KR20210136969A - 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 퀴놀린 유도체 - Google Patents

암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 퀴놀린 유도체 Download PDF

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KR20210136969A
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cancer
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KR1020217022546A
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필립 풀레티
하르트무트 에를리히
디디어 셰레
자말 타지
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아비박스
엥스띠뛰 퀴리
유니베르시테 드 몽펠리에
쌍트르 나셔날 드 라 르쉐르쉐 씨앙띠피끄
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Abstract

본 발명은 암 및/또는 이형성증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 Ib'
Figure pct00129

상기 식에서,
R은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 하이드록실, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, -NO2, -NR1R2, (C1-C4)알콕시, 페녹시, -NR1-SO2-NR1R2, -NR1-SO2-R1, -NR1-C(=O)-R1, -NR1-C(=O)-NR1R2, -SO2-NR1R2, -SO3H, -O-SO2-OR3, -O-P(=O)-(OR3)(OR4), -O-CH2-COOR3, (C1-C3)알킬이고, 상기 알킬은 하이드록실 그룹 또는 -A-(CH2)m-B-NRaRb 그룹 또는 -(O-CH2-CH2)p-O-Ra 그룹으로 임의로 일- 또는 이-치환된다.
본 발명은 또한 암 및/또는 이형성증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

Description

암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 퀴놀린 유도체
본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 목적을 위한 퀴놀린 유도체를 갖는다.
질병의 중증도로 인해, 암을 예방하고/하거나 치료하고/하거나 기존 항암제의 효능을 증가시키기 위한 신규 약물을 찾아야 할 영구적인 필요성이 있다.
부작용이 없거나 제한적인 화합물에 대한 필요성도 또한 잔존한다.
AIDS 또는 일부 염증성 질환의 치료에서 유용한 일부 퀴놀린 유도체가 다음 특허 출원 WO2010/143169, WO2012/080953, WO2016/009065 및 WO2016/009066에 기재되어 있다.
또한, 일부 암의 치료에서 유용한, 보다 구체적으로 전이성 침습에 대해 유용한 일부 퀴놀린 유도체가 WO2010/143168에 개시되어 있다.
본 발명의 프레임워크에서, 다음 정의가 제공될 수 있다:
· 유효량: 치료된 종양에 대한 효과를 생성하는 약제학적 화합물의 양 및/또는 본원에 기재된 질환 및 상태, 즉 암 및/또는 이형성증(dysplasia), 보다 특히 전암성 상태(pre-cancerous condition), 초기 단계 암 또는 비전이성 암의 증상의 예방, 감소, 제거, 치료 또는 조절에 효과적인 본 발명의 화합물의 양. 용어 "유효량"은 "예방 유효량"뿐만 아니라 "치료 유효량"을 포함한다. 용어 "예방 유효량"은 암 및/또는 이형성증, 보다 특히 전암성 상태, 초기 단계 암 또는 비전이성 암의 가능성을 억제, 예방, 감소시키거나 암 및/또는 이형성증, 보다 특히 전암성 상태, 초기 단계 암 또는 비전이성 암의 지연된 발병을 예방하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 농도를 지칭한다. 마찬가지로, 용어 "치료 유효량"은 암 및/또는 이형성증, 보다 특히 전암성 상태, 초기 단계 암 또는 비전이성 암을 치료하는 데 효과적인, 예를 들어, 암/또는 이형성증이 발생한 후 투여될 때 검사 후 전암성 종양, 초기 단계 종양 또는 비전이성 종양의 종양 크기, 종양 부담 및/또는 종양 수의 감소를 유도하는 화합물의 농도를 지칭한다.
· 별도의 투여, 동시 투여 또는 약물 조합의 시간에 따라 분산되는 투여는 조합의 기본 구성 성분이 동시에, 각기 다른 순간에 또는 반복적으로 또는 다른 순간에, 특히 주기 동안에 투여될 수 있음을 의미한다. 이를 수행하기 위해, 기본 구성 성분은 동시에 투여되는 경우에만 혼합물로 제형화될 수 있고, 또는 다른 투여 계획을 위해 별도로 제형화될 수 있다.
· 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 기타 문제 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합한 화합물, 물질, 부형제, 담체, 보조제, 비히클, 조성물 또는 투여 형태를 지칭한다.
· 본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유 동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
· "조합"은 이후 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 임의 형태의 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민, 및 적어도 추가의 항암성 또는 항종양성 활성제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 키트를 의미한다.
· 본 발명의 맥락에서, 본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 암/또는 이형성증, 보다 특히 전암성 상태, 초기 단계 암 또는 비전이성 암을 역전, 완화시키거나 이의 진행을 억제하거나 이를 예방함을 의미한다.
· 용어 "제어하는"은 본원에 기재된 질환 및 상태의 진행을 늦추거나 중단하거나 정지시키거나 중지시킬 수 있는 모든 과정을 지칭하는 것이 의도되지만, 반드시 모든 질환 및 상태 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니고 예방적 치료를 포함하는 것으로 의도된다.
· 본원에 사용된 용어 "예방하는"은 주어진 현상, 즉 본 발명에서 암/또는 이형성증, 보다 특히 전암성 상태, 초기 단계 암 또는 비전이성 암의 발병 위험을 감소시키거나 발생을 늦추는 것을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, ≪예방하는≫은 또한 ≪발생 가능성을 감소시키는≫ 또는 ≪재발 가능성을 감소시키는≫을 포함한다.
따라서, 본 발명은 암 또는 이형성증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 이후 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, I', I'', Ia, Ib, Ib', Ic, Id, IV, IVa, IVb, IVb', IVc 또는 IVd의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
IC50의 계산을 통해 실험적 부분에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따르는 화합물, 더욱 특히 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 특히 전암성 상태, 초기 단계 암 또는 비전이성 암을 갖는 환자에서 암, 보다 특히 결장직장암(colorectal cancer), 위암(stomach cancer), 간암(liver cancer), 폐암(lung cancer) 및/또는 췌장암(pancreas cancer)의 치료 및/또는 예방용으로 유용하다. 하나의 구현예에 따라서, 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 전이의 침습을 직접 표적화하지 않는다.
또한, 본 발명은 암 또는 이형성증, 또는 암 전이 또는 전종양성 병변의 예방 및/또는 억제 및/또는 치료에 사용하기 위한 아래 정의된 바와 같은 화학식 I, I', I'', Ia, Ib, Ib', Ic, Id, IV, IVa, IVb, IVb', IVc 또는 IVd의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이하 화학식 I, I', I'', Ia, Ib, Ib', Ic, Id, IV, IVa, IVb, IVb', IVc 또는 IVd로 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 이로부터 고통받고 있는 환자에게 투여함으로 이루어지는 적어도 하나의 단계를 포함하는, 암 또는 이형성증의 예방, 억제 또는 치료 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에서 본원에서 화학식 I, I', I'', Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ib'로 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 대사 산물의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 I, I', I'', Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ib'로 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 대사 산물의 수준은 환자의 생물학적 샘플에서 측정된다. 일부 구현예에서, 환자의 생물학적 샘플은 혈액, 혈장, 조직, 타액 및/또는 혈청 샘플이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 환자에서 화학식 IV, IVa, IVb, IVb', IVc 또는 IVd의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에서 화학식 I, I' 또는 I" 및 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 총 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에서 화학식 Ia 및 IVa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 총 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에서 화학식 Ib 및 IVb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 총 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에서 화학식 Ib' 및 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 총 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에서 화학식 Ic 및 IVc의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 총 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에서 화학식 Id 및 IVd의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 총 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에서 바이오마커의 존재및/또는 수준을 측정 및/또는 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 바이오마커의 존재 및/또는 수준은 환자의 생물학적 샘플에서 측정된다. 일부 구현예에서, 환자의 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 구현예에서, 환자의 생물학적 샘플은 조직 샘플이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법에서 측정되고/되거나 모니터링된 바이오마커는 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO 2014/111892에 기재된 바와 같이 miR-24이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 투여하기 전에 환자에서 miR-24의 존재 및/또는 발현 수준을 측정 및/또는 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물에 의한 치료 과정 동안 환자에서 miR-24의 존재 및/또는 발현 수준을 측정 및/또는 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에서 miR-24의 존재 및/또는 발현 수준을 측정 및/또는 모니터링함으로써 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물로 치료할 환자를 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에서 miR-24의 존재 및/또는 발현 수준을 측정 및/또는 모니터링함으로써 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 사용한 치료로부터 환자를 배제하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에서 miR-24의 존재 및/또는 발현 수준을 측정 및/또는 모니터링함으로써 환자에게 투여될 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 투여 섭생(예: 투여량 및/또는 투여 일정)을 조정하는(예를 들어, 증가 또는 감소시키는) 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에서 miR-24의 측정된 발현 수준을 대조군 기준값과 비교하는 단계를 포함한다. 환자에서 측정된 miR-24의 발현 수준을 비교하는 데 사용되는 대조군 기준값은 대조군 샘플로부터 수득된다. 대조군 샘플은 다양한 공급원으로부터 취할 수 있다. 일부 구현예에서, 대조군 샘플은 치료 전 또는 질환의 존재 전에 환자로부터 취해진다(예: 보관 혈액 샘플 또는 조직 샘플). 일부 구현예에서, 대조군 샘플은 집단의 정상적인 병들지 않은 구성원의 세트로부터 취해진다. 일부 구현예에서, 대조군 샘플은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물로 치료하기 전에 환자로부터 채취된다. 일부 구현예에서, 세포 검정은 생물학적 샘플 상에서 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, 대조군 기준값과 비교하여 환자의 miR-124의 조절된 존재 및/또는 발현 수준은 암을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대조군 기준값과 비교하여 환자의 miR-124의 조절된 존재 및/또는 발현 수준은 환자에게 투여되는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 사용한 치료의 효능을 나타낸다. 용어 "조절" 또는 "조절된 존재 및/또는 발현 수준"은 바이오마커의 존재 또는 발현 수준이 유도되거나 증가되거나 또는 대안적으로 억제되거나 감소된다는 것을 의미한다.
일부 구현예에서, 대조군 기준값에 비해 miR-124의 측정된 감소되거나 억제된 존재 또는 감소된 발현 수준은 암을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대조군 기준값에 비해 miR-124의 측정된 유도되거나 증가된 존재 또는 증가된 발현 수준은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 효능을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물로 치료된 환자의 miR-124의 측정된 발현 수준은 대조군 기준값에 비해 2배, 4배, 6배, 8배 또는 10배 증가이다.
본원에는 암에 대한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, I' 또는 I"의 퀴놀린 유도체 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 활성의 바이오마커로서 miR-124의 시험관내 또는 생체외 용도가 또한 제공된다.
하나의 구현예예 따라, 본 발명의 용도 및 방법은, 특히, 환자에서 암을 결정하고, 특히 이러한 암의 추적 조사를 허용할 수 있다.
본 발명에 따르는 용도는 본 발명에 따르는 퀴놀린 유도체를 사용한 암 치료에 대한 환자의 반응성을 평가하는 것을 목표로 할 수 있다. 그것은 또한 상기 퀴놀린 유도체를 사용한 암의 치료의 효과를 평가하거나 암의 예방 및/또는 치료를 위한 치료제로서 상기 퀴놀린 유도체의 치료 효능을 평가하는 것을 목표로 할 수 있다.
그것은 또한 상기 퀴놀린 유도체를 사용한 항종양 치료에 대한 환자의 순응도를 평가하는 것을 목표로 할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 I, I', I'', Ia, Ib, Ib', Ic, Id, IV, IVa, IVb, IVb', IVc 또는 IVd의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하고, 여기서 혈액 및/또는 조직 샘플에서 miR-124의 존재 및/또는 발현 수준을 측정하여 투여량을 안내하거나 치료에 대한 반응을 모니터링한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 I, I', I'', Ia, Ib, Ib', Ic, Id, IV, IVa, IVb, IVb', IVc 또는 IVd의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하고, 여기서 miR-124 메틸화를 측정하여 요법을 안내한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 miR-124 수준과 사이토카인 또는 또 다른 바이오마커의 수준, 또는 이후 정의되는 바와 같은 화학식 I 및/또는 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 수준을 결합하여 암의 중증도를 모니터링하고/하거나 본원에 기재된 바와 같은 치료를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치료의 효능을 모니터링하는 알고리즘을 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 치료 방법은 miR-124 수준과 사이토카인 또는 또 다른 바이오마커의 수준, 또는 이후 정의되는 바와 같은 화학식 I 및/또는 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 수준을 결합하여 암의 중증도를 모니터링하고/하거나 치료의 효능을 모니터링하는 알고리즘을 사용하는 단계를 포함한다.
본원에는 본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I'의 퀴놀린 유도체 또는 이의 대사 산물 또는 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 하나 또는 그들의 거울상 이성체 또는 부분입체이성체 중 어느 하나가 추가로 제공되고, 여기서 miR-124 수준과 사이토카인 또는 또 다른 바이오마커의 수준, 또는 이후 정의되는 바와 같은 화학식 I'의 화합물 또는 이의 대사 산물 또는 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 하나 또는 그들의 거울상 이성체 또는 부분입체이성체 중 어느 하나의 수준을 결합하는 알고리즘은 암의 중증도를 모니터링하고/하거나 치료의 효능을 모니터링하는 데 사용된다.
본원에는 miR-124 수준과 사이토카인 또는 또 다른 바이오마커의 수준, 또는이후 정의되는 바와 같은 화학식 I'의 화합물 또는 이의 대사 산물 또는 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 하나 또는 그들의 거울상 이성체 또는 부분입체이성체 중 어느 하나의 수준을 결합하여 치료의 효능을 모니터링하는 알고리즘이 추가로 제공된다.
본원에는 miR-124의 존재 및/또는 발현 수준이 상기 항종양제 또는 치료의 사용 전 및/또는 사용 과정 동안 상기 환자의 혈액 및/또는 조직 샘플에서 모니터링되는 환자에 의도된 항종양제로서 사용하기 위한 화학식 I, I' 또는 I"의 퀴놀린 유도체 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 제공된다.
본원에는 miR-124의 존재 및/또는 발현 수준이 투여 전, 동안 및/또는 후에 상기 환자의 혈액 및/또는 조직 샘플에서 측정되는 환자를 위한 항종양제로서 사용하기 위한 화학식 I, I' 또는 I"의 퀴놀린 유도체 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 제공된다.
따라서, 본원에는 적어도
a- 상기 퀴놀린 유도체를 투여하기 전에 상기 환자로부터 이전에 수득된 제1 생물학적 샘플 및 상기 퀴놀린 유도체를 투여한 후 상기 환자로부터 이전에 수득된 제2 생물학적 샘플에서 적어도 하나의 miRNA의 존재 또는 발현 수준을 측정하는 단계로서, 상기 적어도 하나의 miRNA가 miR-124인, 단계; 및
b- 상기 존재 또는 발현 수준이 치료 전 수득된 제2 생물학적 샘플과 비교하여 치료 후 수득된 제2 생물학적 샘플에서 조절되는 지를 결정하는 단계를 포함하고,
여기서, 상기 miRNA의 조절된 존재 또는 발현 수준이 상기 퀴놀린 유도체의 항암성 활성을 나타내는, 상기 퀴놀린 유도체로 치료된 환자에서 암을 예방 및/또는 치료하기 위한 화학식 I, I' 또는 I"의 퀴놀린 유도체의 활성을 평가하는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 본원에 기재된 바와 같은 또 다른 활성 성분, 특히 또 다른 항종양제와 조합하여 사용된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 본원에 기재된 바와 같이, 또 다른 요법과 조합하여 사용된다. 일부 구현예에서, 또 다른 요법은 화학 요법, 면역요법, 방사선 요법, 수술, 초음파, 모노클로날 항체 및 암 백신으로부터 선택된다.
화합물
본원에 기재된 화합물은 WO2010/143169, WO2012/080953, WO2016/009065 및 WO2016/009066에 기재된 바와 같은 합성 경로에 따라 제조될 수 있고, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
하나의 측면에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
Z는 C 또는 N이고;
V는 C 또는 N이고;
Figure pct00002
는 V가 C 또는 N이고, V가 N일 때, V가 Z에 대해 오르토, 메타 또는 파라인 방향족 환을 의미하고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 하이드록실, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, -NO2, -NR1R2, (C1-C4)알콕시, 페녹시, -NR1-SO2-NR1R2, -NR1-SO2-R1, -NR1-C(=O)-R1, -NR1-C(=O)-NR1R2, -SO2-NR1R2, -SO3H, -O-SO2-OR3, -O-P(=O)-(OR3)(OR4), -O-CH2-COOR3, (C1-C3)알킬이고, 상기 알킬은 하이드록실 그룹 또는 화학식 IIa
Figure pct00003
의 그룹, 또는 화학식 IIIa
Figure pct00004
의 그룹으로 임의로 일- 또는 이-치환되고;
Q는 N 또는 O이고, 단 R"는 Q가 O이면 존재하지 않고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, Li+, Na+, K+, N+(Ra)4 또는 벤질이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
n'는 1, 2 또는 3이고;
각각의 R'는 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬, 하이드록실, 할로겐, -NO2, -NR1R2, 모르폴리닐, 모르폴리노, N-메틸피페라지닐, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C4)알콕시, -O-P(=O)-(OR3)(OR4), -CN, 화학식 IIa
Figure pct00005
의 그룹, 또는 화학식 IIIa
Figure pct00006
의 그룹이고,
A는 공유 결합, 산소 또는 NH이고;
B는 공유 결합 또는 NH이고;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, (C1-C5)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이거나, 또는
Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되며, 단 R'가 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹이면, n'는 다른 R' 그룹이 상기 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹과 다른 경우에만 2 또는 3일 수 있으며;
R"는 수소, (C1-C4)알킬, 또는 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIa의 그룹이다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, Z는 C 또는 N이다.
일부 구현예에서, Z는 C이다. 일부 구현예에서, Z는 N이다.
일부 구현예에서, Z는 하기 표 1-3에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이, V는 C 또는 N이다.
일부 구현예에서, V는 C이다. 일부 구현예에서, V는 N이다.
일부 구현예에서, V는 하기 표 1-3에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의된 바와 같이,
Figure pct00007
는 V가 C 또는 N이고, V가 N일 경우, V는 Z에 대해 오르토, 메타 또는 파라인 방향족 환을 의미한다.
일부 구현예에서,
Figure pct00008
는 V가 C인 방향족 환을 의미한다.
일부 구현예에서,
Figure pct00009
는 V가 N이고 V가 Z에 대해 오르토, 메타 또는 파라인 방향족 환을 의미한다. 일부 구현예에서, V는 N이고, V는 Z에 대해 오르토이다. 일부 구현예에서, V는 N이고 V는 Z에 대해 메타이다. 일부 구현예에서, V는 N이고, V는 Z에 대해 파라이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00010
는 페닐이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00011
는 피리딘이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00012
는 피리다진이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00013
는 피리미딘이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00014
는 피라진이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00015
는 하기 표 1-3에 묘사된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 하이드록실, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, -NO2, -NR1R2, (C1-C4)알콕시, 페녹시, -NR1-SO2-NR1R2, -NR1-SO2-R1, -NR1-C(=O)-R1, -NR1-C(=O)-NR1R2, -SO2-NR1R2, -SO3H, -O-SO2-OR3, -O-P(=O)-(OR3)(OR4), -O-CH2-COOR3, 또는 (C1-C3)알킬이고, 상기 알킬은 임의로 하이드록실 그룹에 의해 일- 또는 이-치환된다.
일부 구현예에서, R은 수소이다. 일부 구현예에서, R은 할로겐이다. 일부 구현예에서, R은 -CN이다. 일부 구현예에서, R은 하이드록실이다. 일부 구현예에서, R은 (C1-C3)플루오로알킬이고, 상기 알킬은 하이드록실에 의해 임의로 일- 또는 이-치환된다. 일부 구현예에서, R은 (C1-C3)플루오로알콕시이다. 일부 구현예에서, R은 (C1-C3)사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R은 -NO2이다. 일부 구현예에서, R은 -NR1R2이다. 일부 구현예에서, R은 (C1-C4)알콕시이다. 일부 구현예에서, R은 페녹시이다. 일부 구현예에서, R은 -NR1-SO2-NR1R2이다. 일부 구현예에서, R은 -NR1-SO2-R1이다. 일부 구현예에서, R은 -NR1-C(=O)-R1이다. 일부 구현예에서, R은 -NR1-C(=O)-NR1R2이다. 일부 구현예에서, R은 -SO2-NR1R2이다. 일부 구현예에서, R은 -SO3H이다. 일부 구현예에서, R은 -O-SO2-OR3이다. 일부 구현예에서, R은 -O-P(=O)-(OR3)(OR4)이다. 일부 구현예에서, R은 -O-CH2-COOR3이다. 일부 구현예에서, R은 (C1-C3)알킬이고, 상기 알킬은 하이드록실로 임의로 일- 또는 이-치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R은 독립적으로 할로겐, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, -NR1R2, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C3)알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 R은 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 할로겐 또는 -O-P(=O)-(OR3)(OR4)이다. 일부 구현예에서, R은 메틸이다. 일부 구현예에서, R은 메톡시이다. 일부 구현예에서, R은 트리플루오로메틸이다. 일부 구현예에서, R은 트리플루오로메톡시이다. 일부 구현예에서, R은 아미노이다. 일부 구현예에서, R은 -O-P(=O)-(OR3)(OR4)이다.
일부 구현예에서, 각각의 R은 독립적으로 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 트리플루오로메톡시 또는 아미노이다.
일부 구현예에서, R은 하기 표 1-3에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 기재된 바와 같이, Q는 N 또는 O이고, 단 R"는 Q가 O일 때 존재하지 않는다.
일부 구현예에서, Q는 N이다. 일부 구현예에서, Q는 O이고 R"는 존재하지 않는다.
일부 구현예에서, Q는 하기 표 1-3에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 기재된 바와 같이, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 수소이다. 일부 구현예에서, R1은 (C1-C3)알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 수소이다. 일부 구현예에서, R2는 (C1-C3)알킬이다.
일부 구현예에서, 각각의 R1 및 R2는 하기 표 1-3에 묘사된 것들로부터 독립적으로 선택된다.
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, Li+, Na+, K+, N+(Ra)4 또는 벤질이다.
일부 구현예에서, R3은 수소이다. 일부 구현예에서, R3은 Li+이다. 일부 구현예에서, R3은 Na+이다. 일부 구현예에서, R3은 K+이다. 일부 구현예에서, R3은 N+(Ra)4이다. 일부 구현예에서, R3은 벤질이다.
일부 구현예에서, R4는 수소이다. 일부 구현예에서, R4는 Li+이다. 일부 구현예에서, R4는 Na+이다. 일부 구현예에서, R4는 K+이다. 일부 구현예에서, R4는 N+(Ra)4이다. 일부 구현예에서, R4는 벤질이다.
일부 구현예에서, 각각의 R3 및 R4는 하기 표 1-3에 묘사된 것들로부터 독립적으로 선택된다.
위에서 일반적으로 기재된 바와 같이, n은 1, 2 또는 3이다.
일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다.
일부 구현예에서, n은 하기 표 1-3에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 기재된 바와 같이, n'는 1, 2 또는 3이다.
일부 구현예에서, n'는 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, n'는 1이다. 일부 구현예에서, n'는 2이다. 일부 구현예에서, n'는 3이다.
일부 구현예에서, n'는 하기 표 1-3에 묘사된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, 각 R'는 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬, 하이드록실, 할로겐, -NO2, -NR1R2, 모르폴리닐, 모르폴리노, N-메틸피페라지닐, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C4)알콕시, -O-P(=O)-(OR3)(OR4), -CN, 화학식 IIa
Figure pct00016
의 그룹, 또는 화학식 IIIa
Figure pct00017
의 그룹이다.
일부 구현예에서, R'는 수소이다. 일부 구현예에서, R'는 (C1-C3)알킬이다. 일부 구현예에서, R'는 하이드록실이다. 일부 구현예에서, R'는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R'는 -NO2이다. 일부 구현예에서, R'는 -NR1R2이다. 일부 구현예에서, R'는 모르폴리닐이다. 일부 구현예에서, R'는 모르폴리노이다. 일부 구현예에서, R'는 N-메틸피페라지닐이다. 일부 구현예에서, R'는 (C1-C3)플루오로알킬이다. 일부 구현예에서, R'는 (C1-C4)알콕시이다. 일부 구현예에서, R'는 -OP(=O)-(OR3)(OR4)이다. 일부 구현예에서, R'는 -CN이다. 일부 구현예에서, R'는 화학식 IIa
Figure pct00018
의 그룹이다. 일부 구현예에서, R'는 화학식 IIIa
Figure pct00019
의 그룹이다.
일부 구현예에서, R'는 아미노이다. 일부 구현예에서, R'는 메틸이다. 일부 구현예에서, R'는 화학식
Figure pct00020
