KR20230134135A - 폐 질환들의 치료를 위한 폐포 2 형 세포 (alveolartype 2 cell) 증식의 소분자 조절제들 - Google Patents

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시다 샤오
아르납 체터지
지안 첸
난 장
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Abstract

본 개시는 디펩티딜 펩티다제 IV (dipeptidyl peptidase IV; DPP4) 를 억제하는 화합물들, 및 이들의 제약 조성물에 관한 것이다. 화합물들은 폐포 2 형 세포들 (alveolar type 2 cells; AEC2s) 의 증식을 선택적으로 촉진하고, 예를 들어, 상피 변성 및 부적응 재형성 (maladaptive remodeling) 으로부터 유도되는 병인을 갖는 질환, 예컨대 특발성 폐 섬유증 (idiopathic pulmonary fibrosis; IPF), 급성 호흡 곤란 증후군 (acute respiratory distress syndrome; ARDS) 및 영아 호흡 곤란 증후군 (infant respiratory distress syndromes; IRDS) 과 같은 폐 질환의 치료 방법에 유용하다.

Description

폐 질환들의 치료를 위한 폐포 2 형 세포 (ALVEOLAR TYPE 2 CELL) 증식의 소분자 조절제들
하측 기도 (lower airway) 회복의 약리학적 자극은 폐포 파괴 및 부적응 재형성 (maladaptive remodeling) 이 질환의 원인이 되는 다양한 질병 (condition) 을 치료할 상당한 잠재력을 갖는다. 포유류 가스 교환의 주요 단위인 폐포는 두 가지 상피 세포 유형들: 가스 교환을 위한 표면적을 제공하는 대형 편평 폐포 1 형 세포들 (alveolar type 1 cells; AEC1s) 및 계면 활성제를 분비하는 입방 폐포 2 형 세포들 (alveolar type 2 cells; AEC2s) 으로 구성된다. 1 이에 더하여, AEC2들은 폐포 상피의 재충진 (repopulating) 을 담당하는 1 차 전구 세포 유형 (primary progenitor cell type) 으로 확인되었다. 2 AEC2들은 성인기에 클론 증식하고 (clonally proliferate), AEC1들 및 AEC2들을 발생시키도록 비대칭적으로 분할한다. 2 특발성 폐 섬유증 (idiopathic pulmonary fibrosis; IPF) 이 AEC2들의 줄기 세포 용량 (stem cell capacity) 의 고갈에 의해 유발된다는 것이 부가적으로 입증되었다. 3 감소된 AEC2 증식은 과형성 상측 기도 (upper airway)-유래된 상피 세포들 및 세포 외 기질-분비 근섬유아세포들 (extracellular matrix-secreting myofibroblasts) 에 의한 하측 기도의 집락화 (colonization) 를 궁극적으로 촉진하는, 박리된 폐포 기저 막들 (denuded alveolar basement membranes) 을 발생시킨다. 3 부가적으로, 외인성 인자들 (IL-6 또는 히알루론산) 을 사용한 치료를 통해 AEC2 증식을 복원하는 것은 IPF의 마우스 모델들에서 질환 중증도를 억제한다는 것이 입증되었다. 4 IPF에 더하여, 급성 호흡 곤란 증후군 (acute respiratory distress syndrome; ARDS)―폐포 상피 장벽 기능의 급성 손실―은 AEC2 세포들에 의한 손상 및 불충분한 회복 성장에 의해 유발된다. 5
본 개시는, 다양한 실시 예들에서, 예를 들어, 폐의 다른 세포 유형들에 비해 AEC2들의 특이적 증식을 촉진하는데 유용한 화합물을 제공한다. 따라서, 다양한 실시 예들에서, 본 개시는 입방 폐포 2 형 (AEC2) 세포들을 필요로 하는 개체 (subject) 에서 입방 폐포 2 형 (AEC2) 세포들의 증식을 선택적으로 증가시키기 위한 방법, 또는 입방 폐포 2 형 (AEC2) 세포들을 필요로 하는 개체에서 AEC2 세포들의 감소된 증식을 복원하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 본 개시에 기술된 바와 같이, 디펩티딜 펩티다제-4 (dipeptidyl peptidase-4; DPP4) 억제제, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
부가적인 실시 예들에서, 본 개시는 질환을 앓는 개체에서 질환을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 질환 병인 (etiology) 은 상피 변성 및/또는 부적응 재형성 (maladaptive remodeling) 으로부터 유도된다. 방법은 본 개시에 기술된 바와 같이, 디펩티딜 펩티다제-4 (dipeptidyl peptidase-4; DPP4) 억제제, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 예에서, 본 개시는 폐 질환 또는 폐 질병을 앓는 (suffer) 개체의 폐 질환 또는 폐 질병을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 개체에 DPP4 (dipeptidyl peptidase-4) 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 폐로 투여하는 단계를 포함한다.
도 1a 내지 도 1c. 고함량 이미징 스크린은 DPP4 억제제들 및 S1P1R 조절제들을 AEC2 세포들의 소분자 증식제들로서 식별한다. 도 1a는 유사 분열 양성 대조군 (mitogenic positive control) 인 인슐린-유사 성장 인자 1 (insulin-like growth factor 1; IGF1) 치료에 응답하여 Ki67 AEC2들의 백분율의 정량화 및 대표적인 이미지이다. 화학적 구조들, AEC2 세포 퍼센트 Ki67 양성 (AEC2 cell percentage Ki67 positivity), 및 NVP-728 (도 1b) 및 시포니모드 (siponimod) (도 1c) 의 확인된 스크리닝 히트 (screening hit) 의 퍼센트 폐 섬유아세포 (fibroblast) 활성화의 정량화를 도시한다.
도 2a 내지 도 2d. 도 2a에서 DPP4 활성의 약리학적 또는 유전적 감쇠가 IGF1 구동된 자가 분비 피드 포워드 루프에 의한 AEC2 확장을 촉진한다. 도 2b에서 웰 당 Ki67 양성 AEC2들은 DPP4의 siRNA-매개 녹다운에 응답하여 지시된 농도들의 DPP4 억제제들 (Ki67 양성 (좌측) 및 총 AEC2 수 (우측)) 로 치료된다. 도 2c는 DPP4 억제제들과 조합된 지시된 농도의 IGF로 처리된 웰 당 Ki67 양성 AEC2를 도시한다. 도 2d는 외인성 IGF 및 용해성 (soluble) DPP4를 사용한 조합 치료에 응답하여 크리스탈-바이올렛 염색된 AEC2 단층 배양물의 대표적인 이미지를 도시한다.
도 3은 AEC2 증식 및 독성에 대한 분석에서 표시된 S1P 수용체 아형 (subtype) 조절제들의 활성을 도시한다.
도 4a 내지 도 4d. 고용량의 DPP4 억제제 삭사글립틴 (Saxagliptin) 및 시타글립틴 (Sitagliptin) 은 급성 폐 손상 모델에서 회복을 촉진한다. 지시된 농도의 삭사글립틴 및 시타글립틴으로 경구로 치료되고 기관 내 LPS 투여로 감염된 (challenge) 마우스로부터의 조직학적 스코어들 (도 4a) 및 BALF 단백질 레벨 (도 4b) 이 도시된다. 연구 3 일째에 SFPTC 및 KI-67에 대해 공동양성 (copositive) 염색되는 세포들인 퍼센트 양성 AEC2들의 정량화 (도 4c 및 도 4d) 가 도시된다.
도 5a 내지 도 5e. 경구 시타글립틴은 블레오마이신-유발된 폐 섬유증에서 개선 효능을 나타낸다. 시타글립틴 또는 피르페니돈 (Pirfenidone) (모두 100 ㎎/㎏ BID) 으로 처리되고 기관 내 블레오마이신 투여로 감염된 마우스로부터의 섬유증 면적 측정 값 (도 5a), 피크로시리우스 레드 (Picrosirius Red) 측정 값 (도 5b), 수정된 Ashcroft 스코어들 (도 5c), 체중 백분율 (도 5d), 및 대표적인 Masson의 Trichome 염색된 조직학적 섹션들 (도 5e) 이다.
도 6. 4 개의 글립틴들의 약동학적 프로파일링을 도시한다.
도 7a 및 도 7b. 도 7a에서 리나글립틴 (Linagliptin) 은 인 비트로 (in vitro) 인지질증을 유발한다. 도 7b에서 리나글립틴은 마우스 급성 폐 손상 (ALI) 모델에서 좁은 유효 용량 범위를 나타낸다.
도 8은 두토글립틴 보로네이트 (dutogliptin boronate)(15) 가 블레오마이신 유발된 섬유증 모델에서 IT를 통해 4 일에 한번 0.5 ㎎/㎏ 투약될 때 BALF 단백질 레벨을 감소시킨다는 것을 도시한다.
본 개시는 폐 줄기-세포군 (cell population) 및 전구-세포군의 회복적 증식 (proliferation) 을 자극하는 약물-유사 화합물들에 대한 오랜 필요성을 만족시킨다. 본 개시의 화합물들은 폐에서 다른 세포 유형들 (예를 들어, 폐 섬유아세포들 (fibroblasts)) 에 비해 AEC2들의 특이적 증식을 촉진하고 이에 따라 다수의 하측 기도 질환들에서 질환-개선 효능을 나타낸다. 더욱이, 화합물들은 DPP4 (dipeptidyl peptidase IV) 의 억제제로서 유용하다.
정의들
본 명세서에 기술된 화합물들은 예를 들어, 시스-형태 (cis-conformation) 또는 트랜스-형태 (trans-conformation) 를 포함하는, 구조 이성질체, 기하 이성질체, 및 형태 이성질체를 포함하는 다양한 이성질체 형태들로 존재할 수 있다. 화합물들은 또한 단일 호변이성질체들 (tautomers) 및 호변이성질체들의 혼합물들 모두를 포함하는, 하나 이상의 호변이성질체 형태들로 존재할 수도 있다. 용어 "이성질체"는 화합물의 호변이성질체 형태들을 포함하여, 본 개시의 화합물의 모든 이성질체 형태들을 포괄하는 것으로 의도된다. 본 개시의 화합물들은 또한 개방-사슬 형태 또는 고리화된 형태로 존재할 수도 있다. 일부 경우들에서, 고리화된 형태들 중 하나 이상은 물의 손실로부터 발생할 수도 있다. 개방-사슬 형태 및 고리화된 형태의 구체적인 조성은 화합물이 분리, 저장 또는 투여되는 (administer) 방법에 종속될 수도 있다. 예를 들어, 화합물은 주로 산성 조건들 하에서 개방-사슬 형태로 존재할 수도 있지만 중성 조건들 하에서 고리화될 수도 있다. 모든 형태들은 본 개시에 포함된다.
본 명세서에 기술된 일부 화합물들은 비대칭 중심들을 가질 수 있고 그리고 따라서 상이한 거울상 이성질체 형태 및 부분 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물은 광학 이성질체 또는 부분 입체 이성질체의 형태일 수 있다. 따라서, 본 개시는 라세미 (racemic) 혼합물을 포함하여, 광학 이성질체들, 부분 입체 이성질체들 (diastereoisomers) 및 이들의 혼합물들의 형태로 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물들 및 이들의 사용들을 포괄한다. 본 개시의 화합물들의 광학 이성질체들은 비대칭 합성, 키랄 크로마토그래피, 모사 이동 층 (simulated moving bed) 기술과 같은 공지된 기법들에 의해 또는 광학적으로 활성인 분해제들 (resolving agents) 의 채용을 통한 입체 이성질체들 (stereoisomers) 의 화학적 분리를 통해 획득될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 용어 "입체 이성질체"는 화합물의 다른 입체 이성질체들이 실질적으로 없는 화합물의 일 입체 이성질체를 의미한다. 따라서, 하나의 키랄 중심을 갖는 입체 이성질체적으로 (stereomerically) 순수한 화합물에는 화합물의 반대편 거울상 이성질체 (enantiomer) 가 실질적으로 없을 것이다. 2 개의 키랄 중심들을 갖는 입체 이성질체적으로 순수한 화합물에는 화합물의 다른 부분 입체 이성질체들이 실질적으로 없을 것이다. 통상적인 입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량％ 초과의 화합물의 일 입체 이성질체 및 약 20 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체 이성질체, 예를 들어 약 90 중량％ 초과의 화합물의 일 입체 이성질체 및 약 10 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체 이성질체, 또는 약 95 중량％ 초과의 화합물의 일 입체 이성질체 및 약 5 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체 이성질체, 또는 약 97 중량％ 초과의 화합물의 일 입체 이성질체 및 약 3 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체 이성질체, 또는 약 99 중량％ 초과의 화합물의 일 입체 이성질체 및 약 1 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체 이성질체를 포함한다. 상기 기술된 바와 같은 입체 이성질체는 본 명세서에 기술된 중량 백분율 각각으로 존재하는 2 개의 입체 이성질체들을 포함하는 조성물로서 보일 수 있다.
