KR20230132725A - Setmar 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
Setmar 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230132725A KR20230132725A KR1020230030766A KR20230030766A KR20230132725A KR 20230132725 A KR20230132725 A KR 20230132725A KR 1020230030766 A KR1020230030766 A KR 1020230030766A KR 20230030766 A KR20230030766 A KR 20230030766A KR 20230132725 A KR20230132725 A KR 20230132725A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- cancer
- cells
- setmar
- normal
- inhibitor
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 169
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 163
- 101000836339 Homo sapiens Transposon Hsmar1 transposase Proteins 0.000 title claims abstract description 110
- 102100027172 Transposon Hsmar1 transposase Human genes 0.000 title claims abstract description 110
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 108010051779 histone H3 trimethyl Lys4 Proteins 0.000 claims description 34
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 claims description 15
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 13
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 13
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 12
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 claims description 11
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 10
- 230000008995 epigenetic change Effects 0.000 claims description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 9
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 8
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 claims description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 claims description 5
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 claims description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 claims description 4
- 101150076678 SETMAR gene Proteins 0.000 claims description 4
- 230000003915 cell function Effects 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 claims description 3
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010068771 Soft tissue neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 claims description 3
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims description 3
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 claims description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 claims description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 20
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 9
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 abstract description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 abstract description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 abstract description 4
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 198
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 56
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 23
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 19
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 13
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 9
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 9
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)cytosine Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1CO RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 7
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 7
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 7
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 6
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 6
- -1 glycosyl HMC Chemical compound 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 102100033636 Histone H3.2 Human genes 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000513 principal component analysis Methods 0.000 description 4
- 102100029087 Hepatocyte nuclear factor 6 Human genes 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 3
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 3
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 3
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026293 Asialoglycoprotein receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100034808 CCAAT/enhancer-binding protein alpha Human genes 0.000 description 2
- 102000008144 Cytochrome P-450 CYP1A2 Human genes 0.000 description 2
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022272 Fructose-bisphosphate aldolase B Human genes 0.000 description 2
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021374 Hepatocyte nuclear factor 3-gamma Human genes 0.000 description 2
- 101000755933 Homo sapiens Fructose-bisphosphate aldolase B Proteins 0.000 description 2
- 101000988619 Homo sapiens Hepatocyte nuclear factor 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000734572 Homo sapiens Phosphoenolpyruvate carboxykinase, cytosolic [GTP] Proteins 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102100034796 Phosphoenolpyruvate carboxykinase, cytosolic [GTP] Human genes 0.000 description 2
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 2
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 229930029653 phosphoenolpyruvate Natural products 0.000 description 2
- DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N phosphoenolpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)OP(O)(O)=O DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Chemical group OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGVQZRDQPDLHHV-DPAQBDIFSA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3-thiol Chemical group C1C=C2C[C@@H](S)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 QGVQZRDQPDLHHV-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 5-bromouracil Chemical compound BrC1=CNC(=O)NC1=O LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDBGXEHEIRGOBU-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxymethyluracil Chemical compound OCC1=CNC(=O)NC1=O JDBGXEHEIRGOBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CNC(=S)NC1=O ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWGNOYAGHYUFFR-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CN=CN=C1 TWGNOYAGHYUFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 6-methyladenine Chemical compound CNC1=NC=NC2=C1N=CN2 CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1CC=N2 LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005508 8-azaguanine Drugs 0.000 description 1
- 102100028161 ATP-binding cassette sub-family C member 2 Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 102000005427 Asialoglycoprotein Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100026292 Asialoglycoprotein receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710200901 Asialoglycoprotein receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000008720 Bone Marrow Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010065459 CCAAT-Enhancer-Binding Protein-alpha Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001353 Chip-sequencing Methods 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008620 Fagopyrum esculentum Species 0.000 description 1
- 235000009419 Fagopyrum esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000173371 Garcinia indica Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 102000019267 Hepatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006747 Hepatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 102100031415 Hepatic triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 1
- 108010055480 Hepatocyte Nuclear Factor 3-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010086527 Hepatocyte Nuclear Factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100022057 Hepatocyte nuclear factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100029283 Hepatocyte nuclear factor 3-alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000785944 Homo sapiens Asialoglycoprotein receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000785948 Homo sapiens Asialoglycoprotein receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000945515 Homo sapiens CCAAT/enhancer-binding protein alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000941289 Homo sapiens Hepatic triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- 101001045751 Homo sapiens Hepatocyte nuclear factor 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001062353 Homo sapiens Hepatocyte nuclear factor 3-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000818741 Homo sapiens Hepatocyte nuclear factor 3-gamma Proteins 0.000 description 1
- 101001045740 Homo sapiens Hepatocyte nuclear factor 4-alpha Proteins 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012351 Integrated analysis Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010066419 Multidrug Resistance-Associated Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N Oil red O Chemical compound Cc1ccc(C)c(c1)N=Nc1cc(C)c(cc1C)N=Nc1c(O)ccc2ccccc12 NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 108090000472 Phosphoenolpyruvate carboxykinase (ATP) Proteins 0.000 description 1
- 102100034792 Phosphoenolpyruvate carboxykinase [GTP], mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Chemical group 0.000 description 1
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 102000002070 Transferrins Human genes 0.000 description 1
- 108010015865 Transferrins Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- XVIYCJDWYLJQBG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;adamantane Chemical group CC(O)=O.C1C(C2)CC3CC1CC2C3 XVIYCJDWYLJQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 108010006523 asialoglycoprotein receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013574 canned fruits Nutrition 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical group C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Chemical group C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000013611 frozen food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 102000005396 glutamine synthetase Human genes 0.000 description 1
- 108020002326 glutamine synthetase Proteins 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000951 immunodiffusion Effects 0.000 description 1
- 238000000760 immunoelectrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940069445 licorice extract Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-L methylphosphonate(2-) Chemical compound CP([O-])([O-])=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- GZCNJTFELNTSAB-UHFFFAOYSA-N n'-(7h-purin-6-yl)hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCNC1=NC=NC2=C1NC=N2 GZCNJTFELNTSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019462 natural additive Nutrition 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical group 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 108091008020 response regulators Proteins 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013555 soy sauce Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical group 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N thiouracil Chemical compound O=C1C=CNC(=S)N1 ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0693—Tumour cells; Cancer cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/308—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on cancer prevention
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/136—Screening for pharmacological compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
Abstract
본 발명은 SETMAR 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 암세포에서 SETMAR을 억제하는 경우, 암세포의 정상 세포로의 분화인, 암화 과정의 가역화가 성공적으로 달성됨을 규명한 바, 본 발명은 단순히 암세포의 사멸을 유도하는 종래 항암제와 달리, 항암 치료시 발생할 수 있는 정상 세포가 사멸되는 부작용을 배제하고, 암세포를 정상 세포로 전환시키는 치료 방법으로서 유용하게 활용할 수 있다.
Description
본 발명은 SETMAR 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 암 세포를 정상 세포로 가역화시키는 것을 특징으로 한다.
암은 인류가 해결해야 할 난치병 중의 하나로, 전 세계적으로 이를 치유하기 위한 개발에 막대한 자본이 투자되고 있는 실정이며, 우리나라의 경우, 질병 사망 원인 중 제 1위의 질병으로서 연간 약 10만 명 이상이 진단되고, 약 6만 명 이상이 사망하고 있다. 그 중 간암은 2020년 국제암연구센터(IARC)에서 발행된 "Global cancer statistics 2020" 보고서에 따르면 암 사망의 주요 원인으로 지목되어 있다.
