, 셀루메티닙, 피마세르팁, PD0325901, 레파메티닙, 비니메티닙, BI-847325, 트라메티닙, GDC-0623, G-573, CH5126766, CI-1040, PD035901, TAK-933 및 CIP-137401로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는
일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 약 5 mg 내지 약 500 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 약 10 mg 내지 약 150 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 약 10 mg 내지 약 125 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 약 10 mg 내지 약 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 약 25 mg 내지 약 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 약 50 mg 내지 약 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 약 5 mg 내지 약 75 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg 또는 약 150 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 약 15 mg, 약 30 mg, 약 45 mg 또는 약 60 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 약 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 약 30 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 약 45 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 약 60 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 내지 18세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 이상 내지 18세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이상이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 또는 그의 염은 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 또는 그의 염은 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 또는 그의 염은 매주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 또는 그의 염은 격일로 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 또는 그의 염은 3일마다 투여된다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 10 mg 내지 150 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 10 mg 내지 125 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 10 mg 내지 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 25 mg 내지 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 50 mg 내지 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 5 mg 내지 75 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg 또는 150 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 15 mg, 30 mg, 45 mg 또는 60 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 30 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 45 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 60 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 내지 18세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 이상 내지 18세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이상이다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 약 10 mg 내지 약 150 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 약 10 mg 내지 약 125 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 약 10 mg 내지 약 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 약 25 mg 내지 약 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 약 50 mg 내지 약 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 약 5 mg 내지 약 75 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg 또는 약 150 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 약 15 mg, 약 30 mg, 약 45 mg 또는 약 60 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 약 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 약 30 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 약 45 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 약 60 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 내지 18세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 이상 내지 18세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이상이다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 2회 약 10 mg 내지 약 150 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 2회 약 10 mg 내지 약 125 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 2회 약 10 mg 내지 약 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 2회 약 25 mg 내지 약 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 2회 약 50 mg 내지 약 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 2회 약 5 mg 내지 약 75 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 2회 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg 또는 약 150 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 2회 약 15 mg, 약 30 mg, 약 45 mg 또는 약 60 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 2회 약 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 2회 약 30 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 2회 약 45 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 1일 2회 약 60 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 내지 18세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 이상 내지 18세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이상이다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 피마세르팁 또는 그의 염이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염은 피마세르팁 히드로클로라이드이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 피마세르팁이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염에 대해 본원에 기재된 투여는 MEK 억제제의 중량을 기준으로 한다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염에 대해 본원에 기재된 투여는 MEK 억제제의 유리 염기 형태의 중량에 상응한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 피마세르팁 또는 그의 염의 투여는 이러한 투여에서 피마세르팁의 중량을 기재한다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 염에 대해 본원에 기재된 투여는 MEK 억제제의 염의 중량에 상응한다.
일부 실시양태에서, 피마세르팁 (예를 들어, 피마세르팁의 염 또는 피마세르팁 유리 염기로서)은 약 10 mg 내지 약 150 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 약 10 mg 내지 약 125 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 약 10 mg 내지 약 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 약 25 mg 내지 약 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 약 50 mg 내지 약 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 약 5 mg 내지 약 75 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg 또는 약 150 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 약 15 mg, 약 30 mg, 약 45 mg 또는 약 60 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 약 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 약 30 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 약 45 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 약 60 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 내지 18세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 이상 내지 18세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이상이다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 피마세르팁의 염, 예컨대 피마세르팁 HCl의 형태로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 피마세르팁 (예를 들어, 피마세르팁의 염 또는 피마세르팁 유리 염기로서)은 10 mg 내지 150 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 10 mg 내지 125 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 10 mg 내지 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 25 mg 내지 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 50 mg 내지 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 5 mg 내지 75 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg 또는 150 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 15 mg, 30 mg, 45 mg 또는 60 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 30 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 45 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 60 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 내지 18세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 이상 내지 18세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이상이다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 피마세르팁의 염, 예컨대 피마세르팁 HCl의 형태로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 피마세르팁 (예를 들어, 피마세르팁의 염 또는 피마세르팁 유리 염기로서)은 1일 약 10 mg 내지 약 150 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 1일 약 10 mg 내지 약 125 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 1일 약 10 mg 내지 약 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 1일 약 25 mg 내지 약 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 1일 약 50 mg 내지 약 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 1일 약 5 mg 내지 약 75 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 1일 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg 또는 약 150 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 1일 약 15 mg, 약 30 mg, 약 45 mg 또는 약 60 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 1일 약 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 1일 약 30 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 1일 약 45 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 1일 약 60 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 내지 18세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 이상 내지 18세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이상이다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 피마세르팁의 염, 예컨대 피마세르팁 HCl의 형태로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 피마세르팁 (예를 들어, 피마세르팁의 염 또는 피마세르팁 유리 염기로서)은 1일 2회 약 10 mg 내지 약 150 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 1일 2회 약 10 mg 내지 약 125 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 1일 2회 약 10 mg 내지 약 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 1일 2회 약 25 mg 내지 약 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 1일 2회 약 50 mg 내지 약 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 1일 2회 약 5 mg 내지 약 75 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 1일 2회 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg 또는 약 150 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 1일 2회 약 15 mg, 약 30 mg, 약 45 mg 또는 약 60 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 1일 2회 약 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 1일 2회 약 30 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 1일 2회 약 45 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 1일 2회 약 60 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 내지 18세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 이상 내지 18세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이상이다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 피마세르팁의 염, 예컨대 피마세르팁 HCl의 형태로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 피마세르팁 (예를 들어, 피마세르팁의 염 또는 피마세르팁 유리 염기로서)은 격일로 약 10 mg 내지 약 150 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 격일로 약 10 mg 내지 약 125 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 격일로 약 10 mg 내지 약 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 격일로 약 25 mg 내지 약 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 격일로 약 50 mg 내지 약 100 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 격일로 약 5 mg 내지 약 75 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 격일로 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg 또는 약 150 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 격일로 약 15 mg, 약 30 mg, 약 45 mg 또는 약 60 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 격일로 약 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 격일로 약 30 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 격일로 약 45 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 격일로 약 60 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 내지 18세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 이상 내지 18세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이상이다. 일부 실시양태에서, 피마세르팁은 피마세르팁의 염, 예컨대 피마세르팁 HCl의 형태로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 셀루메티닙 (예를 들어, 셀루메티닙의 염 또는 셀루메티닙 유리 염기로서)은 약 2 mg 내지 약 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙은 약 5 mg 내지 약 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙은 약 10 mg 내지 약 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙은 약 2 mg 내지 약 8 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙은 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg 또는 약 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙은 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg 약 5 mg 또는 약 6 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙은 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg 또는 약 11 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙은 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg 또는 약 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 내지 18세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 이상 내지 18세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이상이다.
일부 실시양태에서, 셀루메티닙 (예를 들어, 셀루메티닙의 염 또는 셀루메티닙 유리 염기로서)은 1일 약 2 mg 내지 약 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙은 1일 약 5 mg 내지 약 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙은 1일 약 10 mg 내지 약 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙은 1일 약 2 mg 내지 약 8 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙은 1일 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg 또는 약 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙은 1일 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg 약 5 mg 또는 약 6 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙은 1일 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg 또는 약 11 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙은 1일 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg 또는 약 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 내지 18세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 이상 내지 18세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이상이다.
일부 실시양태에서, 셀루메티닙 (예를 들어, 셀루메티닙의 염 또는 셀루메티닙 유리 염기로서)은 1일 2회 약 2 mg 내지 약 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙은 1일 2회 약 5 mg 내지 약 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙은 1일 2회 약 10 mg 내지 약 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙은 1일 2회 약 2 mg 내지 약 8 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙은 1일 2회 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg 또는 약 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙은 1일 2회 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg 약 5 mg 또는 약 6 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙은 1일 2회 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg 또는 약 11 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 셀루메티닙은 1일 2회 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg 또는 약 15 mg으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 내지 18세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 12세 이상 내지 18세 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이상이다.
C. 돌연변이 및 적응증
본원에 제시된 방법은 높은 미충족 의료 필요 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 암의 유전자 정의된 하위세트를 치료하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 하기 돌연변이: RAS 양성 돌연변이, RAF 양성 돌연변이, MEK 양성 돌연변이 및 ERK 양성 돌연변이 중 1종 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 NRAS 돌연변이, KRAS 돌연변이 또는 HRAS 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 BRAF 돌연변이, BRAF 융합체 또는 CRAF 융합체를 갖는다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 비-V600 BRAF 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 V600 BRAF 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 암은 부류 I BRAF 돌연변이, 부류 II BRAF 돌연변이 또는 부류 III BRAF 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 부류 I BRAF 돌연변이, 부류 II BRAF 돌연변이 또는 부류 III BRAF 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 부류 I BRAF 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 부류 II BRAF 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 부류 III BRAF 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 부류 I BRAF 돌연변이 또는 부류 II BRAF 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 V600E 돌연변이, V600K 돌연변이 또는 둘 다가 결여되어 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비-V600 BRAF 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 대상체에서 항증식 활성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 MAPK 경로를 통한 신호전달에 대한 의존성을 유발하는 게놈 변경을 갖는다.
일부 실시양태에서, 암은 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 경로 이상을 갖는 재발성, 진행성 또는 불응성 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 경로 이상을 갖는 재발성이다. 일부 실시양태에서, 암은 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 경로 이상을 갖는 진행성이다. 일부 실시양태에서, 암은 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 경로 이상을 갖는 불응성이다. 일부 실시양태에서, 암은 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 경로의 주요 단백질에 이상을 갖는 재발성 또는 진행성 고형 종양, 예컨대 RAS 또는 RAF 변경을 보유하는 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 경로의 주요 단백질에 이상을 갖는 재발성 또는 진행성 고형 종양, 예컨대 BRAF 융합체 또는 CRAF 융합체를 보유하는 종양이다.
