CN116808028B - 一种苯并噻唑衍生化合物作为抗结核化合物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯并噻唑衍生化合物作为有效活性成分在制备抗结核病药物中的应用，基于MTB H37Rv(ATCC 27294)建立细菌水平的抑制剂高通量筛选模型，在生物活性化合物库L4000的7285个样品中筛选出抗菌活性微弱的化合物1226781‑44‑7后，再在ZINC数据库中进行相似性搜索得到苯并噻唑衍生化合物2‑(1,3‑benzothiazol‑2‑ylsulfanyl)‑N‑(4‑nitro‑1,2,5‑oxadiazol‑3‑yl)acetamide，并通过实验验证该化合物苯并噻唑衍生化合物对MTB及Mab的抑制和杀灭活性。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及一种苯并噻唑衍生化合物作为抗结核化合物的应用。
背景技术
结核病（Tuberculosis, TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,Mtb）感染引起的具有高致病性的传染性疾病，严重危害着人类健康和公共卫生安全。结核病主要是经呼吸道通过吸入活动性结核患者（Active tuberculosis-ATB）咳嗽而产生的气溶胶传播；也能经食用生的、受污染的牛乳感染。感染后明显的临床症状表现为肺部和肺外两个方面，以肺结核常见。
肺结核临床上出现的咳嗽出血，体重严重减轻，盗汗，低热，呼吸困难和胸痛等症状。而肺外感染临床表现包括脑膜炎，胸膜炎，心包炎，颈淋巴结炎和皮肤感染，以及关节，骨骼和内脏等多器官病变。MTB对消毒剂的抵抗能力较弱，但由于大多数消毒剂可使蛋白质变性，细菌被痰中凝固的蛋白质包围而受保护，并且分枝杆菌能够在干燥的环境中存活数周。MTB对链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等敏感，但由于临床长期而频繁使用药物治疗进而容易出现耐药性。
抗结核药物按其重要程度和应用范围可以分为一线药物和二线药物两类。一线药物包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等药物。一般来说，结核病初次感染或轻度患者应优先采用一线药物进行治疗。二线药物则包括氨基糖苷类药物、香豆素类药物、环丙沙星和多西环素等。这些药物对治疗一线药物治疗无效或复发的患者有较好的疗效，也可用于治疗广泛耐药结核病（Extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB）或多重耐药结核病（Multidrug-resistanttuberculosis，MDR-TB）患者。
但是常规一线、二线抗结核药物不能有效治疗由耐药MTB引发的TB，近年来新上市的德拉玛尼和贝达喹啉对多种耐药菌具有良好的治疗效果，但是较大的副作用限制了它们的广泛应用，而且临床应用中也很快发现了对它们具有耐药性的突变菌株。且随着药物的广泛使用，结核病的耐药情况也愈发严重；MDR菌株和XDR菌株的出现，更使结核病的治疗变得异常艰辛。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明目的在于提供一种化学式为C11H7N5O4S2的苯并噻唑衍生化合物作为抗结核化合物的应用，获得一种高效、低毒的新型抗结核药物。
本发明所采用的技术方案为：
第一技术方案：提供一种苯并噻唑衍生化合物作为抗结核化合物的应用，所述苯并噻唑衍生化合物的化学式为：
C11H7N5O4S2；
结构式为：
。
第二技术方案：所述苯并噻唑衍生化合物在治疗由MTB感染引发的传染性疾病中的应用。
进一步地，所述苯并噻唑衍生化合物作为抗结核化合物的应用是以结核分枝杆菌MTB H37Rv株、结核分枝杆菌MTB H37Ra株、脓肿分枝杆菌标准株Mab ATCC19977、MTB MDR耐药株28和MTB MDR耐药株1731作为抑制和杀灭活性目标。
进一步地，所述苯并噻唑衍生化合物是基于结核分枝杆菌H37Rv株建立细菌水平的抑制剂高通量筛选模型，在生物活性化合物库L4000中筛选出抗菌活性微弱的化合物1226781-44-7后，再在ZINC 数据库中进行相似性搜索得到。