이러한 암의 유발 인자인 발암물질로는 흡연, 자외선, 화학 물질, 음식물, 기타 환경인자들이 있으나, 그 유발 원인이 다양하여 치료제의 개발이 어려울 뿐만 아니라 발생하는 부위에 따라 치료제의 효과 또한 각기 다르다. 현재 치료제로 사용되는 물질들은 상당한 독성을 지니고 있으며, 암세포만을 선택적으로 제거하지 못하므로, 암의 발생 후 이의 치료 뿐 아니라, 암의 발생을 예방하기 위한 독성이 적고 효과적인 항암제의 개발이 절실히 필요하다.
암에 대한 일차적 치료 원칙은 수술 절제이나, 수술 절제 후에도 높은 재발율을 보이기 때문에 생존 기간을 연장시키며 증상을 완화시키고 삶의 질의 유지와 향상을 위해서 방사선 치료 혹은 항암화학적요법 등의 보조 치료가 필요하다. 그러나, 항암화학요법의 약물의 종류와 투여 경로에 대해 절대적인 원칙은 없는 상태이며, 그 효과 역시 만족할 정도는 아니다. 또한, 같은 암 환자들 중에도 항암화학적요법에 대한 반응률과 생존율의 차이가 크게 나타나기도 한다. 현재까지 고형암 환자의 치료제 개발을 위해 종양의 유전적 성향, 특히, 성장 신호의 전달 (growth signaling transduction)과 종양 세포의 미세 환경을 목표로 하는 약제의 연구가 활발히 진행되고 있으나, 만족할 만한 치료제가 개발되지 못하고 있는 실정이다.
특히, 정상 세포가 암세포가 되는 암화 과정에 있어서, 돌연변이의 축적과 함께 후성유전학 조절자의 활성이 필요하다고 알려져 있다. 따라서, 암에 대한 우수한 치료 활성을 달성하기 위해, 이러한 후성유전학적 접근법을 통해 암세포를 정상 세포 또는 정상 유사 세포로 되돌릴 수 있다면, 효과적이고 새로운 암 치료법이 될 수 있으며, 이는, 개인별 맞춤의학을 실현, 표적 치료를 통해 환자의 생존률 및 불필요한 항암제 치료로 인한 삶의 질의 향상에 기여할 것이다.
이러한 상황 하에서, 본 발명자들은 부작용없이 안전하고 효과적으로 암을 치료하기 위한 방법을 개발하고자 예의 연구노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은, 후성유전학적 변화를 확인하는 다양한 기술들에 의해서 생산된 데이터를 기반으로 하여, 전암 (Pan-cancer) 수준에서 암세포를 정상세포(또는 정상 유사 세포)로 되돌리는데 필요한 주요 인자를 발굴하던 중, 후성유전학적 조절인자로 알려진 SETMAR 유전자를 억제한 경우, 암세포를 정상 세포로 가역화할 수 있을 뿐만 아니라, 이에 따라 우수한 암 치료(관해) 효과가 달성됨을 규명함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 일 목적은 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 항암 보조제를 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 암 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 암세포의 정상세포 또는 정상 유사 세포로의 전환용 조성물을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 암세포의 정상세포 또는 정상 유사 세포로의 전환 유도 방법을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 암 치료용 제제의 스크리닝 방법을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 암세포로부터 정상세포 또는 정상 유사 세포로 전환시킬 수 있는 제제의 스크리닝 방법을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 암 치료 방법을 제공하는 데 있다.
본 명세서에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 SETMAR(SET Domain And Mariner Transposase Fusion Gene) 억제제를 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 SETMAR은 다양한 암 및 정상 조직의 유전체, 후성 유전체, 전사체 데이터베이스(TCGA, ENCODE, GTEX, HPA, FANTOM)를 기반으로 발굴된 타겟 유전자로서 11종의 암 유래의 8000개 이상의 샘플하여 도출되었으므로, 다양한 암종에 활용될 수 있는 타겟 유전자이다. 보다 구체적으로, SETMAR은 유전자 조절 네트워크를 구성하는 데이터 분석을 통해, 다양한 조직 유래 정상 세포와 암세포에서 효과적인 구분 기준이 될 수 있는 히스톤 변형(histone modification)을 기초로, 후성유전학 조절자(epigenetic regulator)들을 전암(Pan-cancer) 수준에서 분석한 결과, 정상 세포로 가역화를 주도하는 주요 조절자로 도출된 것이다. 따라서, 간암, 대장암, 폐암 및 신장암세포를 포함하여 다양한 암 종에서 본 발명을 활용할 수 있다.
본 발명의 SETMAR 억제제는, 본 발명의 목적, 즉, 암세포에서의 SETMAR 발현 수준 또는 활성을 감소시킬 수 있는 한, 당업계에 공지된 임의의 제제 또는 수단을 이용할 수 있다.
바람직하게는, 상기 SETMAR 억제제는 SETMAR 유전자의 mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, siRNA(small interference RNA), shRNA(short hairpin RNA), miRNA(microRNA) 및 리보자임(ribozyme)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상이거나, 또는, SETMAR 단백질에 특이적으로 결합하는 화합물, 펩티드, 펩티드 모방체, 기질유사체, 앱타머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 "안티센스 핵산"이란 특정 mRNA의 서열에 상보적인 핵산 서열을 함유하고 있는 DNA 또는 RNA 또는 이들의 유도체를 의미하고, mRNA 내의 상보적인 서열에 결합하여 mRNA의 단백질로의 번역을 저해하는 작용을 한다. 상기 안티센스 서열은 상기 유전자의 mRNA에 상보적이고 상기 mRNA에 결합할 수 있는 DNA 또는 RNA 서열을 의미하며, 상기 mRNA의 번역, 세포질내로의 전위(translocation), 성숙(maturation) 또는 다른 모든 전체적인 생물학적 기능에 대한 필수적인 활성을 저해할 수 있다.
또한, 상기 안티센스 핵산은 효능을 증진시키기 위하여 하나 이상의 염기, 당 또는 골격(backbone)의 위치에서 변형될 수 있다. 핵산 골격은 포스포로티오에이트, 포스포트리에스테르, 메틸 포스포네이트, 단쇄 알킬, 시클로알킬, 단쇄 헤테로아토믹, 헤테로시클릭 당간 결합 등으로 변형될 수 있다. 또한, 안티센스핵산은 하나 이상의 치환된 당 모이어티(sugar moiety)를 포함할 수 있다. 안티센스 핵산은 변형된 염기를 포함할 수 있다. 변형된 염기에는 하이포크잔틴, 6-메틸아데닌, 5-메틸피리미딘(특히 5-메틸시토신), 5-하이드록시메틸시토신(HMC), 글리코실 HMC, 젠토비오실 HMC, 2-아미노아데닌, 2-티오우라실, 2-티오티민, 5-브로모우라실, 5-하이드록시메틸우라실, 8-아자구아닌, 7-데아자구아닌, N6(6-아미노헥실)아데닌, 2,6-디아미노퓨린 등이 있다. 또한, 상기 안티센스 핵산은 상기 안티센스 핵산의 활성 및 세포 흡착성을 향상시키는 하나 이상의 모이어티(moiety) 또는 컨쥬게이트(conjugate)와 화학적으로 결합될 수 있다. 콜레스테롤 모이어티, 콜레스테릴 모이어티, 콜릭산, 티오에테르, 티오콜레스테롤, 지방성 사슬, 인지질, 폴리아민, 폴리에틸렌 글리콜 사슬, 아다맨탄 아세트산, 팔미틸 모이어티, 옥타데실아민, 헥실아미노카르보닐-옥시콜에스테롤 모이어티 등의 지용성 모이어티 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 상기 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 통상의 방법으로 시험관에서 합성되어 생체 내로 투여하거나 생체 내에서 안티센스올리고뉴클레오타이드가 합성되도록 할 수 있다.