의 그룹이고, 여기서 A는 O 또는 NH이고, m은 2 또는 3이고, X1은 O, CH2　또는 N-CH3이고, 단, R'가 이러한 그룹이면, n'는 1 또는 2이고, n'가 2이면, 다른 R' 그룹은 상기 그룹과 다르다.
일부 구현예에서, R'는 화학식
Figure pct00021
의 그룹이고, 여기서 A는 O 또는 NH이고, m은 2이고, X1은 O, CH2　또는 N-CH3이고, 단, R'가 이러한 그룹이면, n'는 1 또는 2이고, n'가 2이면, 다른 R' 그룹은 상기 그룹과 다르다.
일부 구현예에서, R'는 화학식
Figure pct00022
의 그룹이고, 여기서 A는 O 또는 NH이고, m은 3이고, X1은 O, CH2　또는 N-CH3이고, 단, R'가 이러한 그룹이면, n'는 1 또는 2이고, n'가 2이면, 다른 R' 그룹은 상기 그룹과 다르다.
일부 구현예에서, 각각의 R'는 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 메틸, -O-P(=O)-(OR3)(OR4), 또는 화학식
Figure pct00023
의 그룹이고, 여기서 A는 O 또는 NH이고, m은 2 또는 3이고, X1은 O, CH2　또는 N-CH3이고, 단, R'가 이러한 그룹이면, n'는 1 또는 2이고, n'가 2이면, 다른 R' 그룹은 상기 그룹과 다르다.
일부 구현예에서, 각각의 R'는 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 또는 화학식
Figure pct00024
의 그룹이고, 여기서 A는 O 또는 NH이고, m은 2이고, X1은 O, CH2　또는 N-CH3이고, 단, R'가 이러한 그룹이면, n'는 1 또는 2이고, n'가 2이면, 다른 R' 그룹은 상기 그룹과 다르다.
일부 구현예에서, 각각의 R'는 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알킬, 하이드록실, -NR1R2, 모르폴리닐, 모르폴리노, N-메틸피페라지닐, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C4)알콕시, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹이다.
일부 구현예에서, R'는 할로겐 또는 메틸이다.
일부 구현예에서, 각각의 R'는 하기 표 1-3에 묘사된 것들로부터 독립적으로 선택된다.
위에서 일반적으로 기재된 바와 같이, A는 공유 결합, 산소 또는 NH이다.
일부 구현예에서, A는 공유 결합이다. 일부 구현예에서, A는 산소이다. 일부 구현예에서, A는 NH이다.
일부 구현예에서, A는 하기 표 1-3에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 기재된 바와 같이, B는 공유 결합 또는 NH이다.
일부 구현예에서, B는 공유 결합이다. 일부 구현예에서, B는 NH이다.
일부 구현예에서, B는 하기 표 1-3에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 기재된 바와 같이, m은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다. 일부 구현예에서, m은 4이다. 일부 구현예에서, m은 5이다.
일부 구현예에서, m은 하기 표 1-3에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 기재된 바와 같이, p는 1, 2 또는 3이다.
일부 구현예에서, p는 1이다. 일부 구현예에서, p는 2이다. 일부 구현예에서, p는 3이다. 일부 구현예에서, p는 4이다. 일부 구현예에서, p는 5이다.
일부 구현예에서, p는 하기 표 1-3에 묘사된 것들로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 기재된 바와 같이, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, (C1-C5)알킬, 또는 (C3-C6)사이클로알킬이거나, Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되며, 단, R'가 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹인 경우, n'는 다른 R' 그룹이 상기 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹과 상이한 경우에만 2 또는 3일 수 있다.
일부 구현예에서, Ra는 수소이다. 일부 구현예에서, Ra는 (C1-C5)알킬이다. 일부 구현예에서, Ra는 (C3-C6)사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, Rb는 수소이다. 일부 구현예에서, Rb는 (C1-C5)알킬이다. 일부 구현예에서, Rb는 (C3-C6)사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되며, 단, R'가 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹인 경우, n'는 다른 R' 그룹이 상기 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹과 상이한 경우에만 2 또는 3일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 기재된 바와 같이, Ra 및 Rb와 그들이 부착된 질소 원자와 함께 형성된 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클은 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 갖는다.
일부 구현예에서, Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 갖는 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 Ra에 의해 치환되고, 단, R'가 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹인 경우, n'는 다른 R' 그룹이 상기 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹과 상이한 경우에만 2 또는 3일 수 있다.
일부 구현예에서, Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 포화된 5원 헤테로사이클을 형성하고, 단, R'가 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹인 경우, n'는 다른 R' 그룹이 상기 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹과 상이한 경우에만 2 또는 3일 수 있다.
일부 구현예에서, Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 포화된 6원 헤테로사이클을 형성하고, 단, R'가 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹인 경우, n'는 다른 R' 그룹이 상기 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹과 상이한 경우에만 2 또는 3일 수 있다.
일부 구현예에서, Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 갖는 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되고, 단, R'가 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹인 경우, n'는 다른 R' 그룹이 상기 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹과 상이한 경우에만 2일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 Ra 및 Rb는 하기 표 1-3에 묘사된 것들로부터 독립적으로 선택된다.
위에서 일반적으로 기재된 바와 같이, R"는 수소, (C1-C4)알킬, 또는 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIa의 그룹이다.
일부 구현예에서, R"는 수소 또는 (C1-C4)알킬이다. 일부 구현예에서, R"는 수소이다. 일부 구현예에서, R"는 (C1-C4)알킬이다. 일부 구현예에서, R"는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 IIa의 그룹이다.
일부 구현예에서, R"는 화학식
Figure pct00025
의 그룹이고, 여기서 m은 2 또는 3이고, X1은 O, CH2 또는 N-CH3이다.
일부 구현예에서, R"는 하기 표 1-3에 묘사된 것들로부터 선택된다.
일부 구현예에서, n은 1이고; n'는 1 또는 2이고; R"는 H이고; R은 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 트리플루오로메톡시 및 아미노로부터 선택되고; 각각의 R'는 독립적으로 할로겐, 메틸 또는 그룹
Figure pct00026
이고, 여기서 A는 O 또는 NH이고, m은 2 또는 3이고, X1은 O, CH2 또는 N-CH3이며, 단 n'가 2일 때 다른 R' 그룹은 상기 그룹과 다르다.
일부 구현예에서, n은 1이고; n'는 1이고; R"는 H이고; R은 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 할로겐 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고; R'는 할로겐 또는 메틸이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00027
상기 식에서,
변수 R, R', R", n 및 n'는 각각 독립적으로 상기 정의되고 본원의 구현예에서 단독으로 및 조합으로 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 발명이 화합물은 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ib]
Figure pct00028
상기 식에서,
변수 R, R', R", n 및 n'는 각각 독립적으로 상기 정의되고 본원의 구현예에서 단독으로 및 조합으로 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ic]
Figure pct00029
상기 식에서,
변수 R, R', R", n 및 n'는 각각 독립적으로 상기 정의되고 본원의 구현예에서 단독으로 및 조합으로 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ib']
Figure pct00030
상기 식에서,
변수 R, R', R", 및 n은 각각 독립적으로 상기 정의되고 본원의 구현예에서 단독으로 및 조합으로 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은
각각의 R이 독립적으로 할로겐, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, -NR1R2, (C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C3)알킬이고, 상기 알킬은 하이드록실 그룹에 의해 임의로 일- 또는 이치환되고;
n이 1 또는 2이고;
n'가 1 또는 2이고;
R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
각각의 R'가 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알킬, 하이드록실, -NR1R2, 모르폴리닐, 모르폴리노, N-메틸피페라지닐, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)알콕시, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹이고;
A가 공유 결합, 산소 또는 NH이고;
B가 공유 결합 또는 NH이고;
m이 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p가 1, 2 또는 3이고;
Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소, (C1-C5)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이거나,
Ra 및 Rb가 그들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 갖는 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 단, R'가 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹인 경우, n'는 다른 R' 그룹이 상기 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹과 다른 경우에만 2일 수 있고;
R"가 수소 또는 (C1-C4)알킬인 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 그룹이고, 상기 알킬은 하이드록실 그룹에 의해 임의로 일- 또는 이치환되고; R"는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고; n은 1 또는 2이고; n'는 1 또는 2이고; n이 1인 경우, R은 (C1-C3)플루오로알콕시, NR1R2, 또는 페녹시이고, 여기서 R1 및 R2 각각은 독립적으로 (C1-C3)알킬이고; n이 2인 경우, 2개의 R 그룹 중 하나는 (C1-C3)플루오로알콕시이고, 다른 R 그룹은 (C1-C3)알킬이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 (C1-C3)플루오로알콕시이고; 각각의 R'는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고; R"는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고; n은 1이고; n'는 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, -NR1R2, (C1-C3)플루오로알콕시, -NO2, 페녹시, 또는 (C1-C4)알콕시이고, 상기 알킬은 하이드록실 그룹에 의해 임의로 일- 또는 이치환되고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬이고; R'는 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고, 단 R'는 퀴놀린 그룹의 위치 4의 메틸 그룹과 상이하고; R"는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고; n은 1, 2 또는 3이고; n'는 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Id]
Figure pct00031
상기 식에서,
R 및 R' 각각은 독립적으로 상기 정의되고 본원의 구현예에서 단독으로 및 조합으로 기재된 바와 같고,
R'"는 수소 또는 그룹
Figure pct00032
이고, 여기서 A는 O 또는 NH이고, m은 2 또는 3이고, X1은 O, CH2 또는 N-CH3이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 R은 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 트리플루오로메톡시 또는 아미노이고; R'는 할로겐 또는 메틸이고, R'"는 수소 또는 그룹
Figure pct00033
이고, 여기서 A는 O 또는 NH이고, m은 2 또는 3이고, X1은 O, CH2 또는 N-CH3이다. 일부 구현예에서, R'"는 수소이다. 일부 구현예에서, R'"는 그룹
Figure pct00034
이고, 여기서 A는 O 또는 NH이고, m은 2 또는 3이고, X1은 O, CH2 또는 N-CH3이다. 일부 구현예에서, R'"는 그룹
Figure pct00035
이고, 여기서 A는 O이고, m은 2 또는 3이고, X1은 O, CH2 또는 N-CH3이다. 일부 구현예에서, R'"는 그룹
Figure pct00036
이고, 여기서 A는 NH이고, m은 2 또는 3이고, X1은 O, CH2 또는 N-CH3이다.
본 발명은 또한 암 또는 이형성증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I'의 퀴놀린 유도체 또는 이의 대사 산물 또는 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 하나 또는 그들의 거울상 이성체 또는 부분입체이성체 중 어느 하나를 제공한다:
[화학식 I']
Figure pct00037
상기 식에서,
R은 독립적으로 할로겐 원자, 또는 (C1-C3)플루오로알킬 그룹, (C1-C3)플루오로알콕시 그룹, -NR1R2 그룹, (C1-C4)알콕시 그룹 및 (C1-C3)알킬 그룹 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 상기 알킬은 하이드록실 그룹에 의해 임의로 일 또는 이치환되고,
n은 1 또는 2이고,
n'는 1 또는 2이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 그룹이고,
R'는 독립적으로 할로겐 원자, 또는 (C1-C3)알킬 그룹, 하이드록실 그룹, -NR1R2 그룹, 모르폴리닐 또는 모르폴리노 그룹, N-메틸피페라지닐 그룹, (C1-C3)플루오로알킬 그룹 및 (C1-C4)알콕시 그룹 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 추가로 화학식 IIa
Figure pct00038
의 그룹 또는 화학식 IIIa
Figure pct00039
의 그룹 중에서 선택된 그룹일 수 있고,
A는 공유 결합, 산소 원자 또는 NH이고;
B는 공유 결합 또는 NH이고;
m은 2, 3 또는 4이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 원자, (C1-C5)알킬 그룹 또는 (C3-C6)사이클로알킬 그룹을 나타내고,
Ra 및 Rb는 추가로 그들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 단, R'가 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹인 경우, n'는 다른 R' 그룹이 상기 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹과 다른 경우에만 2일 수 있고;
R"는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 그룹이다.
하나의 측면에 따라, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I'의 퀴놀린 유도체 또는 이의 대사 산물 또는 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 하나 또는 그들의 거울상 이성체 또는 부분입체이성체 중 어느 하나를 제공하고, 여기서 R은 독립적으로 메틸 그룹, 메톡시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 할로겐 원자, 더욱 특히 불소 또는 염소 원자, 트리플루오로메톡시 그룹 및 아미노 그룹을 나타낸다.
추가의 측면에 따라, 본원에 본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I'의 퀴놀린 유도체 또는 이의 대사 산물 또는 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 하나 또는 그들의 거울상 이성체 또는 부분입체이성체 중 어느 하나가 제공되며, 여기서 R'는 독립적으로 할로겐 원자, 더욱 특히 불소 또는 염소 원자, -NR1R2 그룹, 바람직하게는 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, (C1-C3)알킬 그룹, 바람직하게는 메틸 그룹 또는 그룹　
Figure pct00040
을 나타내고, 여기서 A는 O 또는 NH이고, m은 2 또는 3이고, X1은 O, CH2 또는 N-CH3이며, 단 R'가 이러한 그룹이면 n'는 1 또는 2이고, n'가 2일 때 다른 R' 그룹은 상기 그룹과 다르다.
추가의 측면에 따라, 본원에 본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I'의 퀴놀린 유도체 또는 이의 대사 산물 또는 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 하나 또는 그들의 거울상 이성체 또는 부분입체이성체 중 어느 하나가 제공되며, 여기서 R'는 독립적으로 할로겐 원자, 더욱 특히 불소 또는 염소 원자, 메틸 그룹 또는 그룹　
Figure pct00041
을 나타내고, 여기서 A는 O 또는 NH이고, m은 2 또는 3이고, X1은 O, CH2 또는 N-CH3이며, 단 R'가 이러한 그룹이면 n'는 1 또는 2이고, n'가 2일 때 다른 R' 그룹은 상기 그룹과 다르다.
추가의 측면에 따라, 본원에 본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I'의 퀴놀린 유도체 또는 이의 대사 산물 또는 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 하나 또는 그들의 거울상 이성체 또는 부분입체이성체 중 어느 하나가 제공되며, 여기서 n은 1이고, n'는 1 또는 2이고, R"는 H이고, R은 메틸 그룹, 메톡시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 할로겐 원자, 더욱 특히 불소 또는 염소 원자, 트리플루오로메톡시 그룹 및 아미노 그룹으로부터 선택되고, R'는 할로겐 원자, 더욱 특히 불소 또는 염소 원자, 메틸 그룹 또는 그룹　
Figure pct00042
을 나타내고, 여기서 A는 O 또는 NH이고, m은 2 또는 3이고, X1은 O, CH2 또는 N-CH3이며, 단 n'가 2일 때 다른 R' 그룹은 상기 그룹과 다르다.
추가의 측면에 따라, 본원에 본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I'의 퀴놀린 유도체 또는 이의 대사 산물 또는 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 하나 또는 그들의 거울상 이성체 또는 부분입체이성체 중 어느 하나가 제공되며, 여기서 n은 1이고, n'는 1이고, R"는 H이고, R은 메틸 그룹, 메톡시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 할로겐 원자, 더욱 특히 불소 또는 염소 원자 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 선택되고, R'는 할로겐 원자, 더욱 특히 불소 또는 염소 원자, 메틸 그룹을 나타낸다.
추가의 측면에 따라, 본원에 본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식 I'의 퀴놀린 유도체 또는 이의 대사 산물 또는 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 하나 또는 그들의 거울상 이성체 또는 부분입체이성체 중 어느 하나가 제공되며, 여기서 그것은 화학식 I"에 의해 정의된다:
[화학식 I"]
Figure pct00043
상기 식에서,
R은 메틸 그룹, 메톡시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 할로겐 원자, 더욱 특히 불소 또는 염소 원자, 트리플루오로메톡시 그룹 및 아미노 그룹으로부터 선택되고,
R'는 할로겐 원자, 더욱 특히 불소 또는 염소 원자 또는 메틸 그룹을 나타내고,
R'"는 수소 원자 또는 그룹
Figure pct00044
를 나타내고, 특히 수소 원자를 나타내고, 여기서 A는 O 또는 NH이고, m은 2 또는 3이고, X1은 O, CH2 또는 N-CH3이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식
Figure pct00045
의 화합물("ABX464") 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구현예에서, 화합물 ABX464 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 무정형 형태하에 있다. 일부 구현예에서, 화합물 ABX464 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 결정화된 형태하에 있다. 일부 구현예에서, 화합물 ABX464의 결정화된 형태 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 120.5℃(± 2℃)에서 융점을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 ABX464의 결정화된 형태 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 각도 7.3, 14.6, 18.4 및 24.9에서 x-선 분말 회절도(XRPD)에서 피크를 나타낸다. 일부 구현예에서, 화합물 ABX464의 결정화된 형태 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 18.0, 24.2, 28.3 및 29.5로부터 선택된 각도에서 하나 이상의 XRPD 피크를 나타낸다. 일부 구현예에서, 화합물 ABX464의 결정화된 형태 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 18.6, 22.3, 23.0 및 23.5로부터 선택된 각도에서 하나 이상의 XRPD 피크를 나타낸다.
추가의 측면에 따라, 본원에 본 텍스트에서 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되고, 여기서 상기 화합물은 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민이고, XRPD 분석에 의해 도 2-θ 각도로서 표현된 다음 주요 피크에 의해 특성화된 결정 다형성 형태이고: 7.3, 14.6, 23.5 및 28.4 (각 시간 ±0.2), 추가로 도 2-θ 각도로서 표현된 다음 추가의 피크를 나타낼 수 있고: 12.1, 17.3, 18.4, 23.0; 24.2, 24.9, 27.4 및 29.1 (각 시간 ±0.2), 심지어 임의로 추가로 도 2-θ 각도로서 표현된 다음 추가의 피크를 나타낼 수 있다: 13.7, 16.3, 16.9, 18.1, 22.4 및 29.6 (각 시간 ±0.2).
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
[표 1]
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
[표 2]
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 3 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
[표 3]
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
본 발명은 또한 암 및/또는 이형성증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 Ib'
Figure pct00066
상기 식에서,
R은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 하이드록실, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, -NO2, -NR1R2, (C1-C4)알콕시, 페녹시, -NR1-SO2-NR1R2, -NR1-SO2-R1, -NR1-C(=O)-R1, -NR1-C(=O)-NR1R2, -SO2-NR1R2, -SO3H, -O-SO2-OR3, -O-P(=O)-(OR3)(OR4), -O-CH2-COOR3, (C1-C3)알킬이고, 상기 알킬은 하이드록실 그룹, -A-(CH2)m-B-NRaRb 그룹(화학식 IIa), 또는 -(O-CH2-CH2)p-O-Ra 그룹(화학식 IIIa)으로 임의로 일- 또는 이-치환되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, Li+, Na+, K+, N+(Ra)4 또는 벤질이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
각각의 R'는 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬, 하이드록실, 할로겐, -NO2, -NR1R2, 모르폴리닐, 모르폴리노, N-메틸피페라지닐, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C4)알콕시, -O-P(=O)-(OR3)(OR4), -CN, -NH-S02-N(CH3)2 그룹, -A-(CH2)m-B-NRaRb 그룹(화학식 IIa), 또는 -(O-CH2-CH2)p-O-Ra 그룹(화학식 IIIa)이고,
A는 공유 결합, 산소 또는 NH이고;
B는 공유 결합 또는 NH이고;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, (C1-C5)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이거나, 또는
Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O 및 S 중에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되며,
R"는 수소, (C1-C4)알킬, 또는 -A-(CH2)m-B-NRaRb 그룹(화학식 IIa)이다.
하나의 측면에 따라서, 본원에 본 텍스트에서 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서
R은 독립적으로 할로겐 원자, 또는 (C1-C3)플루오로알콕시 그룹, -NR1R2 그룹, (C1-C4)알콕시 그룹, -O-P(=O)-(OR3)(OR4) 그룹, (C1-C3)알킬 그룹, NO2 그룹, -A-(CH2)m-B-NRaRb 그룹(화학식 IIa) 및 -(O-CH2-CH2)p-O-Ra 그룹(화학식 IIIa) 중에서 선택된 그룹을 나타내고,
n은 1 또는 2이고,
R'는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 -NR1R2 그룹, -O-P(=O)-(OR3)(OR4) 그룹, -NH-S02-N(CH3)2 그룹 및 -A-(CH2)m-B-NRaRb 그룹(화학식 IIa) 중에서 선택된 그룹을 나타내고,
R"는 수소 원자, (C1-C4)알킬 그룹 또는 -A-(CH2)m-B-NRaRb 그룹(화학식 IIa)이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 그룹이고,
R3 및 R4는 독립적으로 수소, Li+, Na+, K+, N+(Ra)4 또는 벤질이고,
A는 공유 결합, 산소 원자 또는 NH이고,
B는 공유 결합이고,
m은 2, 3 또는 4이고,
p는 1, 2 또는 3이고,
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬 그룹을 나타내고,
Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O 및 S 중에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클을 추가로 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환된다.
추가의 측면에 따라, 본원에 본 텍스트에서 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되고, 여기서
R은 독립적으로 F, Cl, -NH2, -N(CH3)2, -OCH3, -O-(CH2)3-CH3, -OCF3, -CH3, -O-(CH2)2-OH, -O-(CH2)2-O-(CH2)2-OCH3, -NO2 그룹, -O-P(=O)(OH)(OH) 그룹, -O-(CH2)2-모르폴리노 그룹 또는 -O-(CH2)2-피페리디노 그룹을 나타내고,
n은 1 또는 2이고,
R'는 수소 원자, Cl, -CH2-CH2-CH3, -O-(CH2)2-모르폴리노 그룹, -O-(CH2)2-피페리디노 그룹, -O-(CH2)3-피페리디노 그룹, -N-(CH2)3-모르폴리노 그룹, -NH-SO2-N(CH3)2 그룹, NH2, 또는 -O-P(=O)(OH)(OH) 그룹을 나타내고,
R"는 수소 원자, -CH3, -(CH2)3-피페리디노 그룹, -(CH2)2-모르폴리노 그룹, -(CH2)4-모르폴리노 그룹 또는 -(CH2)2-피롤리디노 그룹이다.
추가의 측면에 따라서, 본원에 본 텍스트에서 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되고, 여기서
R은 (C1-C3)플루오로알콕시 그룹이고,
n은 1이고,
R' 및 R"는 본 텍스트에서 정의된 바와 같다.
추가의 측면에 따라서, 본원에 본 텍스트에서 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되고, 여기서
R은 (C1-C3)플루오로알콕시 그룹이고,
n은 1이고,
R'는 수소 원자를 나타내고,
R"는 수소 원자이다.
추가의 측면에 따라서, 본원에 본 텍스트에서 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되고, 여기서
R'는 수소 원자를 나타내고,
R, n 및 R"는 본 텍스트에서 정의된 바와 같다.
추가의 측면에 따라서, 본원에 본 텍스트에서 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되고, 여기서 상기 화합물은 화합물 96, 98, 108, 109, 111, 115, 122, 125, 128, 129, 130, 132, 133, 135, 138 내지 141, 143 및 145 내지 164 중에서 선택된다.
추가의 측면에 따라서, 본원에 본 텍스트에서 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되고, 여기서 상기 화합물은 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민(화합물 111)이다.
실험 부분에서 입증된 바와 같이, 본 발명에서 정의된 바와 같은 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 화합물 ABX464는, 특히 전암성 상태, 초기 상태 암 또는 비전이성 암을 갖는 환자에서 암, 보다 특히 결장직장암, 위암, 간암, 폐암 및/또는 췌장암(참조: IC50 값)의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 하나의 구현예에 따라서, 본 발명에 적합한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 전이의 침습을 직접 표적화하지 않는다.
또한, 실험 부분에서 설명된 결과로부터, 예기치 않게 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이, 특히 전암성 상태, 초기 상태 암 또는 비전이성 암을 갖는 환자에서 암을 치료 및/또는 예방하는 데 있어 본 텍스트 및 WO2010/143168에서 정의된 바와 같은 화학식 Ia에 속하는 비교 화합물 26보다 더 효율적임을 알 수 있다..
