KR20190134084A - 과불화탄소 나노입자, 이를 포함하는 약물 전달용 초음파 조영제 및 그의 제조방법 - Google Patents
과불화탄소 나노입자, 이를 포함하는 약물 전달용 초음파 조영제 및 그의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
과불화탄소 혼합물을 포함하는 코어(core)부; 및 생체친화성 막(shell)부를 포함하는 과불화탄소 나노입자, 상기 과불화탄소 나노입자를 포함하는 초음파 조영제 및 상기 과불화탄소 나노입자의 제조방법을 제공한다.
Description
초음파를 이용한 약물 전달체 또는 초음파 조영제로서 이용될 수 있는 혼합형 과불화탄소 나노입자 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
초음파 검사는 방사선 노출이 없어 안정성이 높고 부작용의 발생 빈도가 낮으며, 상대적으로 비용도 저렴하여 간질환의 기본적인 선별검사 또는 간세포암의 고위험군에 대한 감시검사에 가장 널리 이용되는 영상진단법이다. 특히 만성 B형간염이 만은 우리나라에서는 건강검진에서 일차적인 영상검사로도 널리 이용되고 있다.
초음파 조영제(Ultrasound contrast agents)는 조사된 초음파에 의해 음향학적 반사 신호를 실시간으로 획득할 수 있는 영상 대조도 증강 약물로서 질병의 진단 및 치료, 또는 의학적 연구 목적으로 인체에 투여될 수 있는 약물이며, 최근에는 방사성 동위원소, 항암제 및 유전자 치료를 위한 초음파 기반 약물 전달체로서도 연구되고 있다(비특허문헌 1,2).
또한, 공기, 질소, 산소와 같은 불활성 기체 또는 설퍼헥사플루오라이드(sulfur hexafluoride), 옥타플루오로프로판(octafluoropropane) 등을 중심 기체를 인지질(phospholipid), 알부민(albumin) 또는 팔미틱산(palmitic acid)등의 생체친화성 막(shell)내부에 봉입한 형태를 가지는 초음파 조영제도 연구되고 있다(비특허문헌 3,4).
그런데 기존의 초음파 조영제에서는 약물의 불안정성 문제를 해결하기 위하여 다량의 유화제 및 점성 강화제와 같은 첨가제의 사용을 필요로 하거나, 진단을 위해서는 높은 초음파 에너지의 조사를 필요로 하여 체내 조직을 손상시키거나 파괴하는 문제점이 있다. 따라서, 체내 적용 시 안전성을 높이고 진단 효율을 향상시키기 위하여 상대적으로 낮은 초음파에너지에 의해 음향학적 액적 기화현상을 유도할 수 있는 초음파 조영제를 개발할 필요가 있다.
E. G. Schutt, et. al. Angew. Chem., Int. Ed. 42 (2003) 3218-3235.
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C. Christiansen, et. al. Biotechnol. Appl. Biochem. 19 (1994) 307-320.
일 양상은 생체 투여 시 체온 및 혈액 내 순환에 의한 자가 기화(self gassing) 현상을 최소화하고, 상대적으로 낮은 초음파에너지에 의해 음향학적 액적 기화 현상을 유도할 수 있는 과불화탄소 나노입자를 제공하는 것이다.
다른 일 양상은 상기 과불화탄소 나노입자를 포함하는 초음파 조영제를 제공하는 것이다.
다른 일 양상은 상기 과불화탄소 나노입자를 포함하는 초음파 기반 약물 전달체를 제공하는 것이다.
다른 일 양상은 상기 과불화탄소 나노입자의 제조방법을 제공하는 것이다.
일 양상은 과불화탄소 혼합물을 포함하는 코어(core)부; 및 생체친화성 막(shell)부를 포함하는 과불화탄소 나노입자를 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "과불화(perfluoro/perfluorinated)"는 분자 내 사슬(chain)의 탄소원자가 모두 불소 원자로 변한 것을 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "과불화탄소(Perfluorocarbons:PFCs)"는 사슬 내 모든 C-H가 C-F로 치환된 화합물을 말하며, 과불화알킬 부분(perfluoroalkylmoiety)이 과불화되지 않은 원자에 결합되었으나 결국은 PFC로 변환될 가능성이 있는 PFC 전구체(precursors)까지 포함할 수 있다. 상기 과불화탄소는 탄소와 불소로만 이루어져 있는 인공 화합물 예를 들어, CF4, C2F6 및 C4F8 등을 포함하며, 화화적으로 매우 안정하고 거의 독성이 없는 물질로 알려져 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "과불화탄소 혼합물"은 2 이상의 과불화탄소가 일정 비율로 혼합된 용액을 말한다. 상기 과불화탄소 혼합물은 퍼플루오로부탄(perfluorobutane: PFB), 퍼플루오로펜탄(perfluoropentane: PFP), 퍼플루오로헥산(perfluorohexane: PFH), 퍼플루오로메틸사이클로헥산(perfluoromethylcyclohexane: PFmH), 및 퍼플루오로옥탄(perfluorooctane: PFO)으로 이루어진 군에서 선택되는 2종 이상의 과불화탄소를 포함하는 것일 수 있다. 상기 2종 이상의 과불화탄소는 서로 다른 것일 수 있다.
상기 퍼플루오로부탄(PFB)(화학식: C4F10, 몰 질량: 238.03 g/mol, 끓는점: 약 -2℃)은 n-부탄 골격을 갖는 무색의 기체이며, 기체 상태에서 밀도는 11.21 kg/m3 (끓는점에서 101.3 kPa)이고, 액체 상태에서 밀도는 1594 kg/m3 (끓는점에서 101.3 kPa)이며, 모든 수소 원자가 불소 원자로 치환된 단순한 탄화불소를 말한다.
상기 퍼플루오로옥탄(PFO)(화학식: C8F18, 몰 질량: 438.06 g/mol, 끓는점: 약 100℃)은 탄화수소 옥탄의 퍼플루오로화 유도체로서, 밀도가 1.766 g/mL인 액체 불화탄소이며, 옥타데카플루오로옥탄(octadecafluorooctane)으로도 알려져 있다.