본 발명에서 "siRNA"란 RNA 방해 또는 유전자 사일런싱을 매개할 수 있는 핵산 분자를 의미한다. siRNA는 표적 유전자의 발현을 억제할 수 있기 때문에 효율적인 유전자 넉다운(knockdown) 방법 또는 유전자 치료 방법으로 제공된다.
본 발명의 siRNA 분자는, 센스 가닥(타겟 유전자인 SETMAR 유전자의 mRNA 서열에 상응하는 서열)과 안티센스 가닥(상기 mRNA 서열에 상보적인 서열)이 서로 반대쪽에 위치하여 이중쇄를 이루는 구조를 가질 수 있으며, 본 발명의 siRNA 분자는 자기-상보성(self-complementary) 센스 및 안티센스 가닥을 가지는 단일쇄 구조를 가질 수 있다. 나아가 siRNA는 RNA끼리 짝을 이루는 이중사슬 RNA 부분이 완전히 쌍을 이루는 것에 한정되지 않고 미스매치(대응하는 염기가 상보적이지 않음), 벌지(일방의 사슬에 대응하는 염기가 없음) 등에 의하여 쌍을 이루지 않는 부분이 포함될 수 있다. 또한, siRNA 말단 구조는 타겟 유전자의 발현을 RNAi 효과에 의하여 억제할 수 있는 것이면 평활(blunt) 말단 혹은 점착(cohesive) 말단 모두 가능하고, 점착 말단 구조는 3'-말단 돌출 구조와 5'-말단 돌출 구조 모두 가능하다.
본 발명의 "shRNA"란 small hairpin RNA 혹은 short hairpin RNA으로 불리며, RNA 간섭으로 유전자를 침묵시킬 수 있는 용도로 사용되는 것이다. 보통 벡터를 이용하여 목적 세포로 도입한다. 이러한 shRNA 헤어핀 구조는 세포 내 다른 물질에 의하여 절단되어 siRNA가 되기도 한다.
본 발명의 일 실시예에서는, 상기 SETMAR 억제제로, 서열번호 1로 표시되는 shRNA(short hairpin RNA)를 이용하였으나, 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 한, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 서열번호 1로 표시되는 shRNA의 염기서열의 기능적 동등물을 포함할 수 있다. 상기 "기능적 동등물"이란 염기의 결실(deletion), 치환(substitution) 또는 삽입(insertion)의 결과로, 상기 서열번호 1의 염기서열과 적어도 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 더 더욱 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 갖는 것으로, 서열번호 1의 염기서열로 표시되는 폴리뉴클레오타이드와 실질적으로 동질의 생리활성을 나타내는 폴리뉴클레오타이드를 말한다. 폴리뉴클레오타이드에 대한 "서열 상동성의 %"는 두 개의 최적으로 배열된 서열과 비교 영역을 비교함으로써 확인되며, 비교 영역에서의 폴리뉴클레오타이드 서열의 일부는 두 서열의 최적 배열에 대한 참고 서열(추가 또는 삭제를 포함하지 않음)에 비해 추가 또는 삭제(즉, 갭)를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명은 SETMAR을 억제하는 경우 암세포의 정상세포 또는 정상 유사 세포로의 전환, 즉, 가역화를 유도하는 것을 특징으로 한다. 또한, 상기 정상세포 또는 정상 유사 세포로의 가역화는, 정상세포 형태로의 변화, 정상세포 기능 회복 또는 정상세포로의 후성 유전학적 변화를 유도하는 것이다.
본 명세서에서 암세포의 정상세포 또는 정상 유사 세포로의 변화를 언급하면서 이용된 용어, "가역화" 및 "전환"은, 본 발명에서 발굴된, 암화 과정에서의 후성유전학 조절자 타겟 유전자인 SETMAR를 암세포에서 억제했을 때, 암세포로부터 정상세포 또는 정상 유사 세포로 분화되는 것을 의미하며, 이들은 본 명세서에서 혼용된다.
본 발명에 있어서, 상기 "정상 유사 세포"란 암세포 유래 정상 세포의 전사체를 가진 세포를 의미하며, 정상 세포, 바람직하게는 정상 세포와 동일 또는 유사한 활성을 가진 세포를 의미한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 정상세포 또는 정상 유사 세포로의 가역화는 정상세포 형태로의 변화, 정상 세포 기능 회복 또는 정상 세포로의 후성 유전학적 변화 유도일 수 있고, 본 발명의 바람직한 일 구현예에서는 간암세포에서 SETMAR을 억제하는 경우, 간암 세포주 2종(SNU475, SNU761)에서와 같이 정상 세포 또는 정상 세포로의 가역화가 유도되는 것을 확인하였다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 SETMAR을 억제하는 경우, 암세포의 증식능, 성장능, 전이능, 침윤능 및 이동능으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 억제됨을 확인하였다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 SETMAR을 억제하는 경우, 암세포의 히스톤의 메틸화를 증가 또는 저해하였고, 보다 구체적으로 상기 SETMAR 억제는 리신 4에서의 히스톤 H3의 트리메틸화(H3K4me3)를 증가시키거나, 또는, 리신 27에서의 히스톤 H3의 트리메틸화(H3K27me3)를 저해하는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 SETMAR 억제는, 암세포를, 정상세포 또는 정상 유사 세포로 리프로그래밍 또는 전환할 수 있음을 입증한다.
본 발명의 SETMAR 억제제는 암 세포를 사멸시키는 기존의 항암제와 달리, 암세포에 처리되었을 때, 대상 세포의 암세포적 특성, 예컨대 증식능, 성장능, 전이능, 침윤능 또는 이동능을 억제함과 동시에 대상 세포가 가진 본래의 형태 및 기능, 예컨대 정상 세포 형태로의 변화, 정상 세포 기능 회복 또는 정상 세포로의 후성 유전학적 변화 유도를 증진시켜, 암 세포가 다시 정상 또는 정상 유사 세포로 전환되어 정상 세포와 같은 기능을 발휘하도록 할 수 있다. 따라서 기존 세포 사멸만을 유도하는 항암제와 달리, 세포 사멸에 의한 부작용을 해소할 수 있다.