사실상, WO2010/143168에서, 화합물 26은 화합물 37에 상응한다. 그리고, WO2010/143168에서, 이 화합물이 암에 대한 활성을 예측하는 항침습 효과를 보유한다는 것이 입증되었다. 결과적으로, 본 텍스트에 정의된 바와 같은 화합물 26이 화학식 Ib'의 화합물보다 덜 효율적이었다는 것은 예상치 못한 것이었다. 이러한 결과는 또한 항침습 특성을 갖는 화합물이 전암성 상태, 초기 단계 암 또는 비전이성 암에 대해 효율적인 활성을 강제적으로 갖지 않는다는 것을 입증한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 설페이트, 하이드로브로마이드, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 하이드로클로라이드, 타르트레이트, 트리플레이트, 말레에이트, 메실레이트, 포르메이트, 아세테이트, 푸마레이트 및 설포네이트로부터 선택된 염 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 알킬설포네이트 또는 아릴설포네이트와 같은 염 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 메실레이트, 트리플레이트, 에디실레이트, 베실레이트 및 토실레이트와 같은 염 형태로 존재한다.
한 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 대사 산물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 N-글루쿠로나이드 대사 산물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IV]
Figure pct00067
상기 식에서,
변수 V, Z, R, R', n 및 n'는 각각 상기 정의되고 본원의 구현예에 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IVa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IVa]
Figure pct00068
상기 식에서,
변수 R, R', n 및 n'는 각각 독립적으로 상기 정의되고 본원의 구현예에서 단독으로 및 조합으로 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IVb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IVb]
Figure pct00069
상기 식에서,
변수 R, R', n 및 n'는 각각 독립적으로 상기 정의되고 본원의 구현예에서 단독으로 및 조합으로 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IVc의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IVc]
Figure pct00070
상기 식에서,
변수 R, R', n 및 n'는 각각 독립적으로 상기 정의되고 본원의 구현예에서 단독으로 및 조합으로 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IVb']
Figure pct00071
상기 식에서,
변수 R, R' 및 n은 각각 독립적으로 상기 정의되고 본원의 구현예에서 단독으로 및 조합으로 기재된 바와 같다.
따라서, 본 발명은 또한 암 및/또는 이형성증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 하나의 구현예에 따라서, 상기 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 전이의 침습을 직접 표적화하지 않는다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IVd의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IVd]
Figure pct00072
상기 식에서
변수 R, R', R'"는 각각 독립적으로 상기 정의되고 본원의 구현예에서 단독으로 및 조합으로 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 IV, IVa, IVb, IVc, IVb' 및 IVd 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식
Figure pct00073
의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
따라서, 추가의 측면에 따라서, 본 텍스트에서 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공되고, 여기서 상기 화합물은 다음 화학식
Figure pct00074
을 갖는다.
본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 생리학적으로 허용되는 산 부가염은 설페이트, 하이드로브로마이드, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 하이드로클로라이드, 트리플레이트, 타르트레이트, 말레에이트, 포르메이트, 아세테이트, 푸마레이트 및 설포네이트, 특히 알킬설포네이트 또는 아릴설포네이트, 더욱 특히 메실레이트, 트리플레이트, 에디실레이트, 베실레이트 및 토실레이트를 포함한다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 염은 용매화물 또는 수화물을 형성할 수 있으며, 본 발명은 이러한 용매화물 및 수화물을 모두 포함한다. 용어 "수화물" 및 "용매화물"은 단순히 본 발명에 따르는 화합물이 수화물 또는 용매화물의 형태일 수 있다, 즉 하나 이상의 물 또는 용매 분자와 조합되거나 결합될 수 있음을 의미한다. 이것은 이러한 화합물의 화학적 특성일 뿐이며, 이는 이러한 유형의 모든 유기 화합물에 적용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭성 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 그들은 거울상 이성체 또는 부분입체이성체의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 거울상 이성체, 부분입체이성체 및 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 맥락에서, 용어:
- "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해되고, 특히 염소, 불소 또는 브롬을 나타내며,
- 본원에 사용된 "(C1-C5)알킬"은 각각 C1-C5 정상, 2차 또는 3차 포화 탄화수소를 지칭한다. 예는, 이에 제한되지 않지만, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 부틸, 펜틸이고,
- 본원에 사용된 "(C3-C6)사이클로알킬"은 각각 사이클릭 포화 탄화수소를 지칭한다. 예는, 이에 제한되지 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고,
- 본원에 사용된 "(C1-C4)알콕시"는 각각 O-(C1-C4)알킬 부분을 지칭하고, 여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같다. 예는, 이에 제한되지 않지만, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시이고,
- "플루오로알킬 그룹" 및 "플루오로알콕시 그룹"은 각각 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹 및 알콕시 그룹을 지칭하며, 상기 그룹은 적어도 하나의 불소 원자로 치환된다. 예는 트리플루오로메틸 또는 퍼플루오로프로필과 같은 퍼플루오로알킬 그룹이고,
- 본원에 사용된 "포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클"은 각각 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 포화 사이클을 지칭한다. 예는, 이에 제한되지 않지만, 모르폴린, 피페라진, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘이다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 적합한 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 에스. 엠. 버지 등(S. M. Berge et al.)은 본원에 참조로 인용된 문헌(참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19)에 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기재한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오디드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 경우 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 구조의 모든 이성체(예: 거울상 이성체, 부분입체이성체 및 기하학적 (또는 형태)) 형태; 예를 들어, 각 비대칭 중심의 R 및 S 형태, Z 및 E 이중 결합 이성체, Z 및 E 형태 이성체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 거울상 이성체, 부분입체이성체 및 기하학적 (또는 형태) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 하나 이상의 동위 원소 풍부 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중 수소로 대체하거나 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체하는 것을 포함하는 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 분석적 도구, 생물학적 검정의 프로브로서, 또는 본 발명에 따르는 치료제로서 유용하다.
암
상기 정의된 바와 같이, 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다양한 암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "암"은 달리 언급되지 않는 한, 비정상적인 세포 성장과 괸련된 임의의 장애에 관련될 수 있고, 이는 따라서 악성 종양 및 양성 종양, 전이성 종양 및 비전이성 종양, 고형 종양 및 비고형 종양, 예를 들어, 따라서 백혈병, 림프종 및 흑색종을 포함할 수 있는 혈액 관련 암을 포함하고; 그것은 또한 중추신경계(CNS) 암 및 비-CNS 암에 관련될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "암"은 또한 암 재발뿐만 아니라 청소년 및 비청소년 암, 재발성 및 비재발성 암을 포함한다.
고려된 암이 혈액 관련 암일 경우, 그것은 작은 림프구성 림프종(small lymphocytic lymphoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 무기력한 비호지킨 림프종(iNHL), 불응성 iNHL, 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 여포성 림프종(follicular lymphoma), 림프구형질세포 림프종(lymphoplasmacytic lymphoma), 변연부 림프종(marginal zone lymphoma), 면역아세포 큰 세포 림프종(immunoblastic large cell lymphoma), 림프아구성 림프종(lymphoblastic lymphoma), 비장 변연부 B-세포 림프종(Splenic marginal zone B-cell lymphoma)(+/-융모 림프구(villous lymphocytes)), 결절 변연부 림프종(nodal marginal zone lymphoma)(+/-단구양(monocytoid) B-세포), 점막-관련 림프양 조직 유형의 결절외 변연부 B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma), 결절외 T-세포 림프종, 역형성 큰 세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종(angioimmunoblastic T-cell lymphoma), 균상식육종(mycosis fungoides), B-세포 림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 종격동 큰 B-세포 림프종(Mediastinal large B-cell lymphoma), 혈관내 큰 B-세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종(Primary effusion lymphoma), 작은 비절개 세포 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 형질 세포종(plasmacytoma), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia), T-세포 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 청소년 골수단핵구 백혈병(juvenile myelomonocytic leukemia), 최소 잔류 질환, 모발 세포 백혈병(hairy cell leukemia), 원발성 골수 섬유증(primary myelofibrosis), 이차 골수 섬유증(secondary myelofibrosis), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 골수증식성 질환(myeloproliferative disease) 또는 발데스트롬 거대글로불린혈증(Waldestrom's macroglobulinemia)으로부터 선택될 수 있다.
다른 변형에서, 암은 췌장암(pancreatic cancer), 비뇨기과 암(urological cancer), 방광암(bladder cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 결장암(colon cancer), 유방암(breast cancer), 전립선암(prostate cancer), 신장암(renal cancer), 간세포암(hepatocellular cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 담낭암(gall bladder cancer), 폐암(lung cancer)(예: 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 소세포 폐암(small-cell lung cancer)), 난소암(ovarian cancer), 자궁 경부암(cervical cancer), 위암(gastric cancer), 자궁 내막암(endometrial cancer), 식도암(oesophageal cancer), 두경부암(head and neck cancer), 흑색종(melanoma), 신경 내분비암(neuroendocrine cancer), CNS 암, 뇌 종양(예: 신경교종(glioma), 역형성 희소돌기교종(anaplastic oligodendroglioma), 성인 다형성 교아종(adult glioblastoma multiforme) 및 성인 역형성 성상세포종(adult anaplastic astrocytoma)), 골암(bone cancer), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 망막모세포종(retinoblastomas), 신경모세포종(neuroblastomas), 복막 삼출(peritoneal effusions), 악성 흉막 삼출(malignant pleural effusions), 중피종(mesotheliomas), 윌름즈 종양(Wilms tumors), 영양모세포 신생물(trophoblastic neoplasms), 혈관주위세포종(hemangiopericytomas), 카포시 육종(Kaposi's sarcomas), 점액상 암종(myxoid carcinoma), 원형 세포 암종(round cell carcinoma), 편평 세포 암종(squamous cell carcinomas), 식도 편평 세포 암종(oesophageal squamous cell carcinomas), 구강 암종(oral carcinomas), 부신피질암(cancers of the adrenal cortex), 또는 ACTH-생성 종양이다.
하나의 구현예에 따라서, 암은 두경부암, 두경부 편평 세포 암종, 경부 편평 세포 암종, 성인 또는 어린이의 급성 림프구성 백혈병(ALL), 성인 또는 어린이의 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프아구성 백혈병, 부신암(Adrenal Cancer), 항문암(Anal Cancer), 성상세포 신경교종(Astrocytic Glioma), 성상세포종(등급 I, II, III 또는 IV), B- 또는 NK/T-세포 림프종, 기저 및 편평 피부 세포암, 담관암(Bile Duct Cancer), 방광암, 골암, 뇌암, 성인의 뇌 및 척수 종양, 어린이의 뇌 및 척수 종양, 역형성 성상세포종, 유방암, 위장암(Gastrointestitnal cancer), 여성의 유방암, 젊은 여성의 유방암, 남성의 유방암, 재발성 유방암, 유전적 유방암, HER2 양성 유방암, 림프절 전이 관련 유방암, ER-알파 양성 유방암, 청소년 암, 어린이 암, 젊은 성인의 암, 원발부위 불명 암(Cancer of Unknown Primary), 캐슬맨병(Castleman Disease), 자궁 경부암, 자궁 경부 상피내 신생물(Cervical Intraepithelial Neoplasia), 담관암종(Cholangiocarcinoma), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수 단구성 백혈병(CMML), 결장직장암, 결장직장 선종(colorectal adenoma), 피부 편평 세포 암종(Cutaneous Squamous Cell Carcinoma), 자궁 내막 암(Endometrial Cancer), 상피 난소암(Epithelial Ovarian Cancer), 전이와 관련된 상피 난소암, 식도암, 식도 편평 세포 암종, 유잉 육종(Ewing sarcoma), 유잉 종양 계열, 림프아구성 백혈병(ALL), 안암(Eye Cancer), 예를 들어, 눈 흑색종 및 림프종, 당남암, 위암, 위장암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 간질성 종양(GIST), 임신 영양 질환(Gestational Trophoblastic Disease), 교모세포종(Glioblastoma), 다형성 교모세포종(GBM), 모발 세포 백혈병, 신경교종, 고급 신경교종, 간세포 암종, 간내 담관암종(Intrahepatic cholangiocarcinoma), 침습성 유방 관 암종(Invasive Breast Ductal Carcinoma), 호지킨 림프종, 카포시 육종, 신장암, 후두 및 하인두 암(Laryngeal and Hypopharyngeal Cancer), 평활근육종(Leiomyosarcoma), 백혈병, 어린이 백혈병, 간암, 폐암, 폐 카르시노이드 종양, 림프종, 피부의 림프종, 악성 중피종, 외투 세포 림프종, 수모세포종(Medulloblastoma), 흑색종 피부암, 악성 흑색종, 수막종(Meningioma), 메르켈 세포 피부암(Merkel Cell Skin Cancer), 다발성 골수종(Multiple Myeloma), 턱뼈의 골괴사를 갖는 다발성 골수종(Multiple Myeloma with Osteonecrosis of the Jaw), 골수이형성 증후군(Myelodysplastic Syndrome), 비강 및 부비동 암(Nasal Cavity and Paranasal Sinuses Cancer), 비인두암(Nasopharyngeal Cancer), 재발성 또는 전이성 비인두 암종, 신경모세포종(Neuroblastoma), 신경아교종(Neuroglioma), 비-호지킨 림프종, 어린이 비-호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 게피티닙 내성 비소세포 폐암, 구강암, 구강 및 구인두암(Oral Cavity and Oropharyngeal Cancer), 골육종, 폐 전이성 골육종, 난소암, 췌장암, 갑상선 암종, 유두상 갑상선 암종, 소아과 척추 상의세포종(Pediatric Spinal Ependymoma), 음경암(Penile Cancer), 뇌하수체 종양(Pituitary Tumors), 뇌하수체 선종(Pituitary Adenoma), 전신경 종양(Proneural tumors), 전립선암, 망막모세포종(Retinoblastoma), 횡문근육종(Rhabdomyosarcoma), 침샘암(Salivary Gland Cancer), 피부암, 소세포 폐암, 소장 암, 연조직 육종, 혀의 편평 세포 암종, 위암(Stomach Cancer), 고환암(Testicular Cancer), 흉선암(Thymus Cancer), 갑상선암(Thyroid Cancer,), 자궁 육종(Uterine Sarcoma), 질암(Vaginal Cancer) 외음부암(Vulvar Cancer), 신장암(Renal cancer), 망막모세포종, 발덴스트롬 거대글로브린혈증 및 윌름즈 종양으로부터 선택된다.
하나의 특별한 구현예에 따라서, 두경부 편평 세포 암종, 경부 편평 세포 암종, 성인 또는 어린이의 급성 림프구성 백혈병(ALL), 성인 또는 어린이의 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프아구성 백혈병, 부신 암종, 항문암, 성상세포 신경교종, 성상세포종(등급 I, II, III 또는 IV), B- 또는 NK/T-세포 림프종, 기저 및 편평 피부 세포 암, 담관암, 골암, 뇌암, 성인의 뇌 및 척수 종양, 어린이의 뇌 및 척수 종양, 역형성 성상세포종, 위장암, 여성의 유방암, 젊은 여성의 유방암, 남성의 유방암, 재발성 유방암, 유전적 유방암, HER2 양성 유방암, 림프절 전이 관련 유방암, ER-알파 양성 유방암, 청소년 암, 어린이 암, 젊은 성인의 암, 원발부위 불명 암, 캐슬맨병, 자궁 경부 상피내 신생물, 담관암종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수 단구성 백혈병(CMML), 결장직장 선종, 피부 편평 세포 암종, 자궁 내막 암, 상피 난소암, 전이 관련 상피 난소암, 식도 편평 세포 암종, 유잉 육종, 유잉 종양 계열, 림프아구성 백혈병(ALL), 안암, 예를 들어, 눈 흑색종 및 림프종, 위암, 위장암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 간질성 종양(GIST), 임신 영양 질환, 교모세포종, 다형성 교모세포종(GBM), 모발 세포 백혈병, 신경교종, 고급 신경교종, 간세포 암종, 간내 담관암종, 침습성 유방 관 암종, 호지킨 림프종, 카포시 육종, 후두 및 하인두 암, 평활근육종, 백혈병, 어린이 백혈병, 폐 카르시노이드 종양, 림프종, 피부 림프종, 악성 중피종, 외투 세포 림프종, 수모세포종, 악성 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 피부암, 다발성 골수종, 턱뼈의 골괴사를 갖는 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 재발성 또는 전이성 비인두 암종, 신경모세포종, 신경아교종, 비-호지킨 림프종, 어린이의 비-호지킨 림프종, 게피티닙 내성 비소세포 폐암, 구강암, 구강 및 구인두암, 골육종, 폐 전이성 골육종, 갑상선 암종, 유두상 갑상선 암종, 소아과 척추 상의세포종, 음경암, 뇌하수체 종양, 뇌하수체 선종, 전신경 종양, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 피부암, 소세포 폐암, 소장 암, 연조직 육종, 혀의 편평 세포암, 고환암, 흉선암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 신장암, 망막모세포종, 발덴스트롬 거대글로브린혈증 및 윌름즈 종양으로부터 선택된 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 약제학적으로 허용되는 염, 특히 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민이 본원에 추가로 제공된다.
또 다른 구현예에 따라서, 전이는 뇌, 머리 또는 목, 폐, 기관, 위, 작은 창자, 결장, 간, 뼈, 복막, 난소, 신장, 방광, 림프절, 근육 또는 피부에 위치된다.
하나의 구현예에 따라서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 약제학적으로 허용되는 염, 특히 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민으로 칭명되기도 하는 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민은 뇌, 뼈, 간, 폐, 신장, 근육, 복부, 또는 다른 조직에서 임의의 상기의 암의 임의의 전이를 치료하거나 예방하는 데 보다 특히 전념된다.
하나의 구현예에 따라서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 약제학적으로 허용되는 염, 특히 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민으로 칭명되기도 하는 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민은 다음 암을 치료하거나 예방하는 데 보다 특히 전념된다: 두경부암, 위암, 유방암, 기저 및 편평 피부 세포 암, 간암, 뇌암, 폐암, 췌장암, 안암, 위장암, 결장직장암, 방광암, 골암 및 신장암.
하나의 특정 구현예에 따라서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 약제학적으로 허용되는 염, 특히 (8-클로로-퀴놀린-2-일)-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민으로 칭명되기도 하는 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민은 다음 암을 치료하거나 예방하는 데 보다 특히 전념된다: 비인두 암종(재발성 또는 전이성), 성상세포 신경교종, 암, 전립선암, 비소세포 폐암(NSCLC), 담관암종(림프절 관련 및 원거리 전이), 방광암, 경부 편평 세포 암종(HNSCC), 구강암, 유잉 육종, 전이성 유잉 육종, 게피티닙 내성 비소세포 폐암, 피부 편평 세포 암종, 골육종, 악성 흑색종, 폐 전이 관련 골육종, 직장결장 암종, 유방암, 결장직장암(CRC), 위암(GC), 다형성 교모세포종, 신경교종, 교모세포종, 망막모세포종, 비인두 암종(NPC), 결장직장암, 방광암, 급성 골수성 백혈병, 성상세포종(등급 I-II-III-IV), B- 또는 NK/T-세포 림프종, 방광암(고급 악성 종양), 위 이형성증, 림프절 전이와 관련된 위암, 신경교종, 골수이형성 증후군, (림프절로의 전이 및/또는 종양 결절 전이와 관련된) 췌관 선암종, HER2 양성 유방암, 폐 선암종, 수모세포종, (림프절로의 전이 및/또는 종양 결절 전이와 관련된) 비소세포 폐암, (종양 결절 전이 및 림프절 전이와 관련된) 유방암, 자궁 내막 암, 수모세포종, 피부 편평 세포 암종, 간내 담관암종(ICC), 담낭암, 결장직장 선종(CRA), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 다형성 교모세포종(GBM), 췌관 선암종(PDAC), 방광암(BC), 난소암(OC), 백혈병, 골수 이형성 증후군(MDS), 전신경 종양, HNSCC(두경부 편평 세포암, 원발성 종양, 신장 세포 암종(RCC), 포도막 흑색종, 악성 전립선암, 구강 편평 세포 암종(OSCC), 역형성 성상세포종, 식도암, 성상세포종, 담관암종, (림프절 전이와 관련된) 유방암, 소아과 척추 상의세포종, 췌장 암종, 상피 난소암, (골 전이와 관련된) 유방암, 간암종, 골수 이형성 증후군, 악성 흑색종(결절 전이), (림프절, 복막 및 원거리 기관으로의 전이와 관련된) 상피 난소암, 골수 이형성 증후군, 소아과 상의세포종, 위 암종, 유방암(ER- 알파 양성), 간세포 암종(HCC), 난소암, 식도 편평 세포 암종(ESCC), (림프절 전이와 관련된) 침습성 유방 관 암종, 림프종, 골수종(MM), 림프아구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 골수성 백혈병(AML), 비호지킨 림프종(NHL), B- 또는 NK/T-세포 림프종, 자궁 경부 암종, 암육종, 자궁 경부암, 자궁 경부 상피내 신생물(CIN2 및 CIN3 등급), 이시성 위암(Metachronous gastric cancer), 투명 세포 신장 세포 암종, 골수 이형성 증후군(MDS), 방광암(bca), 췌장암, Ccrccs(투명 세포 신장 세포 암종), 궤양성 대장염(UC)-신생 조직 (대장염 관련 암(CAC), 이형성증 및 산발적 결장직장암(S-CRC)), 자궁 경부 상피내 신생물, 두경부암.
하나의 추가의 구현예에 따라, 암은 두경부암, 두경부 편평 세포 암종, 경부 편평 세포 암종, 악성 흑색종, 위암, 유방암, 여성의 유방암, 젊은 여성의 유방암, 기저 및 편평 피부 세포 암, 간암, 뇌암, 역형성 성상세포종, 폐암, 비소세포 폐암, 게피티닙 내성 비소세포 폐암, 구강암, 안암, 위암, 위장암, 성상세포 신경교종, 성상세포종(등급 I, II, III 또는 IV), 결장직장암, 결장직장 선종, 피부 편평 세포 암종, 방광암, 골암, 재발성 유방암, 유전적 유방암, HER2 양성 유방암, 림프절 전이 관련 유방암, ER-알파 양성 유방암, 신장암, 자궁 경부 상피내 신생물, 담관암종, 평활근육종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수 단구성 백혈병(CMML), 성인 또는 어린이의 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프아구성 백혈병, B- 또는 NK/T-세포 림프종, 자궁 경부암, 교모세포종, 다형성 교모세포종(GBM), 모발 세포 백혈병, 신경교종, 고급 신경교종, 간세포 암종, 간내 담관암종, 침습성 유방 관 암종, 신장암, 자궁 내막 암, 난소암, 상피 난소암, 전이 관련 상피 난소암, 식도암, 식도 편평 세포 암종, 유잉 육종, 림프아구성 백혈병(ALL), 외투 세포 림프종, 수모세포종, 림프종, 골수 이형성 증후군, 수막종, 다중 골수종(MM), 턱뼈의 골괴사를 갖는 다발성 골수종, 비인두암, 재발성 또는 전이성 비인두 암종, 신경모세포종, 신경아교종, 유두상 갑상선 암종, 소아과 척추 상의세포종, 골육종, 폐 전이성 골육종, 췌장암, 갑상선 암종, 육종, 뇌하수체 종양, 뇌하수체 선종, 전신경 종양, 혀의 편평 세포 암종, 망막모세포종 및 전립선암으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 구현예에 따라서, 암은 두경부암, 두경부 편평 세포 암종, 경부 편평 세포 암종, 악성 흑색종, 성상세포 신경교종, 신경교종, 위암, 유방암, 담관암종, 재발성 또는 전이성 비인두 암종, 기저 및 편평 피부 세포 암, 간암, 뇌암, 역형성 성상세포종, 폐암, 비소세포 폐암, 게피티닙 내성 비소세포 폐암, 구강암, 교모세포종, 골육종, 폐 전이성 골육종, 췌장암, 안암, 위장암, 결장직장암, 결장직장 선종, 피부 편평 세포 암종, 자궁 내막 암, 상피 난소암, 식도암, 유잉 육종, 위암, 간세포 암종, HER2 양성 유방암, 방광암, 골암, 전립선암, 망막모세포종 및 신장암으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 특별히 고려되는 암은 역형성 성상세포종, 성상세포 신경교종, 방광암, 유방암, 담관암종, 결장직장암, 결장직장 선종, 피부 편평 세포 암종, 자궁 내막 암, 상피 난소암, 식도암, 유잉 육종, 위암, 게피티닙 내성 비소세포 폐암, 교모세포종, 신경교종, 간세포 암종, HER2 양성 유방암, 두경부 편평 세포 암종, 악성 흑색종, 비인두 암종(재발성 또는 전이성), 경부 편평 세포 암종, 비소세포 폐암, 구강암, 골육종, 폐 전이 관련 골육종, 전립선암 및 망막모세포종으로부터 선택된다.
하나의 측면에 따라서, 본 발명은 특히 두경부암, 위암, 유방암, 기저 및 편평 피부 세포 암, 간암, 뇌암, 폐암, 안암, 위장암, 결장직장암, 방광암, 골암, 신장암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수 단구성 백혈병(CMML), 급성 골수성 백혈병(AML), B- 또는 NK/T-세포 림프종, 자궁 경부암, 신장암, 자궁 내막 암, 난소암, 식도암, 림프아구성 백혈병(ALL), 림프종, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종(MM), 비인두암, 신경모세포종, 골육종, 폐 전이성 골육종, 췌장암, 갑상선 암종, 육종, 뇌하수체 종양 및 전립선암으로부터 선택된 암의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아미노에 관한 것이다.
특정 구현예에 따라서, 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민은 두경부암, 위암, 유방암, 기저 및 편평 피부 세포 암, 간암, 뇌암, 폐암, 안암, 위장암, 결장직장암, 방광암, 골암 또는 신장암의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있다.
