KR20230126419A - 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제 및 이의 제조법 - Google Patents
마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제 및 이의 제조법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
보다 구체적으로는, 증류수로 마이크로나노 버블수를 제조하는 제1 단계; 상기 마이크로나노 버블수를 용매로 하여 소듐코코일애플아미노산(, Sodium Cocoyl Apple Amino Acids), 코코 글루코사이드(CoCo-glucoside) 및 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(polyoxyethylene 40 stearate)를 포함하는 계면 활성제를 혼합하여 상기 마이크로나노 버블수에 녹이는 제2 단계; 상기 제2 단계의 용액에 덱스트로스(dextrose)를 첨가하는 제3 단계; 상기 제3 단계 용액을 교반하는 제4 단계; 상기 제4 단계 용액을 초음파 파쇄(sonification) 하는 제5 단계; 상기 제5 단계 용액을 원심분리법을 이용하여 크기가 20㎛ 미만인 마이크로나노 버블을 분리하는 제6 단계; 및 상기 제6 단계 용액에서 분리된 20㎛ 미만인 상기 마이크로 버블을 동결 건조하는 제7 단계;를 포할 수 있다.
보다 구체적으로는, 증류수로 마이크로나노 버블수를 제조하는 제1 단계; 상기 마이크로나노 버블수를 용매로 하여 소듐코코일애플아미노산(, Sodium Cocoyl Apple Amino Acids), 코코 글루코사이드(CoCo-glucoside) 및 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(polyoxyethylene 40 stearate)를 포함하는 계면 활성제를 혼합하여 상기 마이크로나노 버블수에 녹이는 제2 단계; 상기 제2 단계의 용액에 덱스트로스(dextrose)를 첨가하는 제3 단계; 상기 제3 단계 용액을 교반하는 제4 단계; 상기 제4 단계 용액을 초음파 파쇄(sonification) 하는 제5 단계; 상기 제5 단계 용액을 원심분리법을 이용하여 크기가 20㎛ 미만인 마이크로나노 버블을 분리하는 제6 단계; 및 상기 제6 단계 용액에서 분리된 20㎛ 미만인 상기 마이크로 버블을 동결 건조하는 제7 단계;를 포할 수 있다.
Description
본 발명은 초음파 조영제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 모세혈관의 조영이 가능한 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
초음파(ultrasound)는 인간이 들을 수 있는 가청 최대 한계 범위를 넘어서는 20,000Hz이상의 주파수를 갖는 주기적인 음압을 의미하고, 의료에서 사용되는 초음파, 일명 의료 초음파(medical ultrasonography)는 초음파를 이용해 근육 힘줄, 그리고 많은 내부 장기들의 크기, 구조 및 병리학적 손상을 실시간 단층 영상으로 가시화한 초음파에 기반한 진단 의학 촬영기술이다. 이러한 초음파를 이용하여 인체 내부 장기나 뼈, 근육조직, 혈액 등 다양한 경계면에서 음파의 확산, 반사, 흡수 및 산란을 통해 생성된 수신 차이를 영상으로 구현한 것을 초음파 영상(ultrasonography)이라고 한다. 초음파 영상은 고주파 음파를 사용하는 진단 영상기법으로서, 실시간으로 진단이 가능하고 빠른 결과를 도출할 수 있는 장점이 있으며, 자기공명영상(MRI)이나 엑스선 전산화 단층 촬영(CT) 등에 비해 비용이 저렴하여 광범위하게 사용되고 있다.
그러나 초음파 영상은 분해능 및 해상도가 떨어진다는 큰 단점이 있다. 대혈관 내에 주입된 생리식염수를 통해 초음파 신호가 변화하는 것을 발견한 이래, 미세 기포를 통한 초음파 신호 증강 효과에 관한 연구가 시작되었고, 기체 상태의 기포가 혈액에 유입된 후 초음파에 노출되면 공명현상에 의해 초음파 산란이 발생되어 영상을 증가시키게 되었다. 그로 인해, 조직들 사이의 초음파 특성이 유사하여 초음파 영상의 낮은 분해능을 향상시키기 위해 유기물 또는 무기물이 포함된 초음파 조영제의 필요성이 대두되고 있다.
