KR20230116808A - 국소 분절 사구체 경화증(fsgs)의 치료에 사용하기 위한 클로피도그렐 - Google Patents
국소 분절 사구체 경화증(fsgs)의 치료에 사용하기 위한 클로피도그렐 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 국소 분절 사구체 경화증(FSGS)의 치료에 사용하기 위한, 클로피도그렐, 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 국소 분절 사구체 경화증(focal segmental glomerulosclerosis; FSGS)의 치료에 사용하기 위한, 클로피도그렐(clopidogrel), 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
국소 분절 사구체 경화증(FSGS)은 종종 말기 신장 질환으로 이어지는 중증 사구체병증(glomerulopathy)이다. FSGS는 일부 사구체(국소)의 일부 부분(분절)에서 경화증의 존재로 정의되는 조직병리학적 병변을 설명하는 데 사용된다. 이 병변은 원발성(primary) 족세포 손상(primary podocyte injury)을 특징으로 하는 질환, 또는 고혈압(hypertension), 비만(obesity) 또는 바이러스(viruses)를 포함하는 다른 영향에 2차적인 질환을 모두 지칭한다. FSGS는 식별 가능한 원인 없이(특발성) 발견될 수 있다.
FSGS의 가장 흔한 증상은 아신증(subnephrotic)에서 신증(nephrotic) 수준에 이르는 단백뇨(proteinuria)(중증 단백뇨, 저알부민혈증(hypoalbuminemia) 및 고지혈증(hyperlipidemia))이다. 중증 단백뇨는 신장 기능의 점진적인 상실 및 신부전(kidney failure)과 관련이 있다. 그것은 말기 신장 질환(ESRD)의 약 15%를 차지한다. 다량의 단백뇨(>10-15g/일)는 신장 기능의 급속한 악화와 2 내지 3년 이내에 ESRD로의 진행으로 이어진다.
FSGS에 대해 승인된 약물은 없다. FSGS 환자에 대한 현재 표준 치료는 스테로이드, ACE 억제제 또는 ARB, 면역억제제, 예를 들어, 글루코코르티코이드 또는 필요한 경우, 글루코코르티코이드에 대한 불내성 또는 부적절한 반응에 대한 칼시뉴린 억제제; 이뇨제, 혈장분리반출술, 식이 변화 및 스타틴을 포함한다. WO2006029349A1은 당뇨병 질환 또는 장애(diabetic disease or disorder), 고지혈증 질환 또는 장애(hyperlipidemic disease or disorder), 대사 질환 또는 장애( metabolic disease or disorder) 및/또는 심혈관 질환 또는 장애(cardiovascular disease or disorder) 또는 중독성 질환(addictive disease)의 진행 또는 치료를 지연시키기 위한, PPAR 작용제 단독 또는 혈소판 응집 억제제와 병용하는 용도를 기재한다.
문헌(참조: Tu X. et al., 2008)은 신장 염증 억제로 인한 신장 용적의 5/6의 외과적 신장 절제로 인한 초기 신장 손상에서 클로피도그렐의 사용을 보고한다.
문헌(참조: Peters H. et al. (2004))은 급성 사구체 상처 회복의 래트 모델에서 실험적 급성 항-thy1 사구체신염(glomerulonephritis)의 초기 손상 및 후속 회복 단계에 대한 클로피도그렐의 효과 분석을 지칭한다.
문헌(참조: Su X. et al (2019))은 만성 신장 질환 환자의 심혈관 및 신장 결과에 대한 항혈소판 요법의 효과를 검토하고 항혈소판제의 적용이 전반적인 순 이익을 제공할 수 있다고 기재한다.
문헌(참조: KR20180121722A)은 프라바스타틴 및 항혈소판제, 예를 들어, 클로피도그렐을 포함하는, 신장 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 개시한다.
그러나, 불량한 반응률만 존재한다. 레닌-안지오텐신-알도스테론(RAAS) 차단제는 또한 FSGS의 중요한 징후인 단백뇨를 조절하는 데 사용된다. 그러나, 기존 치료법은 제한적인 성공만을 달성했다.
미국에서는 매년 약 5400명의 환자가 FSGS 진단을 받고 있지만, 신증후군(Nephrotic Syndrome)의 임의의 다른 원인보다 사례의 수가 증가하고 있다. 매년 약 1,000명의 FSGS 환자가 신장 이식을 받는다. 그러나, 신장이식 후 몇 시간 내지 몇 주 이내에 FSGS는 환자의 약 30 내지 40%에서 회복된다. 그러나, 환자의 20%만이 치료 5년 후 완전한 관해를 달성하고, 환자의 40%는 관해를 보이지 않는다(참조: Troyanov S. et al., 2005).
최선의 치료에도 불구하고, 치료 실패는 흔하며, FSGS는 말기 신장 질환의 상당 부분에서 인과적이다. 따라서, FSGS에 대한 새로운 질환 변형 치료법에 대한 충족되지 않은 필요성이 존재한다.
목적은 본 청구범위의 주제 및 본원에 추가로 기재된 바와 같이 해결된다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 동물 연구에서 소변 단백질/크레아티닌 비율(UPCR) 및 소변 알부민/크레아티닌 비율(UACR)을 유의하게 낮추어 상당한 기능 개선과 단백뇨 감소를 입증하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 국소 분절 사구체 경화증(FSGS)의 치료에 사용하기 위한, 클로피도그렐, 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
구체적으로, 본원에 기재된 약제학적 제제는 원발성 FSGS의 치료에 사용된다. 구체적으로, FSGS는 당뇨병과 관련이 없으며 당뇨병으로 인한 것이 아니다.
본 발명의 구현예에 따르면, 약제학적 제제는 클로피도그렐 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약품 또는 약물 제품이다.
구체적으로, 본원에 기재된 약제학적 제제는 전신 투여된다.
구현예에 따르면, 본원에 기재된 제제에 사용되는 클로피도그렐은 다음 구조를 포함한다.