도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭 사이에 불일치가 있다면, 도시된 구조가 좌우한다. 부가적으로, 구조 또는 구조의 일부의 입체 화학 (stereochemistry) 이 예를 들어, 굵은 선 또는 점선으로 표시되지 않는다면, 구조 또는 구조의 일부는 구조의 모든 입체 이성질체들을 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 그러나, 2 개 이상의 키랄 중심이 존재하는 일부 경우들에서, 구조들 및 명칭들은 상대적인 입체 화학을 기술하는 것을 돕도록 단일 거울상 이성질체들로서 나타낼 수도 있다. 유기 합성 분야의 당업자는 화합물들이 이들을 조제하기 (prepare) 위해 사용된 방법들로부터 단일 거울상 이성질체들로서 조제되는지 여부를 알 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 그리고 달리 반대로 명시되지 않는 한, 용어 "화합물"은 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 (pharmaceutically acceptable salt), 입체 이성질체, 및/또는 호변이성질체를 포괄한다는 점에서 포괄적이다. 따라서, 예를 들어, 본 개시의 화합물은 화합물의 호변이성질체의 제약상 허용 가능한 염을 포함한다.
본 기술에서, "제약상 허용 가능한 염 (pharmaceutically acceptable salt)"은 본 명세서에 기술된 화합물의 제약상 허용 가능한, 유기 또는 무기 산 또는 염기 염이다. 대표적인 제약상 허용 가능한 염들은 예를 들어, 알칼리 금속 염들, 알칼리 토류 염들, 암모늄 염들, 수용성 염들 및 수-불용성 염들, 예컨대 아세테이트, 앰소네이트 (4,4-디아미노스틸벤-2,2-디설포네이트) (amsonate (4,4-diaminostilbene-2,2-disulfonate)), 벤젠설포네이트, 벤조네이트, 바이카르보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캠실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라네이트 (clavulanate), 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라사닐레이트 (glycollylarsanilate), 헥사플루오로포스페이트, 헥실레조시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트 (isothionate), 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트 (mucate), 납실레이트 (napsylate), 나이트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트 (1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 아인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트 (sulfosalicylate), 수라메이트, 탄네이트 (tannate), 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발레레이트 염들을 포함한다. 제약상 허용 가능한 염은 구조 내에 2 개 이상의 대전된 원자를 가질 수 있다. 이 예에서, 제약상 허용 가능한 염은 복수의 반대 이온들을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용 가능한 염은 하나 이상의 대전된 원자들 및/또는 하나 이상의 반대 이온들을 가질 수 있다.
용어 "치료하다 (treat)", "치료하는 (treating)" 및 "치료 (treatment)"는 질환 또는 질환과 연관된 증상의 개선 또는 근절을 지칭한다. 다양한 실시 예들에서, 이러한 용어들은 이러한 질환을 가진 환자에게 하나 이상의 예방제 (prophylactic agent) 또는 치료제의 투여로부터 발생하는 질환의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다.
용어 "방지하다 (prevent)", "방지하는 (preventing)", 및 "방지 (prevention)"는 예방제 또는 치료제의 투여로부터 발생하는 환자의 질환의 발병, 재발, 또는 확산의 방지를 지칭한다.
용어 "유효량 (effective amount)"은 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물 또는 질환의 치료 또는 방지에서 치료적 또는 예방적 이점을 제공하거나 질환과 연관된 증상들을 지연시키거나 최소화하기 충분한 다른 활성 성분의 양을 지칭한다. 또한, 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물에 대해 치료적 유효량은 질환의 치료 또는 방지에서 치료적 이점을 제공하는, 치료제 단독으로, 또는 다른 요법들과 조합된 양을 의미한다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물과 관련하여 사용된 용어는 전체 요법을 개선하고, 증상 또는 질환의 원인을 감소 또는 회피하고 (avoid), 또는 또 다른 치료제의 치료 효능 (efficacy) 을 향상시키거나 상승 작용하는 양을 포괄할 수 있다.
"환자" 또는 "개체 (subject)"는 인간, 소, 말, 양, 어린 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니피그와 같은 동물을 포함한다. 일부 실시 예들에 따라, 동물은 비-영장류 및 영장류 (예를 들어, 원숭이 및 인간) 와 같은 포유 동물이다. 일 실시 예에서, 환자는 인간, 예컨대 인간 유아, 아동, 청소년 또는 성인이다. 본 개시에서, 용어 "환자" 및 "개체"는 상호 교환 가능하게 사용된다.
"억제제"는 DPP4의 발현, 촉매 활성, 및/또는 국소화 (즉, 국소 집중 (local concentration)) 를 방지하거나 감소시키는 화합물을 의미한다.
사용 방법들
본 개시는 부분적으로, DPP4 억제가 다른 질환들 및 질병들 중에서, 폐 손상 및 섬유증에서 재생 회복에 사용되는 효과인, 폐포 2 형 세포들 (AEC2s) 의 확장을 발생시킨다는 놀라운 발견을 전제로 한다. 본 명세서에 개시된 DPP4 억제제들은 통상적으로 미국 FDA에 의해 확립된 바와 같이 표지된 용도들에 안전하고 효과적이기 때문에, 본 개시는 또한 폐 질환 및 다른 질환들과 같은 이들 질환들 및 질병들을 치료하는데 사용하기 위한 글립틴들의 직접적인 용도 변경을 전제로 한다. 본 명세서에 기술되고 실시 예들 전반에 걸쳐 예시된 바와 같이, 마우스로부터의 약동학 및 효능 데이터는 이들의 표지된 용도들을 위한 화합물들의 경구 용량들이 놀랍게도 인간 환자들에서 효능을 나타내기 위해 약 10 배의 증식 (multiplication) 을 필요로 할 것이라는 것을 확립하였다.
이들 및 다른 발견들에 기초하여, 본 개시는 다양한 실시 예들에서 이를 필요로 하는 개체에서 입방 폐포 2 형 (AEC2) 세포들의 증식 (proliferation) 을 선택적으로 증가시키기 위한, 또는 이를 필요로 하는 개체에서 AEC2 세포들의 감소된 증식을 복원하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 개체에게 DPP4 (dipeptidyl peptidase-4) 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
부가적인 실시 예들에서, 본 개시는 질환을 앓는 개체에서 질환을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 질환 병인 (etiology) 은 상피 변성 및/또는 부적응 재형성 (maladaptive remodeling) 으로부터 유도된다. 방법은 개체에게 DPP4 (dipeptidyl peptidase-4) 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
다양한 실시 예들에서, 질환은 폐 질환 (pulmonary disease) 또는 폐 질병 (lung condition) 이다. 예시적인 실시 예들은 특발성 폐 섬유증 (idiopathic pulmonary fibrosis; IPF), 급성 호흡 곤란 증후군 (acute respiratory distress syndrome; ARDS), 만성 폐쇄성 폐 질환 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease; COPD), 폐기종 (Emphysema), 규폐증 (Silicosis), 석면증 (Asbestosis), 진폐증 (Pneumoconiosis), 알루미늄증 (Aluminosis), 보크사이트 섬유증 (Bauxite fibrosis), 베릴륨증 (Berylliosis), 철침착증 (Siderosis), 주석증 (Stannosis), 폐 활석증 (Pulmonary Talcosis), Labrador 폐 (혼합 먼지 진폐증), 유육종증 (Sarcoidosis), 과민성 폐렴 (Hypersensitivity pneumonitis; HP)/외인성 알러지성 폐포염 (extrinsic allergic alveolitis;　EAA), 만성 기관지염, 박리성 간질성 폐렴 (Desquamative interstitial pneumonia; DIP), 호흡 모세기관지 간질성 폐렴 (Respiratory bronchiolitis interstitial lung disease; RBILD), 급성 간질성 폐렴 (Acute interstitial pneumonia; AIP), 비특이적 간질성 폐렴 (Nonspecific interstitial pneumonia; NSIP), 특발성 기질화 폐렴 (Cryptogenic organizing pneumonia; COP = 특발성 BOOP), 이차 조직화 폐렴 (secondary organizing pneumonia; BOOP), 림프성 간질성 폐렴 (lymphoid interstitial pneumonia; LIP), 특발성 간질성 폐렴 (Idiopathic interstitial pneumonia: 상세불명 (unspecified)), 과호산구성 폐 질환 (Hypereosinophilic lung diseases), 결핵 (Tuberculosis; TB), 폐수종 (Pulmonary Edema), 간질성 폐 질환, 기관지 폐 이형성증 (Bronchopulmonary Dysplasia; BPD), 코로나 바이러스, COVID-19, 특발성 기질화 폐렴 (Cryptogenic Organizing Pneumonia; COP), 낭포성 섬유증 (Cystic Fibrosis; CF), 전자 담배 또는 베이핑 사용 관련 폐 손상 (E-cigarette or Vaping Use-Associated Lung Injury; EVALI), 한파바이러스 폐 증후군 (Hantavirus Pulmonary Syndrome; HPS), 히스토플라스마증 (Histoplasmosis), 인플루엔자, 레지오넬라 병 (Legionnaires' Disease), MAC 폐 질환, 알파-1 항트립신 결핍증 (Alpha-1 Antitrypsin Deficiency), 아스페르길루스증 (Aspergillosis), 림프관 평활근종증 (Lymphangioleiomyomatosis; LAM), 중동 호흡기 증후군 (Middle Eastern Respiratory Syndrome; MERS), 비결핵성 항산균 폐질환 (Nontuberculous Mycobacterial Lung Disease; NTM), 폐암, 폐색전 (Pulmonary Embolism), 굿파스쳐 증후군 (Goodpasture syndrome), 특발성 폐 혈종 (idiopathic pulmonary hemosiderosis), 원인 불명의 출혈 증후군 (alveolar hemorrhage syndrome of undetermined origin), 결정된 원인의 폐포 출혈 증후군 (alveolar hemorrhage syndrome of determined origin), 산발성 폐 림프관 평활근종 증 (Sporadic pulmonary lymphangioleiomyomatosis; S-LAM), 결절성 경화증의 폐 림프관 평활근종 증 (Pulmonary lymphangioleiomyomatosis in tuberous sclerosis; TSC-LAM), 폐포 단백증 (Alveolar proteinosis), 폐 아밀로이드증 (Pulmonary amyloidosis), 원발성 폐 림프종 (Primary pulmonary lymphoma), (역위 (situs inversus) 를 동반하거나 동반하지 않은) 원발성 섬모운동 이상증 (Primary ciliary dyskinesia), 과민성 폐렴의 드문 원인 (농부 폐 질환 및 비둘기 사육자 폐 질환 이외의 모든 원인), 유전성 출혈성 모세 혈관 확장증 (hemorrhagic telangiectasia; HHT) 에서의 폐 동정맥 기형, 전신 경화증의 간질성 폐 질환 (interstitial lung disease in systemic sclerosis), 류마티스성 관절염의 간질성 폐 질환, 특발성 염증성 근병증의 간질성 폐 질환 (다발성 근염, 피부 근염, 항-합성 효소 증후군), 혼합 결합 조직 질환 (mixed connective tissue disease; MCTD) 에서의 간질성 폐 질환, 중복 증후군의 간질성 폐 질환, 미분화 결합 조직 질환에서의 간질성 폐 질환, 및 (비 이식 환자에서) 폐쇄성 기관지염 (Bronchiolitis obliterans) 으로부터 선택된 질환을 포함한다.