再进一步地，所述苯并噻唑衍生化合物对结核分枝杆菌MTB H37Rv株的MIC值为0.063μg/mL～0.125μg/mL。
再进一步地，所述苯并噻唑衍生化合物对结核分枝杆菌MTB H37Ra株的MIC值为0.25μg/mL，最小杀菌溶度MBC为1μg/mL。
再进一步地，所述苯并噻唑衍生化合物对脓肿分枝杆菌标准株MabATCC19977的MIC为8μg/mL；
对10株脓肿分枝杆菌临床分离株的MIC为2-16μg/mL。
再进一步地，所述苯并噻唑衍生化合物对MTB MDR耐药株28的MIC为0.063μg/mL～0.125μg/mL。
再进一步地，所述苯并噻唑衍生化合物对MTB MDR耐药株1731的MIC为0.063μg/mL～0.125μg/mL。
最后，第三技术方案：所述苯并噻唑衍生化合物作为抗结核化合物的应用过程中，将苯并噻唑衍生化合物采用DMSO稀释至10 mg/mL。
本发明的有益效果为：一种苯并噻唑衍生化合物作为抗结核化合物的应用，基于MTB H37Rv (ATCC 27294)建立细菌水平的抑制剂高通量筛选模型，在生物活性化合物库L4000的7285个样品中筛选出抗菌活性微弱的化合物1226781-44-7后，再在ZINC 数据库中进行相似性搜索得到苯并噻唑衍生化合物2-(1,3-benzothiazol-2-ylsulfanyl)-N-(4-nitro-1,2,5-oxadiazol-3-yl)acetamide，并通过实验验证该化合物苯并噻唑衍生化合物对MTB的抑制活性，确定苯并噻唑衍生化合物在治疗由MTB感染引发的传染性疾病中的应用，从而拓展苯并噻唑衍生化合物作为抗结核化合物的应用，最终得到了苯并噻唑衍生化合物作为一种高效、低毒的新型抗结核药物的结果。
附图说明
图1是本发明实施例一的苯并噻唑衍生化合物作为抗结核化合物的应用过程中针对MTB H37Ra的MBC实验示意图；
图2是本发明实施例一的苯并噻唑衍生化合物作为抗结核化合物的应用过程中针对MTB H37Ra的MIC实验示意图；
图3是本发明实施例一的苯并噻唑衍生化合物作为抗结核化合物的应用过程中针对Mab标准株ATCC19977的MIC实验示意图。
具体实施方式
下面对本发明实施例一中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明为了解决现有技术中存在的问题，提供一种苯并噻唑衍生化合物2-(1,3-benzothiazol-2-ylsulfanyl)-N-(4-nitro-1,2,5-oxadiazol-3-yl)acetamide作为抗结核化合物的应用；
在ChemSpider小分子信息整合数据库中表达如下：
分子式（Molecular Formula）为：C11H7N5O4S2；
平均质量（Average mass）为：337.334 Da；
同位素质量（Monoisotopic mass）为：336.993958 Da；
小分子信息整合数据库编号（ChemSpider ID）为：4099172。
其中文名称：2-(1,3-苯并噻唑-2-磺酷基)-氮-(4-硝基-1,2,5-恶二哗-3-氧)乙酷胺；
其结构式为：
。
本发明中定义其代号为“LM-6”，为本发明的技术方案在实验室中的项目代号，项目研发过程中以“6号分子”指称。
具体实施过程：前期基于MTB H37Rv (即：ATCC 27294)建立了细菌水平的抑制剂高通量筛选模型，对购买自上海陶塑生物科技有限公司的生物活性化合物库L4000中的7285 个样品进行筛选，筛选出抗菌活性微弱的化合物1226781-44-7后，再在ZINC 数据库中进行相似性搜索得到一种苯并噻唑衍生化合物，其英文名称如下：2-(1,3-benzothiazol-2-ylsulfanyl)-N-(4-nitro-1,2,5-oxadiazol-3-yl)acetamide，并通过实验验证该化合物苯并噻唑衍生化合物对MTB的抑制活性，确定LM-6（即：苯并噻唑衍生化合物）在治疗由MTB感染引发的传染性疾病中的应用，从而拓展LM-6（苯并噻唑衍生化合物）作为抗结核化合物的应用，最终得到了苯并噻唑衍生化合物作为一种高效、低毒的新型抗结核药物的结果。
本发明通过评估LM-6（苯并噻唑衍生化合物）对MTB抑制活性，请求保护该化合物在治疗由MTB感染引发的传染性疾病中的应用。
