KR20230124897A - 아조벤젠 광반응성 화합물의 제형 - Google Patents

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리차드 에이치. 크라머
케빈 카오
호브한네스 구카샨
브라이언 엠 스트렘
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베이온 테라퓨틱스, 인크.
더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
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Abstract

아조벤젠 광스위치 화합물 및 알킬화 사이클로덱스트린을 포함하는 제약학적 조성물이 본 명세서에 개시된다. 이러한 조성물은 다양한 망막 장애를 치료하기 위해 눈에 투여될 수 있다.

Description

아조벤젠 광반응성 화합물의 제형
본 개시내용은 망막 장애의 치료를 위한 아조벤젠 화합물의 제약학적 제형에 관한 것이다.
특정 광변색성 아조벤젠 화합물은 광스위치 동작을 나타내어 화합물이 광이성질화되어 화합물의 길이와 기하구조가 변경된다. 그러한 화합물은 단백질과 상호작용할 수 있고, 따라서 화합물이 광이성질화를 거칠 때 단백질 기능을 변경시킬 수 있다. 이들 화합물은 망막 신경절 세포 및 상류 뉴런의 막 단백질과의 상호작용에 의해 퇴행된 망막에 광 민감성을 부여하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이러한 화합물은 망막 장애를 앓고 있는 환자의 시력을 개선하는 데 사용될 수 있다. 그러나 이들 화합물 중 다수는 난용성이며 투여 후 눈에 잘 분산되지 않는다. 따라서, 아조벤젠 화합물의 개선된 제형이 필요하다.
본 명세서에 개시된 일부 구현예는 다음을 포함하는 제약학적 조성물을 포함한다:
알킬화 사이클로덱스트린; 및
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 염:
각각의 R1은 C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, -NR10R11, -NR12C(O)R13, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, C6-20 아릴; 치환된 C6-20 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 헤테로사이클로티오, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클로아미노, C4-10 사이클로알킬, 치환된 C4-10 사이클로알킬, C4-10 사이클로알케닐, 치환된 C4-10 사이클로알케닐, 시아노, 할로, -OR10, -C(O)OR10, 및 -S(O)2R10으로부터 독립적으로 선택되고;
x는 0 내지 5의 정수이고;
y는 0 내지 4의 정수이고;
R2는 수소, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, C6-20 아릴, 치환된 C6-20 아릴, C4-10 사이클로알킬, 치환된 C4-10 사이클로알킬, C4-10 사이클로알케닐, 및 치환된 C4-10 사이클로알케닐로부터 선택되고;
R3, R4, 및 R5는 수소, C2-8 알킬, 치환된 C2-10 알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, C6-20 아릴, 치환된 C6-20 아릴, C4-10 사이클로알킬, 치환된 C4-10 사이클로알킬, C4-10 사이클로알케닐, 및 치환된 C4-10 사이클로알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 수소, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, -NR10R11, -NR12C(O)R13, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, C6-20 아릴, 치환된 C6-20 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 헤테로사이클로티오, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클로아미노, C4-10 사이클로알킬, 치환된 C4-10 사이클로알킬, C4-10 사이클로알케닐, 치환된 C4-10 사이클로알케닐, 시아노, 할로, -OR10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10으로부터 독립적으로 선택되고;
R10 및 R11은 수소, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, C6-20 아릴, 치환된 C6-20 아릴, C4-10 사이클로알킬, 치환된 C4-10 사이클로알킬, C4-10 사이클로알케닐, 및 치환된 C4-10 사이클로알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 수소, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, C6-20 아릴, 치환된 C6-20 아릴, C4-10 사이클로알킬, 치환된 C4-10 사이클로알킬, C4-10 사이클로알케닐, 및 치환된 C4-10 사이클로알케닐로부터 선택되고; 그리고
R13은 수소, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, C6-C10 아릴, 치환된 C6-20 아릴, C4-10 사이클로알킬, 치환된 C4-10 사이클로알킬, C4-10 사이클로알케닐, 치환된 C4-10 사이클로알케닐, -CH2-N(CH2CH3)3 +, 및 -CH2-SO3 -로부터 선택되고,
화학식 (I)의 화합물에서 아조 결합은 시스 또는 트랜스일 수 있고; 그리고
사이클로덱스트린 대 화학식 (I)의 화합물의 몰비는 1:1 내지 500:1이다.
일부 구현예는 조성물을 망막 장애를 갖는 대상체의 유리체에 주사하는 것을 포함하는, 망막 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
도 1a는 망막 신경절 세포의 스파이크 래스터 및 발화 주파수 플롯을 보여준다.
도 1b는 광 반응 지수의 히스토그램을 보여준다.
도 1c는 광 반응성 망막 신경절 세포의 상대적인 변화를 비교하는 정규화 히스토그램을 보여준다.
도 1d는 SBE-CD의 양과 광 반응 지수의 상관관계를 보여주는 그래프이다.
도 2a는 2-광자 현미경의 개략도를 보여준다.
도 2b는 망막의 광 반응성 세포의 현미경사진을 보여준다.
도 2c는 상관관계 현미경사진의 오버레이를 보여준다.
도 2d는 망막으로부터 광 반응성 세포의 분율의 플롯이다.
도 2e는 활성 래스터를 보여준다.
도 3a는 망막으로부터 스파이크 래스터와 주파수 플롯을 보여준다.
도 3b는 망막 신경절 세포를 단리한 후 망막으로부터 스파이크 래스터 및 주파수 플롯을 보여준다.
도 3c는 광 반응성 지수의 시간 경과를 보여주는 플롯이다.
도 3d는 감광 시간 경과를 비교하는 그래프이다.
도 3e는 광 반응과 화합물 존재비의 상관관계를 나타내는 산점도이다.
도 4a는 공간적 광 반응성 지수 플롯과 망막 사진을 보여준다.
도 4b는 망막의 상관관계 현미경사진을 보여준다.
도 4c는 거리의 함수로서 광 반응성 세포의 분율의 플롯이다.
도 4d는 광 반응의 일관성을 보여주는 막대 플롯을 도시한다.
도 5a는 거리의 함수로서 광 반응성 세포의 분율의 플롯이다.
도 5b는 광 반응의 일관성을 보여주는 막대 플롯을 도시한다.
본 명세서에 기재된 다양한 구현예는 사이클로덱스트린 및 아조벤젠 광반응성 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 사이클로덱스트린은 알킬화 사이클로덱스트린이다. 이들 조성물은 망막 장애 예컨대 색소성 망막염 또는 연령 관련 황반 변성을 포함하는 눈의 다양한 장애를 치료하기 위해 유리체내 주사와 같은 것에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 다양한 구현예에서, 조성물은 눈에서 아조벤젠 화합물의 균일한 조직 분포 및 감광작 효과의 연장을 달성하는 완전 가용성 수용액을 제공할 수 있다.
아조벤젠 화합물
본 명세서에 기재된 바와 같이 사용하기에 적합한 아조벤젠 광반응성 화합물은 국제 출원 공개 번호 WO/2010/051343에 기재된 것들을 포함할 수 있으며, 이는 그 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다. 일부 구현예에서, 아조벤젠 화합물은 화학식 (I) 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 염의 구조를 갖는다:
각각의 R1은 C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, -NR10R11, -NR12C(O)R13, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, C6-20 아릴; 치환된 C6-20 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 헤테로사이클로티오, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클로아미노, C4-10 사이클로알킬, 치환된 C4-10 사이클로알킬, C4-10 사이클로알케닐, 치환된 C4-10 사이클로알케닐, 시아노, 할로, -OR10, -C(O)OR10, 및 -S(O)2R10으로부터 독립적으로 선택되고;
x는 0 내지 5의 정수이고;
y는 0 내지 4의 정수이고;
R2는 수소, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, C6-20 아릴, 치환된 C6-20 아릴, C4-10 사이클로알킬, 치환된 C4-10 사이클로알킬, C4-10 사이클로알케닐, 및 치환된 C4-10 사이클로알케닐로부터 선택되고;
R3, R4, 및 R5는 수소, C2-8 알킬, 치환된 C2-10 알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, C6-20 아릴, 치환된 C6-20 아릴, C4-10 사이클로알킬, 치환된 C4-10 사이클로알킬, C4-10 사이클로알케닐, 및 치환된 C4-10 사이클로알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 수소, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, -NR10R11, -NR12C(O)R13, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, C6-20 아릴, 치환된 C6-20 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 헤테로사이클로티오, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클로아미노, C4-10 사이클로알킬, 치환된 C4-10 사이클로알킬, C4-10 사이클로알케닐, 치환된 C4-10 사이클로알케닐, 시아노, 할로, -OR10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10으로부터 독립적으로 선택되고;
R10 및 R11은 수소, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, C6-20 아릴, 치환된 C6-20 아릴, C4-10 사이클로알킬, 치환된 C4-10 사이클로알킬, C4-10 사이클로알케닐, 및 치환된 C4-10 사이클로알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 수소, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, C6-20 아릴, 치환된 C6-20 아릴, C4-10 사이클로알킬, 치환된 C4-10 사이클로알킬, C4-10 사이클로알케닐, 및 치환된 C4-10 사이클로알케닐로부터 선택되고; 그리고
R13은 수소, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, C6-C10 아릴, 치환된 C6-20 아릴, C4-10 사이클로알킬, 치환된 C4-10 사이클로알킬, C4-10 사이클로알케닐, 치환된 C4-10 사이클로알케닐, -CH2-N(CH2CH3)3 +, 및 -CH2-SO3 -로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R1은 할로, C1-10 알킬, -NR10R11, 및 -NR12C(O)R13으로부터 독립적으로 선택된다.
임의의 전술한 구현예에서, R2는 수소 또는 에틸일 수 있다.
임의의 전술한 구현예에서, x는 0 또는 1일 수 있다.
임의의 전술한 구현예에서, y는 0 또는 1일 수 있다.
임의의 전술한 구현예에서, R3, R4, 및 R5는 각각 에틸일 수 있다.
임의의 전술한 구현예에서, R6은 할로 또는 C1-10 알킬일 수 있다.
임의의 전술한 구현예에서, R10 및 R11은 수소, C1-10 알킬 및 치환된 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
임의의 전술한 구현예에서, R12는 수소일 수 있다.
임의의 전술한 구현예에서, R13은 C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C2-8 알케닐 및 C6-10 아릴로부터 선택될 수 있다.
화학식 (I)이 트랜스 배열의 아조 결합을 나타내지만, 본 명세서에서 달리 나타내지 않는 한 화학식은 시스 및 트랜스 배열을 모두 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 (I) 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 염의 일부 특정 구현예는 하기 구조를 포함한다:
및
여기서 화학식 (I)의 화합물의 아조 결합은 본 명세서에서 달리 나타내지 않는 한 시스 또는 트랜스일 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 염은 화합물 1의 구조를 갖는다:
화합물 1,
여기서 구조 내의 아조 결합은 시스 또는 트랜스일 수 있다.