부가적인 실시 예들에서, 질환은 염증성 질환 또는 장애이다. 예들은 제한 없이, 전염성 대장염 (Infectious colitis), 궤양성 대장염 (Ulcerative colitis), 크론 병, 허혈성 대장염, 방사선 대장염, 소화성 궤양, 장암 (Intestinal cancer), 장 폐쇄, 류마티스 관절염, 건선성 관절염 (Psoriatic arthritis), 하시모토 갑상선염, 전신 홍반성 루푸스 (Systemic lupus erythematosus), 다발성 경화증, 그레이브스 병, 제 1 형 당뇨병, 건선, 강직성 척추염, 경피증, 근염, 통풍, 항 인지질 항체 증후군 (Antiphospholipid Antibody Syndrome; APS), 혈관염 (Vasculitis), 확장성 심근병증 (Dilated cardiomyopathy), 비대성 심근병증, 제한성 심근병증, 좌측 심부전, 우측 심부전, 수축기 심부전, 이완기 심부전 (박출률 보전 심부전 (heart failure with preserved ejection fraction), 심방 중격 결손, 방실 중격 결손, 대동맥 협착, 양대혈관 우심실 기시 (Double-outlet Right Ventricle), 대동맥의 d-전위 (d-Transposition of the Great Arteries), 엡스타인 이상, 저형성 좌심장 증후군 (Hypoplastic Left Heart Syndrome), 대동맥궁단절 (Interrupted Aortic Arch), 폐 폐쇄증, 단심실, Fallot의 4 징후 (Tetralogy of Fallot), 총 폐정맥 환류 이상 (Total Anomalous Pulmonary Venous Return), 삼첨판 폐쇄증 (Tricuspid Atresia), 동맥간증 (Truncus Arteriosus), 심실 중격 결손 (Ventricular Septal Defect), 다낭성 신장 질환, 요붕증 (Diabetes Insipidus), 굿파스쳐 (Goodpasture) 질환, IgA 혈관염, IgA 신장 병증, 루푸스 신염, 성인 신 증후군 (Adult Nephrotic Syndrome), 소아 신 증후군 (Childhood Nephrotic Syndrome), 용혈성 요도 증후군, 수질 해면 신장 (Medullary Sponge Kidney), 신장 이형성증 (Kidney dysplasia), 신장 동맥 협착증 (Renal artery stenosis), 신 혈관 고혈압 (Renovascular hypertension), 신 세뇨관 산증 (Renal tubular acidosis), 알포트 증후군 (Alport syndrome), 벵거 육아종증 (Wenger's granulomatosis), 알라질 증후군 (Alagille syndrome), 시스틴증 (Cystinosis), 파브리병 (Fabry disease), 국소 분절성 사구체 경화증 (Focal segmental glomerulosclerosis; FSGS), 사구체 신염 (Glomerulonephritis), 비정형 용혈성 요독 증후군 (atypical hemolytic uremic syndrome; aHUS), 용혈성 요독 증후군 (Hemolytic uremic syndrome; HUS), 헤노흐-쇤라인 자반병 (Henoch-Schonlein purpura), IgA 신병증 (버거병 (Berger's disease)), 간질성 신염 (Interstitial nephritis), 미세 변화 질환 (Minimal change disease), 신 증후군 (Nephrotic syndrome), 혈전성 혈소판 감소성 자반병 (Thrombotic thrombocytopenic purpura; TTP), 다발 혈관염을 동반한 육아종증 (Granulomatosis with polyangiitis; GPA), 습진 (Eczema), 건선 (Psoriasis), 연조직 염 (Cellulitis), 농가진 (Impetigo), 아토피성 피부염 (Atopic dermatitis), 수포성 표피 박리증 (Epidermolysis Bullosa), 경화 태선 (Lichen Sclerosis), 어린선 (Ichthyosis), 백반증 (Vitiligo), 아크랄 피부 박리 증후군 (Acral peeling skin syndrome), 블루 증후군 (Blau syndrome), 원발성 피부 아밀로이드증 (Primary cutaneous amyloidosis), 피부 농양 (Cutaneous abscess), 욕창 (Pressure Ulcers), 안검염 (Blepharitis), 절종증 (Furunculosis), 전층 또는 부분층 화상 (Full or partial thickness burns), 모세관 염 (Capillaritis), 연조직 염 (Cellulitis), 각막 찰과상 (Corneal Abrasion), 각막 미란 (Corneal Erosion), 건조증 (Xerosis), 편평 태선 (Lichen Planus), 만성 단순 태선 (Lichen Simplex Chronicus), 정맥 궤양 (Venous Ulcer (Stasis Ulcer)), 성인 스틸 병 (Adult Still's disease), 무 감마 글로불린 혈증 (Agammaglobulinemia), 원형 탈모증 (Alopecia areata), 자가 면역 혈관 부종 (Autoimmune angioedema), 자가 면역 자율 신경 장애 (Autoimmune dysautonomia), 자가 면역 뇌척수염 (Autoimmune encephalomyelitis), 자가 면역 간염 (Autoimmune hepatitis), 자가 면역 심근염 (Autoimmune myocarditis), 자가 면역 난소염 (Autoimmune oophoritis), 자가 면역 고환염 (Autoimmune orchitis), 자가 면역 췌장염 (Autoimmune pancreatitis), 자가 면역 망막증 (Autoimmune retinopathy), 자가 면역 두드러기 (Autoimmune urticaria), 축색 돌기 및 뉴런 신경 장애 (Axonal & neuronal neuropathy (AMAN)), 발로 병 (Bal disease), 수포성 천포창 (Bullous pemphigoid), 셀리악 병 (Celiac disease), 만성 재발성 다초점 골수염 (Chronic recurrent multifocal osteomyelitis; CRMO)), 척-스트라우스 증후군 (Churg-Strauss Syndrome; CSS) 또는 호산구성 육아종증 (Eosinophilic Granulomatosis; EGPA), 반창성류천포창 (Cicatricial pemphigoid), 코간 증후군 (Cogan's syndrome), 한랭 응집소병 (Cold agglutinin disease), 콕사키 심근염 (Coxsackie myocarditis), CREST 증후군, 포진성 피부염 (Dermatitis herpetiformis), 피부근염 (Dermatomyositis), 데빅병 (Devic's disease) (시신경 척수염 (neuromyelitis optica), 원반형 루푸스 (Discoid lupus), 호산구성 식도염 (Eosinophilic esophagitis; EoE), 호산구성 근막염 (Eosinophilic fasciitis), 결절 홍반 (Erythema nodosum), 본태성 혼합 한냉 글로불린 혈증 (Essential mixed cryoglobulinemia), 거대 세포 동맥염 (측두 동맥염) (Giant cell arteritis (temporal arteritis)), 거대 세포 심근염 (Giant cell myocarditis), 다발 혈관염을 동반한 육아종증 (Granulomatosis with Polyangiitis), 길랭-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome), 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis), 헤노흐-쇤라인 자반병 (Henoch-Schonlein purpura; HSP), 임신 포진 또는 천포창 (Herpes gestationis 또는 pemphigoid gestationis (PG)), 저 감마 글로불린 혈증 (Hypogammalglobulinemia), IgG4-관련 경화성 질환, 면역 저혈소판 자반 (Immune thrombocytopenic purpura; ITP), 봉입체 근염 (Inclusion body myositis; IBM), 램버트-이튼 증후군 (Lambert-Eaton syndrome), 백혈구 파쇄성 맥관염 (Leukocytoclastic vasculitis), 선상 IgA 질환 (Linear IgA disease; LAD), 현미경 다발 혈관염 (Microscopic polyangiitis; MPA), 혼합 결합 조직 질환 (Mixed connective tissue disease; MCTD), 무렌 궤양 (Mooren's ulcer), 무차-하베르만 질환 (Mucha-Habermann disease), 다초점성 운동신경병증 (Multifocal Motor Neuropathy; MMN 또는 MMNCB), 다발성 경화증 (Multiple sclerosis), 중증 근무력증 (Myasthenia gravis), 근염 (Myositis), 기면증 (Narcolepsy), 신생아 루푸스 (Neonatal Lupus), 시신경 척수염 (Neuromyelitis optica), 호중구 감소증 (Neutropenia), 안구 반흔성 유천포창 (Ocular cicatricial pemphigoid), 시신경염 (Optic neuritis), 재발 류마티즘 (Palindromic rheumatism; PR), PANDAS, 부신생물성 소뇌 변성 (Paraneoplastic cerebellar degeneration; PCD), 발작성 야행성 혈색소뇨증 (Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria; PNH), 패리 롬버그 증후군 (Parry Romberg syndrome), 평면부염 (Pars planitis) (말초 포도막염 (peripheral uveitis)), 파르소니지-터너 증후군 (Parsonage-Turner syndrome), 천포창 (Pemphigus), 말초 신경증 (Peripheral neuropathy), 정맥 주위 뇌척수염 (Perivenous encephalomyelitis), 악성 빈혈 (Pernicious anemia; PA), POEMS 증후군, 결절성 다발성 동맥염 (Polyarteritis nodosa), 다분비선 증후군 (Polyglandular syndromes) I 형, II 형, III 형, 류마티스성 다발근통 (Polymyalgia rheumatica), 다발근염 (Polymyositis), 원발성 담즙성 간경변 (Primary biliary cirrhosis), 원발성 경화성 담관염 (Primary sclerosing cholangitis), 프로게스테론 피부염 (Progesterone dermatitis), 순적혈구 무형성증 (Pure red cell aplasia; PRCA), 괴저성 농피증 (Pyoderma gangrenosum), 레이노 현상 (Raynaud's phenomenon), 반응성 관절염 (Reactive Arthritis), 반사 교감 신경 이상증 (Reflex sympathetic dystrophy), 재발성 다발 연골염 (Relapsing polychondritis), 하지 불안 증후군 (Restless legs syndrome; RLS), 복막후섬유증 (Retroperitoneal fibrosis), 류마티스성 열 (Rheumatic fever), 류마티스 관절염 (Rheumatoid arthritis), 사르코이드증 (Sarcoidosis), 슈미트 증후군 (Schmidt syndrome), 공막염 (Scleritis), 경피증 (Scleroderma), 쇼그렌 증후군 (Sjgren's syndrome), 정자 및 고환 자가 면역 (Sperm&testicular autoimmunity), 강직 증후군 (Stiff person syndrome; SPS), 아급성 세균성 심내막염 (Subacute bacterial endocarditis; SBE), 수삭 증후군 (Susac's syndrome), 교감성 안염 (Sympathetic ophthalmia; SO), 타카야수 동맥염 (Takayasu's arteritis), 측두 동맥염 (Temporal arteritis/Giant cell arteritis), 혈소판 감소성 자반병 (TTP), 갑상선 안구 질환 (Thyroid eye disease; TED), 알라질 증후군 (Alagille Syndrome), 알코올-관련 간질환 (Alcohol-Related Liver Disease), 자가 면역 간염 (Autoimmune Hepatitis), 담도 폐쇄증 (Biliary Atresia), 간경변 (Cirrhosis), 리소좀산 리파아제 결핍 (Lysosomal Acid Lipase Deficiency; LAL-D), 간 낭종 (Liver Cysts), 간암 (Liver Cancer), 신생아 황달 (Newborn Jaundice), 비 알코올성 지방간 질환 (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease), 비 알코올성 지방간염 (Non-Alcoholic Steatohepatitis), 원발성 담즙성 담관염 (Primary Biliary Cholangitis; PBC), 진행 가족성 간내담즙정체 (Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis; PFIC), 골다공증 (Osteoporosis), 파제트병 (Paget's Disease), 골 괴사증 (Osteonecrosis), 골관절염 (Osteoarthritis), 저 골밀도 (Low Bone Density), 통풍 (Gout), 섬유 이형성증 (Fibrous Dysplasia), 마판 증후군 (Marfan Syndrome), 및 골 형성 부전 (Osteogenesis Imperfecta) 으로부터 선택된 질병을 포함한다.
다양한 실시 예들에서, DPP4 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 이하의 표 1로부터 선택된 것이다.
더 부가적인 실시 예들에서, DPP4 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 이하의 표 2로부터 선택된 것이다.
부가적인 실시 예들에서, DPP4 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 이하의 표 3으로부터 선택된 것이다.
예시적인 실시 예에서, 본 개시는 화합물 15인 DPP4 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 본 명세서에 개시된 바와 같은 방법, 예컨대 폐 질환 또는 폐 질병을 앓는 개체의 폐 질환 또는 폐 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시 예들에서, 화합물 15는 흡입 (inhalation) 에 의해 투여된다.
제약 조성물들 (PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS)
본 개시는 또한 다양한 실시 예들에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 하나 이상의 화합물들, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 및/또는 호변이성질체를 제약상 허용 가능한 담체와 혼합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시 예들에서, 조성물은 제약 화합물의 허용된 관행들에 따라, 하나 이상의 부가적인 치료제들, 제약상 허용 가능한 부형제들, 희석제들, 보조제들, 안정화제들, 유화제들, 방부제들, 착색제들, 완충제들, 향미 부여제들을 더 함유한다.
일 실시 예에서, 제약 조성물은 표 1 내지 표 3에 예시된 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 및/또는 호변이성질체, 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 개시의 제약 조성물은 우수한 의학적 관행과 일치하는 방식으로 제제화되고 (formulate), 투약되고 (dose), 투여된다 (administer). 이 맥락에서 고려할 인자들은 치료될 특정한 장애, 치료될 특정한 개체, 개체의 임상적 질병, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄링, 및 의료 종사자들에게 공지된 다른 요인들을 포함한다.
투여되는 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 및/또는 호변이성질체의 "치료적 유효량"은 이러한 고려 사항들에 의해 좌우되고, AEC2 세포 증식을 재생하거나 DPP4를 억제하거나 모두에 필요한 최소량이다. 이러한 양은 정상 세포들 또는 개체 전체에 독성이 있는 양 미만일 수도 있다. 일반적으로, 투여되는 본 개시의 화합물 (또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 또는 호변이성질체) 의 최초 치료 유효량은 약 0.01 내지 약 200 ㎎/㎏의 범위 내이다. 통상적인 용량 (dose) 범위는 하루에 환자 체중의 약 0.1 내지 약 400 ㎎/㎏이고, 통상적인 초기 범위는 약 50 내지 약 200 ㎎/㎏/일이다. 정제들 및 캡슐들과 같은 경구 단위 제형들 (dosage forms) 은 약 0.1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 본 개시의 화합물 (또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 또는 호변이성질체) 을 함유할 수도 있다. 또 다른 실시 예에서, 이러한 제형들은 약 50 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 본 개시의 화합물 (또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 또는 호변이성질체) 을 함유한다. 또 다른 실시 예에서, 이러한 제형들은 약 25 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 본 개시의 화합물 (또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 또는 호변이성질체) 을 함유한다. 여전히 또 다른 실시 예에서, 이러한 제형들은 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 본 개시의 화합물 (또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 또는 호변이성질체) 을 함유한다. 추가의 실시 예에서, 이러한 제형들은 약 5 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 본 개시의 화합물 (또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 또는 호변이성질체) 을 함유한다. 전술한 실시 예들 중 임의의 실시 예에서, 제형은 1 일 1 회, 2 회, 3회 또는 4 회 투여될 수 있다.