또한, 본 발명의 암은, 본 발명의 조성물이 목적 효과를 달성하는 한, 임의의 암을 대상으로 포함할 수 있으며, 예를 들어, 간암(liver cancer), 대장암(colon cancer), 폐암(lung cancer), 신장암(adrenal cancer), 위암(stomach cancer), 유방암(breast cancer), 혈액암(blood cancer), 뼈암(bone cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 피부암(skin cancer), 머리 또는 목암(head or neck cancer), 피부 또는 안구 흑색종(cutaneous or intraocular melanoma), 자궁육종(uterine sarcoma), 난소암(ovarian cancer), 직장암(rectal cancer), 항문암(anal cancer), 난관암(fallopian tube carcinoma), 자궁내막암(endometrial carcinoma), 자궁경부암(cervical cancer), 소장암(small intestine cancer), 내분비암(endocrine cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 부갑상선암(parathyroid cancer), 연조직종양(soft tissue tumor), 요도암(urethral cancer), 전립선암(prostate cancer), 기관지암(bronchogenic cancer) 및 골수암(bone marrow tumor)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있고, 본 발명의 일 실시예에서는, 간암을 대상으로 하였으나, 이에 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용어 "유효성분으로 포함하는"이란, 본 발명의 유효 성분인 SETMAR 억제제를 소정의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양으로 포함하는 것을 의미한다. 상기 SETMAR 억제제는 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있으며, 유효 용량수준은 개체의 종류 및 연령, 성별, 약물에 대한 민감도, 치료 기간, 동시에 사용되는 약물 및 기타 의학적 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구투여시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다.
예를 들어, 경구투여 시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형화할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 상기 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골 내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 사용된 특정 유효성분의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출률, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 바람직하게는 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 1~10000㎍/체중㎏/day, 더욱더 바람직하게는 10~1000㎎/체중㎏/day의 유효용량으로 하루에 수회 반복 투여될 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 대상 적응증의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 SETMAR(SET Domain And Mariner Transposase Fusion Gene) 억제제를 포함하는, 항암 보조제를 제공한다.
본 발명에서 항암 보조제는, 항암제 투여시 항암제와 병용하여 투여함으로써, 항암제의 항암 효과를 개선, 향상 또는 증대시킬 수 있는 제제를 의미한다. 본 발명에 있어서, 상기 항암 보조제는 처리농도에 따라 항암제 또는 항암보조제로서 사용할 수 있으며, 항암제의 감수성을 증진시킬 수도 있다.
본 발명의 상기 보조제는 항암약물과 동시에(simutaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여될 수 있다. 상기 본 발명에 따른 항암 보조제의 투여 순서 즉, 항암제와 항암 보조제 중에서 어떤 것을 어느 시점에서, 동시에, 개별적 또는 순차적으로 투여할 것인지의 여부는 의사나 전문가에 의해 결정될 수 있다. 이러한 투여 순서는 많은 인자에 따라 달라질 수 있다. 상기 항암 보조제는 암을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병용하여 투여될 수 있다. 이에 있어, 공지의 화합물과 동시 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
상기 공지의 화합물은 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 5-FU(5-fluorouracil), 독소루비신(Doxorubicin), 이리노테칸(Irinotecan), 카보플라틴(Carboplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel), 젬시타빈(Gemcitabin) 및 보테조밉(Bortezomib) 으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 항암제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 SETMAR(SET Domain And Mariner Transposase Fusion Gene) 억제제를 포함하는, 암 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food), 건강보조식품(health supplement) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다. 상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 분말제, 정제, 캡슐제, 환제 및 액제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 형태로 제형화 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 당 업계에 공지된 방법을 이용하여 다양한 형태로 제조할 수 있다.
예를 들면, 건강식품으로는 본 발명의 SETMAR 억제제 자체를 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취하거나 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 할 수 있다. 또한, 본 발명의 SETMAR 억제제를 암의 예방, 개선 또는 치료 활성이 있다고 알려진 공지의 물질 또는 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
또한, 기능성 식품으로는 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마멀레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 SETMAR 억제제를 첨가하여 제조할 수 있다.
또한 본 발명의 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전처에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다. 상기 "식품 첨가물 공전"에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류들을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에 있어, 상기 SETMAR 억제제는 바람직하게 식품 조성물 대비 0.00001~50 중량%로 포함될 수 있다. 상기 함량이 0.00001 중량% 미만일 경우에는 그 효과가 미비하고, 50 중량%를 초과하는 경우에는 사용량 대비 효과 증가가 미미하여 비경제적이다.
또한, 본 발명의 SETMAR 억제제를 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물이 음료로 제조될 경우, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 0.01 내지 10 g, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1 g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명에 있어서, "건강보조식품" 또는 "건강기능식품(health functional food)"이란 건강기능식품에 관한 법률에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 SETMAR(SET Domain And Mariner Transposase Fusion Gene) 억제제를 포함하는, 암 세포의 정상세포 또는 정상 유사 세포로의 전환용 조성물 및 In vitro에서 상기 SETMAR 억제제를 암세포에 처리하는 단계를 포함하는, 암세포의 정상세포 또는 정상 유사 세포로의 전환 유도 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는, 암 치료용 제제의 스크리닝 방법을 제공한다:
(a) 암세포에 후보 물질을 처리하는 단계;
(b) 후보 물질이 처리된 암세포에서 SETMAR의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
(c) 상기 SETMAR 발현 수준이 후보 물질 미처리 대조군에 비해 낮은 수준을 나타내는 경우, 상기 후보 물질을 암 치료용 제제로서 판정하는 단계.
본 발명의 스크리닝 방법에 따르면, 먼저 상기 유전자 또는 단백질을 포함하는 암 세포에 분석하고자 하는 후보 물질을 접촉시킬 수 있다. 상기 후보물질은 상기 유전자의 발현량, 단백질의 양 또는 단백질의 활성에 영향을 미치는지의 여부를 검사하기 위하여 스크리닝에서 이용되는 미지의 물질을 의미한다.
상기 후보 물질은 화학물질, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 안티센스-RNA, siRNA, shRNA, miRNA, 상기 단백질에 특이적인 항체 또는 천연물 추출물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서는 SETMAR에 특이적인 siRNA, shRNA, miRNA 또는 항체를 포함할 수 있다.
이후, 후보물질이 처리된 세포에서 상기 유전자의 발현량, 단백질의 양 또는 단백질의 활성을 측정할 수 있으며, 측정 결과 상기 유전자의 발현량, 단백질의 양 또는 단백질의 활성이 감소되는 것이 측정되면 상기 후보 물질은 암을 치료 또는 예방할 수 있는 제제로 사용할 수 있을 것으로 판정할 수 있다.
상기 유전자의 발현 수준 또는 단백질의 양을 측정하는 방법은 공지의 기술을 이용하여 생물학적 시료로부터 mRNA 또는 단백질을 분리하는 공지의 공정을 포함하여 수행될 수 있다. 상기 "생물학적 시료"란 암의 발생 또는 진행 정도에 따른 상기 유전자의 발현 수준 또는 단백질의 수준이 정상 대조군과는 다른, 생체로부터 채취된 시료를 말하며, 상기 시료로는 예를 들면, 조직, 세포, 혈액, 혈청, 혈장, 타액 및 뇨 등이 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 유전자의 발현 수준 측정은 바람직하게는 mRNA의 수준을 측정하는 것이며, mRNA의 수준을 측정하는 방법으로는 역전사 중합효소연쇄반응(RTPCR), 실시간 역전사 중합효소연쇄반응, RNase 보호 분석법, 노던 블럿 및 DNA 칩 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 단백질 수준의 측정은 항체를 이용할 수 있는데, 이러한 경우 생물학적 시료 내의 상기 마커 단백질과 이에 특이적인 항체는 결합물, 즉, 항원-항체 복합체를 형성하며, 항원-항체 복합체의 형성량은 검출 라벨(detection label)의 시그널의 크기를 통해서 정량적으로 측정할 수 있다. 이러한 검출 라벨은 효소, 형광물, 리간드, 발광물, 미소입자(microparticle), 레독스 분자 및 방사선 동위원소로 이루어진 그룹 중에서 선택할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 단백질 수준을 측정하기 위한 분석 방법으로는 웨스턴 블랏, ELISA, 방사선면역분석, 방사선 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역염색, 면역침전 분석법, 보체 고정분석법, FACS, 단백질 칩 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는, 암세포로부터 정상세포 또는 정상 유사 세포로 전환시킬 수 있는 제제의 스크리닝 방법을 제공한다:
(a) 암세포에 후보 물질을 처리하는 단계;
(b) 후보 물질이 처리된 암세포에서 SETMAR의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
(c) 상기 SETMAR 발현 수준이 후보 물질 미처리 대조군에 비해 낮은 수준을 나타내는 경우, 상기 후보 물질을 암세포로부터 정상세포 또는 정상 유사 세포로 전환시킬 수 있는 제제로서 판정하는 단계.