초음파 조영제는 초음파의 반사를 증강시킬 수 있는 미세 기포(microbubble)를 주입하여 간접적으로 심근의 초음파 반사도를 측정하여 심근이나 장기 등을 평가하고 있다. 초음파 조영제 내의 미세 기포에 의해 반사되어 초음파 영상을 더욱 뚜렷하게 할 수 있다.
초음파 조영제의 미세 기포는 체내에 주입되므로, 체내에서 쉽게 파괴되지 않고 모세혈관을 통과할 수 있을 정도의 크기로 형성되어야 한다. 미세 기포의 크기는 수에서 수십 마이크로미터의 직경을 가지고 있고, 미세 기포 내부는 기체를 포함하여 표면물질이 기체를 에워싸는 형태를 가지고 있다.
미세 기포는 균일한 크기 및 요구되는 특성을 갖는 기포를 제조하기가 어려웠으며, 제조된 기포 또한 체내 안정도가 매우 낮아 진단을 위한 장시간 그 형태를 유지하거나 수성 매체 내에 존재하기에는 일정한 한계가 있었다. 이에 마이크로 버블의 생존 한계를 해결하기 위해서 용액을 얼리고(deep freezing), 그 뒤에 동결건조(Freeze-drying or Lyophilization) 로 가루화를 만든 뒤, 사용시에는 희석액으로 희석을 통해 체내에 주입하는 연구가 진행되었으나, 동결건조시 마이크로 버블의 생존 및 소실된다는 문제는 여전히 존재하고 있다.
본 발명의 목적은 마이크로나노 버블의 동결 건조 과정에서 파괴되는 버블이 감소되는 유지력이 상승된 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제를 제공하는 것에 있다.
본 발명의 목적은 나노 버블을 중심 기저액으로 해서, 나노 및 마이크로 사이즈의 크기로 구성되는 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제를 제조하는 것에 있다.
본 발명의 목적은 마이크로나노 버블을 포함하여 동결 건조 과정에서 파괴되는 버블이 발생하는 것이 감소되는 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제의 제조방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 목적은 혈관에 사용되어 채내의 장기를 진단할 수 있는 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제의 제조방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 일 실시예에 다른 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제의 제조방법은, 증류수로 마이크로나노 버블수를 제조하는 제1 단계;
상기 마이크로나노 버블수를 용매로 하여 소듐코코일애플아미노산(Sodium Cocoyl Apple Amino Acids), 코코 글루코사이드(CoCo-glucoside) 및 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(polyoxyethylene 40 stearate)를 포함하는 계면 활성제를 혼합하여 상기 마이크로나노 버블수에 녹이는 제2 단계;
상기 제2 단계의 용액에 덱스트로스(dextrose)를 첨가하는 제3 단계;
상기 제3 단계 용액을 교반하는 제4 단계;
상기 제4 단계 용액을 초음파 파쇄(sonification) 하는 제5 단계;
상기 제5 단계 용액을 원심분리법을 이용하여 크기가 20㎛ 미만인 마이크로나노 버블을 분리하는 제6 단계; 및
상기 제6 단계 용액에서 분리된 20㎛ 미만인 상기 마이크로 버블을 동결 건조하는 제7 단계;를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 마이크로나노 버블수는 마이크로나노 버블 발생기 혹은 교반기를 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 제2 단계의 상기 계면 활성제의 비율은 소듐코코일애플아미노산, 코코 글루코사이드 및 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트는 1~20:0.1~2:1~5의 몰 비율로 첨가될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 덱스트로오스는 전체 용액의 1% 내지 10% 몰 농도로 첨가될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 교반은 2,000rpm에서 20분 이상 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 초음파 파쇄는 5분 이상 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 마이크로나노 버블은 100㎚ 내지 10㎛의 직경으로 포함되어 상기 동결건조 단계에서 안정성과 보존성이 상승될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제는, 마이크로나노 버블수; 소듐코코일애플아미노산(Sodium Cocoyl Apple Amino Acids), 코코 글루코사이드(CoCo-glucoside) 및 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(polyoxyethylene 40 stearate) 중 하나 이상 포함되는 계면 활성제; 및 덱스트로스(dextrose);를 포함하고, 마이크로나노 버블의 최대 직경은 20㎛ 미만으로 구성될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 마이크로나노 버블의 직경은 100㎚ 내지 10㎛의 직경으로 포함되어 동결건조시 안정성과 보존성이 상승될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 20℃내지 40℃의 온도로 사용될 수 있다.
