KR101974944B1 - 페로포틴-1 억제제를 유효성분으로 포함하는 철대사 이상 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
페로포틴-1 억제제를 유효성분으로 포함하는 철대사 이상 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 페로포틴-1(ferroportin-1, FPN-1) 억제제를 유효성분으로 포함하는 철대사 이상 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따르면, 페로포틴-1(ferroportin-1, FPN-1) 유전자 발현; 또는 이의 단백질 발현 수준을 억제하는 억제제인 본 발명의 리보솜 결합제제는 철의 운반 단백질인 페로포틴의 세포 밖으로의 이동을 조절하여 장상피세포를 통해서 흡수된 철이 혈액을 통해 다른 조직으로 이동하는 것을 차단 및/또는 조절할 수 있으므로, 혈액내 철 농도의 증가를 억제함으로써 체내 철의 과도한 축적으로 발병되는 질환에 대한 치료제로 유용하게 적용할 수 있다.
Description
본 발명은 페로포틴-1 억제제를 유효성분으로 포함하는 철대사 이상 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
철은 거의 모든 생명체에 있어서, 수많은 세포 기능에 요구되는 중요한 필수 미량 원소이다. 철 대사(iron metabolism)의 균형은 주로 노화되는 적혈구의 헤모글로빈으로부터의 철 회수 수준 및 식이 철의 십이지장 흡수에 의하여 제어된다. 배출된 철은 소장, 특히 특이적인 전달계 (DMT-1, 페로포틴, 트랜스페린, 트랜스페린 수용체)를 통해 흡수되어 순환계로 유입되고 이에 의하여 적절한 조직과 장기로 전달된다.
그러나, 포유동물은 능동적으로 철을 배출할 수 없으며, 철 대사는 실질적으로 대식세포, 간세포 및 장세포로부터의 철의 세포 방출을 통하여 헵시딘에 의해 제어된다.
이러한 장세포의 기저측막을 가로지르는 철 운반은 FPN1로 지칭되는 페로포틴-1 (ferroportin-1, 철-조절 운반체 1 (IREG-1), 금속 운반체 단백질 1 (MTP1) 및 SLC40A1)에 의해 매개되는 것으로 알려져 있다.
상기 FPN1은 철 저장 및 염증에 반응하여 간에 의해 제조되는 폴리펩티드 호르몬인 헵시딘에 대한 수용체인 것으로 공지되어 있다. 성숙 헵시딘이 FPN1에 결합하면 FPN1이 내재화 및 분해되어 세포성 철 수출을 방지하고, 이러한 결합은 전신 철 항상성의 주요 제어 인자이다.
한편, 체내에서 철을 과다 흡수한 경우, 각종 기관에서 철과다-관련 병리작용이 발생한다. 조직 손상 및 다양한 기관, 예를 들어, 철 과다 기관에 대한 비가역적인 손상이 있는 섬유증, 예를 들어, 내분비 기능장애 또는 간경화증, 심근염, 관절염, 정자발생저해 등을 야기한다.
그 중 유전적 결함으로 인해 혈액내의 철의 양이 증가하여 발병하는 혈색소증(Hemochromatosis)은 과도한 철의 흡수에 의해서 유도되는 질환으로, 철이 간, 췌장, 심장 및 그 밖의 다른 기관과 같은 다수의 기관에서 축적되는 질환이다.
그러나, 현재까지 철대사 이상과 관련된 질환을 치료하기 위한 방법으로는 철 결핍에 따른 단순한 철의 공급이나 정맥절개술과 같은 외과적 치료가 있어왔으나, 이들은 환자의 특징에 따라 증상의 개선이 크지 않을 뿐만 아니라 부작용의 위험성이 크기 때문에, 체내에서 부작용이 없으면서 보다 근본적인 발병 기작의 조절을 통해 치료 효과가 우수한 치료제 또는 치료법의 개발이 요구되고 있다.
본 발명자들은 체내에서 철의 대사이상에 의해 유발되는 질환의 치료제를 개발하기 위하여 예의 노력하였다. 그 결과, 페로포틴-1의 억제 활성을 갖는 리보솜 결합제제가 세포 밖으로의 철의 이동에 매우 중요한 역할을 한다는 사실을 본 발명에서 최초로 규명하였다. 즉, 리보솜 결합제제는 활성화된 p38 신호에 의해서 철이 세포밖으로 배출되는데 핵심적인 역할을 하는 철의 운반 단백질인 페로포틴-1(ferroportin-1, FPN-1)의 발현을 억제하여 철의 세포밖으로의 이동을 억제함으로써 세포 내부 철의 축적을 증가시켰으며, 이러한 작용을 통해 철에 대한 체내 대사이상을 치료할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 페로포틴-1(ferroportin-1, FPN-1) 억제제를 유효성분으로 포함하는 철대사 이상 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 페로포틴-1(ferroportin-1, FPN-1) 억제제를 유효성분으로 포함하는 철대사 이상 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 철대사 이상 질환의 예방 또는 치료용 물질을 스크리닝하는 방법을 제공하는 데 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 페로포틴-1(ferroportin-1, FPN-1) 억제제를 유효성분으로 포함하는 철대사 이상 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 페로포틴-1 억제제는 페로포틴-1 뉴클레오티드의 발현 또는 페로포틴-1 단백질의 활성을 억제하는 것을 모두 포함할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 페로포틴 1 단백질은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어질 수 있으며, 바람직하게는 서열번호 2로 표시되는 뉴클레오티드 서열(Gene Bank Number: NM_014585)로 암호화될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 페로포틴-1 뉴클레오티드의 발현을 억제하는 억제제는, 페로포틴-1의 mRNA에 대한 siRNA(small interference RNA), shRNA(short hairpin RNA), miRNA(microRNA), 리보자임(ribozyme), DNAzyme, PNA(peptide nucleic acids) 및 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상이 포함되며, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에 있어서, 페로포틴-1 단백질의 발현을 억제하는 억제제는, 페로포틴-1에 대한 항체, 앱타머, 페로포틴-1의 단백질에 직접적으로 결합하여 그 활성을 억제하는 화합물 및 천연 추출물로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상이 포함되며, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에 있어서, 페로포틴-1 단백질의 발현을 억제하는 억제제는, 페로포틴-1 유전자 발현 수준 및/또는 이의 단백질 발현 수준을 억제할 수 있는 화합물일 수 있으며, 바람직하게는 리보솜 작용 제제, 더욱 바람직하게는 리보솜 결합제제이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "리보솜 작용 제제"는 리보솜에 결합하여 리보솜을 불활성화시키는 리보솜 결합제제(Ribosome-inactivating xenobiotics, ribotoxic, Ribosome-inactivator)를 포함하는 의미이다.