용어 "제약적으로 허용 가능한 염"은 생물학적으로 또는 달리 약제에 사용하기에 바람직하지 않은 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 염을 지칭한다. 많은 경우에, 본 명세서의 화합물은 아미노 및/또는 카복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 제약적으로 허용 가능한 산 부가 염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 등을 포함한다. 제약적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄, 등을 포함하고; 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어, 일차, 이차, 및 삼차 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지, 등, 구체적으로 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민을 포함한다. 1987년 9월 11일 공개된 WO 87/05297(Johnston et al., 전문이 본 명세서에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 많은 이러한 염이 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb" 또는 "Ca-b"는 특정 기 내의 탄소 원자의 수를 지칭한다. 즉, 기는 "a" 내지 "b"(포함)의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어 "C1 내지 C4 알킬" 또는 "C1-4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬 기, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 원소 주기율표 7족의 방사성 안정 원자, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 중 임의의 하나를 의미하며, 여기서 불소 및 염소가 바람직하다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "알킬"은 완전히 포화된(즉, 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않음) 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (본 명세서에서 나타날 때는 언제나, "1 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위의 각 정수를 지칭하고; 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 최대 20개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 비록 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 발생도 포함한다).
알킬 기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬일 수 있다. 알킬 기는 또한 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬 기는 "C1-4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 알킬"은 알킬 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내고, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 삼차 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "할로알킬"은 사슬에 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 수소를 할로겐으로 치환한 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 예는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CF2CF3, 본 명세서에 제공된 교시 및 당해 분야의 통상의 기술에 비추어, 상기 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주될 다른 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "알콕시"는 R이 상기에 정의된 바와 같은 알킬 식 -OR, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, 및 tert-부톡시, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 "C1-9 알콕시"를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "헤테로알킬"은 하나 이상의 헤테로원자, 즉 사슬 백본에 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이에 제한되지 않는 탄소 이외의 원소를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 지칭한다. 헤테로알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "헤테로알킬"의 발생을 포함한다. 헤테로알킬 기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 헤테로알킬일 수 있다. 헤테로알킬 기는 또한 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 헤테로알킬일 수 있다. 다양한 구현예에서, 헤테로알킬은 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 또는 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 화합물의 헤테로알킬 기는 "C1-4 헤테로알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 헤테로알킬 기는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 헤테로알킬"은 헤테로알킬 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있고 추가로 사슬의 백본에 하나 이상의 헤테로원자가 있음을 나타낸다.
용어 "방향족"은 공액 파이 전자 시스템을 갖는 고리 또는 고리 시스템을 지칭하고, 카보사이클릭 방향족(예를 들어, 페닐) 및 헤테로사이클릭 방향족 기(예를 들어, 피리딘)를 모두 포함한다. 이 용어는 전체 고리 시스템이 방향족인 경우, 모노사이클릭 또는 융합 고리 폴리사이클릭(즉, 인접한 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "아릴"은 고리 백본에 탄소만을 함유하는 방향족 고리 또는 고리 시스템(즉, 2개의 인접한 탄소 원자를 공유하는 2개 이상의 융합된 고리)을 지칭한다. 아릴이 고리 시스템인 경우, 시스템의 모든 고리는 방향족이다. 아릴 기는 6 내지 18개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "아릴"의 발생도 포함한다. 일부 구현예에서, 아릴 기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴 기는 "C6-10 아릴", "C6 또는 C10 아릴" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 아줄레닐 및 안트라세닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "아릴옥시" 및 "아릴티오"는 RO- 및 RS-를 지칭하며, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같은 아릴, 예컨대 "C6-10 아릴옥시" 또는 "C6-10 아릴티오" 등을 포함하며, 페닐옥시에 제한되지 않는다.
"아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 및 나프틸알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않는 "C7-14 아랄킬" 등과 같은 알킬렌 기를 통해 지환기로서 연결된 아릴 기이다 일부 경우에, 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기(즉, C1-4 알킬렌 기)이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자, 즉, 고리 백본에 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이에 제한되지 않는 탄소 이외의 원소를 함유하는 방향족 고리 또는 고리 시스템(즉, 2개의 인접한 원자를 공유하는 2개 이상의 융합된 고리)을 지칭한다. 헤테로아릴이 고리 시스템인 경우, 시스템의 모든 고리는 방향족이다. 헤테로아릴 기는 5-18개의 고리 구성원(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하는 고리 백본을 구성하는 원자의 수)을 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "헤테로아릴"의 발생을 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리 구성원 또는 5 내지 7개의 고리 구성원을 갖는다. 헤테로아릴 기는 "5-7원 헤테로아릴", "5-10원 헤테로아릴" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 다양한 구현예에서, 헤테로아릴은 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 함유한다. 예를 들어, 다양한 구현예에서, 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자, 1 내지 3개의 질소 원자, 1 내지 2개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 1개의 황 또는 산소 원자, 1개의 질소 원자 및 1개의 황 또는 산소 원자, 또는 1개의 황 또는 산소 원자를 함유한다. 헤테로아릴 고리의 예는 푸릴, 티에닐, 프탈라지닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴닐리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 및 벤조티에닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"헤테로아랄킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 치환기로서 알킬렌 기를 통해 연결된 헤테로아릴 기이다. 예는 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 푸릴메틸, 티에닐에틸, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 이속사졸릴알킬, 및 이미다졸릴알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에, 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기(즉, C1-4 알킬렌 기)이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "카보사이클릴"은 고리 시스템 백본에 탄소 원자만을 함유하는 비-방향족 사이클릭 고리 또는 고리 시스템을 의미한다. 카보사이클릴이 고리 시스템일 때, 2개 이상의 고리가 융합, 가교 또는 스피로 연결 방식으로 함께 결합될 수 있다. 카보사이클릴은 고리 시스템에서 적어도 하나의 고리가 방향족이 아닌 경우 임의의 포화도를 가질 수 있다. 따라서, 카보사이클릴은 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐을 포함한다. 카보사이클릴 기는 3 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "카보사이클릴"의 발생도 포함한다. 카보사이클릴 기는 또한 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 카보사이클릴일 수 있다. 카보사이클릴 기는 또한 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 카보사이클릴일 수 있다. 카보사이클릴 기는 "C3-6 카보사이클릴" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 카보사이클릴 고리의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 2,3-디하이드로-인덴, 바이사이클[2.2.2]옥타닐, 아다만틸 및 스피로[4.4]노나닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"(카보사이클릴)알킬"은 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필부틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로프로필이소프로필, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸메틸, 등을 포한하지만 "C4-10 (카보사이클릴)알킬" 등과 같은 알킬렌 기를 통해 치환기로서 연결된 카보사이클릴이다. 일부 경우에 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기이다.
본 명세서에 사용되는 "사이클로알킬"은 완전 포화 카보사이클릴 고리 또는 고리 시스템을 의미한다. 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 카보사이클릴 고리 또는 고리 시스템을 의미하며, 여기서 고리 시스템의 어떤 고리도 방향족이 아니다. 예는 사이클로헥세닐이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릴"은 고리 백본에 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 사이클릭 고리 또는 고리 시스템을 의미한다. 헤테로사이클릴은 융합, 가교 또는 스피로 연결 방식으로 함께 결합될 수 있다. 헤테로사이클릴은 고리 시스템의 적어도 하나의 고리가 방향족이 아닌 경우 임의의 포화도를 가질 수 있다. 헤테로원자(들)는 고리 시스템에서 비-방향족 또는 방향족 고리에 존재할 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 3 내지 20개의 고리 구성원(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하는 고리 백본을 구성하는 원자의 수)을 가질 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "헤테로사이클릴"의 발생을 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 또한 3 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 중간 크기의 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 또한 3 내지 6개의 고리원을 갖는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 "3-6원 헤테로사이클릴" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다.
다양한 구현예에서, 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 함유한다. 예를 들어, 다양한 구현예에서, 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 질소 원자, 1 내지 3개의 질소 원자, 1 내지 2개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 1개의 황 또는 산소 원자, 1개의 질소 원자 및 1개의 황 또는 산소 원자, 또는 1개의 황 또는 산소 원자를 함유한다. 바람직한 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴에서, 헤테로원자(들)는 O, N 또는 S 중 1개 내지 3개로부터 선택되고, 바람직한 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴에서, 헤테로원자(들)는 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로부터 선택된다. 헤테로사이클릴 고리의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디옥소라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 모폴리닐, 옥시라닐, 옥세파닐, 티에파닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디옥소피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피롤리디오닐, 4-피페리도닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 1,3-디옥시닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티아닐, 1,4-옥사티이닐, 1,4-옥사티아닐, 2H-1,2-옥사지닐, 트리옥사닐, 헥사하이드로-1,3,5-트리아지닐, 1,3-디옥솔릴, 1,3-디옥소라닐, 1,3-디티올릴, 1,3-디티올라닐, 이속자졸리닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 1,3-옥사티올라닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로-1,4-티아지닐, 티아모폴리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸리디닐, 및 테트라하이드로퀴놀린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"(헤테로사이클릴)알킬"은 치환기로서 알킬렌 기를 통해 연결된 헤테로사이클릴 기이다. 예는 이미다졸리닐메틸 및 인돌리닐에틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "아실"은 -C(=O)R을 지칭하며, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 5-10원 헤테로사이클릴이다. 비-제한적 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 포함한다.
"O-카복시" 기는 "-OC(=O)R" 기를 지칭하고, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"C-카복시" 기는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하고, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 비-제한적 예는 카복실(즉, -C(=O)OH)을 포함한다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 지칭한다.
"시아나토" 기는 "-OCN" 기를 지칭한다.
"이소시아나토" 기는 "-NCO" 기를 지칭한다.
"티오시아나토" 기는 "-SCN" 기를 지칭한다.
"이소티오시아나토" 기는 "-NCS" 기를 지칭한다.
"설피닐" 기는 "-S(=O)R" 기를 지칭하고, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"설포닐" 기는 "-SO2R" 기를 지칭하고, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"S-설폰아미도" 기는 "-SO2NRARB" 기를 지칭하고, 여기서 RA 및 RB은 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-설폰아미도" 기는 "-N(RA)SO2RB" 기를 지칭하고, 여기서 RA 및 Rb는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"O-카바밀" 기는 "-OC(=O)NRARB" 기를 지칭하고, 여기서 RA 및 RB은 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-카바밀" 기는 "-N(RA)OC(=O)RB" 기를 지칭하고, 여기서 RA 및 RB은 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"O-티오카바밀" 기는 "-OC(=S)NRARB" 기를 지칭하고, 여기서 RA 및 RB은 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-티오카바밀" 기는 "-N(RA)OC(=S)RB" 기를 지칭하고, 여기서 RA 및 RB은 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)NRARB" 기를 지칭하고, 여기서 RA 및 RB은 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-아미도" 기는 "-N(RA)C(=O)RB" 기를 지칭하고, 여기서 RA 및 RB은 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"아미노" 기는 "-NRARB" 기를 지칭하고, 여기서 RA 및 RB은 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같이 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"아미노알킬" 기는 알킬렌 기를 통해 연결된 아미노 기를 지칭한다.