암은, 하나의 구현예에서, 제한 없이, 백혈병(예: 급성 백혈병(acute leukemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic 1 eukemia), 급성 골수구성 백혈병(acute myelocytic leukemia), 급성 골수아구성 백혈병(acute myeloblastic leukemia), 급성 전골수구성 백혈병(acute promyelocytic leukemia), 급성 골수단구성 백혈병(acute myelomonocytic leukemia), 급성 단구성 백혈병(acute monocytic leukemia), 급성 적혈구 백혈병(acute erythroleukemia), 만성 백혈병(chronic leukemia), 만성 골수구성 백혈병(chronic myelocytic leukemia), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia)), 진성 적혈구 증가증(polycythemia vera), 림프종(예: 호지킨병 또는 비호지킨병), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 다발성 골수종, 중쇄 질환(heavy chain disease) 및 고형 종양, 예를 들어, 육종 및 암종(예: 섬유 육종(fibrosarcoma), 점액 육종(myxosarcoma), 지방 육종(liposarcoma), 연골 육종(chondrosarcoma), 골육종(osteogenic sarcoma), 척색종(chordoma), 혈관 육종(angiosarcoma), 내피 육종(endotheliosarcoma), 림프관 육종(lymphangiosarcoma), 림프관 내피 육종(lymphangioendotheliosarcoma), 활액종(synovioma), 중피종(mesothelioma), 유잉 종양(Ewing's tumor), 평활근육종(leiomyosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 결장 암종(colon carcinoma), 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종(adenocarcinoma), 땜샘 암종(sweat gland carcinoma), 피지선 암종(sebaceous gland carcinoma), 유두 암종(papillary carcinoma), 유두 선암종(papillary adenocarcinoma), 낭샘암종(cystadenocarcinoma), 수질암종(medullary carcinoma), 기관지 암종(bronchogenic carcinoma), 신장 세포 암종(renal cell carcinoma), 간암(hepatoma), 담관 암종(bile duct carcinoma), 융모암(choriocarcinoma), 정상의세포종(seminoma), 배아 암종(embryonal carcinoma), 윌름즈 종양, 자궁 경부암, 자궁암(uterine cancer), 고환암, 폐 암종(lung carcinoma), 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 성상세포종, 다형성 교모세포종(GBM, 교모세포종(glioblastoma)으로 공지되기도 함), 수모세포종, 두개인두종(craniopharyngioma), 상의세포종(ependymoma), 송과체종(pinealoma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 청신경종(acoustic neuroma), 희소돌기아교종(oligodendroglioma), 신경초종(schwannoma), 신경섬유육종(neurofibrosarcoma), 수막종(meningioma), 흑색종, 신경모세포종(neuroblastoma) 및 망막모세포종)을 포함한다.
일부 구현예에서, 암은 신경교종, 성상세포종, 다형성 교모세포종(GBM, 교모세포종으로 공지되기도 함), 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기아교종, 신경초종, 신경섬유육종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종 또는 망막모세포종이다.
일부 구현예에서, 암은 청신경종, 성상세포종(예: 등급 I- 털모양(Pilocytic) 성상세포종, 등급 II- 저등급 성상세포종, 등급 III- 역형성 성상세포종, 또는 등급 IV- 교모세포종(GBM)), 척색종, CNS 림프종, 두개인두종, 뇌간 신경교종, 상의세포종, 혼합 신경교종, 시신경 신경교종(optic nerve glioma), 뇌식막하세포종(subependymoma), 수모세포종, 수막종, 전이성 뇌 종양(metastatic brain tumor), 희소돌기교종, 뇌하수체 종양, 원시 신경외배엽(PNET) 종양 또는 신경초종이다. 일부 구현예에서, 암은 성인보다 어린이에서 더 흔하게 발견되는 유형, 예를 들어, 뇌간 신경교종, 두개인두종, 상의세포종, 청소년 털모양 성상세포종(JPA), 수모세포종, 시신경 신경교종, 송과체종, 원시 신경외배엽 종양(PNET), 또는 횡문근 종양이다. 일부 구현예에서, 환자는 성인 인간이다. 일부 구현예에서, 환자는 어린이 또는 소아 환자이다.
또 다른 구현예에서, 암은, 제한 없이, 중피종, 간담도(간 및 담즙 관), 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 난소암, 결장암, 직장암, 항문암(cancer of the anal region), 위암, 위장암(위암, 결장직장암, 십이지장암), 자궁암, 난관 암종(carcinoma of the fallopian tubes), 자궁 내막 암종, 자궁 경부 암종, 질 암종, 외음부 암종(carcinoma of the vulva), 호지킨병, 식도암(cancer of the esophagus), 소장 암(cancer of the small intestine), 내분비계암(cancer of the endocrine system), 갑상선암(cancer of the thyroid gland), 부갑상선암(cancer of the parathyroid gland), 부신암(cancer of the adrenal gland), 연조직 육종(sarcoma of soft tissue), 요도암(cancer of the urethra), 음경암(cancer of the penis), 전립선암, 고환암, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관 암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종(carcinoma of the renal pelvis), 비-호지킨 림프종, 척추 축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암(adrenocortical cancer), 담낭암(gall bladder cancer), 다발성 골수종, 담관암종, 섬유육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 또는 하나 이상의 상기 암의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 암은 간세포 암종, 난소암, 난소 상피암 또는 난관암; 유두성 장액 낭샘암종(papillary serous cystadenocarcinoma) 또는 자궁 유두성 장액성 암종(uterine papillary serous carcinoma)(UPSC); 전립선암; 고환암; 담낭암; 간담관암종(hepatocholangiocarcinoma); 연조직 및 뼈 활액 육종; 횡문근육종; 골육종; 연골육종; 유잉 육종; 역형성 갑상선암; 부신피질 선종; 췌장암; 췌관 암종 또는 췌장 선암종(pancreatic adenocarcinoma); 위장/위 (GIST) 암; 림프종; 두경부 편평 세포 암종(SCCHN); 침샘암; 신경교종 또는 뇌암; 신경 섬유종증(neurofibromatosis)-1 관련 악성 말초 신경초 종양(MPNST); 발덴스트롬 거대글로불린혈증; 또는 수모세포종으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암은 간세포 암종(HCC), 간모세포종, 결장암, 직장암, 난소암, 난소 상피암, 난관암, 유두성 장액 낭샘암종, 자궁 유두성 장액성 암종(UPSC), 간담관암종, 연조직 및 뼈 활액 육종, 횡문근육종, 골육종, 역형성 갑상선암, 부신피질 선종, 췌장암, 췌관 암종, 췌장 선암종, 신경교종, 신경섬유종증-1 관련 악성 말초 신경초 종양(MPNST), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 또는 수모세포종으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따라서, 암은 항문암, 담관암, 위장암, 담관암종, 결장직장암, 결장직장 선종, 식도암, 식도 편평 세포 암종, 위암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 간질성 종양(GIST), 간세포 암종, 간내 담관암종, 간암, 폐암, 폐 카르시노이드 종양, 비소세포 폐암, 게피티닙 내성 비소세포 폐암, 폐 전이성 골육종, 위암, 췌장암, 소세포 폐암 및 소장 암으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따라서, 암은 위암, 위암, 위장암, 결장직장암, 줴장암, 폐암 및 간암으로부터 선택된다.
하나의 특별한 구현예에 따라서, 항문암, 담관암, 위장암, 담관암종, 결장직장암, 결장직장 선종, 식도암, 식도 편평 세포 암종, 위암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 간질성 종양(GIST), 간세포 암종, 간내 담관암종, 간암, 폐암, 폐 카르시노이드 종양, 비-소세포 폐암, 게피티닙 내성 비소세포 폐암, 폐 전이성 골육종, 위암, 췌장암, 소세포 폐암 및 소장 암으로부터 선택된 암의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민이 본원에 추가로 제공된다.
위암, 위암, 위장암, 결장직장암, 줴장암, 폐암 및 간암으로부터 선택되는 암의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민이 본원에 추가로 제공된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 고형 종양, 예를 들어, 육종, 암종 또는 림프종으로 제공되는 암의 치료 방법을 제공한다. 고형 종양은 전형적으로 낭종 또는 액체 영역을 포함하지 않는 조직의 비정상적 괴상을 일반적으로 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 신장 세포 암종 또는 신장 암; 간세포 암종(HCC) 또는 간모세포종, 또는 간암; 흑색종; 유방암; 결장직장 암종 또는 결장직장암; 결장암; 직장암; 항문암; 폐암, 예를 들어, 비-소세포 폐암(NSCLC) 또는 소세포 폐암(SCLC); 난소암, 난소 상피암, 난소 암종 또는 난관 암; 유두성 장액 낭샘암종 또는 자궁 유두성 장액성 암종(UPSC); 전립선암; 고환암; 담낭암; 간담관암종; 연조직 및 뼈 활액 육종; 횡문근육종; 골육종; 연골육종; 유잉 육종; 역형성 갑상선암; 부신피질 암종; 췌장암; 췌관 암종 또는 췌장 선암종; 위장/위(GIST) 암; 림프종; 두경부 편평 세포 암종(SCCHN); 침샘암; 신경교종 또는 뇌암; 신경섬유종증-1 관련 악성 말초 신경초 종양(MPNST); 발덴스트롬 거대글로불린혈증; 또는 수모세포종으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암은 신장 세포 암종, 간세포 암종(HCC), 간모세포종, 결장직장 암종, 결장직장암, 결장암, 직장암, 항문암, 난소암, 난소 상피암, 난소 암종, 난관암, 유두성 장액 낭샘암종, 자궁 유두성 장액성 암종(UPSC), 간담관암종, 연조직 및 뼈 활막 육종, 횡문근육종, 골육종, 연골육종, 역형성 갑상선암, 부신피질 암종, 췌장암, 췌관 암종, 췌장 선암종, 신경교종, 뇌암, 신경섬유종증-1 관련 악성 말초 신경초 종양(MPNST), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 또는 수모세포종으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암은 간세포 암종(HCC), 간모세포종, 결장암, 직장암, 난소암, 난소 상피암, 난소 암종, 난관암, 유두성 장액 낭샘암종, 자궁 유두성 장액성 암종(UPSC), 간담관암종, 연조직 및 뼈 활막 육종, 횡문근육종, 골육종, 역형성 갑상선암, 부신피질 암종, 췌장암, 췌관 암종, 췌장 선암종, 신경교종, 신경섬유종증-1 관련 악성 말초 신경초 종양(MPNST), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 또는 수모세포종으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암은 간세포 암종(HCC)이다. 일부 구현예에서, 암은 간모세포종이다. 일부 구현예에서, 암은 결장암이다. 일부 구현예에서, 암은 직장암이다. 일부 구현예에서, 암은 난소암 또는 난소 암종이다. 일부 구현예에서, 암은 난소 상피암이다. 일부 구현예에서, 암은 난관암이다. 일부 구현예에서, 암은 유두성 장액 낭샘암종이다. 일부 구현예에서, 암은 자궁 유두성 장액성 암종(UPSC)이다. 일부 구현예에서, 암은 간담관암종이다. 일부 구현예에서, 암은 연조직 및 뼈 활액 육종이다. 일부 구현예에서, 암은 횡문근육종이다. 일부 구현예에서, 암은 골육종이다. 일부 구현예에서, 암은 역형성 갑상선암이다. 일부 구현예에서, 암은 부신피질 암종이다. 일부 구현예에서, 암은 췌장암 또는 췌관 암종이다. 일부 구현예에서, 암은 췌장 선암종이다. 일부 구현예에서, 암은 신경교종이다. 일부 구현예에서, 암은 악성 말초 신경초 종양(MPNST)이다. 일부 구현예에서, 암은 신경섬유종증-1 관련 MPNST이다. 일부 구현예에서, 암은 발덴스트롬 거대글로불린혈증이다. 일부 구현예에서, 암은 수모세포종이다.
본 발명은 추가로 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 관련 고형 종양, 인간 유두종 바이러스(HPV)-16 양성 난치성 고형 종양 및 인간 T-세포 백혈병 바이러스 I형(HTLV-I)에 의해 유발되고, 백혈병 세포에서 HTLV-I의 클론 통합을 특징으로 하는 CD4+ T-세포 백혈병의 매우 공격적인 형태인 성인 T-세포 백혈병을 포함하는 바이러스 관련 암(참조: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/ NCT02631746); 및 위암, 비인두 암종, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 두경부 편평 세포 암종, 및 메르켈 세포 암종의 바이러스 관련 종양의 진단, 예후 및 치료를 위한 방법 및 조성물을 특징으로 한다. (참조: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759; 또한, 참조: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02426892).
일부 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 화합물, 염 또는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 종양은 본원에 기재된 임의의 암을 포함한다. 일부 구현예에서, 종양은 흑색종 암을 포함한다. 일부 구현예에서, 종양은 유방암을 포함한다. 일부 구현예에서, 종양은 폐암을 포함한다. 일부 구현예에서, 종양은 소세포 폐암(SCLC)을 포함한다. 일부 구현예에서, 종양은 비소세포 폐암(NSCLC)을 포함한다.
일부 구현예에서, 종양은 종양의 추가 성장을 저지함으로써 치료된다. 일부 구현예에서, 종양은 종양의 크기(예: 용적 또는 질량)를 치료 전 종양의 크기에 비해 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 90% 또는 99% 감소시킴으로써 치료된다. 일부 구현예에서, 종양은 환자에서 종양의 양을 치료 전 종양의 양에 비해 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 90% 또는 99% 감소시킴으로써 치료된다.
본 텍스트는 또한 본 텍스트에 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 본 텍스트에 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기재하고, 여기서 상기 암은 전암성 상태, 초기 단계 암 또는 비전이성 암이다.
하나의 구현예에서, 본 텍스트에 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 본 텍스트에 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 전이의 침습을 직접 표적화하지 않는다.
본 텍스트는 또한 본 텍스트에 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 본 텍스트에 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기재하고, 여기서 상기 용도는 암 가족력, 또는 유전된 암 증후군을 갖는 대상체에서 전암성 상태, 초기 단계 암 또는 비전이성 암의 발생을 감소시키거나 예방하는 데 있고, 상기 대상체는 임상적으로 검출 가능한 암을 결코 갖지 않는다.
본 텍스트는 또한 본 텍스트에 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 본 텍스트에 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기재하고, 여기서 혈액 및/또는 조직 샘플에서 miR-124의 존재 및/또는 발현 수준을 측정하여 환자를 선택한다.
또 다른 구현예에 따라서, 환자에서 본 텍스트에 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 본 텍스트에 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공되고,
여기서, 상기 환자는 임상적으로 검출 가능한 전이를 제공하지 않고, 특히 상기 환자는 전암성 상태, 초기 단계 암 또는 비전이성 암을 갖거나, 또는
상기 환자는 임상적으로 검출 가능한 전이를 제공하고, 상기 화학식 Ib' 또는 화학식 IVb'의 화합물은 전이의 침습을 직접 표적화하지 않는다.
특정 구현에에 따라서, 환자에서 본 텍스트에서 정의된 바와 같이 사용하기 위한 ABX464 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 본 텍스트에서 정의된 바와 같이 사용하기 위한 화학식
Figure pct00075
의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공되고,
여기서, 상기 환자는 임상적으로 검출 가능한 전이를 제공하지 않고, 특히 상기 환자는 전암성 상태, 초기 단계 암 또는 비전이성 암을 갖거나, 또는
상기 환자는 임상적으로 검출 가능한 전이를 제공하고, 상기 ABX464 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 화학식
Figure pct00076
의 화합물은 전이의 침습을 직접 표적화하지 않는다.
상기 언급된 바와 같이, 상기 화학식 Ib' 및 IVb'의 화합물을 사용하여 전암성 상태, 초기 단계 암 또는 비전이성 암을 예방하고/하거나 치료할 수 있다. 상기 화합물은 또한 암 재발 가능성을 예방하고/하거나 감소시키는 데 유용할 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 화합물의 투여는 전암성 상태, 초기 단계 암 또는 비전이성 암이 침습성 또는 전이성 암이 되는 것을 방지한다. 예를 들어, 전암성 상태, 초기 단계 암 또는 비전이성 암은 단계 0, 단계 I 또는 단계 II 암일 수 있고, 특정 구현예에서, 상기 화합물의 투여는 전암성 상태, 초기 단계 암 또는 비전이성 암이 다음 단계(들), 예를 들면, 단계 I, 단계 II, 단계 III 또는 단계 IV 암으로 진행하는 것을 방지한다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은 대상체에서 전암성 종양, 초기 단계 종양 또는 비전이성 종양을 치료하거나 전암성 종양, 초기 단계 종양 또는 비전이성 종양이 침습성 또는 전이성 암으로 되는 것을 방지하기에 충분한 시간 동안 및 양으로 투여된다. 특정 구현예에서, 상기 화합물을 투여하면 전암성 종양, 초기 단계 종양 또는 비전이성 종양의 종양 크기, 종양 부담 또는 종양 수를 감소시킨다. 상기 화합물은 또한 전암성 종양, 초기 단계 종양 또는 비전이성 종양에서 혈관 밀도를 감소시키는 양 및 시간 동안 투여될 수 있다.
"초기 단계 암" 또는 "초기 단계 종양"이란 침습성이 아니거나 전이성이 아니거나 단계 0, I 또는 II 암으로서 분류되는 암을 의미한다.
용어 "전암성"은 전형적으로 암에 선행하거나 암으로 발전하는 상태 또는 성장을 지칭한다. "전암성" 성장은 세포 주기 조절, 세포 증식 또는 분화의 마커에 의해 결정될 수 있는 비정상적 세포 주기 조절, 증식 또는 분화를 특징으로 하는 세포를 가질 것이다.
"이형성증"이란 조직, 기관 또는 세포의 임의의 비정상적 성장 또는 발달을 의미한다. 바람직하게는, 이형성증은 고급이거나 전암성이다..
"종양 부담"이란 신체에서 암 세포의 수, 종양의 크기 또는 암의 양을 의미한다. 종양 부담은 또한 종양 부하로서 지칭된다.
"종양 수"란 종양의 수를 의미한다.
"전이"란 신체에서 그의 주요 부위로부터 다른 장소로의 암의 확산을 의미한다. 암 세포는 원발성 종양으로부터 박리되고, 림프구 및 혈관에 침투하고 혈류를 통해 순환하고 신체의 다른 곳의 정상 조직에서 원거리 초점으로 성장(전이)할 수 있다. 전이는 국소적이거나 원거리일 수 있다. 전이는 원발성 종양으로부터 박리되어 혈류를 통해 이동하고, 원거리 부위에서 정지하는 종양 세포 상의 대표인 순차적인 과정이다. 새로운 부위에서, 세포는 혈액 공급을 확립하고, 성장하여 생명을 위협하는 괴상을 형성할 수 있다. 종양 세포 내의 자극성 및 억제성 분자 경로 모두 이 경로를 조절하고, 원거리 부위에서 종양 세포와 숙주 세포 사이의 상호 작용도 또한 중요하다.
"비전이성"이란 양성이고, 원발성 부위에 잔류하고 림프구 또는 혈관계로 또는 원발성 부위 이외의 조직으로 침투하지 않는 암을 의미한다. 일반적으로, 비전이성 암은 단계 0, I, 또는 II 암인 임의의 암이다.
"단계 0", "단계 I", "단계 II", "단계 III" 또는 "단계 IV"로서 종양 또는 암에 대한 참조는 당업계에 공지된 전체 단계 그룹화(Overall Stage Grouping) 또는 로마 숫자 스테이징 방법(Roman Numeral Staging method)을 사용하는 종양 또는 암의 분류를 나타낸다. 암의 실제 단계는 암의 유형에 의존하지만, 일반적으로 단계 0 암은 원위치 병변이고, 단계 I 암은 작은 국소화된 종양이고, 단계 II는 국소 진행된 종양이고, 단계 III 암은 림프절 또는 주위 조직의 침습이고, 단계 IV 암은 전이성 암을 나타낸다. 각 유형의 종양에 대한 특정 단계는 숙련된 임상의에게 공지되어 있다.
전형적으로, 악성 종양의 TNM 분류(TNM, 참조: the 8th edition in 2017)는 암의 확산 정도를 분류하기 위한 전세계적으로 인식된 표준이다. 사실상, TNM은 영숫자 코드를 사용하여 고형 종양으로부터 기원하는 암의 단계를 기재하는 표기 시스템이다:
· T는 원래 (원발성) 종양의 크기와 인근 조직을 침해했는 지를 기재한다.
· N은 관련되는 인근 (지역적) 림프절을 기재한다.
· M은 원거리 전이(신체의 한 부분으로부터 다른 부분으로 암의 확산)를 기재한다.
본원에 사용된 바와 같이, "종양"은 악성 또는 양성 및 모든 전암성 및 암성 세포 및 조직이든 모든 신생물 세포 성장 및 증식을 지칭한다.
"원발성 종양" 또는 "원발성 암"은 원래 암이지만 대상체의 신체에서 다른 조직, 기관 또는 위치에 위치된 전이성 병변은 아님을 의미한다.
본원에서 "암 재발"은 치료 후 암의 반환을 지칭하고, 1차 기관에서 암의 반환 뿐만 아니라 암이 원래 기관 외부로 반환되는 원거리 재발을 포함한다.
본 발명의 방법에 따르는 화합물 및 조성물은 암, 자가면역 장애, 원발성 면역 결핍, 증식성 장애, 염증성 장애, 신경퇴행성 또는 신경학적 장애, 정신분열증, 골 관련 장애, 간 질환, 또는 심장 장애를 치료하거나 중증도를 완화시키는 데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 일반적인 상태, 질환 또는 상태의 중증도, 특정 제제, 투여 방식 등에 따라 대상체마다 다를 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 표현 "투여 단위 형태"는 치료될 환자에 적합한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것으로 이해된다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 구체적인 유효한 투여량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이; 사용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 지속 기간; 사용되는 특정 화합물과 함께 또는 동시에 사용되는 약물, 및 의료 분야에서 익히 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 인간 및 다른 동물에게 치료될 질환 또는 장애의 중증도에 따라 경구, 직장, 비경구, 갑골내, 질내, 복강내, 국소 (분말, 연고 또는 점적제에 의해서와 같이), 협측, 경구 또는 비강 스프레이 등으로서 투여될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들어, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미료 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균의 비휘발성 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁화 배지로서 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 지방유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사 가능한 제형은, 예를 들어, 세균 보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사 가능한 배지에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균성 고체 조성물의 형태로 멸균화제를 통합함으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 수 용해도가 불량한 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용으로 달성될 수 있다. 이어서, 화합물의 흡수 속도는 또한 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라질 수 있는 용해 속도에 따라 달라진다. 대안적으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사 가능한 데포 형태는 생분해성 중합체, 예를 들어, 폴리락티드-폴리글리콜라이드에서 화합물의 미세캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 데포 주사 가능한 제형은 또한 신체 조직에 적합한 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 화합물을 포획하여 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이고 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적절한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들어, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들어, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들어, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투혀 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당과 같은 이러한 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 중 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예를 들어, 장용 코팅 및 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 그들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당과 같은 이러한 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐의 충전제로 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 주시된 바와 같이 하나 이상의 부형제와 함께 미세캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제학적 제형화 분야에서 익히 공지된 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상적인 관행에서와 같이 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 그들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 그들은 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 필요한 방부제 또는 완충제와 함께 혼합된다. 안과용 제형, 점이액 및 점안액도 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 신체로 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 적절한 배지에 화합물을 용해시키거나 분배함으로써 제조될 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
암 또는 이형성증의 치료
용도 및 방법이 모두 본 발명의 관점에서 고려된다.
본 발명은 또한 적어도 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그들의 거울상 이성체 또는 부분입체이성체 중 어느 하나, 특히 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 또는 이형성증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암 또는 이형성증의 치료용으로 의도된 약제학적 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따라서 적어도 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그들의 거울상 이성체 또는 부분입체이성체 중 어느 하나, 특히 무정형 또는 결정성 형태하의 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 상기 정의된 바와 같은 N-글루쿠로나이드 대사 산물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적어도 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그들의 거울상 이성체 또는 부분입체이성체 중 어느 하나, 특히 무정형 또는 결정성 형태하의 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 상기 정의된 바와 같은 N-글루쿠로나이드 대사 산물의 유효량을 이로 고통받고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 또는 이형성증을 앓고 있는 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
상이한 암 공급원으로부터의 인간 암 세포는, 예를 들어, 세포 증식, 생존력 및 침습성 효능에 관해서, 임의의 형태하의 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 하나의 항종양 활성을 평가하는 데 사용된다. 세포는 다양한 지속 기간 동안, 예를 들어, 48 및 72시간 동안 임의의 형태하의 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 존재하 또는 부재하에 각 암 세포에 대한 특정 배지에서 배양된다. 배양 종료시, 세포 세포독성, 증식 및 생존력은, 예를 들어, CellTiter-Glo 또는 MTT로서 발광 또는 비색 시험으로 평가될 수 있다. 암 세포의 침습 능력은 트랜스웰 이동 검정 또는 상처 치유 시험으로 연구될 수 있다.
투여량 및 섭생
본 발명은 또한 암 또는 이형성증을 예방하고/하거나 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 특히 다양한 빈도로, 10 내지 1000mg, 특히 25 내지 800mg, 또는 심지어 30 내지 600mg, 예를 들어, 30 내지 200mg 범위의 투여량으로 숙주에게 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에 따라서, 치료 빈도는 1일 1회 또는 2회, 3일 마다 1회, 매주 1회, 2주마다 1회 또는 매달 1회일 수 있다.
특정 구현예에 따라, 치료는 연속적이거나 비연속적이다.
"연속 치료"는 다양한 투여 빈도, 예를 들어, 3일 마다 1회, 또는 매주 1회, 또는 2주 마다 1회 또는 매달 1회로 구현될 수 있는 장기 치료를 의미한다.
치료 기간은, 즉 치료가 비연속적일 경우, 1주 내지 3년 사이에서 가변적일 수 있고, 이는 2 내지 6주, 3개월, 6개월, 1년 및 3년을 포함한다.
하나의 구현예에 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 하나는 25 내지 300mg, 특히 25 내지 200mg, 예를 들어, 25 내지 150mg, 특히 25 내지 100mg의 가변 투여량으로 투여된다. 25 내지 300mg 범위의 투여량은 약 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250 및 300mg의 투여량을 포함한다.
상기 용량은 치료가 연속적이거나 비연속적인 경우에 의존하여 채택될 수 있다. 임의의 특별한 환자를 위한 특정 용량과 치료 섭생은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 병용, 및 치료하는 의사의 판단 및 치료될 특정 질환의 중증도를 포함하여 다양한 요인에 좌우될 것임이 또한 이해되어야 한다. 조성물 중 본 발명의 퀴놀린 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정 화합물에 의존할 것이다.
투여량, 빈도 및 치료 기간의 모든 조합은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
특정 구현예에 따라, 본 발명에 따르는 화합물, 보다 특히 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민 또는 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다양한 용량 및 섭생으로, 특히 10 내지 1000mg, 특히 25 내지 800mg, 보다 특히 25 내지 400mg 범위의 투여량으로 연속 치료로서 또는 치료 기간 동안 1일 1회 투여될 수 있다.
치료 기간은 1주 내지 3년 사이에서 가변적일 수 있고, 이는 2 내지 6주, 3개월, 6개월, 1년 및 3년을 포함한다.
퀴놀린 유도체는 매일, 3일 마다 1회, 매주 1회, 2주 마다 1회 또는 매달 1회 투여될 수 있다.
투여량 및 섭생의 다수의 예가 이하 본원에 제공된다.