본 개시의 조성물들은 투약 단위 제제들로 경구로, 국소적으로, 비경구적으로 (parenterally), 폐 투여를 위해 흡입 또는 스프레이에 의해 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 비경구는 피하 주사 (subcutaneous injections), 정맥 내 (intravenous), 근육 내 (intramuscular), 흉골 내 주사 (intrasternal injection) 또는 주입 기법들 (infusion techniques) 을 포함한다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 적합한 경구 조성물들은 제한 없이 정제, 트로키 (troches), 로젠지 (lozenges), 수성 현탁액 또는 유성 현탁액, 분산성 분말들 또는 과립들, 에멀젼, 경질 캡슐 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르 (elixirs) 를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 입체 이성질체, 염, 또는 호변이성질체 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 단일 단위 투약량들에 적합한 제약 조성물들이 또한 포괄된다.
경구 사용에 적합한 본 개시의 조성물들은 제약 조성물들의 제작을 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 조제될 수도 있다. 예를 들어, 본 개시의 화합물들의 액체 제제들은 화합물의 제약상 맛좋은 조제들 (preparations) 을 제공하기 위해 감미제들, 향미제들, 착색제들 및 보존제들로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 작용제들 (agents) 을 함유한다.
정제 조성물들의 경우, 비독성 제약상 허용 가능한 부형제들 (excipients) 과 혼합된 본 개시의 화합물이 정제들의 제작을 위해 사용된다. 이러한 부형제들의 예들은 비제한적으로 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제들; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 바인딩제들 (binding agents), 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제들, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르 산 또는 탈크를 포함한다. 정제들은 코팅되지 않을 수도 있고 또는 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키고 이에 따라 목표된 시간 기간에 걸쳐 지속적인 치료적 작용을 제공하도록 공지의 코팅 기법들에 의해 코팅될 수도 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 재료가 채용될 수도 있다.
경구 사용을 위한 제제들은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐들로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐들로서 제시될 수도 있다.
수성 현탁액들의 경우, 본 개시의 화합물은 안정한 현탁액을 유지하는데 적합한 부형제들과 혼합된다. 이러한 부형제들의 예들은 제한 없이 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드로프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸스 (tragacanth) 및 검 아카시아를 포함한다.
경구 현탁액들은 또한 분산제 또는 습윤제 (wetting agent), 예컨대 천연 발생 포스파티드, 예를 들어, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산들의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올들의 축합 생성물들 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 지방산들 및 헥시톨, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트로부터 유도된 부분 에스테르들과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물들, 또는 지방산들 및 헥시톨 무수물들로부터 유도된 부분 에스테르들과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트를 함유할 수 있다. 수성 현탁액들은 또한 하나 이상의 방부제들, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제들, 하나 이상의 향미제들, 및 하나 이상의 감미제들, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수도 있다.
유성 현탁액들은 본 개시의 화합물을 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀에 현탁시킴으로써 제제화될 수도 있다. 유성 현탁액들은 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제 (thickening agent) 를 함유할 수도 있다.
상기 기술된 것과 같은 감미제들, 및 향미제들은 맛좋은 경구 조제들을 제공하도록 첨가될 수도 있다. 이들 조성물들은 아스코르브 산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수도 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 조제에 적합한 분산성 분말들 및 과립들은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제들과 혼합된 본 개시의 화합물을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기 언급된 것들에 의해 예시된다. 부가적인 부형제들, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수도 있다.
본 개시의 제약 조성물들은 또한 수중유 (oil-in-water) 에멀젼의 형태일 수도 있다. 유상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 광유, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물들일 수도 있다. 적합한 유화제들은 천연 (naturally-occurring) 검들, 예를 들어 아카시아 검 또는 검 트라가칸스, 천연 포스파티드들, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산들 및 헥시톨로부터 유도된 에스테르들 또는 부분 에스테르들, 무수물들, 예를 들어 소르비탄 모노리에이트 (sorbitan monoleate), 및 상기 부분적 에스테르들과 에틸렌 옥사이드, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노리에이트의 축합 반응 생성물들일 수도 있다. 에멀젼들은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수도 있다.
시럽들 및 엘릭시르들은 감미제들, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수도 있다. 이러한 제제들은 또한 완화제 (demulcent), 방부제, 및 향미제 및 착색제를 함유할 수도 있다. 제약 조성물들은 멸균 주사용 (sterile injectable), 수성 현탁액 또는 유성 현탁액의 형태일 수도 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수도 있다. 멸균 주사용 조제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 내 용액으로서, 비-독성 비경구 (parenterally) 희석제 또는 용매 내 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 채용될 수도 있는 허용 가능한 비히클들 (vehicles) 및 용매들 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 이에 더하여, 멸균, 불휘발성 오일들 (fixed oils) 이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 채용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 지방유 (bland fixed oil) 가 채용될 수도 있다. 이에 더하여, 올레산과 같은 지방산들이 주사용 조제에 사용된다.
본 개시의 화합물들은 또한 직장 투여를 위해 좌약의 형태로 투여될 수도 있다. 이들 조성물들은 상온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고 따라서 화합물을 방출하기 위해 직장에서 용융될 적합한 비자극성 (non-irritating) 부형제와 화합물들을 혼합함으로써 조제될 수 있다. 이러한 재료들은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜들이다.
비경구 투여를 위한 조성물들은 멸균 배지로 투여된다. 사용된 비히클 및 제제 내 화합물의 농도에 따라, 비경구 제제는 용해된 약물을 함유하는 용액 또는 현탁액일 수 있다. 국소 마취제들, 방부제들 및 완충제들과 같은 보조제들이 또한 비경구 조성물들에 첨가될 수 있다.
글립틴 (gliptins) 의 경구 전달, 전신 노출
본 개시는 또한 다양한 실시 예들에서, 글립틴의 경구 투여를 위해 제제화된 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 (즉, 글립틴) 을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 폐 장애를 앓고 있는 개체를 치료하는 방법을 제공한다. 예시적인 실시 예에서, 화합물은 리나글립틴 (Linagliptin) 및 삭사글립틴 (Saxagliptin) 으로부터 선택된다. 다양한 실시 예들에서, 화합물은 정제, 트로키, 로젠지, 수성 현탁액 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 캡슐 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르를 포함하는 임의의 경구 투여 형태로 하나 이상의 부형제들과 함께 제제화된다.
본 개시의 장점은 당뇨병의 치료법 (therapeutic treatment) 에 사용하기 위한, FDA-승인된 글립틴 화합물들, 예컨대 리나글립틴 및 삭사글립틴의 확립된 안전성 및 유효성에 있다. 그러나, 이하의 예들이 예시하는 바와 같이, 표지된 용도들을 위한 경구 투여에 의한 승인된 글립틴 화합물들의 권장된 용량들은 본 명세서에 개시된 바와 같이 급성 폐 손상 (acute lung injury; ALI) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (acute respiratory distress syndrome; ARDS) 과 같은 폐 질환을 치료하기 위해 폐에 효과적인 노출을 제공하지 않는다. 따라서, 다양한 실시 예들에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 글립틴 화합물의 경구 용량은 질환을 앓는 개체의 당뇨병을 치료하는데 효과적인 용량의 약 5 배 내지 약 15 배 범위이다. 항 당뇨병 경구 용량을 예시하는 것은 항 당뇨병 적응증에 대해 미국 FDA에 의해 승인된 글립틴 화합물의 용량이다. 다양한 실시 예들에서, 경구 용량은 유효 항 당뇨병 용량, 예를 들어, 승인된 경구 용량의 약 2 배 내지 약 12 배, 약 3 배 내지 약 10 배, 약 5 배 내지 약 10 배, 약 5 배 내지 약 7 배, 또는 약 8 배 내지 약 12 배이다. 예시적인 용량은 승인된 경구 용량의 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 및 약 10 배를 포함한다. 따라서, 예시적인 실시 예에서, 삭사글립틴의 일일 경구 용량은 약 500 ㎎이고, 승인된 경구 용량은 2.5 내지 5 ㎎ (QD) 이다. 또 다른 예시적인 실시 예에서, 리나글립틴의 1 일 경구 용량은 약 50 내지 약 100 ㎎인 반면, 승인된 경구 용량은 5 ㎎ (QD) 이다.
글립틴 염들의 폐 전달, 흡입 제제들
일부 실시 예들에서, 본 개시는 폐 전달을 위해 본 명세서에 개시된 글립틴 화합물들의 염들 또는 전구약물들을 제공한다. 화합물들은 일반적으로 염 형성에 적합한 적어도 하나―2 개 및 3 개를 포함―의 이온화 가능한 기들, 예를 들어, 아민들을 갖는다. 그러나, 염이 폐 조직과 양립 가능하고, 폐 조직에 대해 비 독성이어야 하기 때문에, 임의의 제약상 허용 가능한 염만이 폐 전달에 적합한 것은 아니다. 이는 글립틴 염들이 전신 노출이 아니라 국소적으로 투여되는 실시 예들에서 특히 중요하다. 따라서, 다양한 실시 예들에서, 본 개시는 본 명세서에 개시된 임의의 화합물들의 산 부가 염들을 제공한다. 예시적인 산들은 염산, 황산, 브롬화 수소산, 메탄설폰산, 타르타르산, 팔미트산, 아세트산, 인산, 1-하이드록시-2-나프토산, 에탄설폰산, 및 푸마르산을 포함한다.
염들은 본 명세서에 개시된 바와 같이, 폐 질환 또는 폐 질병의 치료를 위해, 개체로의 폐 전달에 적합하다. 예를 들어, 실시 예들에서, 국소 폐 질병들은 일반적으로 급성 폐 손상 (ALI) 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS) 에 의해 예시된, 일반적으로 급성 호흡 부전을 갖는 임상적 증후군들의 스펙트럼을 포함한다. 부가적인 실시 예들에서, 국소 폐 질병은 간질성 폐 질환들 (ILDs) 또는 특발성 폐 섬유증 (IPF) 이다.
확립된 원리들에 따라, 화합물들의 염들의 형성은 폐 전달에 적합한 조성물들의 제제화시 보다 용이하게 이들의 수용성 (water solubility) 을 상승시킨다. 추진제, 부형제, 및 전달 디바이스들의 선택을 포함하는 폐 약물 전달 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물들의 염들의 최소 침습성 폐 전달은 일부 실시 예들에서, 당업계에 공지된 추진제들, 계면 활성제들, 비 수성 흡입기들, 건조 분말 흡입기들, 계량 흡입기들 (metered dose inhalers), 및 제트 또는 초음파 분무기들의 임의의 조합을 사용하여 달성된다. 다양한 실시 예들에서, 화합물의 폐 전달 에어로졸 및 분무된 제제들을 위한 흡입성 조성물.
다양한 실시 예들에 따라, 염의 폐 내로의 효과적인 침전 (deposition) 은 일반적으로 직경이 5 ㎛ 미만인 액적들을 필요로 한다. 폐로의 유체의 전달은 일반적으로 디바이스로부터의 분출을 허용하도록 충분히 높은 한편, 혀 상 또는 목의 뒤쪽의 침전을 방지하도록 충분히 낮은 운동량을 부여하는 액적 전달 디바이스를 필요로 한다. 직경이 5 ㎛ 미만인 액적들은 자체 운동량이 아니라 이들을 운반하는 공기 중 동반에 의해 거의 전적으로 운반된다.