일 구체예에 따른 과불화탄소 나노입자에서 과불화탄소 혼합물을 포함하는 코어(core)부는 초음파에 의해 음향학적 액적 기화현상을 유발할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "초음파(ultrasound)"는 사람이 들을 수 있는 소리의 주파수(가청 주파수)(20-20,000 Hz) 범위 이상의 높은 주파수를 가지는 음파를 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "음향학적 액적 기화(acoustic droplet vaporization: ADV)"는 과열된 액적 에멀젼을 초음파를 사용하여 기포로 증발시키는 것을 말한다. 상기 음향 액적 기화의 물리적 메커니즘을 설명하는 이론 중 하나로서 음향 캐비케이션(acoustic cavitation)은 용액 내 기포(bubble)의 형성 및 붕괴 현상을 말한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "캐비케이션(cavitation)"은 공동이 비어있던, 기체나 증기로 차있든지 간에 액체 내에 경계 지어진 공동이 생성되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "공비혼합 효과(共沸混合 效果; azeotrope effect)는 공비혼합물(azeotropic mixture)을 형성함에 따른 효과를 의미한다. 용어 "공비혼합물"은 공비등(共沸騰)이 일어날 수 있는 용액상태의 액체혼합물을 말한다.
일 구체예에 따른 과불화탄소 나노입자는 2종 이상의 과불화탄소를 일정한 혼합 비율로 포함함에 따라 공비혼합 효과에 의해 상대적으로 끓는점이 높은 과불화탄소가 상대적으로 끓는점이 낮은 퍼플루오로부탄의 기화점을 높일 수 있다. 이에 따라 과불화탄소 나노입자의 온도 안정성이 향상될 수 있고, 상대적으로 낮은 초음파 에너지를 이용하여 음향학적 액적 기화(ADV) 현상을 유도할 수 있다. 상기 2종 이상의 과불화탄소의 혼합 비율을 예를 들어 약 1:10, 2:10, 3:10, 4:10, 5:10, 6:10, 7:10, 8:10, 9:10, 또는 10:10의 부피비(v/v)일 수 있다.
일 구체예에 따른 과불화탄소 나노입자에서 과불화탄소 혼합물은 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)을 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에서 과불화탄소 나노입자는 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 혼합물을 포함하는 코어(core)부; 및 생체친화성 막(shell)부를 포함할 수 있다.
일 구체예에서 상기 과불화탄소 혼합물은 퍼플루오로부탄 및 퍼플루오로옥탄을 일정한 혼합비율로 포함함에 따라 공비혼합 효과에 의해 상대적으로 높은 끓는점을 가진 퍼플루오로옥탄이 상대적으로 낮은 끓는점을 가진 퍼플루오로부탄의 기화점을 높일 수 있다. 이에 따라 높은 온도 안정성과 함께 상대적으로 낯은 초음파 에너지에 의한 음향학적 액적 기화 현상을 유도할 수 있다.
일 구체예에 따른 과불화탄소 나노입자에서 코어(core)부는 고체, 액체, 또는 기체상일 수 있다. 일 구체예에서 상기 코어(core)부는 액상일 수 있다. 일 구체예에서 상기 상기 코어(core)부는 액화된 퍼플루오로부탄 및 액상의 퍼플루오로옥탄을 포함할 수 있다.
일 구체예에서 상기 액화된 퍼플루오로부탄은 상대적으로 낮은 초음파 에너지에 의한 음향학적 액적 기화를 가능하게 하고, 이에 따른 약물 전달을 가능하게 하며, 기화된 퍼플루오로부탄은 초음파 영상 획득을 가능하게 한다.
일 구체예에서 상기 퍼플루오로옥탄은 불안정한 액화 퍼플루오로부탄이 높은 온도에서도 안정화될 수 있게 한다.
일 구체예에 따른 과불화탄소 혼합물에서 액화된 퍼플루오로부탄의 비율이 높을수록 온도에 대한 안정성이 저하될 수 있으며, 퍼플루오로부탄의 비율이 낮을수록 혼합물의 음향학적 액적 기화에 필요한 초음파 에너지의 세기가 증가될 수 있다.
일 구체예에 따른 과불화탄소 나노입자에서 퍼플루오로부탄 및 퍼플루오로옥탄은 약 1:10 내지 10:10의 혼합비(부피비(v/v))로 포함될 수 있으며, 상기 조성비는 목적에 따라 적절하게 조절되어 사용될 수 있다. 일 구체예에서 퍼플루오로부탄 및 액상의 퍼플루오로옥탄의 혼합비율은 예컨대 약 1:10, 2:10, 3:10, 4:10, 5:10, 6:10, 7:10, 8:10, 9:10, 또는 10:10 부피비(v/v)일 수 있다. 일 구체예에 따른 퍼플루오로부탄 및 퍼플루오로옥탄의 혼합물에서 퍼플루오로부탄의 함유량이 상기 혼합비율보다 클 경우 퍼플루오로부탄의 낮은 비점으로 인해 스스로 기화되는 자가 기화(self gassing) 현상을 보일 수 있으며, 온도에 따른 나노입자의 안정성 및 함유 약물 안정성이 저하될 수 있다. 또한, 상기 혼합비율보다 작을 경우 초음파에 의한 기화율이 저하되어 외부 조사되어야 하는 초음파의 세기가 증가될 수 있다.
일 구체예에서 상기 퍼플루오로부탄 및 퍼플루오로옥탄의 혼합비는 약 4:10의 부피비(v/v)일 수 있다. 상기 비율로 과불화탄소가 혼합된 코어(core)부를 포함하는 과불화탄소 나노입자 또는 과불화탄소 나노액적(nanodroplet)은 온도에 따른 안정성 및 외부 조사된 초음파에 의한 기화율이 모두 우수하다. 상기 효과는 상기 혼합비에만 국한 되지는 않으며 목적에 따라 조성비를 적절하게 조절하여 사용할 수 있다.
상기 생체친화성 막(shell)부는 인지질(phospholipid), 알부민(albumin), 팔미틱산(palmitic acid), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일 구체예에서 상기 생체친화성 막(shell)부는 인지질 혼합물 예컨대 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine: DLPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine: DMPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로 -3-포스포콜린(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine: DPPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine: DSPC), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine: DOPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine: DMPE), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine: DPPE), 1,2-디올레오일 -sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine: DOPE), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-인산(1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphate: DMPA-Na), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3- 인산(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate: DPPA-Na), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-인산(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphate: DOPA-Na), 1,2-디미리스토일 -sn 글리세로-3-포스포글리세롤(1,2-Dimyristoyl-sn glycero-3-phosphoglycerol: DMPG-Na), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol: DPPG-Na), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol: DOPG-Na), 1,2-디미리스토일-sn-글리세롤-3-포스포세린(1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoserine: DMPS-Na), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포세린(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoserine: DPPS-Na), 1,2-디올레오일 sn-글리세로-3-포스포세린(1,2-Dioleoylsn-glycero-3-phosphoserine: DOPS-Na), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine: DOPE-Glutaryl-(Na)2), 테트라밀리스노일 카르디올리핀-(Na)2(Tetramyristoyl Cardiolipin-(Na)2), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine: DSPE-mPEG-2000-Na), DSPE-mPEG-5000-Na, DSPE- 말레이미드 PEG-2000-Na(DSPE-Maleimide PEG-2000-Na), 1,2-디올레오일-3-트리메틸 암모늄-프로판(1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane: DOTAP-Cl), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 적어도 어느 하나의 인지질을 포함할 수 있다.