보다 특히, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 보다 특히 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 치료 기간 동안 또는 연속 치료로서 1일 1회 25mg으로 투여되는 용량 및 섭생에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 보다 특히 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 치료 기간 동안 또는 연속 치료로서 1일 1회 50mg으로 투여되는 용량 및 섭생에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 보다 특히 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 치료 기간 동안 또는 연속 치료로서 1일 1회 75mg으로 투여되는 용량 및 섭생에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 보다 특히 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 치료 기간 동안 또는 연속 치료로서 1일 1회 100mg으로 투여되는 용량 및 섭생에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 보다 특히 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 치료 기간 동안 또는 연속 치료로서 1일 1회 150mg으로 투여되는 용량 및 섭생에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 보다 특히 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 치료 기간 동안 또는 연속 치료로서 1일 1회 300mg으로 투여되는 용량 및 섭생에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 보다 특히 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 치료 기간 동안 또는 연속 치료로서 1일 1회 400mg으로 투여되는 용량 및 섭생에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 보다 특히 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 치료 기간 동안 또는 연속 치료로서 1일 1회 600mg으로 투여되는 용량 및 섭생에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 N-글루쿠로나이드 대사 산물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 치료 기간 동안 또는 연속 치료로서 1일 1회 50mg으로 투여되는 용량 및 섭생에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 N-글루쿠로나이드 대사 산물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 치료 기간 동안 또는 연속 치료로서 1일 1회 150mg으로 투여되는 용량 및 섭생에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 N-글루쿠로나이드 대사 산물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 치료 기간 동안 또는 연속 치료로서 3일 마다 300mg으로 투여되는 용량 및 섭생에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 N-글루쿠로나이드 대사 산물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 치료 기간 동안 또는 연속 치료로서 1일 1회 500mg으로 투여되는 용량 및 섭생에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 N-글루쿠로나이드 대사 산물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 치료 기간 동안 또는 연속 치료로서 1일 1회 700mg으로 투여되는 용량 및 섭생에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 N-글루쿠로나이드 대사 산물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 치료 기간 동안 또는 연속 치료로서 1일 1회 1000mg으로 투여되는 용량 및 섭생에 관한 것이다.
따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 상기 정의된 바와 같은 모든 형태하의 이의 대사 산물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제의 유효량을 함유하는 약제학적 조성물 내에서 구현될 수 있다.
조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 보조제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다.
상술한 부형제, 담체, 보조제 또는 비히클은 투여 형태 및 목적하는 투여 방식에 따라 선택된다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클은 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어, 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예를 들어, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스 기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
상기 약제학적 형태는 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사 가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균 비휘발성 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁화 배지로서 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 지방유가 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들어, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 특히 폴리옥시에틸화 버젼으로 약제학적으로 허용되는 천연 오일, 예를 들어, 올리브 오일 또는 피마자유와 같이, 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로스 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제형화에 일반적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 Tweens, Spans 및 기타 유화제 또는 생체 이용률 향상제와 같은 기타 일반적으로 사용되는 계면활성제도 또한 제형화 목적으로 사용될 수 있다. 약제학적 형태는 특히 적절한 부형제와 함께 장내 또는 비경구 투여에 적합할 수 있고, 예를 들어, 일반 또는 코팅된 정제, 경질 젤라틴, 연질 쉘 캡슐 및 기타 캡슐, 좌제, 또는 현탁액, 시럽 또는 주사 가능한 용액 또는 현탁액과 같은 음용 가능한 형태일 수 있다.
보다 구체적으로, 투여 경로는 경구 또는 비경구(IM, SC, IV) 또는 종양내 또는 원위치 투여일 수 있다.
서방형 약제학적 조성물이 사용될 수 있다.
예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구, 비경구, 정맥내, 경피, 근육내, 직장, 설하, 점막, 비강 또는 기타 수단에 의해 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적 조성물 및/또는 단위 투여 형태의 형태로 투여될 수 있다.
특히, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 및/또는 비경구로 투여될 수 있다.
하나의 예시적인 구현예에 따라, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구로 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 결합된다. 목적하는 경우, 특정 감미제, 향미료 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제와 제제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하여 국소 적용에 의해 쉽게 접근할 수 있는 영역 또는 기관을 포함할 때 국소적으로 투여될 수 있다. 적절한 국소 제형은 이들 영역 또는 기관 각각을 위해 쉽게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 국소 경피 패치도 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화성 왁스 및 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
안과용으로, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 등장성, pH 조정된 멸균 식염수에서 미분된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제를 포함하거나 포함하지 않고 등장성, pH 조정된 멸균 식염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과용으로, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 기술에 따라서 제조되며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 방부제, 생체 이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 탄화불소 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중 용액으로 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 음식과 함께 또는 음식 없이 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식 없이 투여된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식과 함께 투여된다.
적합한 투여 제형은 비경구 투여용 캡슐, (빠른 용해성 및 지연 방출 정제를 포함하는) 정제, 분말, 시럽, 경구용 현탁제 및 용액을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 더욱 특히 캡슐이다.
약제학적 조성물은 또한 본 발명에 따르는 화합물과 조합하여 당업자에게 익히 공지된 암 치료를 위한 또 다른 약물을 함유할 수 있다.
유리하게, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 다른 항암 약물 및/또는 방사선 요법과 조합하여 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그들의 거울상 이성체 또는 부분입체이성체 중 어느 하나와 또 다른 항암 약물의 약제학적 조합에 관한 것이다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 또 다른 항암 약물과 같은 또 다른 활성 성분과 조합하여 투여될 때, 그것은 유일한 투여 형태하에 투여될 수 있다.
대안적으로, 이러한 조합은 별도로 또는 동시에, 예를 들어, 볼루스로 투여될 수 있다. 상기 특정 구현예에 따라, 상기 조합은 적어도 2개의 약제학적 제제의 형태를 가질 수 있다. 즉, 상기 조합은 조합 키트 또는 생성물의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 조합의 형태는 각각의 화합물의 투여 방식에 의존할 것이다.
이러한 구현예에서, 2개의 약제학적 제제는 순차적으로(상이한 시간에) 또는 동시에(동시에) 투여될 수 있다.
즉, 화학식 I 또는 I'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 상기 추가의 항종양 요법의 투여는 동시에, 개별적 또는 경시적으로 분포된다
예를 들어, 일부 구현예에 따라서, 조합의 각 화합물 또는 이의 조성물은 동일한 투여 방식(즉, 엄밀하게 경구)으로 투여된다. 다른 구현예에 따라서, 일부 화합물은 상이한 투여 방식(즉, 경구 및 비경구)으로 투여된다.
조합은 치료될 전립선암의 특성 및 단계 및 또한 치료될 환자(연령, 체중, 이전 치료(들) 등)에 의존하는 프로토콜에 따라서 다수의 주기 과정에 걸쳐 반복적으로 투여될 수 있다. 프로토콜은 종양학을 전문으로 하는 임의의 개업의에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에 따라, 방사선 요법 치료가 또한 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
다른 항암 약물 중, 다음이 인용될 수 있다:
- 안드로겐 수용체 억제제, 예를 들어, 엔잘루타미드(Xtandi®Astellas/Medivation), 아비라테론(Zytiga®, Centocor/Ortho), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 수용체의 길항제, 예를 들어, 데가랄릭스, Firmagon®, Ferring Pharmaceuticals)
- 항세포자멸제, 예를 들어, 베네토클락스(Venclexta® AbbVie/Genentech), 블리나투모맙(Blincyto®, Amgen), 나비토클락스(ABT-263, Abbott);
- 항증식제 및 항유사분열제, 예를 들어, 빈카 알칼로이드(이는 빈블라스틴, 빈크리스틴을 포함한다);
- 항생제, 예를 들어, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 안트라사이클린, 미토크산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신) 및 미토마이신;
- L-아스파라기나제;
- 항혈소판 제제;
- 항증식성/항유사분열 알킬화제, 예를 들어, 질소 머스타드 사이클로포스파미드 및 유사체(이는 멜팔란, 클로람부실, 헥사메틸멜라민 및 티오테파를 포함한다), 알킬 니트로소우레아(이는 카르무스틴을 포함한다) 및 유사체, 스트렙토조신 및 트리아젠(이는 다카르바진을 포함한다);
- 항증식성/항유사분열 항대사산물, 예를 들어, 엽산 유사체(이는 메토트렉세이트를 포함한다), 아로마타아제 억제제; 항에스트로겐; 토포아이소머라제 I 억제제; 토포아이소머라제 II 억제제; 미소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 사이클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물 항대사산물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성 및 추가의 항-혈관형성 화합물을 표적화/감소시키는 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 작용제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 변형제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양성 아이소폼의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액학적 악성 종양의 치료에 사용된 화합물; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예를 들어, 17-AAG(17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG(17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1O1O, CNF2024, CNF 1010(Conforma Therapeutics); 테모졸로마이드(Temoda®); 키네신 스핀들 단백질 억제제, 예를 들어, SB715992 또는 SB743921(GlaxoSmithKline), 또는 펜타미딘/클로르프로마진(CombinatoRx); MEK 억제제, 예를 들어, ARRY142886(Array BioPharma), AZd6244(AstraZeneca), PD181461(Pfizer) 및 류코보린;
- 이동 방지제;
- 혈관형성 억제제, 예를 들어, TNP-470;
- 아로마타제 억제제, 예를 들어, 레트로졸 및 아나스트로졸, 엑세메스탄;
- 안지오텐신
- 안티-센스 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, miR-124를 향해 지시된 안티센스 핵산;
- 항응고제, 예를 들어, 헤파린, 합성 헤파린 염, 및 트롬빈의 다른 억제제;
- 아르기닌 억제제, 예를 들어, AEB 1102(페길화 재조합 아르기나제, Aeglea Biotherapeutics) 및 CB-1158(Calithera Biosciences);
- 골 재흡수 억제제, 예를 들어, 데노수맙(Xgeva®, Amgen), 비스포스포네이트, 예를 들어, 졸레드론산(Zometa®, Novartis);
- CC 케모카인 수용체 4 (CCR4) 억제제, 예를 들어, 모가물리주맙(Poteligeo®, Kyowa Hakko Kirin, Japan);
- CDK 억제제, 예를 들어, CDK4/CDK6 억제제, 예를 들어, 팔보시클립(Ibrance®, Pfizer); 리보시클립(Kisqali®, Novartis); 아베마시클립(Ly2835219, Eli Lilly); 및 트릴라시클립(G1T28, G1 Therapeutics);
- 세포 주기 억제제 및 분화 유도제, 예를 들어, 트레티노인;
- 코르티코스테로이드, 예를 들어, 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손 및 프레드니솔론;
- DNA 손상제, 예를 들어, 악티노마이신, 암사크린, 부술판, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드(CYTOXAN®), 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이포스파미드, 멜팔란, 메클로레타민, 미토마이신, 미토크산트론, 니트로소우레아, 프로카르바진, 탁솔, 탁소테레, 테니포시드, 에토포시드 및 트리에틸렌티오포스포르아미드;
- 섬유소용해제, 예를 들어, 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제, 유로키나제, 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘 및 클로피도그렐;
- 폴레이트 길항제;
- FLT3 수용체 억제제, 예를 들어, 엔잘루타미드, 아비라테론, 아팔루타미드, 에를로티닙, 크리조티닙, 니라파립, 올라파립, 오시메르티닙, 레고라페닙, 수니티닙, 레스타우르티닙, 미도스타우린, 길테리티닙, 세막시닙, 리니파닙, 포스타마티닙, 펙시다르티닙, 소라페닙, 카보잔티닙, 포나티닙, 일로라세르팁, 파크리티닙, 파미티닙, 펙시다르티닙, 퀴자르티닙;
- 글루타미나제 억제제, 예를 들어, CD-839(Calithera Biosciences);
- 성장 인자 신호 변환 키나제 억제제;
- 성장 인자 억제제, 예를 들어, 혈관 내피 성장 인자 억제제 및 섬유아세포 성장 인자 억제제, 예를 들어, 올라라투맙(Lartruvo®; Eli Lilly), 세툭시맙(Erbitux®, Eli Lilly); 넥시투무맙(Portrazza®, Eli Lilly), 파니투무맙(Vectibix®, Amgen); 및 오시메르티닙(활성화된 EGFR을 표적화함, Tagrisso®, AstraZeneca);
- 고슴도치 경로 억제제, 예를 들어, 소니데깁(Odomzo®, Sun Pharmaceuticals); 및 비스모데깁(Erivedge®, Genentech);
- 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 예를 들어, 보리노스탯(Zolinza®, Merck); 로미뎁신(Istodax®, Celgene); 파노비노스탯(Farydak®, Novartis); 벨리노스탯(Beleodaq®, Spectrum Pharmaceuticals); 엔티노스탯(SNDX-275, Syndax Pharmaceuticals)(NCT00866333); 및 치다마이드(Epidaza®, HBI-8000, Chipscreen Biosciences, China);
- 호르몬 및 이의 유사체, 예를 들어, 에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타미드 및 닐루타미드);
- 이소시트레이트 데하이드로게나제(IDH) 억제제, 예를 들어, AG120 (Celgene; NCT02677922); AG221 (Celgene, NCT02677922; NCT02577406); BAY1436032 (Bayer, NCT02746081); IDH305 (Novartis, NCT02987010)
- 이소플라본, 예를 들어, 제니스테인;
- 면역억제제, 예를 들어, 타크롤리무스, 시롤리무스, 아자티오프린, 및 미코페놀레이트;
- p53 억제제 단백질의 억제제, 예를 들어, ALRN-6924(Aileron);
- 형질전환 성장 인자-베타(TGF-베타 또는 TGFß)의 억제제, 예를 들어, NIS793 (Novartis), 프레졸리무맙(GC1008; Sanofi-Genzyme), M7824(Merck KgaA - 이전에 MSB0011459X);
- iNKT 세포 작용제, 예를 들어, ABX196 5Abivax)
- mTOR 억제제, 예를 들어, 에베롤리무스(Afmitor®, Novartis); 템시롤리무스 (Torisel®, Pfizer); 및 시롤리무스(Rapamune®, Pfizer);
- 미소관-억제 약물, 예를 들어, 탁산(이는 파클리탁셀 및 도세탁셀을 포함한다), 빈블라스핀, 노코다졸, 에포틸론, 비노렐빈)(NAVELBINE®) 및 에피포도필로톡신(에토포시드, 테니포시드);
- 산화질소 공여자;
- 뉴클레오사이드 억제제, 예를 들어, 트라벡테딘(구아니딘 알킬화제, Yondelis®, Janssen Oncology), 메클로레타민(알킬화제, Valchlor®, Aktelion Pharmaceuticals); 빈크리스틴(Oncovin®, Eli Lilly; Vincasar®, Teva Pharmaceuticals; Marqibo®, Talon Therapeutics); 테모졸로미드(알킬화제 5-(3-메틸트리아젠-1-일)-이미다졸-4-카르복스아미드(MTIC)에 대한 프로드럭 Temodar®, Merck); 시타라빈 주사(ara-C, 항대사 시티딘 유사체, Pfizer); 로무스틴(알킬화제, CeeNU®, Bristol-Myers Squibb; Gleostine®, NextSource Biotechnology); 아자시티딘(시티딘의 피리미딘 뉴클레오사이드 유사체, Vidaza®, Celgene); 오마세탁신 메페석시네이트(세팔로탁신 에스테르)(단백질 합성 억제제, Synribo®; Teva Pharmaceuticals); 아스파라기나제 에르위니아 크리산테미(Erwinia chrysanthemi)(아스파라긴 고갈용 효소, Elspar®, Lundbeck; Erwinaze®, EUSA Pharma); 에리불린 메실레이트(미소관 억제제, 튜불린 기반 유사 분열 억제제, Halaven®, Eisai); 카바지탁셀(미소관 억제제, 튜불린 기반 유사 분열 억제제, Jevtana®, Sanofi-Aventis); 카파세트린(티미딜레이트 신타제 억제제, Xeloda®, Genentech); 벤다무스틴(이작용성 메클로레타민 유도체, 가닥간 DNA 가교결합을 형성하는 것으로 간주됨, Treanda®, Cephalon/Teva); 익사베필론(에포틸론 B의 반합성 유사체, 미소관 억제제, 튜불린 기반 유사 분열 억제제, Ixempra®, Bristol-Myers Squibb); 넬라라빈(데옥시구아노신 유사체의 프로드럭, 뉴클레오사이드 대사 억제제, Arranon®, Novartis); 클로라파빈(리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제의 프로드럭, 데옥시시티딘의 경쟁적 억제제, Clolar®, Sanofi-Aventis); 및 트리플 루리딘 및 티피라실(티미딘 기반 뉴클레오사이드 유사체 및 티미딘 포스포릴라제 억제제, Lonsurf®, Taiho Oncology);
- PI3K 억제제, 예를 들어, 이델라리십(Zydelig®, Gilead), 알펠리십(BYL719, Novartis), 타셀리십(GDC-0032, Genentech/Roche); 픽틸리십(GDC-0941, Genentech/Roche); 코판리십(BAY806946, Bayer); 두벨리십(이전에 IPI-145, Infinity Pharmaceuticals); PQR309 (Piqur Therapeutics, Switzerland); 및 TGR1202 (이전에 RP5230, TG Therapeutics);
- 백금 배위 복합체(예: 시스플라틴, 옥실로플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 피코플라틴, 프로카르바진, 미토탄, 사트라플라틴 및 아미노글루테티마이드;
- 폴리 ADB 리보스 폴리머라제(PARP) 억제제, 예를 들어, 올라파립(Lynparza®, AstraZeneca); 루카파립(Rubraca®, Clovis Oncology); 니라파립(Zejula®, Tesaro); 탈라조파립(MDV3800/BMN 673/LT00673, Medivation/Pfizer/Biomarin); 벨리파립(ABT-888, AbbVie); 및 BGB-290(BeiGene, Inc.)으로부터 선택된 것들;
- 프로테아좀 억제제, 예를 들어, 에베롤리무스(Afmitor®, Novartis); 템시롤리무스(Torisel®, Pfizer); 및 시롤리무스(Rapamune®, Pfizer), 보르테조밉(Velcade®, Takeda); 카르필조밉(Kyprolis®, Amgen); 및 익사조밉(Ninlaro®, Takeda);
- 피리미딘 & 퓨린 유사체, 예를 들어, 플록수리딘, 카페시타빈 및 시타라빈;
- 수용체 차단제, 항분비제, 예를 들어, 브레벨딘;
- 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 예를 들어, 랄록시펜(Evista®, Eli Lilly);
- 치료적 항체, 예를 들어, 항-TNF 항체, 항-VEGF 항체, 항-EGFR 항체, 항-PD-1 항체, 항-HER2 항체, 항-CD20 항체, 항-IL17 항체, 및 항-CTLA4 항체, 항-PDL1, 항-CD25, 항-α4인테그린, 항-IL6R, 항-C5, 항-IL1, 항-TPO, 항-IL12/23, 항-EPCAM/CD3, 항-CD30, 항-CD80/86, 항-안트락스, 항-CCR4, 항-CD6, 항-CD19, 항-α4β7, 항-IL6, 항-VEGFR-2, 항-SLAMF7, 항-GD2, 항-IL17A, 항-PCSK9, 항-IL5, 항-CD22, 항-IL4, 항-PDGFRα, 항-IL17RA 및 항-TcdB로부터 선택된 것들, 및, 예를 들어, 아바고모맙, 아바타셉트, 압식시맙, 아비투주맙, 아브릴루맙, 악토수맙, 아달리무맙, 아데카투맙, 아두카누맙, 아플리베르셉트, 아푸투지맙, 알라시주맙, 알레파셉트, 알렘투주맙, 알리로쿠맙, 알투모맙, 아마틱수맙, 아나투모맙, 아네투납, 아니프로무맙, 안루킨주맙, 아폴리주맙, 아르시투모맙, 아스크린바쿠맙, 아셀리주맙, 아테졸리주맙, 아티누맙, 알티주맙, 아토롤리무맙, 바피뉴주맙, 바실릭시맙, 바비툭시맙, 벡투모맙, 베겔로맙, 벨라타셉트, 벨리무맙, 벤랄리주맙, 베르틸리무맙, 베실레소맙, 베바시주맙, 베즐로톡수맙, 비시로맙, 비마그루맙, 비메키주맙, 비바투주맙, 블리나투모맙, 블로소주맙, 보코시주맙, 브렌툭시맙, 브리아키무맙, 브로달루맙, 브롤루시주맙, 브론티시주맙, 카나키누맙, 칸투주맙, 카플라시주맙, 카프로맙, 카르루맙, 카투막소맙, 세델리주맙, 세르톨리주맙, 세틱수맙, 시타투주맙, 식수투무맙, 클라자키주맙, 클레놀릭시맙, 클리바투주맙, 코드리투주맙, 콜툭시맙, 코나투무맙, 콘시주맙, 크레네주맙, 다세투주맙, 다클리주맙, 다로투주맙, 다피롤리주맙, 다라투무맙, 덱트레쿠맙, 뎀시주맙, 데닌투주맙, 데노수맙, 데를로틱수맙, 데투모맙, 디누툭시맙, 디리다부맙, 도를리모맙, 드로지투맙, 두필루맙, 두르발루맙, 두시기투맙, 에크로멕시맙, 에쿨리주맙, 에도바코맙, 에드레콜로맙, 에팔리주맙, 에푼구맙, 엘델루맙, 엘겜투맙, 엘로투주맙, 엘실리모맙, 에막투주맙, 에미베투주맙, 에나바투주맙, 엔포르투맙, 엔리모맙, 에노블리투주맙, 에노키주맙, 에노티쿠맙, 엔시툭시맙, 에피투모맙, 에프라투조맙, 에를리주맙, 에르투막소맙, 에타네르셉트, 에타락시주맙, 에트롤리주맙, 에비나쿠맙, 에볼로쿠맙, 엑스비비루맙, 파놀레소맙, 파랄리모맙, 파레투조맙, 파시무맙, 펠비주맙, 페츠키무맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 피리부맙, 플란보투맙, 플레틱쿠맙, 폰톨리주맙, 포랄루맙, 포라비루맙, 프레졸리무맙, 플라무맙, 푸툭시맙, 갈릭시맙, 가니투맙, 간테네루맙, 가빌리모맙, 겜투주맙, 게보키주맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙, 골리무맙, 고밀릭시맙, 구셀쿠맙, 이발리주맙, 이브리투모맙, 이크루쿠맙, 이다루시주맙, 이고보맙, 이말루맙, 임시로맙, 임가투주맙, 인클라쿠맙, 인다툭시맙, 인두사투맙, 인플릭시맙, 인테투무맙, 이놀리모맙, 이노투주맙, 이필리무맙, 이라투무맙, 이사툭시맙, 이톨리주맙, 익세키주맙, 켈릭시맙, 라베투주맙, 람브롤리주맙, 람팔리주맙, 레브리키주맙, 레말레소맙, 렌질루맙, 레르델리무맙, 렉사투무맙, 리비비루맙, 리파스투주맙, 리겔리주맙, 릴로토맙, 린투주맙, 리릴루맙, 로델시주맙, 로키베트맙, 로르보투주맙, 루카투무맙, 룰리주맙, 루밀릭시맙, 룸레투주맙, 마파투무맙, 마르게툭시맙, 마슬리모맙, 마브릴리무맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 메텔리무맙, 밀라투주맙, 미네투모맙, 미르베툭시맙, 미투모맙, 모가물리주맙, 모롤리무맙, 모타비주맙, 목세투모맙, 무로모납-CD3, 나콜로맙, 나밀루맙, 납투모맙, 나르나투맙, 나탈리주맙, 네바쿠맙, 넥시투무맙, 네몰리주맙, 네렐리모맙, 네스바쿠맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 노페투모맙, 오빌톡삭시맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오크렐리주맙, 오둘리모맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 올로키주맙, 오말리주맙, 오나르투주맙, 온툭시주맙, 오피시누맙, 오포르투주맙, 오레고보맙, 오르티쿠맙, 오텔릭시주맙, 올테르투주맙, 옥셀루맙, 오자네주맙, 오조랄리주맙, 파기박시맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 판코맙, 파노박쿠맙, 파르사투주맙, 파스콜리주맙, 파소툭시주맙, 파테클리주맙, 파트리투맙, 펨브롤리주맙, 펨투모맙, 페라키주맙, 페르투주맙, 펙셀리주맙, 피딜리주맙, 피나투주맙, 핀투모맙, 폴라투주맙, 포네주맙, 프릴릭시맙, 프리투무맙, 퀼리주맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 라피비루맙, 랄판시주맙, 라무시루맙, 라니비주맙, 락시바쿠맙, 레파네주맙, 레가비루맙, 레슬리주맙, 릴로나셉트, 릴로투무맙, 리누쿠맙, 리툭시맙, 로바투무맙, 롤레두맙, 로모소주맙, 론탈리주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 삭시투주맙, 사말리주맙, 사릴루맙, 사투모맙, 세쿠키무맙, 세리반투맙, 세톡삭시맙, 세비루맙, 시브로투주맙, 시팔리무맙, 실툭시맙, 시플리주맙, 시루쿠맙, 소피투주맙, 솔라네주맙, 솔리토맙, 소넵시주맙, 손투주맙, 스타물루맙, 술레소맙, 수비주맙, 타발루맙, 타카투주맙, 타독시주맙, 탈리주맙, 타네주맙, 타플리투모맙, 타렉스투맙, 테피바주맙, 텔리모맙 아리톡스, 테나투모맙, 테넬릭시맙, 테플리주맙, 테시돌루맙, TGN 1412, 티클리무맙, 틸드라키주맙, 티가투주맙, TNK-650, 토실리주맙, 토랄리주맙, 토사톡수맙, 토시투모맙, 토베투맙, 트랄로키무맙, 트라스투주맙, TRBS07, 트레갈리주맙, 트레멜리무맙, 트레보그루맙, 투코투주맙, 투비루맙, 우블리툭시맙, 우로쿠플루맙, 우렐루맙, 우르톡사주맙, 우스테키무맙, 반도르투주맙, 반틱투맙, 바누시주맙, 바팔릭시맙, 바르리무맙, 바텔리주맙, 베돌리주맙, 벨투주맙, 베팔리모맙, 베센쿠맙, 비실리주맙, 볼록식수맙, 보르세투주맙, 보투무맙, 잘루투미맙, 자놀리무맙, 자툭시맙, 지랄리무맙, Ziv-아플리베르셉트 및 졸리모맙으로부터 선택된 것들;
- 토포아이소머라제 억제제, 예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 이리노테칸, 미토크산트론, 토포테칸 및 이리노테칸;
- 독소, 예를 들어, 콜레라 독소, 리신, 슈도모나스(Pseudomonas) 외독소, 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis) 아데닐레이트 사이클라아제 독소, 디프테리아 독소 및 카스파제 활성화제;
키나제 또는 VEGF 억제제, 예를 들어, 레고라페닙(Stivarga®, Bayer); 반데타닙(Caprelsa®, AstraZeneca); 악시티닙(Inlyta®, Pfizer); 및 렌바티닙(Lenvima®, Eisai); Raf 억제제, 예를 들어, 소라페닙(Nexavar®, Bayer AG 및 Onyx); 다브라페닙(Tafinlar®, Novartis); 및 베무라페닙(Zelboraf®, Genentech/Roche); MEK 억제제, 예를 들어, 코비메타닙(Cotellic®, Exelexis/Genentech/Roche); 트라메티닙(Mekinist®, Novartis); Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 이마티닙(Gleevec®, Novartis); 닐로티닙(Tasigna®, Novartis); 다사티닙(Sprycel®, BristolMyersSquibb); 보수티닙(Bosulif®, Pfizer); 및 포나티닙(Inclusig®, Ariad Pharmaceuticals); Her2 및 EGFR 억제제, 예를 들어, 게피티닙(Iressa®, AstraZeneca); 에를로티닙(Tarceeva®, Genentech/Roche/Astellas); 라파티닙(Tykerb®, Novartis); 아파티닙(Gilotrif®, Boehringer Ingelheim); 오시머티닙(활성화된 EGFR 표적화, Tagrisso®, AstraZeneca); 및 브리가티닙(Alunbrig®, Ariad Pharmaceuticals); c-Met 및 VEGFR2 억제제, 예를 들어, 카보자니팁(Cometriq®, Exelexis); 및 멀티 키나제 억제제, 예를 들어, 수니티닙(Sutent®, Pfizer); 파조파닙(Votrient®, Novartis); ALK 억제제, 예를 들어, 크리조티닙(Xalkori®, Pfizer); 세리티닙(Zykadia®, Novartis); 및 알렉티닙(Alecenza®, Genentech/Roche); 브루톤(Bruton)의 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 이브루티닙(Imbruvica®, Pharmacyclics/Janssen); 및 Flt3 수용체 억제제, 예를 들어, 미도스타우린(Rydapt®, Novartis), 티보자닙(Aveo Pharmaecuticals); 바탈라닙(Bayer/Novartis); 루시타닙(Clovis Oncology); 도비티닙(TKI258, Novartis); 치아우아닙(Chipscreen Biosciences); CEP-11981(Cephalon); 리니파닙(Abbott Laboratories); 네라티닙(HKI-272, Puma Biotechnology); 라도티닙(Supect®, IY5511, Il-Yang Pharmaceuticals, S. Korea); 럭솔리티닙(Jakafi®, Incyte Corporation); PTC299 (PTC Therapeutics); CP-547,632(Pfizer); 포레티닙(Exelexis, GlaxoSmithKline); 퀴자르티닙(Daiichi Sankyo) 및 모테사닙(Amgen/Takeda);