구체적으로, 본원에 기재된 제제는 약 10 내지 400mg의 클로피도그렐을 포함한다.
추가의 구현예에 따르면, 본원에 기재된 약제학적 제제는 전신 투여용, 바람직하게는 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
추가의 구현예에 따르면, 본원에 기재된 약제학적 제제는 스프레이, 분말, 겔, 연고, 크림, 폼(foam) 또는 액체 용액, 로션, 가글 용액, 에어로졸화 분말, 에어로졸화 액체 제형, 과립, 캡슐, 점적제(drop), 정제, 시럽, 로젠지제(lozenge), 또는 주입 또는 주사용 제제로서 대상체에게 투여된다.
본 발명에 따르면, 약제학적 제제는 FSGS를 앓고 있거나 FSGS가 발생할 위험이 있는 치료 대상체에게 사용하기 위한 것이다.
추가의 구현예에서, 본원에 기재된 약제학적 제제는 FSGS를 앓고 있거나 FSGS가 발병할 위험이 있는 대상체 내로 유효한 양으로 적용된다.
구체적으로, 제제는 단독 물질로서 투여되거나, 치료 또는 제제는 하나 이상의 활성 물질을 갖는 추가의 치료 또는 제제와 조합된다.
보다 구체적으로, 제제는 항바이러스 약물(antiviral drug), 항응고제, 면역 조절제, 인간 공급원(human source)의 항체 제제, 모노클로날 항체(monoclonal antibody), 집중 치료 약물, 항고혈압제, 스타틴, 혈관 확장제, 스테로이드, 세포독성 약물, 이뇨제, 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID), 콜레스테롤 또는 트리글리세라이드 감소제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 활성제와 병용하여 투여된다.
도 1: FSGS는 아드리아마이신(ADR)으로 유도하였고, 유도 후 지시된 시간(일)에 단백뇨에 대해 평가했다. UPCR = 소변 단백질 크레아티닌 비율 - 단백뇨 및 신장 손상의 마커; "ctrl"로 표시된 박스 = FSGS가 있는 대조군 마우스; "클로피도그렐"로 표시된 박스 = 클로피도그렐로 처리된, FSGS가 있는 마우스; 박스 플롯은 개별 데이터 포인트(분산) 이외에 중앙값(중간선), 사분위수 범위(박스) 및 95% 신뢰 구간(위스커)을 나타낸다. t-검정의 P-값은 각 시점에 대한 데이터 위에 표시된다.
도 2: 독립적인 실험에서, FSGS는 아드리아마이신(ADR)으로 유도하였고, 유도 후 지시된 시간(일)에 단백뇨에 대해 평가했다. UPCR = 소변 단백질 크레아티닌 비율 - 단백뇨 및 신장 손상의 마커; "ctrl"로 표시된 박스 = FSGS가 있는 대조군 마우스; "클로피도그렐"로 표시된 박스 = 클로피도그렐로 처리된, FSGS가 있는 마우스; 박스 플롯은 개별 데이터 포인트(분산) 이외에 중앙값(중간선), 사분위수 범위(박스) 및 95% 신뢰 구간(위스커)을 나타낸다. t-검정의 P-값은 각 시점에 대한 데이터 위에 표시된다.
도 3: 클로피도그렐 치료로 인한 UPCR(패널 A) 및 UACR(패널 B)의 평균 감소는 경시적으로 표시된다. 상단의 숫자는 각각 첫 번째 및 두 번째 실험에 사용된 시점을 나타낸다.
도 4: 실험 1. 꼬리 정맥 주사 후 대조군 및 클로피도그렐 처리 동물의 모든 개별 소변의 UPCR(왼쪽 패널) 및 UACR(오른쪽 패널) 값. p-값은 스튜던츠 t-검정으로 계산되었다.
도 5: 실험 2. 꼬리 정맥 주사 후 대조군 및 클로피도그렐 처리 동물의 모든 개별 소변의 UPCR(왼쪽 패널) 및 UACR(오른쪽 패널) 값. p-값은 스튜던츠 t-검정으로 계산되었다.
도 6: 마우스의 체중 변화는 매주 측정되었으며, 시작 체중의 배수 변화로 도시된다. (A) 실험 1. (B) 실험 2.
도 7: 고배율(63x, 40x)에 의한 조직학적 평가. 아드리아마이신 신증 대조군 동물(상부 패널)과 클로피도그렐 처리 동물(하부 패널)의 대표적인 PAS 염색이 표시된다. 검은색 화살표는 선택된 경화 부위를 나타낸다. 검은색 별표는 세뇨관 확장증(tubular ectasia)을 나타내는 단백질 캐스트를 나타낸다.
도 8: 클로피도그렐 요법의 조직병리학적 효과. (A) 모든 개별 값을 묘사하는 박스 플롯으로 제시된 두 개의 독립적인 실험에서 경화성 사구체 백분율의 평균값. (B&C) 경화성 사구체의 상대적 양(B) 또는 세뇨관 확장증의 중증도(C)에 따라 표시된 그룹의 풍부도를 묘사하는 100% 누적 컬럼 차트. 막대 누적 차트의 숫자는 관측 수(n)를 나타낸다. 분절 경화증 점수: 0: 없음, 1: 1-4%, 2: 5-9%, 3: 10-19%, 4: >=20%. 세뇨관 확장증 점수: 0: 없음, 1: 경증, 2: 중등도, 3: 강함, 4: 매우 강함.
도 9: 클로피도그렐 요법의 조직학적 평가. (A) 야생형, (B-D) 3마리의 아드리아마이신 신증 대조군 동물, (E-G) 클로피도그렐로 처리된 3개의 아드리아마이신 신증의 개요 PAS 염색이 표시된다. 검은색 화살표는 선택된 경화성 사구체를 나타낸다. 검은색 별표는 세뇨관 확장증 및 여과 과정의 실패로 인한 선택된 단백질 캐스트를 나타낸다.