일부 실시양태에서, 암은 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 돌연변이 또는 유전자 융합체로부터 선택된 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, MAPK 이상은 RAS 양성 돌연변이, RAF 양성 돌연변이, MEK 양성 돌연변이, ERK 양성 돌연변이 및 유전자 융합체로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 NRAS 돌연변이, KRAS 돌연변이 또는 HRAS 돌연변이로부터 선택된 MAPK 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 BRAF 돌연변이, BRAF 융합체 및 CRAF 융합체로부터 선택된 MAPK 이상을 갖는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 1종 이상의 BRAF 융합체를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 하기 융합체: KIAA1549:BRAF, STARD3NL:BRAF, BCAS1:BRAF, KHDRBS2:BRAF, CCDC6:BRAF, FAM131B:BRAF, SRGAP:BRAF, CLCN6:BRAF, GNAI1:BRAF, MRKN1:BRAF, GIT2:BRAF, GTF21:BRAF, FXR1:BRAF, RNF130:BRAF, BRAF:MACF1, TMEM106B:BRAF, PPC1CC:BRAF, CUX1:BRAF, AGK:BRAF, AGAP3:BRAF, TNS3:BRAF, TARDBP:BRAF, ARMC10:BRAF, CUL1:BRAF, TRIM24:BRAF, AKAP9:BRAF, FKBP15:BRAF, SKAP2:BRAF, ZKSCAN1:BRAF, KLHL7:BRAF, SEPT3:BRAF, SRGAP3:RAF1, QK1:RAF1, FYCO:RAF1, ATG7:RAF1 및 NFIA:RAF1 중 1종 이상을 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 KIAA1549:BRAF 융합체를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 BRAF 융합체이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 RAF 단량체 또는 이량체를 조정하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, RAF 단량체가 조정된다. 일부 실시양태에서, RAF 이량체가 조정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조정은 억제이다.
일부 실시양태에서, 암은 B-Raf 돌연변이-양성 암이다 (즉, 암은 1종 이상의 B-Raf 돌연변이를 가짐). 일부 실시양태에서, B-Raf 돌연변이는 엑손 11 또는 15에 존재한다. 일부 실시양태에서, B-Raf 돌연변이는 코돈 466, 469, 594, 600 또는 601에 존재한다. 일부 실시양태에서, B-Raf 돌연변이는 코돈 600에 존재한다. 일부 실시양태에서, B-Raf 돌연변이는 V600E, V600D 또는 V600K 돌연변이를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, B-Raf 돌연변이는 V600E이다. 일부 실시양태에서, B-Raf 돌연변이는 V600D이다. 일부 실시양태에서, B-Raf 돌연변이는 V600K이다. 일부 실시양태에서, B-Raf 돌연변이는 V600E + T5291이다. 일부 실시양태에서, B-Raf 돌연변이는 V600E + G468A이다. "V600E 돌연변이"는 아미노산 위치 600에서의 발린의 글루탐산으로의 치환을 의미한다. T529I는 트레오닌에서 이소류신으로의 B-Raf 게이트키퍼 돌연변이이고, G468A는 엑손 11에서의 G1403C의 B-Raf 2차 돌연변이이다. "V600K 돌연변이"는 아미노산 위치 600에서의 발린의 리신으로의 치환을 의미한다. "V600D 돌연변이"는 아미노산 위치 600에서의 발린의 아스파르트산으로의 치환을 의미한다. V600K 돌연변이는 B-Raf의 위치 600에서의 발린 (V)으로부터 리신 (K)으로의 아미노산 치환을 유발한다. V600K 돌연변이는 B-Raf의 위치 600에서의 발린 (V)으로부터 리신 (K)으로의 아미노산 치환을 유발한다.
일부 실시양태에서, 암은 비-V600 B-Raf 돌연변이 양성 암이다 (즉, 암은 1종 이상의 B-Raf 돌연변이를 갖고, 1종 이상의 돌연변이는 B-Raf V600이 아님). 일부 실시양태에서, B-Raf 돌연변이는 엑손 11 또는 15에 존재한다. 일부 실시양태에서, B-Raf 돌연변이는 코돈 466, 469, 594 또는 601에 존재한다. 한 측면에서, 1종 이상의 비-V600E 돌연변이는 G466A, G466V, N581S, D594H, R146W, L613F, D565_스플라이스, S394*, P367R, G469A, G469V, G469*, G466V, G464V, G397S, SI 131, A762E, G469L, D594N, G596S, G596R, D594N, D594H, K601E, K601N, L597Q, L597V, G469R, D594G 또는 G327_스플라이스이다. 한 측면에서, 1종 이상의 비-V600E 돌연변이는 G469R, R95T, A621_스플라이스, V639I, Q609H, G464V 또는 G466V이다. 별표 "*"는 정지 코돈을 의미한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 암은 V600 BRAF 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 암은 표 1-7에 기재된 유전자 돌연변이 또는 융합체를 갖는다.
일부 실시양태에서, 암은 V600E, G469A, G464V, G466V, K601E, G469R 및 L597R로부터 선택된 비 V600 BRAF 돌연변이를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 비 V600 BRAF 돌연변이는 V600E, G464A, G464V, K601E 및 G469R로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 비 V600 BRAF 돌연변이는 G464V, K601E, G469A 및 G466V로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 암은 K-Ras 돌연변이-양성 암이다 (즉, 암은 1종 이상의 K-Ras 돌연변이를 가짐). 일부 실시양태에서, K-Ras 돌연변이는 엑손 2에 존재한다. 일부 실시양태에서, K-Ras 돌연변이는 코돈 12 또는 13에 존재한다. 일부 실시양태에서, 암은 RAS 돌연변이를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, RAS 돌연변이는 KRAS 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G12C, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS Q61K, KRAS Q61H, KRAS G13D 및 KRAS G12S로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G12C, KRAS G12D, KRAS G13D 및 KRAS G12S로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 암은 N-Ras 돌연변이-양성 암이다 (즉, 암은 1종 이상의 N-Ras 돌연변이를 가짐). 일부 실시양태에서, N-Ras 돌연변이는 엑손 2, 3 또는 4에 존재한다. 일부 실시양태에서, N-Ras 돌연변이는 엑손 2에 존재한다. 일부 실시양태에서, N-Ras 돌연변이는 엑손 3에 존재한다. 일부 실시양태에서, N-Ras 돌연변이는 엑손 4에 존재한다. 일부 실시양태에서, N-Ras 돌연변이는 Q61R, Q61K, Q61L, Q61H 또는 Q61P이다. 일부 실시양태에서, N-Ras 돌연변이는 Q61R 돌연변이이다.
본 개시내용은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 결장직장암, 췌장암, 피부암, 신경교종, 비신경교종 뇌암, 골 육종, 위장암, 유방암, 갑상선암, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 다발성 골수종 (MM)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC) 및 소세포 폐암 (SCLC)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 NSCLC가 아니다. 일부 실시양태에서, 암은 요로상피 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 저등급 신경교종 (LGG)이다. 일부 실시양태에서, 암은 소아 저등급 신경교종 (PLGG)이다. 일부 실시양태에서, LGG는 새로 진단된 것이다. 일부 실시양태에서, 암은 소아 뇌 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 신경모세포종이다. 일부 실시양태에서, 암은 RAF1 키나제 유전자가 국소적으로 증폭된 요로상피 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 RAF1 증폭된 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 MAPK 신호전달 경로의 활성화를 나타내고 내강 유전자 발현 패턴을 나타내는 RAF1-증폭된 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 진행성 고형 종양이다.
일부 실시양태에서, 암은 재발성, 진행성 또는 불응성이다. 일부 실시양태에서, 암은 재발성이다. 일부 실시양태에서, 암은 진행성이다. 일부 실시양태에서, 암은 불응성이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 암은 새로 진단된 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 암은 어떠한 선행 암 치료도 받지 않았다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 치료 방법은 1차 요법으로서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 암은 혈액 악성종양이다. 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 급성 골수 백혈병 (AML), 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 림프모구성 백혈병 (CLL) 및 골수이형성증 증후군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 혈액 악성종양은 급성 골수 백혈병 (AML) 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL)으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 암은 갑상선암, 난소암, 흑색종, 급성 골수 백혈병 (AML) 및 결장암으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종 또는 결장암이다.
일부 실시양태에서, 암은 피부암 및 위장암으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 피부암이다. 일부 실시양태에서, 피부암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 B-Raf-돌연변이된 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 N-Ras-돌연변이된 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 위장암이다. 본원에 사용된 "위장암"은 식도, 위 (위암으로도 또한 공지됨), 담도계, 췌장, 소장, 대장, 직장 및 항문의 암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 위장암은 식도의 선암종, 위식도 접합부의 선암종 또는 위의 선암종이다. 일부 실시양태에서, 위장암은 위암이다.
일부 실시양태에서, 암은 폐암, 결장직장암 또는 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 일부 실시양태에서, 암은 편평 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암은 비-편평 NSCLC이다.
일부 실시양태에서, 암은 결장암이다. 결장암은 결장직장암 (CRC), 장암 또는 직장암으로도 또한 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 암은 중추 신경계 암이다. 일부 실시양태에서, 중추 신경계 암은 뇌암이다. 일부 실시양태에서, 갑상선암은 갑상선 암종이다. 일부 실시양태에서, 비뇨생식관암은 방광암이다.
일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 진행성 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암이다.
일부 실시양태에서, 암은 재발성 암이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 대상체는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 MEK 억제제의 투여 전에 표준 관리 치료로 간주되는 적어도 1종의 선행 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 선행 요법은 전신 요법이다. 일부 실시양태에서, 선행 요법은 화학치료 요법, 호르몬 요법, 면역요법 또는 방사선 요법이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 MAPK 신호전달을 표적화할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 고형 종양에 대한 항종양 활성을 가질 수 있다.
확인하는 방법
소정량의 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 MEK 억제제 (예를 들어, 피마세르팁)를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 소정량의 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 MEK 억제제 (예를 들어, 피마세르팁)를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 MEK 억제제의 총량은 암을 치료하는 데 치료상 유효한 것인, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 본 개시내용은 암을 앓고 있는 대상체를 확인하는 단계를 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 암을 앓고 있는 대상체를 확인하는 단계이며, 상기 암은 RAF 변경, RAS 돌연변이, NF-1 돌연변이 또는 MAPK 경로를 통한 신호전달에 대한 의존성을 유발하는 게놈 변경 중 1종 이상을 갖는 것인 단계를 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체를 확인하는 단계는 대상체에게 RAF 억제제 및 MEK 억제제를 투여하기 전에 이루어진다. 일부 실시양태에서, 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법은
(a) 암을 앓고 있는 대상체를 확인하는 단계이며, 여기서 암은 RAF 변경, RAS 돌연변이, NF-1 돌연변이 또는 MAPK 경로를 통한 신호전달에 대한 의존성을 유발하는 게놈 변경 중 1종 이상을 갖는 것인 단계; 및
(b) 대상체에게
(i) (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복스아미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(ii) 본원에 제공된 바와 같은 MEK 억제제
를 투여하는 단계를 포함하며,
여기서 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 MEK 억제제의 총량은 암을 치료하는 데 치료상 유효하다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 본원에 기재된 바와 같은 MEK 억제제이다. 일부 실시양태에서, 방법은 투여되는 경우에 상승작용적 효과를 제공한다. 본원에 기재된 확인하는 방법은 본원에 개시된 바와 같은 임의의 다른 측면 또는 실시양태와 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 확인하는 단계는 게놈 시험 (예를 들어, 돌연변이 시험)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 시험은 대상체의 암 샘플에 대해 수행된다. 일부 실시양태에서, 대상체의 암 샘플은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 MEK 억제제의 투여 전에 BRAF, KRAS, CRAF, HRAS, NF-1 및/또는 NRAS 돌연변이 시험에 적용되었다. 일부 실시양태에서, 대상체의 암 샘플은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 MEK 억제제의 투여 전에 게놈 시험에 적용되었으며, 여기서 게놈 시험은 게놈 변경이 MPAK 신호전달에 대한 의존성을 생성한다는 것을 입증한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 조직학적으로 확인된 비-혈액 종양으로 진단된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 조직학적으로 확인된 혈액 종양으로 진단된다.