本发明提供的LM-6（苯并噻唑衍生化合物）作为抗结核化合物的应用具体技术方案如下：
第一技术方案：提供一种苯并噻唑衍生化合物作为抗结核化合物的应用，所述苯并噻唑衍生化合物的化学式为：
C11H7N5O4S2；
结构式为：
。
英文名称为：
2-(1,3-benzothiazol-2-ylsulfanyl)-N-(4-nitro-1,2,5-oxadiazol-3-yl)acetamide。
第二技术方案：所述苯并噻唑衍生化合物在治疗由MTB感染引发的传染性疾病中的应用。
进一步地，所述苯并噻唑衍生化合物作为抗结核化合物的应用是以结核分枝杆菌MTB H37Rv株、结核分枝杆菌MTB H37Ra株、脓肿分枝杆菌标准株Mab ATCC19977、MTB MDR耐药株28和MTB MDR耐药株1731作为抑制和杀灭活性目标。
进一步地，所述苯并噻唑衍生化合物是基于结核分枝杆菌MTB H37Rv株建立细菌水平的抑制剂高通量筛选模型，在生物活性化合物库L4000中筛选出抗菌活性微弱的化合物1226781-44-7后，再在ZINC 数据库中进行相似性搜索得到。
再进一步地，所述苯并噻唑衍生化合物对结核分枝杆菌MTB H37Rv株的MIC值为0.063μg/mL～0.125μg/mL。
再进一步地，所述苯并噻唑衍生化合物对结核分枝杆菌MTB H37Ra株的MIC值为0.25μg/mL，最小杀菌溶度MBC为1μg/mL。
再进一步地，所述苯并噻唑衍生化合物对脓肿分枝杆菌标准株Mab ATCC19977的MIC为8μg/mL；
对10株脓肿分枝杆菌临床分离株的MIC为2-16μg/mL。
再进一步地，所述苯并噻唑衍生化合物对MTB MDR耐药株28的MIC为0.063μg/mL～0.125μg/mL。
再进一步地，所述苯并噻唑衍生化合物对MTB MDR耐药株1731的MIC为0.063μg/mL～0.125μg/mL。
最后，第三技术方案：所述苯并噻唑衍生化合物作为抗结核化合物的应用过程中，将苯并噻唑衍生化合物采用DMSO稀释至10 mg/mL。
实施例一具体实验验证过程如下：
一、实验材料
1、菌株
本发明实验验证过程中所使用的菌株及来源具体如下：
MTB H37Rv (ATCC 27294)、MTB H37Ra、MTB MDR 28（临床分离MDR菌株28）和MTBMDR1731由北京胸科医院细菌免疫室保存并馈赠。
脓肿分枝杆菌标准株（MabATCC 19977）及其临床分离菌种由四川大学保存并馈赠。
2、主要试剂
本发明实验验证过程中所使用的主要试剂及来源具体如下：
Middle Brook OADC Enrichment、Middle Brook 7H11 Agar、 Middle Brook 7H9Broth购自美国BD公司（Becton, Dickinson and Company）。
磷酸盐缓冲液（PBS）购自Gibco公司。
刃天青（钠盐）、二甲基亚砜（DMSO）异烟肼（INH）和利福平（RFP）购自SigmaAldrich公司。
3、培养基及主要溶液的配制
Middle Brook 7H9培养基：4.7g 7H9粉末，2mL甘油（根据需要可添加0.05%Tween-80），用蒸馏水定容至900mL，121℃高温高压蒸气灭菌10min。待温度冷却至45℃左右，加入100mLOADC，4℃保存。
Middle Brook7H11培养基：21g 7H11粉末，5mL甘油，用蒸馏水定容至900mL，121℃高温高压蒸气灭菌15min。待温度冷却至50～55℃左右，加入100mL OADC，混匀后按18～20mL/皿倒入90mm平板中，晾干后室温保存。
称取1g刃天青（钠盐）粉末，用100mL ddH2O 溶解。
二、实验方法
1、菌株活化
菌株MTB H37Rv、MTB MDR 28、MTB MDR1731、脓肿分枝杆菌标准株Mab ATCC19977和结核分枝杆菌MTB H37Ra株均在生物安全三级实验室（BSL-3）内严格按照相关实验技术标准操作规程进行。具体操作如下：
（1）将实验室-80℃保存的菌种解冻，用接种环在Middlebrook 7H11培养基中划线，于5%CO2培养箱中37℃静置培养4周左右。
（2）挑取Middlebrook 7H11培养基的单个菌落接种到Middlebrook7H9液体培养基，37℃静置培养2周左右至菌株生长对数期。