도 2: 독립적인 실험에서, FSGS는 아드리아마이신(ADR)으로 유도하였고, 유도 후 지시된 시간(일)에 단백뇨에 대해 평가했다. UPCR = 소변 단백질 크레아티닌 비율 - 단백뇨 및 신장 손상의 마커; "ctrl"로 표시된 박스 = FSGS가 있는 대조군 마우스; "클로피도그렐"로 표시된 박스 = 클로피도그렐로 처리된, FSGS가 있는 마우스; 박스 플롯은 개별 데이터 포인트(분산) 이외에 중앙값(중간선), 사분위수 범위(박스) 및 95% 신뢰 구간(위스커)을 나타낸다. t-검정의 P-값은 각 시점에 대한 데이터 위에 표시된다.
도 3: 클로피도그렐 치료로 인한 UPCR(패널 A) 및 UACR(패널 B)의 평균 감소는 경시적으로 표시된다. 상단의 숫자는 각각 첫 번째 및 두 번째 실험에 사용된 시점을 나타낸다.
도 4: 실험 1. 꼬리 정맥 주사 후 대조군 및 클로피도그렐 처리 동물의 모든 개별 소변의 UPCR(왼쪽 패널) 및 UACR(오른쪽 패널) 값. p-값은 스튜던츠 t-검정으로 계산되었다.
도 5: 실험 2. 꼬리 정맥 주사 후 대조군 및 클로피도그렐 처리 동물의 모든 개별 소변의 UPCR(왼쪽 패널) 및 UACR(오른쪽 패널) 값. p-값은 스튜던츠 t-검정으로 계산되었다.
도 6: 마우스의 체중 변화는 매주 측정되었으며, 시작 체중의 배수 변화로 도시된다. (A) 실험 1. (B) 실험 2.
도 7: 고배율(63x, 40x)에 의한 조직학적 평가. 아드리아마이신 신증 대조군 동물(상부 패널)과 클로피도그렐 처리 동물(하부 패널)의 대표적인 PAS 염색이 표시된다. 검은색 화살표는 선택된 경화 부위를 나타낸다. 검은색 별표는 세뇨관 확장증(tubular ectasia)을 나타내는 단백질 캐스트를 나타낸다.
도 8: 클로피도그렐 요법의 조직병리학적 효과. (A) 모든 개별 값을 묘사하는 박스 플롯으로 제시된 두 개의 독립적인 실험에서 경화성 사구체 백분율의 평균값. (B&C) 경화성 사구체의 상대적 양(B) 또는 세뇨관 확장증의 중증도(C)에 따라 표시된 그룹의 풍부도를 묘사하는 100% 누적 컬럼 차트. 막대 누적 차트의 숫자는 관측 수(n)를 나타낸다. 분절 경화증 점수: 0: 없음, 1: 1-4%, 2: 5-9%, 3: 10-19%, 4: >=20%. 세뇨관 확장증 점수: 0: 없음, 1: 경증, 2: 중등도, 3: 강함, 4: 매우 강함.
도 9: 클로피도그렐 요법의 조직학적 평가. (A) 야생형, (B-D) 3마리의 아드리아마이신 신증 대조군 동물, (E-G) 클로피도그렐로 처리된 3개의 아드리아마이신 신증의 개요 PAS 염색이 표시된다. 검은색 화살표는 선택된 경화성 사구체를 나타낸다. 검은색 별표는 세뇨관 확장증 및 여과 과정의 실패로 인한 선택된 단백질 캐스트를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "포함하다(comprise)", "함유하다(contain)", "가지다(have)" 및 "포함하다(include)"는 동의어로 사용될 수 있으며, 추가 구성원 또는 부분 또는 요소를 허용하는 개방형 정의로 이해되어야 한다. "구성되는(Consisting)"은 구성하는 정의 특징의 추가 요소가 없는 가장 가까운 정의로 간주된다. 따라서, "포함하는"은 더 광범위하며, "구성하는" 정의를 함유한다.
본원에 사용되는 용어 "약"은 동일한 값 또는 주어진 값의 +/-10% 또는 +/-5% 만큼 상이한 값을 지칭한다.
본원에 기재된 클로피도그렐은 "생리학적으로 허용되는 염"으로서 사용될 수 있다. 염의 선택은 주로 화학 물질의 산성 또는 염기성 정도(pH), 이온화된 형태의 안전성, 약물의 의도된 용도, 약물 투여 방법(예: 경구, 주사 또는 피부에), 및 투여 형태의 유형(예: 정제, 캡슐 또는 액체)에 따라 결정된다.
생리학적으로 허용되는 예시적인 염은 나트륨 염이다. 그러나, 나트륨 염 대신, 다른 생리학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 다른 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염 및 치환된 암모늄염을 사용할 수도 있다. 구체적인 예는 칼륨, 리튬, 칼슘, 알루미늄 및 철염이다. 바람직한 치환된 암모늄염은, 예를 들어, 저급 모노-, 디- 또는 트리알킬아민 또는 모노-, 디- 및 트리알칸올아민으로부터 유래된 것들이다. 유리 아미노산 자체도 또한 사용될 수 있다. 구체적인 예는 에틸아민, 에틸렌디아민, 디에틸아민 또는 트리에틸아민 염이다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체" 또는 "환자"는 FSGS를 앓고 있거나 FSGS 발병 위험이 있는 인간 또는 비인간 포유동물, 예를 들어, 개, 고양이, 말, 낙타, 소 또는 돼지를 지칭한다. 구체적으로, 그것은 인간이다.
