KR20230129382A - 오배자 추출물 및 암피실린을 유효성분으로 포함하는 인지력 개선, 치매 및 과잉행동장애 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
오배자 추출물 및 암피실린을 유효성분으로 포함하는 인지력 개선, 치매 및 과잉행동장애 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명에에서는 오배자 추출물 및 암피실린을 유효성분으로 포함하는 인지력 개선, 치매 및 과잉행동장애 예방 또는 치료용 조성물이 개시된다.
본 발명의 조성물에서 암피실린은 소량으로 포함되어 오배자 추출물의 약리학적 효과인 치매 예방 및 치료, 인지력 개선 및 ADHD 예방 및 치료 효능을 유의하게 증진시킨다. 본 발명에 따른 조성물 및 방법은 알츠하이머 치료 및 예방용, 인지력 개선용, 및 ADHD(과잉행동장애) 완화 및 치료용으로 유용하다.
본 발명의 조성물에서 암피실린은 소량으로 포함되어 오배자 추출물의 약리학적 효과인 치매 예방 및 치료, 인지력 개선 및 ADHD 예방 및 치료 효능을 유의하게 증진시킨다. 본 발명에 따른 조성물 및 방법은 알츠하이머 치료 및 예방용, 인지력 개선용, 및 ADHD(과잉행동장애) 완화 및 치료용으로 유용하다.
Description
본 발명은 오배자 추출물 및 암피실린을 유효성분으로 포함하는 인지력 개선, 치매 및 과잉행동장애 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
치매에 의한 인지력 즉 기억력 저하는 주로 내과적, 신경과적 원인으로 인하여 뇌신경의 일시적 혹은 지속적인 손상이 발생함으로써 사회생활과 일상생활 유지에 현저한 곤란이 발생하는 "증후군"이라 할 수 있다.
알쯔하이머형 치매는 치매 환자의 과반수를 차지하고 있다. 알쯔하이머형 치매의 발병기전은 아직까지 명확히 밝혀져 있지 않으나 뇌병변에 침착하는 신경독성단백질(β의 독성이 가장 중요한 원인으로 제시되고 있다.
알츠하이머형 치매증 및 뇌졸중 후나 혹은 뇌동맥경화에 의한 광범위한 뇌병변이 발생함으로써 유발되는 뇌혈관성 치매증이 치매질환의 약 90%를 차지한다.
치매 환자는 주로 대뇌 피질 및 대뇌 변연계에서 다양한 신경전달물질계의 현저한 기능 저하 및 대뇌 에너지 물질 대사의 기능저하를 나타내며 특히 알츠하이머형 치매증 (Alzheimer's Disease, 이하 'AD'로 약칭함)에 있어서는, 환자의 아세틸콜린 (acetylcholine, 이하 'ACh'로 약칭함)계, 글루타민 산 (glutamic acid)계, 신경펩티드 (neuropeptides)계 및 모노아민 (monoamine)계에서의 신경전달의 기능저하가 나타나, 이들 신경전달계의 기능 장해가 AD의 주된 원인인 것으로 추정되고 있다.
또한, β아밀로이드 펩티드 (β에 의해 유발된 신경세포 독성작용의 관점으로부터 β아밀로이드 펩티드의 세포 밖으로의 노인 반점의 집적을 통한 해마 신경세포의 탈락에 의한 발증 기전도 AD의 주요 원인 중 하나로 추정되고 있다.
현재 치매의 치료는 증상을 조기에 발견해 치료함으로써 진행을 늦추는 데 목표를 두고 있으며, 현단계에서 치매의 진행을 억제하거나 예방할 수 있는 약물은 없다. 미국 FDA의 허가를 받고 시장에 발매된 제품은 Cogne(Parke-Davis), Aricept(Eisai & Pfizer), Exellon(Novartis) 및 Ebixa(Lundbeck)이 있지만, Ebixa를 제외한 약물들은 단지 알쯔하이머에 의해 나타나는 증상의 일부를 완화(신경전달 물질인 Acetylcholine 농도를 높이기 위해 이의 분해효소인 Acetylcholine exterase를 억제)시키고, 환자 및 보호자를 안심시키는데 기여하고 있을 뿐이다.
이러한 AChE 억제 약물들은 콜린성 신경이 기능적으로 손상되지 않았을 때 가장 효과적이고 이들 약물의 효능은 콜린성 신경 기능의 감퇴와 함께 감소되기 때문에, 경증이나 중등도의 노인성 치매의 초기 단계에만 효과가 있으며, 대부분이 말초신경의 콜린성 부작용을 나타내며, 반감기가 너무 짧고, 간 독성 등의 심각한 부작용이 있고 특히 코그넥스 (Cognex)의 유효성분인 9-아미노-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘 (THA)은 경구 투여시, 지각능력 향상의 소견을 보이기는 하지만 떨림증, 어지럼증, 간 독성 등의 심각한 부작용을 수반하고 있어 널리 활용되지 못하고 있는 실정이다.
한편, 이러한 AChE 억제 약물의 단점을 발현하지 아니하는 생약으로서 인삼을 주성분으로 하여 수종의 생약을 혼합 추출한 제품이 한국특허공개 제99-85202호와 미국특허 제6,010,702호에 개시되어 있으나 이러한 생약 혼합 추출물의 경우 노인성 치매에 어느 정도의 약효를 보이고 있기는 하지만, 부작용 등 아직도 확실하고 안정적인 효과를 보장하지 못하고 있다.
한편, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)는 학동기 어린이 중 3-5%에서 발생하는 것으로 추산되었다. 이제까지 이 질병의 치료를 위해 제안된 심리약리제는 자극적인 화합물(암페타민과 메틸페니데이트), 트리싸이클릭 항우울제(이미프라민, 아미트립틸린) 및 항심리제(페노티아진, 할로페리돌)이다. 메틸페니데이트는 과잉 행동과 주의력 결핍에서 좋은 효과가 입증되어 여러 의학 연구의 목적이 되어 왔다. 그러나, 반작용으로 고혈압이 보고되었고, 가끔 충동성이 증가됨을 보여주었다. 메틸페니데이트로 치료하는 중에 눈주위의 검은원, 동공 확대, 두통, 식욕감퇴와 같은 빈번한 부작용이 보고되어 있다.
본 발명은 상기의 문제점을 해결하고 상기의 필요성에 의하여 안출된 것으로서 본 발명의 목적은 신규한 치매 (AD) 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 오배자 추출물 및 암피실린을 유효성분으로 포함하는 치매 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또 본 발명은 오배자 추출물 및 암피실린을 유효성분으로 포함하는 과잉행동장애 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 오배자 추출물 및 암피실린을 유효성분으로 포함하는 인지력 개선용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 "오배자 추출물"이란 천연물인 오배자로부터 유효성분을 추출하여 얻어진 것이라면 특별히 한정하지 않고 모두 포함한다. 예컨대, 오배자를 물이나 유기용매에 넣고 정치, 교반, 가압 또는 가열 등의 수단을 통해 유효성분을 용출함으로써 얻어진 결과물을 들 수 있다. 또한, 그와 같이 하여 얻어진 액상 추출물을 동결건조함으로써 얻어진 동결건조물을 포함한다. 그 외에도 유효성분을 추출하기 위해 가능한 수단이 무엇이든지 가리지 않고 추출된 모든 추출물을 포함하며, 추출된 후 동결 건조 등의 가공을 거친 것까지도 모두 포함된다. 기타, 중탕이나 상온에 의한 추출법과 같이 예로부터 전해 내려오거나, 한의서 또는 교과서에 기재되어 있는 통상적인 추출법에 의한 추출물을 포함한다. 또한, 특정 활성 화합물들을 분리하기 위한 특별한 추출방법인 Stass Otto 추출법이나 각종 칼럼 크로마토그래피 방법 등을 통하여 얻어진 분획 추출물을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 암피실린(ampicillin sodium)의 농도는 45 내지 55 ug/ml인 것이 바람직하고, 50 ug/ml인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물에서 암피실린은 소량으로 포함되어 오배자 추출물의 약리학적 효과를 현저히 증진시킨다.