본 발명은 혈관에 사용되는 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제를 제공할 수 있다.
본 발명은 동결 건조 과정에서 파괴되는 버블이 발생되는 것이 감소되는 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제를 제공할 수 있다.
본 발명은 혈관에 사용되는 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제의 제조방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 동결 건조 과정에서 파괴되는 버블이 발생하는 것이 감소된 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제의 제조방법을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른, 마이크로 나노 버블의 수준 및 농도를 분석한 도면,
도 2 내지 도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른, 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제를 개의 혈관에 투여하여 관찰한 결과의 실시예를 나타낸 도면,
도 5는 실시예 4의 기준표를 도시한 도면,
도 6은 실시예 4의 실험 결과를 그래프로 도시한 도면이다.
도 2 내지 도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른, 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제를 개의 혈관에 투여하여 관찰한 결과의 실시예를 나타낸 도면,
도 5는 실시예 4의 기준표를 도시한 도면,
도 6은 실시예 4의 실험 결과를 그래프로 도시한 도면이다.
이하, 본 발명에 따른 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제 및 이의 제조방법의 일 실시예를 첨부된 도면을 참조하여 상세하게 설명하기로 한다.
각 도면의 구성요소들에 참조부호를 부가함에 있어서, 동일한 구성 요소들에 대해서는 비록 다른 도면상에 표시되더라도 가능한 동일한 부호를 가지도록 하고 있음에 유의해야 한다. 또한, 본 발명의 실시예를 설명함에 있어, 관련된 공지 구성 또는 기능에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 실시예에 대한 이해를 방해한다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명은 생략한다.
본 발명의 실시예의 구성요소를 설명하는 데 있어서, 제1, 제2, A, B, (a), (b) 등의 용어를 사용할 수 있다. 이러한 용어는 그 구성요소를 다른 구성 요소와 구별하기 위한 것일 뿐, 그 용어에 의해 해당 구성요소의 본질이나 차례 또는 순서 등이 한정되지 않는다. 또한, 다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술분 야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가진 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명은 20㎛ 미만의 크기의 마이크로 버블 및 나노 버블을 포함하여 육플루오린화 황(Sulfur hexafluoride: SF6)을 초음파 분쇄하여 제조되어 혈관에 사용되는 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제에 관한 것이다.
혈관용 초음파 조영제는 정맥 주입시 세포외 공간으로 빠르게 이동하는 CT, MR조영제와 달리 혈관 내에서만 존재하는 조영제(blood pool contrast agent)로써, 초음파 조영제는 기체와 기체를 담고 있는 파각(shell)로 이루어진 미세 기포(microbubble)로 형성될 수 있다. 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제는 마이크로 버블 및 나노 버블을 포함하여 혈관에 사용될 수 있고, 마이크로 버블 및 나노 버블로 이루어진 조영제는 혈관에 주입되어 조영증강 초음파 검사(CEUS; Contrast-Enhancemet Ultrasound)에 의해 초음파 영상을 획득할 수 있다. 혈관에 사용되는 조영제는 혈관에 주입되어 심장 및 체내의 각 장기의 진단에 사용될 수 있고, 체내에서 발생하는 종양의 양상 등을 파악할 수 있다.