IPF, ILD, ALI, 및 ARDS와 같은 국소 폐 질병들의 치료법을 위한, 본 명세서에 개시된 글립틴 염들의 용량 (dose) 은 이들의 승인된 요법, 예를 들어, II 형 당뇨병의 치료를 위해 대응하는 베이스 글립틴들 (base gliptins) 의 경구 전달 제제들의 용량보다 상당히 더 높다. 다양한 실시 예들에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 글립틴들은 본 명세서에 개시된 폐 질환들의 치료를 위해, 폐 전달을 통해 투여된다: 이는 전체 용량을 감소시키고 글립틴들의 치료 윈도우를 개선하는 이점을 갖는다. 예시적인 실시 예들에서, 시타글립틴 (Sitagliptin), 삭사글립틴, 빌다글립틴 (vildagliptin) 및 리나글립틴의 마우스 (mouse) 폐 약동학 파라미터들은 유사한 폐 약물 노출을 달성하기 위해 폐 전달에 1/5 용량만이 필요하다는 것을 보여준다 (도 6 참조). 부가적인 실시 예들에서, 전체 1 일 용량은 1 일 1 회에서 1 일 2 회 또는 3 회로 투약 빈도를 증가시킴으로써 더 감소된다. 따라서, 다양한 실시 예들에서, 본 발명의 방법에서 폐 전달을 위한 글립틴 염의 용량은 승인된 용도를 위해 경구 투여에 의해 제공된 베이스 글립틴의 용량의 약 0.1, 0.3, 0.5, 0.7, 0.9, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 또는 약 5 배이다. 추가의 실시 예들에서, 용량은 승인된 용도들을 위해 경구 투여에 의해 제공된 베이스 글립틴의 용량의 약 0.1 내지 약 5, 0.1 내지 약 4, 약 0.3 내지 약 3, 약 0.5 내지 약 2.5, 또는 약 0.9 내지 약 2 배이다. 예시적인 실시 예에서, 흡입 가능한 제형의 글립틴 염의 용량은 승인된 경구 제형 (dosage form) 의 대응하는 베이스 글립틴의 용량의 약 3 배이다.
AEC2 증식을 선택적으로 촉진하는 화합물들을 식별하기 위한 스크린
본 명세서에 개시된 바와 같이, AEC2들을 증식할 수 있는 소분자들을 식별하기 위해, 먼저 상용 공급원으로부터 1 차 인간 소기도 상피 세포들 (small airway epithelial cells; SAECs) 을 갖는 배양 시스템을 확립하였다. SAEC들은 계면 활성제 단백질 C (surfactant protein C; SFPTC) 를 포함하는 다수의 AEC2 마커들에 대해 양성으로 염색되고 (90 ％ 초과), 이들은 주로 AEC2들임을 나타내는 (계면 활성제 저장체들 (surfactant-storing bodies) 의 존재를 나타내는) 중성 지질들을 저장한다. 미토겐-프리 (mitogen-free) 조건들에서 웰 당 Ki67 양성 AEC2들의 총 수를 측정하는 고함량 이미징 분석을 최적화하는 것은 인슐린-유사 성장 인자 1 (insulin-like growth factor 1; IGF1) 이 생물학적으로-관련 양성 증식 대조군으로서 사용될 때 매우 재현 가능한 스크리닝 분석 (Z' > 0.55) 을 산출하였다 (도 1a).
그런 다음 S-상 AEC2들을 증가시키는 소분자들에 대해 포괄적인 용도 변경 라이브러리 ReFRAME을 스크리닝했다. 6 TGFBR (transforming growth factor beta receptor) 억제제들은 이전에 보고된 AEC2-증식 분자들의 분류로서 확인되었다: 이는 분석 및 세포 소스에 대한 신뢰를 확립하였다. 생물학적 메커니즘들이 보고되지 않은 최고 히트들 중에는 NVP-728 (시험용 DPP4 억제제; EC50 500 nM까지; 도 1b) 및 시포니모드 (siponimod) (BAF312; FDA-승인된 S1P1R 조절제; EC50 100 nM까지, 도 1c) 가 있다. 이들 분자들이 인간 폐 섬유아세포들의 1 차 조제에 대해 테스트될 때, 이들은 AEC2 증식을 촉진하는 농도에서 이들 세포들의 총 수, 퍼센트 Ki67 양성, 또는 근섬유아세포 (myofibroblast) 분화 상태를 증가시키지 않는다 (도 1b 및 도 1c). 따라서 이들 분자들은 근섬유아세포 활성화 또는 증식에 영향을 주지 않고 특이적 AEC2 증식을 촉진하고, 이는 대부분의 질환 맥락에서 바람직하지 않다.
NVP-728 및 시포니모드가 보고된 작용 메커니즘을 통해 AEC2 증식을 촉진한다는 것을 확인하고, 본 발명자들은 이들 신호 전달 경로들의 부가적인 약리학적 및 유전적 조작들을 사용하여 추가 실험들을 수행하였다. 본 발명자들은 2 개의 부가적인 FDA 승인 DPP4 억제제들, 삭사글립틴 및 시타글립틴이 NVP-728 (도 2a) 과 동일한 크기로 AEC2 증식을 촉진하고 재조합 효소 (0.6 nM, 삭사글립틴; 18 nM, 시타글립틴; 14 nM, NVP-728) 의 억제에 대해 보고된 IC50 값들로 추적된 세포 EC50 값들을 발견했다. 유사하게, 본 발명자들은 DPP4 레벨의 siRNA-매개 녹다운이 총 및 Ki67 양성 AEC2 세포 수의 증가를 촉진한다는 것을 발견했다 (도 2b).
디펩티딜 프로테아제인 DPP4는 기질들의 신호 전달 응답들의 지속 기간 및 크기를 제어하도록 단백질성 신호 전달 분자들을 분해한다. AEC2들에서 가장 고도로 발현된 DPP4 기질들 중에는 IGF1이 있고, 이는 이 세포 유형에 대한 자가 분비 성장 인자로서 이전에 보고되었다. 본 발명자들은 DPP4 억제제들을 사용한 AEC2의 치료가 신호 전달 분자의 분해를 억제함으로써 IGF1의 증식 효과에 세포를 민감화한다는 것을 발견했다 (도 2c). 이 맥락에서, 본 발명자들은 AEC2들이 외인성 IGF1로 자극될 때 이 증식 효과가 재조합 DPP4의 양을 증가시킴으로써 억제된다는 것을 발견하였다 (도 2d). 이들 결과들은 DPP4 억제가 AEC2 세포 확장 (cell expansion) 을 촉진하기 위한 작동 메커니즘임을 함께 입증한다.
시포니모드가 S1PR1-표적화된 메커니즘을 통해 AEC2 확장을 촉진한다는 것을 확인하면서, 상이한 수용체 아형들에 대해 다양한 친화도들을 갖는 S1PR 조절 물질들의 패널을 평가하였다 (도 3). Pan-S1PR 조절 물질들 (예를 들어, FTY-720), S1PR1/S1PR5 선택적 (예를 들어, Ozanimod), 및 S1PR1 선택적 (예를 들어, SEW-2871) 조절 물질들은 AEC2 증식 분석들에서 활성이었다 (도 3). S1PR1과 대조적으로, S1PR5는 AEC2들 (미도시) 에서 발현되지 않고, 이는 S1PR1 활성을 조절하는 것이 이 맥락에서 AEC2 성장을 촉진하기 위한 일반적인 약리학적 표적임을 나타낸다. 문헌은 또한 성체 유기체에서 AEC2들 및 폐 기능을 보호하는데 있어서 S1PR1 부작용 (agonism) 에 대한 역할을 확인한다. Stone 등 및 Diab 등의 연구는 S1PR1 리간드 FTY720 및 SEW2871이 폐포 상피에서 세포자멸 (apoptosis) 및 염증성 사이토카인 방출을 억제하는 허혈 재관류 모델 (ischemia reperfusion model) 또는 폐기종 모델 (emphysema model) 의 맥락에서 성체 마우스가 감염될 (challenge) 때, S1P 수용체 부작용이 다양한 질환 상태들에 개입을 위한 AEC2-관련 메커니즘일 수 있다는 것을 보여준다.
예시적인 실시 예에서, 리포리사카라이드 (lipolysaccharide; LPS) 폐 손상 모델에서 널리 사용된 2 개의 약물인 시타글립틴 및 삭사글립틴은 약물의 증식 활성이 폐 손상 및 섬유증의 작은 설치류 모델들에서 보호 효능으로 전환된다는 것을 입증하였다. 이 모델은 LPS가 폐포 무결성의 손실 및 AEC1/2 세포사 (cell death) 를 유발하기 때문에 하측 기도에 대한 손상을 시뮬레이션하기 위해 자주 사용된다. 시타글립틴 및 삭사글립틴 치료 모두의 경구 투여는 조직학적 스코어링 및 BALF 단백질 및 세포 함량 (투과성 및 염증의 척도) 을 포함하는 모든 측정된 메트릭에서 극적인 개선을 발생시킨다. 중요하게, 이들 모델들에서 효능을 달성하기 위해, 설치류의 당뇨병 모델들에 사용된 것보다 상당히 큰 용량들이 요구된다 (최소 유효 용량 = 삭사글립틴에 대해 50 ㎎/㎏; 시타글립틴에 대해 100 ㎎/㎏): 경구 포도당 부하 검사 (oral glucose tolerance test; OGTT) 모델에서 효능은 시타글립틴에 대해 3 내지 30 ㎎/㎏ 및 삭사글립틴에 대해 0.5 내지 5 ㎎/㎏으로 관찰된다.
글립틴-유발된 AEC2 확장이 LPS 모델에서 약물 효능을 담당하는 (responsible for) 정도를 또한 결정하였다. 시간 경과 연구들은 고용량의 시타글립틴이 초기 시점에서 사이토카인 또는 기관지 폐포 세정액 (bronchoalveolar lavage fluid; BALF) 레벨에 영향을 주지 않는다는 것을 확립했다. 나중의 시점들에서만 시타글립틴은 사이토카인 및 BALF 단백질 레벨의 변화를 촉진한다. 또한, 시타글립틴은 증식성 AEC2들 (KI-67 SFPTC 이중 양성 세포들) 의 상당한 증가를 촉진하지만, 폐의 총 세포 수 (모든 핵) 또는 Ki-67 양성 세포들 (대부분 면역 세포들) 을 상당히 증가시키지 않는다. 이들 데이터는 함께 DPP4 억제가 증식성 재생을 통해 폐 회복를 촉진한다는 것을 입증한다 (도 4a 내지 도 4d).
또 다른 예시적인 실시 예에서, 시타글립틴은 마우스에서 블레오마이신-유발된 (bleomycin-induced) 섬유증에 대한 효과들에 대해 평가되었다. 이러한 맥락에서, 마우스로의 기관 내 (intratracheal) 블레오마이신 투여는 AEC2 군에 대한 사멸을 유발하고, 이는 인간 질환에서 관찰된 AEC2들의 손실을 모방할 가능성이 있는 특징이다.4 고용량의 시타글립틴 (100 ㎎/㎏ qD 또는 BID) 는 체중 감소, 생존, BALF 단백질 함량, 하이드록시프롤린 함량, 및 퍼센트 섬유화 면적 조직학적 스코어링을 포함하는 질환 진행의 복수의 메트릭에서 강력한 보호를 발생시킨다 (도 5a 내지 도 5e). 중요하게, 본 발명자들은 이러한 효과들이 승인된 약물 피르페니돈 (Pirfenidone) 과 비슷하거나 더 크다는 것을 발견했다. 피르페니돈에 더하여, 시타글립틴과 승인된 약물 닌테다닙 (Nintedanib) (Ofev) 의 공-치료 (co-treatment) 는 블레오마이신 모델에서 시너지적 보호 (Bliss 독립 계산에 의해 결정된 약리학적 시너지) 를 발생시킨다. 질환 진행에 대한 이러한 조합 효과는 닌테다닙이 근섬유아세포 활성만을 억제할 것으로 예상되기 때문에, 증식을 통한 회복을 유도하는 것이 질환을 치료하기 위한 상보적인 메커니즘이라는 것을 암시한다. 이 조합적 치료 전략은 이 접근법이 폐포의 회복을 촉진할 뿐만 아니라 추가의 질환 진행을 감소시키기 때문에 증가된 환자 이익을 발생시킨다. 인 비보 (in vivo) 효능을 위해 폐의 표적 커버리지 (이하에 기술된 PK에 의해 입증됨) 를 위해 고용량들이 필요하다.
추가의 예시적인 실시 예에서, 본 명세서의 예들에서 상세히 기술된 바와 같이, 두토글립틴 (dutogliptin) 의 전구 약물로서 두토글립틴 보로네이트 (dutogliptin boronate)(15) 는 흡입을 통해 연장된 폐 체류를 제공한다. 두토글립틴 (1) 은 2/3 상 임상 실험에서 연구된 보론산 기반 DPP4 억제제이다. 200 ㎎ 및 400 ㎎의 1 일 1 회 경구 용량은 위약에 비해 통계적으로 HbA1c를 감소시켰다. 별도의 마우스 IT 약동학 연구에서, 보로네이트 (15) 는 혈장 및 폐 모두에서 활성 약물 두토글립틴으로 전환되는 것으로 나타났다. 폐에서 활성 약물 노출은 자체적으로 투약된 두토글립틴으로부터의 노출보다 훨씬 더 높고 훨씬 더 오래 지속된다 (표 8/표 9 참조). 블레오마이신 유발 폐 섬유증 모델에서, 보로네이트 (15) 는 4 일에 한번 IT를 투약할 때 비히클과 비교하여 BALF 단백질 레벨을 감소시켰다 (도 8 참조).