또 본 발명은 유효량의 오배자 추출물 및 암피실린을 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 치매를 치료 및 완화하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 유효량의 오배자 추출물 및 암피실린을 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 과잉행동장애를 치료 및 완화하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 유효량의 오배자 추출물 및 암피실린을 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 인지력을 개선하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 암피실린(ampicillin sodium)의 유효량은 45 내지 55 ug/ml인 것이 바람직하고, 50 ug/ml인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 방법에서 암피실린은 소량으로 포함되어 오배자 추출물의 약리학적 효과를 현저히 증진시킨다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.본 발명의 조성물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산, 포름산 아세트산, 타르타르산, 젖산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산,나프탈렌술폰산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 연고, 크림 등의 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액 등을 비롯하여 약제학적 제제에 적합한 어떠한 형태로든 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 있어서, 본 발명의 추출물 또는 화합물의 바람직한 투여량은 대상자의 연령, 성별, 체중, 증상, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 0.0001 내지 1000 mg/kg 체중으로 투여할 수 있다. 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물에서 오배자 추출물은 1일 400 내지 600 mg/kg체중으로, 암피실린은 1.5 내지 2.3 mg/kg체중으로 투여하는 것이 좋고, 가장 바람직하게는 본 발명의 조성물에서 오배자 추출물은 500 mg/kg체중/일로, 암피실린은 1.875 mg/kg체중/일로 투여하는 것이 좋다. 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 또한, 그 투여량은 연령, 성별, 체중, 질병의 정도, 투여경로 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 조성물은, 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 비경구, 경구 등의 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 투여의 모든 방식은 예상될수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에서 오배자 추출물은 독성이 없다는 것이 이미 알려져 있고, 암피실린도 미량으로 포함하므로, 본 발명의 조성물은 심각한 독성 및 부작용은 없으며 예방 목적으로 장기간 사용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 본 발명의 조성물은 식품 첨가제 또는 기능성 식품 조성물로 제공될 수 있다. 본 발명에 따른 식품 조성물은, 예를 들어, 츄잉껌, 캐러멜 제품, 캔디류, 빙과류,과자류 등의 각종 식품류, 청량 음료, 미네랄 워터 등의 음료제품, 비타민이나 미네랄 등을 포함한 건강기능성 식품류일 수 있다.
이 때, 상기 식품 중의 상기 추출물 또는 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.001 내지 99.9 중량%로 가할 수 있으며, 음료 중에는 100 ㎖를 기준으로 0.001 내지 0.1 g의 비율로 첨가할 수 있다.
본 발명의 음료는 지시된 비율로 필수성분으로서 상기 추출물 및 화합물 유도체를 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능성 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민,광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈,초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물에서 암피실린은 소량으로 포함되어 오배자 추출물의 약리학적 효과인 치매 예방 및 치료, 인지력 개선 및 ADHD 예방 및 치료 효능을 유의하게 증진시킨다.
본 발명에 따른 조성물 및 방법은 Aβ의 투여로 유도된 알츠하이머 치매 모델 및 APPswe/PS1dE9 이중발현 알츠하이머 치매 모델에서, 오배자 추출물 단독 사용에 비하여 유의하게 증진된 인지기억능 향상 효과 및 아밀로이드 플라그 생성 억제 효과를 나타내어, 알츠하이머 치료 및 예방용 및 인지력 개선용으로 유용하다.
또한 본 발명에 따른 조성물 및 방법은 Aroclor 1254 투여로 유도된 ADHD 모델에서, 오배자 추출물 단독 사용에 비하여 유의하게 증진된 과잉행동 및 충동행위 억제 효과, 주의력 집중장애 및 학습기억능의 저하를 억제하는 효과를 나타내어, ADHD(과잉행동장애) 완화 및 치료용으로 유용하다.
도 1은 H2O2를 처리한 인간제대 정맥 내피세포 (human umbilical vein endothelial cell: HUVEC)에 암피실린 소디움을 30ug/ml, 50ug/ml 및 100ug/ml 농도로 처리한 후 XTT 어세이를 수행한 결과를 나타낸 그래프로, 그래프에서 Amp.30, Amp.50 및 Amp.100은 각각 암피실린 소디움 30ug/ml, 50ug/ml 및 100ug/ml 농도를 의미하고, y축은 H2O2를 처리하지 않은 blank 대비한 상대적인 생존률을 나타낸다. 각 수치는 평균 ± 표준오차임.
도 2는 β-amyloid (1-42)에 의한 인지기억능 저하에 대한 오배자 에탄올추출물 (Galla rhois) 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium) 및 오배자 에탄올추출물 (Galla rhois) 및/또는 Cefriaxone(50ug/ml)의 병용투여 효과를 나타낸 그래프이다. 인지기억능은 Y-maze test의 alteration behavior로 측정하였다. 각 군당 16 마리의 생쥐로 실험하였으며, 각 수치는 평균 ± 표준오차임. *P < 0.01 vs. Saline + β-amyloid (1-42), #P < 0.05vs. Saline + β-amyloid (1-42) (one-way ANOVA 및 사후검정으로서 Fisher's PLSD test를 사용).
도 3은 β-amyloid (1-42)에 의한 인지기억능 저하에 대한 오배자 에탄올추출물 (Galla rhois) 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium) 및 오배자 에탄올추출물 (Galla rhois) 및/또는 Cefriaxone(50ug/ml)의 병용투여 효과를 나타낸 그래프이다. 인지기억능은 novel object recognition test를 이용하여 측정하였다. 각 군당 16 마리의 생쥐로 실험하였으며, 각 수치는 평균 ± 표준오차임. *P < 0.01 vs. Saline + β-amyloid (1-42), #P < 0.05vs. Saline + β-amyloid (1-42) (one-way ANOVA 및 사후검정으로서 Fisher's PLSD test를 사용).
도 4는 β-amyloid (1-42)에 의한 인지기억능 저하에 대한 오배자 에탄올추출물 (Galla rhois) 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium) 및 오배자 에탄올추출물 (Galla rhois) 및/또는 Cefriaxone(50ug/ml)의 병용투여 효과를 나타낸 그래프이다. 인지기억능은 water finding test의 finding latency를 관찰하여 측정하였다. 각 군당 16 마리의 생쥐로 실험하였으며, 각 수치는 평균 ± 표준오차다. *P < 0.01 vs. Saline + β-amyloid (1-42), #P < 0.05, ##P < 0.01 vs. Saline + β-amyloid (1-42) (one-way ANOVA 및 사후검정으로서 Fisher's PLSD test를 사용).