（3）收集处于生长对数期的菌株，4000r/min离心10min，弃上清后加入适量的Middlebrook 7H9培养基重悬细菌沉淀，用研钵充分研磨细菌悬液，再用一次性使用无菌胰岛素注射器反复吹打悬液使细菌分散，静置5～10min后收集上清液，分装于细胞冻存管中，-80℃保存。
（4）随机取一管细菌冻存液，取适量菌液用无菌PBS进行倍比稀释，用一次性涂布器在Middlebrook 7H11培养基平板上均匀涂布，待培养基表面液体晾干后，于5%CO2培养箱中37℃倒置培养4周左右，当细菌菌落用肉眼能明显分辨时，计算菌落形成单位数（ColonyForming Unit, CFU）。
2、菌株稀释
采用细菌分散仪，测定培养至对数期的菌株，将其浊度稀释至1麦氏浊度。
3、LM-6（苯并噻唑衍生化合物）化合物配制及稀释
将LM-6（苯并噻唑衍生化合物）化合物采用DMSO（二甲基亚砜）稀释至10 mg/mL。
具体稀释过程：称取10mg小分子，用1mL细胞级DMSO溶解。
4、LM-6（苯并噻唑衍生化合物）的体外对结核分枝杆菌抑制
1)采用无菌的96孔培养板进行抗结核活性测定，每个孔的总体积为100μL。
2)测试孔中分别加入100 μL含5×105个MTBH37Rv的结核分枝杆菌MTB H37Rv、MTBH37Ra、MTB MDR菌株(28)和MTB MDR菌株（1731）的培养液，同时计入适当浓度的阳性对照药异烟肼（INH）和利福平（RFP）或DMSO配制的不同浓度的待测样品，待测样品在测定体系中的终浓度为128.0 μg/mL、64.0 μg/mL、32.0 μg/mL、16.0 μg/mL、8.0 μg/mL、4.0 μg/mL、2.0μg/mL、1.0 μg/mL、0.5 μg/mL、0.25 μg/mL、0.125 μg/mL、0.0625 μg/mL；
3)培养板中设置4个生长阳性对照孔（等体积的不含测试样品的DMSO）和4个生长阴性对照孔（等体积的不含任何结核杆菌的培养基）；
4)将96孔板加盖后周围用封口膜密封，置于温箱中37℃孵育；
5)第6天按总体积的10%加入1%的刃天青母液，继续置于温箱中37℃孵育；
6)观察阳性生长对照孔和阴性生长对照孔，当观察到两者有明确差别时，对各个试验孔细菌生长的数量和形态进行观察，判定抑制或耐药并记录结果；
7)第8天再观察一次确认记录结果。
结果表明：LM-6（苯并噻唑衍生化合物）对结核分枝杆菌标准菌株MTB H37Rv 的最低抑菌浓度（MIC）0.063μg/mL～0.125μg/mL；对临床分离MTB MDR菌株28和MTB MDR菌株1731具有相同的抑制活性，MIC均为0.063μg/mL～0.25 μg/mL。
测定出对MTBH37Ra的MIC值为0.25μg/mL。
5、LM-6（苯并噻唑衍生化合物）的杀菌溶度（MBC）测定
1）采用无菌的96孔培养板进行抗结核活性测定，每个孔的总体积为100μL。
2）测试孔中分别加入100 μL含5×105个结核分枝杆菌、按照1-32MIC溶度加入小分子，37度培养5-7天。并通过涂板测定准确的初始菌量。
3）取每孔所有液体（100μL）涂7H11平板。
4）以初始培养液菌落数为参照，菌落数降低99%的化合物浓度为其最低杀菌浓度。
5）LM-6（苯并噻唑衍生化合物）对结核分枝杆菌的MBC为4MIC=1 μg/mL。
6、LM-6（苯并噻唑衍生化合物）对脓肿分枝杆菌抑制活性
1）采用无菌的96孔培养板进行抗结核活性测定，每个孔的总体积为100μL。
2）测试孔中分别加入100 μL含5×105个脓肿分枝杆菌（Mab）临床分离株、同时计入适当浓度的阳性对照药克拉霉素（CCR）或DMSO配制的不同浓度的待测样品，待测样品在测定体系中的终浓度为128.0 μg/mL、64.0 μg/mL、32.0 μg/mL、16.0 μg/mL、8.0 μg/mL、4.0 μg/mL、2.0 μg/mL、1.0 μg/mL、0.5 μg/mL、0.25 μg/mL、0.125 μg/mL、0.0625 μg/mL；
3）培养板中设置4个生长阳性对照孔（等体积的不含测试样品的DMSO）和4个生长阴性对照孔（等体积的不含任何细菌的培养基）；
4）将96孔板加盖后周围用封口膜密封，置于温箱中37 ℃孵育；