FSGS가 발병할 "위험이 있는" 대상체는 검출 가능한 질환 또는 질환의 증상을 나타낼 수 있거나 나타내지 않을 수 있고, 본원에 기재된 치료 방법 이전에 검출 가능한 질환 또는 질환의 증상을 나타낼 수 있거나 나타내지 않을 수 있다. "위험이 있는"은 대상체가 본원에 기재되고 당업계에 공지된 바와 같이, FSGS 발병과 상관관계가 있는 측정 가능한 매개변수인 하나 이상의 위험 인자를 갖는다는 것을 나타낸다. 이러한 위험 인자 중 하나 이상을 갖는 대상체는 이러한 위험 인자(들) 중 하나 이상이 없는 대상체보다 FSGS가 발병할 가능성이 더 높다.
"대상체"는 "환자"일 수 있다. "환자"는 치료 의사의 치료하에 있는 "대상체"를 지칭한다. 다른 구현예에서, 환자는 FSGS로 진단되지 않은 대상체이다. 또 다른 구현예에서, 환자는 FSGS로 진단되었지만, FSGS를 해결하기 위한 어떠한 치료도 받지 않은 대상체이다.
용어 "비당뇨병 대상체(non-diabetic subject)"는 진성 당뇨병을 앓고 있지 않은 대상체를 지칭한다.
"약리학적으로 허용되는"으로 지칭되기도 한 용어 "약제학적으로 허용되는"은 동물, 특히 인간의 치료와 호환되는 것을 의미한다. 용어 약리학적으로 허용되는 염은 또한 약리학적으로 허용되는 산 부가 염 및 약리학적으로 허용되는 염기 부가 염을 모두 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약리학적으로 허용되는 산 부가 염"은 본 개시내용의 임의의 염기 화합물 또는 임의의 그의 중간체의 임의의 무독성 유기 또는 무기 염을 의미한다. 산 부가 염을 형성할 수 있는 본 개시내용의 염기성 화합물은, 예를 들어, 염기성 질소 원자를 함유하는 화합물을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산뿐만 아니라 금속 염, 예를 들어, 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기산은 모노-, 디- 및 트리카르복실산, 예를 들어, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산 및 살리실산뿐만 아니라 설폰산, 예를 들어, p-톨루엔 설폰산 및 메탄설폰산을 포함한다. 일-, 이- 또는 삼산 염이 형성될 수 있고, 이러한 염은 수화, 용매화 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 개시내용의 화합물의 산 부가 염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매에 더 잘 용해되고, 일반적으로 그들의 유리 염기 형태에 비해 더 높은 융점을 나타낸다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 공지될 것이다. 다른 비약리학적으로 허용되는 산 부가 염, 예를 들어, 옥살레이트는, 예를 들어, 본 개시내용의 화합물의 단리, 실험실 사용 또는 약리학적으로 허용되는 산 부가염으로의 후속 전환에 사용될 수 있다. 구체적으로, 클로피도그렐은 클로피도그렐 황산수소염(클로피도그렐 비설페이트), 설포네이트 또는 베실레이트 염으로 존재할 수 있다. 클로피도그렐은 또한 사이클로덱스트린, 예를 들어, β-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체와의 포접 복합체로서 존재할 수 있다.
본원에 사용된 클로피도그렐, ((S)-메틸-(2-클로르페닐)-2-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세테이트, (+)-메틸-(2-클로르페닐)-2-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세테이트)는 다음 구조를 갖고,
심근 경색(myocardial infarction) 및 뇌졸중(stroke) 위험을 줄이는 데 사용되는 혈소판 억제제의 프로드럭이다. 클로피도그렐은 카르복실에스테라제-1에 의해 그의 활성 형태로 대사된다. 활성 형태는 혈소판 상의 P2Y12 ADP 수용체에 비가역적으로 결합하는 혈소판 억제제이다. 이 결합은 P2Y12 수용체에 대한 ADP 결합, 당단백질 GPIIb/IIIa 복합체의 활성화 및 혈소판 응집을 방지한다.
혈소판 응집 억제제 기능 이외에, 클로피도그렐은 또한 본원에 기재된 바와 같이 UPCR 및 UACR 저하의 놀라운 효과 외에도 FSGS 질환 발생 및/또는 진행에 유익한 영향을 미칠 수 있는 항염증 효과를 발휘할 수 있다. 클로피도그렐은 AMPK/Nrf2 축을 활성화하여 TNF를 방해할 수 있다(참조: Yang H. et al., 2016). 족세포 기능에 대한 Nrf2 및 AMPK의 중요성과 마찬가지로(참조: Yang SM., et al., 2013, Tsai PY. et al., 2011, Rogacka D. et al., 2020), FSGS 및 족세포 손상에 대한 TNF-a의 영향도 또한 기재되어 있다(참조: Chen A. et al., 2020, Chung CF. et al., 2019, Pedigo C.E. et al., 2016). 클로피도그렐은 FSGS 진행과 관련된 두 가지 단백질인 TNF(참조: Solheim S. et al., 2006) 및 또한 SERPINE1(참조: Sakata T. et al., 2011)의 수준을 낮추는 것으로 나타났다. 클로피도그렐은 또한 FSGS 질환 진행을 완화하는 데 기여할 수 있는 신보호 잠재력을 갖는 인자인 NFE2L2(NRF2)를 유도하는 것으로 보고되었다(참조: Yang H. et al., 2016). 반면에 높은 IL10 수준은 낮은 클로피도그렐 반응성과 관련이 있는 것으로 나타났다(참조: Osmancik P. et al., 2012). VASP 인산화 검정은 클로피도그렐 반응을 측정하는데 사용된다(참조: Siller-Matula J.M. et al., 2010; Cayla G. et al., 2008). 혈관 확장자 자극 인단백질(VASP)은 연속 테스트된 10명의 환자의 재발 혈장에 반응하여 인산화되는 것으로 나타났으며, 쌍을 이룬 관해 혈장 또는 비-FSGS 대조군에는 반응하지 않는 것으로 나타났다. 인산화 신호는 병리학적 포도신 돌연변이를 동반하는 인간 족세포에는 부재한다(참조: Harris J.J. et al., 2013).