또한, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 SETMAR(SET Domain And Mariner Transposase Fusion Gene) 억제제를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용된 용어, "대상"은 암 질환을 가지고 있는 개체로서, 바람직하게는 암 질환을 가지고 있는 인간을 포함한 말, 양, 돼지, 염소, 개 등의 포유동물을 의미하나, 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 발명의 방법은 상술한 SETMAR 억제를 이용하므로, 이와 중복된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
본 발명에 따르면, 암세포에서 SETMAR을 억제하는 경우, 암세포의 정상 세포로의 분화인, 암화 과정의 가역화가 성공적으로 달성됨을 규명한 바, 본 발명은 단순히 암세포의 사멸을 유도하는 종래 항암제와 달리 항암 치료시 발생할 수 있는 정상 세포가 사멸되는 부작용을 배제하고, 암세포를 정상 세포로 전환시키는 치료 방법으로 유용하게 활용할 수 있다.
도 1a 내지 1h는 다양한 조직에서의 데이터 분석을 통해 암화 과정에서 중요한 후성유전학 조절 유전자들이 통계적으로 유의미한 상관관계가 있음을 확인한 결과이다. 도 1a는 공지된 데이터 베이스를 기반으로 하여 암세포와 정상세포간 차이를 나타내는 4kb 이상의 H3K4me3 Peaks(Broad H3K4me3)를 도출한 결과를 개략적으로 보여준다. 도 1b는 Total H3K4me3 Peaks와 Broad H3K4me3 Peaks를 기반으로 정상 조직 유래 H3K4me3 데이터와 암 세포주 유래 H3K4me3 데이터를 PCA(Principal Component Analysis) 분석한 결과를 보여준다. 도 1c는 PCA의 축을 구성하는 주요 유전자를 이용하여 GO(Gene Ontology) 분석한 결과를 보여준다. 도 1d는 Broad H3K4me3 Peaks에 연관된 유전자를 기존에 알려진 각 장기의 특징적인 유전자 데이터베이스 (GTEx, FANTOM5, HPA)를 이용하여 비교한 결과를 보여준다. 도 1e는 인간의 전체 지놈(Genome)을 10kb씩 분석하여 H3K4me3 및/또는 H3K27me3의 존재 여부를 확인하고 이를 기반으로 Broad H3K4me3 Peaks와 Total H3K4me3 Peaks가 정상과 암조직에서 나타낸 변화를 비교한 결과를 보여준다. 도 1f는 Total 및 Broad H3K4me3의 위치 및 연관 유전자를 선정하고 이를 전사체 및 후성유전체가 얼마나 증가하였는지 확인하는 방법을 보여준다. 도 1g는 정상 조직의 전사체 데이터베이스 GTEX와 암 세포주 전사체 데이터베이스를 통합하고, 두 데이터베이스에서 앞서 선정한 Broad H3K4me3 연관 유전자의 발현의 양을 비교하였다. 이때 Broad H3K4me3 연관 유전자는 암과 정상에서 크게 차이난다. 도 1h는 TCGA 데이터베이스에서 정상 조직과 암세포의 전사체 및 후성 유전체의 변화를 정리하였고, 데이터베이스에서 앞서 선정한 Broad H3K4me3 연관 유전자의 전사체의 발현양과 후성유전체의 변화량을 비교하였다. 이때 Broad H3K4me3 연관 유전자는 암과 정상에서 전사체 및 후성유전체 모두 크게 차이난다.
도 2는 정상 조직에서 중요한 것으로 알려진 Broad H3K4me3에 직접 결합해서 이를 조절할 수 있는 후성유전학 조절자(epigenetic regulator)들을 전암(Pan-cancer) 수준에서 분석하여 암화과정에서 중요한 후성유전학 조절자 타겟을 발굴한 결과를 보여준다.
도 3a 및 3b는 SETMAR-억제 암세포의 증식 억제 및 정상세포로의 표현형 변화를 확인한 결과를 보여준다. KD; knock-down
도 4a 및 4b는 SETMAR-억제 암세포에서의 정상 관련 유전자 및 이의 단백질 발현 수준을 확인한 결과를 보여준다.
도 5는 SETMAR-억제 암세포에서의 정상 세포 대사 기능의 회복을 확인한 결과를 보여준다.
도 6은 SETMAR-억제 암세포에서의 전이능 감소를 확인한 결과를 보여준다.
도 7a 및 7b는 SETMAR의 억제가 미치는 암세포에서의 다양한 후성 유전학적 변화를 확인한 결과를 보여준다.
도 8은 SETMAR의 억제가 미치는 암세포에서의 단일세포 전사체 및 후성유전체에 대한 영향을 확인한 결과를 보여준다.
도 9는 비교대조군으로서 SETMAR가 존재하는 간암 세포주와 본 발명의 SETMAR가 억제된 간암 세포주를 누드 마우스에 이식한 xenograft 모델에서의 암세포 성장을 비교한 결과를 보여준다.
도 2는 정상 조직에서 중요한 것으로 알려진 Broad H3K4me3에 직접 결합해서 이를 조절할 수 있는 후성유전학 조절자(epigenetic regulator)들을 전암(Pan-cancer) 수준에서 분석하여 암화과정에서 중요한 후성유전학 조절자 타겟을 발굴한 결과를 보여준다.
도 3a 및 3b는 SETMAR-억제 암세포의 증식 억제 및 정상세포로의 표현형 변화를 확인한 결과를 보여준다. KD; knock-down
도 4a 및 4b는 SETMAR-억제 암세포에서의 정상 관련 유전자 및 이의 단백질 발현 수준을 확인한 결과를 보여준다.
도 5는 SETMAR-억제 암세포에서의 정상 세포 대사 기능의 회복을 확인한 결과를 보여준다.
도 6은 SETMAR-억제 암세포에서의 전이능 감소를 확인한 결과를 보여준다.
도 7a 및 7b는 SETMAR의 억제가 미치는 암세포에서의 다양한 후성 유전학적 변화를 확인한 결과를 보여준다.
도 8은 SETMAR의 억제가 미치는 암세포에서의 단일세포 전사체 및 후성유전체에 대한 영향을 확인한 결과를 보여준다.
도 9는 비교대조군으로서 SETMAR가 존재하는 간암 세포주와 본 발명의 SETMAR가 억제된 간암 세포주를 누드 마우스에 이식한 xenograft 모델에서의 암세포 성장을 비교한 결과를 보여준다.