본 발명에서 상기 리보솜 결합제제에는 디옥시니발레놀(Deoxynivalenol, DON), 애니소마이신(Anisomycin, ANS), 15-아세틸 디옥시니발레놀(15-acetyl deoxynivalenol, 15AcDON), 니발레놀(Nivalenol, NIV), T-2 톡신(T-2 Toxin), 트리코테센류(trichothecenes), 시가독소(shiga toxin), 시가유사독소(shiga-like toxins), 팔리톡신(palytoxin), 예소톡신(Yessotoxin), 리친(ricin), 푸로마이신(puromycin), 사이클로헥시미드(cycloheximide), 에메틴(emetine), 고우게로틴(gougerotin), RCA60, a-사르친(sarcin), 슈도모나스 엑소톡신(Pseudomonas exotoxin) A 및 디프테리아 톡신(diphtheria toxin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 포함하며, 바람직하게는 디옥시니발레놀(Deoxynivalenol, DON), 애니소마이신(Anisomycin, ANS), 15-아세틸 디옥시니발레놀(15-acetyl deoxynivalenol, 15AcDON), 니발레놀(Nivalenol, NIV), T-2 톡신(T-2 Toxin) 및 트리코테센류(trichothecenes)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있고, 동일/유사한 활성을 나타내는 모든 물질을 포함할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에서는, 페로포틴-1 유전자 및/또는 단백질의 발현 수준이 p38 MAPK-의존적으로 하향조절됨을 최초로 규명하였다.
본 발명의 일 실시예에서는, 공지된 p38 MAPK 억제제 및 리보솜 결합제제를 처리한 경우 p38 MAPK가 억제되면서 페로포틴-1의 발현 수준이 베히클과 유사한 수준으로 회복됨을 확인하였다. 즉, 이는 리보솜 결합제제에 의한 페로포틴-1 발현 억제는 p38 신호에 의존적이라는 것을 제시한다.
본 발명에서 철 대사 이상으로 생체내 과도한 철 함량을 초래하는 철 불균형이 발생한 경우, 페로포틴-1 억제제를 투여하면 철의 세포밖, 즉, 혈중으로의 이동이 억제되어 혈중 철의 농도가 현저히 감소 및/또는 철흡수관련-세포내 철의 축적이 현저히 증가하는 바, 페로포틴-1 억제제는 철대사 이상으로 인한 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 이용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "철대사 이상질환"은 정상적인 철대사의 이상으로 발생하는 질환을 포함하는 것으로, 본 발명의 목적상 철의 과다 흡수, 즉, 혈액내 철 과다 증가에 의해 발생하는 질환을 의미한다.
예컨대, 본 발명에서 상기 철대사 이상 질환은 혈색소증, 이상혈색소증, HFE 돌연변이 혈색소증, 페로포르틴 돌연변이 혈색소증, 트랜스페린 수용체 2 돌연변이 혈색소증, 헤모주벨린(hemojuvelin) 돌연변이 혈색소증, 헵시딘 돌연변이 혈색소증, 소아 혈색소증, 신생아 혈색소증, 헵시딘 결핍증, 수혈성 철분 과다, 헵시딘 과다생산성 양성 또는 악성 종양, 헵시딘 과다 증상, 프리드리히(Friedreich) 운동실조증, 쇠약 증후군(gracile syndrome), 할러포르덴-스파츠(Hallervorden-Spatz) 질환, 윌슨(Wilson) 질환, 폐혈철증, 간세포 암종, 암, 간염, 간경변, 이식증, 만성 신부전, 인슐린 내성, 당뇨병, 죽상동맥경화증, 신경퇴행성 장애, 다발성 경화증, 파킨슨(Parkinson) 질환, 헌팅턴(Huntington) 질환 및 알츠하이머(Alzheimer) 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액 및 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있으며, 이들 약학적으로 허용되는 담체, 약학적 조성물의 제제, 이들 제제를 제조하는 방법의 실례는 공지된 방법에 의한다.
또한, 이들 약학적 조성물은 상기 기술된 바와 같이, 철대사 이상 질환을 치료하기 위하여 본 발명의 페로포틴-1 억제제를 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는데 유용하다. 본 발명의 조성물이 투여되는 개체에서 철대사 이상 질환을 치료하는데 유효한 양으로 제공된다.
상기 페로포틴-1 억제제의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양할 수 있고, 당업자는 적절한 양을 임의로 결정할 수 있으며, 예를 들면, 약 0.00001 내지 5000 mg/kg 일 수 있으며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 바에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내, 혈관 내 또는 피하투여)할 수 있다.
본 조성물을 경구투여하는 경우, 캡슐, 정제, 분말, 과립 또는 현탁액으로 제공될 수 있다. 또한, 이들 제제는 락토오스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있으며, 이들 제제에 사용될 결합제로는 결정성 셀룰로오스, 셀룰로오스 유사체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스가 제공될 수도 있다.