도 5는 β-amyloid (1-42)에 의한 인지기억능 저하에 대한 오배자 에탄올추출물 (Galla rhois) 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 병용투여 효과를 나타낸 그래프이다. 인지기억능은 passive avoidance test의 step-through latency를 관찰하여 측정하였다. 각 군당 16 마리의 생쥐로 실험하였으며, 각 수치는 평균 ± 표준오차다. *P < 0.01 vs. Saline + β-amyloid (1-42), #P < 0.05 vs. Saline + β-amyloid (1-42) (one-way ANOVA 및 사후검정으로서 Fisher's PLSD test를 사용).
도 6은 β-amyloid (1-42)에 의한 인지기억능 저하에 대한 오배자 에탄올추출물 (Galla rhois) 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 병용투여 효과를 나타낸 그래프이다. 인지기억능은 Morris water maze의 reference memory test를 이용하여 측정하였다. 각 군당 8마리의 생쥐를 매일 4번씩 측정하였으며, 각 수치는 평균 ± 표준오차다. *P < 0.01 vs. Saline + β-amyloid (1-42), #P < 0.05 vs. Saline + β-amyloid (1-42) (반복측정에 대한 one-way ANOVA 및 사후검정으로서 Fisher's PLSD test를 사용).
도 7은 β-amyloid (1-42)에 의한 인지기억능 저하에 대한 오배자 에탄올추출물 (Galla rhois) 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 병용투여 효과를 나타낸 그래프이다. 인지기억능은 Morris water maze의 probe test를 이용하여 측정하였다. 각 군당 8마리의 생쥐를 2회 측정하였으며, 각 수치는 평균 ± 표준오차다. *P < 0.01 vs. Saline + β-amyloid (1-42), #P < 0.05 vs. Saline + β-amyloid (1-42) (one-way ANOVA 및 사후검정으로서 Fisher's PLSD test를 사용).
도 8은 β-amyloid (1-42)에 의한 인지기억능 저하에 대한 오배자에탄올 추출물 (Galla rhois) 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 병용투여 효과를 나타낸 그래프이다. 각 군당 8마리의 생쥐를 하루 4회씩 3일간 측정하였으며, 각 수치는 평균 ± 표준오차다. *P < 0.01 vs. Saline + β-amyloid (1-42), #P < 0.05, ##P < 0.01 vs. Saline + β-amyloid (1-42) (one-way ANOVA 및 사후검정으로서 Fisher's PLSD test를 사용).
도 9는 APPswe/PS1dE9 이중발현 생쥐의 인지기억능 (Y-maze test로 평가)에 대한 오배자 에탄올추출물 (Galla rhois) 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 병용투여 약리효과를 나타낸 그래프이다. 각 수치는 10마리의 평균 ± 표준오차를 의미한다. #P < 0.05 vs. Saline (One-way ANOVA. 사후검정으로 Fisher's 평가).
도 10은 APPswe/PS1dE9 이중발현 생쥐의 인지기억능 (Novel object recognition test로 평가)에 대한 오배자 추출물 (Galla rhois) 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 병용투여 약리효과를 나타낸 그래프이다. 각 수치는 10마리의 평균 ± 표준오차를 의미한다. #P < 0.05 vs. Saline (One-way ANOVA. 사후검정으로 Fisher's 평가);
도 11은 APPswe/PS1dE9 이중발현 생쥐의 인지기억능 (water finding test의 finding latency로 평가)에 대한 오배자 에탄올추출물 (Galla rhois) 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 병용투여 약리효과를 나타낸 그래프이다. 각 수치는 10마리의 평균 ± 표준오차를 의미함. #P < 0.05, ##P < 0.01 vs. Saline (One-way ANOVA. 사후검정으로 Fisher's 평가);
도 12는 쥐에서 Aroclor 1254-유도된 hyperlocomotor 활성에 대한 오배자 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 효과를 확인한 그래프이다. 각 값은 12마리 쥐의 평균 ± S.E.M.이고, *P < 0.05,**P < 0.01 vs. Sal + Sal, #P < 0.05, ##P < 0.01 vs. Sal + Aroclor 1254 (반복된 측정에 대한 ANOVA는 Bonferroni' 테스트에 의해 수반되거나 (A) 또는 원-웨이 ANOVA는 Fisher's PLSD 테스트에 의해서 수반됨(B)).
도 13은 쥐에서 Aroclor 1254-유도된 rearing number의 증가에 대한 오배자 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 효과를 확인한 그래프이다. 각 값은 12마리 쥐의 평균 ± S.E.M.이고, *P < 0.05 vs. Sal + Sal, #P < 0.05 vs. Sal + Aroclor 1254 (원-웨이 ANOVA는 Fisher's PLSD 테스트에 의해서 수반됨).
도 14는 쥐에서 중앙 존에서 이동한 거리에서 Aroclor 1254-유도된 증가에 대한 오배자 및 또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 효과를 확인한 그래프이다. 각 값은 12마리 쥐의 평균 ± S.E.M.이고, *P < 0.01 vs. Sal + Sal, #P < 0.05, ##P < 0.05 vs. Sal + Aroclor 1254 (반복된 측정에 대한 ANOVA는 Bonferroni' 테스트에 의해 수반되거나 (A) 또는 원-웨이 ANOVA는 Fisher's PLSD 테스트에 의해서 수반됨(B)).
도 15는 쥐에서 중앙 존으로 들어간 수에서 Aroclor 1254-유도된 증가에 대한 오배자 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 효과를 확인한 그래프이다. 각 값은 12마리 쥐의 평균 ± S.E.M.이고, *P< 0.01 vs. Sal + Sal, #P < 0.05 vs. Sal + Aroclor 1254 (반복된 측정에 대한 ANOVA는 Bonferroni' 테스트에 의해 수반되거나 (A) 또는 원-웨이 ANOVA는 Fisher's PLSD 테스트에 의해서 수반됨(B)).
도 16은 쥐에서 중앙 존에서 머문 시간에서 Aroclor 1254-유도된 변화에 대한 오배자 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 효과를 확인한 그래프이다. 각 값은 12마리 쥐의 평균 ± S.E.M.이고,*P< 0.05 vs. Sal + Sal, #P < 0.05 vs. Sal + Aroclor 1254 (반복된 측정에 대한 ANOVA는 Bonferroni' 테스트에 의해 수반되거나 (A) 또는 원-웨이 ANOVA는 Fisher's PLSD 테스트에 의해서 수반됨(B)).