클로피도그렐은 상표명 클로필레트(Clopilet), 플라빅스(Plavix) 및 질트(Zyllt)로 시판된다.
클로피도그렐은 투여량당 약 10 내지 400mg의 클로피도그렐을 포함한다. 구체적으로, 그것은 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400mg의 클로피도그렐을 포함할 수 있다. 동일한 투여량으로 연속적으로 또는 약 300mg과 같은 높은 투여량에서 볼라 투여로서, 추가로 약 70mg의 유지 저투여량으로 투여될 수 있다.
특히, 본 발명의 약제학적 제제에서, 클로피도그렐, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일일 용량은 성인 기준으로 10 내지 400mg, 구체적으로 50 내지 300mg이다. 그러나, 본 발명의 범위는 용량에 제한되지 않는다.
FSGS는 신장 사구체의 국소 및 분절 경화증과 족세포 발 돌기 소실(podocyte foot process effacement)을 특징으로 하는 뚜렷한 임상-병리학적 의학적 상태이다(참조: D'Agati V., 2003; Rosenberg A.Z. and Kopp J.B., 2017, Bose B. and Cattran D., 2014). FSGS의 병태생리학은 사구체내에서 기원할 수 있거나("원발성 FSGS"), 다른 원인에 대해 이차적일 수 있다(예: 고혈압; D'Agati V., 2003, Rosenberg A.Z. and Kopp J.B., 2017, Bose B. and Cattran D., 2014). FSGS는 종종 단백뇨, 저알부민뇨, 고지혈증 및 부종을 특징으로 하는 신증후군을 유발한다(참조: D'Agati V., 2003; Rosenberg A.Z. and Kopp J.B., 2017, Bose B. and Cattran D., 2014). 많은 경우에 FSGS의 정확한 원인은 여전히 파악하기 어렵다(특발성; D'Agati V., 2003; Rosenberg A.Z. and Kopp J.B., 2017, Bose B. and Cattran D., 2014). FSGS의 공지된 병인은 이질적이며, 유전자 돌연변이, 약물, 바이러스, 고혈압 및 순환 인자를 포함하지만 당뇨병은 포함하지 않는다(참조: D'Agati V., 2003; Rosenberg A.Z. and Kopp J.B., 2017, Bose B. and Cattran D., 2014). 당뇨병성 사구체 경화증(diabetic glomerulosclerosis)을 포함한 당뇨병성 신증(Diabetic nephropathy)은 진성 당뇨병(Diabetes mellitus)의 병태생리학의 결과로 신장 기능의 만성적 상실을 나타낸다(참조: Qi et al., 2017).
족세포는 사구체의 모세혈관을 감싸는 신장의 보우만(Bowman) 캡슐에 있는 비정형 상피 세포이다.
본원에서 사용된 바와 같이, FSGS는 구체적으로 족세포를 그의 표적으로 인식하는 내인성 인자(족세포병증, 특발성 FSGS)에 의해 유발되거나, 유전적 장애, 고혈압, 염증, 증식의 탈조절 또는 기계적 스트레스와 같은, 족세포를 직접 또는 간접적으로 손상시키는 식별 가능한 원인(원발성 또는 2차 FSGS)에 의해 유발되는 사구체의 흉터(경화증) 및 족세포에 대한 손상이다.
원발성 FSGS의 독특한 형태학적 양상은 임상적으로 신증후군에 의해 지배되는 미만성 족세포병증(+ 적어도 하나의 FSGS 병변)이며, 미만성 족세포 독성은 전자 현미경에서 50% 이상의 발 돌기 소실과 함께 거의 모든 족세포를 포함한다. 소변에서 알부민의 대량 손실뿐만 아니라 저알부민혈증이 일반적으로 관찰되지만 신증 범위 단백뇨가 존재하더라도 이차 형태에서는 드물다. 미세 융모 변형, 세포질 흘림, 소실된 발 돌기에서 액틴 세포골격의 밀도 증가, 리소좀 및 자가 식세포체 수의 증가는 일반적인 특징이다. 구조적 재구성으로 인해 사구체 기저막(GBM)에서 족세포가 분리될 위험이 증가하여 넓은 영역의 노출된 GBM을 남긴다. 이러한 "점착성" 영역은 유착을 생성할 수 있으며, 그 후 영향받은 세그먼트가 폐쇄되고 경화될 때까지 히알린 물질의 침착과 혈관사이바탕질 확장이 모세혈관 내강을 점진적으로 좁힌다. 근위 세뇨관으로의 가역적 사구체 탈출증이 때때로 관찰되며, 다발의 급성 확대의 발현이며, '팁 병변'을 예측한다(참조: Angioi A., and Pani, A., 2016).
FSGS의 가장 공격적인 형태는 과형성 족세포의 크라운으로 둘러싸인 모세혈관 다발의 분절성 내지 전반적인 붕괴로 발 돌기 소실에 의해 조직학적으로 나타난 붕괴성 사구체병증이다(참조: Angioi A., and Pani, A., 2016).
FSGS의 증상은 또한 사구체 경화증, 사구체신염(예: 막증식성 사구체신염(MPGN), IgA 사구체신염), 신증후군(저알부민뇨, 고지혈증, 부종), 진행성 신부전, 구체적으로 문헌(참조: Haas M. et al., 2013)에 따라 분류된 바와 같은 조직병리학상 사구체 병변, 및 족세포 융합 및 손상을 동반한 FSGS의 임의의 생검 확인에 의한 중증 단백뇨이다.
FSGS는 소변 단백질/크레아티닌 비율(UPCR), 소변 알부민/크레아티닌 비율(UACR)의 결정, 신장 생검의 광학 현미경 검사, 예를 들어, 사구체 크기, FSGS의 조직학적 변이체, 미세낭성 세뇨관 변화 및 세뇨관 비대; 예를 들어, 다른 원발성 사구체병증을 배제하기 위한 면역형광; 및 전자 현미경 검사, 예를 들어, 족세포 발 돌기 소실 정도, 족세포 미세 융모 변형 및 세뇨관 내포물과 같지만, 이에 제한되지 않는 당업계에 익히 공지된 방법으로 진단될 수 있다.