비제한적인 방식으로, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 부품 키트의 형태로 다음 항암 약물 또는 화합물 중 하나 이상에 조합될 수 있다: ABVD, AC, ACE, 아비라테론(Zytiga®), 아브락산, 아브스트랄, 악티노마이신 D, Actiq, 아드리아마이신, 아파티닙(Giotrif®), 아피니토르, 아플리베르셉트(Zaltrap®), 알다라, 알데스류킨(IL-2, 프로류킨 또는 인터류킨 2), 알렘투주맙(MabCampath), 알케란, 암사크린(암시딘, m-AMSA), 암시딘, 아나스트로졸(Arimidex®), Ara C, 아레디아, 아리미덱스, 아로마신, 삼산화비소(Trisenox®, ATO), 아스파라기나제(Crisantaspase®, Erwinase®), 악시티닙(Inlyta®), 아자시티딘(Vidaza®), BEACOPP, BEAM, 벤다무스틴(Levact®), 베바시주맙(아바스틴), 벡사로텐(Targretin®), 비칼루타미드(Casodex®), 블레오마이신, 블레오마이신, 에토포시드 및 백금(BEP), 보르테조밉(Velcade®), 보술리프, 보수티닙(보술리프), 브렌툭시맙(Adcetris®), 브루펜, 부세렐린(Suprefact®), 부실벡스, 부술판(밀레란, 부실벡스), CAPE-OX, CAPOX, CAV, CAVE, CCNU, CHOP, CMF, CMV, CVP, 카바지탁셀(Jevtana®), 카보잔티닙(Cometriq®), 캘릭스, 칼폴, 캄프토, 카페시타빈(Xeloda®), 카프렐사, 카보 MV, 카보탁솔, 카르보플라틴, 카르보플라틴 및 에토포시드, 카르보플라틴 및 파클리탁셀, 카르무스틴(BCNU, Gliadel®), 카소덱스, 세리티닙(Zykadia®), 세루비딘, 세툭시맙(Erbitux®), ChlVPP, 클로람부실(Leukeran®), 시스플라틴, 시스플라틴 및 테이수노, 시스플라틴 및 카페시타빈(CX), 시스플라틴, 에토포시드 및 이포스파미드(PEI), 시스플라틴, 플루오로우라실(5-FU) 및 트라스투주맙, 클라드리빈(Leustat®, LITAK), 클라스테온, 클로파라빈(Evoltra®), 코-코다몰(Kapake®, Solpadol®, Tylex®), 코메트릭, 코스메겐, 크리산타스파제, 크리조티닙(Xalkori®), 사이클로포스파미드, 사이클로포스파미드, 탈리도마이드 및 덱사메타손(CTD), 시프로스탯, 사이프로테론 아세테이트(Cyprostat®), 시타라빈(Ara C, 시토신 아라비노사이드), 척수액 중 시타라빈, 시토신 아라비노사이드, DHAP, DTIC, 다브라페닙(Tafinlar®), 다카르바진(DTIC), 다코겐, 닥티노마이신(악티노마이신 D, Cosmegen®), 다사티닙(스프리셀), 다우노루비신, 드 그라몬트(De Gramont), 데카펩틸 SR, 데시타빈(Dacogen®), 데가렐릭스(Firmagon®), 데노수맙(Prolia®, Xgeva®), 데포사이트, 덱사메타손, 디아모르핀, 이나트륨 파미드로네이트, 디스프롤, 도세탁셀(Taxotere®), 도세탁셀, 시스플라틴 및 플루오로우라실(TPF), 독시포스, 독실, 독소루비신(아드리아마이신), 독소루비신 및 이포스파마이드(독시포스), 드로게닐, 듀로제식, EC, ECF, EOF, EOX, EP, ESHAP, 에펜토라, 에푸딕스, 엘디신, 엘록사틴, 엔잘루타미드, 에피루비신(Pharmorubicin®), 에피루비신 시스플라틴 및 카페시타빈(ECX), 에피루비신, 카르보플라틴 및 카페시타빈(ECarboX), 에포신, 에르비툭스, 에리불린(Halaven®), 에를로티닙(Tarceva®), 에르위나제, 에스트라시트, 에토포포스, 에토포시드(Eposin®, Etopophos®, Vepesid®), 에베롤리무스(Afinitor®), 에볼트라, 엑세메스탄(Aromasin®), FAD, FEC, FEC-T 화학 요법, FMD, FOLFIRINOX, FOLFOX, 파슬로덱스, 페마라, 펜타닐, 피르마곤, 플루다라, 플루다라빈(Fludara®), 플루다라빈, 사이클로포스파미드 및 리툭시맙(FCR), 플루오로우라실(5FU), 플루타미드, 폴린산, 플루오로우라실 및 이리노테칸(FOLFIRI), 풀베스트란트(faslodex®), G-CSF, 게피티닙(Iressa), GemCarbo(젬시타빈 및 카르보플라틴), GemTaxol, 젬시타빈(젬자르), 젬시타빈 및 카페시타빈(GemCap), 젬시타빈 및 시스플라틴(GC), 젬시타빈 및 파클리탁셀(GemTaxol®), 젬자르, 지오트리프, 글리아델, 글리벡, 고나펩틸, 데포트, 고세렐린(Zoladex®), 고세렐린(Zoladex®, Novgos®), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 할라벤, 헤르셉틴, 하이캄틴, 하이드레아, 하이드록시카바미드(Hydrea®), 하이드록시우레아, I-DEX, ICE, IL-2, IPE, 이반드론산, 이브리투모맙(Zevalin®), 이브루티닙(Imbruvica®), 이부프로펜(Brufen®, Nurofen®), 이클루식, 이다루비신(Zavedos®), 이다루비신 및 덱사메타손, 이델라리십(Zydelig®), 이포스파마이드(Mitoxana®), 이마티닙(GliveC®), 이미퀴모드 크림(Aldara®), 임노비드, 인스타닐, 인터페론(인트론 A), 인터류킨, 인트론 A, 이필리무맙(Yervoy®), 이레사, 이리노테칸(Campto®), 이리노테칸 및 카페시타빈(Xeliri®), 이리노테칸 드 그라몬트, 이리노테칸 변형 드 그라몬트, 자블로르, 제브타나, 카드실라, 카파케, 키트루다, 란레오티드(Somatuline®), 란비스, 라파티닙(Tyverb®), 레날리도마이드(Revlimid®), 레트로졸(Femara®), 류케란, 류프로렐린(Prostap®, Lutrate®), 류스타트, 레박트, 리포좀 독소루비신, 리탁, 로무스틴(CCNU), 린파르자, 리소드렌, MIC, MMM, MPT, MST 콘티누스, MVAC, MVP, 맙캄파스, 맙테라, 맥스트렉스, 메드록시프로게스트론 아세테이트(프로베라), 메제이스, 메게스트롤 아세테이트(Megace®), 멜팔란(Alkeran®), 메팩트, 머캅토퓨린(Xaluprine®), 메토트렉세이트(맥스트렉스), 메틸 프레드니솔론, 미파무르티드(Mepact®), 미토마이신 C, 미토탄, 미톡사나, 미토크산트론(Mitozantrone®), 모르페지닉 SR, 모르핀, 밀레란, 미오세트, Nab-파클리탁셀, Nab-파클리탁셀(Abraxane®), 나벨빈, 네랄라빈(Atriance®), 넥사바, 닐로티닙(Tasigna®), 닌테다닙(Vargatef®), 니펜트, 니볼루맙(Opdivo®), 노브고스, 뉴로펜, 오비누투주맙(Gazyvaro®), 옥트레오티드, 오파투무맙(Arzerra®), 올라파립(Lynparza®), 온코빈, 온코트론, 옵디보, 오라모르프, 옥살리플라틴(엘록사틴), 옥살리플라틴 및 카페시타빈(Xelox®), PAD, PC(파클리탁셀 및 카르보플라틴, 카르보탁솔), PCV, PE, PMitCEBO, POMB/ACE, 파크리탁셀(Taxol®), 파클리탁셀 및 카르보플라틴, 파미드로네이트, 파나돌, 파니투무맙(Vectibix®), 파라세타몰, 파조파닙(Votrient®), 펨브롤리주맙(키트루다), 페메트렉세드(Alimta®), 페메트렉세드 및 카르보플라틴, 페메트렉세드 및 시스플라틴, 펜토스타틴(Nipent®), 페르제타, 페르투주맙(Peijeta®), 픽산트론(Pixuvri®), 픽수브리, 포말리도마이드(Imnovid®), 포나티닙, 포탁타솔, 프레드니솔론, 프로카르바진, 프로류킨, 플로리아, 프로스탑, 프로베라, 푸리네톨, R-CHOP, R-CVP, R-DHAP, R-ESHAP, R-GCVP, RICE, 랄록시펜, 랄티트렉세드(Tomudex®), 레고라페닙(Stivarga®), 레블리미드, 리툭시맙, (Mabthera®), 세브레돌, 나트륨 클로드로네이트(Bonefos®, Clasteon®, Loron®), 솔파돌, 소라페닙(Nexavar®), 스테로이드(덱사메타손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론), 스트렙토조신(Zanosar®), 수니티닙(Sutent®), 수텐트, TAC, TIP, 타핀라르, 타목시펜, 타르세바, 타르그레틴, 타시그나, 탁솔, 탁소테레, 탁소테레 및 사이클로포스파미드(TC), 테모달, 테모졸로미드, (Temodal®), 템시롤리무스(Torisel®), 테파디나, 테이수노, 탈리도마이드, 티오테파(Tepadina®), 티오구아닌(thioguanine®, 6-TG, 6-티오구아닌), 토무덱스, 토포테칸(하이캄틴, 포탁타솔), 토리셀, 트라벡테딘(욘델리스), 트라스투주맙(Herceptin®), 트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla®), 트레오술판, 트레티노인(Vesanoid®, ATRA), 트립토렐린(데카펩틸 SR®, Gonapeptyl Depot®), 트리세녹스, 틸렉스, 티버브, VIDE, 반데타닙(Caprelsa®), 바르가테프, VelP, 벡티빅스, 벨베, 벨케이드, 베무라페닙(Zelboraf®), 베페시드, 베사노이드, 비다자, 빈블라스틴(Velbe®), 빈크리스틴, 빈크리스틴, 악티노마이신 D(dactinomycin®) 및 사이클로포스파미드(VAC), 빈크리스틴, 악티노마이신 및 이포스파마이드(VAI), 빈크리스틴, 독소루비신 및 덱사메타손(VAD), 빈데신(Eldisine®), 빈플루닌(Javlor®), 비노렐빈(Navelbine®), 비스모데깁(Erivedge®), 보트리엔트, XELOX, 잘코리, 젤로다, 엑스게바(Xgeva), 엑스탄디(Xtandi), 예르보이(Yervoy), 욘델리스, Z-DEX, 잘트랩, 자노사, 자베도스, 젤보라프, 제발린, 졸라덱스(유방암), 졸라덱스(전립선암), 졸레드론산(Zometa®), 조메타, 조모르프, 지델리그, 지티가.
특정 구현예에 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다양한 화학 요법, 면역요법(예: 체크-포인트 억제제, 모노클로날 항체), 항종양 백신, RNA 백신, 자기 입자, 혈관내 마이크로로봇, 방사선 요법, 수술, 초음파 또는 다른 항종양 요법과 조합될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 면역요법, 항종양 백신, RNA 백신, 방사선 요법, 수술, 초음파 또는 다른 항종양 요법 중 어느 하나로 치료되는 환자를 위해 의도된 항종양제로서 사용하기 위한 화학식 I 또는 I'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
예방 및/또는 치료 방법이 제공되는 경우, 본 발명은 또한 암 또는 이형성증을 예방 및/또는 치료하기 위한 상응하는 용도를 제공한다. 마찬가지로, 암 또는 이형성증을 예방 및/또는 치료하기 위한 용도가 제공되는 경우, 본 발명은 또한 상응하는 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같이 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 암 또는 이형성증을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 miR-124의 존재 및/또는 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 암 또는 이형성증을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따라서 사용하기 위한 화학식 I'의 퀴놀린 유도체 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그들의 거울상 이성체 또는 부분입체이성체 중 어느 하나가 본원에 추가로 제공되고, 여기서 상기 용도는 환자의 혈액, 혈장, 조직, 타액 및/또는 혈청 샘플에서 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 수준이 사용 동안 측정되는 환자를 위해 의도된다.
본 발명에 따라서 사용하기 위한 화학식 I'의 퀴놀린 유도체 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그들의 거울상 이성체 또는 부분입체이성체 중 어느 하나가 본원에 추가로 제공되고, 여기서 상기 용도는 환자의 혈액, 혈장, 조직, 타액 및/또는 혈청 샘플에서 화학식 IVa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 수준이 사용 동안 측정되는 환자를 위해 의도된다.
본 발명에 따라서 사용하기 위한 화학식 I'의 퀴놀린 유도체 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 그들의 거울상 이성체 또는 부분입체이성체 중 어느 하나가 본원에 추가로 제공되고, 여기서 상기 용도는 환자의 혈액, 혈장, 조직, 타액 및/또는 혈청 샘플에서 화학식 I' 및 IVa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 수준이 사용 동안 측정되는 환자를 위해 의도된다.
추가의 예시적 구현예
1. 암 또는 이형성증을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 I
Figure pct00077
상기 식에서,
Z는 C 또는 N이고;
V는 C 또는 N이고;
Figure pct00078
는 V가 C 또는 N이고, V가 N일 때, V가 Z에 대해 오르토, 메타 또는 파라인 방향족 환을 의미하고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 하이드록실, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, -NO2, -NR1R2, (C1-C4)알콕시, 페녹시, -NR1-SO2-NR1R2, -NR1-SO2-R1, -NR1-C(=O)-R1, -NR1-C(=O)-NR1R2, -SO2-NR1R2, -SO3H, -O-SO2-OR3, -O-P(=O)-(OR3)(OR4), -O-CH2-COOR3, (C1-C3)알킬이고, 상기 알킬은 하이드록실 그룹 또는 화학식 IIa
Figure pct00079
의 그룹, 또는 화학식 IIIa
Figure pct00080
의 그룹으로 임의로 일- 또는 이-치환되고;
Q는 N 또는 O이고, 단 R"는 Q가 O이면 존재하지 않고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, Li+, Na+, K+, N+(Ra)4 또는 벤질이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
n'는 1, 2 또는 3이고;
각각의 R'는 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬, 하이드록실, 할로겐, -NO2, -NR1R2, 모르폴리닐, 모르폴리노, N-메틸피페라지닐, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C4)알콕시, -O-P(=O)-(OR3)(OR4), -CN, 화학식 IIa
Figure pct00081
의 그룹, 또는 화학식 IIIa
Figure pct00082
의 그룹이고,
A는 공유 결합, 산소 또는 NH이고;
B는 공유 결합 또는 NH이고;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, (C1-C5)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이거나, 또는
Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되며, 단 R'가 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹이면, n'는 다른 R' 그룹이 상기 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹과 다른 경우에만 2 또는 3일 수 있으며;
R"는 수소, (C1-C4)알킬, 또는 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIa의 그룹이다.
2. 구현예 1에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 Ia
Figure pct00083
3. 구현예 1에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 Ib
Figure pct00084
4. 구현예 1에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 Ic
Figure pct00085
5. 구현예 1에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 Ib'
Figure pct00086
6. 구현예 1에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 Id
Figure pct00087
7. 암 또는 이형성증을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 IV
Figure pct00088
상기 식에서,
변수 V, Z, R, R', n 및 n'는 각각 구현예 1에 기재된 바와 같다.
8. 구현예 7에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 IVa
Figure pct00089
9. 구현예 7에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 IVb
Figure pct00090
10. 구현예 7에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVc의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 IVc
Figure pct00091
11. 구현예 7에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 IVb'
Figure pct00092
12. 구현예 7에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVd의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 IVd
Figure pct00093
13. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 용도가 환자의 혈액, 혈장, 조직, 타액 및/또는 혈청 샘플에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 수준이 사용 동안 측정되는 환자를 위해 의도되는, 화합물.
14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 용도가 환자의 혈액, 혈장, 조직, 타액 및/또는 혈청 샘플에서 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 수준이 사용 동안 측정되는 환자를 위해 의도되는, 화합물.
15. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 용도가 환자의 혈액, 혈장, 조직, 타액 및/또는 혈청 샘플에서 화학식 I 및 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 수준이 사용 동안 측정되는 환자를 위해 의도되는, 화합물.
16. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 용도가 환자의 혈액 및/또는 조직 샘플에서 miR-124의 존재 및/또는 발현 수준이 사용 전 또는 사용 동안 측정되는 환자를 위해 의도되는, 화합물.
17. 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 용도가 환자의 혈액 및/또는 조직 샘플에서 측정된 miR-124의 존재 및/또는 발현 수준에 의해 선택된 환자를 위해 의도되는, 화합물.
18. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, miR-124 수준과 사이토카인 또는 또 다른 바이오마커의 수준을 결합하는 알고리즘이 사용되어 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 모니터링하고/하거나 용도의 효능을 모니터링하는, 화합물.
19. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, miR-124 수준과 사이토카인 또는 또 다른 바이오마커의 수준을 결합하는 알고리즘이 사용되어 용도를 위한 환자를 선택하는, 화합물.
20. miR-124 수준과 사이토카인 또는 또 다른 바이오마커의 수준을 결합하여 암 또는 이형성증의 중증도를 모니터링하고/하거나 치료의 효능을 모니터링하는 알고리즘.
21. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암 또는 이형성증을 치료하는 방법:
화학식 I
Figure pct00094
상기 식에서,
Z는 C 또는 N이고;
V는 C 또는 N이고;
Figure pct00095
는 V가 C 또는 N이고, V가 N일 때, V가 Z에 대해 오르토, 메타 또는 파라인 방향족 환을 의미하고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 하이드록실, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, -NO2, -NR1R2, (C1-C4)알콕시, 페녹시, -NR1-SO2-NR1R2, -NR1-SO2-R1, -NR1-C(=O)-R1, -NR1-C(=O)-NR1R2, -SO2-NR1R2, -SO3H, -O-SO2-OR3, -O-P(=O)-(OR3)(OR4), -O-CH2-COOR3, (C1-C3)알킬이고, 상기 알킬은 하이드록실 그룹 또는 화학식 IIa
Figure pct00096
의 그룹, 또는 화학식 IIIa
Figure pct00097
의 그룹으로 임의로 일- 또는 이-치환되고;
Q는 N 또는 O이고, 단 R"는 Q가 O이면 존재하지 않고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, Li+, Na+, K+, N+(Ra)4 또는 벤질이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
n'는 1, 2 또는 3이고;
각각의 R'는 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬, 하이드록실, 할로겐, -NO2, -NR1R2, 모르폴리닐, 모르폴리노, N-메틸피페라지닐, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C4)알콕시, -O-P(=O)-(OR3)(OR4), -CN, 화학식 IIa
Figure pct00098
의 그룹, 또는 화학식 IIIa
Figure pct00099
의 그룹이고,
A는 공유 결합, 산소 또는 NH이고;
B는 공유 결합 또는 NH이고;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, (C1-C5)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되며, 단 R'가 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹이면, n'는 다른 R' 그룹이 상기 화학식 IIa 또는 IIIa의 그룹과 다른 경우에만 2 또는 3일 수 있으며;
R"는 수소, (C1-C4)알킬, 또는 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIa의 그룹이다.
22. 구현예 21에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
화학식 Ia
Figure pct00100
23. 구현예 21에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 Ib
Figure pct00101
24. 구현예 21에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 Ic
Figure pct00102
25. 구현예 21에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 Ib'
Figure pct00103
26. 구현예 21에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
화학식 Id
Figure pct00104
27. 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암 또는 이형성증을 치료 또는 예방하는 방법:
화학식 IV
Figure pct00105
상기 식에서,
변수 V, Z, R, R', n 및 n'는 각각 구현예 21에 기재된 바와 같다.
28. 구현예 27에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
화학식 IVa
Figure pct00106
29. 구현예 27에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
화학식 IVb
Figure pct00107
30. 구현예 27에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVc의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
화학식 IVc
Figure pct00108
31. 구현예 27에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
화학식 IVb'
Figure pct00109
32. 구현예 27에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVd의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법:
화학식 IVd
Figure pct00110
33. 구현예 21 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자의 혈액, 혈장, 조직, 타액 및/또는 혈청 샘플에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
34. 구현예 21 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자의 혈액, 혈장, 조직, 타액 및/또는 혈청 샘플에서 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
35. 구현예 21 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자의 혈액, 혈장, 조직, 타액 및/또는 혈청 샘플에서 화학식 I 및 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 총 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
36. 구현예 21 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 치료 전 및 치료 과정 동안 상기 환자의 혈액 및/또는 조직 샘플에서 miR-124의 존재 및/또는 발현 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
37. 구현예 21 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자의 혈액 및/또는 조직 샘플에서 측정된 miR-124의 존재 및/또는 발현 수준에 의해 환자를 선택하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
38. 구현예 21 내지 37 중 어느 하나에 있어서, miR-124 수준과 사이토카인 또는 또 다른 바이오마커의 수준을 결합하는 알고리즘을 사용하여 암 또는 이형성증의 중증도를 모니터링하고/하거나 치료의 효능을 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
39. 구현예 21 내지 38 중 어느 하나에 있어서, miR-124 수준과 사이토카인 또는 또 다른 바이오마커의 수준을 결합하는 알고리즘을 사용하여 치료를 위한 환자를 선택하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
40. miR-124 수준과 사이토카인 또는 또 다른 바이오마커의 수준을 결합하여 암 또는 이형성증의 중증도를 모니터링하고/하거나 치료의 효능을 모니터링하는 알고리즘.
41. 구현예 21 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자의 혈액, 혈장, 조직, 타액 및/또는 혈청 샘플에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
42. 구현예 21 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자의 혈액, 혈장, 조직, 타액 및/또는 혈청 샘플에서 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
43. 구현예 21 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자의 혈액, 혈장, 조직, 타액 및/또는 혈청 샘플에서 화학식 I 및 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 총 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
실시예
재료와 방법
재료 및 시약
모든 세포주는 이하 설명된 바와 같이 5% CO2와 함께 37℃에서 DMEM/F12 + 10% FBS + 보충 성장 인자에서 배양된 hyman 1차 세포주이다. 세포주는 대장/결장직장, 위, 간, 폐 또는 췌장으로부터 유래된다(아래 표 참조).
· DMEM/F12 (높은 글루코스) (Gibco, Cat#11320033)
· FBS (Cat# FND500, ExCell Bio)
· CellTiter-Glo® 발광 세포 생존력 검정(Cat# G7571, Promega. -20℃에서 저장)
· 96웰 플레이트(Cat#3610, Corning)
· DMEM/F12 배지 (낮은 글루코스): DMEM(낮은 글루코스)(Gibco, Cat#11885076) 및 F-12K (Gibco, Cat#21127022)의 1:1 혼합물
시험된 화합물
1. 본 발명에 따르는 화합물 111:
20mg의 화합물 111(또한 ABX464로 칭명됨)이 사용되었다(MW= 338.7g/mol, 순도= 100%). 이 화합물은 실온(18-25℃)에서 저장되었고, 용매는 DMSO였다.
Figure pct00111
2. 비교 화합물 26: 8-클로로-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
화합물 26은 본 발명 및 WO2010/143168 출원(화합물 37로 칭명됨)에서 정의된 바와 같은 화학식 Ia에 속하는 화합물이다.
20mg의 화합물 26이 사용되었다(MW= 323.71g/mol, 순도= 100%). 이 화합물은 실온(18-25℃)에서 저장되었고, 용매는 DMSO였다.
Figure pct00112
이하 제시된 바와 같이, 화합물 26에 대해 2개 유형의 세포주, 즉 CR3085(대장/결장직장) 및 GA0060(위)이 시험되었다.
장비
BMRP004; C02　배양기, SANYO Electric Co., Ltd (02100400059).
역 현미경, Chongguang XDS-1B, Chongqing Guangdian Corp. (TAMIC0200)
Envision 다중 표지 기계 (TAREA0011)
Vi-Cell XR, Beckman Coulter (TACEL0030)
방법
1일째: 세포 시딩
1. 96-웰 플레이트의 각각의 웰은 세포와 함께 96μL의 세포 현탁액을 함유한다. 시딩되는 세포의 수는 세포 밀도 최적화 검정을 기반으로 결정된다.
2. 세포를 갖는 모든 96-웰 플레이트는 5% CO2와 함께 37℃에서 밤새 배양기에 위치시킨다.
2일째: 화합물 처리
3. ABX464를 희석하고, 표시된 농도로 10μL/웰의 ABX464를 첨가한다(이하 플레이트 맵 참조). 최종 용적은 100μL/웰이다.
Figure pct00113
Figure pct00114
5일째: 약물/배지 보충
4. 표시된 동일 농도의 ABX464로 사전 제조된 신선한 배지로 오래된 배지를 대체한다. 최종 용적은 100μL/웰이다.
9일째: 플레이트 판독 (7일 약물 처리)
5. 세포를 현미경으로 관찰하여 비히클 대조군으로 처리된 세포가 우수한 상태로 존재함을 보장한다.
6. 각각의 웰에 50μL의 CellTiter-Glo® 시약을 첨가한다.
7. 내용물을 2분 동안 오르비탈 진탕기에서 혼합하여 세포 용해를 용이하게 한다.
8. 상기 플레이트가 10분 동안 실온에서 배양되도록 하여 발광 신호를 안정화시킨다.
9. EnVision 다중 표지 판독기를 사용하여 발광을 기록한다.
데이터 분석
데이터 분석은 GraphPad Prism 7.0을 사용하여 수행된다.
IC50을 계산하기 위해, 용량-반응 곡선은 S자형 선량 반응이 있는 비선형 회귀 모델을 사용하여 생성된다. 생존율의 식은 아래 제시되고, IC50은 GraphPad Prism 7.0에 의해 자동적으로 생성될 것이다.
Figure pct00115
Lum처리되지 않음- Lum배지 대조군은 100%로서 설정된다.
결과
Figure pct00116
Figure pct00117
따라서, 본 발명에 따르는 화합물, 보다 특히 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 특히 전암성 상태, 초기 단계 암 또는 비전이성 암을 갖는 환자에서 암, 보다 특히 결장직장암, 위암, 간암, 폐암 및/또는 췌장암을 치료 및/또는 예방하는 데 유용하다. 보다 특히, 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 전이의 침습을 직접 표적화하지 않는다.
또한, 이러한 결과로부터, 예기치 않게 본 발명에 따르는 화합물, 보다 특히 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 특히 전암성 상태, 초기 단계 암 또는 비전이성 암을 갖는 환자에서 암을 치료 및/또는 예방하는 데 있어서 화학식 Ia에 속하는 비교 화합물 26보다 더 효율적임을 알 수 있다(세포주 대장/결장직장 CR3085:IC50 = 0.08 대 0.17; 및 세포주 위 GA0060:IC50 = 0.6 대 10 이상).