"알콕시알킬" 기는 "C2-8 알콕시알킬" 등과 같은 알킬렌 기를 통해 연결된 알콕시 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 치환된 기는 하나 이상의 수소 원자가 다른 원자 또는 기로 교환된 비치환된 모(parent) 기로부터 유도된다. 달리 명시되지 않는 한, 기가 "치환된" 것으로 간주되는 경우, 이는 기가 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로사이클릴 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴(C1-C6)알킬 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로아릴 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로아릴(C1-C6)알킬 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬 (즉, 에테르), 아릴옥시, 설프하이드릴 (머캅토), 할로(C1-C6)알킬 (예를 들어, -CF3), 할로(C1-C6)알콕시 (예를 들어, -OCF3), C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 사차 암모늄, 아미노(C1-C6)알킬, 니트로, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아실, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 설피닐, 설포닐, 및 옥소 (=O)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다. 기가 "선택적으로 치환된" 것으로 기술되는 경우마다 그 기는 상기 치환기로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 치환된 기(들)은 C1-C4 알킬, 아미노, 하이드록시 및 할로겐으로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 치환된다.
특정 라디칼 명명 규칙은 문맥에 따라 모노-라디칼 또는 디-라디칼을 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 치환기가 나머지 분자에 대한 2개의 부착점을 필요로 하는 경우, 치환기는 디-라디칼인 것으로 이해된다. 예를 들어, 2개의 부착점을 필요로 하는 알킬로 확인된 치환기는 디-라디칼 예컨대 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, 등을 포함한다. 다른 라디칼 명명 규칙은 라디칼이 디-라디칼 예컨대 "알킬렌" 또는 "알케닐렌임을 명확하게 나타낸다.
알킬화 사이클로덱스트린
본 명세서에 사용된 바와 같이, "알킬화 사이클로덱스트린"은 사이클로덱스트린 상의 하이드록시 치환기 상의 하나 이상의 수소 원자가 다른 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬 기로 대체된 사이클로덱스트린이다. 한 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 알킬화 사이클로덱스트린은 화학식 (II) 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염의 구조를 갖는다:
p는 4, 5, 또는 6이고, R1은 각각의 경우 -OH 및 선택적으로 치환된 -O-C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 적어도 하나의 R1은 선택적으로 치환된 알킬이다.
-O-C1-C8 알킬을 치환하기 위한 선택적 치환기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로사이클릴 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴(C1-C6)알킬 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로아릴 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로아릴(C1-C6)알킬 (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 할로, 시아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬 (즉, 에테르), 아릴옥시, 설프하이드릴 (머캅토), 할로(C1-C6)알킬 (예를 들어, -CF3), 할로(C1-C6)알콕시 (예를 들어, -OCF3), C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 니트로, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아실, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 설피닐, 설포닐, 및 옥소 (=O)를 포함한다.
일부 구현예에서, p는 5이다 (즉, 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린이다). 일부 구현예에서, 알킬화 사이클로덱스트린은 설포알킬에테르-β-사이클로덱스트린이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R1은 O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 --T이고, 여기서 T는 제약적으로 허용 가능한 양이온으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된다. T의 적합한 예는 H+, 알칼리 금속 (예를 들어, Li+, Na+, K+), 알칼리 토금속 (예를 들어, Ca+2, Mg+2), 암모늄 이온 및 아민 양이온 예컨대 그 중에서도 (C1-C6)-알킬아민, 피페리딘, 피라진, (C1-C6) 알칸올아민, 에틸렌디아민 및 (C4-C8)-사이클로알칸올아민의 양이온, 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 알킬화 사이클로덱스트린은 화학식 (III)의 구조를 갖는다:
여기서 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -(CH2)4-SO3 -Na+이고, 조성물 내의 모든 사이클로덱스트린 분자의 -(CH2)4-SO3 -Na+에 의한 평균 치환도는 6 내지 7.1이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 알킬화 사이클로덱스트린은 CAPTISOL®일 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물에서, 조성물 내의 사이클로덱스트린의 개별 분자는 특정 치환기에 대해 다양한 치환도를 가질 수 있다. 따라서, 특정 치환기에 대한 평균 치환도(ADS)에 의해 그러한 조성물을 특징짓는 것이 일반적이다. 따라서, 예를 들어, 6 내지 7.1의 ADS는 조성물 내의 사이클로덱스트린의 각 분자가 특정 치환기에 대해 정수 치환도를 갖지만, 조성물 내에 이러한 치환도의 분포가 존재하여 평균 6 내지 7.1임을 나타낸다.
추가의 예시적인 설포알킬 에테르(SAE)-CD 유도체는 다음을 포함한다:
여기서 x는 평균 치환도를 나타낸다. 일부 구현예에서, 알킬화 사이클로덱스트린은 염으로 형성된다.
설포알킬 에테르 사이클로덱스트린의 다양한 구현예는 에이코사-O-(메틸)-6G-O-(4-설포부틸)-β-사이클로덱스트린, 헵타키스-O-(설포메틸)-테트라데카키스-O-(3-설포프로필)-β-사이클로덱스트린, 헵타키스-O-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]-테트라데카키스-O-(3-설포프로필)-β 사이클로덱스트린, 헵타키스-O-(설포메틸)-테트라데카키스-O-(3-설포프로필)-β-사이클로덱스트린, 및 헵타키스-O-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]-테트라데카키스-O-(설포메틸)-β-사이클로덱스트린을 포함한다. 설포알킬 모이어티를 함유하는 다른 공지된 알킬화 사이클로덱스트린은 설포알킬티오 및 설포알킬티오알킬 에테르 유도체 예컨대 옥타키스-(S-설포프로필)-옥타티오-γ-사이클로덱스트린, 옥타키스-O-[3-[(2-설포에틸)티오]프로필]-β-사이클로덱스트린], 및 옥타키스-S-(2-설포에틸)-옥타티오-γ-사이클로덱스트린을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 알킬화 사이클로덱스트린 조성물은 알킬화 사이클로덱스트린당 2 내지 9, 4 내지 8, 4 내지 7.5, 4 내지 7, 4 내지 6.5, 4.5 내지 8, 4.5 내지 7.5, 4.5 내지 7, 5 내지 8, 5 내지 7.5, 5 내지 7, 5.5 내지 8, 5.5 내지 7.5, 5.5 내지 7, 5.5 내지 6.5, 6 내지 8, 6 내지 7.5, 6 내지 7.1, 6.5 내지 7.1, 6.2 내지 6.9, 또는 6.5의 ADS를 갖는 설포알킬 에테르-β-사이클로덱스트린 조성물이고 나머지 치환기는 -H이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 R1은 -OH 또는 비치환된 -O-C1-C8 알킬이다. 이러한 알킬화 사이클로덱스트린은 알킬에테르(AE)-CD로 알려져 있다. 예시적인 AE-CD 유도체는 다음을 포함한다:
여기서 Me는 메틸 에테르를 나타내고, Ee는 에틸 에테르를 나타내고, Pe는 프로필 에테르를 나타내고, Be는 부틸 에테르를 나타내고, Pte는 펜틸 에틸, He는 헥실 에테르를 나타내고, y는 평균 치환도를 나타낸다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R1은 하이드록실로 치환된 -O-C1-C6 알킬(예를 들어, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린)이다. 추가의 예시적인 하이드록시알킬 에테르(HAE)-CD 유도체는 다음을 포함한다:
여기서 HME는 하이드록시메틸 에테르를 나타내고, HEE는 하이드록시에틸 에테르를 나타내고, HPE는 하이드록시프로필 에테르를 나타내고, HBE는 하이드록시부틸 에테르를 나타내고, HPtE는 하이드록시펜틸 에테르를 나타내고, HHE는 하이드록시헥실 에테르를 나타내고, z는 평균 치환도를 나타낸다.
일부 구현예에서, 혼합된 치환기(예를 들어, 설포알킬에테르 및 알킬에테르 치환기(SAE-AE-CD) 둘 다 포함)를 갖는 알킬화 사이클로덱스트린이 제공된다. 이러한 유도체의 특정 구현예는 다음을 포함한다: 1) SAE의 알킬렌 모이어티는 AE의 알킬 모이어티와 동일한 수의 탄소를 가지며; 2) SAE의 알킬렌 모이어티는 AE의 알킬 모이어티와 상이한 수의 탄소를 가지며; 3) 알킬 및 알킬렌 모이어티는 직쇄 또는 분지형 모이어티로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 4) 알킬 및 알킬렌 모이어티는 포화 또는 불포화 모이어티로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 5) SAE 기에 대한 ADS는 AE 기에 대한 ADS보다 크거나 근사하고; 또는 6) SAE 기에 대한 ADS는 AE 기에 대한 ADS보다 작다. 일부 구현예는 SAE-HAE-CD를 포함한다.
알킬화 사이클로덱스트린은 SAE-CD, HAE-CD, SAE-HAE-CD, HANE-CD, HAE-AE-CD, HAE-SAE-CD, AE-CD, SAE-AE-CD, 중성 사이클로덱스트린, 음이온성 사이클로덱스트린, 양이온성 사이클로덱스트린, 할로 유도체화 사이클로덱스트린, 아미노 유도체화 사이클로덱스트린, 니트릴 유도체화 사이클로덱스트린, 알데하이드 유도체화 사이클로덱스트린, 카복실레이트 유도체화 사이클로덱스트린, 설페이트 유도체화 사이클로덱스트린, 설포네이트 유도체화 사이클로덱스트린, 머캅토 유도체화 사이클로덱스트린, 알킬아미노 유도체화 사이클로덱스트린, 또는 석시닐 유도체화 사이클로덱스트린을 포함한다.
일부 구현예에서, 혼합 에테르 알킬화 사이클로덱스트린과 같은 알킬화 사이클로덱스트린은 예로서 하기 표 4에 열거된 것들을 포함한다.