다른 일 구체예에서 상기 생체친화성 막(shell)부는 인지질 혼합물 예컨대 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-인산(1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphate: DMPA-Na), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3- 인산(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate: DPPA-Na), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-인산(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphate: DOPA-Na), 1,2-디미리스토일-sn 글리세로-3-포스포글리세롤(1,2-Dimyristoyl-sn glycero-3-phosphoglycerol: DMPG-Na), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol: DPPG-Na), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol: DOPG-Na), 1,2-디미리스토일-sn-글리세롤-3-포스포세린(1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoserine: DMPS-Na), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포세린(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoserine: DPPS-Na), 1,2-디올레오일 sn-글리세로-3-포스포세린(1,2-Dioleoylsn-glycero-3-phosphoserine: DOPS-Na), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine: DOPE-Glutaryl-(Na)2), 테트라밀리스노일 카르디올리핀-(Na)2(Tetramyristoyl Cardiolipin-(Na)2), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine: DSPE-mPEG-2000-Na), DSPE-mPEG-5000-Na, DSPE- 말레이미드 PEG-2000-Na(DSPE-Maleimide PEG-2000-Na), 1,2-디올레오일-3-트리메틸 암모늄-프로판(1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane: DOTAP-Cl), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 적어도 어느 하나의 인지질을 포함할 수 있다.
다른 일 구체예에서 상기 생체친화성 막(shell)부는 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine: DPPC), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-인산(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate: DPPA), 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 생체친화성 막(Shell)부는 전자기장에 반응하도록 전하량을 가질 수 있다.
상기 생체친화성 막(shell)부는 페길화(PEGylation) 될 수 있다.
상기 생체친화성 막(shell)부는 다양한 추적체에 의해 표지 될 수 있다.
상기 생체친화성 막(shell)부는 다양한 영상 프로브(probe)에 의해 표지 될 수 있다.
일 구체예에서 상기 생체친화성 막(Shell)의 내, 외부에 방사성 동위원소 또는 형광체를 탑재 또는 표지할 수 있으며, 예컨대 MRI 영상화를 위한 플루오린(Fluorine) 또는 가돌리늄(Gadolinium), 또는 CT 영상화를 위한 아이오다인(Iodine) 등의 분자영상용 프로브 물질을 탑재 또는 표지하여 다기종 영상 프로브로 제공될 수 있다.
일 구체예에 따른 과불화탄소 나노입자에 탑재되는 약물은 수용성 약물 및 수불용성 약물을 모두 포함하며, 치료 또는 경감하고자 하는 질환 또는 사용 목적에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어 상기 약물은 각종 암 질환, 뇌질환, 심질환, 당뇨, 비만, 뇌졸중, 심장병, 동맥경화, 고혈압, 고콜레스테롤증, 파킨스 질환, 알츠하이머 질환, 자폐증, 우울증, 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다. 예를 들어, 상기 약물은 방사성 동위원소, 항암제, 또는 유전자 치료를 위한 초음파 기반 약물일 수 있다.
상기 약물은 나노입자 중에 단독으로 포함되거나, 다른 2 이상의 약물과 조합될 수 있으며, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함될 수 있다. 상기 약물은 약학적으로 유효? 양으로 포함될 수 있다. 상기 약학적으로 유효한 양이란 약물이 동물 또는 사람에게 투여되어 목적하는 생리학적 또는 약리학적 활성을 나타내기에 충분한 양을 말한다. 그러나 상기 약학적으로 유효한 양은 투여 대상의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.
상기 과불화탄소 나노입자는 효과적인 약물전달을 수행하기 위해 크기가 조절될 수 있다. 일 구체예에서 상기 나노입자의 크기는 약 50 내지 200nm, 예컨대 100nm일 수 있다. 상기 범위를 벗어날 경우 약물 전달 효율이 감소될 수 있으며, 예를 들어 항암제의 경우 나노입자 크기가 50nm 보다 작거나 200nm보다 클 경우, 증진된 투과 및 유지 효과(Enhanced Permeability and Retention(EPR) effect)에 의해 암 조직에 선택적으로 전달되는 효율이 감소할 수 있다.
일 구체예에서 상기 나노입자는 필터가 장착된 소형 압출기(extruder)를 반복적으로 압출을 시행함으로서 제조될 수 있으며, 상기 필터의 구멍크기를 적절하게 조절함으로써 나노입자의 크기를 조절할 수 있다. 일 구체예에서 100nm의 구멍크기를 가진 폴리카보네이트 필터가 장착된 소형 압출기를 반복적(약 10회)으로 압출을 시행함으로서 약 100nm로 크기 조절된 나노입자를 얻을 수 있다.
다른 일 양상은, 상기 과불화탄소 나노입자를 포함하는 초음파 조영제를 제공한다.
상기 초음파 조영제는 초음파 진단 장치에 의해 측정될 수 있다. 상기 초음파 진단 장치는 대상체 내부의 관찰, 이물질 검출, 및 상해 측정 등 의학적 목적으로 사용될 수 있다. 이러한 초음파 진단 장치는 X선을 이용하는 진단 장치에 비하여 안정성이 높고, 실시간으로 영상의 디스플레이가 가능하며, 방사능 피폭이 없어 안전하다는 장점이 있다. 상기 초음파 진단 장치는 프로브(probe)의 트랜스듀서(transducer)로부터 생성되는 초음파 신호를 대상체로 조사하고, 대상체로부터 반사된 에코 신호의 정보를 수신하여 대상체 내부의 부위에 대한 영상을 얻을 수 있다. 생체 조직을 통하여 전달되는 초음파 에너지는 급작스러운 폭발을 포함하는 캐비케이션 효과를 발생시키고, 이는 짧은 시간동안 국소적으로 5000°K까지 온도를 상승시키는 효과를 가져오며, 지방 조직의 구조 및 분자간 결합을 끊을 수 있다. 따라서, 생체 내에서 발생하는 기계적 효과를 최대화하고, 주변 조직의 열에 의한 괴사를 방지하기 위해 초음파 파라미터인 듀티 사이클, 펄스 반복 주파수, 음압강도, 공진주파수 등이 고려될 수 있다.
일 구체예에서 상기 초음파 조영제는 하기 초음파 인가 매개변수(parameter)하에서 제공될 수 있다.