5）第3天按总体积的10%加入1%的刃天青母液，继续置于温箱中37 ℃孵育；观察阳性生长对照孔和阴性生长对照孔，当观察到两者有明确差别时，对各个试验孔细菌生长的数量和形态进行观察，判定抑制或耐药并记录结果；
6）结果表明：LM-6（苯并噻唑衍生化合物）对脓肿分枝杆菌标准菌株MabATCC19977的最低抑菌浓度（MIC）为8μg/mL；对10株脓肿分枝杆菌临床分离株的MIC为2-16μg/mL。
如图1所示，本发明实施例一的苯并噻唑衍生化合物作为抗结核化合物的应用过程中，针对MTBH37Ra的MBC实验，通过1倍，2倍，4倍，8倍，16倍，32倍MIC的药物溶度处理MTBH37Ra发现，4MIC时能清除99.9%的细菌；
如图2所示，本发明实施例一的苯并噻唑衍生化合物作为抗结核化合物的应用过程中，针对MTB H37Ra的MIC实验，line1-3（即横向第1-3行）是6号分子即苯并噻唑衍生化合物，line4-6（即横向第4-6行）是利福平，line7-8（即横向第7-8行）是DMSO；MTB H37Ra的MIC为0.25μg/mL。
如图3所示，本发明实施例一的苯并噻唑衍生化合物作为抗结核化合物的应用过程中，针对Mab标准株ATCC19977的MIC实验，line1-3（即横向第1-3行）是6号分子即苯并噻唑衍生化合物，line4-6（即横向第4-6行）是阿奇霉素，line7-8（即横向第7-8行）是DMSO；Mab的MIC为8μg/mL。
三、验证结论
LM-6（苯并噻唑衍生化合物）化合物对MTB H37Rv的MIC值为0.063μg/mL～0.125μg/mL。进一步研究表明，结核分枝杆菌MTB H37Ra的MIC为0.25μg/mL，最小杀菌溶度（MBC）为1μg/mL。对脓肿分枝杆菌Mab标准株ATCC19977的MIC为8μg/mL，对10株脓肿分枝杆菌临床株的MIC在2-16μg/mL。鉴于化合物的良好活性，测定了其对临床耐药MTB的抑制活性：对MTBMDR耐药株28和MTB MDR耐药株1731表现出同等强度的抑菌活性（MIC值都为0.063μg/mL～0.125μg/mL）。
通过实验验证该化合物苯并噻唑衍生化合物对MTB的抑制活性，确定LM-6（苯并噻唑衍生化合物）在治疗由MTB感染引发的传染性疾病中的应用，从而拓展LM-6（苯并噻唑衍生化合物）作为抗结核化合物的应用，最终得到了苯并噻唑衍生化合物作为一种高效、低毒的新型抗结核药物的结果。
本发明通过评估LM-6（苯并噻唑衍生化合物）对MTB抑制活性，请求保护该化合物在治疗由MTB感染引发的传染性疾病中的应用。
本发明不局限于上述可选实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是落入本发明权利要求界定范围内的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种苯并噻唑衍生化合物作为有效活性成分在制备抗结核病药物中的应用，所述苯并噻唑衍生化合物的化学式为：
C11H7N5O4S2；
结构式为：
；
所述苯并噻唑衍生化合物作为有效活性成分在制备抗结核病药物中的应用是以结核分枝杆菌MTB H37Rv株、结核分枝杆菌MTB H37Ra株、脓肿分枝杆菌标准株Mab ATCC19977、MTB MDR耐药株28和MTB MDR耐药株1731作为抑制和杀灭活性目标；
所述苯并噻唑衍生化合物作为有效活性成分在制备抗结核病药物中的应用过程中，将苯并噻唑衍生化合物采用DMSO稀释至10 mg/mL。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述苯并噻唑衍生化合物是基于结核分枝杆菌MTB H37Rv株建立细菌水平的抑制剂高通量筛选模型，在生物活性化合物库L4000中筛选出抗菌活性微弱的化合物1226781-44-7后，再在ZINC 数据库中进行相似性搜索得到。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述苯并噻唑衍生化合物对结核分枝杆菌MTB H37Rv株的MIC值为0.063μg/mL～0.125μg/mL。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述苯并噻唑衍生化合物对结核分枝杆菌MTB H37Ra株的MIC值为0.25μg/mL，最小杀菌溶度MBC为1μg/mL。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述苯并噻唑衍生化合物对脓肿分枝杆菌标准株Mab ATCC19977的MIC为8μg/mL；