본 명세서에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있는 알킬화 사이클로덱스트린의 추가 예는 미국 특허 제5,438,133호, 제6,479,467호 및 제6,610,671호에 기재되어 있으며, 이들 각각의 개시내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
주어진 알킬화 사이클로덱스트린 조성물 내에서, 알킬화 사이클로덱스트린(들)의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, SAE 또는 HAE 모이어티는 알킬화 사이클로덱스트린 조성물에서 각각의 경우 동일한 유형 또는 상이한 유형의 알킬렌(알킬) 라디칼을 가질 수 있다. 이러한 구현예에서, SAE 또는 HAE 모이어티의 알킬렌 라디칼은 알킬화 사이클로덱스트린 조성물에서 각각의 경우에 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실일 수 있다.
알킬화 사이클로덱스트린은 작용기에 의한 치환도, 작용기의 탄소 수, 분자량, 유도체화 사이클로덱스트린을 형성하는 데 사용되는 기본 사이클로덱스트린에 함유된 글루코파이라노스 단위의 수 및/또는 그 치환 패턴이 다를 수 있다. 또한, 작용기를 갖는 사이클로덱스트린의 유도체화는 정확한 방식은 아니지만 통제된 방식으로 발생한다. 이러한 이유로, 치환도는 실제로 사이클로덱스트린당 평균 작용기 수를 나타내는 숫자이다 (예를 들어, SBE7-β-Cd는 사이클로덱스트린당 평균 7개의 치환을 가짐). 따라서 평균 치환도("ADS")는 7이다. 일부 구현예에서, ADS는 모세관 전기영동(CE), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 핵자기 공명(NMR) 분광법 또는 이들의 조합을 포함하는 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 사이클로덱스트린의 하이드록실 기의 치환 위치화학은 육탄당 고리의 특정 하이드록실 기의 치환과 관련하여 가변적이다. 이러한 이유로, 유도체화 사이클로덱스트린의 제조 동안 상이한 히드록실 기의 치환이 일어날 가능성이 있고, 특정 유도체화 사이클로덱스트린은 배타적이거나 특정한 것은 아니지만 우선적인 치환 패턴을 가질 것이다. 상기한 바와 같이, 특정 유도체화 사이클로덱스트린 조성물의 분자량은 배치마다 다를 수 있다.
단일 모체 사이클로덱스트린 분자에는, 유도체화에 이용할 수 있는 3v + 6개의 하이드록실 모이어티가 있다. v = 4 (α-사이클로덱스트린)인 경우, 모이어티에 대한 치환도 "y"는 1 내지 18의 범위일 수 있다. v = 5 (β-사이클로덱스트린)인 경우, 모이어티에 대한 치환도 "y"는 1 내지 21의 범위일 수 있다. v = 6 (γ-사이클로덱스트린)인 경우, 모이어티에 대한 치환도 "y"는 1 내지 24의 범위일 수 있다. 일반적으로 "y"는 또한 1 내지 3v + g의 값의 범위이고, 여기서 g는 0 내지 5의 값의 범위이다. 일부 구현예에서, "y"는 1 내지 2v + g, 또는 1 내지 1v + g의 범위이다.
특정 모이어티(예를 들어, SAE, HAE 또는 AE)에 대한 치환도("DS")는 개별 사이클로덱스트린 분자에 부착된 SAE(HAE 또는 AE) 치환기의 수, 즉 사이클로덱스트린 1몰당 치환기의 몰의 척도이다. 따라서 각 치환기는 개별 알킬화 사이클로덱스트린 종에 대한 자체 DS를 갖는다. 치환기에 대한 평균 치환도("ADS")는 본 개시내용의 알킬화 사이클로덱스트린 조성물 내의 알킬화 사이클로덱스트린의 분포에 대한 사이클로덱스트린 분자당 존재하는 치환기의 총 수의 척도이다. 따라서 SAE4-Cd는 4의 ADS(CD 분자당)를 갖는다.
본 발명의 일부 구현예는 다음을 포함한다: 11) 알킬화 사이클로덱스트린의 하이드록실 모이어티의 절반 초과는 유도체화되고; 2) 알킬화 사이클로덱스트린의 하이드록실 모이어티의 절반 이하는 유도체화되고; 3) 알킬화 사이클로덱스트린의 치환체는 각 경우에 동일하고; 4) 알킬화 사이클로덱스트린의 치환기는 적어도 2개의 상이한 치환기를 포함하고; 또는 5) 알킬화 사이클로덱스트린의 치환기는 비치환 알킬, 치환 알킬, 할라이드 (할로), 할로알킬, 아민 (아미노), 아미노알킬, 알데하이드, 카보닐알킬, 니트릴, 시아노알킬, 설포알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 티오알킬, 비치환 알킬렌, 치환 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 중 하나 이상을 포함한다.
알킬화 사이클로덱스트린 조성물은 치환도가 상이한 다중 알킬화 사이클로덱스트린 분자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 알킬화 사이클로덱스트린 분자는 치환체, 예를 들어 설포알킬 에테르로 작용화된 모 사이클로덱스트린의 히드록실 기 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 그 초과 개를 가질 수 있다. 이러한 조성물에서, 평균 치환도(ADS)는 특정 치환도를 갖는 알킬화 사이클로덱스트린 분자의 상대적인 양을 기준으로 본 명세서에 기재된 바와 같이 계산될 수 있다. 결과적으로, SAE-CD 유도체 조성물의 SAE에 대한 ADS는 조성물에서 개별 SAE-CD 분자의 치환도의 가중 평균을 나타낸다. 예를 들어, SAE5 .2-CD 조성물은 다중 SAEx-CD 분자의 분포를 포함하며, 여기서 "x"(SAE 기에 대한 DS)는 개별 사이클로덱스트린 분자에 대해 1 내지 12의 값을 갖는 정수 범위일 수 있고; 그러나 SAE-사이클로덱스트린 분자의 집단은 "x"(SAE 기에 대한 ADS)의 평균 값이 5.2가 되도록 한다.
알킬화 사이클로덱스트린 조성물은 높거나 보통이거나 낮은 ADS를 가질 수 있다. 알킬화 사이클로덱스트린 조성물은 또한 넓거나 좁은 "스팬"을 가질 수 있는데, 이는 알킬화 사이클로덱스트린 조성물 내에서 상이한 치환도를 갖는 알킬화 사이클로덱스트린 분자의 수이다. 예를 들어, 단일 치환도를 갖는 단일 종의 알킬화 사이클로덱스트린을 포함하는 알킬화 사이클로덱스트린 조성물은 1의 스팬(span)을 갖는 것으로 지칭하고, 이러한 경우에, 알킬화 사이클로덱스트린 분자에 대한 치환도는 그의 알킬화 사이클로덱스트린 조성물의 ADS와 같다. 예를 들어, 1의 스팬을 갖는 알킬화 사이클로덱스트린의 전기영동도는 치환도와 관련하여 단 하나의 알킬화 사이클로덱스트린 종을 가져야 한다. 2의 스팬을 갖는 알킬화 사이클로덱스트린 조성물은 치환도가 상이한 2개의 개별 알킬화 사이클로덱스트린 종을 포함하고, 그의 전기영동도는 예를 들어 치환도가 상이한 2개의 상이한 알킬화 사이클로덱스트린 종을 나타낼 것이다. 마찬가지로, 3의 스팬을 갖는 알킬화 사이클로덱스트린 조성물의 스팸은 치환도가 상이한 3개의 개별 알킬화 사이클로덱스트린 종을 포함한다. 알킬화 사이클로덱스트린 조성물의 스팸은 전형적으로 5 내지 15, 또는 7 내지 12, 또는 8 내지 11 범위이다.
모 사이클로덱스트린은 사이클로덱스트린을 형성하는 글루코피라노스 잔기의 C-2 및 C-3 위치에 이차 하이드록실 기 및 C-6 위치에 일차 하이드록실 기를 포함한다. 이러한 하이드록실 모이어티 각각은 치환기 전구체에 의한 유도체화에 이용 가능하다. 이용된 합성 방법론에 따라, 치환기 모이어티는 이용 가능한 하이드록실 위치 중에서 무작위로 또는 어느 정도 정렬된 방식으로 분포될 수 있다. 치환기에 의한 유도체화의 위치이성질체는 또한 원하는 대로 변할 수 있다. 각 조성물의 위치이성질현상이 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 존재하는 대부분의 치환기는 모 사이클로덱스트린의 일차 하이드록실 기 또는 이차 하이드록실 기 중 하나 또는 둘 다에 위치할 수 있다. 일부 구현예에서, 치환기의 일차 분포는 C-3 > C-2 > C-6인 반면, 다른 구현예에서 치환기의 일차 분포는 C-2 > C-3 > C-6이다. 본 개시내용의 일부 구현예는 치환기 모이어티의 소수가 C-6 위치에 위치하고 치환기 모이어티의 대부분이 C-2 및/또는 C-3 위치에 있는 알킬화 사이클로덱스트린 분자를 포함한다. 본 개시내용의 또 다른 구현예는 치환기 모이어티가 C-2, C-3 및 C-6 위치 중에서 실질적으로 균일하게 분포된 알킬화 사이클로덱스트린 분자를 포함한다.
알킬화 사이클로덱스트린 조성물은 각각 개별적인 치환도("IDS")를 갖는 복수의 개별 알킬화 사이클로덱스트린 종의 분포를 포함한다. 특정 조성물에서 각 사이클로덱스트린 종의 함량은 모세관 전기영동을 사용하여 정량화할 수 있다. 분석 방법(예를 들어, 하전된 알킬화 사이클로덱스트린에 대한 모세관 전기영동)은 단일 알킬화 사이클로덱스트린을 함유하는 출발 알킬화 사이클로덱스트린 조성물로부터 단지 5%의 하나의 알킬화 사이클로덱스트린을 갖는 조성물과 95%의 다른 알킬화 사이클로덱스트린을 갖는 조성물을 구별하기에 충분히 민감하다.
분포에서 알킬화 사이클로덱스트린의 개별 종 사이의 전술한 변동은 착화 평형 상수 K1:1의 변화를 야기할 수 있으며, 이는 차례로 유도체화 사이클로덱스트린 대 활성제의 요구되는 몰비에 영향을 미칠 것이다. 평형 상수는 또한 온도에 따라 다소 가변적이며 제조, 보관, 운송 및 사용 중에 발생할 수 있는 온도 변동 동안 제제가 가용화 상태를 유지하도록 비율의 허용치가 필요하다. 평형 상수는 또한 pH에 따라 변할 수 있으며 제조, 보관, 운송 및 사용 중에 발생할 수 있는 pH 변동 동안 제제가 가용화 상태를 유지하도록 비율의 허용치가 필요할 수 있다. 평형 상수는 다른 부형제(예를 들어, 완충액, 보존제, 항산화제)의 존재로 인해 달라질 수도 있다. 따라서, 유도체화 사이클로덱스트린 대 활성제의 비율은 전술한 변수를 보상하기 위해 본 명세서에 제시된 비율로부터 변할 수 있다.