본 발명은 마이크로나노 버블을 포함한 초음파 조영제의 제조방법을 제공할 수 있다. 마이크로나노 버블을 포함한 초음파 조영제의 제조방법은, 증류수로 마이크로나노 버블수를 제조하는 제1 단계, 상기 마이크로나노 버블수를 용매로 하여 소듐코코일애플아미노산(Sodium Cocoyl Apple Amino Acids), 코코 글루코사이드(CoCo-glucoside) 및 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(polyoxyethylene 40 stearate)를 포함하는 계면 활성제를 혼합하여 녹이는 제2 단계, 제2 단계의 용액에 덱스트로스(dextrose)를 첨가하는 제3 단계, 제3 단계의 용액을 교반하는 제4 단계, 제4 단계의 용액을 초음파 파쇄(sonification) 하는 제5 단계, 제5 단계 용액을 원심분리법을 이용하여 크기가 20㎛ 미만인 마이크로나노 버블을 분리하는 제6 단계 및 제6 단계 용액에서 분리된 마이크로 버블을 동결 건조하는 제7 단계를 포함하여 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제 제조방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 제1 단계는 마이크로 버블 발생기(generator) 혹은 교반기를 이용하여 마이크로 버블 및 나노 버블이 혼합된 마이크로나노 버블수가 제조될 수 있다. 마이크로나노 버블수는 증류수를 교반(strring)응용법에 의해 제조할 수 있다. 마이크로나노 버블은 2,500rpm 이상 20분 내지 30분 이상 교반 하여 형성할 수 있고, 나노 버블수 용액의 제조는 용매에 에탄올(ethanol)을 1%(V/V)를 가하고, 3,000rpm 이상으로 30분 이상 휘저어 제조할 수 있다.
제2 단계는 소듐코코일애플아미노산, 코코 글루코사이드 및 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트는 1 ~ 20 : 0.1 ~ 2 : 1 ~ 5의 몰 비율로 첨가될 수 있다. 바람직하게는 소듈코코일애플아미노산, 코코 글루코사이드 및 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트는 5 ~ 15 : 0.5 ~ 1.5 : 1.5 ~ 3.5의 몰 비율로 첨가될 수 있다.
실시예를 들어, 소듐코코일애플아미노산, 코코 글루코사이드 및 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트는 10 : 1 : 2 .5의 몰 비율로 첨가될 수 있고, 상기 몰 비율로 첨가되어 마이크로나노 버블의 발생률이 증가할 수 있고, 보존기간이 증가되는 것을 확인할 수 있다.
소듐코코일애플아미노산, 코코 글루코사이드 및 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트를 제외하고 폴리옥시에틸렌(Polyoxyethylene: PE), Tween계 비이온 계면 활성제, 카복시메틸셀루로오스(carboxymethyl cellulose: CMC) 및 글리세롤(glycerol) 등을 포함하는 계면 활성제를 포함할 수 있으나, 일정 시간이 지난 후 마이크로나노 버블이 응집되거나, 약물에 대한 과민 반응이 나타날 수 있다.
제3 단계의 덱스트로오스는 전체 용액의 1% 내지 10% 몰 농도로 첨가될 수 있다. 바람직하게는 덱스트로오스는 전체 용액의 3% 내지 5% 몰 농도로 첨가되는 것일 수 있다.
제4 단계는 제3 단계의 용액을 교반 할 수 있다. 교반은 1,500~2,500rpm에서 10분~30분 동안 수행될 수 있지만, 바람직하게는 2,000rpm에서 20분 동안 교반이 수행될 수 있다. 2,000rpm에서 20분 이상 교반을 수행하여 바람직한 계면활성제의 거품이 형성되고, 층에 따라 마이크로나노 버블의 크기 및 양이 나뉘는 것을 확인할 수 있다.