일부 실시양태에서, 확인하는 단계는 본원에 기재된 1종 이상의 암 돌연변이 또는 유전자 융합체를 갖는 대상체를 확인하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 하기 돌연변이: RAS 양성 돌연변이, RAF 양성 돌연변이, MEK 양성 돌연변이, ERK 양성 돌연변이 또는 그의 임의의 조합 중 1종 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 확인하는 단계는 본원에 개시된 바와 같은 암 돌연변이를 확인하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 RAS 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, RAS 돌연변이는 HRAS 돌연변이, KRAS 또는 NRAS 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 암은 NF-1 기능 상실을 유발하는 NF-1에서의 돌연변이를 갖는다.
일부 실시양태에서, 확인하는 단계는 RAF 변경을 갖는 대상체를 확인하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, RAF 변경은 BRAF 돌연변이, BRAF 융합체 또는 CRAF 융합체이다. 일부 실시양태에서, 암은 비-V600 BRAF 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 부류 I BRAF 돌연변이 또는 부류 II BRAF 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 V600E 돌연변이, V600K 돌연변이 또는 둘 다가 결여되어 있다.
일부 실시양태에서, 확인하는 단계는 융합체를 갖는 대상체를 확인하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 하기 융합체: KIAA1549:BRAF, STARD3NL:BRAF, BCAS1:BRAF, KHDRBS2:BRAF, CCDC6:BRAF, FAM131B:BRAF, SRGAP:BRAF, CLCN6:BRAF, GNAI1:BRAF, MRKN1:BRAF, GIT2:BRAF, GTF21:BRAF, FXR1:BRAF, RNF130:BRAF, BRAF:MACF1, TMEM106B:BRAF, PPC1CC:BRAF, CUX1:BRAF, AGK:BRAF, AGAP3:BRAF, TNS3:BRAF, TARDBP:BRAF, ARMC10:BRAF, CUL1:BRAF, TRIM24:BRAF, AKAP9:BRAF, FKBP15:BRAF, SKAP2:BRAF, ZKSCAN1:BRAF, KLHL7:BRAF, SEPT3:BRAF, SRGAP3:RAF1, QK1:RAF1, FYCO:RAF1, ATG7:RAF1 및 NFIA:RAF1 중 1종 이상을 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 하기 융합체: AGK:BRAF, AGAP3:BRAF, TNS3:BRAF 또는 KIAA1549:BRAF 중 1종 이상을 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 AGAP3:BRAF 융합체를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 SRGAP3:RAF1 융합체를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 KIAA1549:BRAF 융합체를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 N-((S)-2,3-디히드록시-프로필)-3-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드 (피마세르팁) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 본원에 개시된 바와 같은 화합물이다.
일부 실시양태에서, 확인하는 단계는 비 V600 BRAF 돌연변이를 갖는 대상체를 확인하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비 V600 BRAF 돌연변이는 V600E, G469A, G464V, G466V, K601E, G469R 및 L597R로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 비 V600 BRAF 돌연변이는 V600E, G464A, G464V, K601E 및 G469R로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 비 V600 BRAF 돌연변이는 G464V, K601E, G469A 및 G466V로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 확인하는 단계는 RAS 돌연변이를 갖는 대상체를 확인하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, RAS 돌연변이는 KRAS 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G12C, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS Q61K, KRAS Q61H, KRAS G13D 및 KRAS G12S로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 KRAS G12C, KRAS G12D, KRAS G13D 및 KRAS G12S로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 확인하는 단계는 저등급 신경교종 (LGG)을 갖는 대상체를 확인하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 확인하는 단계는 새로 진단된 LGG를 갖는 대상체를 확인하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 현재 또는 이전 중심 장액성 망막병증, 망막 정맥 폐쇄 또는 안병증, 불안정한 신경계 상태, 비제어된 심혈관 상태를 갖지 않았거나 또는 어떠한 범-RAF 억제제도 투여받지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 범-RAF 요법을 투여받지 않았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 다른 화학요법제 (전통적인 화학요법, 표적화 작용제, 모노클로날 항체 등), 면역억제제 특성을 갖는 약물 (스테로이드 이외의 다른 것)을 공동으로 받고 있지 않다.
일부 실시양태에서, 대상체는 암을 치료하기 위한 어떠한 선행 요법도 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 암을 치료하기 위한 1차 요법으로서 사용된다.
일부 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 생후 약 6개월 내지 25세이다. 일부 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 약 1세 내지 25세이다. 일부 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 25세 이하이다. 일부 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 20세 이하이다. 일부 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 15세 이하이다. 일부 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 10세 이하이다. 일부 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10세 이하이다. 일부 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25세이다. 일부 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 18세 미만이다. 일부 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 적어도 18세이다. 일부 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 18세 초과이다.
일부 실시양태에서, PMA-유도된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에 의해 측정 시 pERK 억제의 IC80을 달성하는 데 요구되는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 pERK 억제의 동일한 IC80을 달성하기 위해 단독요법에서 요구되는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량보다 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80% 또는 약 90% 더 낮다. 일부 실시양태에서, PMA-유도된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에 의해 측정 시 pERK 억제의 IC80을 달성하는 데 요구되는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 pERK 억제의 동일한 IC80을 달성하기 위해 단독요법에서 요구되는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량보다 적어도 약 20% 더 낮다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 1일 용량이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 매주 용량이다. 일부 실시양태에서, PMA-유도된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에 의해 측정 시 pERK 억제의 IC80을 달성하는 데 요구되는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매주 용량은 pERK 억제의 동일한 IC80을 달성하기 위해 단독요법에서 요구되는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매주 용량보다 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 30%, 약 40% 또는 약 50% 더 낮다. 일부 실시양태에서, PMA-유도된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에 의해 측정 시 pERK 억제의 IC80을 달성하는 데 요구되는 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 pERK 억제의 동일한 IC80을 달성하기 위해 단독요법에서 요구되는 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량보다 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80% 또는 약 90% 더 낮다. 일부 실시양태에서, PMA-유도된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에 의해 측정 시 pERK 억제의 IC80을 달성하는 데 요구되는 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 pERK 억제의 동일한 IC80을 달성하기 위해 단독요법에서 요구되는 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량보다 적어도 약 20% 더 낮다. 일부 실시양태에서, PMA-유도된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에 의해 측정 시 pERK 억제의 IC80을 달성하는 데 요구되는 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 pERK 억제의 동일한 IC80을 달성하기 위해 단독요법에서 요구되는 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량보다 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 30%, 약 40% 또는 약 50% 더 낮다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 1일 용량이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 매주 용량이다. pERK 억제제의 IC80은, 예를 들어 문헌 [Adelmann et al., Oncotarget. 2016 May 24; 7(21): 30453-30460]에 기재된 바와 같은 관련 기술분야에 공지된 적합한 방법에 의해 측정될 수 있다.
실시예
이제 일반적으로 기재되는 본 발명은 하기 실시예를 참조하여 보다 용이하게 이해될 것이며, 하기 실시예는 단지 본 발명의 특정 측면 및 실시양태의 예시 목적을 위해 포함되고 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는 다.
실시예 1: 마커의 확인
변경 또는 돌연변이를 갖는 마커는 1988년의 임상 실험실 개선을 위한 개정안 (CLIA)에서 상용적으로 수행되는 바와 같은 분자 검정을 통해 또는 지역에서 다른 유사하게 인증된 실험실을 통해 확인할 수 있다. 구체적으로, 마커를 하기 변경 또는 돌연변이: RAF 변경, RAS 돌연변이, NF-1 돌연변이 또는 MAPK 경로를 통한 신호전달에 대한 의존성을 유발하는 게놈 변경 중 어느 하나에 대해 확인할 수 있다.
실시예 2: RAF 억제제 및 MEK 억제제를 사용한 치료
본원에 기재된 바와 같은 MEK 억제제와 조합된 화합물 A를 돌연변이 세포 모델 또는 돌연변이 암 세포 모델을 사용하여 평가할 수 있다. 종양 발생을 위해 종양 세포를 동물 모델에 접종할 수 있다. 종양 발생 동안 체중 및 종양 성장을 모니터링할 수 있다. 접종된 대상체를 화합물 A, 본원에 기재된 바와 같은 MEK 억제제 또는 화합물 A와 본원에 기재된 바와 같은 MEK 억제제의 조합으로 치료할 수 있다. 대조군과 치료군 사이의 차이를 검사하는 통계적 시험을 사용하여 종양 억제 점수를 결정할 수 있다. 블리스(Bliss) 독립 분석을 2D 및 3D 조합 검정 둘 다에 사용할 수 있으며, 여기서 0 초과의 점수는 상승작용을 나타내는 반면 0 미만의 점수는 길항작용을 나타낸다. 0의 점수는 상가작용을 나타낸다.
실시예 3: 비 V600 BRAF 돌연변이 종양 세포주에서 RAF 억제제 및 MEK 억제제를 사용한 상승작용적 효과
인간 종양 세포주에 대해, 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 기반 2D 단층 검정에서 5x5 매트릭스 조합 포맷으로 상승작용을 평가하였다. 모든 화합물을 실험 시작 시, 세포 시딩 24시간 후에 1회 첨가하였다. 배양물을 가습 인큐베이터 내 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 화합물 처리의 지속기간은 72시간이었다. 셀타이터-글로 시약을 사용하여 세포의 생존율을 분석하였으며, 엔비전 엑스사이트(EnVision Xcite) 멀티라벨 플레이트 리더를 사용하여 발광을 측정하였다. 블리스 독립 분석을 사용하여 상승작용을 측정하였다.