제약학적 조성물
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 제약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물 및 알킬화 사이클로덱스트린을 미리 결정된 몰비로 함유한다. 다양한 구현예에서, 알킬화 사이클로덱스트린 대 화학식 (I)의 화합물의 몰비는 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 15:1, 20:1, 30:1, 50:1, 또는 100:1의 하한 및 10:1, 15:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1, 70:1, 100:1, 120:1, 150:1, 200:1, 250:1, 300:1, 350:1, 400:1, 450:1, 500:1, 600:1, 750:1, 및 1000:1의 상한을 갖는다. 예를 들어, 다양한 구현예에서, 알킬화 사이클로덱스트린 대 화학식 (I)의 화합물의 몰비는 1:1 내지 500:1, 1:1 내지 300:1, 1:1 내지 150:1, 1:1 내지 100:1, 2:1 내지 350:1, 2:1 내지 200:1, 2:1 내지 100:1, 3:1 내지 200:1, 3:1 내지 150:1, 3:1, 내지 100:1, 3:1 내지 50:1, 4:1 내지 150:1, 및 4:1 내지 100:1이다.
제약학적 조성물은 고체 또는 액체 제형으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 대상체에게 투여하기 전에 희석제를 사용하여 재구성하기에 적합한 고체 제형이 제공될 수 있다. 재구성에 적합한 희석제는 예를 들어 멸균수 또는 식염수를 포함할 수 있다. 액체 제형으로 제공되는 경우 또는 고체 제형의 재구성 시, 조성물은 수용액 또는 현탁액일 수 있다.
본 발명의 액체 제형은 재구성을 위해 고체 제형으로 전환될 수 있다. 본 개시내용에 따른 재구성 가능한 고체 조성물은 활성제, 유도체화 사이클로덱스트린 및 선택적으로 하나 이상의 다른 제약학적 부형제를 포함한다. 재구성 가능한 조성물은 수성 액체로 재구성되어 보존되는 액체 제형을 형성할 수 있다. 조성물은 고체 유도체화 사이클로덱스트린 및 활성제 함유 고체 및 선택적으로 적어도 하나의 고체 제약학적 부형제의 혼합물(포접 착물이 거의 존재하지 않음)을 포함할 수 있어, 활성제의 대부분이 재구성 전 유도체화 사이클로덱스트린과 착물화되지 않는다. 대안적으로, 조성물은 유도체화 사이클로덱스트린 및 활성제의 고체 혼합물을 포함할 수 있으며, 여기서 활성제의 대부분은 재구성 전에 유도체화 사이클로덱스트린과 착화된다. 재구성 가능한 고체 조성물은 또한 유도체화 사이클로덱스트린 및 활성제의 실질적으로 전부 또는 적어도 대부분이 유도체화 사이클로덱스트린과 착화된 활성제를 포함할 수 있다.
재구성 가능한 고체 조성물은 하기 공정 중 임의의 것에 따라 제조될 수 있다. 본 개시내용의 액체 제형이 먼저 제조된 후, 동결건조(냉동-건조), 분무-건조, 분무 냉동-건조, 반용매 침전, 무균 분무 건조, 초임계 또는 근초임계 유체를 이용하는 다양한 공정, 또는 재구성을 위한 고체를 제조하기 위한 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 고체가 형성된다.
본 개시내용의 제형에 포함된 액체 비히클은 수성 액체 담체(예를 들어, 물), 수성 알코올, 수성 유기 용매, 비-수성 액체 담체 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 하나 이상의 제약학적 부형제 예컨대 종래의 보존제, 발포방지제, 항산화제, 완충제, 산성화제, 알칼리화제, 착화 강화제, 동결보호제, 전해질, 글루코스, 유화제, 오일, 가소제, 용해도 강화제, 안정화제, 등장 개질제, 희석제, 착화제, 제형에 사용하기 위해 당업자에게 공지된 다른 부형제, 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알칼리화제"는 제품 안정성을 위한 알칼리성 매질을 제공하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은 예로서 그리고 제한 없이, 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 유기 아민 염기, 알칼리성 아미노산 및 트롤아민 및 당업자에게 알려진 기타를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "산성화제"는 제품 안정성을 위한 산성 매질을 제공하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 그러한 화합물은 예로서 그리고 제한 없이, 아세트산, 산성 아미노산, 시트르산, 푸마르산 및 다른 α-하이드록시 산, 염산, 아스코르브산, 인산, 황산, 타르타르산 및 질산 및 당업자에게 알려진 기타를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 종래의 보존제는 생물부하가 증가하는 속도를 적어도 감소시키기 위해 사용되는 화합물이지만, 생물부하를 일정하게 유지하거나 오염 후 생물부하를 감소시킨다. 이러한 화합물은 예로서 그리고 제한 없이, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알코올, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알코올, 페닐수은 니트레이트, 페닐수은 아세테이트, 티메로살, 메타크레졸, 미리스틸감마 피콜리늄 클로라이드, 칼륨 벤조에이트, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 소르브산, 티몰, 및 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 파라벤 및 당업자에게 알려진 기타를 포함한다. 일부 보존제는 알킬화 사이클로덱스트린과 상호작용하여 보존제 효과를 감소시킬 수 있는 것으로 이해된다. 그럼에도 불구하고, 보존제의 선택과 보존제 및 알킬화 사이클로덱스트린의 농도를 조정함으로써 적절하게 보존된 제형을 찾을 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "항산화제"는 산화를 억제하여 산화 과정에 의한 제제의 변질을 방지하기 위해 사용되는 제제를 의미한다. 이러한 화합물은 예로서 그리고 제한 없이, 아세톤, 칼륨 메타바이설파이트, 칼륨 설파이트, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 시트르산, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 설파이드, 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 나트륨 포름알데하이드 설폭실레이트, 티오글리콜산, EDTA, 펜테테이트, 및 나트륨 메타바이설파이트 및 당업자에게 알려진 기타를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "완충제"는 산 또는 알칼리의 희석 또는 첨가 시 pH 변화에 저항하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 그러한 화합물은 예로서 그리고 제한 없이, 아세트산, 아세트산나트륨, 아디프산, 벤조산, 나트륨 벤조에이트, 붕산, 붕산나트륨, 시트르산, 글리신, 말레산, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산, 락트산, 타르타르산, 칼륨 메타포스페이트, 인산칼륨, 모노염기성 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 트리스, 나트륨 타르트레이트 및 나트륨 시트레이트 무수 및 이수화물 및 당업자에게 알려진 기타를 포함한다.
착화 강화제가 본 개시내용의 제형에 첨가될 수 있다. 이러한 제제가 존재하는 경우, 사이클로덱스트린/활성제의 비율을 변경할 수 있다. 착화 강화제는 활성제와 사이클로덱스트린의 착화를 강화시키는 화합물 또는 화합물들이다. 적합한 착화 강화제는 하나 이상의 약리학적 불활성 수용성 중합체, 하이드록시산, 및 특정 제제와 사이클로덱스트린의 착화를 강화하기 위해 보존된 제형에 전형적으로 사용되는 다른 유기 화합물을 포함한다.
친수성 중합체는 CD 기반 보존제를 함유하는 제형의 성능을 개선하기 위해 착화 강화제, 용해도 강화제 및/또는 수분 활성도 감소제로 사용될 수 있다. Loftsson은 사이클로덱스트린의 성능 및/또는 특성을 강화하기 위해 사이클로덱스트린(미유도체화 또는 유도체화)과 함께 사용하기에 적합한 다수의 중합체를 개시하였다. 적합한 중합체는 문헌[Pharmazie 56:746 (2001); Int . J. Pharm . 212:29 (2001); Cyclodextrin: From Basic Research to Market, 10th Int'l Cyclodextrin Symposium, Ann Arbor, MI, US, May　21-24, p. 10-15 (2000); PCT Int'l Pub. No. WO 99/42111; Pharmazie 53:733 (1998); Pharm . Technol . Eur . 9:26 (1997); J. Pharm. Sci . 85:1017 (1996); European Patent Appl. No. 0 579 435; Proc. of the 9th Int'l Symposium on Cyclodextrins, Santiago de Comostela, ES, May 31-June 3, 1998, pp. 261-264 (1999); S.T.P . Pharma Sciences 9:237 (1999); Amer . Chem . Soc. Symposium Series 737 (Polysaccharide Applications):24-45 (1999); Pharma . Res. 15:1696 (1998); Drug Dev . Ind . Pharm . 24:365 (1998); Int . J. Pharm . 163:115 (1998); Book of Abstracts, 216th Amer. Chem. Soc. Nat'l Meeting, Boston, Aug. 23-27 CELL-016 (1998); J. Controlled Release 44:95 (1997); Pharm. Res. (1997) 14(11), S203; Invest. Ophthalmol . Vis . Sci . 37:1199 (1996); Proc. of the 23rd Int'l Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials 453-454 (1996); Drug Dev . Ind . Pharm . 22:401 (1996); Proc. of the 8th Int'l Symposium on Cyclodextrins, Budapest, HU, Mar. 31-Apr. 2, 1996, pp. 373-376 (1996); Pharma . Sci . 2:277 (1996); Eur . J. Pharm . Sci . 4S:S144 (1996); 3rd Eur. Congress of Pharma. Sci. Edinburgh, Scotland, UK September 15-17, 1996; Pharmazie 51:39 (1996); Eur . J. Pharm . Sci . 4S:S143 (1996); U.S. Patents Nos. 5,472,954 and 5,324,718; Int . J. Pharm . 126:73 (1995); Abstracts of Papers of the Amer. Chem. Soc. 209:33-CELL (1995); Eur . J. Pharm . Sci . 2:297 (1994); Pharm . Res. 11:S225 (1994); Int . J. Pharm . 104:181 (1994); 및 Int. J. Pharm . 110:169 (1994)]에 개시되어 있고, 이의 전체 개시내용은 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다..