Claims (21)

  1. 암 및/또는 이형성증(dysplasia)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 Ib'
    Figure pct00118

    상기 식에서,
    R은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 하이드록실, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, -NO2, -NR1R2, (C1-C4)알콕시, 페녹시, -NR1-SO2-NR1R2, -NR1-SO2-R1, -NR1-C(=O)-R1, -NR1-C(=O)-NR1R2, -SO2-NR1R2, -SO3H, -O-SO2-OR3, -O-P(=O)-(OR3)(OR4), -O-CH2-COOR3, (C1-C3)알킬이고, 상기 알킬은 하이드록실 그룹, -A-(CH2)m-B-NRaRb 그룹(화학식 IIa), 또는 -(O-CH2-CH2)p-O-Ra 그룹(화학식 IIIa)으로 임의로 일- 또는 이-치환되고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, Li+, Na+, K+, N+(Ra)4 또는 벤질이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R'는 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬, 하이드록실, 할로겐, -NO2, -NR1R2, 모르폴리닐, 모르폴리노, N-메틸피페라지닐, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C4)알콕시, -O-P(=O)-(OR3)(OR4), -CN, -NH-S02-N(CH3)2 그룹, -A-(CH2)m-B-NRaRb 그룹(화학식 IIa), 또는 -(O-CH2-CH2)p-O-Ra 그룹(화학식 IIIa)이고,
    A는 공유 결합, 산소 또는 NH이고;
    B는 공유 결합 또는 NH이고;
    m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    p는 1, 2 또는 3이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, (C1-C5)알킬 또는 (C3-C6)사이클로알킬이거나, 또는
    Ra 및 Rb는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O 및 S 중에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R이 독립적으로 할로겐 원자, 또는 (C1-C3)플루오로알콕시 그룹, -NR1R2 그룹, (C1-C4)알콕시 그룹, -O-P(=O)-(OR3)(OR4) 그룹, (C1-C3)알킬 그룹, NO2 그룹, -A-(CH2)m-B-NRaRb 그룹(화학식 IIa) 및 -(O-CH2-CH2)p-O-Ra 그룹(화학식 IIIa) 중에서 선택된 그룹을 나타내고,
    n이 1 또는 2이고,
    R'가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 -NR1R2 그룹, -O-P(=O)-(OR3)(OR4) 그룹, -NH-S02-N(CH3)2 그룹 및 -A-(CH2)m-B-NRaRb 그룹(화학식 IIa) 중에서 선택된 그룹을 나타내고,
    R"가 수소 원자, (C1-C4)알킬 그룹 또는 -A-(CH2)m-B-NRaRb 그룹(화학식 IIa)이고,
    R1 및 R2가 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C3)알킬 그룹이고,
    R3 및 R4가 독립적으로 수소, Li+, Na+, K+, N+(Ra)4 또는 벤질이고,
    A가 공유 결합, 산소 원자 또는 NH이고,
    B가 공유 결합이고,
    m이 2, 3 또는 4이고,
    p가 1, 2 또는 3이고,
    Ra 및 Rb가 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C5)알킬 그룹을 나타내고,
    Ra 및 Rb가 그들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O 및 S 중에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 포화된 5원 또는 6원 헤테로사이클을 추가로 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 Ra에 의해 임의로 치환되는, 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R이 독립적으로 F, Cl, -NH2, -N(CH3)2, -OCH3, -O-(CH2)3-CH3, -OCF3, -CH3, -O-(CH2)2-OH, -O-(CH2)2-O-(CH2)2-OCH3, -NO2 그룹, -O-P(=O)(OH)(OH) 그룹, -O-(CH2)2-모르폴리노 그룹 또는 -O-(CH2)2-피페리디노 그룹을 나타내고,
    n이 1 또는 2이고,
    R'가 수소 원자, Cl, -CH2-CH2-CH3, -O-(CH2)2-모르폴리노 그룹, -O-(CH2)2-피페리디노 그룹, -O-(CH2)3-피페리디노 그룹, -N-(CH2)3-모르폴리노 그룹, -NH-SO2-N(CH3)2 그룹, NH2, 또는 -O-P(=O)(OH)(OH) 그룹을 나타내고,
    R"가 수소 원자, -CH3, -(CH2)3-피페리디노 그룹, -(CH2)2-모르폴리노 그룹, -(CH2)4-모르폴리노 그룹 또는 -(CH2)2-피롤리디노 그룹인, 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로부터 선택된, 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00119