<초음파 인가 매개변수>
트랜스듀서 인가 전압(voltage): 100±10V,
듀티 사이클(duty cycle) 50±5%, 및
펄스 반복 주파수(pulserepetitionfrequency: PRF) 500±50msec
일 구체예에서 방출되는 초음파 에너지는 트랜스듀서의 인가전압 증가량의 제곱에 비례할 수 있다. 따라서, 트랜스듀서 인가 전압을 조절하는 것은 정상조직의 손상을 감소시키기 위한 중요한 인자(factor)가 될 수 있다.
상기 펄스반복주기는 초음파 발생 시작점을 지시하는 초음파 발생 펄스 주기를 말하며, 시간이 길어질수록 단위시간에서 초음파의 발생 빈도가 감소함을 나타낸다.
상기 듀티 사이클은 주파수의 한 사이클 영역에서 실제로 초음파가 발생되는 시간 영역을 말하며, 듀티 사이클을 증가시키게 되면 긴 펄스 반복 주파수(PRF)내에서 초음파 방출 시간이 증가되어 방출되는 초음파의 에너지가 비례하여 증가한다. 긴 펄스 반복 주파수(PRF)와 높은 듀티(%)는 연속적인 초음파발생과 가까워 지게 되며, 상대적으로 높은 에너지의 초음파를 발생시키며, 이러한 고에너지의 초음파는 결과적으로 정상조직의 손상을 유발할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따라 사용된 초음파 트랜스듀서 중 약 100V의 트랜스듀서 인가전압, 약 50%의 듀티사이클, 그리고 500msec의 펄스반복주파수를 매개변수로 사용했을 때 단시간(약 1초)에 효과적인 음향학적 액적 기화 특성을 보였다(도 4).
다른 일 양상은, 상기 과불화탄소 나노입자를 포함하는 초음파 기반 약물 전달체를 제공한다. 일 구체예에 따른 나노입자를 포함하는 약물 전달체의 투여 경로는 경구, 비강, 투과점막, 또는 장 투여 격막내, 직접 심실내, 복강내, 또는 안내 주사뿐만 아니라, 근육내, 피하, 정맥, 골수 주사를 포함한 비경구 전달을 포함할 수 있다.
일 구체예에 따른 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)을 포함하는 과불화탄소 나노입자에서 퍼플루오로부탄은 인가된 초음파 에너지에 의해 기화될 수 있고, 이에 따라 과불화탄소 나노입자의 외부를 구성하는 막(shell)은 파괴될 수 있으며, 이에 따라 내부에 탑재된 약물의 외부 방출이 유도될 수 있다. 또한, 기화된 퍼플루오로부탄은 초음파에 의한 음향학적 반사영상을 제공함으로써 목적부위에서의 성공적인 약물전달 여부의 실시간 관측이 가능하게 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "초음파 영상(ultrasonography)"은 음향 저항(acoustic impedance)의 차이가 있는 조직에서 펄스 파(pulse wave)를 인체 내로 투과시켜 반사되는 신호를 컴퓨터로 증폭, 변환하여 영상으로 나타내는 것을 말한다.
일 구체예에 따른 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 혼합형 과불화탄소 나노입자는 초음파를 이용한 선택적인 약물전달체로서의 기능과 함께 음향학적 영상을 이용한 실시간 약물전달능 평가 도구로서 활용될 수 있다.
일 구체예에 따른 상기 혼합형 과불화탄소 나노입자의 약물 탑재 효율은 단일 과불화탄소 나노액적에서 보다 향상된 값일 수 있다. 일 구체예에서 상기 약물 탑재 효율은 1% 이상 100% 이하일 수 있으며, 상기 탑재 효율은 약물의 종류, 구성 및 특성에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 상기 약물 탑재 효율은 1% 이상, 또는 4% 이상, 예컨대 4% 이상 100% 미만일 수 있다.
다른 일 양상은 퍼플루오로부탄 및 퍼플루오로옥탄의 혼합물을 제조하는 단계; 상기 혼합물을 생체친화성 지질 용액에 첨가하여 혼합 용액으로 하는 단계; 및 상기 혼합 용액을 압출하는 단계를 포함하는 상기 과불화탄소 나노입자를 제조하는 방법을 제공한다.
용어, "약" 또는 "대략" 등의 표현은 언급하는 값이 어느 정도 변할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 상기 값은 10%, 5%, 2%, 또는 1%로 변할 수 있다. 어떤 구체예에서, 상기 값은 5%, 2%, 또는 1%로 변할 수 있다. 예를 들어, "약 5"는 4.5 및 5.5 사이, 4.75 및 5.25 사이, 또는 4.9 및 5.1 사이, 또는 4.95 및 5.05 사이의 임의의 값을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "내지"는 범위의 종점 및 이들 사이의 모든 중간점을 포함한다. 이 기술분야의 기술자는 수치적 양의 편차가 가능하다는 것을 이해할 것이다. 그러므로, 명세서 또는 청구의 범위에서 수치가 언급될 때마다, 그러한 수치 또는 대략 이러한 수치에 관한 부가적인 값 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해된다.
일 양상에 따른 과불화탄소 나노입자는 생체 투여 시 체온 및 혈액 내 순환에 의한 자가 기화 현상을 최소화하고, 상대적으로 낮은 초음파에너지에 의해 음향학적 액적 기화 현상을 유도할 수 있으며, 초음파 조영제 및 초음파 기반 약물 전달체로 사용될 수 있다.
도 1은 상온(23℃)(A) 또는 36℃(B)의 항온 수조를 이용하여 측정한 퍼플루오로부탄 및 퍼플루오로옥탄 혼합물의 혼합비율에 따른 부피 감소율(%)을 나타낸다.
도 2는 퍼플루오로부탄 및 퍼플루오로옥탄의 혼합물 시드(seed)를 코어(core)부에 포함하는 과불화탄소 나노액적의 제조 과정을 나타낸다.
도 3은 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 혼합 비율은 각각 2:10, 3:10, 4:10, 또는 10:10로 크기조절 되어 제작된 과불화탄소 나노액적의 성상을 관찰하고(A), 이를 상온에서 2시간 방치하였을 때의 결과(B)를 나타낸다.
도 4는 초음파 인가 매개변수로서 인가 전압(voltage), 듀티 사이클(duty cycle), 펄스 반복 주파수(pulserepetition frequency: PRF), 및 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 혼합 비율(ratio), 또는 과불화탄소 나노액적의 입자 크기(size)를 변화시키면서 나노액적의 음향학적 액적 기화 특성을 분석한 결과를 나타낸다.
도 5는 인공혈관 튜브 내 기체(공기)와 액체의 구분과, 초음파 조사 전((A) 및 (C)), 조사 후((B) 및 (D))에 따른 튜브의 변형을 도시한다.