도 17은 쥐에서 새로운 대상 인식 테스트로 Aroclor 1254-유도된 학습 및 기억 손상에 대한 오배자 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 효과를 확인한 그래프이다. 각 값은 12마리 쥐의 평균 ± S.E.M.이고, *P < 0.01 vs. Sal + Sal, #P < 0.05, ##P < 0.05 vs. Sal + Aroclor 1254 (원-웨이 ANOVA는 Fisher's PLSD 테스트에 의해 수반됨)
도 2는 β-amyloid (1-42)에 의한 인지기억능 저하에 대한 오배자 에탄올추출물 (Galla rhois) 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium) 및 오배자 에탄올추출물 (Galla rhois) 및/또는 Cefriaxone(50ug/ml)의 병용투여 효과를 나타낸 그래프이다. 인지기억능은 Y-maze test의 alteration behavior로 측정하였다. 각 군당 16 마리의 생쥐로 실험하였으며, 각 수치는 평균 ± 표준오차임. *P < 0.01 vs. Saline + β-amyloid (1-42), #P < 0.05vs. Saline + β-amyloid (1-42) (one-way ANOVA 및 사후검정으로서 Fisher's PLSD test를 사용).
도 3은 β-amyloid (1-42)에 의한 인지기억능 저하에 대한 오배자 에탄올추출물 (Galla rhois) 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium) 및 오배자 에탄올추출물 (Galla rhois) 및/또는 Cefriaxone(50ug/ml)의 병용투여 효과를 나타낸 그래프이다. 인지기억능은 novel object recognition test를 이용하여 측정하였다. 각 군당 16 마리의 생쥐로 실험하였으며, 각 수치는 평균 ± 표준오차임. *P < 0.01 vs. Saline + β-amyloid (1-42), #P < 0.05vs. Saline + β-amyloid (1-42) (one-way ANOVA 및 사후검정으로서 Fisher's PLSD test를 사용).
도 4는 β-amyloid (1-42)에 의한 인지기억능 저하에 대한 오배자 에탄올추출물 (Galla rhois) 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium) 및 오배자 에탄올추출물 (Galla rhois) 및/또는 Cefriaxone(50ug/ml)의 병용투여 효과를 나타낸 그래프이다. 인지기억능은 water finding test의 finding latency를 관찰하여 측정하였다. 각 군당 16 마리의 생쥐로 실험하였으며, 각 수치는 평균 ± 표준오차다. *P < 0.01 vs. Saline + β-amyloid (1-42), #P < 0.05, ##P < 0.01 vs. Saline + β-amyloid (1-42) (one-way ANOVA 및 사후검정으로서 Fisher's PLSD test를 사용).
도 5는 β-amyloid (1-42)에 의한 인지기억능 저하에 대한 오배자 에탄올추출물 (Galla rhois) 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 병용투여 효과를 나타낸 그래프이다. 인지기억능은 passive avoidance test의 step-through latency를 관찰하여 측정하였다. 각 군당 16 마리의 생쥐로 실험하였으며, 각 수치는 평균 ± 표준오차다. *P < 0.01 vs. Saline + β-amyloid (1-42), #P < 0.05 vs. Saline + β-amyloid (1-42) (one-way ANOVA 및 사후검정으로서 Fisher's PLSD test를 사용).
도 6은 β-amyloid (1-42)에 의한 인지기억능 저하에 대한 오배자 에탄올추출물 (Galla rhois) 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 병용투여 효과를 나타낸 그래프이다. 인지기억능은 Morris water maze의 reference memory test를 이용하여 측정하였다. 각 군당 8마리의 생쥐를 매일 4번씩 측정하였으며, 각 수치는 평균 ± 표준오차다. *P < 0.01 vs. Saline + β-amyloid (1-42), #P < 0.05 vs. Saline + β-amyloid (1-42) (반복측정에 대한 one-way ANOVA 및 사후검정으로서 Fisher's PLSD test를 사용).
도 7은 β-amyloid (1-42)에 의한 인지기억능 저하에 대한 오배자 에탄올추출물 (Galla rhois) 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 병용투여 효과를 나타낸 그래프이다. 인지기억능은 Morris water maze의 probe test를 이용하여 측정하였다. 각 군당 8마리의 생쥐를 2회 측정하였으며, 각 수치는 평균 ± 표준오차다. *P < 0.01 vs. Saline + β-amyloid (1-42), #P < 0.05 vs. Saline + β-amyloid (1-42) (one-way ANOVA 및 사후검정으로서 Fisher's PLSD test를 사용).
도 8은 β-amyloid (1-42)에 의한 인지기억능 저하에 대한 오배자에탄올 추출물 (Galla rhois) 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 병용투여 효과를 나타낸 그래프이다. 각 군당 8마리의 생쥐를 하루 4회씩 3일간 측정하였으며, 각 수치는 평균 ± 표준오차다. *P < 0.01 vs. Saline + β-amyloid (1-42), #P < 0.05, ##P < 0.01 vs. Saline + β-amyloid (1-42) (one-way ANOVA 및 사후검정으로서 Fisher's PLSD test를 사용).
도 9는 APPswe/PS1dE9 이중발현 생쥐의 인지기억능 (Y-maze test로 평가)에 대한 오배자 에탄올추출물 (Galla rhois) 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 병용투여 약리효과를 나타낸 그래프이다. 각 수치는 10마리의 평균 ± 표준오차를 의미한다. #P < 0.05 vs. Saline (One-way ANOVA. 사후검정으로 Fisher's 평가).
도 10은 APPswe/PS1dE9 이중발현 생쥐의 인지기억능 (Novel object recognition test로 평가)에 대한 오배자 추출물 (Galla rhois) 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 병용투여 약리효과를 나타낸 그래프이다. 각 수치는 10마리의 평균 ± 표준오차를 의미한다. #P < 0.05 vs. Saline (One-way ANOVA. 사후검정으로 Fisher's 평가);
도 11은 APPswe/PS1dE9 이중발현 생쥐의 인지기억능 (water finding test의 finding latency로 평가)에 대한 오배자 에탄올추출물 (Galla rhois) 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 병용투여 약리효과를 나타낸 그래프이다. 각 수치는 10마리의 평균 ± 표준오차를 의미함. #P < 0.05, ##P < 0.01 vs. Saline (One-way ANOVA. 사후검정으로 Fisher's 평가);
도 12는 쥐에서 Aroclor 1254-유도된 hyperlocomotor 활성에 대한 오배자 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 효과를 확인한 그래프이다. 각 값은 12마리 쥐의 평균 ± S.E.M.이고, *P < 0.05,**P < 0.01 vs. Sal + Sal, #P < 0.05, ##P < 0.01 vs. Sal + Aroclor 1254 (반복된 측정에 대한 ANOVA는 Bonferroni' 테스트에 의해 수반되거나 (A) 또는 원-웨이 ANOVA는 Fisher's PLSD 테스트에 의해서 수반됨(B)).
도 13은 쥐에서 Aroclor 1254-유도된 rearing number의 증가에 대한 오배자 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 효과를 확인한 그래프이다. 각 값은 12마리 쥐의 평균 ± S.E.M.이고, *P < 0.05 vs. Sal + Sal, #P < 0.05 vs. Sal + Aroclor 1254 (원-웨이 ANOVA는 Fisher's PLSD 테스트에 의해서 수반됨).
도 14는 쥐에서 중앙 존에서 이동한 거리에서 Aroclor 1254-유도된 증가에 대한 오배자 및 또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 효과를 확인한 그래프이다. 각 값은 12마리 쥐의 평균 ± S.E.M.이고, *P < 0.01 vs. Sal + Sal, #P < 0.05, ##P < 0.05 vs. Sal + Aroclor 1254 (반복된 측정에 대한 ANOVA는 Bonferroni' 테스트에 의해 수반되거나 (A) 또는 원-웨이 ANOVA는 Fisher's PLSD 테스트에 의해서 수반됨(B)).