이하, 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실험 재료 및 방법
본 발명에서 사용한 간암 세포주들(SNU-475, SNU-761)은 모두 서울대 세포중 은행에서 분양을 받았으며, 10% FBS과 Welgene 사의 DMEM을 사용하였다. 세포는 5% CO2 환경에서 습윤한 조건에서 37℃에서 배양하였으며, 모든 조건은 세포주를 확립한 서울대 세포주 은행의 프로토콜을 따랐다.
세포주에서 SETMAR를 억제하기 위해서 Lenti virus를 이용해서 shRNA(TCCGACTCCAATTACATTATA, 서열번호 1)를 세포내부로 전달함으로써 SETMAR의 발현을 억제하였다. 그리고 이들의 감소를 SETMAR-F(GGATGGCGGAGTTTAAGGAGA, 서열번호 2), SETMAR-R(GCTGGGTTCCTTCTCATTTCC, 서열번호 3) 프라이머를 이용해서 RT-qPCR을 통해 확인하였다.
본 발명에서 사용한 다양한 시퀀싱 및 Omics 데이터들은 제조사의 파이프라인을 따랐다. ChIP-seq은 Activie motif 사의 ChIP-IT high sensitive의 프로토콜을 따랐으며, 모든 분석은 Bowtie-MACS2 파이프라인을 따랐다. Single cell RNA-seq의 경우에 10x genomics 사의 single cell multiome Kit를 사용하여 데이터 생산을 진행하였으며, 이후 Cellranger-arc 프로그램을 이용하여, hg38 에 alignment 하였고, 추후 분석에서는 Seurat, Signac, FigR 을 사용하였다.
본 발명에서 동물실험은 한국과학기술원 동물 윤리 위원회에서 승인 받은 방법으로 실험이 진행되었으며, 마우스의 피부 아래에 암세포를 이식하여 Xenograft 마우스를 만들었고, 이 모델을 통해서 SETMAR의 치료효과를 확인하였다.
실시예 1. 암화과정에서의 후성유전학 조절자(Epigenetics regulator) 타겟 발굴
본 발명자들은, 암의 암화과정에서 중요한 후성유전학 조절자 타겟을 발굴하기 위해, 다양한 암 및 정상 조직의 유전체, 후성 유전체, 전사체 데이터베이스(TCGA, ENCODE, GTEX, HPA, FANTOM)를 기반으로 하여, 유전자 조절 네트워크를 구성하는 데이터 분석을 진행하였다.
먼저, 도 1a 내지 1h에 나타낸 바와 같이, 11 종의 장기에서 8000 개 이상의 샘플을 통합 분석하였다. 정상 세포와 암 세포에서 차이를 나타내는 4kb 이상의 H3K4me3 피크(Broad H3K4me3 Peaks)를 확인하였으며, 이들에 의해서 조절되는 유전자들은 각 장기의 주요기능을 조절하는 유전자들과 통계적으로 유의미한 상관관계가 있음을 확인하였다.
즉, 8000명 이상의 다양한 데이터를 통합 분석하여 Broad H3K4me3 Peaks를 획득하였고(도 1a), Total histone modification loci와 4kb 이상의 Broad H3K4me3 histone modification 마커를 이용하여 정상 세포와 암세포의 구분 여부를 확인했을 때, Total histone modification loci(Total H3K4me3 Peaks)로는 정상 세포와 암세포의 구분이 불가능한 반면, Broad H3K4me3 histone modification(Broad H3K4me3 Peaks)의 경우에는 정상 세포와 암세포를 효과적으로 구분할 수 있음을 확인하였다(도 1b). 상기 결과를 기반으로 주성분 분석하여, 주요 PC(Principal Component) 축에 해당되는 유전자를 확인한 결과, PC1은 주로 정상세포의 분화와, PC2는 주로 암세포의 특징과 관련된 것으로 확인되었다(도 1c). 또한, GTEx, FANTOM5, HPA 데이터를 이용하여 Broad H3K4me3 loci와 연관되어 있는 유전자를 확인한 결과, 각 장기의 특징과 일치함을 알 수 있었다(도 1d). 또한, 정상 조직의 Broad H3K4me3 loci는 암세포에서는 그 길이가 크게 줄어들면서, 동시에 H3K27me3의 특징을 획득하는 것으로 나타났다(도 1e). 또한, 상기 정상 세포와 암 세포주 비교외에, 추가적으로, TCGA, GTEx, CCLE 암 데이터를 이용하여 정상 조직의 Broad H3K4me3 및 Total H3K4me3와 연관된 유전자의 발현 및 epigenetic state change를 확인한 결과, Total H3K4me3에서는 암세포와 정상세포에서의 발현 수준 차이가 크지 않은 반면, Broad H3K4me3에서는 암세포와 정상세포간 발현 수준 차이가 크게 나타나는 것을 확인하였다(도 1f-1h).
또한, 도 2에 나타낸 바와 같이, 정상 조직에 중요한 것으로 알려진 Broad H3K4me3에 직접 결합해서 이들을 조절할 수 있는 후성유전학 조절자(epigenetic regulator)들을 전암(Pan-cancer) 수준에서 분석한 결과, 전암 수준에서 간암, 대장암, 폐암 및 신장암세포를 정상 세포로 가역화 변화(분화)를 주도하는 주요 후성유전학 조절자(master epigenetic regulator)로써 SETMAR(SET Domain And Mariner Transposase Fusion Gene)를 최종선별하였다.
이하, 본 실시예에서는 대표적으로 간암을 대상으로 하여 실험을 실시하였다.
실시예 2. 본 발명의 후성유전학 조절자 SETMAR의 억제가 암세포에 미치는 영향
2-1. SETMAR-억제 암세포의 증식 억제 및 정상세포로의 표현형 변화 유도 확인
본 발명자들은, 상기 실시예 1에서 선별된 후성유전학 조절자인 SETMAR의 억제가 암세포에 미치는 영향을 확인하고자, shRNA를 이용하여 SETMAR가 감소된 간암 세포주 2종(SNU475, SNU761)을 제작하여 상기 암세포주의 증식 수준 및 형태를 관찰하였다.
그 결과, 도 3a에 나타낸 바와 같이, SETMAR에 의해 가역화(reversion)된 세포들은, 세포 형태가 본래의 길죽하고 뾰족한 표현형 특징이 사라지고, 둥글고 짧아진 정상 간세포의 형태로 표현형이 변화한 것을 확인하였다. 또한, 도 3b에 나타낸 바와 같이, 두 개의 세포주 모두 증식이 크게 감소하였다.
이러한 결과는 SETMAR 억제가 단순히 암 세포를 사멸시키는 것이 아니라, 암세포가 정상 세포의 표현형 특징을 갖도록 정상 세포로 가역화시킬 수 있음을 보여주는 결과이다.
2-2. SETMAR-억제 암세포에서의 정상 관련 유전자의 발현 증가 유도
또한, 본 발명자들은, 실제로 간암세포에서 정상 세포(또는 정상 유사 세포)로 가역화된 것인지 입증하기 위해, 정상 세포에서 중요한 것으로 알려져 있는 마커로서 알부민 및 주요 간세포 기능 관련 유전자 및 단백질 발현 수준을, 상기 SETMAR-억제 간암 세포주 SNU475, SNU761에서 확인하였다.