앞선 섹션들에서 번호가 매겨진 참조는 다음과 같다.
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본 개시의 부가적인 실시 예들은 다음의 비 제한적인 예들에서 제시된다.
예들
예 1: DPP4 활성 및 AEC2 세포 증식 분석
DPP4 활성 분석. 인간 DPP4 활성 분석 데이터는 제작사의 인스트럭션들에 따라 DPP4 활성 분석 키트 (Sigma-Aldrich, MAK088) 를 사용하여 획득되었다. 간략하게, DPP4 분석 완충액에 용해된 10 ㎕의 희석된 화합물을 이송하기 (transfer) 전에 저용량 384-웰 플레이트에서 웰 당 10 ㎕의 DPP4 분석 버퍼를 이송하였다. 효소에 의한 절단시 형광이 되는 형광 기질을 함유하는 5 ㎕의 마스터 반응 혼합물. 형광 강도 측정 값들은 Envision Multimode Plate Reader (PerkinElmer) 를 사용하여 20 분 동안 1 분 시간 간격으로 기록되었다.
AEC2 확산 분석. 1 차 인간 AEC2들은 EGF, 레티노산이 없고 5 ％ BPE를 갖는 50 ㎕의 소기도 상피 세포 성장 배지 (Lonza) 에 10 ㎍/mL Laminin (Life Technologies) 로 코팅된 검은 색 384-웰 플레이트 (Greiner) 에 웰 당 1,500 세포들의 밀도로 평판 배양되었다 (plate). DMSO에 용해된 100 nL의 화합물은 핀툴 헤드 (V&P Scientific) 가 장착된 (fit with) Biomek FX 기기 (Beckman Coulter) 를 사용하여 전달되었다. 37 ℃에서 96 시간의 성장 후, 세포를 4 ％ 파라포름알데하이드로 고정하고, PBS로 3 회 세척한 다음, 4 ℃에서 밤새 KI-67 양성 (1:1000, Abcam, ab15580) 에 대해 면역 염색하였다 (immunostain). 3 번의 부가적인 세척 후, 상온에서 1 시간 동안 2 차 AlexaFluor 접합된 2 차 항체로 인큐베이션하고 (incubation) 10 ㎍/mL Hoechst 33342 (Life Technologies) 에 노출하고, 플레이트들을 밀봉하고, 이어서 정량적 고함량 이미징을 CellInsight CX5 HCS 기기 (ThermoFisher) 에서 수행했다.
분석을 거친 화합물들 및 대응하는 결과들은 이하의 표 4에 제시된다.
예 2: 승인된 DPP4 억제제 및 시험용 DPP4 억제제의 인 비트로 ( in vitro ) 특성화
ReFRAME의 고함량 이미징 스크린으로부터 식별된 바와 같이, '글립틴들'로 지칭되는 약물 분류로부터의 디펩티딜 펩티다제 4 (DPP4) 억제제는 인 비트로 폐포 제 2 형 세포들을 효과적으로 확장하는 것으로 밝혀졌다. 이 화합물 분류에 대한 이 현상을 더 잘 특성화하기 위해, 표 5에 나타낸 바와 같이, 상업적으로 입수 가능하고 승인된 후기 단계 연구용 글립틴들의 재 합성된 버전들을 획득하였다. 모든 재료는 문헌에 보고된 것과 유사한 효능으로 DPP4 효소 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌고, 사용된 재료에 대한 높은 신뢰도를 암시한다. 테네리글립틴 (Teneligliptin) 을 제외하고 평가된 모든 글립틴들은 세포 배양에서 0.1 내지 4 μM의 효능으로 AEC2들에서 증식성 표현형을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 글립틴은 폐 섬유아세포를 증식하지 않는다. 자가 분비 성장 인자들의 억제된 분해를 수반하는 메커니즘은 관찰된 증식 표현형에 원인이 되는 것으로 입증되었다.
예 3: 폐 손상 및 섬유증의 마우스 모델에서 글립틴의 인 비보 효능 활성.
ALI (Acute Lung Injury) 모델의 실험 방법
E. coli I111:B4 (Sigma) 로부터의 LPS가 마우스에서 급성 폐 손상을 유발하기 위해 사용되었다. 체중 맞춤된 (match) (19 그램 내지 22 그램) 9 내지 11 주령의 암컷 C57BL/6J 마우스를 ALI 모델에서 사용하도록 선택하였다.
경구 전달된 DPP4 억제제들에 대해, 화합물들은 PBS에 용해되어 투명한 용액을 생성하였다. 비히클 제어 또는 DPP4 억제제들은 PK 프로파일에 기초하여 선택된 1 일 1 회 또는 2 회 경구 위관 영양 (oral gavage) 을 통해 10 ㎖/㎏으로 투약되었다. 기관 내 전달된 DPP4 억제제들에 대해, 화합물들은 PBS에 용해되어 투명한 용액을 생성하였다. 비히클 제어 또는 DPP4 억제제들은 격일로 22 g 가요성 카테터를 통해 2 ㎖/㎏으로 투약되었다.
가짜 그룹 (sham group) 의 LPS (경구로 전달된 DPP4 억제제들을 테스트하기 위해 1.5 ㎎/㎏ 및 기관 내로 전달된 DPP4 억제제들을 테스트하기 위해 1.2 ㎎/㎏) 또는 PBS를 0 일에 마우스 폐에 기관 내 주사하였다. DPP4 억제제들 또는 비히클 대조군은 LPS 주입 하루 전 (-1 일) 부터 마우스에 제공되었다.
모든 동물들은 LPS 주입 후 3.5 일에 희생되었다. 기관지 폐포 세정액 (BALF) 은 표준 방법을 사용하여 회수되었다. 1 ㎖ 4 ％ 포르말린을 사용하여 폐를 팽창시키고, 후속하여 24 시간 동안 4 ％ 포르말린에 고정되고 조직학적 프로세스까지 70 ％ EtOH에 보존된다.
판독을 위해, BALF의 총 단백질 함량은 BCA 분석을 사용하여 정량화되고; 폐 염증 및 손상은 H&E 염색을 사용하여 평가되었다.
블레오마이신 모델의 실험 방법들
Bleomycin (Hospira) 은 마우스에서 폐 섬유증을 유발하기 위해 사용되었다. 10 내지 12 주령의 체중 맞춤된 (24 그램 내지 28 그램) 수컷 C57BL/6J 마우스를 블레오마이신 모델에 사용하도록 선택하였다.
경구 전달된 DPP4 억제제들에 대해, 화합물들은 PBS에 용해되어 투명한 용액을 생성하였다. 비히클 제어 또는 DPP4 억제제들은 PK 프로파일에 기초하여 선택된 1 일 1 회 또는 2 회 경구 위관 영양을 통해 10 ㎖/㎏으로 투약되었다. 기관 내 전달된 DPP4 억제제들에 대해, 화합물들은 PBS에 용해되어 투명한 용액을 생성하였다. 비히클 제어 또는 DPP4 억제제들은 4 일마다 22g 가요성 카테터를 통해 2 ㎖/㎏으로 투약되었다.
가짜 그룹의 0.5 U/㎏ 블레오마이신 또는 PBS는 0 일에 마우스 폐에 기관 내 주사되었다. DPP4 억제제들 또는 비히클 대조군은 블레오마이신 주입 하루 전 (-1 일) 부터 마우스에 제공되었다.
모든 동물들은 블레오마이신 주입 후 20 일에 희생되었다. 기관지 폐포 세정액 (BALF) 은 표준 방법을 사용하여 회수되었다. 1 ㎖ 4 ％ 포르말린을 사용하여 폐를 팽창시키고, 후속하여 24 시간 동안 4 ％ 포르말린에 고정되고 조직학적 프로세스까지 70 ％ EtOH에 보존된다.
판독을 위해, 체중은 매일 측정되고; BALF의 총 단백질 함량은 BCA 분석을 사용하여 정량화되고; 폐 섬유증은 Masson의 삼색 (trichrome) 염색을 사용하여 평가되었다.
3 개의 승인된 글립틴들 (시타글립틴, 삭사글립틴 및 리나글립틴) 의 고용량은 LPS에 의해 유발된 급성 폐 손상 (체중 감량, 조직학적 스코어링, BALF 단백질, 염증 분해능) 뿐만 아니라 블레오마이신-유발된 폐 섬유증 (체중 감량, 조직학적 스코어링, 콜라겐 함량, 섬유화 면적 백분율) 마우스 모델들에서 효과적인 것으로 밝혀졌다.
3 개의 예시적인 글립틴들은 OGTT (oral glucose tolerance test) 모델들에서 효능을 위해 효과적인 용량보다 복수 배의 용량들을 필요로 한다. 용량 예측들은 이들 3 개의 예시적인 글립틴들이 환자들에서 효능을 달성하기 위해 약 10 배의 인간 용량을 필요로 할 것이라는 것을 나타내고 (표 6), 결과는 마우스 약동학 데이터에 의해 지지된다 (예 4 참조).
예 4: 승인된 글립틴들의 안전성 및 약동학적 프로파일링.
A. 안전성. 글립틴들은 일반적으로 안전하고 내성이 좋은 (well tolerate) 약품들이다. 공개적으로 입수 가능한 공급원으로부터의 관련 안전성 정보는 표 7에 정리되어 있다.
B. 약동학적 프로파일링. 이 예의 목적은 글립틴들의 치료적 폐 노출에 필요한 놀랍도록 높은 경구 용량들을 입증하는 것이다. 따라서, 현재 미국 FDA에 의해 승인된 5 개의 글립틴들 중 4 개는 각각 경구로 (100 ㎎/㎏) 또는 기관 내 (IT) 또는 구인두 (oropharyngeal; OP) 경로 (20 ㎎/㎏) 를 통해 마우스에 투여되었다. 투여 후, 테스트된 글립틴 각각의 폐 노출은 초기 시점에서 관찰되었지만 신속하게 감소되었다 (도 6). IT 또는 OP 투약으로 유사한 폐 노출을 달성하기 위해 경구 용량의 1/5만이 요구되었다. 그러나, AEC2 증식에 대해 EC50 이상의 최저 값들을 달성하기 위해 고용량의 글립틴들 또는 더 빈번한 투약 섭생이 요구된다.
리나글립틴은 평가된 시간 프레임에 걸쳐 상당히 더 높은 폐 노출을 나타냈다. 보고된 안전성 프로파일과 대조적으로, 리나글립틴은 주의 신호를 보내거나 더 높은 용량의 직접적인 경구 투여를 배제할 수도 있는 일부 원치 않은 효과들을 나타냈다. 리나글립틴은 양이온성 양친매성 (amphiphile) 이기 때문에 우수한 조직 노출 및 높은 체적 분포를 나타낸다. 이 특성과 일치하여, 리나글립틴은 분석에 사용된 양성 대조군과 유사하게, 저 농도에서 상당한 인지질증 (phospholipidosis) 을 유발하는 것으로 밝혀졌다 (도 7a). 부가적으로, 리나글립틴이 폐 질환의 동물 모델들에서 효과적이지만, 리나글립틴의 반복적인 투약은 최소 치료 지수를 갖는 'V-형상' 곡선을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 리나글립틴은 1 ㎎/㎏에서 효과적인 것으로 밝혀졌지만, 2 ㎎/㎏ 이상의 용량에서 길항 활성을 나타낸다 (도 7b). 이들 데이터는 리나글립틴이 AEC2들에서 인지질증을 유도하는데 대체로 안전할 수 있지만, 글립틴은 이미 위험에 처한 IPF 군에 잠재적인 우려가 될 수 있다는 것을 나타낸다.
예 5. 흡입을 통해 투약될 때 연장된 기간에 걸쳐 폐에서 활성 보론산 두토글립틴을 방출하기 위한 전구 약물 접근법으로서 화합물 (15) 과 같은 두토글립틴 보로네이트의 예기치 않은 발견.
다른 글립틴들과 같이, 두토글립틴 (1) 은 폐에서 신속하게 제거된 PBS 용액을 마우스에 투약하였다 (24 시간 미만, 표 8). 합성 중간체 피나콜 보로네이트 (pinacol boronate)(15) 가 IT 경로에 의해 투약될 때, 두토글립틴 보로네이트 (15) 혈장 및 폐 레벨은 매우 낮고 0.25 시간 후에 부재하였다 (데이터 미도시). 모 약물 (parent drug) 두토글립틴은 혈장 및 폐에서 검출되었다. 폐 노출은 두토글립틴 자체의 IT 투약으로 관찰된 것보다 상당히 더 높았다 (표 9). 약물은 48 시간 이상 폐에 유지되었다. 데이터는 보로네이트 전구 약물 15의 예상치 못한 폐 체류 능력을 명확하게 예시한다.
우수한 폐 노출에 기초하여, 두토글립틴 보로네이트 (15) 는 블레오마이신-유발된 폐 섬유증 마우스 모델에서 테스트되었다. 4 일마다 1 회 0.5 ㎎/㎏ IT로 투약될 때, BALF 단백질 레벨은 감소되었다 (도 8).