도 6은 초음파 조사 전(A)과 후(B)에 따른 인공혈관 튜브 내 변형을 확인할 수 있는 영상을 나타낸다.
도 7은 퍼플루오로헥산(perfluorohexane: PFH)(A), 퍼플루오로메틸사이클로헥산(perfluoromethylcyclohexane: PFmH)(B), 퍼플루오로옥탄(perfluorooctane: PFO)(C), 퍼플루오로펜탄(perfluoropentane: PFP) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 혼합물(4:10)((D)~(F)), 및 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 1:10 혼합물(G), 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 4:10 혼합물(H)을 이용하여 제조한 나노액적의 음향학적 액적 기화 특성을 분석한 결과를 나타낸다.
도 2는 퍼플루오로부탄 및 퍼플루오로옥탄의 혼합물 시드(seed)를 코어(core)부에 포함하는 과불화탄소 나노액적의 제조 과정을 나타낸다.
도 3은 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 혼합 비율은 각각 2:10, 3:10, 4:10, 또는 10:10로 크기조절 되어 제작된 과불화탄소 나노액적의 성상을 관찰하고(A), 이를 상온에서 2시간 방치하였을 때의 결과(B)를 나타낸다.
도 4는 초음파 인가 매개변수로서 인가 전압(voltage), 듀티 사이클(duty cycle), 펄스 반복 주파수(pulserepetition frequency: PRF), 및 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 혼합 비율(ratio), 또는 과불화탄소 나노액적의 입자 크기(size)를 변화시키면서 나노액적의 음향학적 액적 기화 특성을 분석한 결과를 나타낸다.
도 5는 인공혈관 튜브 내 기체(공기)와 액체의 구분과, 초음파 조사 전((A) 및 (C)), 조사 후((B) 및 (D))에 따른 튜브의 변형을 도시한다.
도 6은 초음파 조사 전(A)과 후(B)에 따른 인공혈관 튜브 내 변형을 확인할 수 있는 영상을 나타낸다.
도 7은 퍼플루오로헥산(perfluorohexane: PFH)(A), 퍼플루오로메틸사이클로헥산(perfluoromethylcyclohexane: PFmH)(B), 퍼플루오로옥탄(perfluorooctane: PFO)(C), 퍼플루오로펜탄(perfluoropentane: PFP) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 혼합물(4:10)((D)~(F)), 및 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 1:10 혼합물(G), 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 4:10 혼합물(H)을 이용하여 제조한 나노액적의 음향학적 액적 기화 특성을 분석한 결과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 명세서의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
실시예 1: 퍼플루오로부탄(PFB)의 액화 및 퍼플루오로옥탄(PFO)과의 혼합물 제조
퍼플루오로부탄이 저장된 탱크와 레귤레이터(regulator)를 연결한 후 레귤레이터와 쿨러(cooler)를 약 3 mm의 직경을 가진 튜브(tube)로 연결하고 약 -10℃로 냉각하여 액화된 퍼플루오로부탄을 획득하였다. 상기 방법으로 획득한 액상의 퍼플루오로부탄을 상온에서 액체 상태인 퍼플루오로옥탄과 각각 일정비율(1:10, 2:10, 3:10, 4:10, 5:10, 6:10, 7:10, 8:10, 9:10, 10:10)의 부피비(v/v)로 희석하여 혼합하였다. 상기 혼합물을 2ml의 유리바이알 (glass vial)에 분주 하여 -10℃에서 보관하였다.
실험예 1: 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO) 혼합액의 혼합 비율에 따른 기화율 평가
퍼플루오로부탄과 퍼플루오로옥탄이 일정비율로 희석된 순수 혼합액을 1 ml의 체적을 가진 매스 실린더(masscylinder)에 각각 200 ㎕씩 분주한 후 각각 상온(23℃) 및 체온과 유사한 36℃ 수조에 거치하여 혼합 비율에 따른 부피 감소율을 측정함에 따라 혼합액의 기화율을 평가하였다.
도 1은 상온(23℃)(A) 또는 36℃(B)의 항온 수조를 이용하여 측정한 퍼플루오로부탄 및 퍼플루오로옥탄 혼합액의 혼합비율에 따른 부피 감소율(%)을 나타낸다.
(1) 상온(23℃)의 항온 수조를 이용한 혼합액의 부피 변화율 측정
먼저 상온(23℃)의 항온 수조를 이용하여 혼합액의 부피 감소율(%)을 측정함에 따른 기화율 평가 결과를 도 1(A)에 나타내었다. 도 1(A)에서와 같이, 순수한 물(D.W)에서는 실험 경과 8시간까지 혼합액의 부피가 변화지 않았으나, 퍼플루오로옥탄(PFO) 용액은 8시간 후 혼합액의 부피가 약 10% 감소하였다.
또한, 퍼플루오로부탄(끓는점 -2℃) 및 퍼플루오로옥탄(끓는점 100℃)의 혼합액에서 퍼플루오로부탄의 혼합 비율이 증가할수록 혼합액의 부피가 비례적으로 감소하였으며, 퍼플루오로부탄 및 퍼플루오로옥탄이 2:10, 4:10 및 10:10으로 희석된 혼합액의 부피 감소율은 8시간 이후에 각각 28 %, 35 % 및 43 %로 나타났다.
(2) 36℃의 항온 수조를 이용한 혼합액의 부피 변화 측정
체온과 유사한 36℃의 항온 수조를 이용하여 혼합액의 부피 감소율(%)을 측정함에 따른 기화율 평가 결과를 도 1(B)에 나타내었다. 도 1(B)에서와 같이, 순수한 물(D.W)에서는 실험 경과 8시간에서 혼합액의 부피가약 12% 감소하였고, 퍼플루오로옥탄(PFO) 용액은 8시간에서 혼합액의 부피가 약 25% 감소하였다.
또한, 퍼플루오로부탄(끓는점 -2℃) 및 퍼플루오로옥탄(끓는점 100℃)의 혼합액에서 퍼플루오로부탄의 혼합 비율이 증가할수록 혼합액의 부피가 비례적으로 감소하였으며, 퍼플루오로부탄 및 퍼플루오로옥탄이 2:10, 4:10 및 10:10으로 희석된 혼합액의 부피 감소율은 실험 경과 8시간에서 각각 36 %, 46 % 및 61 %로 나타났다. 상기 실험결과에서 퍼플루오로부탄보다 상대적으로 높은 끓는점을 가지는 퍼플루오로헥산(perfluorohexane: PFH)(끓는점 56℃) 및 퍼플루오로메틸사이클로헥산(perfluoromethylcyclohexane: PFmH)(끓는점 76℃)과 비교하였을 때, 퍼플루오로부탄 및 퍼플루오로옥탄의 혼합액은 더 작은 부피 감소율을 보였다. 이것은 퍼플루오로부탄이 높은 끓는점을 가지는 퍼플루오로옥탄과 혼합됨에 따라 공비혼합 효과에 의해 더 낮은 기화율을 나타낸 것에 기인하는 것으로 생각된다.