다른 적합한 중합체는 제약학적 제형 분야에서 일반적으로 사용되는 잘 알려진 부형제이며, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., pp. 291-294, A.R. Gennaro (editor), Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); A. Martin et al., Physical Pharmacy. Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences, 3d ed., pp. 592-638 (Lea & Febinger, Philadelphia, PA (1983); A.T. Florence et al., Physicochemical Principles of Pharmacy, 2d ed., pp. 281-334, MacMillan Press, London, UK (1988)]에 포함되어 있고, 그 개시내용은 전체적으로 참조로 본 명세서에 포함된다. 또 다른 적합한 중합체는 수용성 천연 중합체, 수용성 반합성 중합체(예컨대 셀룰로오스의 수용성 유도체) 및 수용성 합성 중합체를 포함한다. 천연 중합체는 다당류 예컨대 이눌린, 펙틴, 알긴 유도체 (예를 들어 나트륨 알기네이트) 및 한천, 및 폴리펩티드 예컨대 카세인 및 젤라틴을 포함한다. 반합성 중합체는 셀룰로스 유도체 예컨대 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 그의 혼합된 에테르 예컨대 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 다른 혼합된 에테르 예컨대 하이드록시에틸-에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 및 카복시메틸셀룰로스 및 그의 염, 특히 나트륨 카복시메틸셀룰로스를 포함한다. 합성 중합체는 폴리옥시에틸렌 유도체 (폴리에틸렌 글리콜) 및 폴리비닐 유도체 (폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리스티렌 설포네이트) 및 다양한 아크릴산 공중합체 (예를 들어 카보머)를 포함한다. 수용성, 제약학적 허용성 및 약리학적 비활성의 기준을 충족하는 본 명세서에 명명되지 않은 다른 천연, 반합성 및 합성 중합체는 마찬가지로 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "안정화제"는 치료제의 치료 활성을 감소시키는 물리적, 화학적 또는 생화학적 과정에 대해 치료제를 안정화시키는 데 사용되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 적합한 안정화제는 예로서 그리고 제한 없이, 알부민, 시알산, 크레아티닌, 글리신 및 다른 아미노산, 니아신아미드, 나트륨 아세틸트립토포네이트, 산화아연, 수크로스, 글루코스, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카프릴레이트 및 나트륨 사카린 및 당업자에게 알려진 기타를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "등장 개질제"는 액체 제형의 등장성을 조정하는 데 사용될 수 있는 화합물 또는 화합물들을 의미하는 것으로 의도된다. 적합한 등장 개질제는 글리세린, 락토스, 만니톨, 덱스트로스, 염화나트륨, 황산나트륨, 소르비톨, 트레할로스 및 당업자에게 알려진 기타를 포함한다. 일부 구현예에서, 액체 제형의 등장성은 혈액 또는 혈장의 등장성에 근접한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "발포방지제"는 액체 제형의 표면에 형성되는 발포화의 양을 방지하거나 감소시키는 화합물 또는 화합물들을 의미하는 것으로 의도된다. 적합한 발포방지제는 디메티콘, 시메티콘, 옥톡시놀 및 당업자에게 알려진 기타를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "동결보호제"는 동결건조 동안 물리적 또는 화학적 분해로부터 활성 치료제를 보호하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 그러한 화합물은 예로서 그리고 제한 없이, 디메틸 설폭사이드, 글리세롤, 트레할로스, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 당업자에게 알려진 기타를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "유화제" 또는 "유화 제제"는 외부 상 내에서 내부 상의 액적을 안정화시킬 목적으로 에멀젼의 하나 이상의 상 성분에 첨가되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 그러한 화합물은 예로서 그리고 제한 없이, 레시틴, 폴리옥실에틸렌-폴리옥시프로필렌 에테르, 폴리옥실에틸렌-소르비탄 모노라우레이트, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 스테아릴 알코올, 틸옥사폴, 트라가칸쓰, 크산탄 검, 아카시아, 한천, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 벤토나이트, 카보머, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 콜레스테롤, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 옥톡시놀, 올레일 알코올, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 당업자에게 알려진 기타를 포함한다.
용해도 강화제가 본 개시내용의 제형에 첨가될 수 있다. 용해도 강화제는 액체 제형일 때 활성제의 용해도를 강화하는 화합물 또는 화합물들이다. 이러한 제제가 존재하는 경우, 사이클로덱스트린/활성제의 비율을 변경할 수 있다. 적합한 용해도 강화제는 하나 이상의 유기 용매, 세제, 비누, 계면활성제 및 특정 제제의 용해도를 강화하기 위해 비경구 제형에 전형적으로 사용되는 다른 유기 화합물을 포함한다.
적합한 유기 용매는 예를 들어 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴록소머 및 당업자에게 알려진 기타를 포함한다.
본 개시내용의 알킬화 사이클로덱스트린을 포함하는 제형은 오일 (예를 들어, 고정유, 땅콩 오일, 참깨 오일, 면실유, 옥수수 오일 올리브 오일, 등), 지방산 (예를 들어, 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산, 등), 지방산 에스테르 (예를 들어, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 등), 지방산 글리세리드, 아세틸화 지방산 글리세리드, 및 이들의 조합을 포함한다. 본 개시내용의 알킬화 사이클로덱스트린을 포함하는 제형은 또한 알코올 (예를 들어, 에탄올, 이소-프로판올, 헥사데실 알코올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 등), 글리세롤 케탈 (예를 들어, 2,2 디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올, 등), 에테르 (예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜) 450, 등), 석유 탄화수소 (예를 들어, 미네랄 오일, 바셀린, 등), 물, 계면활성제, 현탁화제, 유화제, 및 이들의 조합을 포함한다.
수용액으로 제공되는 경우, 본 명세서에 기재된 조성물은 25 μM, 30 μM, 40 μM, 50 μM, 60 μM, 70 μM, 80 μM, 90 μM, 100 μM, 110 μM, 120 μM, 150 μM, 또는 200 μM의 하한 및 500 μM, 400 μM, 300 μM, 250 μM, 225 μM, 200 μM, 175 μM, 150 μM, 125 μM, 및 100 μM의 상한을 갖는 농도 범위를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 농도로 화학식 (I)의 화합물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 다양한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 농도는 50 μM 내지 200 μM, 75 μM 내지 150 μM, 80 μM 내지 120 μM, 90 μM 내지 110 μM, 또는 약 100 μM이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 액체 제형은 완충제 및/또는 등장 개질제를 포함하여 눈에 주사하기에 적합한 특성을 달성한다. 예를 들어, 다양한 구현예에서, 이러한 액체 조성물의 pH는 6.0 내지 8.0, 6.0 내지 7.5, 6.0 내지 6.8, 6.5 내지 7.5, 또는 6.8 내지 7.2의 범위일 수 있다. 다양한 구현예에서, 이러한 액체 조성물의 삼투질농도는 200 mOsm 내지 500 mOsm, 200 mOsm 내지 400 mOsm, 또는 250 mOsm 내지 350 mOsm의 범위일 수 있다.
임의의 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 화학식 (I)의 화합물의 트랜스 형태가 시스 형태보다 알킬화 사이클로덱스트린과 더 높은 결합 친화도를 갖는 것으로 여겨진다. 또한, 화학식 (I)의 화합물과 알킬화 사이클로덱스트린의 게스트-호스트 착물은 화합물의 용해도를 강화시키는 반면, 생물학적 활성에 대한 화합물의 이용 가능성도 감소시키는 것으로 여겨진다. 따라서 용해도 강화과 생체이용률 사이의 균형이 요구된다. 이 균형을 이루기 위해, 화합물에 대한 사이클로덱스트린의 비율은 전술한 바와 같이 선택될 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 시스 및 트랜스 형태의 상대적인 양은 또한 사이클로덱스트린과 착화되고 유리된 화합물의 원하는 백분율을 달성하도록 선택될 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물의 다양한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 완전히 또는 실질적으로 완전히 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 다양한 구현예에서, 조성물 내의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 99.9% 초과의 화학식 (I)의 분자는 트랜스 배열이다. 다양한 다른 구현예에서, 조성물 내의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 99.9% 초과의 화학식 (I)의 분자는 시스 배열이다.
임의의 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 화학식 (I)의 화합물의 트랜스 형태가 열역학적으로 가장 안정하다. 따라서, 일부 구현예에서, 트랜스 형태의 화합물의 50% 초과를 갖는 조성물이 제공된다. 그러나, 화학식 (I)의 화합물은 다양한 파장의 광에 노출시 입체이성화될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 조성물의 투여 전에, 시스 및 트랜스 형태의 상대적인 양은 조성물을 광에 노출시킴으로써 변경될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 트랜스 배열에서 화학식 (I)의 분자의 50% 초과를 갖는 조성물이 제공되며, 그 다음 광에 노출되어 조성물을 빛에 노출되기 전보다 시스 배열에서 화학식 (I)의 분자의 50% 초과 또는 시스 배열에서 적어도 더 많은 양의 화합물을 갖는 것으로 전환시킨다. 따라서, 투여 전에 높은 안정성을 갖는 조성물이 제공될 수 있으며, 그 다음 투여 직전에 높은 생체이용률을 갖는 조성물로 전환된다. 일부 구현예에서, 광은 UV 광이다.
일부 구현예에서, 조성물은 보관 동안 광 여과 또는 광 차단 용기(예를 들어, 앰버 바이알)에 유지된 다음, 투여 전 특정 기간 동안 투명한 용기로 옮겨진다. 일부 구현예에서, 조성물은 원하는 전환 수준을 달성하기 위해 적절한 파장, 강도 및 지속 시간의 광에 구체적으로 노출된다. 다양한 구현예에서, 제공된 광은 350 nm 내지 500 nm, 350 nm 내지 450 nm, 350 nm 내지 400 nm, 약 360 nm, 약 380 nm, 또는 약 450 nm의 파장을 갖는 광을 포함한다. 일부 구현예에서, 광은 좁은 스펙트럼일 수 있지만, 다른 경우에는 원하는 파장이 광 스펙트럼에 포함되는 한 넓은 스펙트럼을 갖는다. 다양한 구현예에서, 제공된 광의 총량은 100 J/ml 내지 5000 J/ml, 150 J/ml 내지 4000 J/ml, 200 J/ml 내지 2000 J/ml, 또는 400 J/ml 내지 1000 J/ml의 범위이다. 일부 구현예에서, 특정 파장 범위 내에서 제공된 광의 총량은 100 J/ml 내지 5000 J/ml, 150 J/ml 내지 4000 J/ml, 200 J/ml 내지 2000 J/ml, 또는 400 J/ml 내지 1000 J/ml의 범위이다. 일부 구현예에서, 광에 대한 노출은 조성물을 눈에 투여한 후에 일어날 수 있다.
일부 구현예에서, 착화되지 않은 유리 형태의 나머지 양의 화합물과 함께 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 또는 99.5% 초과의 사이클로덱스트린과 착화된 화학식 (I)의 화합물을 갖는 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10% 또는 5% 미만의 사이클로덱스트린과 착화된 화합물을 갖는 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 사이클로덱스트린과 착화된 화학식 (I)의 화합물의 제1 백분율을 갖는 조성물이 제공되며, 그 다음 광에 노출되어 사이클로덱스트린과 착화된 화학식 (I)의 화합물의 제2 낮은 백분율을 갖는 조성물을 생성한다.
