CN101903024A - 用于肠胃外给药超短效β-肾上腺素受体拮抗剂的药物组合物 - Google Patents

用于肠胃外给药超短效β-肾上腺素受体拮抗剂的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于以储存稳定的溶液的形式肠胃外给药超短效β-肾上腺素受体拮抗剂的药物组合物，其含有：a)超短效β-肾上腺素受体拮抗剂和/或其药学上可接受的盐，b)水，和c)环糊精和/或功能性环糊精衍生物。本发明组合物即使在不存在其他辅料的情况下也具有高度稳定性。

Description

用于肠胃外给药超短效β-肾上腺素受体拮抗剂的药物组合物
本发明涉及一种用于以溶液形式肠胃外给药超短效β-肾上腺素受体拮抗剂的药物组合物。
超短效β-肾上腺素受体拮抗剂(Ultrakurzwirksame β-AdrenorezeptorAntagonist)如盐酸艾司洛尔(Esmolol)、盐酸兰地洛尔(Landiolol)(两种心选择性β1-受体阻滞剂)和盐酸氟司洛尔(Flestolol)，由于其很短的消除半衰期而以肠胃外制剂形式主要用于麻醉、急救和重症监护药物中。
为了本发明的目的，术语“超短效”是指活性物质的消除半衰期短于β1-受体阻滞剂美托洛尔(Metoprolol)(半衰期t1/2为90分钟)。更具体地说，本发明使用的β-肾上腺素受体拮抗剂的消除半衰期优选少于20分钟。
此时的问题是，一方面，这些活性物质在水溶液中的稳定性低，因为它们分解成游离酸和醇(在艾司洛尔的情况下则水解成纯酸和甲醇)[例如：Baaske DM，Dykstra SD，Wagenknecht DM，Karnatz NN，Stability of esmololhydrochloride in intravenous solutions，Am J Hosp Pharm.1994年11月1日，51(21)：2693-6；Tamotsu Yasuda，Hiroyuki Kamiya，Yoko Tanaka，GoWatanbe，Ultrashort-acting cardioselective beta-blockade attenuatespostischemic cardiac dysfunction in the isolated rat heart，Eur J CardiothoracSurg 2001；19：647-652]。
另一方面，要给药的活性物质的浓度(例如艾司洛尔)是如此之高，以致于这些溶液通常出现高渗。为了稳定这些溶液，在许多情况下还加入浓度大约为25％的酒精。由于这些制剂技术问题，在重症监护药物中应用艾司洛尔伴随着额外的风险。
与此相反，商业上可获得的兰地洛尔目前例如只可以得到固体制剂的形式，直到用于重症监护药物之前才必须溶解，从而导致不必要的时间损失。从CN 1827109A可知含兰地洛尔的冻干组合物。
解决上述关于艾司洛尔的问题的研究包括添加葡萄糖[Wiest DB，Garner SS，Childress LM.，Stability of esmolol hydrochloride in 5％ dextroseinjection，Am J Health Syst Pharm，1995年4月1日；52(7)716-8]、调节pH值至＜6[Rosenberg LS，Hostetler CK，Wagenknecht DM，Aunet DA.，Anaccurate prediction of the pH changes due to degradation：correction for a“produced”secondary buffering system，Pharm.Res.1988 Aug；5(8)：514-7.]、以及添加高浓度的丙二醇[http://www.rxlist.com/cgi/generic3/esmolol.htm]。
WO 85/04580描述了含有为0.1％至30％重量份的艾司洛尔的溶液，该溶液还含有缓冲剂和5至60％份额的乙醇。