또한, 퍼플루오로부탄 및 퍼플루오로옥탄이 4:10의 비율로 희석된 혼합액은 다른 혼합비를 가진 혼합액과 비교했을 때 도 1(A) 상온(23℃)의 항온 수조에서는 중간의 기화율을 보였으며, 약 6시간 경과 후에는 약 75%의 부피 잔존율을 보여주었다. 또한, 도 1(B) 36℃의 항온 수조에서는 약 62%의 부피 잔존율을 보여 주었다.
실시예 2: 퍼플루오로부탄 및 퍼플루오로옥탄의 혼합물 시드(seed)를 코어(core)부에 포함하는 과불화탄소 나노액적의 제작
프로필렌글리콜(Propylene glycol), 글리세롤(Glycerol), 및 증류수를 각각 52.5 ml, 2.5 ml, 및 52.5 ml로 포함하도록 희석된 용액에 1,2- 디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine: DPPC) 0.6mg 및 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-인산(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate: DPPA) 0.06 mg를 각각 분주한 후 80℃에서 1시간 동안 가열하여 인지질 용액을 제조하였다. 상기 제조한 인지질 용액을 2 ml씩 유리바이알에 분주하고, 여기에 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)이 각각 2:10, 3:10, 4:10, 및 10:10의 비율로 혼합된 실시예 1에서 제조한 혼합액을 100 ㎕씩 분주한 후 밀봉하였다.
상기 밀봉된 혼합액은 바이알믹서(Vial Mixer)를 이용하여 분당 4530 ± 100 회전수로 약 45초 동안 희석하였다. 이어서 1 ml 유리주사기에 분주하고 100 nm의 구멍크기를 가진 폴리카보네이트 필터(polycarbonate filter)가 장착된 압출기(extruder)에 장착하였다. 압출은 분당 0.02 ml의 속도로 10회 반복 시행되었으며, 이에 따라 크기 조절된 혼합형 과불화탄소 나노액적을 일회용 튜브(tube)에 분주하고, 300g의 중력가속도로 10분간 원심분리하였다. 원심분리된 혼합형 과불화탄소 나노액적은 펠렛(pellet) 형태로 튜브의 하단에 집적되었다.
도 2는 상기 방법에 따라 제조된 퍼플루오로부탄 및 퍼플루오로옥탄의 혼합물 시드(seed)를 코어(core)부에 포함하는 과불화탄소 나노액적의 제작 과정을 나타낸다.
실험예 2: 과불화탄소 나노액적의 안정성 평가
실시예 2에서 제작한 퍼플루오로부탄 및 퍼플루오로옥탄의 혼합물 시드(seed)를 코어(core)부에 포함하는 나노액적을 이용하여 과불화탄소 나노액적의 안정성을 평가하였다. 상기 나노액적의 기화를 위해 트랜스듀서 인가 전압 10~120V, 듀티사이클 0~100%, 펄스반복주파수(PRF) 0~1sec의 범위의 초음파를 조사하였다. 상기 범위의 전압, 듀티사이클, 및 펄스반복주파스(PRF)를 가장 작은 값에서 가장 큰 값까지 점차적으로 증가시키면서 실험을 수행하였다. 예를 들어, 전압을 10V에서 120V까지 10V씩 증가시켰고, 듀티사이클은 약 10% 단위로 증가시키면서 100%까지 실험을 수행하였고, 펄스반복주파스(PRF)는 100 msec 단위로 1msec에서 1sec까지 증가시켰다. 먼저 외부 온도의 영향에 따른 나노액적의 안정성을 평가하기 위하여 각각 펠렛 형태로 집적된 과불화탄소 나노액적(퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 혼합 비율은 각각 2:10, 3:10, 4:10, 또는 10:10)을 1 ml의 튜브(tube)에 분주한 후 상온(23℃)에서 2시간 방치하였다. 도 3은 상기 각각의 혼합 비율로 혼합하여 크기 조절된 과불화탄소 나노액적의 성상을 관찰하고(A), 이를 상온에서 2시간 방치하였을 때의 결과(B)를 나타낸다.
도 3에서와 같이, 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO) 혼합액에서 퍼플루오로부탄의 혼합 비율이 증가할수록 상온에서 기포발생률이 증가하였다. 이로부터 퍼플루오로부탄의 혼합 비율이 증가할수록 상온에서 약물의 안정성이 저하될 것임을 확인할 수 있었다. 또한, 상온에서 2시간을 방치하였을 때 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 혼합 비율이 4:10 혼합액은 약 15 %의 기화율을 보였다. 또한, 상기 혼합 비율이 10:10인 혼합액은 약 40 %의 기화율을 보였다.
구체적으로 도 3(A)에서와 같이 각 혼합 비율로 혼합하여 제조된 나노액적에서 원심분리에 의해 실험 튜브의 하단에 집적된 약물의 성상(백색)을 육안(카메라)를 이용하여 관찰하고, 부피를 정량적으로 측정하였으며, 상온에서 2시간 방치 후에 약물 손실 감소율(%)을 구하였다. 그 결과, 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 혼합 비율이 4:10 혼합액은 약 15 %의 약물 손실율을 보였고, 혼합 비율이 10:10인 혼합액은 약 40 %의 손실율을 보였다. 상기 결과로부터 과불화탄소 혼합물의 희석 비율에 따라 제조된 나노액적은 해당 온도에서 불안정성의 차이를 보이며, 이에 따라 과불화탄소 혼합물의 기화로 인한 약물 손실율의 차이를 나타냄을 알 수 있었다.
실험예 3: 과불화탄소 나노액적의 초음파 인가 매개변수의 변화에 따른 음향학적 액적 기화 특성 분석
실시예 2에서 제작한 퍼플루오로부탄 및 퍼플루오로옥탄의 혼합물 시드(seed)를 코어(core)부에 포함하는 나노액적을 이용하여 과불화탄소 나노액적의 초음파 인가 매개변수에 따른 음향학적 액적 기화 특성을 분석하였다.
퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)을 각각 2:10, 3:10, 4:10, 또는 10:10의 혼합 비율로 혼합하여 크기 조절된 과불화탄소 나노액적을 36℃로 온도조절된 수조 내에서 시린지펌프(syringr-pump)를 이용하여 내경 8mm, 외경 28mm의 라텍스 튜브(latex tube)내부(인공혈관 튜브)에 주입한 후, 초음파 에너지 매개변수(parameter)를 변화시키면서 음향학적 액적 기화 특성을 분석하였다. 상기 분석에서 초음파 트랜스듀서는 0.5 인치(inch)의 집속형 트랜스듀서(focused transducer)이고, 1.6cm의 초점 깊이를 가진 1MHz의 트랜스듀서(Half inch - focused transducer)를 사용하였다.