3D 클론원성 검정에서, 누드 마우스에서 성장하는 인간 비 V600 BRAF 돌연변이 종양 이종이식편으로부터 직접 종양 세포 현탁액을 제조하였다. 이들 생체외 PDX 모델을 세포가 세포 배양 배지 및 연질 한천과 혼합된 초저 부착 플레이트를 사용하여 3D 클론원성 검정에서 5x5 매트릭스 조합 포맷으로 평가하였다. 화합물을 세포 시딩 24시간 후에 첨가하였다. 배양물을 가습 인큐베이터 내 37℃ 및 7.5% CO%에서 8 - 13일 동안 인큐베이션하고, 도립 현미경을 사용하여 콜로니 성장에 대해 면밀하게 모니터링하였다. 화합물 A를 2-3일마다 첨가하였다. 8 - 13일 후, 바이탈 콜로니를 2-(4-아이오도페닐)-3-(4-니트로페닐)-5-페닐테트라졸륨 클로라이드의 멸균 수용액 (INT, 1 mg/ml, 25 μl/웰)으로 48시간 동안 염색하고, 콜로니 카운트를 자동 영상 분석 시스템 (바이오리더(Bioreader) 5000 Vα, 바이오-시스(BIO-SYS))으로 수행하였다. 블리스 독립 분석을 사용하여 상승작용을 측정하였다.
블리스 독립 분석을 2D 및 3D 조합 검정 둘 다에 사용하였으며, 여기서 0 초과의 점수는 상승작용을 나타낸 반면 0 미만의 점수는 길항작용을 나타냈다.
표 1은 비 V600 BRAF 돌연변이 종양 세포주에서 화합물 A와 MEK 억제제 사이의 관찰된 반응을 입증한다.
표 1: 시험관내 비 V600 BRAF 돌연변이 종양 세포주 또는 생체외 PDX 모델에서 화합물 A 및 MEK 억제제에 반응하여 관찰된 상승작용
실시예 4: KRAS 돌연변이 종양 세포주에서 RAF 억제제 및 MEK 억제제를 사용한 상승작용적 효과
셀타이터-글로 기반 2D 단층 검정을 사용하여 6x6 매트릭스 조합 포맷으로 상승작용을 평가하였다. 모든 화합물을 세포 시딩 24시간 후에 첨가하였다. 화합물 A를 제2일 및 제3일에 첨가하였다. 화합물 처리의 지속기간은 72시간이었다. 셀타이터-글로를 사용하여 생존율을 측정하였으며, 엔비전 멀티 라벨 리더를 사용하여 발광을 측정하였다. 조합 지수에 의해 상승작용을 측정하였다. 블리스 독립 및 로에베(Loewe) 상가작용 모델 둘 다로 상승작용 점수를 계산하였다. 5 초과의 점수는 상승작용을 나타냈고, -5 미만의 점수는 길항작용을 나타냈다.
표 2는 KRAS 돌연변이 종양 세포주에서 화합물 A와 MEK 억제제 사이의 관찰된 반응을 입증한다.
표 2: 시험관내 KRAS 돌연변이 종양 세포주에서 화합물 A 및 MEK 억제제에 반응하여 관찰된 상승작용.
실시예 5: 생체외 3D PDX 모델에서 화합물 A 및 피마세르팁을 사용한 상승작용적 효과
3D PDX 생체외 검정에서, 누드 마우스에서 성장하는 인간 BRAF 융합체 종양 이종이식편으로부터 직접 종양 세포 현탁액을 제조하였다. 이들 생체외 PDX 모델을 세포가 세포 배양 배지 및 1% 메틸셀룰로스와 혼합된 초저 부착 플레이트를 사용하여 3D 성장 검정에서 5x5 매트릭스 조합 포맷으로 평가하였다. 셀-타이터 글로의 첨가 후 제0일 발광 판독을 시딩 24시간 후에 취하였다. 대조군 및 시험 화합물을 세포 시딩 24시간 후에 첨가하였다. 배양물을 가습 인큐베이터 내 37℃ 및 7.5% CO%에서 7일 동안 인큐베이션하고, 도립 현미경을 사용하여 성장 및 생존율에 대해 면밀하게 모니터링하였다. 화합물 A 및 피마세르팁을 제0일에 1회 첨가하였다. 7일 후, 셀 타이터 글로 시약 (프로메가(Promega))을 각각의 웰에 첨가하고, 인큐베이션되도록 하고, 발광을 판독하였다. 두 약물이 독립적으로 작용한다는 가정 하에 크라운바이오(CrownBio)에 의해 개발된 효과-기반 방법인 크라운신(Crownsyn)에 기초하여 상승작용을 계산한다.
표 3은 생체외 BRAF 융합체 PDX 모델에서 화합물 A와 피마세르팁 사이의 관찰된 상승작용 반응을 입증한다.
표 3: BRAF 융합체 PDX 모델에서 화합물 A 및 피마세르팁에 반응하여 관찰된 상승작용
실시예 6: 3D 오르가노이드 모델에서 화합물 A 및 피마세르팁을 사용한 상승작용적 효과
3D 오르가노이드 검정에서, 스크린에 사용되는 오르가노이드의 정확한 크기를 정의하기 위해 필요한 수의 오르가노이드를 50% 매트리겔을 사용하여 1:1 가공하였다. 제0일에, 오르가노이드를 모든 웰로부터 회수하고, 여과하고, 시딩하였다. 매트리겔을 5%의 최종 농도로 첨가하였다. 오르가노이드가 침강된 후 화합물을 시딩 시에 첨가하였다. 배양물을 가습 인큐베이터 내 37℃ 및 7.5% CO%에서 5일 동안 인큐베이션하고, 도립 현미경을 사용하여 성장 및 생존율에 대해 면밀하게 모니터링하였다. 화합물 A 및 피마세르팁을 제0일에 1회 첨가하였다. 5일 후, 셀 타이터 글로 시약 (프로메가)을 각각의 웰에 첨가하고, 인큐베이션되도록 하고, 발광을 판독하였다. 두 약물이 독립적으로 작용한다는 가정 하에 효과-기반 방법인 크라운신에 기초하여 상승작용을 계산한다.
표 4는 PDX 오르가노이드 모델에서 화합물 A와 피마세르팁 사이의 관찰된 반응을 입증한다. 표 4의 상승작용 점수는 로에베 알고리즘을 사용하여 계산된 것이며, 여기서 5 초과의 점수는 상승작용을 나타내고, 5 미만의 점수는 길항작용을 나타낸다.
표 4: AGAP3-BRAF 융합체를 보유하는 결장 PDX 오르가노이드 모델에서 화합물 A 및 피마세르팁에 반응하여 관찰된 상승작용
실시예 7: 시험관내 비 V600 BRAF 돌연변이 세포주 (2D) 또는 생체외 PDX 모델 (3D)에서 화합물 A 및 피마세르팁을 사용한 상승작용적 효과
2D 세포 증식 단층 검정에서, 세포를 72시간 동안 시딩하고 처리하였다. 모든 화합물을 실험 시작 시에 1회 첨가하였다. 화합물 A를 24시간마다 반복적으로 적용하였다. 배양물을 가습 인큐베이터 내 37℃ 및 7.5% CO%에서 72일 동안 인큐베이션하고, 도립 현미경을 사용하여 성장 및 생존율에 대해 면밀하게 모니터링하였다. 72시간 후, 셀 타이터 글로 시약 (프로메가)을 각각의 웰에 첨가하고, 인큐베이션되도록 하고, 발광을 판독하였다.
3D 클론원성 검정에서, 화합물 A의 반복 적용을 2-3일마다 수행한 반면, 피마세르팁은 실험 시작 시에 단지 1회만 첨가하였다. 최대 콜로니 형성 시인 8-13일 사이에, 콜로니 카운트를 수행하였다.
표 5는 시험관내 비 V600 BRAF 돌연변이 종양 세포주 (2D) 또는 생체외 PDX 모델 (3D)에서 화합물 A와 피마세르팁 사이의 관찰된 상승작용 반응을 입증한다. 양수는 블리스 지수 ≥0.15를 달성한 조합 쌍의 수로서 상승작용을 나타냈다. 0 점수는 모든 조합 쌍에 대해 -0.15 내지 +0.15의 블리스 지수를 갖는 상가적 효과를 나타냈다. 음수는 ≤-0.15의 블리스 지수를 달성한 조합 쌍의 수로서 길항작용을 나타냈다.
표 6은 시험관내 비 V600 BRAF 돌연변이 종양 세포주 (2D)에서 화합물 A와 피마세르팁 사이의 관찰된 상승작용 반응을 입증한다. 상승작용을 6x6 매트릭스 조합 포맷으로 평가하였고, 조합 지수 상승작용 점수를 결정하였으며, 로에베 점수가 제시된다. 5 초과의 점수는 상승작용을 나타냈고, 5 미만의 점수는 길항작용을 나타냈다.
표 7은 시험관내 KRAS 돌연변이 세포주 (2D)에서 화합물 A와 피마세르팁 사이의 관찰된 상승작용 반응을 입증한다. 상승작용을 5x5 매트릭스 조합 포맷에 이어서 블리스 독립 분석으로 평가하였다. 양수는 블리스 지수 ≥0.15를 달성한 조합 쌍의 수로서 상승작용을 나타냈다. 0 점수는 모든 조합 쌍에 대해 -0.15 내지 +0.15의 블리스 지수를 갖는 상가적 효과를 나타냈다. 음수는 ≤-0.15의 블리스 지수를 달성한 조합 쌍의 수로서 길항작용을 나타냈다.
표 5: 시험관내 비 V600 BRAF 돌연변이 종양 세포주 (2D) 또는 생체외 PDX 모델 (3D)에서 화합물 A 및 피마세르팁에 반응하여 관찰된 상승작용
표 6: 시험관내 비 V600 BRAF 돌연변이 종양 세포주 (2D)에서 화합물 A 및 피마세르팁에 반응하여 관찰된 상승작용
표 7: 시험관내 KRAS 돌연변이 세포주 (2D)에서 화합물 A 및 피마세르팁에 반응하여 관찰된 상승작용.
실시예 8: 화합물 A와 피마세르팁의 조합에 대한 치료 스케줄, 포함 및 배제 기준
파트 1
이것은 MAPK 경로의 주요 단백질에 이상을 갖는 재발성 또는 진행성 고형 종양, 예컨대 RAS 또는 RAF 변경을 보유하는 종양을 갖는 ≥ 12세의 환자의 다기관, 개방 표지 하위-연구이다. 이들 변경을 갖는 환자는 1988년의 임상 실험실 개선을 위한 개정안 (CLIA)에서 상용적으로 수행되는 분자 검정을 통해 또는 지역에서 다른 유사하게 인증된 실험실을 통해 확인될 것이다.