도 15는 쥐에서 중앙 존으로 들어간 수에서 Aroclor 1254-유도된 증가에 대한 오배자 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 효과를 확인한 그래프이다. 각 값은 12마리 쥐의 평균 ± S.E.M.이고, *P< 0.01 vs. Sal + Sal, #P < 0.05 vs. Sal + Aroclor 1254 (반복된 측정에 대한 ANOVA는 Bonferroni' 테스트에 의해 수반되거나 (A) 또는 원-웨이 ANOVA는 Fisher's PLSD 테스트에 의해서 수반됨(B)).
도 16은 쥐에서 중앙 존에서 머문 시간에서 Aroclor 1254-유도된 변화에 대한 오배자 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 효과를 확인한 그래프이다. 각 값은 12마리 쥐의 평균 ± S.E.M.이고,*P< 0.05 vs. Sal + Sal, #P < 0.05 vs. Sal + Aroclor 1254 (반복된 측정에 대한 ANOVA는 Bonferroni' 테스트에 의해 수반되거나 (A) 또는 원-웨이 ANOVA는 Fisher's PLSD 테스트에 의해서 수반됨(B)).
도 17은 쥐에서 새로운 대상 인식 테스트로 Aroclor 1254-유도된 학습 및 기억 손상에 대한 오배자 및/또는 암피실린 소디움 (ampicillin sodium)의 효과를 확인한 그래프이다. 각 값은 12마리 쥐의 평균 ± S.E.M.이고, *P < 0.01 vs. Sal + Sal, #P < 0.05, ##P < 0.05 vs. Sal + Aroclor 1254 (원-웨이 ANOVA는 Fisher's PLSD 테스트에 의해 수반됨)
이하 비한정적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
실시예 :오배자 추출물의 제조 및 암피실린 선택 과정
오배자 추출물의 제조
오배자 (K P) 5kg을 정선하여 약전통칙 절도 및 분말도에 따라 조절로 한 다음 생약을 달아 추출기에 넣고 8-10배의 95% 에탄올을 넣어 교반추출기에서 5~6시간 2회 추출하여 추출액을 1㎛ 크기의 마이크로필터를 이용하여 여과하고 여액을 50℃이하에서 감압농축한 후 건조하여 건조엑스 2.39kg을 얻었다.(수득율 47.8%)
암피실린 선택 과정
후보 물질 발굴을 위하여 160 여종의 천연물과 (NP) 활성이 알려진 의약품 (KD)을 oxidative stress를 준 HUVEC cell 에 처리하여 세포의 활성이 회복되게 하는 화합물을 선별하고자 하였다.
100uM의 H2O2를 처리한 인간제대 정맥 내피세포 (human umbilical vein endothelial cell: HUVEC)에 여러 후보 화합물 중 하나를 30ug/ml 농도로 처리한 후 세포의 사멸을 억제하는 화합물을 후보 화합물로 선별하였다.
본 스크리닝 과정은 XTT assay를 사용하여 제조업자(R&D Systems Inc., Minneapolis, MN)의 메뉴얼에 따라서 후보 화합물 처리 2시간 전에 H2O2 100uM을 미리 HUVEC cell에 0.5시간 처리한 다음 후보 화합물을 각각 처리하여 세포의 활성(cell viability)이 H2O2 100uM을 투여한 HUVEC cell에 비하여 회복되는 화합물을 활성이 있는 화합물로 선택하였으며, 이러한 실험은 3회 반복한 평균 값으로 판단하였다.
160여 종의 후보물질 중에서 암피실린 소디움을 포함한 17 개의 화합물의 산화적 스트레스에 대한 세포 사멸 억제 효과를 확인하였고, 암피실린 소디움을 최종 후보 물질로 선택하였다.
또 암피실린의 처리 최적 농도를 결정하기 위하여 상기 진행하였던 XTT assay를 암피실린 소디움 농도를 30ug/ml, 50ug/ml 및 100ug/ml 농도로 수행하여 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 암피실린 소디움 농도를 50ug/ml 처리한 세포의 세포 사멸을 억제하는 능력이 가장 우수하였고 이러한 효과는 암피실린 소디움 농도를 100ug/ml로 증가한 경우에 오히려 감소하였다(도 1 참조).
실험예 1: 알츠하이머병 모델에서 오배자 추출물 및/또는 암피실린의 약리효능평가
<알츠하이머병 모델>
1) Aβ에 의한 인지기억능의 저하는 12주령의 생쥐에서 평가되었다. ICR 생쥐 [(주)오리엔트바이오, 경기, 한국]를 구입하여 실험동물실에 1주일간 적응시키고, 약물투여 및 인지기억능 평가를 실시하였다. 독성의 Aβ(1-42)(American Peptide Company, Sunnyvale, CA, USA)와 대조물질인 무독성의 Aβ(42-1)(American Peptide Company, Sunnyvale, CA, USA)은 400 pmol을 제 3뇌실로 투여하였다.Aβ의 투여 3일 후부터 인지기억능 평가를 실행하였다. 오배자 에탄올추출물 (500 mg/kg, p.o.) 및/또는 암피실린 소디움(30ug/ml(1.125 mg/kg), 50ug/ml(1.875 mg/kg) 및 100ug/ml 농도(3.75 mg/kg))은 Aβ(1-42)투여 2일 전부터 인지기억능 평가가 끝날 때까지 1일 1회씩 경구투여하였다.
또한 다른 항생제 중 하나인 Cefriaxone(50ug/ml,1.875 mg/kg)을 비교군으로 사용하였다.
인지기억능 평가가 이루어지는 기간에는 행동에 약물들이 직접적인 영향을 미치는 것을 막기 위하여, 행동 및 인지기능 평가가 끝난 후 약물을 투여하였다.
2) 알츠하이머병 모델인 amyloid precursor protein/presenilin-1 (APPswe/PS1dE9) 이중발현 생쥐에 대한 약물투여
본 실험에는 6월령의 APPswe/PS1dE9 이중발현 생쥐 (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, MA, USA)를 사용하였다. APPswe/PS1dE9 이중발현 생쥐에 오배자 에탄올추출물 (500 mg/kg, p.o.) 및/또는 암피실린(50 ug/ml)을 1일 1회씩 3개월간 경구투여한 후 인지기억능 평가를 실행하였다. 인지기억능 평가가 이루어지는 기간에는 행동에 약물들이 직접적인 영향을 미치는 것을 막기 위하여, 행동 및 인지기능 평가가 끝난 후 약물을 투여하였다. 인지기억능 평가가 끝나고 1일 후 동물을 희생시켜 Aβ의 축적 정도를 평가하였다.