상기 주요 간세포 기능 관련 유전자는 다음과 같다:
AAT : Alpha 1 anti-trypsin, ALB : Albumin, ALDOB : Aldolase, Fructose-Bisphosphate B, CYP1A2 : Cytochrome P450 1A2, G6P : Glucose 6-phosphate, GS : Glutamine synthetase, MRP2 : Multidrug Resistance-Associated Protein 2, PCK1 : Phosphoenolpyruvate Carboxykinase 1, PEPCK : Phosphoenolpyruvate Carboxykinase, ASGR2 : Asialoglycoprotein Receptor 2, CEBPA : CCAAT Enhancer Binding Protein Alpha, ONECUT1 (HNF6A) : One Cut Homeobox 1. TF : Transferrins, LIPC : Hepatic lipase, C3 : Complement subunit 3, ASGR1 : glycoprotein that forms the asialoglycoprotein receptor, FOXA3 : Forkhead Box A3
그 결과, 도 4a에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 SETMAR가 억제되어 정상 간세포로 가역화된 간암 세포주에서, 정상 간세포의 기능에 관계된 것으로 공지된 상기 유전자들의 발현 수준 변화를 qPCR로 확인한 결과, 이들 유전자는 최소 2배 이상 증가하였으며, 알부민은 최대 100배까지 증가함을 확인하였다. 이러한 알부민은 간세포에서 만들어내는 다양한 필수 단백질 중에 하나로, 간부전이나 간암이 발생해서 알부민의 생산이 억제되면, 체내 삼투압이 깨지면서, 복수가 차게된다. 따라서, 상기 알부민의 생산은 곧 정상적인 간기능이 발휘됨을 의미한다.
또한, 도 4b에 나타낸 바와 같이, 상기 알부민 단백질의 발현 수준도 크게 증가함을 확인하였다.
2-3. SETMAR-억제 암세포에서의 정상 세포 대사 기능의 회복 유도
또한, 본 발명자들은, 실제로 간암세포에서 정상 세포(또는 정상 유사 세포)로 가역화된 것인지 입증하기 위해, 상기 SETMAR-억제 간암 세포주의 정상 간세포 대사 기능 회복 수준을 측정하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, SETMAR의 감소에 따른 간암 세포의 간기능의 회복은 알부민의 증가로 확인하였고, 또한, glucose 대사 관련 PAS, 지질대사 관련 Oil red O 염색을 통해, 실제 간세포 대사 기능이 회복되었음을 확인하였다.
2-4. SETMAR-억제 암세포에서의 전이능 감소 유도
본 발명자들은, SETMAR의 억제(감소)가 암세포의 전이능력에 미치는 영향을 관찰하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, SETMAR의 억제는 실제 전이 능력이 있는 SNU475 세포주에서 그 전이 능력을 크게 감소시켰음을 확인하였다.
실시예 3. 본 발명의 후성유전학 조절자 SETMAR의 억제가 미치는 암세포에서의 다양한 후성 유전학적 변화
본 발명자들은, 본 발명의 선별된 후성유전학 조절자인 SETMAR의 억제가 암세포의 후성 유전학적 변화에 미치는 영향을 관찰하였다.
그 결과, SETMAR의 억제는 다양한 후성유전학적 변화를 유도하였는데, 도 7a에 나타낸 바와 같이, 실제로 H3K4me3의 변화(증가)를 유도하였고, 이러한 H3K4me3의 증가는 주로 간세포의 기능에 관련된 중요한 유전자인 알부민과 Phosphoenolpyruvate Carboxykinase에서 나타났다.
반면, 도 7b에 나타낸 바와 같이, SETMAR의 억제는 H3K27me3의 감소를 유도하였고, 이는 주로 종양 억제 유전자(tumor suppressor gene)에서 나타났다.
상기 결과들은, 본 발명의 SETMAR 억제에 의해, 정상세포에서 나타나는 특징인 리신 4에서의 히스톤 H3의 트리메틸화(H3K4me3)가 증가되었을 뿐만 아니라, 종양 억제 유전자에서 나타나는 특징인 리신 27에서의 히스톤 H3의 트리메틸화(H3K27me3)가 저해되는 후성 유전학적 변화가 유도되었고, 이는, 암세포의 정상세포로의 전환, 즉, 가역화가 일어났음을 입증한다.
실시예 4. 본 발명의 후성유전학 조절자 SETMAR의 억제가 미치는 암세포에서의 단일세포 전사체 및 후성유전체에 대한 영향
본 발명자들은, 본 발명의 선별된 후성유전학 조절자인 SETMAR의 억제가 암세포의 단일세포 전사체 및 후성유전체에 미치는 영향을 확인하기 위해 데이터를 분석하였다.
그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, 실제 간암세포의 SETMAR를 억제한 후 시간이 지날수록 암세포가 정상 세포로 가역화되는 특징, 즉, 정상 간세포와 동일하게 알부민이 증가하는 동시에, 정상 간세포에 중요한 Transcription factor 인 HNF4A, FOXA1, HNF1A가 증가함을 확인하였다.
실시예 5. 본 발명의 후성유전학 조절자 SETMAR 억제에 의한
in vivo
상에서의 암세포 억제 효과 확인
본 발명자들은, 실제 in vivo 상에서 SETMAR 억제에 따른 암 세포의 성장 수준을 확인하고자 하였다.
이에, 대조군으로서 정상 SETMAR를 발현하는 HCC(SNU761)(WT_SETMAR)와 본 발명의 SETMA-넉다운 HCC(SETMAR_KD)를, 누드 마우스에 이식한 후, 7일 째에 이들의 암세포 크기를 측정하여 비교한 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이, 종양을 형성한 SETMAR-발현 HCC 처리군과 달리, SETMAR-억제 HCC 처리군에서는 암이 생성되지 않았을 뿐만 아니라, 증식 역시 전혀 이뤄지지 않았음을 확인하였다(*** p-value < 0.001).
이는, 암세포주가 SETMAR 억제에 의해 암세포로서의 고유의 특성을 잃어버림에 따라, 암을 유발시키지 않을 뿐만 아니라, 정상 세포로 가역화되어, 암세포가 존재하지 않는 상태, 즉, 정상세포 또는 정상 유사 세포들만이 존재하는, 궁극의 목적인 암의 완전 관해를 달성했다는 것을 입증한다.
따라서, 본 발명의 SETMAR 억제는 항암 치료에 효과적으로 작용할 수 있다.