EP 0 403 578 B1的权利要求1要求保护一种治疗心脏病的可注射的水性组合物，其含有的(盐酸)艾司洛尔有效成分的量为1毫克至250毫克艾司洛尔/毫升溶液，并含有0.01至0.04M的缓冲剂，pH值范围为4.5至5.5。
国际申请WO 02/076446描述了一种艾司洛尔溶液，其含有0.1至500毫克/毫升的盐酸艾司洛尔、0.01至2M的缓冲剂和1至500毫克/毫升的渗透性调节剂。
欧洲专利申请EP 1 417 962 A描述了一种药物组合物，其含有30毫升至70毫升的稀释剂和1500毫克至3500毫克的艾司洛尔或其药学上可接受的盐。
尚未知道关于解决兰地洛尔已知问题的研究。
本发明的目的是提供用于肠胃外给药(特别是注射或输注)超短效β-肾上腺素受体拮抗剂的组合物，该组合物一方面储存稳定性高，另一方面具有适合给药的克分子渗压浓度
Figure BPA00001161617700021
此外，该组合物还应该表现出血管保护特性，这一点尤其在高活性物质浓度时(如在艾司洛尔的情况下)非常重要。
令人惊讶的发现，使用环糊精和/或功能性环糊精衍生物以提高超短效β-肾上腺素受体拮抗剂和/或其药学上可接受的盐在适于肠胃外给药的储存稳定的水溶液中的稳定性，这一点出色地实现了本发明的目的。
在本发明的这个方面中，该溶液还可包含其他辅料，特别是缓冲剂、防腐剂、可与水混溶的有机溶剂、盐、糖醇和/或糖。
本发明的另一个方面涉及用于以储存稳定的溶液的形式肠胃外给药超短效β-肾上腺素受体拮抗剂的药物组合物，其基本上由以下成分组成：
a)超短效β-肾上腺素受体拮抗剂和/或其药学上可接受的盐，
b)水，和
c)环糊精和/或功能性环糊精衍生物。
DE 42 07 922 A1和US 2004/0053894一般性描述了环糊精在药物组合物中的应用。WO 2003/033025 A2、US2003/021349 A1和Ikeda等人，J.PharmSci.2004，93(7)，1659-1671也记载了环糊精在药物组合物中的应用。
结果发现，通过加入环糊精和/或功能性环糊精衍生物可以显著提高超短效β-肾上腺素受体拮抗剂在纯水溶液中的稳定性。
此外，出人意料的还有，仅由超短效β-肾上腺素受体拮抗剂、环糊精和水组成的超短效β-肾上腺素受体拮抗剂溶液，即使不含其他辅料(例如从现有技术已知的缓冲剂或渗透性调节剂)，也是足以储存稳定的，并且其渗透性能适于给药。这特别在pH为3至7.5、优选5至7的范围内是成立的。
出于本发明的目的，术语“储存稳定”是指水溶液与由冻干产品溶解制备的溶液相比，可以保存更长时间且所含活性物质没有明显的分解。特别地，“储存稳定”理解为活性物质一个月后的降解少于5％的水溶液。
正如上文已经指出的，该溶液的pH值优选3到7.5，特别优选5至7。
此时，溶液中环糊精或环糊精衍生物浓度优选0.1％至20％(w/v)，优选0.25％至7％(w/v)，特别优选0.5％至4％。
环糊精或功能性环糊精衍生物优选选自下述物质：α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，它们的功能性衍生物，及其混合物。
“功能性环糊精衍生物”是指环糊精的所有药学上可接受的衍生物，在这些衍生物中保留了环糊精分子的基本结构和大小。作为功能性环糊精衍生物，特别考虑的是酯与药学上可接受的酸、醚，尤其是低级烷基醚。特别优选的环糊精衍生物为(2-羟丙基)-β-环糊精和(磺基丁基醚)-7β-环糊精。
在本发明组合物中使用的超短效β-肾上腺素受体拮抗剂优选选自下述活性物质：艾司洛尔、兰地洛尔和氟司洛尔。
该超短效β-肾上腺素受体拮抗剂或其盐在溶液中的浓度，取决于所使用的β-肾上腺素受体拮抗剂，可以为0.1％至30％。
在艾司洛尔或艾司洛尔盐的情况下，优选浓度为1至20％。
在兰地洛尔或兰地洛尔盐的情况下，优选浓度为1至20％。
在氟司洛尔或氟司洛尔盐的情况下，优选浓度为0.1到10％。