<인지기억능 평가법>
(1) Y-maze test
Y-maze 의 구성은 Y-자 형태의 arm 으로 되어 있고 길이 25 cm 와 높이 14 cm 넓이 5 cm 의 검은 plastic 상자로 되어 있다. 마우스를 한쪽 arm의 끝에 놓고 8분 동안 자유롭게 arm을 왕래하도록 하였다. 마우스가 각각의 arm에 들어가는 횟수를 video camera로 찍었다. Alternation behavior (공간 교체행동)의 평가지표는 3개의 arm을 모두 들어가는 경우에 1점을 획득하는 것으로 하여 대조군과 비교하였다. 마우스의 alternation score는 실제 마우스가 획득한 score를 가능한 alternation score 로 나누어 100%로 환산하였다.
(2) Novel object test
첫 날에는 생쥐를 40 cm X 40 cm X 30 cm 의 상자에 넣고 10 분간 자유롭게 이동하도록 하여 적응시켰다. 2일째에는 상자에 두 개의 물체를 놓고 각각의 물체에 대한 반응시간을 기록하였다. 이로부터 24시간 후 두 개 중 한 개의 물체를 새로운 물체 (novel object)로 바꾼 후 novel object에 대한 반응시간을 기록하였다.
(3) Water finding test
Water finding test는 latent learning 및 attentional spatial memory를 평가하는 방법으로, 1일에 생쥐로 하여금 apparatus 안에서 물병의 노즐 위치를 인지하게끔 한 다음, 24시간의 절수 후에 다시 apparatus 안에 위치시켜 물병의 노즐을 찾도록 하여 그 시간을 측정하였다(Finding latency). 단 2일에는 물병의 위치 및 노즐의 길이를 약간 변화시켜, 1일에 습득한 정보를 바탕으로 하여, 주의력을 기울여서 새로운 위치를 찾게끔 하였다.
(4) Passive avoidance test
Passive avoidance test 장치는 두 개의 방으로 이루어져 있으며, 두 방의 사이에는 guillotine door로 나뉘어져 있다. 방의 바닥에는 쇼크 발생기가 장치되어져 있다. 1일에는 acquisition trial로서 쥐를 두 개의 방 중 한 개의 방에 넣고 15초간 적응시킨 후에 쥐가 있는 방의 불을 켬과 동시에 guillotine door를 열어 줌. 쥐가 밝은 방으로부터 어두운 방으로 이동함과 동시에 guillotine door가 닫히고 어두운 방의 바닥에 electric shock (0.5mA, 5s)을 주었다. 2일에는 같은 장치에 쥐를 넣고 밝은 방에서 어두운 방으로 이동하는 시간을 측정하였다(step-through latency).
(5) Morris water maze test
Water maze 평가를 위한 수조는 지름이 97cm이고 높이가 60cm인 원통형 수조를 사용하였다. 테스트 기간동안 분유를 희석한 23±2°C의 물을 채워 사용하였다. 수조 안에는 수면에서 2cm 아래에 투명한 플랫폼을 장치하였으며, 수조 바깥쪽에 네 개의 표지를 장치하였다. 마우스의 운동궤적은 비디오트래킹 시스템 (EthoVision, Noldus, The Netherlands)을 통하여 분석되었다.
(5-1) Reference memory test
각 trial 기간 동안 마우스는 다섯 군데의 시작점을 무작위로 선택한 지점에서 플랫폼을 보지 못하는 쪽을 향하여 수조 안으로 넣어졌다. 각 trial에서는 마우스가 수조로 넣어진 후 플랫폼을 찾는 시간 (escape latency) 을 기록하게 되며, 마우스가 플랫폼을 찾으면 10초간 플랫폼 위에서 머무르게 한 후 home cage로 옮겨지게 된다. 마우스가 60초 내로 플랫폼을 찾지 못할 경우 escape latency는 60초로 기록하였다. 각 trial은 β-amyloid를 투여한 3일 후부터 4일간 (3일~6일), 하루 네 번씩 실행되었다.
(5-2) Probe test
β-amyloid 투여 7일 후에 probe test를 진행하였다. 플랫폼을 제거한 후, 60초간 쥐로 하여금 수조안을 수영하게 하면서 플랫폼이 있던 위치를 몇 번이나 지나는지 기록하였다.
(5-3) Working memory test
Working memory test는 β-amyloid투여 후 8일~10일에 진행하였다. Reference memory test와 비슷하지만, 플랫폼의 위치를 매일 바꾸어 주면서 escape latency를 측정하였다. 하루에 5번의 trial을 진행하며, 2번째~5번째 trial의 escape latency를 사용하였다.
상기 동물효과 시험 결과는 하기와 같다.
β-amyloid (1-42)의 투여로 유도된 spatial short-term memory의 저하에 대한 오배자 에탄올 추출물 과 암피실린의 인지기억능 개선효과
β-amyloid (1-42)의 투여는 Y-maze에서 alteration behavior를 유의하게 감소시켰다. 오배자 추출물은 β-amyloid (1-42)에 의한 alteration behavior의 감소를 유의하게 억제시켰다(도 2).
그러나 암피실린 소디움(50ug/ml 농도) 단독 투여 및 다른 항생제 중 하나인 Cefriaxone(50ug/ml) 비교군 단독 투여에서는 alteration behavior의 감소에 대한 억제 효과가 나타나지 않았다.
또한, 오배자 추출물과 암피실린 소디움(30ug/ml, 50ug/ml 및 100ug/ml 농도) 병용 투여군 중에서는 오배자 추출물과 암피실린 소디움(50ug/ml 농도) 병용 투여군에서만 오배자 단독으로 투여시보다 약 18% 더 유의하게 증진된 alteration behavior의 감소에 대한 억제 효과를 나타냈고, 다른 암피실린 소디움(30ug/ml 및 100ug/ml 농도) 병용 투여군에서는 오배자 단독 투여시 보다 억제 효과가 오히려 감소되었다. 다른 항생제 중 하나인 Cefriaxnoe(50ug/ml) 및 오배자 추출물 병용 투여군에서는 오배자 추출물 단독투여군 대비하여 차별적인 효과가 관찰되지 아니하였다 (도 2 참조).
β-amyloid (1-42)의 투여로 유도된 visual recognition memory의 저하에 대한 오배자 에탄올추출물과 암피실린의 효과
β-amyloid (1-42)의 투여는 novel object recognition test에서 novel object에 대한 exploration을 유의하게 감소시켰다. 오배자 추출물은 β-amyloid (1-42)에 의한 novel object에 대한 exploration의 감소를 유의하게 억제시켰다 (도 3).
그러나 암피실린 소디움(50ug/ml 농도) 단독 투여 및 다른 항생제 중 하나인 Cefriaxone(50ug/ml) 비교군 단독 투여에서는 이러한 감소에 대한 억제 효과가 나타나지 않았다.
또한, 오배자 추출물과 암피실린 소디움(30ug/ml, 50ug/ml 및 100ug/ml 농도) 병용 투여 군 중에서는 오배자 추출물과 암피실린 소디움(50ug/ml 농도) 병용 투여 군에서만 오배자 단독으로 투여시보다 약 12 % 더 유의하게 증진된 β-amyloid (1-42)에 의한 novel object에 대한 exploration의 감소에 대한 억제 효과를 나타냈고, 다른 암피실린 소디움(30ug/ml 및 100ug/ml 농도) 병용 투여군에서는 오배자 단독 투여시 보다 억제 효과가 오히려 감소되었다.