이들 제제에는 또한 이염기성 인산칼슘 또는 무수성 나트륨 전분 글리콜레이트가 제공될 수도 있다. 최종적으로 이들 제제에는 윤활제, 예를 들면 활석 또는 스테아르산 마그네슘이 제공될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 철대사 이상 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 포유동물에게 치료상 유효량의 본 발명의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 철대사(iron-metabolism) 이상질환 치료방법을 제공할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
용어 "치료상 유효량"이란, 치료하고자 하는 질환에 대해 완화, 억제, 호전 및/또는 완치효과를 나타내는 유효성분의 양을 말한다. 본 발명의 조성물의 투여량은 다양한 요소에 의해 달라질 수 있으며, 그 투여 경로 또한 환자의 연령, 투여기간, 체중, 질환의 중증도, 환자의 의식 여부, 병용 약물의 종류 등과 같은 다양한 요소에 의해 경구 또는 비경구의 다양한 투여 경로를 사용할 수 있다. 또한, 각각을 별개로 동시 또는 연쇄적으로, 혹은 시간을 두고 별개로 투여하는 것도 가능하다.
본 발명의 방법은 상술한 페로포틴-1 억제제를 이용하여 혈액내 철 농도 감소 및/또는 세포내 철 농도 축적을 증진시키므로, 중복된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
또한, 본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 페로포틴-1(ferroportin-1, FPN-1) 억제제를 유효성분으로 포함하는 철대사 이상 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 철대사 이상 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물은 그 제형에 있어서 특별히 한정되는 바가 없으며, 상기 조성물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품 조성물에서 포함될 수 있는 페로포틴-1 억제제 외에 추가적으로 포함될 수 있는 다른 성분에 특별한 제한이 없으며, 통상의 식품과 같이 여러 가지 생약 추출물, 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 또한, 식품보조첨가제를 추가로 포함할 수 있는데 식품보조첨가제는 당업계에 통상적으로 사용되는, 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함한다. 상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 Ａ, 글리시르히진등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 상술한 페로포틴-1 억제제를 이용하여 혈액내 철 농도 감소 및/또는 세포내 철 농도 축적을 증진시키므로, 중복된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 철대사 이상 질환의 예방 또는 치료용 물질을 스크리닝하는 방법을 제공한다:
(a) 페로포틴-1(ferroportin-1, FPN-1) 유전자의 mRNA; 또는 이의 단백질을 포함하는 세포에 분석하고자 하는 후보물질을 접촉시키는 단계;
(b) 상기 페로포틴-1 유전자의 mRNA 발현 수준; 또는 이의 단백질 발현 수준 또는 활성을 측정하는 단계; 및
(c) 상기 (b) 단계의 측정 결과, 페로포틴-1 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 이의 단백질 발현 수준 또는 활성이 감소되는 경우 상기 후보물질은 철대사 이상 질환의 예방 또는 치료용 물질로 판정하는 단계.
본 발명에서, 상기 (a) 단계의 유전자의 mRNA 발현 수준을 측정하는 제제는, 상기 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머 쌍, 프로브 또는 안티센스 뉴클레오티드일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 프라이머 쌍은 서열번호 3 및 서열번호 4에 표시된 염기서열로 이루어진다.
상기 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는, 상기 단백질 또는 펩티드 단편에 특이적으로 결합하는 항체, 상호작용 단백질, 리간드, 나노입자(nanoparticles) 또는 압타머(aptamer)일 수 있다.
이하, 본 발명의 방법에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 방법에 따르면, 먼저 페로포틴-1 유전자 또는 이의 단백질을 포함하는 세포에 분석하고자 하는 후보물질을 접촉시킬 수 있다. 여기서 상기 '후보물질'은 페로포틴-1 유전자의 발현양, 페로포틴-1 단백질의 양 또는 페로포틴-1 단백질의 활성에 영향을 미치는지 여부를 검사하기 위하여 스크리닝에서 이용되는 미지의 물질을 의미하는 것으로 차후 철대사 이상 질환의 치료제가 될 수 있는 물질을 포함한다.
이후, 후보물질이 처리된 세포에서 페로포틴-1 유전자의 발현양, 페로포틴-1 단백질의 양 또는 페로포틴-1 단백질의 활성을 측정할 수 있으며, 측정 결과, 페로포틴-1 유전자의 발현양, 페로포틴-1 단백질의 양 또는 페로포틴-1 단백질의 활성이 감소 또는 억제된 것이 측정되면 상기 후보물질은 철대사(iron-metabolism) 이상질환의 예방 또는 치료할 수 있는 물질로 판정될 수 있다.
상기 페로포틴-1 유전자의 발현양을 측정하는 방법은 바람직하게 페로포틴-1 유전자가 발현된 mRNA 수준, 즉, mRNA의 양을 측정하는 방법일 수 있으며, 상기 수준을 측정할 수 있는 물질로는 페로포틴-1 유전자에 특이적인 프라이머 또는 프로브를 포함할 수 있다. 본 발명에서 상기 페로포틴-1 유전자에 특이적인 프라이머 또는 프로브는 페로포틴-1 유전자 전체 또는 유전자의 특정 영역을 특이적으로 증폭할 수 있는 프라이머 또는 프로브일 수 있으며, 상기 프라이머 또는 프로브는 당업계에 알려진 방법을 통해 디자인할 수 있다.