구체적으로, 본원에서 사용되는 FSGS는 비당뇨병성 신장 질환을 지칭한다. 구체적으로, 진성 당뇨병으로 인한 당뇨병성 신증은 FSGS의 치료를 위한 클로피도그렐의 사용에서 제외된다. 비당뇨병성 신장 질환과 당뇨병성 신장 질환은 생검과 같은 당업계에 공지된 방법으로 확인되고 구별될 수 있다.
당뇨병 환자에서, 결절성 병변과 미만성 병변이 종종 관찰된다. 당뇨병성 신증의 분류 방법은 당업자에게 익히 공지되어 있으며, 문헌(참조: Qi C. et al., 2017, Tervaert T.W.C. et al., 2010, and Fioretto P. et al., 1996)에 기재되어 있다. 피오레토(Fioretto) 분류에는 관상, 간질 및 혈관 병변이 포함되며, 광학 현미경하의 병리학적 변화에 따라 당뇨병성 신증을 세 가지 범주로 나뉜다: C1, 정상/거의 정상; C2, 주로 사구체 변화를 동반한 전형적인 당뇨병성 신증; C3, 세뇨관 간질 또는 동맥성 히알린증을 포함한 불균형적인 손상과 관련이 있고 당뇨병성 사구체 변화가 없거나 경미한 경우와 관련되는 비정형적 손상 패턴. 테르바르트(Tervaert) 병리학적 분류는 관상, 간질 및 혈관 병변에 대한 별도의 점수 시스템과 함께 사구체 병변에 따라 당뇨병성 신증을 네 가지 분류로 나눈다. 구체적으로, 당뇨병을 앓고 있는 환자, 특히 2년 이상 당뇨병을 앓고 있는 환자는 본원에 기재된 바와 같이 클로피도그렐에 의한 치료로부터 제외된다.
당뇨병 관련 신증에는 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 당뇨병성 신증 및 당뇨병 관련 사구체 경화증이 포함된다. "FSGS"라는 용어의 사용은 네이티브 FSGS, 원발성 FSGS 및 재발성 FSGS를 포함하지만, 특히 당뇨병성 FSGS는 제외한다,
사구체신염은 필터 역할을 하여 혈액에서 폐기물과 여분의 체액을 분리하는 신장 내 막 조직의 염증을 설명한다.
MPGN은 비정상적인 면역 반응으로 인해 발생하는 사구체신염의 한 형태이다. 항체 침착물은 사구체 기저막이라고 하는 신장의 일부에 축적된다.
사구체 경화증은 신장 내의 작은 혈관의 흉터 또는 경화를 설명한다. 사구체신염과 사구체 경화증은 원인이 다르지만, 둘 다 신부전으로 이어질 수 있다.
신증후군은 신체가 소변으로 너무 많은 단백질을 통과하게 하는 신장 장애이다. 신증후군은 일반적으로 신장 내 작은 혈관의 클러스터에 대한 손상으로 인해 유발된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 재발성 FSGS(rFSGS) 또는 FSGS의 재발은 급성 거부 반응, 사구체염 또는 동종이식 사구체병증의 증거 없이 사구체 경화증 및 족세포 융합 및 손상을 동반한 FSGS의 임의의 생검 확인에 의한 중증 단백뇨에 의해 정의된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 재발성 FSGS(rFSGS) 대상체 또는 환자는 신장 이식 전에 FSGS가 있었고 신장 이식 후 FSGS 재발(rFSGS)이 발생한 사람으로 정의된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 비재발성 FSGS(nrFSGS) 대상체 또는 환자는 신 장이식 전에는 FSGS가 있었지만 신장 이식 후 FSGS가 발생하지 않은 사람으로 정의된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 네이티브 FSGS(nFSGS) 대상체 또는 환자는 이식 전 자신의 신장에 FSGS(사구체 경화증 및 족세포 융합 및 손상을 동반한 FSGS의 임의의 생검 확인에 의한 중증 단백뇨)를 갖는 사람으로 정의된다.
약제학적 제제는 클로피도그렐 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약품 또는 약물 제품일 수 있다. 본원에 기재된 제제는 또한 식품 보충제로서 사용될 수 있다.
본원에는 FSGS의 치료 방법이 또한 제공되고, 여기서 약제학적 제제는 클로피도그렐을 유효량으로 포함한다.
구체적으로, 클로피도그렐, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 FSGS에서 족세포 손상 및 족세포병증을 유의하게 감소시킨다.
"유효량" 또는 "약제학적으로 유효한 양"이라는 용어는 그것이 투여되는 목적하는 효과(예: FSGS 증상의 개선, FSGS 또는 FSGS 증상의 중증도 완화 및/또는 FSGS 또는 FSGS 증상의 진행 감소)를 생성하는 화합물의 양을 지칭한다. 유효한 투여량의 정확한 양은 치료 목적에 따라 달라지며, 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인 가능할 것이다(참조: 예를 들어, Lloyd V.A., 2016).