연구는 스크리닝 기간, 치료 기간, 안전성 추적 기간 및 생존과 후속 항암 요법을 수집할 장기간 추적 기간으로 이루어질 것이다.
화합물 A는 매주 1회 (제1일, 제8일, 제15일 및 제22일) 투여될 것이고, 피마세르팁은 초기에 1일 2회 (BID) 투여될 것이다. 환자는 1년 동안 2주기마다, 이어서 그 후 3주기마다 그의 질환의 방사선촬영 평가를 받을 것이다. 환자는 그의 질환 세팅, 허용되지 않는 독성, 환자 동의 철회 또는 사망에 대한 적절한 기준에 따라 질환 진행의 방사선촬영 증거가 있을 때까지 화합물 A 플러스 피마세르팁을 계속 받을 것이다. 일반적으로, 반응 평가는 고형 종양에 대해 RECIST 버전 1.1에 따라 수행될 것이다. 신경교종과 같은 특정 질환 세팅에서 대안적 기준이 사용될 수 있으며, 여기서 반응 평가는 RANO 기준에 의해 평가될 것이다. 질환 진행의 방사선촬영 증거를 갖는 환자는, 의료 전문가의 견해에서, 환자가 조합의 계속되는 연구 치료로부터 임상 이익을 얻고 있는 경우에, 화합물 A 플러스 피마세르팁을 계속 받도록 허용될 수 있다.
도 1은 MAPK 경로의 주요 단백질에 이상을 갖는 재발성 또는 진행성 고형 종양, 예컨대 RAS 및 RAF 변경을 보유하는 종양을 갖는 ≥ 12세 환자의 치료를 위한 연구 설계를 제공한다. 연구는 스크리닝 기간, 치료 기간, 안전성 추적 기간 및 생존과 후속 항암 요법을 수집할 장기간 추적 기간으로 이루어질 것이다. 화합물 A는 매주 1회 (제1일, 제8일, 제15일 및 제22일) 투여될 것이고, 피마세르팁은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여될 것이다. 화합물 A 및 피마세르팁의 용량은 연구의 1b상 부분에서 환자가 배정된 용량 코호트에 의해 결정될 것이다. 연구의 2상 부분에서 투여될 화합물 A 및 피마세르팁의 용량 및 스케줄은 1b상 부분 동안 결정될 것이다. 주기는 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성의 부재 하에 28일마다 반복된다. 환자는 1년 동안 2주기마다, 이어서 그 후 3주기마다 그의 질환의 방사선촬영 평가를 받을 것이다. 환자는 그의 질환 세팅, 허용되지 않는 독성, 환자 동의 철회 또는 사망에 대한 적절한 기준에 따라 질환 진행의 방사선촬영 증거가 있을 때까지 화합물 A 플러스 피마세르팁을 계속 받을 것이다.
3+3 설계 준비 기간을 갖는 베이지안 최적 간격 (BOIN) 설계가 연구의 용량 증량 부분에서 화합물 A 및 피마세르팁의 용량 증량에 이용될 것이다.
포함 기준은 하기 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 확인된 MAPK 경로 이상, ECOG 수행 상태 0-1 및 적절한 기관 기능.
배제 기준은 하기 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 현재 또는 이전 중심 장액성 망막병증, 망막 정맥 폐쇄 또는 안병증; 적절한 치료에도 불구하고 불안정한 신경계 상태; 비제어된 심혈관 상태; 및 이전에 임의의 범-RAF 억제제를 받음.
배제 기준은 또한 하기를 포함할 수 있다: (a) 이전에 임의의 범-RAF 억제제 요법 (예를 들어, LXH254/나포라페닙, BGB-283, BGB-3245, 벨바라페닙)을 받음 및/또는 (b) 시토크롬 P450 CYP3A4 또는 CYP2C19의 강한 억제제, CYP3A4의 강한 유도제 또는 좁은 치료 지수를 갖는 CYP2C9의 기질인 병용 의약.
파트 2:
화합물 A와 피마세르팁의 조합의 권장 용량은 파트 1 안전성, 효능 및 약역학적 평가의 검토 후에 결정될 것이다.
이 파트 2 용량-확장 부분에서, 환자는 조합을 받기 위해 바이오마커-정의된 확장 코호트에 등록될 것이며, 코호트의 수는 파트 1 데이터의 분석 후에 결정될 것이다. 환자는 화합물 A와 피마세르팁의 조합을 받기 위해 바이오마커-정의된 (예를 들어, NRAS, KRAS, HRAS, BRAF 돌연변이, BRAF/CRAF 융합체-양성, CRAF-증폭된 고형 종양 등) 확장 코호트에 등록될 것이다. 1차 종점은 의료 전문가에 의해 평가된 바와 같은, 각각의 코호트에 대해 추정된 전체 반응률일 것이다. 2차 종점은 안전성 및 내약성, 반응 지속기간, 무진행 생존, 전체 생존 및 약동학을 포함한다.
표 8은 화합물 A와 피마세르팁의 조합에 대한 치료 요법을 제공한다.
표 8. 화합물 A와 피마세르팁의 조합에 대한 투여 수준
BID = 1일 2회; QD = 1일 1회; QW = 매주 1회.
성인: ≥ 18세.
청소년: ≥ 12 내지 < 18세, BSA ≥ 1.3 m2.
실시예 9: 화합물 A 및 피마세르팁에 대한 용량 조절
본원에 기재된 방법에서 화합물 A에 대한 용량은, 예를 들어 하기 표에 예시된 바와 같이 조절될 수 있다. 용량 수준은 독성을 관리하기 위해 개별 환자에 대해 조절될 수 있다.
표 8은 성인 (≥18세)에 대한 화합물 A의 용량 조절을 제공한다. 출발 용량으로부터 2회 이하의 용량 감소가 허용될 수 있다.
표 9는 청소년 (≥12-17세)에 대한 화합물 A의 용량 조절을 제공한다. BSA가 계산되어야 하고, 업데이트된 용량이 각각의 주기의 제1일에 제공되어야 한다. BSA는 임의의 적합한 계산 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, BSA는 모스텔러 식 (√((신장 x 체중)/3600))에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, BSA는 각각의 투여 주기의 시작 시에 결정된다.
표 10은 피마세르팁의 용량 조절을 제공한다. 출발 용량으로부터 2회 이하의 용량 감소가 허용될 수 있다.
표 8. ≥18세의 성인에서의 용량 조절을 위한 화합물 A 용량 수준
QW = 매주.
표 9. 청소년 (≥12-17세)에서의 화합물 A 용량 자리수처리(Dose Rounding) 가이드라인
BSA = 체표면적. BSA는 임의의 적합한 계산 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, BSA는 모스텔러 식 (√((신장 x 체중)/3600))에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, BSA는 각각의 투여 주기의 시작 시에 결정된다.
QOW = 격주.
표 10. 용량 수준 조절을 위한 피마세르팁 용량 수준
일부 경우에, 피마세르팁 염, 예컨대 피마세르팁 HCl의 형태로 투여되는 경우에, 표 10에 기재된 용량은 염에 존재하는 피마세르팁 유리 염기의 중량을 나타낸다.
실시예 10. 흑색종의 BRAF 융합체 모델 (AGK-BRAF 융합체)에서의 단일 작용제로서의 화합물 A 및 피마세르팁의 전임상 효능의 평가
전임상 평가는 암컷 NOD/SCID 마우스에서의 흑색종 암 이종이식편 모델 ME11971 (AGK-BRAF 융합체)의 치료에서 단일 작용제로서의 화합물 A 및 피마세르팁의 생체내 치료 효능을 사용하여 수행될 것이다. 스톡 마우스로부터의 종양 단편이 수거되고, 마우스 내로의 접종에 사용될 것이다. 종양 발생을 위해 ME11971 모델 종양 단편 (직경 2-3 mm)이 각각의 마우스의 우측 측복부에 피하로 접종될 것이다.
표 11은 연구 마우스 연구 파라미터를 제공한다: 총 100마리의 마우스가 연구에 등록되고, 군당 10마리의 마우스로 10개의 연구군에 무작위로 할당될 것이다. 무작위화는 평균 종양 크기가 대략 150 (100-200) mm3에 도달할 때 시작될 것이다. 무작위화는 "매칭 분포" 방법/"계층화" 방법 (스터디디렉터(StudyDirector)™ 소프트웨어, 버전 3.1.399.19) 무작위화 블록 설계에 기초하여 수행될 것이다. 무작위화 날짜는 제0일로서 지정될 것이다.
종양 접종 후, 동물은 이환율 및 사망률에 대해 매일 점검될 것이다. 상용적 모니터링 동안, 동물은 행동, 예컨대 이동성, 음식물 및 물 소비, 체중 증가/감소 (체중은 무작위화 후 1주에 2회 측정될 것임), 눈/모발 매트화 및 임의의 다른 이상에 대한 종양 성장 및 치료의 임의의 효과에 대해 점검될 것이다. 사망률 및 관찰된 임상 징후는 개별 동물에 대해 상세하게 기록될 것이다. 종양 부피는 무작위화 후 1주에 2회 측정될 것이다. 투여 뿐만 아니라 종양 및 체중 측정은 라미나 플로우 캐비닛(Laminar Flow Cabinet)에서 수행될 것이다. 모든 동물의 체중은 연구 전반에 걸쳐 모니터링될 것이다. 동물이 연속 3일 동안 치료 제1일에서의 체중에 비해 그의 체중의 15% 초과로 감소하거나 또는 치료 제1일에서의 체중에 비해 그의 체중의 20% 초과로 감소하는 경우에 동물은 안락사될 것이다.
체중 및 종양 부피는 스터디디렉터™ 소프트웨어 (버전 3.1.399.19)를 사용하여 측정될 것이다. 치료는 군분류 1일 후 (제1일) 또는 무작위화 당일 (제0일)에 개시될 것이다.
마우스는 상기 표 11에 따라 14일의 기간 동안 10마리의 군에 투여될 것이다. 화합물 A에 대해 선택된 3가지 용량은 12.5 mg/kg, 25 mg/kg 및 50 mg/kg이고, 피마세르팁에 대해서는 10 mg/kg, 30 mg/kg 및 60 mg/kg이다. 연구는 비히클 대조군의 평균 종양 부피가 2000 mm3에 도달할 때 또는 최종 용량 후 종양 및 혈장 샘플 수집 시에 (어느 것이든 먼저 도래하는 시점에) 종결될 것이다. 치료는 14일 동안 수행될 것이다. 치료 연장이 없는 경우에, 연구는 최종 용량 4시간 후 (군 1, 2, 3, 4) / 0.5시간 후 (군 5, 6, 7, 8)에 종결될 것이다.