该溶液的克分子渗压浓度优选270mosmol/l至310mosmol/l，特别优选280mosmol/l至300mosmol/l。这相当于等渗溶液。
在艾司洛尔的情况下，本发明组合物优选以下列销售单位的形式存在：
-1毫升溶液，含有10-20毫克艾司洛尔或其盐；
-2毫升溶液，含有10-100毫克艾司洛尔或其盐；
-5毫升溶液，含有50-500毫克艾司洛尔或其盐；
-10毫升溶液，含有50-5000毫克、优选2500毫克艾司洛尔或其盐
-50毫升溶液，含有50-5000毫克艾司洛尔或其盐；
-100毫升溶液，含有50-5000毫克艾司洛尔或其盐；
-250毫升溶液，含有50-5000毫克艾司洛尔或其盐。
在常规产品中，含有100毫克艾司洛尔的10毫升溶液作为“即用(ready-to-use)”产品可直接用于注射。常规的高艾司洛尔含量(特别是10毫升/2500毫克艾司洛尔)的组合物在给药前必须稀释。相比之下，本发明溶液，由于其血管保护性质，也可以在更高的艾司洛尔浓度下作为“即用”产品使用。
在兰地洛尔或氟司洛尔的情况下，本发明组合物优选以下列销售单位的形式存在：
-1毫升溶液，含有5-20毫克兰地洛尔或氟司洛尔或其盐；
-2毫升溶液，含有5-100毫克兰地洛尔或氟司洛尔或其盐；
-5毫升溶液，含有10-500毫克兰地洛尔或氟司洛尔或其盐；
-10毫升溶液，含有10-5000毫克兰地洛尔或氟司洛尔或其盐；
-25毫升溶液，含有25-2500毫克兰地洛尔或氟司洛尔或其盐；
-50毫升溶液，含有50-5000毫克兰地洛尔或氟司洛尔或其盐；
-100毫升溶液，含有50-5000毫克兰地洛尔或氟司洛尔或其盐；
-250毫升溶液，含有50-5000毫克兰地洛尔或氟司洛尔或其盐。
在含兰地洛尔的常规产品中，包含50毫克的干物质形式的兰地洛尔。这些产品在注射前首先必须制成溶液。
与此相反，在本发明的兰地洛尔的组合物中，兰地洛尔已经稳定地存在于溶液中。一般来说，由于本发明组合物的血管保护属性，相比于迄今为止的配方，可以使用浓度更高的超短效β-肾上腺素受体拮抗剂。
本发明组合物可以以已知的方式通过混合并接着溶解各组分而制备。
本发明组合物特别可用于制备用于下列情况的药物：降低患有心房纤维性颤动(Vorhofflimmern)、心房扑动(Vorhofflattern)、窦性心动过速(Sinustachykardie)、房室结心动过速(
Figure BPA00001161617700041
und AV-Knoten-Tachykardie)、心动过速的室上性-和室性-心律失常(tachykarden supra-und
Figure BPA00001161617700051
Arrhythmien)、手术前和手术时和手术后及其他紧急情况时的心动过速和/或高血压的患者的心率(Ventrikelfrequenz)；预防和治疗手术期间的心肌缺血；治疗不稳定型心绞痛和急性心肌梗塞。
以下将通过实施例和附图对本发明作更详细的说明。
图1显示了5％艾司洛尔对比溶液和本发明组合物在75℃加速分解的情况。
图2显示了冻干对于艾司洛尔-环糊精复合物在75℃水中加速分解的影响。
此外，图3显示了α-环糊精浓度对艾司洛尔在75℃稳定性的影响。
图4显示了羟丙基-β-环糊精对艾司洛尔在75℃稳定性的影响。
图5显示了α-环糊精的浓度增加对兰地洛尔在70℃水溶液中稳定性的影响。
图6显示了2-羟丙基-β-环糊精的浓度增加对兰地洛尔在70℃水溶液中稳定性的影响。
图7显示了γ-环糊精的浓度增加对兰地洛尔在70℃水溶液中稳定性的影响。
图8显示了pH值对兰地洛尔在70℃水溶液中稳定性的影响。
图9显示了环糊精(2％，w/v)对70℃的0.25％(w/v)兰地洛尔水溶液的稳定性的影响，其中兰地洛尔通过浓缩悬浮液储存于环糊精中。
实施例1：
制备(2-羟丙基)-β-环糊精-艾司洛尔复合物
向5％的艾司洛尔溶液中加入等摩尔量的(2-羟丙基)-β-环糊精，搅拌6小时。
实施例2：
制备α-和γ-环糊精-艾司洛尔复合物