본원에서 사용된 용어 "치료" 및 그의 유사 용어는 질환 진행을 늦추거나 중지시키는 것을 지칭한다. 본원에서 사용된 "치료" 및 그의 유사 용어는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 완전 또는 부분 관해, 신부전(예: ESRD) 및 질환 관련 합병증(예: 부종, 감염에 대한 감수성 또는 혈전 색전증 사건) 위험 감소. 임의의 이들 증상의 중증도의 개선 또는 완화는 당업계에 공지되거나 이후에 개발된 방법 및 기술에 따라 쉽게 평가될 수 있다. 치료의 바람직한 효과는 FSGS, 특히 비당뇨성 FSGS 또는 이의 상태 또는 증상의 발생 또는 재발을 방지하고, FSGS의 상태 또는 증상을 완화하고, FSGS의 임의의 직접적 또는 간접적 병리학적 결과를 감소시키고, FSGS 진행 또는 중증도의 속도를 감소시키고/시키거나, FSGS를 개선 또는 완화시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 FSGS 발병 위험이 있는 것으로 식별된 환자 하위 집단에 사용된다. 일부 경우에, 본 발명의 방법 및 조성물은 FSGS의 발병을 지연시키려는 시도에 유용하다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 약제학적 제제의 화합물(즉, 클로피도그렐) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 임의의 다른 치료 화합물과 함께 투여되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물은 임의의 다른 치료 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물은 단독으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 방법은 환자에게 하나 이상의 추가 치료 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료 화합물은 항바이러스 약물, 항응고제, 면역 조절제, 인간 공급원의 항체 제제, 모노클로날 항체, 집중 치료 약물, 항고혈압제, 스타틴, 혈관 확장제, 스테로이드, 세포독성 약물, 이뇨제, 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 콜레스테롤 또는 트리글리세라이드 감소제, PPAR 작용제 또는 식물약리학적 물질, 예를 들어, 미리스트산 중 하나 이상으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체는 목적하는 특정 투여 형태에 적합한 임의의 및 모든 용매, 희석제, 기타 액체 비히클, 분산 보조제, 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제, 유화제, 방부제, 고체 결합제 및 윤활제를 포함한다. 문헌(참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd edition, 2013, Pharmaceutical Press, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2004, Taylor & Francis)은 약제학적 조성물을 제형화하는데 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술을 개시한다. 임의의 통상적인 담체가 본 개시내용의 화합물과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 예를 들어, 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 그렇지 않으면 약제학적 제제의 임의의 다른 구성 요소(들)와 해로운 방식으로 상호작용함으로써, 이의 사용은 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 약제학적으로 허용되는 적합한 담체의 비제한적인 예는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예: 인간 혈청 알부민), 완충제 물질(예: 포스페이트, 글리신, 소르브산, 및 칼륨 소르베이트), 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 및 전해질(예: 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨 및 아연 염), 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모 지방, 당(예: 락토스, 글루코스 및 수크로스), 전분(예: 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로스 및 그의 유도체(예: 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트, 미세결정성 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 락토스, 덱스트린, 만니톨, 백설탕, 옥수수 전분, 예비젤라틴화 전분, 침전된 탄산칼슘 및 인산수소칼슘, 분말화 트라가칸트, 맥아, 젤라틴, 활석, 부형제(예: 코코아 버터 및 좌제 왁스), 오일(예: 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜), 에스테르(예: 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트), 한천, 완충제(예: 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄), 알긴산, 발열원 부재 물, 등장성 식염수, 링거 용액, 에틸 알코올, 인산염 완충 용액, 무독성 적합성 윤활제(예: 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트), 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제, 방향제, 방부제 및 항산화제 또는 이들의 임의의 혼합물 및 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
클로피도그렐, 또는 그의 염의 용해도는 비수성 제제, 예를 들어, 폴리올 또는 글리세롤, 또는 극성 용매, 예를 들어, 프로필렌 글리콜과의 조합과 같지만, 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 방법에 의해 증가될 수 있다.
실시예
전술한 설명은 다음 실시예를 참조하여 보다 완전하게 이해될 것이다. 그러나, 이러한 실시예는 본 발명의 하나 이상의 구현예를 실시하는 방법을 나타내는 것에 불과하며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1
생체내
테스트
클로피도그렐의 생물학적 시험을 위해, FSGS의 허용된 마우스 모델, 즉 아드리아마이신 유발 신증이 선택되었다. 아드리아마이신 신증은 인간 원발성 국소 분절 사구체 경화증(FSGS)의 설치류 최신 모델이며, 족세포 손상에 이어 사구체 경화증, 세뇨관 간질 염증 및 섬유증을 특징으로 하며(참조: Da Sacco S. et al., 2014, Lee V.W. and Harris D.C., 2011), 따라서 FSGS에서 클로피도그렐의 치료 효과를 증명하는 데 사용되었다.
모든 동물 실험 및 취급은 오스트리아 동물 보호법에 따라 이루어졌고, 오스트리아 과학연구부의 동물 윤리위원회의 승인을 받았다.
아드리아마이신 의존 신증(활성 화합물: 독소루비신)은 10주령 BALB/c 마우스에서 약 9mg/kg 마우스의 꼬리 정맥 주사 허용 투여량에 의해 유도했다. 대조군 마우스에는 0.9% 식염수를 주사했다. 그룹당 적어도 6마리의 마우스를 분석했다. 마우스는 통증, 움직임 변화 또는 음식 섭취 감소의 징후를 매일 모니터링하고 자궁경부 탈구로 희생시켰다. 시험된 약물은 문헌 연구에 기초하는 약물 투여량으로 미리 혼합된 차우를 통해 경구 투여로 투여했다.
추가 모델로서, 또는 윌름스 종양 1(WT1) 유전자의 억제로 인해 FSGS를 앓고 있는 miR-193a 과발현 마우스를 사용할 수 있다(참조: Gebeshuber et al., 2013).
결과
소변 알부민 수준은 ELISA로 평가하였고, 소변 총 단백질 및 소변 크레아티닌 수준은 일상적인 실험실 키트를 사용하여 Roche Cobas 시스템에서 측정했다. 소변 단백질/크레아티닌(UPCR) 비율과 소변 알부민/크레아티닌 비율(UACR)은 상이한 시점에 평가했다. 체중과 체력 점수는 매일 모니터링했다. 실험 종류시, 조직 절편, 혈장 및 소변 샘플을 수집하여 추가 분석 때까지 저장했다. 성공적 약물 후보의 경우, 현저하게 감소된 UPCR 및 UACR 값이 관찰되어 기능 개선과 단백뇨 감소를 입증했다.