표 11. 암컷 NOD/SCID 마우스에서의 흑색종 암 이종이식편 모델 ME11971 (AGK-BRAF 융합체)에서 단일 작용제로서의 화합물 A 및 피마세르팁의 전임상 효능 연구 설계
실시예 11. 흑색종의 BRAF 융합체 모델 (AGK-BRAF 융합체)에서의 화합물 A와 피마세르팁의 조합의 전임상 효능의 평가
전임상 평가는 암컷 NOD/SCID 마우스에서의 흑색종 암 이종이식편 모델 ME11971 (AGK-BRAF 융합체)의 치료에서 화합물 A와 피마세르팁의 조합의 생체내 치료 효능을 사용하여 수행될 것이다. 스톡 마우스로부터의 종양 단편이 수거되고, 마우스 내로의 접종에 사용될 것이다. 종양 발생을 위해 ME11971 모델 종양 단편 (직경 2-3 mm)이 각각의 마우스의 우측 측복부에 피하로 접종될 것이다.
표 11은 마우스 연구 파라미터를 제공한다: 총 70마리의 마우스가 연구에 등록되고, 군당 10마리의 마우스로 10개의 연구군에 무작위로 할당될 것이다. 무작위화는 평균 종양 크기가 대략 150 (100-200) mm3에 도달할 때 시작될 것이다. 무작위화는 "매칭 분포" 방법/"계층화" 방법 (스터디디렉터™ 소프트웨어, 버전 3.1.399.19) 무작위화 블록 설계에 기초하여 수행될 것이다. 무작위화 날짜는 제0일로서 지정될 것이다.
종양 접종 후, 동물은 이환율 및 사망률에 대해 매일 점검될 것이다. 상용적 모니터링 동안, 동물은 행동, 예컨대 이동성, 음식물 및 물 소비, 체중 증가/감소 (체중은 무작위화 후 1주에 2회 측정될 것임), 눈/모발 매트화 및 임의의 다른 이상에 대한 종양 성장 및 치료의 임의의 효과에 대해 점검될 것이다. 사망률 및 관찰된 임상 징후는 개별 동물에 대해 상세하게 기록될 것이다.
종양 부피는 무작위화 후 1주에 2회 측정될 것이다. 투여 뿐만 아니라 종양 및 체중 측정은 라미나 플로우 캐비닛에서 수행될 것이다. 모든 동물의 체중은 연구 전반에 걸쳐 모니터링될 것이다. 동물이 연속 3일 동안 치료 제1일에서의 체중에 비해 그의 체중의 15% 초과로 감소하거나 또는 치료 제1일에서의 체중에 비해 그의 체중의 20% 초과로 감소하는 경우에 동물은 안락사될 것이다.
체중 및 종양 부피는 스터디디렉터™ 소프트웨어 (버전 3.1.399.19)를 사용하여 측정될 것이다. 치료는 군분류 1일 후 (제1일) 또는 무작위화 당일 (제0일)에 개시될 것이다.
마우스는 상기 표에 따라 14일의 기간 동안 10마리의 군에 투여될 것이다. 화합물 A에 대해 선택된 2가지 용량은 12.5 mg/kg 및 25 mg/kg이고, 피마세르팁에 대해서는 10 mg/kg이다. 연구는 비히클 대조군의 평균 종양 부피가 2000 mm3에 도달할 때 또는 최종 용량 후 종양 및 혈장 샘플 수집 시에 (어느 것이든 먼저 도래하는 시점에) 종결될 것이다. 치료는 14일 동안 수행될 것이다. 치료 연장이 없는 경우에, 연구는 단일 작용제 효능 연구에서 게이팅된 종점에서 종결될 것이다.
표 12. 암컷 NOD/SCID 마우스에서의 흑색종 암 이종이식편 모델 ME11971 (AGK-BRAF 융합체)에서 화합물 A와 피마세르팁의 조합을 사용한 전임상 효능 연구 설계
본 출원의 개시내용은 하기 실시양태의 목록에서 추가로 예시되며, 이는 단지 예시 목적을 위해 제공되고, 어떠한 방식으로도 개시내용을 제한하는 것으로 의도되지 않는다:
추가의 실시양태
실시양태 1. 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게
(i) (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복스아미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(ii) 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제
를 투여하는 단계를 포함하며,
여기서
R1, R2, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, -OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, -S(O)jR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR4R5)m-아릴, -NR4(CR4R5)m-아릴, -O(CR4R5)m-헤테로아릴, -NR4(CR4R5)m, 헤테로아릴, -O(CR4R5)m-헤테로시클릴, -NR4(CR4R5)m-헤테로시클릴 및 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 -S(C1-C2 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
R3은 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고; 여기서 아릴은 옥소, 할로겐, 니트로, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, 아지도, NR'SO2R"", SO2N", C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR"", NR'C(O)R", C(O)NR'R", SR"", S(O)R"", SO2R', NR'R", NR'C(O)NR"R"', NR'C(NCN)N"R"', OR', 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
R4는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각은 치환 또는 비치환되고;
R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4 내지 10원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6은 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고;
R""는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고;
W는 1) 각각 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 치환기 ZR15에 의해 치환된, 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 또는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릴; 및 2) -C(O)OR15, -C(O)NR4R15, -C(O)NR4OR15, -C(O)NR4S(O)jR6, -C(O)NR4NR4NR15, -NR'R", -NR'C(O)R', -NR'S(O)jR', -NRC(O)NR'R", NR'S(O)jNR'R" 또는 -C(O)NR4NR4C(O)R15로부터 선택되고; 단 W는 -C(O)OH가 아니고;
Z는 결합, NR16, O, NR16SO2 또는 S이고;
R15는 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
R16은 수소 또는 C1-C10 알킬로부터 선택되거나; 또는 R15 및 R16은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1 또는 2개의 질소 원자 및 임의로 산소 원자를 갖는 4 내지 10원 시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 치환 또는 비치환되고;
X는 N 또는 N+O-이고,
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
j는 1 또는 2이고;
여기서 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 MEK 억제제의 총량은 암을 치료하는 데 치료상 유효한 것인 방법.
실시양태 2. 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(a) 암을 앓고 있는 대상체를 확인하는 단계이며, 여기서 암은 RAF 변경, RAS 돌연변이, NF-1 돌연변이 또는 MAPK 경로를 통한 신호전달에 대한 의존성을 유발하는 게놈 변경 중 1종 이상을 갖는 것인 단계; 및
(b) 대상체에게
(i) (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복스아미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(ii) 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 MEK 억제제
를 투여하는 단계를 포함하며,
여기서
R1, R2, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, -OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, -S(O)jR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR4R5)m-아릴, -NR4(CR4R5)m-아릴, -O(CR4R5)m-헤테로아릴, -NR4(CR4R5)m, 헤테로아릴, -O(CR4R5)m-헤테로시클릴, -NR4(CR4R5)m-헤테로시클릴 및 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 -S(C1-C2 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
R3은 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고; 여기서 아릴은 옥소, 할로겐, 니트로, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, 아지도, NR'SO2R"", SO2N", C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR"", NR'C(O)R", C(O)NR'R", SR"", S(O)R"", SO2R', NR'R", NR'C(O)NR"R"', NR'C(NCN)N"R"', OR', 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
R4는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각은 치환 또는 비치환되고;
R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4 내지 10원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6은 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고;
R""는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고;
W는 1) 각각 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 치환기 ZR15에 의해 치환된, 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 또는 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릴; 및 2) -C(O)OR15, -C(O)NR4R15, -C(O)NR4OR15, -C(O)NR4S(O)jR6, -C(O)NR4NR4NR15, -NR'R", -NR'C(O)R', -NR'S(O)jR', -NRC(O)NR'R", NR'S(O)jNR'R" 또는 -C(O)NR4NR4C(O)R15로부터 선택되고; 단 W는 -C(O)OH가 아니고;
Z는 결합, NR16, O, NR16SO2 또는 S이고;
R15는 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
R16은 수소 또는 C1-C10 알킬로부터 선택되거나; 또는 R15 및 R16은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1 또는 2개의 질소 원자 및 임의로 산소 원자를 갖는 4 내지 10원 시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 치환 또는 비치환되고;
X는 N 또는 N+O-이고,
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
j는 1 또는 2이고;
여기서 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 MEK 억제제의 총량은 암을 치료하는 데 치료상 유효한 것인 방법.
실시양태 3. 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게
(i) (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복스아미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(ii) 코비메티닙, 셀루메티닙, 피마세르팁, PD0325901, 레파메티닙, 비니메티닙, BI-847325, 트라메티닙, GDC-0623, G-573 및 CH5126766으로부터 선택된 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 투여하는 단계를 포함하며,
여기서 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 총량은 암을 치료하는 데 치료상 유효한 것인 방법.
실시양태 4. 상기 실시양태 중 어느 것에 있어서, 암이 하기 돌연변이: RAS 양성 돌연변이, RAF 양성 돌연변이, MEK 양성 돌연변이 및 ERK 양성 돌연변이 중 1종 이상을 갖는 것인 방법.
실시양태 5. 상기 실시양태 1 내지 4 중 어느 것에 있어서, 암이 NRAS 돌연변이, KRAS 돌연변이 또는 HRAS 돌연변이를 갖는 것인 방법.
실시양태 6. 상기 실시양태 1 내지 4 중 어느 것에 있어서, 암이 BRAF 돌연변이, BRAF 융합체 또는 CRAF 융합체를 갖는 것인 방법.
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, BRAF 돌연변이가 비-V600 BRAF 돌연변이인 방법.
실시양태 8. 실시양태 7에 있어서, 비 V600 BRAF 돌연변이가 V600E, G469A, G464V, G466V, K601E, G469R 및 L597R로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 9. 실시양태 8에 있어서, 비 V600 BRAF 돌연변이가 V600E, G464A, G464V, K601E 및 G469R로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 10. 실시양태 9에 있어서, 비 V600 BRAF 돌연변이가 G464V, K601E, G469A 및 G466V로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 11. 실시양태 5에 있어서, RAS 돌연변이가 KRAS 돌연변이인 방법.
실시양태 12. 실시양태 11에 있어서, KRAS 돌연변이가 KRAS G12C, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS Q61K, KRAS Q61H, KRAS G13D 및 KRAS G12S로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 13. 상기 실시양태 11 또는 12에 있어서, KRAS 돌연변이가 KRAS G12C, KRAS G12D, KRAS G13D 및 KRAS G12S로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 14. 실시양태 6에 있어서, BRAF 돌연변이가 V600 BRAF 돌연변이인 방법.