다른 항생제 중 하나인 Cefriaxnoe(50ug/ml) 비교군 및 오배자 추출물과 병용 투여군에서는 오배자 추출물 단독투여군 대비하여 차별적인 효과가 관찰되지 아니하였다(도 3 참조).
β-amyloid (1-42)의 투여로 유도된 latent learning의 저하에 대한 오배자 에탄올추출물과 암피실린의 인지기억능 개선효과
β-amyloid (1-42)의 투여는 latent learning을 평가하는 water finding test에서 finding latency를 유의하게 증가시켰다. 오배자 추출물은 β-amyloid (1-42)에 의한 finding latency의 증가를 유의하게 억제하였다(도 4).
그러나 암피실린 소디움(50ug/ml 농도) 및 다른 항생제 중 하나인 Cefriaxone(50ug/ml) 비교군 단독 투여에서는 finding latency의 증가를 전혀 억제하지 못했다 (도 4).
오배자 추출물과 암피실린 소디움(30ug/ml, 50ug/ml 및 100ug/ml 농도) 병용 투여 군 중에서는 오배자 추출물과 암피실린 소디움(50ug/ml 농도) 병용 투여 군에서만 오배자 단독으로 투여시보다 약 25 % 증진된, finding latency의 증가에 대한 억제 효과를 나타냈고, 다른 암피실린 소디움(30ug/ml 및 100ug/ml 농도) 병용 투여군에서는 오배자 단독 투여시 보다 억제 효과가 오히려 약간 감소되었다 (도 4).
다른 항생제 중 하나인 Cefriaxnoe(50ug/ml) 비교군 및 오배자 추출물 병용투여군에서는 오배자 추출물 단독투여군 대비하여 차별적인 효과가 관찰되지 아니하였다(도 4 참조).
β-amyloid (1-42)의 투여로 유도된 fear learning 및 memory의 저하에 대한 오배자 에탄올추출물과 암피실린의 인지기억능 개선효과
β-amyloid (1-42)의 투여는 fear learning 및 memory를 평가하는 passive avoidance test에서 step-through latency를 유의하게 감소시켰다.
오배자 추출물은 β-amyloid (1-42)에 의한 step-through latency의 감소를 유의하게 억제하였다. 또한, 오배자추출물과 암피실린 소디움(50ug/ml 농도)의 병용투여시에는 오배자 단독으로 투여시 보다 약 17% 증진된, β-amyloid (1-42)에 의한 step-through latency의 감소에 대한 억제 효과를 나타냈다 (도 5).
β-amyloid (1-42)의 투여로 유도된 spatial reference memory의 저하에 대한 오배자 에탄올추출물과 암피실린의 인지기억능 개선효과
β-amyloid (1-42)의 투여는 Morris water maze의 hidden platform test 및 probe test를 통하여 평가한 결과, 유의하게 spatial reference memory의 저하를 유도하였다. 즉, β-amyloid (1-42)를 투여한 생쥐는 β-amyloid (1-42)을 투여한 생쥐에 비하여 수조 안의 안전한 platform을 찾는 시간이 유의하게 감소되었을 뿐 아니라, platform을 빼고 측정하는 probe test에서도 platform이 있던 quadrant에 머무는 시간도 유의하게 감소되었다.
오배자 에탄올추출물은 β-amyloid (1-42)에 의한 escape latency의 증가 및 platform이 있던 quadrant에서의 체류시간 감소를 유의하게 억제하였다(도 6과 7).
또한 오배자추출물과 암피실린 소디움(50ug/ml 농도)의 병용투여시에는 오배자 단독으로 투여시 보다, β에 의한 escape latency의 증가 및 platform이 있던 quadrant에서의 체류시간 감소에 대해 약 16 % 증진된 억제 효과를 나타냈다(도 6 및 도 7).
β-amyloid (1-42)의 투여로 유도된 spatial working memory의 저하에 대한 오배자 에탄올추출물과 암피실린의 인지기억능 개선효과
β-amyloid (1-42)의 투여는 Morris water maze의 working memory test에서 유의하게 spatial working memory의 저하를 유도하였다.
오배자 추출물은 β에 의한 escape latency의 증가를 유의하게 억제하였다. 또한 오배자추출물과 암피실린 소디움(50ug/ml 농도)의 병용투여시에는 오배자 단독으로 투여시보다 약 13 % 증진된, β(1-42)에 의한 escape latency의 증가에 대한 억제 효과를 나타냈다(도 8).
APPswe/PS1dE9 이중발현 생쥐에서 spatial short-term memory에 대한 오배자 추출물과 암피실린의 인지기억능 개선효과
APPswe/PS1dE9 이중발현 생쥐에서 단기공간기억력 (short-term spatial)을 평가하는 Y-maze test를 수행한 결과, 오배자 추출물은 alteration behavior를 유의하게 증가시켰다(도 9).
또한, 오배자추출물과 암피실린 소디움(50ug/ml 농도)의 병용투여시에는 오배자 단독으로 투여시 보다 약 20 % 증진된, alteration behavior 증가 효과를 나타냈다(도 9).
APPswe/PS1dE9 이중발현 생쥐에서 visual recognition memory에 대한 오배자 에탄올추출물과 암피실린의 개선효과
APPswe/PS1dE9 이중발현 생쥐에서 시각재인지기억 (visual recognition memory)을 평가하는 novel object recognition test를 실시한 결과, 오배자 추출물은 novel object에 대한 exploration을 유의하게 증가시켰다(도 10).
또한, 오배자추출물과 암피실린 소디움(50ug/ml 농도)의 병용투여시에는 오배자 단독으로 투여시보다 exploration을 약 15 % 증진시켰다(도 10).
APPswe/PS1dE9 이중발현 생쥐에서 latent learning에 대한 오배자 추출물과 암피실린의 개선효과
4APPswe/PS1dE9 이중발현 생쥐에서 잠재학습 (latent learning)을 평가하는 water finding test를 실시한 결과, 오배자 에탄올추출물은 finding latency를 유의하게 감소시켰다(도 11).
또한, 오배자추출물과 암피실린 소디움(50ug/ml 농도)의 병용투여시에는 오배자 단독으로 투여시 보다 약 20 % 증진된, finding latency 감소 효과를 나타냈다(도 11).
상기와 같은 실험 결과로부터, 본 발명의 조성물은 치매 치료 및 예방효과와 인지력 개선 효과가 우수하다는 것을 알 수 있다. 특히 오배자 추출물 단독 투여에 비하여 치매 치료 및 예방효과와 인지력 개선 효과를 현저히 증진됨을(최대 20%까지) 확인할 수 있다.
실험예 2: ADHD 모델에서 오배자 추출물 및/또는 암피실린의 약리효능평가
1) 실험동물 및 약물 처리
ADHD가 주로 소아에서 나타나는 질환이기 때문에 미성숙 생쥐를 실험에 이용하여야 하며, ICR 생쥐 [(주)오리엔트바이오, 경기, 한국)]를 구입하여 실험 동물실에 적응시킨 후, mating하였다. Gestational day 6에서부터 postnatal day 21까지 모체에 Aroclor 1254(18 mg/kg)를 1일 1회 경구투여하였다. Postnatal day 21에 male offspring만을 이유한 후, postnatal day 21부터 행동실험이 끝나는 날까지 이유한 offspring에 gallic acid (100 mg/kg, p.o.), methyl gallate (100 mg/kg, p.o.) 혹은 오배자 extract (500 mg/kg, p.o.) 및/또는 암피실린 소디움(50ug/ml)을 1일 1회 투여하였다.