본 발명에서 상기 '프라이머'는 적합한 온도 및 적합한 완충액 내에서 적합한 조건(즉, 4종의 다른 뉴클레오시드 트리포스페이트 및 중합반응 효소) 하에서 주형-지시 DNA 합성의 개시점으로 작용할 수 있는 단일-가닥 올리고뉴클레오타이드를 의미한다. 프라이머의 적합한 길이는 다양한 요소, 예컨대, 온도와 프라이머의 용도에 따라 변화가 있을 수 있다. 또한, 프라이머의 서열은 주형의 일부 서열과 완전하게 상보적인 서열을 가질 필요는 없으며, 주형과 혼성화되어 프라이머 고유의 작용을 할 수 있는 범위 내에서의 충분한 상보성을 가지면 충분하다.
따라서 본 발명에서의 프라이머는 주형인 페로포틴-1 유전자의 뉴클레오타이드 서열에 완벽하게 상보적인 서열을 가질 필요는 없으며, 이 유전자 서열에 혼성화되어 프라이머 작용을 할 수 있는 범위 내에서 충분한 상보성을 가지면 충분하다. 또한, 본 발명에 따른 프라이머는 유전자 증폭 반응에 이용될 수 있는 것이 바람직하다.
상기 '증폭 반응'은 핵산 분자를 증폭하는 반응을 말하며, 이러한 유전자의 증폭 반응들에 대해서는 당업계에 잘 알려져 있고, 예컨대, 중합효소 연쇄반응(PCR), 역전사 중합효소 연쇄반응(RT-PCR), 리가아제 연쇄반응(LCR), 전자 중재 증폭(TMA), 핵산 염기서열 기판 증폭(NASBA) 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서, 상기 '프로브'라는 용어는 자연의 또는 변형된 모노머 또는 연쇄(linkages)의 선형 올리고머를 의미하며, 디옥시리보뉴클레오타이드 및 리보뉴클레오타이드를 포함하고 타켓 뉴클레오타이드 서열에 특이적으로 혼성화할 수 있으며, 자연적으로 존재하거나 또는 인위적으로 합성된 것을 말한다. 본 발명에 따른 프로브는 단일쇄일 수 있으며, 바람직하게는 올리고디옥시리보뉴클레오티드일 수 있다. 본 발명의 프로브는 자연 dNMP(즉, dAMP, dGMP, dCMP 및 dTMP), 뉴클레오타이드 유사체 또는 유도체를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 프로브는 리보뉴클레오타이드도 포함할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 프로브는 골격 변형된 뉴클레오타이드, 예컨대, 펩타이드 핵산 (PNA) (M. Egholm et al., Nature, 365:566-568(1993)), 포스포로티오에이트 DNA, 포스포로디티오에이트 DNA, 포스포로아미데이트 DNA, 아마이드-연결된 DNA, MMI-연결된 DNA, 2'-O-메틸 RNA, 알파-DNA 및 메틸포스포네이트 DNA, 당 변형된 뉴클레오타이드 예컨대, 2'-O-메틸 RNA, 2'-플루오로 RNA, 2'-아미노 RNA, 2'-O-알킬 DNA, 2'-O-알릴 DNA, 2'-O-알카이닐 DNA, 헥소스 DNA, 피라노실 RNA 및 안히드로헥시톨 DNA, 및 염기 변형을 갖는 뉴클레오타이드 예컨대, C-5 치환된 피리미딘(치환기는 플루오로-, 브로모-, 클로로-, 아이오도-, 메틸-, 에틸-, 비닐-, 포르밀-, 에티틸-, 프로피닐-, 알카이닐-, 티아조릴-, 이미다조릴-, 피리딜- 포함), C-7 치환기를 갖는 7-데아자퓨린 (치환기는 플루오로-, 브로모-, 클로로-, 아이오도-, 메틸-, 에틸-, 비닐-, 포르밀-, 알카이닐-, 알켄일-, 티아조릴-, 이미다조릴-, 피리딜-), 이노신 및 디아미노퓨린을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 페로포틴-1 단백질의 양을 측정할 수 있는 물질로는 페로포틴-1 단백질에 대해 특이적으로 결합할 수 있는 다클론 항체, 단일클론 항체 및 재조합 항체 등의 '항체'를 포함할 수 있다.
상기 페로포틴-1 단백질의 양을 측정할 수 있는 페로포틴-1 단백질에 대한 항체의 경우, 시중에서 판매하고 있는 페로포틴-1 단백질에 대한 항체라면 모두 사용 가능하며 또는 상기 항체를 제조하여 사용할 수 있는데, 항체 제조 방법은 당해 기술분야의 일반적 기술자가 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다. 예컨대, 다클론 항체의 경우에는 페로포틴-1 항원을 동물에 주사하고 동물로부터 채혈하여 항체를 포함하는 혈청을 수득하는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 생산할 수 있으며, 이러한 다클론 항체는 염소, 토끼, 양, 원숭이, 말, 돼지, 소, 개 등의 임의의 동물 종 숙주로부터 제조가능하다. 단일클론 항체의 경우에는 당업계에 널리 공지된 하이브리도마(hybridoma) 방법(Kohler et al., European Jounral of Immunology, 6, 511-519, 1976)을 이용하여 제조할 수 있으며 또는 파지 항체 라이브러리(Clackson et al, Nature, 352, 624-628, 1991, Marks et al, J. Mol. Biol., 222:58, 1-597, 1991) 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 완전한 형태뿐만 아니라, 항체 분자의 기능적인 단편을 포함할 수 있다. 항체 분자의 기능적인 단편이란 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 뜻하며, Fab, F(ab'), F(ab') 2 및 Fv 등이 있다.