본 명세서에 개시된 액체 제형을 제조하는 방법은 알킬화 사이클로덱스트린 조성물을 포함하는 제1 수용액을 형성하는 단계; 하나 이상의 활성제를 포함하는 제2 용액 또는 현탁액을 형성하는 단계; 및 제1 용액과 제2 용액을 혼합하여 액체 제형을 형성하는 단계를 포함한다. 유사한 제2 방법은 제2 용액의 형성 없이 제1 용액에 직접 하나 이상의 활성제를 첨가하는 것을 포함한다. 제3 방법은 하나 이상의 활성제를 함유하는 용액/현탁액에 직접 알킬화 사이클로덱스트린을 첨가하는 것을 포함한다. 제4 방법은 하나 이상의 활성제를 포함하는 용액을 분말화 또는 미립자 알킬화 사이클로덱스트린 조성물에 첨가하는 것을 포함한다. 제5 방법은 하나 이상의 활성제를 분말화 또는 미립자 알킬화 사이클로덱스트린 조성물에 직접 첨가하고 생성된 혼합물을 제2 용액에 첨가하는 것을 포함한다. 제6 방법은 상기 방법 중 임의의 방법에 의해 액체 제형을 생성한 다음, 고체 물질을 동결건조, 분무 건조, 무균성 스프레이 건조, 분무 냉동-건조, 반용매 침전, 초임계 또는 근초임계 유체를 이용하는 공정, 또는 당업자에게 공지된 또 다른 방법로 분리하여 재구성용 분말을 제조하는 것을 포함한다.
액체 제형을 제조하는 방법의 특정 구현예는 다음을 포함한다: 1) 공극 크기가 0.1 μm 이상인 여과 매체를 사용하여 제형을 멸균 여과하는 단계를 추가로 포함하고; 2) 액체 제형은 조사 또는 오토클레이빙에 의해 멸균되고; 3) 방법은 용액으로부터 고체를 단리하는 단계를 추가로 포함하고; 4) 용액에 용해된 및/또는 용액과 표면 접촉하는 상당 부분의 산소가 제거되도록 용액은 질소 또는 아르곤 또는 기타 불활성 제약학적으로 허용 가능한 가스로 퍼징된다.
재구성 가능한 고체 제약학적 조성물의 일부 구현예는 하기인 것을 포함한다: 1) 제약학적 조성물은 알킬화 사이클로덱스트린 조성물 및 하나 이상의 활성제 및 선택적으로 적어도 하나의 고체 제약학적 부형제를 포함하는 고체의 혼합물을 포함하여, 활성제의 대부분이 재구성 전에 알킬화 사이클로덱스트린과 착화되지 않도록 하고/하거나; 2) 조성물은 알킬화 사이클로덱스트린 조성물과 하나 이상의 활성제의 고체 혼합물을 포함하고, 여기서 하나 이상의 활성제의 대부분은 재구성 전에 알킬화 사이클로덱스트린과 착화된다.
사용 방법
본 명세서에 기재된 조성물은 다양한 망막 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 망막에 대한 감광성을 회복시키거나 눈의 세포에 감광성을 부여하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물은 망막 색소 상피 세포 및 신경감각 망막에 배치된 세포, 예를 들어 광수용체 세포 및 뮬러 세포에 감광성을 부여할 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물에 의한 치료에 적합한 예시적인 병태는 당뇨병성 망막병증, 연령 관련 황반 변성 (AMD 또는 ARMD) (습윤 형태); 건조 AMD; 미숙아 망막증; 색소성 망막염 (RP); 당뇨병성 망막병증; 및 개방각 녹내장 (예를 들어, 일차 개방각 녹내장), 폐쇄각 녹내장, 및 속발성 녹내장 (예를 들어, 색소성 녹내장, 가성박리성 녹내장, 및 트라우마 및 염증성 질환으로 인한 녹내장)을 포함하는 녹내장을 포함하지만, 반드시 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 조성물에 의한 치료에 적합한 추가의 예시적인 병태는 망막 박리, 연령 관련 또는 다른 황반병증, 광 망막병증, 수술 유도된 망막병증, 독성 망막병증, 미숙아 망막증, 눈의 외상 또는 침투성 병변으로 인한 망막병증, 선천적 망막 변성, 수술 유도된 망막병증, 독성 망막병증, 눈의 외상 또는 침투성 병변으로 인한 망막병증을 포함하지만, 반드시 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 조성물에 의한 치료에 적합한 특정한 예시적인 선천적 병태는 바데트-비들 증후군 (상염색체 열성); 선천성 흑내장 (상염색체 열성); 추체 또는 추체-간체 이상증 (상염색체 우성 및 X 연관 형태); 선천성 고정된 밤소경 (상염색체 우성, 상염색체 열성 및 X 연관 형태); 황반 변성 (상염색체 우성 및 상염색체 열성 형태); 시신경 위축증, 상염색체 우성 및 X 연관 형태); 색소성 망막염 (상염색체 우성, 상염색체 열성 및 X 연관 형태); 증후군 또는 전신 망막병증 (상염색체 우성, 상염색체 열성 및 X 연관 형태); 및 어셔 증후군 (상염색체 열성)을 포함하지만, 반드시 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 조성물은 다양한 경로를 통해 눈에 전달될 수 있다. 대상 제약학적 조성물은 안구내로, 눈에 국소 적용에 의해 또는 예를 들어 유리체 또는 망막하(광수용체간) 공간으로의 안구내 주사에 의해 전달될 수 있다. 대안적으로, 대상 제약학적 조성물은 눈 주위 조직으로의 삽입 또는 주사에 의해 국소적으로 전달될 수 있다. 대상 제약학적 조성물은 경구 경로를 통해 또는 피하, 정맥내 또는 근육내 주사에 의해 전신적으로 전달될 수 있다. 대안적으로, 대상 제약학적 조성물은 카테터에 의해 또는 임플란트에 의해 전달될 수 있으며, 여기서 이러한 임플란트는 멤브레인 예컨대 실래스틱 멤브레인 또는 섬유, 생분해성 중합체, 또는 단백질성 재료을 포함하는 다공성, 비다공성 또는 젤라틴성 재료로 만들어진다. 대상 약학 조성물은 예를 들어, 눈에 대한 수술 동안, 또는 병리학적 상태의 개시 직후 또는 급성 또는 지연된 병태의 발생 중에 그의 발생을 예방하기 위해 병태의 개시 전에 투여될 수 있다.
실시예
단리된 rd1 망막은 100 μm 화합물 1의 제형과 300 μm에서 34000 μm까지 증가하는 농도의 SBE-CD로 처리되었다. 다전극 배열(MEA) 전기생리학을 이용하여 광 반응성을 측정하였다. 도 1a는 300 μm 또는 34000 μm의 SBE-CD와 착화된 100 μm 화합물 1로 처리된 rd1 망막으로부터 망막 신경절 세포(RGC)의 대표적인 스파이크 래스터 및 발화 주파수 플롯을 보여준다. 최소량의 SBE-CD를 사용하여 화합물 1이 수조 용액(300 μm)에 완전히 용해되도록 유지하면서 가장 강한 광 반응을 달성한 반면, 과량의 SBE-CD(34000 μm)를 사용하면 임의의 광 반응이 거의 제거되었다 (도 1a). 각각의 기록된 세포에 대한 광 반응성의 정도를 정량화하기 위해, 광 자극 유무에 따른 관찰된 스파이크 주파수의 정규화된 상대 차이를 광 반응 지수(LRI)로 정의하였다.
LRI를 사용하여 생성된 히스토그램은 처리되지 않은 rd1 조직과 비교하여 과량의 SBE-CD가 여전히 화합물 1이 비록 매우 약하지만 세포를 감광화하도록 허용할 수 있음을 보여주었다. 대조적으로, 최소량의 SBE-Cd는 광 반응 RGC의 수를 크게 증가시켰다 (도 1b 및 1c). 또한, LRI는 사용된 SBE-CD의 양에 대한 용량 반응을 갖는 것으로 밝혀졌는데, 이는 화합물 1과 SBE-CD 사이의 화학양론적 비율에 따라 화합물 1의 효능이 조정될 수 있음을 시사한다 (도 1d).
화합물 1이 어떻게 RGC를 감광시키는지 더 잘 이해하기 위해, 시냅신-1의 제어 하에 유전적으로 인코딩된 칼슘 지시자 GCaMP6f를 발현하는 rd1 마우스 라인을 생성하여 2-광자 라이브 영상화를 위해 모든 뉴런에 라벨을 붙였다. 그 다음 이들 마우스로부터 단리된 망막을 100uM 화합물 1 및 300uM 또는 1200uM SBE-CD로 처리하고 시냅스 차단제의 존재하에 영상화하였다. 후자의 농도는 감광화를 완전히 소멸시키지 않으면서 감광화를 강화하기 위해 사용 가능한 사이클로덱스트린의 양을 증가시키기 위해 선택되었다. 화합물 1 흡광도와 GCaMP6fref의 스펙트럼 중첩으로 인해 2-광자 현미경용 라인간 자극 모듈이 개발되었다. 455nm 자극 빔은 래스터 스캔 필드의 라인 사이에서 자극 광의 광역 플래시를 펄스하는 MHz 드라이버의 제어 하에 2-광자 영상화 빔 경로에 커플링되었다 (도 2a). 이 설정은 망막의 라이브 동영상을 캡처하는 동시에 화합물 1 처리된 RGC를 광자극할 수 있다.
어떤 뉴런이 광에 반응하는지 결정하기 위해, 수집된 동영상을 자기상관관계 추정을 사용하여 자극 기간과 교차상관하였다. 양의 상관관계가 있는 픽셀, 예를 들어 자극 기간 동안 강도가 증가한 픽셀은 녹색으로 강조 표시되었고 자홍색으로 음의 상관 관계가 있는 픽셀이 표시되었다. 그 다음 이러한 결과 상관 현미경사진을 사용하여 광 반응 세포의 수를 정량화하였다. 도 2b는 100 μm 화합물 1과 1200 μm 또는 300 μm SBE-CD로 처리된 rd1-GCaMP6f 망막의 대표적인 상관관계 현미경사진을 보여준다. 자극에 대한 GCaMP6f 활성의 교차 상관관계는 녹색으로 표시된 광 반응 픽셀을 식별하는 데 사용되었다. 음의 상관관계가 있는 픽셀은 자홍색으로 표시된다 (축척 막대 = 30 μm).