제4 단계에서 교반 된 용액을 초음파 파쇄(sonification) 하는 제 5단계를 포함할 수 있다. 초음파 파쇄는 1~10분 동안 수행될 수 있다. 바람직하게는 초음파 파쇄는 5분 이상 수행될 수 있다. 5분 이상 초음파 파쇄를 진행하여 바람직한 크기의 마이크로나노 버블이 형성될 수 있다.
제5 단계 용액을 원심분리법을 이용하여 크기가 20㎛ 미만인 마이크로나노 버블을 분리하는 제6 단계가 포함될 수 있다. 20㎛ 미만인 마이크로나노 버블을 분리하여 입자가 큰 마이크로나노 버블을 걸러낼 수 있다. 20㎛ 미만의 마이크로나노 버블만을 분리하여 폐순환에 의해 걸러지지 않는 조영제가 형성되어 혈관에 사용될 수 있다.
마지막으로, 제6 단계 용액에서 분리된 마이크로 버블을 동결건조 하는 제7 단계가 포함될 수 있다. 마이크로 버블의 크기는 20㎛ 미만인 마이크로나노 버블일 수 있지만, 바람직한 마이크로 나노 버블의 크기는 100㎚ 내지 10㎛일 수 있다. 마이크로나노 버블의 크기가 100㎚ 내지 10㎛으로 형성되어 동결건조 과정에서의 보존성 및 안정성이 상승될 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따르면, 마이크로 나노 버블을 포함하는 초음파 조영제는 20
내지 40 
의 온도로 사용될 수 있다.
마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제의 제조
2차 증류수를 이용하여 마이크로 버블 발생기 혹은 교반기를 이용하여 마이크로나노 버블수를 제조하였다.
마이크로나노 버블수를 용매로 하여 소듐코코일애플아미노산, 코코 글루코사이드, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트를 포함하여 10: 1: 2.5의 몰 비율로 용해한 후 400ml 마이크로나노 버블수에 녹였다.
이용액에 덱스트로오스를 전체용액의 5%몰 농도에 되도록 가하였다.
이 용액을 교반기로 2,000rpm에서 20분 이상 교반하고 5분이상 초음파 파쇄(sonification)를 진행하였다.
초음파 파쇄가 진행된 용액을 원심분리법을 이용하여 20㎛ 미만의 마이크로나노 버블을 분리하여 동결건조를 실시하였다.
[비교 예1]
소듐코코일애플아미노산(Sodium Cocoyl Apple Amino Acids, AP)과 폴리옥시에칠렌(polyoxyethylene, PE)으로 제조한 조영제에 0.5%의 카복시메틸 셀루로오스(Carboxymethyl cellulose, CMC)를 포함하여 조영제 제조하였다. 4L의 증류기를 이용하여 교반응용법에 의해 마이크로나노 버블을 제조하여 소듐코코일애플아미노산과 폴리옥시에칠렌의 농도 5% V/V를 각각 12ml, 3 ml를 가하여 조영제를 만들었다. 상층액의 거품을 제거한 뒤 남은 용액에 다시 소듐코코일애플아미노산과 폴리옥시에칠렌의 용액을 6ml, 2ml를 가하고 기계적인 교반을 거친 뒤 상층액을 분리하고 남은 용액을 일정시간 경과 후 초음파로 검사하였다. 마이크로나노 버블이 응집된 것이 확인되어 조영제로서의 역할을 할 수 없음을 확인하였다.
[비교 예2]
폴리소르베이트(Polysorbate)와 소르비탄 모노팔미테이트(Sorbitan monooleate)을 이용하여 조영제를 제조하였다. 기저용액으로 인산완충생리식염수(phosphate-buffered saline, PBS)를 1L제조한 뒤 그 중에 40ml에 폴리소르베이트 원액 1ml를 가하고, 소르비탄 모노팔미테이트(Sorbitan monooleate)를 1g을 섞은 뒤 15분간 교반(stirring)하였다.