向5％的艾司洛尔溶液中加入等摩尔量的α-环糊精(Cavamax W6Pharma，制造商Wacker Chemie AG公司)(实施例2a)或γ-环糊精(CavamaxW8 Pharma，制造商Wacker Chemie AG公司)(实施例2b)，搅拌18小时。
实施例3：
制备环糊精-艾司洛尔复合物
实施例3a：
出于注射目的，将艾司洛尔和α-环糊精溶于水中，终浓度分别为5％(w/v)(艾司洛尔)和14％(w/v)(α-环糊精)，室温下搅拌24小时。
实施例3b：
出于注射目的，将艾司洛尔和任选添加的α-环糊精溶于水中，终浓度分别为5％(w/v)(艾司洛尔)以及14％、7％、4％、2％、1％和0％(w/v)(α-环糊精)，室温下搅拌24小时。
实施例3c：
出于注射目的，将艾司洛尔和任选添加的羟丙基-β-环糊精溶于水中，终浓度分别为5％(w/v)(艾司洛尔)以及7％和0％(w/v)(羟丙基-β-环糊精)，室温下搅拌24小时。
实施例4-比较例
制备现有技术的5％艾司洛尔溶液用于注射
按照表1中列出的配方制备肠胃外艾司洛尔溶液。
表1肠胃外艾司洛尔溶液的组成
  物质   量
  艾司洛尔HCl   500毫克
  醋酸钠   34毫克
  冰醋酸   3.674毫克
  丙二醇   518毫克
  乙醇   402毫克
  HCl或NaOH调节pH值为3.5-5.5   适量
  水   加至10毫升
实施例5：
肠胃外艾司洛尔溶液稳定性的研究
对实施例1至3中描述的溶液在75℃进行加速稳定性测试。在0、24、45和70小时后，取出样品，用蒸馏水稀释(20μL样品+180μL水)。加速的分解由HPLC测定如下：
使用配有二极管阵列检测器和Waters Nova-Pak柱(C18 4μm 3.9×150mm)的Hitachi Elite LaChrom HPLC仪器进行定性和定量分析。流动相由(A)H3PO4水溶液(10g/L)(用三乙胺(TEA)调节pH至2.35)以及(B)乙腈组成。所用梯度列于表2中。
表2HPLC方法
  时间(分钟)   A(％)   B(％)
  0   82   18
  7   82   18
  8   60   40
  13   60   40
  14   70   30
  20   70   30
  时间(分钟)   A(％)   B(％)
  21   82   18
  30   82   18
流速为1毫升/分钟，注射量为20μL。在274nm处检测盐酸艾司洛尔。盐酸艾司洛尔的平均保留时间为3.9分钟，主要降解产物(下表3的“杂质A”)为1.7分钟。为确定降解情况，计算主要降解产物与剩余盐酸艾司洛尔的比例，并以百分比表示(“降解的艾司洛尔(％)”)。
这些研究结果显示，含有环糊精的溶液具有显著提高的稳定性。
图1显示了5％艾司洛尔对比溶液和艾司洛尔-环糊精复合物在75℃于水中加速降解的情况[(◇)5％艾司洛尔对比溶液及0％环糊精—实施例3b；(X)5％艾司洛尔+γ-环糊精溶液—实施例2b；(■)5％艾司洛尔+(2-羟丙基)-β-环糊精—实施例1；(▲)5％艾司洛尔+α-环糊精—实施例2a]。这些值是3次测试的平均值±标准偏差。
图2显示了冻干对于艾司洛尔-环糊精复合物在75℃水中加速降解的影响[(◇)5％艾司洛尔对比溶液及0％环糊精—实施例3b；(X)5％艾司洛尔的14％α-环糊精溶液，不冻干处理—实施例3a；(■)5％艾司洛尔+α-环糊精—实施例2a，后续冻干并加水复原]。这些值是3次测试的平均值±标准偏差。
图3显示了α-环糊精的浓度对5％艾司洛尔水溶液在75℃稳定性的影响[(△)5％艾司洛尔对比溶液及0％α-环糊精—实施例3b；(+)5％艾司洛尔+1％α-环糊精—根据实施例3b；(o)5％艾司洛尔+2％α-环糊精—根据实施例3b；(■)5％艾司洛尔+4％α-环糊精—根据实施例3b；(▲)5％艾司洛尔+7％α-环糊精—根据实施例3b；(●)5％艾司洛尔+14％α-环糊精—根据实施例3b]。这些值是3次测试的平均值±标准偏差。