도 4는 초음파 인가 매개변수로서 인가 전압(voltage), 듀티 사이클(duty cycle), 펄스 반복 주파수(pulserepetition frequency: PRF), 및 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 혼합 비율(ratio), 또는 과불화탄소 나노액적의 입자 크기(size)를 변화시키면서 음향학적 액적 기화 특성을 분석한 결과를 나타낸다. 도 4에서와 같이, 제작된 과불화탄소 나노액적은 높은 비중으로 인해 인공혈관 튜브 하단에 존재하고, 초음파 조사 후 기화된 나노액적은 기체 상태로 튜브 상단에 존재함을 알 수 있었다. 튜브 내 기체 공간이 확장됨에 따라 기화된 나노액적의 증가를 육안으로 확인할 수 있었다.
또한, 도 4에서와 같이 제조된 혼압액을 크기 100nm의 필터로 압출하여 크기 조절된 나노액적과 상대적으로 더 큰 크기로 제작된 나노액적(크기 1㎛의 필터를 이용하여 압출됨)을 비교했을 때 동일한 초음파 매개변수 하에서 전자의 경우가 후자보다 더욱 효과적으로 기화됨이 확인되었다.
도 5는 인공혈관 튜브 내 기체(공기)와 액체의 구분 및 초음파 조사에 따른 변형을 도시한다. 도 5(A) 및 (C)는 초음파 조사 전 인공혈관 튜브를 나타낸다. 도 5(B) 및 (D)는 초음파 조사 후의 인공혈관 튜브를 나타낸다.도 6은 초음파 조사 전(A)과 후(B)에 따른 인공혈관 튜브 내 변형을 확인할 수 있는 영상을 나타낸다. 도 5 및 도 6에서와 같이 기화된 나노액적의 증가에 따라 기체의 부피가 증가되어 튜브 내 기체 공간이 확장됨을 육안을 통해 확인할 수 있었다.
상기 나노액적의 기화는 최단 시간 내에 이루어 져야만 초음파 투과 영역에서의 정상 조직의 손상을 최소화 할 수 있다. 따라서 나노액적의 기화율을 효율적으로 높일 수 있는 최적의 에너지 영역을 획득하고자 초음파 조사 조건을 변화 시키면서 실험을 수행하였다.
그 결과 과불화탄소 나노액적의 음향학적 액적 기화 특성은 트랜스듀서에 인가되는 전압, 듀티 사이클, 펄스 반복 주파수(PRF), 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 혼합 비율, 및 과불화탄소 나노액적의 입자 크기에 영향을 받음이 확인되었다(도 4).
가장 낮은 펄스 반복 주파수(PRF)와 듀티를 시작으로 점진적으로 에너지를 높여 가장 짧은 시간 내(약 1초 내를 기준으로 시행)에 약물을 기화시킬 수 있는 가장 낮은 매개변수를 측정하였다.
그 결과 도 4에서와 같이, 약 100V의 트랜스듀서 인가 전압, 약 50%의 듀티사이클, 및 약 500msec의 펄스 반복 주파수에서 가장 단시간(약 1초)에 효과적인 음향학적 액적 기화 특성을 나타내었다. 또한, 도 4에서와 같이 혼합비에 따른 기화율 평가에서 퍼플루오로부탄과 퍼플루오로옥탄이 1:10으로 혼합된 나노액적보다 4:10으로 혼합되어 제작된 나노액적이 더욱 효과적으로 초음파에 의해 기화됨이 확인되었다. 또한, 트랜스듀서 인가 전압 100V, 듀티사이클 50%. 펄스반복주파수(PRF) 500msec가 과불화 탄소 나노액적 (PFB:PFO=4:10의 경우)의 기화에 가장 효율적인 조사 매개변수 임이 확인되었다. 상기 조건은 과불화 탄소 나노액적의 기화를 유도할 뿐만 아니라, 불필요한 과량의 에너지 전달로 인한 투과 영역에서의 정상세포의 손상을 최소화할 수 있다.
비교예: 나노액적의 제작
실시예 2와 동일한 방법으로 퍼플루오로헥산(perfluorohexane: PFH), 퍼플루오로메틸사이클로헥산(perfluoromethylcyclohexane: PFmH), 퍼플루오로옥탄(perfluorooctane: PFO), 또는 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 1:10 혼합물로부터 나노액적을 제작하였다.
실험예 4: 과불화탄소 혼합물의 조성 또는 초음파 인가 매개변수의 변화에 따른 음향학적 액적 기화 특성 분석
과불화탄소 혼합물의 조성 또는 초음파 인가 매개변수를 달리하여 실험예 3과 동일한 방법으로 음향학적 액적 기화 특성을 분석하였다.
구체적으로 실시예 2에서 제작한 퍼플루오로부탄 및 퍼플루오로옥탄의 4:10 혼합물로부터 제작한 나노액적과 함께, 상기 비교예에서 제작한 퍼플루오로헥산(PFH), 퍼플루오로메틸사이클로헥산(PFmH), 퍼플루오로옥탄(PFO), 퍼플루오로펜탄(PFP) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 혼합물(4:10), 및 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 혼합물(1:10)로부터 제작한 나노액적을 이용하였다.
도 7은 퍼플루오로헥산(perfluorohexane: PFH)(A), 퍼플루오로메틸사이클로헥산(perfluoromethylcyclohexane: PFmH)(B), 퍼플루오로옥탄(perfluorooctane: PFO)(C), 퍼플루오로펜탄(perfluoropentane: PFP) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 혼합물(4:10)((D)~(F)), 및 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 1:10 혼합물(G), 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 4:10 혼합물(H)을 이용하여 제조한 나노액적의 음향학적 액적 기화 특성을 분석한 결과를 나타낸다.