이와 같이, 페로포틴-1 유전자의 발현양 또는 페로포틴-1 단백질 양의 측정은 앞서 기재된 페로포틴-1에 대한 프라이머, 프로브 및 항체와 같은 물질을 이용하여 역전사 중합효소 연쇄반응(reverse transcriptase-polymerase chain reaction), 실시간 중합효소 연쇄반응(real time-polymerase chain reaction), 웨스턴 블럿, 노던 블럿, ELISA(enzyme linked immunosorbent assay), 방사선면역분석(radioimmunoassay;RIA), 방사 면역 확산법(radioimmunodiffusion), 면역침전분석법(immunoprecipitation assay) 및 면역조직 화학적 분석(immunohistochemical analysis)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법을 이용하여 측정할 수 있다.
바람직하게, 상기 페로포틴-1 유전자의 발현양을 측정하는 방법은 바람직하게는 mRNA의 수준을 측정하는 것이며, mRNA의 수준을 측정하는 방법으로는 역전사 중합효소연쇄반응(RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소연쇄반응, RNase 보호 분석법, 노던 블랏 및 DNA 칩 등이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 상기 페로포틴-1 단백질 수준의 측정은 항체를 이용할 수 있는데, 이러한 경우, 생물학적 시료 내의 페로포틴-1 단백질과 이에 특이적인 항체 결합물, 즉, 항원-항체 복합체를 형성하며, 항원-항체 복합체의 형성양은 검출 라벨(detection label)의 시그널의 크기를 통해서 정량적으로 측정할 수 있다. 이러한 검출 라벨은 효소, 형광물, 리간드, 발광물, 미소입자(microparticle), 레독스 분자 및 방사선 동위원소로 이루어진 그룹 중에서 선택할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
단백질 수준을 측정하기 위한 분석 방법으로는, 이에 제한되지는 않으나, 웨스턴 블랏, ELISA, 방사선면역분석, 방사선 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법, 보체고정분석법, FACS, 단백질 칩 등을 사용할 수 있다.
본 발명에서 페로포틴-1(ferroportin-1, FPN-1) 억제제는 철의 운반 단백질인 페로포틴의 세포 밖으로의 이동을 조절하여 장상피세포를 통해서 흡수된 철이 혈액을 통해 다른 조직으로 이동하는 것을 차단 및/또는 조절할 수 있으므로, 혈액내 철 농도의 증가를 억제함으로써 체내 철의 과도한 축적으로 발병되는 질환에 대한 치료제로 유용하게 적용할 수 있다.
도 1은 HT-29 세포에서의 리보솜 작용 제제에 의한 세포내 철 축적을 보여준다.
도 2는 HT-29 세포에서의 리보솜 작용 제제에 의한 세포내 FPN-1 mRNA의 발현 수준 억제를 보여준다.
도 3은 HT-29 세포에서의 리보솜 작용 제제에 의한 세포내 FPN-1 단백질의 발현 수준 억제를 보여준다.
도 4a는 PMA-전처리로 인해 분화된 인간 단핵구 세포주 U937에서의 리보솜 작용 제제에 의한 세포내 철 축적을 보여준다.
도 4b는 인간 간세포 세포주 HepG2에서의 리보솜 작용 제제에 의한 세포내 철 축적을 보여준다.
도 5a는 PMA-전처리로 인해 분화된 인간 단핵구 세포주 U937에서의 리보솜 작용 제제에 의한 세포내 FPN-1 단백질의 발현 수준 억제를 보여준다.
도 5b는 인간 간세포 세포주 HepG2에서의 리보솜 작용 제제에 의한 세포내 FPN-1 단백질의 발현 수준 억제를 보여준다.
도 6은 미분화된 상태의 인간 단핵구 세포주 U937에서의 리보솜 작용 제제에 의한 세포내 FPN-1 유전자의 발현 수준 억제를 보여준다.
도 7은 FPN-1 억제에 p38 MAPK 시그널링이 미치는 영향을 확인한 결과이다.
도 2는 HT-29 세포에서의 리보솜 작용 제제에 의한 세포내 FPN-1 mRNA의 발현 수준 억제를 보여준다.
도 3은 HT-29 세포에서의 리보솜 작용 제제에 의한 세포내 FPN-1 단백질의 발현 수준 억제를 보여준다.
도 4a는 PMA-전처리로 인해 분화된 인간 단핵구 세포주 U937에서의 리보솜 작용 제제에 의한 세포내 철 축적을 보여준다.
도 4b는 인간 간세포 세포주 HepG2에서의 리보솜 작용 제제에 의한 세포내 철 축적을 보여준다.
도 5a는 PMA-전처리로 인해 분화된 인간 단핵구 세포주 U937에서의 리보솜 작용 제제에 의한 세포내 FPN-1 단백질의 발현 수준 억제를 보여준다.
도 5b는 인간 간세포 세포주 HepG2에서의 리보솜 작용 제제에 의한 세포내 FPN-1 단백질의 발현 수준 억제를 보여준다.
도 6은 미분화된 상태의 인간 단핵구 세포주 U937에서의 리보솜 작용 제제에 의한 세포내 FPN-1 유전자의 발현 수준 억제를 보여준다.
도 7은 FPN-1 억제에 p38 MAPK 시그널링이 미치는 영향을 확인한 결과이다.
이하, 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예
1. 인간
장세포에서
리보솜 불활성화가 철의 축적에 미치는 영향
1-1. 리보솜 불활성화가 철의 이동에 미치는 영향
본 발명자들은 리보솜 불활성화가 세포 내 철의 이동에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 리보솜에 결합하여 불활성화시키는 리보솜 결합제제를 이용하여 철의 축적 양상을 확인하였다.