Postnatal day 35일에 open field test로 자발운동량 및 충동적 경향을, 36일과 37일에는 novel object recognition test를 이용하여 주의력 및 인지기억능을 평가하였다. Reference drug으로 methylphenidate를 사용하였다.
2) 행동평가
(1) Open field test
생쥐를 40 x 40 x 30 cm의 검은 색 아크릴 박스에 넣고 videotracking system을 이용하여 30분간 행동을 측정하였으며, Open field를 9등분하여 가운데 영역을 central zone으로 설정하였다. ADHD의 과행동 지표는 자발운동량 (distance moved in cm)을 이용하였으며, 충동적 행위의 지표로는 서는 행위 (rearing), central zone에 머문 시간, central zone에 진입한 횟수, 처음 central zone에 진입한 시간을 지표로 측정하였다. Open field 평가에서 central zone에 머문 시간이 길고 자주 진입하며, 최초로 진입한 시간이 짧을 수록 충동적 경향이 있으며, 반대의 경우 불안증세가 있는 것으로 알려져 있다. 행동의 측정은 오전 9시부터 오후 6시 사이에 실시되었다.
(2) Novel object recognition test
Open field test를 마친 24시간 후에, open field test시와 같은 아크릴 박스에 두 개의 물체 (object)를 고정시켰다. 생쥐를 넣고 10분 동안 각각의 물체에 접근하는 시간을 videotracking system을 이용하여 측정하였다. 다시 24시간 후에, 두 개의 물체 중 한 개를 새로운 물체 (novel object)로 바꾼 후, 생쥐를 넣고 10분 동안 각각의 물체에 접근하는 시간을 videotracking system을 이용하여 측정한 후, 두 물체에 접근한 시간 중 새로운 물체 (novel object)에 접근한 시간을 계산하여 퍼센트로 나타내었다.
상기 실험 결과는 다음과 같다.
Aroclor 1254에 의해 유도된 과잉행동에 대한 오배자 추출물 및 또는 암피실린의 약리효과
Aroclor 1254(1,2,3-trichloro-4-(2,3-dichlorophenyl)benzene)의 투여는 유의하게 locomotor activity를 유도하였으며, rearing behavior를 증가시켰다.
오배자 추출물과 암피실린 소디움(50ug/ml)의 병용 투여는 Aroclor 1254에 의한 hyperlocomotor activity와 rearing behavior의 증가를 다른 투여군에 비하여 유의하게 억제하였다. 오배자 추출물 단독 투여군에 비하여도 각각 약 14 % 및 약 20 %의 증진된 억제 효과를 나타냈고 정상군(saline + saline) 보다도 더 증진된 억제효과를 나타냈다 (도 12 및 도 13).
Aroclor 1254에 의해 유도된 충동 행위에 대한 오배자 추출물 및/또는 암피실린의 약리효과
Aroclor 1254의 투여는 유의하게 open field의 central zone에 머문 시간과 central zone에 들어간 횟수를 증가시켰으며, 처음으로 central zone에 들어간 시간은 유의하게 단축되어, 충동적 행위가 유도되었다.
오배자 추출물과 암피실린 소디움(50ug/ml)의 병용 투여는 Aroclor 1254에 의한 충동적 행위를 다른 투여군에 비하여 유의하게 억제하였다. 오배자 추출물 단독 투여군에 비하여도 각각 약 20 %(central zone에서 움직인 거리), 약 11 %(central zone에 들어간 횟수) 및 약 14 %(central zone에서 머문 시간)의 증진된 억제 효과를 나타냈고, 정상군(saline + saline) 보다도 더 증진된 억제효과를 나타냈다 (도 14 ~ 도 16).
Aroclor 1254에 의해 유도된 주의력 집중장애/ 학습기억능 저하에 대한 오배자 추출물 및 또는 암피실린의 약리효과
Aroclor 1254의 투여는 novel object recognition test에서 유의하게 novel object에 관심을 보인 시간을 감소시켜 주의력 집중장애 및 학습기억능 저하를 유도하였다.
오배자 추출물과 암피실린 소디움(50ug/ml)의 병용 투여는 Aroclor 1254에 의한 주의력 집중장애/ 학습기억능 저하를 다른 투여군에 비하여 유의하게 억제하였다.
오배자 추출물 단독 투여군에 비하여도 각각 약 15 % 증진된 억제 효과를 나타냈고 정상군(saline + saline) 보다도 더 증진된 억제 효과를 나타냈다 (도 17).
Claims (16)
- 오배자 추출물 및 암피실린을 유효성분으로 포함하는 치매 완화 또는 치료용 조성물.
오배자 추출물 및 암피실린을 유효성분으로 포함하는 치매 예방 및 치료용 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서, 암피실린의 농도는 45 내지 55 ug/ml인 것을 특징으로 하는 치매 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 암피실린의 농도는 50 ug/ml인 것을 특징으로 하는 치매 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
- 오배자 추출물 및 암피실린을 유효성분으로 포함하는 과잉행동장애(ADHD) 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 암피실린의 농도는 45 내지 55 ug/ml인 것을 특징으로 하는 과잉행동장애(ADHD) 예방 및 치료용약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 암피실린의 농도는 50 ug/ml인 것을 특징으로 하는 과잉행동장애(ADHD) 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
- 오배자 추출물 및 암피실린을 유효성분으로 포함하는 인지력 개선용 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 암피실린의 농도는 45 내지 55 ug/ml인 것을 특징으로 하는 인지력 개선용 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 암피실린의 농도는 50 ug/ml인 것을 특징으로 하는 인지력 개선용 약제학적 조성물.
- 유효량의, 오배자 추출물 및 암피실린을 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 치매를 치료 및 완화하는 방법.
- 제10항에 있어서, 오배자 추출물은 500mg/kg체중/일로 투여하고 그리고 암피실린은 1.5~2.3mg/kg체중/일로 투여하는 것을 특징으로 하는 치매를 치료 및 완화하는 방법.
- 유효량의, 오배자 추출물 및 암피실린을 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 과잉행동장애(ADHD)를 치료 및 완화하는 방법.
- 제12항에 있어서, 오배자 추출물은 500mg/kg체중/일로 투여하고 그리고 암피실린은 1.5~2.3mg/kg체중/일로 투여하는 것을 특징으로 하는 과잉행동장애(ADHD)를 치료 및 완화하는 방법.
- 유효량의, 오배자 추출물 및 암피실린을 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 인지력을 개선하는 방법.
- 제14항에 있어서, 오배자 추출물은 500mg/kg체중/일로 투여하고 그리고 암피실린은 1.5~2.3mg/kg체중/일로 투여하는 것을 특징으로 하는 인지력을 개선하는 방법.
- 오배자 추출물 및 암피실린을 유효성분으로 포함하는 인지력 개선, 치매 및 과잉행동장애 개선용 건강기능성 식품.
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