교반한 용액에 과불화프로판가스(C3F8)를 충전하며 초음파파쇄(sonification)를 진행하였다. 초음파파쇄 진행 후 용액의 상부의 거품층을 제거하고 중간 층을 분리하여 조영제를 제조하였다. 현미경으로 조영제의 마이크로나노 버블수를 측정하여 1*107~1*1010/ml 로 확인되었다. 제조된 조영제를 실험견의 혈관내 주사하여 마이크로나노 버블이 폐순환을 무사히 거쳐서 좌심실로 통과되는 것이 관찰되었으나 실험견에 약물에 대한 과민 반응이 확인되었다.
상기 실시예 1에서 제조한 조영제에 포함된 버블의 수준 및 농도를 확인하고자 동결건조 전의 조영제를 전기영동광산란 광도계로 서울대학교 농업생명과학 공동기기원(NICEM)에서 분석하였다.
그 결과, 본 발명의 조영제에 포함된 버블의 크기는 40㎛ ~ 100㎛ 인 것을 확인할 수 있고, 80㎛ ~ 100㎛의 마이크로나노 버블이 다수 존재하는 것을 확인할 수 있다.(도 1)
상기 실시예 1에서 제조한 조영제를 생리식염수로 용해하여 개의 혈관내에 주사하였다.
도 2 내지 도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른, 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제를 개의 혈관내에 투여한 결과를 시간대 별로 나타낸 실시예다.
도 2 내지 도 4를 참조하면, 도 2는 개의 심장에 조영제 투입전의 사진으로 혈관으로 주입한 조영제 기포가 도달하지 않은 것을 확인할 수 있다. 도 3에서는 개의 정맥혈관으로 조영제를 주입한후 조영제의 마이크로나노 버블의 기포가 우심의 우심방, 우심실을 채운 것을 확인할 수 있고, 도 4에서는 도 3의 우심의 우심방, 우심실을 채운 조영제가 폐동맥을 통해서 폐를 거치는 폐혈관을 통과하여 좌심의 좌심방, 좌심실에 나타난 것을 확인할 수 있다.
계면활성제에 따른 마이크로나노 버블의 안정성 실험
계면활성제 중에서 마이크로나노 버블의 형성이 양호한 소듐코코일애플아미노산(Sodium Cocoyl Apple Amino Acids, APL), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(polyoxyethylene 40 stearate, PE) 및 코코글루코사이드(CoCo-glucoside, Co)를 선택하여 2차 증류수에 각각 5%, 5% 및 1%(V/V) 농도로 추가하였다.
마이크로나노 버블 제조기를 통해 만든 마이크로나노 버블수 300ml와 상기의 방법에 의해 제조된 계면활성제 1ml를 첨가하여 육안 및 초음 파영상을 통해 마이크로나노 버블을 각각 3회 측정하였다.
(1)육안에 의한 측정 결과
폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(PE)가 첨가된 마이크로나노 버블수는 3분, 2분 30초, 2분 30초, 유지하였고, 소듐코코일애플아미노산(APL)이 첨가된 마이크로나노 버블수는 2분, 2분, 1분 30초 유지하였으며, 코코글루코사이드(CO)는 2분, 1분 30초, 1분이 기록되었다. 계면활성제를 첨가하지 않은 대조군에서는 1분 이내 2회 및 1분 30초로 확인되었다.