Claims (30)

  1. 디펩티딜 펩티다제-4 (dipeptidyl peptidase-4; DPP4) 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 개체 (subject) 에 투여하는 단계를 포함하는, 입방 폐포 2 형 세포 (cubidal alveolar type 2; AEC2) 의 증식을 필요로 하는 개체에서 AEC2의 증식을 선택적으로 증가시키거나, AEC2의 증식을 필요로 하는 개체에서 AEC2 세포의 감소된 증식을 회복하기 위한 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 DPP4 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 개체에서 당뇨병을 치료하는데 효과적인 상기 억제제의 양의 약 5 내지 약 10 배인 양으로 투여되는, 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 DPP4 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 상기 개체에서 당뇨병을 치료하는데 효과적인 상기 억제제의 양의 약 5 내지 약 7 배인 양으로 투여되는, 방법.
  4. 디펩티딜 펩티다제-4 (DPP4) 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 병인 (etiology) 이 상피 변성 및/또는 부적응 재형성 (maladaptive remodeling) 으로부터 유도되는, 질환을 앓고 있는 개체의 질환을 치료하기 위한 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 DPP4 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 상기 개체에서 당뇨병을 치료하는데 효과적인 상기 억제제의 양의 약 5 내지 약 10 배인 양으로 투여되는, 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 DPP4 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 상기 개체에서 당뇨병을 치료하는데 효과적인 상기 억제제의 양의 약 5 내지 약 7 배인 양으로 투여되는, 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 DPP4 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 다음 표로부터 선택된 화합물인, 방법.

  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 DPP4 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 삭사글립틴 (4) 및 리나글립틴 (5) 으로부터 선택되는, 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 DPP4 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 삭사글립틴 (4) 인, 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 개체에게 투여된 삭사글립틴 (4) 의 양은 약 500 ㎎ BID인, 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 DPP4 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 리나글립틴 (5) 인, 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 개체에게 투여된 리나글립틴 (5) 의 양은 약 50 ㎎ 내지 약 100 ㎎ QD인, 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 DPP4 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 다음 표로부터 선택된 화합물인, 방법.


  14. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 DPP4 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 다음 표로부터 선택된 화합물인, 방법.


  15. 제 2 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질환은 폐 질환 (pulmonary disease) 또는 폐 질병 (lung condition) 인, 방법.
  16. 제 2 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질환은 특발성 폐 섬유증 (idiopathic pulmonary fibrosis; IPF), 급성 호흡 곤란 증후군 (acute respiratory distress syndrome; ARDS), 만성 폐쇄성 폐 질환 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease; COPD), 폐기종 (Emphysema), 규폐증 (Silicosis), 석면증 (Asbestosis), 진폐증 (Pneumoconiosis), 알루미늄증 (Aluminosis), 보크사이트 섬유증 (Bauxite fibrosis), 베릴륨증 (Berylliosis), 철침착증 (Siderosis), 주석증 (Stannosis), 폐 활석증 (Pulmonary Talcosis), Labrador 폐 (혼합 먼지 진폐증), 유육종증 (Sarcoidosis), 과민성 폐렴 (Hypersensitivity pneumonitis; HP)/외인성 알러지성 폐포염 (extrinsic allergic alveolitis;　EAA), 만성 기관지염, 박리성 간질성 폐렴 (Desquamative interstitial pneumonia; DIP), 호흡 모세기관지 간질성 폐렴 (Respiratory bronchiolitis interstitial lung disease; RBILD), 급성 간질성 폐렴 (Acute interstitial pneumonia; AIP), 비특이적 간질성 폐렴 (Nonspecific interstitial pneumonia; NSIP), 특발성 기질화 폐렴 (Cryptogenic organizing pneumonia; COP = 특발성 BOOP), 이차 조직화 폐렴 (secondary organizing pneumonia; BOOP), 림프성 간질성 폐렴 (lymphoid interstitial pneumonia; LIP), 특발성 간질성 폐렴 (Idiopathic interstitial pneumonia: 상세불명 (unspecified)), 과호산구성 폐 질환 (Hypereosinophilic lung diseases), 결핵 (Tuberculosis; TB), 폐수종 (Pulmonary Edema), 간질성 폐 질환, 기관지 폐 이형성증 (Bronchopulmonary Dysplasia; BPD), 코로나 바이러스, COVID-19, 특발성 기질화 폐렴 (Cryptogenic Organizing Pneumonia; COP), 낭포성 섬유증 (Cystic Fibrosis; CF), 전자 담배 또는 베이핑 사용 관련 폐 손상 (E-cigarette or Vaping Use-Associated Lung Injury; EVALI), 한파바이러스 폐 증후군 (Hantavirus Pulmonary Syndrome; HPS), 히스토플라스마증 (Histoplasmosis), 인플루엔자, 레지오넬라 병 (Legionnaires' Disease), MAC 폐 질환, 알파-1 항트립신 결핍증 (Alpha-1 Antitrypsin Deficiency), 아스페르길루스증 (Aspergillosis), 림프관 평활근종증 (Lymphangioleiomyomatosis; LAM), 중동 호흡기 증후군 (Middle Eastern Respiratory Syndrome; MERS), 비결핵성 항산균 폐질환 (Nontuberculous Mycobacterial Lung Disease; NTM), 폐암, 폐색전 (Pulmonary Embolism), 굿파스쳐 증후군 (Goodpasture syndrome), 특발성 폐 혈종 (idiopathic pulmonary hemosiderosis), 원인 불명의 출혈 증후군 (alveolar hemorrhage syndrome of undetermined origin), 결정된 원인의 폐포 출혈 증후군 (alveolar hemorrhage syndrome of determined origin), 산발성 폐 림프관 평활근종 증 (Sporadic pulmonary lymphangioleiomyomatosis; S-LAM), 결절성 경화증의 폐 림프관 평활근종 증 (Pulmonary lymphangioleiomyomatosis in tuberous sclerosis; TSC-LAM), 폐포 단백증 (Alveolar proteinosis), 폐 아밀로이드증 (Pulmonary amyloidosis), 원발성 폐 림프종 (Primary pulmonary lymphoma), (역위 (situs inversus) 를 동반하거나 동반하지 않은) 원발성 섬모운동 이상증 (Primary ciliary dyskinesia), 과민성 폐렴의 드문 원인 (농부 폐 질환 및 비둘기 사육자 폐 질환 이외의 모든 원인), 유전성 출혈성 모세 혈관 확장증 (hemorrhagic telangiectasia; HHT) 에서의 폐 동정맥 기형, 전신 경화증의 간질성 폐 질환 (interstitial lung disease in systemic sclerosis), 류마티스성 관절염의 간질성 폐 질환, 특발성 염증성 근병증의 간질성 폐 질환 (다발성 근염, 피부 근염, 항-합성 효소 증후군), 혼합 결합 조직 질환 (mixed connective tissue disease; MCTD) 에서의 간질성 폐 질환, 중복 증후군의 간질성 폐 질환, 미분화 결합 조직 질환에서의 간질성 폐 질환, 및 (비 이식 환자에서) 폐쇄성 기관지염 (Bronchiolitis obliterans) 으로부터 선택되는, 방법.
  17. 제 2 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질환은 염증성 질환 또는 장애인, 방법.
  18. 제 2 항 내지 제 14 항 및 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질환은 전염성 대장염 (Infectious colitis), 궤양성 대장염 (Ulcerative colitis), 크론 병, 허혈성 대장염, 방사선 대장염, 소화성 궤양, 장암 (Intestinal cancer), 장 폐쇄, 류마티스 관절염, 건선성 관절염 (Psoriatic arthritis), 하시모토 갑상선염, 전신 홍반성 루푸스 (Systemic lupus erythematosus), 다발성 경화증, 그레이브스 병, 제 1 형 당뇨병, 건선, 강직성 척추염, 경피증, 근염, 통풍, 항 인지질 항체 증후군 (Antiphospholipid Antibody Syndrome; APS), 혈관염 (Vasculitis), 확장성 심근병증 (Dilated cardiomyopathy), 비대성 심근병증, 제한성 심근병증, 좌측 심부전, 우측 심부전, 수축기 심부전, 이완기 심부전 (박출률 보전 심부전 (heart failure with preserved ejection fraction), 심방 중격 결손, 방실 중격 결손, 대동맥 협착, 양대혈관 우심실 기시 (Double-outlet Right Ventricle), 대동맥의 d-전위 (d-Transposition of the Great Arteries), 엡스타인 이상, 저형성 좌심장 증후군 (Hypoplastic Left Heart Syndrome), 대동맥궁단절 (Interrupted Aortic Arch), 폐 폐쇄증, 단심실, Fallot의 4 징후 (Tetralogy of Fallot), 총 폐정맥 환류 이상 (Total Anomalous Pulmonary Venous Return), 삼첨판 폐쇄증 (Tricuspid Atresia), 동맥간증 (Truncus Arteriosus), 심실 중격 결손 (Ventricular Septal Defect), 다낭성 신장 질환, 요붕증 (Diabetes Insipidus), 굿파스쳐 (Goodpasture) 질환, IgA 혈관염, IgA 신장 병증, 루푸스 신염, 성인 신 증후군 (Adult Nephrotic Syndrome), 소아 신 증후군 (Childhood Nephrotic Syndrome), 용혈성 요도 증후군, 수질 해면 신장 (Medullary Sponge Kidney), 신장 이형성증 (Kidney dysplasia), 신장 동맥 협착증 (Renal artery stenosis), 신 혈관 고혈압 (Renovascular hypertension), 신 세뇨관 산증 (Renal tubular acidosis), 알포트 증후군 (Alport syndrome), 벵거 육아종증 (Wenger's granulomatosis), 알라질 증후군 (Alagille syndrome), 시스틴증 (Cystinosis), 파브리병 (Fabry disease), 국소 분절성 사구체 경화증 (Focal segmental glomerulosclerosis; FSGS), 사구체 신염 (Glomerulonephritis), 비정형 용혈성 요독 증후군 (atypical hemolytic uremic syndrome; aHUS), 용혈성 요독 증후군 (Hemolytic uremic syndrome; HUS), 헤노흐-쇤라인 자반병 (Henoch-Schonlein purpura), IgA 신병증 (버거병 (Berger's disease)), 간질성 신염 (Interstitial nephritis), 미세 변화 질환 (Minimal change disease), 신 증후군 (Nephrotic syndrome), 혈전성 혈소판 감소성 자반병 (Thrombotic thrombocytopenic purpura; TTP), 다발 혈관염을 동반한 육아종증 (Granulomatosis with polyangiitis; GPA), 습진 (Eczema), 건선 (Psoriasis), 연조직 염 (Cellulitis), 농가진 (Impetigo), 아토피성 피부염 (Atopic dermatitis), 수포성 표피 박리증 (Epidermolysis Bullosa), 경화 태선 (Lichen Sclerosis), 어린선 (Ichthyosis), 백반증 (Vitiligo), 아크랄 피부 박리 증후군 (Acral peeling skin syndrome), 블루 증후군 (Blau syndrome), 원발성 피부 아밀로이드증 (Primary cutaneous amyloidosis), 피부 농양 (Cutaneous abscess), 욕창 (Pressure Ulcers), 안검염 (Blepharitis), 절종증 (Furunculosis), 전층 또는 부분층 화상 (Full or partial thickness burns), 모세관 염 (Capillaritis), 연조직 염 (Cellulitis), 각막 찰과상 (Corneal Abrasion), 각막 미란 (Corneal Erosion), 건조증 (Xerosis), 편평 태선 (Lichen Planus), 만성 단순 태선 (Lichen Simplex Chronicus), 정맥 궤양 (Venous Ulcer (Stasis Ulcer)), 성인 스틸 병 (Adult Still's disease), 무 감마 글로불린 혈증 (Agammaglobulinemia), 원형 탈모증 (Alopecia areata), 자가 면역 혈관 부종 (Autoimmune angioedema), 자가 면역 자율 신경 장애 (Autoimmune dysautonomia), 자가 면역 뇌척수염 (Autoimmune encephalomyelitis), 자가 면역 간염 (Autoimmune hepatitis), 자가 면역 심근염 (Autoimmune myocarditis), 자가 면역 난소염 (Autoimmune oophoritis), 자가 면역 고환염 (Autoimmune orchitis), 자가 면역 췌장염 (Autoimmune pancreatitis), 자가 면역 망막증 (Autoimmune retinopathy), 자가 면역 두드러기 (Autoimmune urticaria), 축색 돌기 및 뉴런 신경 장애 (Axonal & neuronal neuropathy (AMAN)), 발로 병 (Bal disease), 수포성 천포창 (Bullous pemphigoid), 셀리악 병 (Celiac disease), 만성 재발성 다초점 골수염 (Chronic recurrent multifocal osteomyelitis; CRMO)), 척-스트라우스 증후군 (Churg-Strauss