간략하게, 인간 장관상피세포주인 HT-29 세포를 리보솜 결합제제인 1000 ng/ml 디옥시니발레놀(Deoxynivalenol, DON; Sigma, 미국), 100 ng/ml 애니소마이신(Anisomycin, ANS; Sigma, 미국), 1000 ng/ml 15-아세틸 디옥시니발레놀(15-acetyl deoxynivalenol, 15AcDON; Sigma, 미국), 1000 ng/ml 니발레놀(Nivalenol, NIV; Sigma, 미국), 및 20 ng/ml T-2 톡신(T-2 Toxin; Sigma, 미국)에 각각 48 시간 노출시킨 후 프러시안 블루(Prussian blue) 염색법을 이용하여 철을 염색하였다. 염색된 철은 광학 현미경 (Olympus JP/CX31; Olympus, 일본)을 이용하여 사진을 촬영하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 리보솜 결합 제제에 의하여 십이지장 세포내에 철이 축적되었음을 확인할 수 있었다. 왼쪽 패널은 염색된 세포의 이미지이며, 오른쪽 패널은 세포내 확인된 철의 축적된 양을 상대적인 그래프로 나타냈다.
1-2. 리보솜 불활성화가 철 대사 관련 유전자 발현 수준에 미치는 영향 확인
본 발명자들은 철 대사 관련 유전자 중 십이지장에서 흡수된 철이 세포밖으로 배출되는데 핵심적인 역할을 하는 페로포틴(ferroportin-1, FPN-1)의 mRNA 발현 수준을 확인하기 위하여 PCR을 실시하였다.
간략하게, 인간 장세포(enterocyte)인 HT-29 세포주를 리보솜 결합제제인 1000 ng/㎖ 디옥시니발레놀(Deoxynivalenol, DON; Sigma, 미국), 100 ng/㎖ 애니소마이신(Anisomycin, ANS; Sigma, 미국), 1000 ng/㎖ 15-아세틸 디옥시니발레놀(15-acetyl deoxynivalenol, 15AcDON; Sigma, 미국), 1000 ng/㎖ 니발레놀(Nivalenol, NIV; Sigma, 미국), 및 20 ng/ml T-2 톡신(T-2 Toxin; Sigma, 미국)에 각각 48 시간 노출시켰다. 당업계에 공지된 mRNA 추출 방법 및 PCR 방법에 따라 인간 FPN-1 프라이머(서열번호 3; 5'-TAT TTC GGG ATG GAA CTT GG-3', 서열번호 4; 5'-ACC ACA TTT TCG ACG TAG CC-3')를 이용하여 유전자 발현 수준을 확인하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 리보솜 결합 제제에 의하여 십이지장 세포에서 FPN-1 mRNA의 발현 수준이 억제 및 감소됨을 확인하였다. 이로부터 리보솜 결합 제제가 FPN-1의 억제제 역할을 한다는 것을 알 수 있다.
또한, 본 발명자들은 철 대사 관련 유전자 중 십이지장에서 흡수된 철이 세포밖으로 배출되는데 핵심적인 역할을 하는 페로포틴(ferroportin-1, FPN-1)의 단백질 발현 수준을 확인하기 위하여 웨스턴 블롯팅을 실시하였다.
간략하게, 상술한 바와 같이 동일하게 인간 장세포인 HT-29 세포주에 리보솜 결합제제들을 48 시간 노출시켰다. 상기 세포주로부터 당업계에 공지된 단백질 추출 방법을 이용하여 총 단백질을 분리하고, 웨스턴 블롯 방법에 따라 고트 폴리클로날 항-FPN-1(Santa Cruz Biotechnology)를 이용하여 단백질 발현 수준을 확인하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 리보솜 결합 제제에 의하여 십이지장 세포에서 FPN-1 단백질의 발현 수준이 억제 및 감소되었다.
실시예
2. 단핵구 및 간세포에서 리보솜 불활성화가 철의 축적에 미치는 영향
2-1. 리보솜 불활성화가 철의 이동에 미치는 영향
본 발명자들은 다른 주요 철-흡수 세포들인, 분화된 인간 단핵구(monocyte) 세포주 U937 및 인간 간세포(hepatocyte) 세포주 HepG2에서의 리보솜 불활성화가 세포 내 철의 이동에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 실시예 1-1에서 실시한 방법과 동일하게 각각 리보솜 결합 제제인 500 ng/㎖ DON 및 1000 ng/㎖ DON을 처리하여 철의 축적 양상을 확인하였다.
그 결과, 도 4a 및 4b에 나타낸 바와 같이, 리보솜 결합 제제에 의하여 PMA-전처리로 인해 분화된 인간 단핵구 세포주 U937(도 4a; 왼쪽 패널은 이미지이며, 오른쪽 패널은 상대적으로 나타낸 그래프) 및 인간 간세포 세포주 HepG2(도 4b; 왼쪽 패널은 이미지이며, 오른쪽 패널은 상대적으로 나타낸 그래프) 세포에서 세포 밖으로의 철의 이동이 억제되어 세포내 철이 축적되었음을 확인할 수 있었다.
2-2. 리보솜 불활성화가 철 대사 관련 유전자 발현 수준에 미치는 영향 확인
본 발명자들은 리보솜 불활성화가 페로포틴(ferroportin-1, FPN-1)의 단백질 발현 수준에 미치는 영향을 확인하기 위하여 실시예 1-2에서 실시한 방법과 동일하게 웨스턴 블롯팅을 실시하였다.
간략하게, 분화된 인간 단핵구(monocyte) 세포주 U937 및 인간 간세포(hepatocyte) 세포주 HepG2 세포주에 리보솜 결합제제들을 처리하였다. 당업계에 공지된 단백질 추출 방법 및 웨스턴 블롯 방법에 따라 고트 폴리클로날 항-FPN-1(Santa Cruz Biotechnology)를 이용하여 상기 세포주에서의 FPN-1 단백질 발현 수준을 확인하였다.