실시양태 15. 상기 실시양태 1 내지 8 중 어느 것에 있어서, 암이 MAPK 경로를 통한 신호전달에 대한 의존성을 유발하는 게놈 변경을 갖는 것인 방법.
실시양태 16. 상기 실시양태 1 내지 3 중 어느 것에 있어서, 암이 NF-1 기능 상실을 유발하는 NF-1에서의 돌연변이를 갖는 것인 방법.
실시양태 17. 상기 실시양태 1 내지 3 중 어느 것에 있어서, 암 샘플이 대상체로부터 취해지는 것인 방법.
실시양태 18. 실시양태 17에 있어서, 대상체의 암 샘플이 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 MEK 억제제의 투여 전에 BRAF, KRAS, CRAF, HRAS, NF-1 및/또는 NRAS 돌연변이 시험에 적용된 것인 방법.
실시양태 19. 실시양태 18에 있어서, 대상체의 암 샘플이 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 MEK 억제제의 투여 전에 게놈 시험에 적용되었으며, 여기서 게놈 시험은 게놈 변경이 MPAK 신호전달에 대한 의존성을 생성한다는 것을 입증하는 것인 방법.
실시양태 20. 상기 실시양태 17 내지 19 중 어느 것에 있어서, 대상체가 조직학적으로 확인된 비-혈액 종양으로 진단된 것인 방법.
실시양태 21. 상기 실시양태 17 내지 19 중 어느 것에 있어서, 대상체가 조직학적으로 확인된 혈액 종양으로 진단된 것인 방법.
실시양태 22. 상기 실시양태 18 내지 21 중 어느 것에 있어서, 암이 RAS 돌연변이를 갖는 것인 방법.
실시양태 23. 상기 실시양태 18 내지 22 중 어느 것에 있어서, RAS 돌연변이가 HRAS 돌연변이, KRAS 또는 NRAS 돌연변이인 방법.
실시양태 24. 상기 실시양태 18 내지 21 중 어느 것에 있어서, 암이 NF-1 기능 상실을 유발하는 NF-1에서의 돌연변이를 갖는 것인 방법.
실시양태 25. 상기 실시양태 18 내지 21 중 어느 것에 있어서, 암이 RAF 변경을 갖는 것인 방법.
실시양태 26. 실시양태 25에 있어서, RAF 변경이 BRAF 돌연변이, BRAF 융합체 또는 CRAF 융합체인 방법.
실시양태 27. 실시양태 26에 있어서, 암이 비-V600 BRAF 돌연변이를 갖는 것인 방법.
실시양태 28. 실시양태 27에 있어서, 대상체가 V600E, G469A, G464V, G466V, K601E, G469R 및 L597R로부터 선택된 비 V600 BRAF 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
실시양태 29. 실시양태 28에 있어서, 대상체가 V600E, G464A, G464V, K601E 및 G469R로부터 선택된 비 V600 BRAF 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
실시양태 30. 실시양태 29에 있어서, 대상체가 G464V, K601E, G469A 및 G466V로부터 선택된 비 V600 BRAF 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
실시양태 31. 실시양태 23에 있어서, 대상체가 KRAS 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
실시양태 32. 실시양태 31에 있어서, 대상체가 KRAS G12C, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS Q61K, KRAS Q61H, KRAS G13D 및 KRAS G12S로부터 선택된 KRAS 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
실시양태 33. 상기 실시양태 31 또는 32에 있어서, 대상체가 KRAS G12C, KRAS G12D, KRAS G13D 및 KRAS G12S로부터 선택된 KRAS 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
실시양태 34. 상기 실시양태 1 내지 21 중 어느 것에 있어서, 대상체가 부류 I BRAF 돌연변이 또는 부류 II BRAF 돌연변이를 갖는 것인 방법.
실시양태 35. 상기 실시양태 1 내지 21 중 어느 것에 있어서, 대상체에 V600E 돌연변이, V600K 돌연변이 또는 둘 다가 결여되어 있는 것인 방법.
실시양태 36. 상기 실시양태 6 또는 실시양태 26에 있어서, 대상체가 하기 융합체: KIAA1549:BRAF, STARD3NL:BRAF, BCAS1:BRAF, KHDRBS2:BRAF, CCDC6:BRAF, FAM131B:BRAF, SRGAP:BRAF, CLCN6:BRAF, GNAI1:BRAF, MRKN1:BRAF, GIT2:BRAF, GTF21:BRAF, FXR1:BRAF, RNF130:BRAF, BRAF:MACF1, TMEM106B:BRAF, PPC1CC:BRAF, CUX1:BRAF, AGK:BRAF, AGAP3:BRAF, TNS3:BRAF, TARDBP:BRAF, ARMC10:BRAF, CUL1:BRAF, TRIM24:BRAF, AKAP9:BRAF, FKBP15:BRAF, SKAP2:BRAF, ZKSCAN1:BRAF, KLHL7:BRAF, SEPT3:BRAF, SRGAP3:RAF1, QK1:RAF1, FYCO:RAF1, ATG7:RAF1 또는 NFIA:RAF1 중 1종 이상을 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
실시양태 37. 실시양태 36에 있어서, 대상체가 하기 융합체: AGK:BRAF, AGAP3:BRAF, TNS3:BRAF 또는 KIAA1549:BRAF 중 1종 이상을 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
실시양태 38. 상기 실시양태 36 또는 37에 있어서, 대상체가 KIAA1549:BRAF 융합체를 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
실시양태 39. 상기 실시양태 36 또는 37에 있어서, 대상체가 AGAP3:BRAF 융합체를 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
실시양태 40. 상기 실시양태 1 내지 39 중 어느 것에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.
실시양태 41. 실시양태 40에 있어서, 암이 진행성 고형 종양인 방법.
실시양태 42. 상기 실시양태 1 내지 41 중 어느 것에 있어서, 암이 폐암, 결장직장암, 췌장암, 피부암, 신경교종, 비신경교종 뇌암, 골 육종, 위장암, 유방암, 갑상선암, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 다발성 골수종 (MM)으로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 43. 상기 실시양태 1 내지 41 중 어느 것에 있어서, 암이 폐암, 결장직장암 또는 췌장암인 방법.
실시양태 44. 상기 실시양태 1 내지 41 중 어느 것에 있어서, 암이 비소세포 폐암인 방법.
실시양태 45. 상기 실시양태 1 내지 44 중 어느 것에 있어서, 암이 재발성 암인 방법.
실시양태 46. 상기 실시양태 1 내지 45 중 어느 것에 있어서, 대상체가 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 MEK 억제제의 투여 전에 표준 관리 치료로 간주되는 적어도 1종의 선행 요법을 받은 것인 방법.
실시양태 47. 실시양태 46에 있어서, 선행 요법이 전신 요법인 방법.
실시양태 48. 실시양태 46에 있어서, 선행 요법이 화학치료 요법, 호르몬 요법, 면역요법 또는 방사선 요법인 방법.
실시양태 49. 상기 실시양태 1 내지 48 중 어느 것에 있어서, MEK 억제제가 N-((S)-2,3-디히드록시-프로필)-3-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-이소니코틴아미드 (피마세르팁) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
실시양태 50. 상기 실시양태 1 내지 48 중 어느 것에 있어서, MEK 억제제가 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법:
여기서
R2, R12, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아지도, -OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, -S(O)jR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR4R5)m-아릴, -NR4(CR4R5)m-아릴, -O(CR4R5)m-헤테로아릴, -NR4(CR4R5)m, 헤테로아릴, -O(CR4R5)m-헤테로시클릴, -NR4(CR4R5)m-헤테로시클릴 및 1 내지 5개의 플루오린으로 치환된 -S(C1-C2 알킬)로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
R3은 수소, 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고; 여기서 아릴은 옥소, 할로겐, 니트로, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, 아지도, NR'SO2R"", SO2N", C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR"", NR'C(O)R", C(O)NR'R", SR"", S(O)R"", SO2R', NR'R", NR'C(O)NR"R"', NR'C(NCN)N"R"', OR', 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
R4는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각은 치환 또는 비치환되고;
R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4 내지 10원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6은 트리플루오로메틸, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 독립적으로 치환 또는 비치환되고;
R", R" 및 R"'는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고;
R""는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
j는 1 또는 2이다.
실시양태 51. 실시양태 50에 있어서, MEK 억제제가
실시양태 52. 상기 실시양태 1 내지 48 중 어느 것에 있어서, MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이
실시양태 53. 상기 실시양태 1 내지 48 및 52 중 어느 것에 있어서, MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이
실시양태 54. 상기 실시양태 1 내지 53 중 어느 것에 있어서, 화합물 A가 1주에 약 100 mg 내지 약 700 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 55. 실시양태 54에 있어서, 화합물 A가 1주에 약 200 mg, 약 400 mg 또는 600 mg으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 56. 상기 실시양태 1 내지 53 중 어느 것에 있어서, 화합물 A가 1주에 약 100 mg/m2 내지 약 500 mg/m2의 양으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 57. 실시양태 56에 있어서, 화합물 A가 1주에 약 140 mg/m2, 약 280 mg/m2 또는 약 420 mg/m2로 투여되는 것인 방법.
실시양태 58. 상기 실시양태 1 내지 57 중 어느 것에 있어서, 화합물 A가 매주 1회 투여되는 것인 방법.
실시양태 59. 상기 실시양태 1 내지 58 중 어느 것에 있어서, MEK 억제제가 1일 약 10 mg 내지 약 150 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 60. 상기 실시양태 1 내지 58 중 어느 것에 있어서, MEK 억제제가 1일 2회 약 5 mg 내지 약 75 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 61. 실시양태 60에 있어서, MEK 억제제가 1일 2회 약 15 mg, 약 30 mg, 약 45 mg 또는 약 60 mg으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 62. 상기 실시양태 1 내지 61 중 어느 것에 있어서, 대상체가 이전에 범-RAF 요법을 투여받지 않은 것인 방법.
실시양태 63. 상기 실시양태 1 내지 62 중 어느 것에 있어서, 대상체가 이전에 시토크롬 P450 CYP3A4 억제제, 시토크롬 P450 CYP2C19 억제제, P450 CYP3A4 유도제 또는 CYP2C9의 기질을 투여받지 않은 것인 방법.