(2)초음파 기기를 통한 영상 판정
초음파 기기를 통하여 초음파 프로브(probe)의 표면에 각 계면활성재가 포함된 마이크로나노 버블수를 첨가한 뒤 초음파 모이터에 나오는 영상을 도 5에 따른 Grade 0 등급이 될 때까지 마이크로나노 버블의 안정성을 판정하였다.
| APL | PE | Co | 대조군 | |
| 1회차(분) | 15 | 7 | 3 | 2 |
| 2회차(분) | 10 | 10 | 0 | 0 |
| 3회차(분) | 7 | 14 | 0 | 0 |
표 1의 결과에 따라 초음파 기기측정으로 통한 계면활성제가 포함된 마이크로나노 버블수의 안정성은 소듐코코일애플아미노산이 가장 뛰어난 것으로 확인할 수 있었다.
(3)소듐코코일애플아미노산, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트 및 두 계면활성제의 혼합 사용에 대한 마이크로나노 버블수의 안정성 비교실험
소듐코코일애플아미노산(Sodium Cocoyl Apple Amino Acids, APL) 및 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(polyoxyethylene 40 stearate, PE)를 선택하여 2차 증류수에 각각 5%(V/V) 농도로 추가하여, 마이크로나노 버블수 300ml에 1ml를 첨가하였다. 소듐코코일애플아미노산(Sodium Cocoyl Apple Amino Acids, APL) 및 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(polyoxyethylene 40 stearate, PE)를 각각 0.5ml씩 혼합하여 마이크로나노 버블수 300ml에 1ml를 첨가하였다.
상기 초음파 기기 측정에 따른 표 5의 Grade1 혹은 0이 되는 시간을 측정하였다.
| 15분 | 17분 | 20분 | 25분 | 30분 | 40분 | |
| APL | Grade4 | Grade4 | Grade4 | Grade3 | Grade2 | Grade2 |
| PE | Grade3 | Grade1, 2 | Grade0 | Grade0 | Grade0 | Grade0 |
| 혼합 | Grade 4 | Grade 4 | Grade 4 | Grade 4 | Grade 2 |
표 2에 따르면, 소듐코코일애플아미노산이 첨가된 마이크로나노 버블수가 20 내지 25분간 Grade 3이상을 유지하며, 40분 이후에는 소성하였고, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트를 첨가한 마이크로나노 버블수는 약 15분간 Grade 3을 유지하였으나 그 이후 급속히 마이크로 나노 버블수가 소멸하는 현상을 확인할 수 있었다.
또한, 소듐코코일애플아미노산 및 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트가 1:1 비율로 혼합 사용된 경우 약 27분까지 Grade 4를 유지하였고, 30분 이후는 소성해지는 것을 확인할 수 있었다.
(4)소듐코코일애플아미노산 및 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트 혼합 비율에 따른 마이크로나노 버블수의 안정성 비교실험
마이크로나노 버블수를 제조하여 소듐코코일애플아미노산과 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트의 혼합 비율을 하기의 표 3에 따라 4:1, 8:1 및 10:1 비율로하여 4개의 그룹을 만들어 마이크로나노 버블을 초음파상에서 안정성 확인 실험을 진행하였다.
| 계면활성제의 비율과 양 | |
| A | 300ml 컵에 5% APL과 PE을 각각 1ml, 0.25 ml를 넣은 군(4:1) |
| B | 300ml 컵에 5% APL과 PE을 각각 1ml, 0.13 ml를 넣은 군(8:1) |
| C | 300ml 컵에 5% APL과 PE을 각각 2ml, 0.25 ml를 넣은 군(8:1) |
| D | 300ml 컵에 5% APL과 PE을 각각 5ml, 0.5 ml를 넣은 군(10:1) |
도 6은 상기 표 3에 따른 그룹 별 마이크로나노 버블의 시간별 생존 Grade를 나타낸 그래프이다. 도 6에 따르면 10분에서는 A, C, D 그룹이 우수하며, 시간이 지날수록 A, C 그룹의 마이크로나노 버블의 생존 Grade가 우수한 것으로 확인되었다. 소듐코코일애플아미노산과 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트의 4:1 및 8:1의 혼합 비율로 섞은 A 및 C 그룹에서 마이크로나노 버블의 안정성이 높은 것으로 확인할 수 있었다.