총 세포 수는 최대 Z-투사 동일한 동영상으로부터 계수되었고 화합물 1 제형당 광 반응성 세포의 상대적 분율을 결정하는 데 사용되었다. 도 2c는 원본 GCaMP6f 동영상의 최대 Z-투사와 상관관계 현미경사진의 오버레이를 보여준다. 도 2d는 처리되지 않은 망막과 비교하여 화합물 1 및 SBE-CD의 두 제제로 처리된 rd1-GCaMP6f 망막으로부터의 광 반응 세포의 분율을 보여준다 (P>0.01 = **, P>0.0001 = ****). SBE-CD의 화학량론이 낮을수록 광에 반응하는 RGC의 수가 더 많아졌다. 또한 광 반응성 세포가 총 세포 수의 약 2%를 차지하는 미처리 rd1 조직에서 고유 광 반응이 관찰되었으며, 이는 ipRGC를 함유하는 멜라놉신일 수 있음을 시사한다. 이 이미지는 반응 세포가 조직 전체에 분포되어 있으며 고유의 광 반응 세포보다 크기가 더 크다는 것을 보여준다. 활성은 또한 모든 뉴런의 기록된 ΔF/F를 사용하여 래스터화되었다 (도 2e).
SBE-CD에서 제조된 화합물 1의 단일 생체내 주사가 RGC의 감광화를 연장한다는 것이 추가로 발견되었다. 도 3a는 100 μm 화합물 1 및 1200 μm SBE-CD 주입 후 2일 및 28일 후 rd1 망막으로부터 대표적인 스파이크 래스터 및 주파수 플롯을 보여준다. 도 3b는 시냅스 차단제의 칵테일을 사용하여 RGC를 약리학적으로 단리한 후 도 3a의 동일한 조직으로부터의 스파이크 래스터 및 주파수 플롯을 보여준다. 도 3c는 화합물 1 및 SBE-CD의 주사 후 28일까지 관찰된 LRI의 시간 경과을 보여준다. 도 3d는 감광화 시간 경과와 rd1 망막에서의 BENAQ 흡수의 시간 경과를 비교한 것이다. 도 3e는 RGC에서 광 반응의 강도 및 망막 조직에서 화합물 1의 존재비를 연관시키는 산점도이다.
SBE-Cd는 망막에 대한 BENAQ의 분산을 개선하였다. 도 4a는 DMSO 대 SBE-CD가 주입된 화합물 1로부터의 광 반응 분포를 보여주는 MEA 칩에 맵핑된 공간 LRI 플롯(왼쪽) 및 DMSO 또는 1200μM SBE-CD에서 100μM 화합물 1로 주사 후 2일에 촬영한 rd1-GCaMP6f 망막의 대표적인 실제 컬러 사진(오른쪽)을 보여준다 (X = 주사 볼루스가 적용된 유리체 공간 아래의 망막 위치. 축척 막대 = 500μm). 도 4b는 도 4a에 표시된 rd1-GCaMP6f 망막에서 얻은 상관관계 현미경사진을 보여준다. 두 위치는 X로부터 350 μm(영역 1) 또는 1050 μm(영역 2)에 해당하는 두 망막에서 이미지화되었다 (축척 막대 = 300 μm). 도 4c는 화합물 1의 DMSO 기반 또는 SBE-CD 기반 주사에서 X로부터의 방사상 거리에 대한 광 반응성 세포의 분율의 플롯이다. 도 4d는 DMSO 대 SBE-CD에서 600 μm를 초과하는 광 반응의 일관성을 입증하는 막대 플롯을 보여준다.
주사 2주 후 2-광자 영상화는 SBE-CD를 사용하여 지속적인 감광화를 보여준다. 도 5a는 DMSO 또는 SBE-CD를 사용하여 주사 2주 후 주사 부위 X로부터의 거리의 함수로서의 광 반응 세포의 플롯이다. 도 5b는 DMSO 대 SBE-CD에서 600 μm를 초과하는 광 반응의 일관성을 입증하는 막대 플롯을 보여준다.

Claims (39)

  1. 하기를 포함하는 제약학적 조성물:
    알킬화 사이클로덱스트린; 및
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 염:

    각각의 R1은 C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, -NR10R11, -NR12C(O)R13, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, C6-20 아릴; 치환된 C6-20 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 헤테로사이클로티오, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클로아미노, C4-10 사이클로알킬, 치환된 C4-10 사이클로알킬, C4-10 사이클로알케닐, 치환된 C4-10 사이클로알케닐, 시아노, 할로, -OR10, -C(O)OR10, 및 -S(O)2R10으로부터 독립적으로 선택되고;
    x는 0 내지 5의 정수이고;
    y는 0 내지 4의 정수이고;
    R2는 수소, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, C6-20 아릴, 치환된 C6-20 아릴, C4-10 사이클로알킬, 치환된 C4-10 사이클로알킬, C4-10 사이클로알케닐, 및 치환된 C4-10 사이클로알케닐로부터 선택되고;
    R3, R4, 및 R5는 수소, C2-8 알킬, 치환된 C2-10 알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, C6-20 아릴, 치환된 C6-20 아릴, C4-10 사이클로알킬, 치환된 C4-10 사이클로알킬, C4-10 사이클로알케닐, 및 치환된 C4-10 사이클로알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R6은 수소, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, -NR10R11, -NR12C(O)R13, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, C6-20 아릴, 치환된 C6-20 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 헤테로사이클로티오, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클로아미노, C4-10 사이클로알킬, 치환된 C4-10 사이클로알킬, C4-10 사이클로알케닐, 치환된 C4-10 사이클로알케닐, 시아노, 할로, -OR10, -C(O)OR10, -S(O)R10, 및 -S(O)2R10으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10 및 R11은 수소, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, C6-20 아릴, 치환된 C6-20 아릴, C4-10 사이클로알킬, 치환된 C4-10 사이클로알킬, C4-10 사이클로알케닐, 및 치환된 C4-10 사이클로알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R12는 수소, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, C6-20 아릴, 치환된 C6-20 아릴, C4-10 사이클로알킬, 치환된 C4-10 사이클로알킬, C4-10 사이클로알케닐, 및 치환된 C4-10 사이클로알케닐로부터 선택되고; 그리고
    R13은 수소, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, C6-C10 아릴, 치환된 C6-20 아릴, C4-10 사이클로알킬, 치환된 C4-10 사이클로알킬, C4-10 사이클로알케닐, 치환된 C4-10 사이클로알케닐, -CH2-N(CH2CH3)3 +, 및 -CH2-SO3 -로부터 선택되고,
    화학식 (I)의 화합물에서 아조 결합은 시스 또는 트랜스일 수 있고; 그리고
    사이클로덱스트린 대 화학식 (I)의 화합물의 몰비는 1:1 내지 500:1이다.
  2. 제1항에 있어서, 알킬화 사이클로덱스트린은 화학식 (II) 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 염의 구조를 갖는, 조성물:

    p는 4, 5, 또는 6이고, R1은 각각의 경우 -OH 및 선택적으로 치환된 -O-C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 적어도 하나의 R1은 선택적으로 치환된 -O-C1-C8 알킬이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물 내의 모든 사이클로덱스트린 분자의 선택적으로 치환된 -O-C1-C8 알킬에 의한 평균 치환도는 4 내지 9인, 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물 내의 모든 사이클로덱스트린 분자의 선택적으로 치환된 -O-C1-C8 알킬에 의한 평균 치환도는 6.5 내지 7.5인, 조성물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1은 O-(C2-C8 알킬렌)-SO3 --T이고, 여기서 T는 제약적으로 허용 가능한 양이온으로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택되는, 조성물.
  6. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1은 하이드록시로 치환된 -O-C1-C8 알킬인, 조성물.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, p는 5인, 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 사이클로덱스트린은 화학식 (III) 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염의 구조를 갖는, 조성물:

    여기서 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -(CH2)4-SO3 -Na+이고, 조성물 내의 모든 사이클로덱스트린 분자의 -(CH2)4-SO3 -Na+에 의한 평균 치환도는 6 내지 7.1이다.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물:




    및

    여기서 화학식 (I)의 화합물의 아조 결합은 시스 또는 트랜스일 수 있다.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용 가능한 염은 하기 구조를 갖는, 조성물:

    여기서 구조 내의 아조 결합은 시스 또는 트랜스일 수 있다.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클로덱스트린 대 화학식 (I)의 화합물의 몰비는 2:1 내지 350:1인, 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클로덱스트린 대 화학식 (I)의 화합물의 몰비는 3:1 내지 150:1인, 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 농도는 50 μM 내지 200 μM인, 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 농도는 75 μM 내지 150 μM인, 조성물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 농도는 약 100 μM인, 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내의 화학식 (I)의 분자의 50% 초과의 아조 결합은 트랜스인, 조성물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내의 화학식 (I)의 분자의 70% 초과의 아조 결합은 트랜스인, 조성물.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내의 화학식 (I)의 분자의 90% 초과의 아조 결합은 트랜스인, 조성물.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내의 화학식 (I)의 분자의 95% 초과의 아조 결합은 트랜스인, 조성물.
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내의 화학식 (I)의 분자의 50% 초과의 아조 결합은 시스인, 조성물.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내의 화학식 (I)의 분자의 70% 초과의 아조 결합은 시스인, 조성물.
  22. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내의 화학식 (I)의 분자의 90% 초과의 아조 결합은 시스인, 조성물.
  23. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내의 화학식 (I)의 분자의 95% 초과의 아조 결합은 시스인, 조성물.
  24. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내의 화학식 (I)의 분자의 50% 초과는 사이클로덱스트린과 착화되는, 조성물.
  25. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내의 화학식 (I)의 분자의 70% 초과는 사이클로덱스트린과 착화되는, 조성물.
  26. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내의 화학식 (I)의 분자의 90% 초과는 사이클로덱스트린과 착화되는, 조성물.
  27. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내의 화학식 (I)의 분자의 95% 초과는 사이클로덱스트린과 착화되는, 조성물.
  28. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내의 화학식 (I)의 분자의 50% 미만은 사이클로덱스트린과 착화되는, 조성물.
  29. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내의 화학식 (I)의 분자의 30% 미만은 사이클로덱스트린과 착화되는, 조성물.
  30. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내의 화학식 (I)의 분자의 10% 미만은 사이클로덱스트린과 착화되는, 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 완충액을 추가로 포함하는, 조성물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 수용액인, 조성물.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 용액은 250 mOsm 내지 350 mOsm의 삼투질농도를 갖는, 조성물.
  34. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 재구성에 적합한 고체인, 조성물.
  35. 망막 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 조성물을 망막 장애를 갖는 대상체의 유리체에 주사하는 것을 포함하는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 망막 장애는 색소성 망막염 또는 연령 관련 황반 변성인, 방법.
  37. 제35항 또는 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주사 전에 조성물을 광에 노출시키는 것을 포함하는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 광은 350 nm 내지 500 nm의 파장을 갖는 광을 포함하는, 방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 조성물은 350 nm 내지 500 nm 광의 200 J/ml 내지 2000 J/ml에 노출되는, 방법.
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