도 7에서와 같이, 퍼플루오로부탄(PFB)(끓는점: 약 -2℃) 보다 상대적으로 높은 끓는점을 가진 퍼플루오르펜탄(PFP)(끓는점: 약 28℃), 퍼플루오로헥산(PFH)(끓는점: 56℃), 이보다도 높은 끓는점을 가진 퍼플루오로메틸사이클로헥산(PFmH)(끓는점: 76℃), 그리고 퍼플루오로옥탄 (PFO)(끓는점: 약 100℃)로 갈수록 동일한 에너지의 초음파 조건에서 기화률이 감소하는 현상 즉, 끓는점이 높을수록 안정성의 증가에 따라 기화를 위한 높은 초음파 에너지가 필요하다는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 비교예에서 제작한 나노액적(도 7(A)~(G))의 경우, 트랜스듀서 인가 전압 10~120V, 듀티사이클 0~100%, 펄스반복주파수(PRF) 0~1sec의 범위의 초음파 조사 조건 내에서 액적의 기화가 관찰되기 어려웠다. 한편, PFP 및 PFO의 혼합물로부터 제작된 과불화 탄소 나노액적(도 7 (D)~(F))은 PFH (A) 또는 PFmH (B)로부터 제작된 나노액적과 비교하여 일부 기화된 액적을 관찰할 수 있었으며, 이것은 PFP의 상대적인 낮은 끓는점에 기인한 것으로 생각된다. 그러나 상기 결과도 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)의 1:10 혼합물(G), 또는 4:10 혼합물(H)을 이용하여 측정한 기화율보다는 적었다.
또한, 초음파 조사 후 1초 내에서 PFB 및 PFO의 4:10 혼합물로부터 제작한 나노액적이 동일 에너지에서 가장 높은 기화율을 보였다. 액적의 기화를 위한 높은 초음파 에너지의 조사는 상대적으로 정상조직의 손상을 유발할 수 있음을 고려할 때 상기 결과로부터 PFB 및 PFO의 과불화탄소 혼합물을 이용하여 낮은 에너지의 초음파를 이용하여 정상조직의 손상 없이도 기화가 가능함을 알 수 있었다.
또한, 상기 결과로부터 상대적으로 안정한 PFO와 상대적으로 불안정한, 즉 낮은 에너지로도 기화가 가능한 PFB을 희석함으로서 PFB의 불안정함을 PFO로 최소화함으로써 자가기화를 방지함과 동시에, 초음파 조사시에는 공비효과를 이용하여 액적 내부를 구성하고 있는 PFB의 효과적인 기화를 유도할 수 있음을 알 수 있다. 또한 이를 이용한 초음파 기반 전달체는 적용 시 막의 파괴와 함께 막내부의 물질(예컨대 적용 약물)을 초음파 조사영역(목적 질환 부위)에서 선택적으로 분출시킬 수 있음을 알 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (13)
- 과불화탄소 혼합물을 포함하는 코어(core)부; 및
생체친화성 막(shell)부를 포함하는 과불화탄소 나노입자. - 청구항 1에 있어서, 상기 과불화탄소 혼합물은 퍼플루오로부탄(perfluorobutane: PFB), 퍼플루오로펜탄(perfluoropentane: PFP), 퍼플루오로헥산(perfluorohexane: PFH), 퍼플루오로메틸사이클로헥산(perfluoromethylcyclohexane: PFmH), 및 퍼플루오로옥탄(perfluorooctane: PFO)으로 이루어진 군에서 선택되는 2종 이상의 과불화탄소를 포함하는 것인 과불화탄소 나노입자.
- 청구항 1에 있어서, 상기 과불화탄소 혼합물은 퍼플루오로부탄(PFB) 및 퍼플루오로옥탄(PFO)을 포함하는 것인 과불화탄소 나노입자.
- 청구항 1에 있어서, 상기 코어(core)부는 액상인 것인 과불화탄소 나노입자.
- 청구항 3에 있어서, 상기 퍼플루오로부탄 및 퍼플루오로옥탄의 혼합비는 1:10 내지 10:10의 부피비(v/v)인 것인 과불화탄소 나노입자.
- 청구항 3에 있어서, 상기 퍼플루오로부탄 및 퍼플루오로옥탄의 혼합비는 4:10의 부피비(v/v)인 것인 과불화탄소 나노입자.
- 청구항 1에 있어서, 상기 생체친화성 막(shell)부는 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine: DLPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine: DMPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine: DPPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine: DSPC), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine: DOPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine: DMPE), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine: DPPE), 1,2-디올레오일 -sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine: DOPE), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-인산(1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphate: DMPA-Na), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3- 인산(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate: DPPA-Na), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-인산(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphate: DOPA-Na), 1,2-디미리스토일 -sn 글리세로-3-포스포글리세롤(1,2-Dimyristoyl-sn glycero-3-phosphoglycerol: DMPG-Na), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol: DPPG-Na), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol: DOPG-Na), 1,2-디미리스토일-sn-글리세롤-3-포스포세린(1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoserine: DMPS-Na), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포세린(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoserine: DPPS-Na), 1,2-디올레오일 sn-글리세로-3-포스포세린(1,2-Dioleoylsn-glycero-3-phosphoserine: DOPS-Na), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine: DOPE-Glutaryl-(Na)2), 테트라밀리스노일 카르디올리핀-(Na)2(Tetramyristoyl Cardiolipin-(Na)2), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine: DSPE-mPEG-2000-Na), DSPE-mPEG-5000-Na, DSPE- 말레이미드 PEG-2000-Na(DSPE-Maleimide PEG-2000-Na), 1,2-디올레오일-3-트리메틸 암모늄-프로판(1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane: DOTAP-Cl), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나의 인지질을 포함하는 것인 과불화탄소 나노입자.
- 청구항 1에 있어서, 상기 나노입자의 크기는 50 내지 200nm 인 것인 과불화탄소 나노입자.
- 청구항 1에 있어서, 상기 나노입자는 나노액적(nanodroplet)인 것인 과불화탄소 나노입자.
- 청구항 1의 과불화탄소 나노입자를 포함하는 초음파 조영제.
- 청구항 10에 있어서, 상기 초음파 조영제는 하기 초음파 인가 매개변수(parameter) 하에서 초음파 진단 장치에 의해 측정되는 것인 초음파 조영제:
<초음파 인가 매개변수>
트랜스듀서 인가 전압(voltage): 100±10V,
듀티 사이클(duty cycle) 50±5%, 및
펄스 반복 주파수(pulserepetitionfrequency: PRF) 500±50msec. - 청구항 1의 과불화탄소 나노입자를 포함하는 초음파 기반 약물 전달체.
- 퍼플루오로부탄 및 퍼플루오로옥탄의 혼합물을 제조하는 단계;
상기 혼합물을 생체친화성 지질 용액에 첨가하여 혼합 용액으로 하는 단계; 및
상기 혼합 용액을 압출하는 단계를 포함하는 청구항 1의 과불화탄소 나노입자를 제조하는 방법.
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| KR20180039161A (ko) * | 2015-08-14 | 2018-04-17 | 누복스 파마 엘엘씨 | 플루오로카본 나노에멀전의 입자 크기 조절 |
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2018
- 2018-05-24 KR KR1020180059272A patent/KR102103810B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (4)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102103810B1 (ko) | 2020-04-24 |
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