对10株脓肿分枝杆菌临床分离株的MIC为2-16μg/mL。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述苯并噻唑衍生化合物对MTB MDR耐药株28的MIC为0.063μg/mL～0.125μg/mL。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述苯并噻唑衍生化合物对MTB MDR耐药株1731的MIC为0.063μg/mL～0.125μg/mL。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105001241A (zh) * | 2015-07-17 | 2015-10-28 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 均三唑并噻二唑和噻二嗪类衍生物及其制备方法和应用 |
| WO2021088753A1 (zh) * | 2019-11-07 | 2021-05-14 | 西北农林科技大学 | 苯并噻唑类化合物及其制备方法和用途 |
| WO2022155674A1 (en) * | 2021-01-15 | 2022-07-21 | The Scripps Research Institute | Small molecule regulators of alveolar type 2 cell proliferation for the treatment of pulmonary diseases |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011507910A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 真核生物の寿命を変更するための方法 |
| US9572809B2 (en) * | 2012-07-18 | 2017-02-21 | Spero Trinem, Inc. | Combination therapy to treat Mycobacterium diseases |
| EP3050565A1 (en) * | 2015-01-27 | 2016-08-03 | Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) | Benzimidazole sulfide derivatives for the treatment or prevention of tuberculosis |
-
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105001241A (zh) * | 2015-07-17 | 2015-10-28 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 均三唑并噻二唑和噻二嗪类衍生物及其制备方法和应用 |
| WO2021088753A1 (zh) * | 2019-11-07 | 2021-05-14 | 西北农林科技大学 | 苯并噻唑类化合物及其制备方法和用途 |
| WO2022155674A1 (en) * | 2021-01-15 | 2022-07-21 | The Scripps Research Institute | Small molecule regulators of alveolar type 2 cell proliferation for the treatment of pulmonary diseases |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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