图4显示了羟丙基-β-环糊精对5％艾司洛尔水溶液在75℃稳定性的影响[(■)5％艾司洛尔组合物溶液及0％羟丙基-β-环糊精—实施例3c；(o)5％艾司洛尔+7％羟丙基-β-环糊精—根据实施例3c]。这些值是3次测试的平均值±标准偏差。
实施例6：
艾司洛尔-环糊精复合物的储存稳定性
表3显示了艾司洛尔-环糊精复合物(实施例3a)与现有技术制剂(实施例4)的储存稳定性的比较，该比较基于降解产物(＝杂质)的增加。
表3稳定性试验
实施例7：
测定克分子渗压浓度
通过Knauer半微渗压计(semi-micro-osmometer)测量相对于水的克分子渗压浓度/凝固点降低。为了能够通过该渗压计确定克分子渗压浓度，样品在渗压计内冷却至凝固。
根据实施例3a的含有α-环糊精的5％溶液，其克分子渗压浓度为290mosmol/l。这相当于等渗性在281至297mosmol/l范围的等渗溶液。＞310mosmol/l的溶液称为高渗溶液，而＜270mosmol/l的溶液归为低渗溶液。
实施例8：
环糊精-兰地洛尔复合物的制备和稳定性测试
将兰地洛尔溶解于纯水中，浓度为0.25％(m/v)。随后加入α-环糊精(Cyclolab，布达佩斯)、2-羟丙基-β-环糊精(CTD，Inc.公司，佛罗里达)和γ-环糊精(ISP公司，德国)，终浓度为0％、0.5％、1％、2％和7％(w/v)。将该溶液加热到70℃，兰地洛尔的稳定性根据实施例5中描述的HPLC方法确定。在220nm处检测兰地洛尔。盐酸兰地洛尔保留时间的平均值为10.5分钟，主要降解产物的保留时间为1.4分钟。为确定降解情况，计算主要降解产物与剩余盐酸兰地洛尔的比例，并以百分比表示(“降解的兰地洛尔(％)”)。这些研究的结果显示在图5-7中。各示出值分别是3次测试的平均值±标准偏差。图5显示了0％(■)、0.5％(X)、1％(O)、2％(△)、4％(▲)和7％(□)的α-环糊精对兰地洛尔在70℃稳定性的影响。
图6显示了0％(■)、0.5％(X)、1％(O)、2％(△)、4％(▲)和7％(□)的2-羟丙基-β-环糊精对兰地洛尔在70℃稳定性的影响。
图7显示了0％(◆)、0.5％(□)、1％(X)、2％(△)、4％(■)和7％(O)的γ-环糊精对兰地洛尔在70℃稳定性的影响。
实施例9：
pH值对兰地洛尔稳定性影响的评价
将兰地洛尔溶于纯水中，浓度为0.25(w/v)。接着将pH值调节至3、4、5、5.5、6、6.5、7和8。将溶液加热到70℃，兰地洛尔稳定性由实施例5和8中描述的HPLC方法确定。这些研究的结果显示在图8中。其中显示了兰地洛尔在pH 3.0(◇)、pH 4.0(X)、pH 5.0(□)、pH 5.5(△)、pH 6.0(▲)、pH6.5(◆)、pH 7.0(O)和pH 8.0(■)的降解情况。显示值分别是3次测试的平均值±标准偏差。
实施例10：
通过浓缩悬浮液制备的环糊精-兰地洛尔复合物的稳定性测试
将兰地洛尔和α-环糊精(Cyclolab公司，布达佩斯)、2-羟丙基-β-环糊精(CTD Inc.公司，佛罗里达)或γ-环糊精(ISP公司，德国)悬浮于纯水中，浓度分别为10％(w/v)的兰地洛尔和80％(w/v)的环糊精，室温下搅拌两小时。5分钟超声处理后，悬浮液逐渐被稀释，使兰地洛尔的终浓度为0.25％(w/v)。在70℃培育这些溶液，取出的样品根据实施例5和8中描述的HPLC方法进行分析。这些研究的结果示于图9。其中显示了2％α-环糊精(▲)、2％2-羟丙基-β-环糊精(△)和2％γ-环糊精(O)对兰地洛尔在70℃的稳定性的影响。显示值分别是3次测试的平均值±标准偏差。
实施例11：
环糊精对静脉给药的超短效β-肾上腺素受体拮抗剂的血管保护作用
所述含有或不含环糊精的β-肾上腺素受体拮抗剂溶液，经颈静脉在较长时间内长期地(chronisch)输注入大鼠中。可以看出，所述在含环糊精溶液中的β-肾上腺受体拮抗剂引起比使用传统溶液更少的内皮损伤和血管损伤。

Claims (12)

1.环糊精和/或功能性环糊精衍生物提高超短效β-肾上腺素受体拮抗剂和/或其药学上可接受的盐在适于肠胃外给药的储存稳定的水溶液中的稳定性的用途。