그 결과, 도 5a 및 5b에 나타낸 바와 같이, 리보솜 작용 제제에 의하여 PMA-전처리로 인해 분화된 인간 단핵구 세포주 U937(도 5a) 및 인간 간세포 세포주 HepG2(도 5b) 세포에서 FPN-1 단백질의 발현 수준이 억제 및 감소되었다.
또한, 도 6에 나타낸 바와 같이, 미분화된 상태의 인간 단핵구 세포주 U937를 리보솜 결합 제제 Don으로 전처리한 후 PMA로 분화시킨 경우에도 FPN-1 유전자의 발현 수준이 억제 및/또는 감소되었다.
따라서, 장세포, 단핵구(미분화 및 분화 상태 모두) 및 간세포에서 리보솜 스트레스인 리보솜 결합 제제가 철-배출 전달체인 FPN-1의 발현을 억제함으로써 세포밖으로의 철의 이동을 억제하여 세포내 철 축적을 초래한다.
실시예
3.
FPN
-1 억제에
p38
MAPK
시그널링이
미치는 영향 확인
본 발명자들은 FPN-1 억제에 대하여 세포내 스트레스 키나제의 활성에 관련된 p38 MAPK(Mitogen-activated protein kinase)이 미치는 영향을 확인하였다.
간략하게, 인간 장세포인 HT-29 세포주에 대조군 및 p38 MAPK 억제제인 SB203580(Enzo Life Science, 미국) 10 μM을 각각 2 시간 전처리 후, 베히클(vehicle) 및 1000 ng/㎖ 디옥시니발레놀(DON)을 각각 6 시간 처리하였다. mRNA 추출 후, 역전사 중합효소연쇄반응 (RT-PCR)을 시행하여 획득한 cDNA(complementary) DNA를 이용하여 real-time PCR 기계(qiagen, 미국)를 통하여 FPN-1 발현량을 측정하였다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 리보솜 결합제제만을 처리한 대조군의 경우 FPN-1의 발현이 현저하게 억제되었으나, p38 MAPK 억제제인 SB203580를 전-처리한 후 리보솜 결합제제를 처리한 경우 리보솜 결합제제에 의해서 p38 MAPK가 억제되면서 FPN-1의 발현 수준이 베히클과 유사한 수준으로 나타났다.
따라서, 장세포에서 리보솜 결합제제에 의한 FPN-1 발현 억제는 항진된 p38 신호에 의존적이며, p38 신호 억제시 FPN-1의 발현이 회복된다는 것을 제시한다.
본 발명에서는 십이지장에서 흡수된 철이 세포밖으로 배출되는데 핵심적인 역할을 하는 페로포틴(ferroportin-1, FPN-1)의 발현을 억제하여 철-과다 이상을 치료하기 위하여, 리보솜 결합제제들을 이용하여 p38 MAPK-매개 조절을 통한 화학적 리보솜 불활성화를 유발하였고, 그 결과, p38 MAPK-매개 FPN-1의 발현이 억제되면서 혈액내 철의 이동이 억제되어 장상피세포내 철의 축적이 증가되는 것을 확인하였다.
본 발명자들은 리보솜 결합제제가 철의 운반 단백질인 페로포틴-1의 세포 내 이동을 억제하여 세포내 철의 공급에 영향을 준다는 사실을 최초로 규명하였으며, 본 발명은 이러한 작용을 통해 철에 대한 체내 대사이상을 정상상태로 회복시킬 수 있음을 제시한다.
<110> Pusan National University Industry-University Cooperation Foundation
<120> Composition for Preventing or Treating Iron Metabolism Disorder
Comprising Ferroportin-1 Inhibitors
<130> PNU1-282p
<160> 4
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 571
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Thr Arg Ala Gly Asp His Asn Arg Gln Arg Gly Cys Cys Gly Ser
1 5 10 15
Leu Ala Asp Tyr Leu Thr Ser Ala Lys Phe Leu Leu Tyr Leu Gly His
20 25 30
Ser Leu Ser Thr Trp Gly Asp Arg Met Trp His Phe Ala Val Ser Val
35 40 45
Phe Leu Val Glu Leu Tyr Gly Asn Ser Leu Leu Leu Thr Ala Val Tyr
50 55 60
Gly Leu Val Val Ala Gly Ser Val Leu Val Leu Gly Ala Ile Ile Gly
65 70 75 80
Asp Trp Val Asp Lys Asn Ala Arg Leu Lys Val Ala Gln Thr Ser Leu
85 90 95
Val Val Gln Asn Val Ser Val Ile Leu Cys Gly Ile Ile Leu Met Met
100 105 110
Val Phe Leu His Lys His Glu Leu Leu Thr Met Tyr His Gly Trp Val
115 120 125
Leu Thr Ser Cys Tyr Ile Leu Ile Ile Thr Ile Ala Asn Ile Ala Asn
130 135 140
Leu Ala Ser Thr Ala Thr Ala Ile Thr Ile Gln Arg Asp Trp Ile Val
145 150 155 160
Val Val Ala Gly Glu Asp Arg Ser Lys Leu Ala Asn Met Asn Ala Thr
165 170 175
Ile Arg Arg Ile Asp Gln Leu Thr Asn Ile Leu Ala Pro Met Ala Val
180 185 190
Gly Gln Ile Met Thr Phe Gly Ser Pro Val Ile Gly Cys Gly Phe Ile
195 200 205
Ser Gly Trp Asn Leu Val Ser Met Cys Val Glu Tyr Val Leu Leu Trp
210 215 220
Lys Val Tyr Gln Lys Thr Pro Ala Leu Ala Val Lys Ala Gly Leu Lys
225 230 235 240
Glu Glu Glu Thr Glu Leu Lys Gln Leu Asn Leu His Lys Asp Thr Glu
245 250 255
Pro Lys Pro Leu Glu Gly Thr His Leu Met Gly Val Lys Asp Ser Asn
260 265 270
Ile His Glu Leu Glu His Glu Gln Glu Pro Thr Cys Ala Ser Gln Met
275 280 285
Ala Glu Pro Phe Arg Thr Phe Arg Asp Gly Trp Val Ser Tyr Tyr Asn
290 295 300
Gln Pro Val Phe Leu Ala Gly Met Gly Leu Ala Phe Leu Tyr Met Thr
305 310 315 320
Val Leu Gly Phe Asp Cys Ile Thr Thr Gly Tyr Ala Tyr Thr Gln Gly
325 330 335