종합적으로, 본 발명에서는 SETMAR의 저해가 단순히 암 특성을 저해할 뿐만 아니라, 암세포에서 정상세포의 특징이 발현되도록 변화시켜 정상세포의 표현형 및 기능이 나타남을 입증하였다. 따라서, 이러한 후성유전학 조절자 제어를 통해 암세포를 정상 세포로 가역화함으로써 안전하고 효과적인 항암 치료 효과를 달성할 수 있을 것으로 기대된다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (16)
- SETMAR(SET Domain And Mariner Transposase Fusion Gene) 억제제를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 SETMAR 억제제는 SETMAR 유전자의 mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, siRNA(small interference RNA), shRNA(short hairpin RNA), miRNA(microRNA) 및 리보자임(ribozyme)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것인,
암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 SETMAR 억제제는 SETMAR 단백질에 특이적으로 결합하는 화합물, 펩티드, 펩티드 모방체, 기질유사체, 앱타머 및 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상 것인,
암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 SETMAR 억제제는, 암세포의 정상세포 또는 정상 유사 세포로의 가역화를 유도하는 것인,
암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 정상세포 또는 정상 유사 세포로의 가역화는, 정상세포 형태로의 변화, 정상세포 기능 회복 또는 정상세포로의 후성 유전학적 변화 유도인 것인,
암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 SETMAR 억제제는 암세포의 증식능, 성장능, 전이능, 침윤능 및 이동능으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 억제하는 것인,
암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 SETMAR 억제제는 암세포의 히스톤의 메틸화를 증가 또는 저해하는 것인,
암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 SETMAR 억제제는 리신 4에서의 히스톤 H3의 트리메틸화(H3K4me3)를 증가시키는 것인,
암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 SETMAR 억제제는 리신 27에서의 히스톤 H3의 트리메틸화(H3K27me3)를 저해하는 것인,
암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 암은, 간암(liver cancer), 대장암(colon cancer), 폐암(lung cancer), 신장암(adrenal cancer), 위암(stomach cancer), 유방암(breast cancer), 혈액암(blood cancer), 뼈암(bone cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 피부암(skin cancer), 머리 또는 목암(head or neck cancer), 피부 또는 안구 흑색종(cutaneous or intraocular melanoma), 자궁육종(uterine sarcoma), 난소암(ovarian cancer), 직장암(rectal cancer), 항문암(anal cancer), 난관암(fallopian tube carcinoma), 자궁내막암(endometrial carcinoma), 자궁경부암(cervical cancer), 소장암(small intestine cancer), 내분비암(endocrine cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 부갑상선암(parathyroid cancer), 연조직종양(soft tissue tumor), 요도암(urethral cancer), 전립선암(prostate cancer), 기관지암(bronchogenic cancer) 및 골수암(bone marrow tumor)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것인,
암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- SETMAR(SET Domain And Mariner Transposase Fusion Gene) 억제제를 유효성분으로 포함하는, 항암 보조제.
- SETMAR(SET Domain And Mariner Transposase Fusion Gene) 억제제를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- SETMAR(SET Domain And Mariner Transposase Fusion Gene) 억제제를 유효성분으로 포함하는, 암세포의 정상세포 또는 정상 유사 세포로의 전환용 조성물.
- In vitro에서 SETMAR(SET Domain And Mariner Transposase Fusion Gene) 억제제를 암세포에 처리하는 단계를 포함하는, 암세포의 정상세포 또는 정상 유사 세포로의 전환 유도 방법.
- 다음 단계를 포함하는, 암 치료용 제제의 스크리닝 방법:
(a) 암세포에 후보 물질을 처리하는 단계;
(b) 후보 물질이 처리된 암세포에서 SETMAR의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
(c) 상기 SETMAR 발현 수준이 후보 물질 미처리 대조군에 비해 낮은 수준을 나타내는 경우, 상기 후보 물질을 암 치료용 제제로서 판정하는 단계.
- 다음 단계를 포함하는, 암세포로부터 정상세포 또는 정상 유사 세포로 전환시킬 수 있는 제제의 스크리닝 방법:
(a) 암세포에 후보 물질을 처리하는 단계;
(b) 후보 물질이 처리된 암세포에서 SETMAR의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
(c) 상기 SETMAR 발현 수준이 후보 물질 미처리 대조군에 비해 낮은 수준을 나타내는 경우, 상기 후보 물질을 암세포로부터 정상세포 또는 정상 유사 세포로 전환시킬 수 있는 제제로서 판정하는 단계.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220029596 | 2022-03-08 | ||
| KR20220029596 | 2022-03-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230132725A true KR20230132725A (ko) | 2023-09-18 |
Family
ID=87935449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020230030766A KR20230132725A (ko) | 2022-03-08 | 2023-03-08 | Setmar 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230132725A (ko) |
| WO (1) | WO2023172075A1 (ko) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112018007128A2 (pt) * | 2015-10-09 | 2018-11-06 | Agency Science Tech & Res | compostos para a inibição de câncer e epigênese |
| EP3548635B1 (en) * | 2016-11-30 | 2021-04-28 | Exosome Diagnostics, Inc. | Methods to detect mutations in plasma using exosomal rna and cell free dna from non-small cell lung cancer patients |
| WO2020033585A1 (en) * | 2018-08-07 | 2020-02-13 | The Broad Institute, Inc. | Methods for combinatorial screening and use of therapeutic targets thereof |
-
2023
- 2023-03-08 WO PCT/KR2023/003198 patent/WO2023172075A1/ko unknown
- 2023-03-08 KR KR1020230030766A patent/KR20230132725A/ko unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023172075A1 (ko) | 2023-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6603133B2 (ja) | ヤシ果実を用いたｄｎａ損傷およびミトコンドリア機能障害の治療 | |
| Sambanthamurthi et al. | Positive outcomes of oil palm phenolics on degenerative diseases in animal models | |
| CA2558160C (en) | Antisense oligonucleotide targeting myostatin or fox01 for treatment of muscle wasting | |
| EP4272739A1 (en) | Composition for inhibiting metastasis and enhancing anticancer drug sensitivity | |
| KR20230132725A (ko) | Setmar 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CN109640978B (zh) | 以芹菜素、姜黄素及和厚朴酚为有效成分包含的肺癌预防或治疗用药学组合物 | |
| CN113573725A (zh) | 含有if1作为活性成分的抗癌药物组合物 | |
| KR20230098489A (ko) | Taf10 억제제를 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101646002B1 (ko) | 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 대장암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 | |
| KR20230140399A (ko) | 암의 약제 내성을 극복하기 위한 thbs1 저해제의 용도 | |
| KR102194537B1 (ko) | 피어스 1의 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 함유하는, 암 예방, 치료 또는 전이 억제용 약학적 조성물 | |
| KR102657354B1 (ko) | Syk 저해제를 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 병용투여 조성물 | |
| RU2763021C2 (ru) | Лекарственные экстракты растений амброзии | |
| KR101974944B1 (ko) | 페로포틴-1 억제제를 유효성분으로 포함하는 철대사 이상 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| WO2015050364A1 (ko) | cyb5R3 유전자 또는 단백질을 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| KR102521988B1 (ko) | 감마-글루타밀티로신을 포함하는 암 치료 또는 예방용 약제학적 조성물 | |
| KR102629955B1 (ko) | Ewsr1의 발현 또는 활성 촉진제를 포함하는 비알콜성 지방간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR20220115536A (ko) | GPX4 저해제 및 Lp-PLA2 저해제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR102070305B1 (ko) | 아출 추출물을 포함하는 암의 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR101618806B1 (ko) | Tet1의 억제를 이용한 지방세포 분화 억제용 조성물 및 이의 이용 | |
| KR101620999B1 (ko) | Tet2의 억제를 이용한 지방세포 분화 억제용 조성물 및 이의 이용 | |
| KR101613005B1 (ko) | 항암제에 의해 유발되는 신장 독성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| KR20180048014A (ko) | Nqo1의 발현 억제제 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 암 치료 또는 예방용 조성물 | |
| Baek et al. | Allulose enhances epithelial barrier function by tight junction regulation via the TLR4/MyD88/NF-κB immune signaling pathway in an intestinal Caco-2 cell model | |
| JP2024073740A (ja) | マイクロｒｎａの発現促進用組成物 |