소듐코코일애플아미노산과 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트를 1:1로 혼합하여 사용되었을 때보다 30분에서도 좋은 안정성과 40분에서도 어느정도 유용한 마이크로나노 버블의 안정성을 유지하는 것이 나타났다.
또한, 45분 이후는 거의 마이크로나노 버블이 소멸되는 것으로 나타났다.
본 발명의 실시예가 반드시 상술한 일 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의한 다양한 변형 및 균등한 범위에서의 실시가 가능함은 당연하다고 할 것이다. 그러므로, 본 발명의 진정한 권리범위는 후술하는 청구범위에 의하여 정해진다고 할 것이다.
Claims (10)
- 증류수로 마이크로나노 버블수를 제조하는 제1 단계;
상기 마이크로나노 버블수를 용매로 하여 소듐코코일애플아미노산(Sodium Cocoyl Apple Amino Acids), 코코 글루코사이드(CoCo-glucoside) 및 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(polyoxyethylene 40 stearate)를 포함하는 계면 활성제를 혼합하여 상기 마이크로나노 버블수에 녹이는 제2 단계;
상기 제2 단계의 용액에 덱스트로스(dextrose, D-Glucose)를 첨가하는 제3 단계;
상기 제3 단계 용액을 교반하는 제4 단계;
상기 제4 단계 용액을 초음파 파쇄(sonification) 하는 제5 단계;
상기 제5 단계 용액을 원심분리법을 이용하여 크기가 20㎛ 미만인 마이크로나노 버블을 분리하는 제6 단계; 및
상기 제6 단계 용액에서 분리된 20㎛ 미만인 상기 마이크로 버블을 동결 건조하는 제7 단계;를 포함하는, 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 마이크로나노 버블수는,
마이크로나노 버블 발생기 및 교반기 중 하나를 사용하여 제조되는, 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 제2 단계의 상기 계면 활성제는,
소듐코코일애플아미노산, 코코 글루코사이드 및 폴리옥시에틸렌 40 스테아 레이트는 1~20:0.1~2:1~5의 몰 비율로 첨가되는, 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 덱스트로오스는,
전체 용액의 1% 내지 10% 몰 농도로 첨가되는, 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 교반은,
2,000rpm에서 20분 이상 수행하는, 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 초음파 파쇄는,
5분 이상 수행하는, 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 마이크로나노 버블은,
100㎚ 내지 10㎛의 직경으로 포함되어 상기 동결건조 단계에서 안정성과 보존성이 상승되는, 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제 제조방법.
- 증류수로 형성되는 마이크로나노 버블수;
소듐코코일애플아미노산(Sodium Cocoyl Apple Amino Acids), 코코 글루코사이드(CoCo-glucoside) 및 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(polyoxyethylene 40 stearate) 중 하나 이상 포함되는 계면 활성제; 및
덱스트로스(dextrose, D-Glucose);를 포함하고,
20㎛ 미만의 마이크로나노 버블로 형성되는, 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제.
- 제 8 항에 있어서,
상기 마이크로나노 버블의 직경은,
100㎚ 내지 10㎛의 직경으로 포함되어 동결건조시 안정성과 보존성이 상승된, 마이크로 나노 버블을 포함하는 초음파 조영제.
- 제 8 항에 있어서,
20℃ 내지 40℃의 온도로 사용되는, 마이크로 나노 버블을 포함하는 초음파 조영제.
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|---|---|---|---|
| KR1020220023545A KR20230126419A (ko) | 2022-02-23 | 2022-02-23 | 마이크로나노 버블을 포함하는 초음파 조영제 및 이의 제조법 |
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|---|---|---|---|---|
| KR102052912B1 (ko) | 2018-03-30 | 2019-12-06 | 중앙대학교 산학협력단 | 산소를 함유하는 나노 버블의 제조 방법, 나노 버블 및 이를 포함하는 약물 전달체 |
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