2.用于以储存稳定的溶液的形式肠胃外给药超短效β-肾上腺素受体拮抗剂的药物组合物，所述药物组合物基本上由以下成分组成：
a)超短效β-肾上腺素受体拮抗剂和/或其药学上可接受的盐，
b)水，
c)环糊精和/或功能性环糊精衍生物。
3.根据权利要求1或2所述的用途或组合物，其特征在于，所述溶液的pH值为3.0至7.5，优选5至7。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途或组合物，其特征在于，所述环糊精或其功能性衍生物的浓度为0.1％至20％(w/v)，优选0.25％至7％(w/v)，更优选0.5％至4％。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用途或组合物，其特征在于，所述环糊精或环糊精衍生物选自下列物质：α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，它们的功能性衍生物，及其混合物。
6.根据权利要求5所述的用途或组合物，其特征在于，所述环糊精衍生物选自(2-羟丙基)-β-环糊精和(磺基丁基醚)-7β-环糊精。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用途或组合物，其特征在于，所述超短效β-肾上腺素受体拮抗剂是选自下列的活性物质：艾司洛尔，兰地洛尔和氟司洛尔。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用途或组合物，其特征在于，所述超短效β-肾上腺素受体拮抗剂或其盐的浓度为0.1％至30％。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用途或组合物，其特征在于，所述溶液的克分子渗压浓度为270mosmol/l至310mosmol/l，优选280mosmol/l至300mosmol/l。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用途或组合物，其中所述组合物以下列销售单位的形式存在：
-1毫升溶液，含有10-20毫克艾司洛尔或其盐；
-2毫升溶液，含有10-100毫克艾司洛尔或其盐；
-5毫升溶液，含有50-500毫克艾司洛尔或其盐；
-10毫升溶液，含有50-5000毫克、优选2500毫克艾司洛尔或其盐；
-50毫升溶液，含有50-5000毫克艾司洛尔或其盐；
-100毫升溶液，含有50-5000毫克艾司洛尔或其盐；
-250毫升溶液，含有50-5000毫克艾司洛尔或其盐。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的用途或组合物，其中所述组合物以下列销售单位的形式存在：
-1毫升溶液，含有5-20毫克兰地洛尔或氟司洛尔或其盐；
-2毫升溶液，含有5-100毫克兰地洛尔或氟司洛尔或其盐；
-5毫升溶液，含有10-500毫克兰地洛尔或氟司洛尔或其盐；
-10毫升溶液，含有10-5000毫克兰地洛尔或氟司洛尔或其盐；
-25毫升溶液，含有25-2500毫克兰地洛尔或氟司洛尔或其盐；
-50毫升溶液，含有50-5000毫克兰地洛尔或氟司洛尔或其盐；
-100毫升溶液，含有50-5000毫克兰地洛尔或氟司洛尔或其盐；
-250毫升溶液，含有50-5000毫克兰地洛尔或氟司洛尔或其盐。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物在制备用于下列情况的药物中的用途：降低患有心房纤维性颤动、心房扑动、窦性心动过速、房室结心动过速、心动过速的室上性-和室性-心律失常、手术前和手术时和手术后及其他紧急情况时的心动过速和/或高血压的患者的心率；预防和治疗手术期间的心肌缺血；治疗不稳定型心绞痛和急性心肌梗塞。
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