Claims (65)
- 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게
(i) (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복스아미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(ii) 피마세르팁인 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 투여하는 단계를 포함하며,
여기서 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 피마세르팁 또는 그의 제약상 허용되는 염은 암을 치료하기 위한 치료 유효량으로 투여되는 것인 방법. - 제1항에 있어서, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1주에 약 50 mg 내지 약 800 mg의 양으로 또는 1주에 약 100 mg/m2 내지 약 600 mg/m2의 양으로 대상체에게 투여되고, 피마세르팁 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 약 5 mg 내지 약 150 mg의 양으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1주에 약 200 mg 내지 약 600 mg의 양으로 또는 1주에 약 140 mg/m2 내지 약 420 mg/m2의 양으로 대상체에게 투여되고, 피마세르팁 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 약 10 mg 내지 약 60 mg의 양으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A를 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 피마세르팁의 HCl 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 하기 융합체: AGK:BRAF, BRAF-AGAP3, AGAP3:BRAF, TNS3:BRAF 또는 KIAA1549:BRAF 중 1종 이상을 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 융합체: AGK:BRAF, BRAF-AGAP3, AGAP3:BRAF, TNS3:BRAF 또는 KIAA1549:BRAF 중 1종 이상을 갖는 대상체를 확인하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 PIK3CA H1047R, KRAS G12C, KRAS G12D 및 KRAS G12S로부터 선택된 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, KRAS G12C, KRAS G12D 및 KRAS G12S로부터 선택된 돌연변이를 갖는 대상체를 확인하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 BRAF G464V, BRAF Indel, BRAF L597R, BRAF G466V, BRAF G469A, BRAF K601E 및 BRAF G469R로부터 선택된 BRAF 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, BRAF G464V, BRAF Indel, BRAF L597R, BRAF G466V, BRAF G469A, BRAF K601E 및 BRAF G469R로부터 선택된 BRAF 돌연변이를 갖는 대상체를 확인하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 경로 이상을 갖는 재발성, 진행성 또는 불응성 고형 종양인 방법.
- 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게
(i) (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복스아미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(ii) MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 투여하는 단계를 포함하며,
여기서 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 암을 치료하기 위한 치료 유효량으로 투여되고,
여기서 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1주에 약 50 mg 내지 약 800 mg의 양으로 또는 1주에 약 100 mg/m2 내지 약 600 mg/m2의 양으로 대상체에게 투여되는 것인 방법. - 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게
(i) (R)-2-(1-(6-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복스아미도)에틸)-N-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)티아졸-5-카르복스아미드 (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(ii) MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 투여하는 단계를 포함하며,
여기서 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 암을 치료하기 위한 치료 유효량으로 투여되고,
여기서 대상체는 1종 이상의 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 경로 이상을 갖는 것인 방법. - 제14항에 있어서, MAPK 경로 이상이 1종 이상의 BRAF 돌연변이 또는 융합체 및 KRAS 돌연변이 또는 융합체로부터 선택된 것인 방법.
- 제15항에 있어서, BRAF 돌연변이 또는 융합체 및 KRAS 돌연변이 또는 융합체가 하기 유전자 돌연변이 또는 유전자 융합체: BRAF V600E, BRAF G464V, BRAF G466V, BRAF G464V, BRAF K601E, KRAS Q61, KRAS G12S, BRAF G464V, BRAF Indel, BRAF L597R, BRAF G466V, BRAF G469A, BRAF K601E, BRAF G469R, KRAS G12C, KRAS G12D, KRAS G12S, AGK:BRAF, BRAF-AGAP3, AGAP3:BRAF, TNS3:BRAF 또는 KIAA1549:BRAF로부터 선택된 것인 방법.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 억제제가 코비메티닙, 셀루메티닙, 피마세르팁, PD0325901, 레파메티닙, 비니메티닙, BI-847325, 트라메티닙, GDC-0623, G-573, CH5126766, CIP-137401 및의 구조를 갖는 화합물로부터 선택된 것인 방법.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 억제제가 셀루메티닙, 비니메티닙 또는 피마세르팁인 방법.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 억제제가 피마세르팁인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 하기 돌연변이: RAS 양성 돌연변이, RAF 양성 돌연변이, MEK 양성 돌연변이 및 ERK 양성 돌연변이 중 1종 이상을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 RAS 또는 RAF 변경을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 NRAS 돌연변이, KRAS 돌연변이 또는 HRAS 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 BRAF 돌연변이, BRAF 융합체 또는 CRAF 융합체를 갖는 것인 방법.
- 제23항에 있어서, BRAF 돌연변이가 비-V600 BRAF 돌연변이인 방법.
- 제23항에 있어서, BRAF 돌연변이가 V600 BRAF 돌연변이인 방법.
- 제20항에 있어서, 암이 MAPK 경로를 통한 신호전달에 대한 의존성을 유발하는 게놈 변경을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 암을 앓고 있는 대상체를 확인하는 단계이며, 여기서 암은 RAF 변경, RAS 돌연변이, NF-1 돌연변이 또는 MAPK 경로를 통한 신호전달에 대한 의존성을 유발하는 게놈 변경 중 1종 이상을 갖는 것인 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제27항에 있어서, 대상체의 암 샘플이 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 MEK 억제제의 투여 전에 BRAF, KRAS, CRAF, HRAS, NF-1 및/또는 NRAS 돌연변이 시험에 적용된 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 대상체의 암 샘플이 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 MEK 억제제의 투여 전에 게놈 시험에 적용되었으며, 여기서 게놈 시험은 게놈 변경이 MPAK 신호전달에 대한 의존성을 생성한다는 것을 입증하는 것인 방법.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 조직학적으로 확인된 비-혈액 종양으로 진단된 것인 방법.
- 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 NF-1 기능 상실을 유발하는 NF-1에서의 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 하기 융합체: KIAA1549:BRAF, STARD3NL:BRAF, BCAS1:BRAF, KHDRBS2:BRAF, CCDC6:BRAF, FAM131B:BRAF, SRGAP:BRAF, CLCN6:BRAF, GNAI1:BRAF, MRKN1:BRAF, GIT2:BRAF, GTF21:BRAF, FXR1:BRAF, RNF130:BRAF, BRAF:MACF1, TMEM106B:BRAF, PPC1CC:BRAF, CUX1:BRAF, AGK:BRAF, AGAP3:BRAF, TNS3:BRAF, TARDBP:BRAF, ARMC10:BRAF, CUL1:BRAF, TRIM24:BRAF, AKAP9:BRAF, FKBP15:BRAF, SKAP2:BRAF, ZKSCAN1:BRAF, KLHL7:BRAF, SEPT3:BRAF, SRGAP3:RAF1, QK1:RAF1, FYCO:RAF1, ATG7:RAF1 또는 NFIA:RAF1 중 1종 이상을 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 하기 융합체: AGK:BRAF, AGAP3:BRAF, TNS3:BRAF 또는 KIAA1549:BRAF 중 1종 이상을 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
- 제33항에 있어서, 대상체가 AGAP3:BRAF 융합체를 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
- 제33항에 있어서, 대상체가 KIAA1549:BRAF 융합체를 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
- 제1항 내지 제24항 및 제26항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 비 V600 BRAF 돌연변이가 V600E, G469A, G464V, G466V, K601E, G469R 및 L597R로부터 선택된 것인 방법.
- 제36항에 있어서, 비 V600 BRAF 돌연변이가 V600E, G464A, G464V, K601E 및 G469R로부터 선택된 것인 방법.
- 제36항에 있어서, 비 V600 BRAF 돌연변이가 G464V, K601E, G469A 및 G466V로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 KRAS 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제39항에 있어서, KRAS 돌연변이가 KRAS G12C, KRAS G12V, KRAS G12D, KRAS Q61K, KRAS Q61H, KRAS G13D 및 KRAS G12S로부터 선택된 것인 방법.
- 제39항에 있어서, KRAS 돌연변이가 KRAS G12C, KRAS G12D, KRAS G13D 및 KRAS G12S로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 1주에 약 100 mg 내지 약 700 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 1주에 약 200 mg, 약 400 mg 또는 600 mg으로 투여되는 것인 방법.
- 제42항 또는 제43항에 있어서, 대상체가 적어도 18세인 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 1주에 약 100 mg/m2 내지 약 500 mg/m2의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제45항에 있어서, 화합물 A가 1주에 약 140 mg/m2, 약 280 mg/m2 또는 약 420 mg/m2로 투여되는 것인 방법.
- 제45항 또는 제46항에 있어서, 대상체가 12, 13, 14, 15, 16 또는 17세인 방법.
- 제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 매주 1회 투여되는 것인 방법.
- 제1항, 제2항 및 제6항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 약 10 mg 내지 약 150 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제49항에 있어서, MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 약 5 mg 내지 약 75 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 약 15 mg, 약 30 mg, 약 45 mg 또는 약 60 mg으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 범-RAF 요법을 투여받지 않은 것인 방법.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 시토크롬 P450 CYP3A4 억제제, 시토크롬 P450 CYP2C19 억제제, P450 CYP3A4 유도제 또는 CYP2C9의 기질을 투여받지 않은 것인 방법.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 진행성 고형 종양인 방법.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 폐암, 결장직장암, 췌장암, 피부암, 신경교종, 비신경교종 뇌암, 골 육종, 위장암, 유방암, 갑상선암, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 다발성 골수종 (MM)으로부터 선택된 것인 방법.
- 제56항에 있어서, 암이 폐암, 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 결장직장암 또는 췌장암인 방법.
- 제56항에 있어서, 암이 폐암인 방법.
- 제1항 내지 제9항 및 제13항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 재발성 또는 진행성 고형 종양인 방법.
- 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 MEK 억제제의 투여 전에 표준 관리 치료로 간주되는 적어도 1종의 선행 요법을 받은 것인 방법.
- 제60항에 있어서, 선행 요법이 전신 요법인 방법.
- 제60항에 있어서, 선행 요법이 화학치료 요법, 호르몬 요법, 면역요법 또는 방사선 요법인 방법.
- 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 어떠한 암 치료도 받지 않은 것인 방법.
- 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, PMA-유도된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에 의해 측정 시 pERK 억제의 IC80을 달성하는 데 요구되는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매주 용량이 pERK 억제의 동일한 IC80을 달성하기 위해 단독요법에서 요구되는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매주 용량보다 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 30%, 약 40% 또는 약 50% 더 낮은 것인 방법.
- 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, PMA-유도된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에 의해 측정 시 pERK 억제의 IC80을 달성하는 데 요구되는 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매주 용량이 pERK 억제의 동일한 IC80을 달성하기 위해 단독요법에서 요구되는 MEK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 매주 용량보다 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 30%, 약 40% 또는 약 50% 더 낮은 것인 방법.
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