Syndrome; CSS) 또는 호산구성 육아종증 (Eosinophilic Granulomatosis; EGPA), 반창성류천포창 (Cicatricial pemphigoid), 코간 증후군 (Cogan's syndrome), 한랭 응집소병 (Cold agglutinin disease), 콕사키 심근염 (Coxsackie myocarditis), CREST 증후군, 포진성 피부염 (Dermatitis herpetiformis), 피부근염 (Dermatomyositis), 데빅병 (Devic's disease) (시신경 척수염 (neuromyelitis optica), 원반형 루푸스 (Discoid lupus), 호산구성 식도염 (Eosinophilic esophagitis; EoE), 호산구성 근막염 (Eosinophilic fasciitis), 결절 홍반 (Erythema nodosum), 본태성 혼합 한냉 글로불린 혈증 (Essential mixed cryoglobulinemia), 거대 세포 동맥염 (측두 동맥염) (Giant cell arteritis (temporal arteritis)), 거대 세포 심근염 (Giant cell myocarditis), 다발 혈관염을 동반한 육아종증 (Granulomatosis with Polyangiitis), 길랭-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome), 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis), 헤노흐-쇤라인 자반병 (Henoch-Schonlein purpura; HSP), 임신 포진 또는 천포창 (Herpes gestationis 또는 pemphigoid gestationis (PG)), 저 감마 글로불린 혈증 (Hypogammalglobulinemia), IgG4-관련 경화성 질환, 면역 저혈소판 자반 (Immune thrombocytopenic purpura; ITP), 봉입체 근염 (Inclusion body myositis; IBM), 램버트-이튼 증후군 (Lambert-Eaton syndrome), 백혈구 파쇄성 맥관염 (Leukocytoclastic vasculitis), 선상 IgA 질환 (Linear IgA disease; LAD), 현미경 다발 혈관염 (Microscopic polyangiitis; MPA), 혼합 결합 조직 질환 (Mixed connective tissue disease; MCTD), 무렌 궤양 (Mooren's ulcer), 무차-하베르만 질환 (Mucha-Habermann disease), 다초점성 운동신경병증 (Multifocal Motor Neuropathy; MMN 또는 MMNCB), 다발성 경화증 (Multiple sclerosis), 중증 근무력증 (Myasthenia gravis), 근염 (Myositis), 기면증 (Narcolepsy), 신생아 루푸스 (Neonatal Lupus), 시신경 척수염 (Neuromyelitis optica), 호중구 감소증 (Neutropenia), 안구 반흔성 유천포창 (Ocular cicatricial pemphigoid), 시신경염 (Optic neuritis), 재발 류마티즘 (Palindromic rheumatism; PR), PANDAS, 부신생물성 소뇌 변성 (Paraneoplastic cerebellar degeneration; PCD), 발작성 야행성 혈색소뇨증 (Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria; PNH), 패리 롬버그 증후군 (Parry Romberg syndrome), 평면부염 (Pars planitis) (말초 포도막염 (peripheral uveitis)), 파르소니지-터너 증후군 (Parsonage-Turner syndrome), 천포창 (Pemphigus), 말초 신경증 (Peripheral neuropathy), 정맥 주위 뇌척수염 (Perivenous encephalomyelitis), 악성 빈혈 (Pernicious anemia; PA), POEMS 증후군, 결절성 다발성 동맥염 (Polyarteritis nodosa), 다분비선 증후군 (Polyglandular syndromes) I 형, II 형, III 형, 류마티스성 다발근통 (Polymyalgia rheumatica), 다발근염 (Polymyositis), 원발성 담즙성 간경변 (Primary biliary cirrhosis), 원발성 경화성 담관염 (Primary sclerosing cholangitis), 프로게스테론 피부염 (Progesterone dermatitis), 순적혈구 무형성증 (Pure red cell aplasia; PRCA), 괴저성 농피증 (Pyoderma gangrenosum), 레이노 현상 (Raynaud's phenomenon), 반응성 관절염 (Reactive Arthritis), 반사 교감 신경 이상증 (Reflex sympathetic dystrophy), 재발성 다발 연골염 (Relapsing polychondritis), 하지 불안 증후군 (Restless legs syndrome; RLS), 복막후섬유증 (Retroperitoneal fibrosis), 류마티스성 열 (Rheumatic fever), 류마티스 관절염 (Rheumatoid arthritis), 사르코이드증 (Sarcoidosis), 슈미트 증후군 (Schmidt syndrome), 공막염 (Scleritis), 경피증 (Scleroderma), 쇼그렌 증후군 (Sjgren's syndrome), 정자 및 고환 자가 면역 (Sperm&testicular autoimmunity), 강직 증후군 (Stiff person syndrome; SPS), 아급성 세균성 심내막염 (Subacute bacterial endocarditis; SBE), 수삭 증후군 (Susac's syndrome), 교감성 안염 (Sympathetic ophthalmia; SO), 타카야수 동맥염 (Takayasu's arteritis), 측두 동맥염 (Temporal arteritis/Giant cell arteritis), 혈소판 감소성 자반병 (TTP), 갑상선 안구 질환 (Thyroid eye disease; TED), 알라질 증후군 (Alagille Syndrome), 알코올-관련 간질환 (Alcohol-Related Liver Disease), 자가 면역 간염 (Autoimmune Hepatitis), 담도 폐쇄증 (Biliary Atresia), 간경변 (Cirrhosis), 리소좀산 리파아제 결핍 (Lysosomal Acid Lipase Deficiency; LAL-D), 간 낭종 (Liver Cysts), 간암 (Liver Cancer), 신생아 황달 (Newborn Jaundice), 비 알코올성 지방간 질환 (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease), 비 알코올성 지방간염 (Non-Alcoholic Steatohepatitis), 원발성 담즙성 담관염 (Primary Biliary Cholangitis; PBC), 진행 가족성 간내담즙정체 (Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis; PFIC), 골다공증 (Osteoporosis), 파제트병 (Paget's Disease), 골 괴사증 (Osteonecrosis), 골관절염 (Osteoarthritis), 저 골밀도 (Low Bone Density), 통풍 (Gout), 섬유 이형성증 (Fibrous Dysplasia), 마판 증후군 (Marfan Syndrome), 및 골 형성 부전 (Osteogenesis Imperfecta) 으로부터 선택되는, 방법.
  19. 디펩티딜 펩티다제-4 (DPP4) 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 개체에게 폐로 투여하는 단계를 포함하는, 폐 질환 또는 폐 질환을 앓는 개체에서 폐 질환을 치료하기 위한 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 질환은 특발성 폐 섬유증 (idiopathic pulmonary fibrosis; IPF), 급성 호흡 곤란 증후군 (acute respiratory distress syndrome; ARDS), 만성 폐쇄성 폐 질환 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease; COPD), 폐기종 (Emphysema), 규폐증 (Silicosis), 석면증 (Asbestosis), 진폐증 (Pneumoconiosis), 알루미늄증 (Aluminosis), 보크사이트 섬유증 (Bauxite fibrosis), 베릴륨증 (Berylliosis), 철침착증 (Siderosis), 주석증 (Stannosis), 폐 활석증 (Pulmonary Talcosis), Labrador 폐 (혼합 먼지 진폐증), 유육종증 (Sarcoidosis), 과민성 폐렴 (Hypersensitivity pneumonitis; HP)/외인성 알러지성 폐포염 (extrinsic allergic alveolitis;　EAA), 만성 기관지염, 박리성 간질성 폐렴 (Desquamative interstitial pneumonia; DIP), 호흡 모세기관지 간질성 폐렴 (Respiratory bronchiolitis interstitial lung disease; RBILD), 급성 간질성 폐렴 (Acute interstitial pneumonia; AIP), 비특이적 간질성 폐렴 (Nonspecific interstitial pneumonia; NSIP), 특발성 기질화 폐렴 (Cryptogenic organizing pneumonia; COP = 특발성 BOOP), 이차 조직화 폐렴 (secondary organizing pneumonia; BOOP), 림프성 간질성 폐렴 (lymphoid interstitial pneumonia; LIP), 특발성 간질성 폐렴 (Idiopathic interstitial pneumonia: 상세불명 (unspecified)), 과호산구성 폐 질환 (Hypereosinophilic lung diseases), 결핵 (Tuberculosis; TB), 폐수종 (Pulmonary Edema), 간질성 폐 질환, 기관지 폐 이형성증 (Bronchopulmonary Dysplasia; BPD), 코로나 바이러스, COVID-19, 특발성 기질화 폐렴 (Cryptogenic Organizing Pneumonia; COP), 낭포성 섬유증 (Cystic Fibrosis; CF), 전자 담배 또는 베이핑 사용 관련 폐 손상 (E-cigarette or Vaping Use-Associated Lung Injury; EVALI), 한파바이러스 폐 증후군 (Hantavirus Pulmonary Syndrome; HPS), 히스토플라스마증 (Histoplasmosis), 인플루엔자, 레지오넬라 병 (Legionnaires' Disease), MAC 폐 질환, 알파-1 항트립신 결핍증 (Alpha-1 Antitrypsin Deficiency), 아스페르길루스증 (Aspergillosis), 림프관 평활근종증 (Lymphangioleiomyomatosis; LAM), 중동 호흡기 증후군 (Middle Eastern Respiratory Syndrome; MERS), 비결핵성 항산균 폐질환 (Nontuberculous Mycobacterial Lung Disease; NTM), 폐암, 폐색전 (Pulmonary Embolism), 굿파스쳐 증후군 (Goodpasture syndrome), 특발성 폐 혈종 (idiopathic pulmonary hemosiderosis), 원인 불명의 출혈 증후군 (alveolar hemorrhage syndrome of undetermined origin), 결정된 원인의 폐포 출혈 증후군 (alveolar hemorrhage syndrome of determined origin), 산발성 폐 림프관 평활근종 증 (Sporadic pulmonary lymphangioleiomyomatosis; S-LAM), 결절성 경화증의 폐 림프관 평활근종 증 (Pulmonary lymphangioleiomyomatosis in tuberous sclerosis; TSC-LAM), 폐포 단백증 (Alveolar proteinosis), 폐 아밀로이드증 (Pulmonary amyloidosis), 원발성 폐 림프종 (Primary pulmonary lymphoma), (역위 (situs inversus) 를 동반하거나 동반하지 않은) 원발성 섬모운동 이상증 (Primary ciliary dyskinesia), 과민성 폐렴의 드문 원인 (농부 폐 질환 및 비둘기 사육자 폐 질환 이외의 모든 원인), 유전성 출혈성 모세 혈관 확장증 (hemorrhagic telangiectasia; HHT) 에서의 폐 동정맥 기형, 전신 경화증의 간질성 폐 질환 (interstitial lung disease in systemic sclerosis), 류마티스성 관절염의 간질성 폐 질환, 특발성 염증성 근병증의 간질성 폐 질환 (다발성 근염, 피부 근염, 항-합성 효소 증후군), 혼합 결합 조직 질환 (mixed connective tissue disease; MCTD) 에서의 간질성 폐 질환, 중복 증후군의 간질성 폐 질환, 미분화 결합 조직 질환에서의 간질성 폐 질환, 및 (비 이식 환자에서) 폐쇄성 기관지염 (Bronchiolitis obliterans) 으로부터 선택되는, 방법.
  21. 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서,
    상기 DPP4 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 흡입 가능한 조성물 내에 있는, 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 흡입 가능한 조성물은 에어로졸 또는 분무된 제제 (formulation) 인, 방법.
  23. 제 19 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 DPP4 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 상기 개체에서 당뇨병을 치료하는데 효과적인 상기 억제제의 양의 약 0.1 내지 약 5 배인 양으로 투여되는, 방법.
  24. 제 19 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 DPP4 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 상기 개체에서 당뇨병을 치료하는데 효과적인 상기 억제제의 양의 약 2 내지 약 5 배인 양으로 투여되는, 방법.
  25. 제 23 항에 있어서,
    상기 DPP4 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 상기 개체에서 당뇨병을 치료하는데 효과적인 상기 억제제의 양의 약 0.3 내지 약 3 배인 양으로 투여되는, 방법.
  26. 제 19 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제약상 허용 가능한 염은 상기 DPP4 억제제의 산 첨가 염이고, 상기 산은 염산, 황산, 브롬화 수소산, 메탄설폰산, 타르타르산, 팔미트산, 아세트산, 인산, 1-하이드록시-2-나프토산, 에탄설폰산, 및 푸마르산으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  27. 제 19 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 DPP4 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 다음 표로부터 선택된 화합물인, 방법.




  28. 제 19 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 DPP4 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 다음 표로부터 선택된 화합물인, 방법.


  29. 제 1 항 내지 제 4 항 또는 제 14 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 DPP4 억제제 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 화합물 15인, 방법.
  30. 제 29 항에 있어서,
    화합물 15 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 흡입에 의해 투여되는, 방법.
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