    Figure pct00120

    Figure pct00121

    Figure pct00122

    Figure pct00123

    Figure pct00124

    Figure pct00125

    Figure pct00126
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민인, 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 암 및/또는 이형성증을 치료 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한 화학식 IV'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 IVb'
    Figure pct00127

    상기 식에서,
    R, R' 및 n은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화합물이 화학식
    Figure pct00128
    를 갖는, 사용하기 위한 화학식 IV'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 암이 두경부암(head and neck cancer), 두경부 편평 세포 암종(Head and Neck Squamous Cell Carcinoma), 경부 편평 세포 암종(Neck Squamous Cell Carcinoma), 성인 또는 어린이의 급성 림프구성 백혈병(Acute Lymphocytic Leukemia; ALL), 성인 또는 어린이의 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukemia; AML), 급성 림프아구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukemia), 부신암(Adrenal Cancer), 항문암(Anal Cancer), 성상세포 신경교종(Astrocytic Glioma), 성상세포종(Astrocytoma)(등급 I, II, III 또는 IV), B- 또는 NK/T-세포 림프종(lymphoma), 기저 및 편평 피부 세포암(Basal and Squamous Skin Cell Cancer), 담관암(Bile Duct Cancer), 방광암(Bladder Cancer), 골암(Bone Cancer), 뇌암(brain cancer), 성인의 뇌 및 척수 종양(Brain and Spinal Cord Tumors), 어린이의 뇌 및 척수 종양, 역형성 성상세포종(Anaplastic astrocytomas), 유방암(Breast cancer), 위장암(Gastrointestitnal cancer), 여성의 유방암, 젊은 여성의 유방암, 남성의 유방암, 재발성 유방암(Recurrent Breast Cancer), 유전적 유방암(Hereditary Breast Cancer), HER2 양성 유방암, 림프절 전이 관련 유방암(Breast Cancer associated with lymph node metastatis), ER-알파 양성 유방암, 청소년 암, 어린이 암, 젊은 성인의 암, 원발부위 불명 암(Cancer of Unknown Primary), 캐슬맨병(Castleman Disease), 자궁 경부암(Cervical Cancer), 자궁 경부 상피내 신생물(Cervical Intraepithelial Neoplasia), 담관암종(Cholangiocarcinoma), 만성 림프구성 백혈병(Chronic Lymphocytic Leukemia; CLL), 만성 골수성 백혈병(Chronic Myeloid Leukemia; CML), 만성 골수 단구성 백혈병(Chronic Myelomonocytic Leukemia; CMML), 결장직장암(Colorectal Cancer), 결장직장 선종(colorectal adenoma), 피부 편평 세포 암종(Cutaneous Squamous Cell Carcinoma), 자궁 내막 암(Endometrial Cancer), 상피 난소암(Epithelial Ovarian Cancer), 전이와 관련된 상피 난소암(Ovarian Cancer associated with metastasis), 식도암(esophageal cancer), 식도 편평 세포 암종(esophagus Squamous Cell Carcinoma), 유잉 육종(Ewing sarcoma), 유잉 종양 계열, 림프아구성 백혈병(ALL), 안암(Eye Cancer), 예를 들어, 눈 흑색종(Ocular Melanoma) 및 림프종, 당남암(Gallbladder Cancer), 위암(Gastric Cancer), 위장 카르시노이드 종양(Gastrointestinal Carcinoid Tumors), 위장 간질성 종양(Gastrointestinal Stromal Tumor; GIST), 임신 영양 질환(Gestational Trophoblastic Disease), 교모세포종(Glioblastoma), 다형성 교모세포종(GBM), 모발 세포 백혈병(Hairy cell leukemia), 신경교종(Glioma), 고급 신경교종(High-grade glioma), 간세포 암종(Hepatocellular carcinoma), 간내 담관암종(Intrahepatic cholangiocarcinoma), 침습성 유방 관 암종(Invasive Breast Ductal Carcinoma), 호지킨 림프종(Hodgkin Lymphoma), 카포시 육종(Kaposi Sarcoma), 신장암(Kidney Cancer), 후두 및 하인두 암(Laryngeal and Hypopharyngeal Cancer), 평활근육종(Leiomyosarcoma), 백혈병, 어린이 백혈병, 간암(Liver Cancer), 폐암(Lung Cancer), 폐 카르시노이드 종양(Lung Carcinoid Tumor), 림프종, 피부의 림프종, 악성 중피종(Malignant Mesothelioma), 외투 세포 림프종(Mantle cell lymphoma), 수모세포종(Medulloblastoma), 흑색종 피부암(Melanoma Skin Cancer), 악성 흑색종(malignant melanoma), 수막종(Meningioma), 메르켈 세포 피부암(Merkel Cell Skin Cancer), 다발성 골수종(Multiple Myeloma), 턱뼈의 골괴사를 갖는 다발성 골수종(Multiple Myeloma with Osteonecrosis of the Jaw), 골수이형성 증후군(Myelodysplastic Syndrome), 비강 및 부비동 암(Nasal Cavity and Paranasal Sinuses Cancer), 비인두암(Nasopharyngeal Cancer), 재발성 또는 전이성 비인두 암종(recurrent or metastatic Nasopharyngeal carcinoma), 신경모세포종(Neuroblastoma), 신경아교종(Neuroglioma), 비-호지킨 림프종(Non-Hodgkin Lymphoma), 어린이 비-호지킨 림프종, 비소세포 폐암(Non-Small Cell Lung Cancer), 게피티닙 내성 비소세포 폐암(Gefitinib-resistant non-small cell lung cancer), 구강암(Oral cancer), 구강 및 구인두암(Oral Cavity and Oropharyngeal Cancer), 골육종(Osteosarcoma), 폐 전이성 골육종(Pulmonary Metastatic Osteosarcoma), 난소암(Ovarian Cancer), 췌장암(Pancreatic Cancer), 갑상선 암종(thyroid carcinoma), 유두상 갑상선 암종(Papillary Thyroid Carcinoma), 소아과 척추 상의세포종(Pediatric Spinal Ependymoma), 음경암(Penile Cancer), 뇌하수체 종양(Pituitary Tumors), 뇌하수체 선종(Pituitary Adenoma), 전신경 종양(Proneural tumors), 전립선암(Prostate Cancer), 망막모세포종(Retinoblastoma), 횡문근육종(Rhabdomyosarcoma), 침샘암(Salivary Gland Cancer), 피부암(Skin Cancer), 소세포 폐암(Small Cell Lung Cancer), 소장 암(Small Intestine Cancer), 연조직 육종, 혀의 편평 세포 암종(Squamous Cell Carcinoma of the Tongue), 위암(Stomach Cancer), 고환암(Testicular Cancer), 흉선암(Thymus Cancer), 갑상선암(Thyroid Cancer,), 자궁 육종(Uterine Sarcoma), 질암(Vaginal Cancer), 외음부암(Vulvar Cancer), 신장암(Renal cancer), 망막모세포종, 발덴스트롬 거대글로브린혈증(Waldenstrom Macroglobulinemia) 및 윌름즈 종양(Wilms Tumor)으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 사용하기 위한 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 암 또는 이의 전이가 두경부 편평 상피 세포 암종, 경부 편평 세포 암종, 성인 또는 어린이의 급성 림프구성 백혈병(ALL), 성인 또는 어린이의 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프아구성 백혈병, 부신 암종, 항문암, 성상세포 신경교종, 성상세포종(등급 I, II, III 또는 IV), B- 또는 NK/T-세포 림프종, 기저 및 편평 피부 세포 암, 담관암, 골암, 뇌암, 성인의 뇌 및 척수 종양, 어린이의 뇌 및 척수 종양, 역형성 성상세포종, 위장암, 여성의 유방암, 젊은 여성의 유방암, 남성의 유방암, 재발성 유방암, 유전적 유방암, HER2 양성 유방암, 림프절 전이 관련 유방암, ER-알파 양성 유방암, 청소년 암, 어린이 암, 젊은 성인의 암, 원발부위 불명 암, 캐슬맨병, 자궁 경부 상피내 신생물, 담관암종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수 단구성 백혈병(CMML), 결장직장 선종, 피부 편평 세포 암종, 자궁 내막 암, 상피 난소암, 전이 관련 상피 난소암, 식도 편평 세포 암종, 유잉 육종, 유잉 종양 계열, 림프아구성 백혈병(ALL), 안암, 예를 들어, 눈 흑색종 및 림프종, 위암, 위장암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 간질성 종양(GIST), 임신 영양 질환, 교모세포종, 다형성 교모세포종(GBM), 모발 세포 백혈병, 신경교종, 고급 신경교종, 간세포 암종, 간내 담관암종, 침습성 유방 관 암종, 호지킨 림프종, 카포시 육종, 후두 및 하인두 암, 평활근육종, 백혈병, 어린이 백혈병, 폐 카르시노이드 종양, 림프종, 피부 림프종, 악성 중피종, 외투 세포 림프종, 수모세포종, 악성 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 피부암, 다발성 골수종, 턱뼈의 골괴사를 갖는 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 재발성 또는 전이성 비인두 암종, 신경모세포종, 신경아교종, 비-호지킨 림프종, 어린이의 비-호지킨 림프종, 게피티닙 내성 비소세포 폐암, 구강암, 구강 및 구인두암, 골육종, 폐 전이성 골육종, 갑상선 암종, 유두상 갑상선 암종, 소아과 척추 상의세포종, 음경암, 뇌하수체 종양, 뇌하수체 선종, 전신경 종양, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 피부암, 소세포 폐암, 소장 암, 연조직 육종, 혀의 편평 세포 암종, 고환암, 흉선암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 신장암, 망막모세포종, 발덴스트롬 거대글로브린혈증 및 윌름즈 종양으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 사용하기 위한 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 암 또는 이의 전이가 두경부암, 두경부 편평 세포 암종, 경부 편평 세포 암종, 악성 흑색종, 위암, 유방암, 여성의 유방암, 젊은 여성의 유방암, 기저 및 편평 피부 세포 암, 간암, 뇌암, 역형성 성상세포종, 폐암, 비소세포 폐암, 게피티닙 내성 비소세포 폐암, 구강암, 안암, 위암, 위장암, 성상세포 신경교종, 성상세포종(등급 I, II, III 또는 IV), 결장직장암, 결장직장 선종, 피부 편평 세포 암종, 방광암, 골암, 재발성 유방암, 유전적 유방암, HER2 양성 유방암, 림프절 전이 관련 유방암, ER-알파 양성 유방암, 신장암, 자궁 경부 상피내 신생물, 담관암종, 평활근육종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수 단구성 백혈병(CMML), 성인 또는 어린이의 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프아구성 백혈병, B- 또는 NK/T-세포 림프종, 자궁 경부암, 교모세포종, 다형성 교모세포종(GBM), 모발 세포 백혈병, 신경교종, 고급 신경교종, 간세포 암종, 간내 담관암종, 침습성 유방 관 암종, 신장암, 자궁 내막 암, 난소암, 상피 난소암, 전이 관련 상피 난소암, 식도암, 식도 편평 세포 암종, 유잉 육종, 림프아구성 백혈병(ALL), 외투 세포 림프종, 수모세포종, 림프종, 골수 이형성 증후군, 수막종, 다중 골수종(MM), 턱뼈의 골괴사를 갖는 다발성 골수종, 비인두암, 재발성 또는 전이성 비인두 암종, 신경모세포종, 신경아교종, 유두상 갑상선 암종, 소아과 척추 상의세포종, 골육종, 폐 전이성 골육종, 췌장암, 갑상선 암종, 육종, 뇌하수체 종양, 뇌하수체 선종, 전신경 종양, 혀의 편평 세포 암종, 중피종, 망막모세포종 및 전립선암으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 사용하기 위한 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 암이 두경부암, 두경부 편평 세포 암종, 경부 편평 세포 암종, 악성 흑색종, 성상세포 신경교종, 위암, 유방암, 담관암종, 재발성 또는 전이성 비인두 암종, 기저 및 편평 피부 세포 암, 간암, 뇌암, 역형성 성상세포종, 폐암, 비소세포 폐암, 게피티닙 내성 비소세포 폐암, 구강암, 교모세포종, 골육종, 폐 전이성 골육종, 췌장암, 안암, 위장암, 결장직장암, 결장직장 선종, 피부 편평 세포 암종, 자궁 내막 암, 상피 난소암, 식도암, 유잉 육종, 위암, 간세포 암종, HER2 양성 유방암, 방광암, 골암, 전립선암, 망막모세포종 및 신장암으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 사용하기 위한 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 암이 역형성 성상세포종, 성상세포 신경교종, 방광암, 유방암, 담관암종, 결장직장암, 결장직장 선종, 피부 편평 세포 암종, 자궁 내막 암, 상피 난소암, 식도암, 유잉 육종, 위암, 게피티닙 내성 비소세포 폐암, 교모세포종, 신경교종, 간세포 암종, HER2 양성 유방암, 두경부 편평 세포 암종, 악성 흑색종, 비인두 암종(재발성 또는 전이성), 경부 편평 세포 암종, 비소세포 폐암, 구강암, 골육종, 골육종 (폐 전이), 전립선암 및 망막모세포종으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 사용하기 위한 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 암이 항문암, 담관암, 위장암, 담관암종, 결장직장암, 결장직장 선종, 식도암, 식도 편평 세포 암종, 위암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 간질성 종양(GIST), 간세포 암종, 간내 담관암종, 간암, 폐암, 폐 카르시노이드 종양, 비소세포 폐암, 게피티닙 내성 비소세포 폐암, 폐 전이성 골육종, 위암, 췌장암, 소세포 폐암 및 소장 암으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 사용하기 위한 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 암이 위암(stomach cancer), 위암(gastric cancer), 위장암(gastrointestinal cancer), 결장직장암, 줴장암, 폐암 및 간암으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 사용하기 위한 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 환자가 임상적으로 검출 가능한 전이를 제공하지 않고, 특히 상기 환자가 전암성 상태(pre-cancerous condition), 초기 단계 암 또는 비전이성 암을 갖거나, 상기 환자가 임상적으로 검출 가능한 전이를 제공하고, 상기 화학식 Ib' 또는 화학식 IVb'의 화합물이 전이의 침습(invasion)을 직접 표적화하지 않는, 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 사용하기 위한 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 환자의 혈액 및/또는 조직 샘플에서 miR-124의 존재 및/또는 발현 수준이 사용 전 및/또는 사용 동안 측정되는, 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 사용하기 위한 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제6항 또는 제7항에 있어서, 혈액 및/또는 조직 샘플에서 miR-124의 존재 및/또는 발현 수준이 측정되어 투여량을 안내하거나 치료에 대한 반응을 모니터링하는, 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 사용하기 위한 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제6항 또는 제7항에 있어서, miR-124의 수준과 사이토카인 또는 또 다른 바이오마커의 수준, 또는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제6항 또는 제7항에 정의된 바와 같은 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 수준을 결합하는 알고리즘이 사용되어 암의 중증도를 모니터링하고/하거나 치료 효능을 모니터링하는, 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 사용하기 위한 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 환자의 혈액, 혈장, 조직, 타액 및/또는 혈청 샘플에서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제6항 또는 제7항에 정의된 바와 같은 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 수준이 사용 동안 측정되는, 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 사용하기 위한 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제6항 또는 제7항에 있어서, 또 다른 항종양제(anti-tumoral agent)와 함께 사용되는, 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 사용하기 위한 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제6항 또는 제7항에 있어서, 화학 요법, 면역요법, 방사선 요법, 수술, 초음파, 모노클로날(monoclonal) 항체, 및 암 백신으로부터 선택되는 또 다른 요법과 함께 사용되는, 사용하기 위한 화학식 Ib'의 화합물 또는 이의 대사 산물 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 사용하기 위한 화학식 IVb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
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