Leu Ser Gly Ser Ile Leu Ser Ile Leu Met Gly Ala Ser Ala Ile Thr
340 345 350
Gly Ile Met Gly Thr Val Ala Phe Thr Trp Leu Arg Arg Lys Cys Gly
355 360 365
Leu Val Arg Thr Gly Leu Ile Ser Gly Leu Ala Gln Leu Ser Cys Leu
370 375 380
Ile Leu Cys Val Ile Ser Val Phe Met Pro Gly Ser Pro Leu Asp Leu
385 390 395 400
Ser Val Ser Pro Phe Glu Asp Ile Arg Ser Arg Phe Ile Gln Gly Glu
405 410 415
Ser Ile Thr Pro Thr Lys Ile Pro Glu Ile Thr Thr Glu Ile Tyr Met
420 425 430
Ser Asn Gly Ser Asn Ser Ala Asn Ile Val Pro Glu Thr Ser Pro Glu
435 440 445
Ser Val Pro Ile Ile Ser Val Ser Leu Leu Phe Ala Gly Val Ile Ala
450 455 460
Ala Arg Ile Gly Leu Trp Ser Phe Asp Leu Thr Val Thr Gln Leu Leu
465 470 475 480
Gln Glu Asn Val Ile Glu Ser Glu Arg Gly Ile Ile Asn Gly Val Gln
485 490 495
Asn Ser Met Asn Tyr Leu Leu Asp Leu Leu His Phe Ile Met Val Ile
500 505 510
Leu Ala Pro Asn Pro Glu Ala Phe Gly Leu Leu Val Leu Ile Ser Val
515 520 525
Ser Phe Val Ala Met Gly His Ile Met Tyr Phe Arg Phe Ala Gln Asn
530 535 540
Thr Leu Gly Asn Lys Leu Phe Ala Cys Gly Pro Asp Ala Lys Glu Val
545 550 555 560
Arg Lys Glu Asn Gln Ala Asn Thr Ser Val Val
565 570
<210> 2
<211> 3381
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
ataagagctg ggcccggccc acggcggcgg cggcggcggc ggagagagct ggctcagggc 60
gtccgctagg ctcggacgac ctgctgagcc tcccaaaccg cttccataag gctttgcctt 120
tccaacttca gctacagtgt tagctaagtt tggaaagaag gaaaaaagaa aatccctggg 180
ccccttttct tttgttcttt gccaaagtcg tcgttgtagt ctttttgccc aaggctgttg 240
tgtttttaga ggtgctatct ccagttcctt gcactcctgt taacaagcac ctcagcgaga 300
gcagcagcag cgatagcagc cgcagaagag ccagcggggt cgcctagtgt catgaccagg 360
gcgggagatc acaaccgcca gagaggatgc tgtggatcct tggccgacta cctgacctct 420
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Claims (10)
- 페로포틴-1(ferroportin-1, FPN-1) 억제제로서, 디옥시니발레놀(Deoxynivalenol, DON), 애니소마이신(Anisomycin, ANS), 15-아세틸 디옥시니발레놀(15-acetyl deoxynivalenol, 15AcDON), 니발레놀(Nivalenol, NIV) 및 T-2 톡신(T-2 Toxin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 리보솜 결합제제를 유효성분으로 포함하는 철대사 이상 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 철대사 이상 질환은 혈색소증, 이상혈색소증, HFE 돌연변이 혈색소증, 페로포르틴 돌연변이 혈색소증, 트랜스페린 수용체 2 돌연변이 혈색소증, 헤모주벨린(hemojuvelin) 돌연변이 혈색소증, 헵시딘 돌연변이 혈색소증, 소아 혈색소증, 신생아 혈색소증, 헵시딘 결핍증, 수혈성 철분 과다, 헵시딘 과다생산성 양성 또는 악성 종양 및 헵시딘 과다 증상으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
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- 페로포틴-1(ferroportin-1, FPN-1) 억제제로서, 디옥시니발레놀(Deoxynivalenol, DON), 애니소마이신(Anisomycin, ANS), 15-아세틸 디옥시니발레놀(15-acetyl deoxynivalenol, 15AcDON), 니발레놀(Nivalenol, NIV) 및 T-2 톡신(T-2 Toxin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 리보솜 결합제제를 유효성분으로 포함하는 철대사 이상 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물로서,
상기 철대사 이상 질환은 혈색소증, 이상혈색소증, HFE 돌연변이 혈색소증, 페로포르틴 돌연변이 혈색소증, 트랜스페린 수용체 2 돌연변이 혈색소증, 헤모주벨린(hemojuvelin) 돌연변이 혈색소증, 헵시딘 돌연변이 혈색소증, 소아 혈색소증, 신생아 혈색소증, 헵시딘 결핍증, 수혈성 철분 과다, 헵시딘 과다생산성 양성 또는 악성 종양 및 헵시딘 과다 증상으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물. - 삭제
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|---|---|---|---|---|
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2016
- 2016-06-01 KR KR1020160068256A patent/KR101974944B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Semin Liver Dis. 2011 August; 31(3): 272-279 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| KR20170136324A (ko) | 2017-12-11 |
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