시점에 걸친 반복 측정 ANOVA는 R 통계 소프트웨어 프레임워크를 사용하여 계산했다. 약물 투여(클로피도그렐) 및 시점(일)에 대한 효과는 각각 0.009(약물) 및 0.023(시점)의 p-값으로 유의했다. 상호작용(약물:시점)의 p-값은 0.788이었다(도 2 참조).
도 1에서, FSGS는 아드리아마이신(ADR)으로 유도되었으며 유도 후 지시된 시간(일)에 단백뇨에 대해 평가된 것으로 도시된다. UPCR = 소변 단백질 크레아티닌 비율; UACR = 소변 알부민 크레아티닌 비율 - 단백뇨 및 신장 손상에 대한 두 마커; 회색 박스(ctrl) = FSGS가 있는 대조군 마우스; "클로피도그렐"로 표시된 박스 = 클로피도그렐로 처리된 FSGS를 갖는 마우스; 박스 플롯은 개별 데이터 포인트(분산)와 함께 중앙값(중간선), 사분위수 범위(박스) 및 95% 신뢰 구간(위스커)을 나타낸다. t-검정의 P-값은 각 시점의 데이터 위에 표시된다. 이 실험에서 마우스가 아드리아마이신 유도 FSGS로부터 회복할 수 있기 때문에 시작 후 37일째에 Ctrl 및 클로피도그렐 처리 마우스 모두의 UPCR은 유사한 수준으로 감소된다.
도 2에, 다음이 제시된다: 독립적인 실험에서, FSGS는 아드리아마이신(ADR)으로 유도되었으며 유도 후 지시된 시간(일)에 단백뇨에 대해 평가되었다. UPCR = 소변 단백질 크레아티닌 비율 - 단백뇨 및 신장 손상의 마커; 회색 박스(대조군) = FSGS가 있는 대조군 마우스; "클로피도그렐"로 표시된 박스 = 클로피도그렐로 처리된 FSGS가 있는 마우스; 박스 플롯은 개별 데이터 포인트(분산)와 함께 중앙값(중간선), 사분위수 범위(박스) 및 95% 신뢰 구간(위스커)을 나타낸다. t-검정의 P-값은 각 시점의 데이터 위에 표시된다. 시점에 걸쳐 클로피도그렐을 테스트하는 반복 측정 ANOVA 결과는 상기 제시되어 있다.
실시예 2
생체내
테스트
클로피도그렐의 생물학적 시험을 위해, FSGS의 허용된 마우스 모델, 즉 아드리아마이신 유발 신증이 선택되었다. 아드리아마이신 신증은 인간 원발성 국소 분절 사구체 경화증(FSGS)의 설치류 최신 모델이며, 족세포 손상에 이어 사구체 경화증, 세뇨관 간질 염증 및 섬유증을 특징으로 하며(참조: Da Sacco S. et al., 2014, Lee V.W. and Harris D.C., 2011), 따라서 FSGS에서 클로피도그렐의 치료 효과를 증명하는 데 사용되었다.
모든 동물 실험 및 취급은 오스트리아 동물 보호법에 따라 이루어졌고, 오스트리아 과학연구부의 동물 윤리위원회의 승인을 받았다.
재료 및 방법
아드리아마이신(독소루비신; Sigma, D1515-10mg)을 ddH2O로 희석시켰다. FSGS를 유도하기 위해, 10.5mg/kg 마우스의 투여량, 즉 25g 마우스당 200μl 용적의 총 용적을 27G 바늘을 사용하여 꼬리 정맥에 정맥내 주사했다.
꼬리 정맥 주사를 위해, 마우스를 케타네스트(Pfizer, 25mg/ml 바이알)와 롬펀(Bayer, 20mg/ml 주사 용액)을 사용하여 마취시켰다. 0.9% NaCl 용액에서 12.5mg/ml의 케타네스트와 0.25% 롬펀의 최종 혼합물을 제조하고, 200μl/25g 마우스를 주사했다. 클로피도그렐 비설페이트(Sigma, PHR1431-1G)를 요법 실험에 사용했다.
동물/동물 관리
마우스 및
FSGS
모델
암컷 Balb/c 마우스는 의과대학의 동물 사육 시설(Abteilung fur Labortierkunde, Himberg, Austria)에서 입수했다. 체중 >20g의 12 내지 16주령의 동물을 실험에 사용했으며 체중과 연령을 조정했다. 동물은 적어도 7일의 순응이 허용되었다. 동물은 식별을 허용하기 위해 귀 또는 발가락 클립 코드로 표시했다. Balb/c 마우스의 아드리아마이신 신증은 전임상 FSGS 연구에 가장 일반적으로 사용되는 동물 모델이며, 인간 FSGS와 주요 특징을 공유한다.
식이
ssniff(ssniff Spezialdiaten GmbH, Soest, Germany)의 표준 상업용 차우에는 조단백질(19%), 조지방(3.3%), 조섬유(4.9%), 조회분(6.4%), 전분(36.5%), 당(4.7%)이 함유되어 있다. 대조군 동물에게는 표준 차우를, 시험군 동물에게는 ssniff에 의해 생성된 표준 차우 + 클로피도그렐(200mg/kg)을 공급했다. 모든 동물은 일일 평균 섭취량 약 4g/마우스(미국 메릴랜드주 볼티모어 소재 존스 홉킨스 대학의 동물 관리 지침에 따라; http://web.jhu.edu/animalcare/ procedures/mouse.html), 즉 약 25 내지 30mg 클로피도그렐/kg 마우스/일을 가정하여 자유롭게 먹을 수 있도록 허용되었다(참조: Halim et al., 2019).
하우징
동물은 표준 조건(23±1℃, 55±10% 습도, 12시간 낮-밤-주기)에서 375mm x 215mm x 150mm의 마크로론 케이지에 유지시키고 매일 점검했다. 차우와 물은 자유롭게 제공되었다.
소변 채취 및 측정
매주 스팟 소변을 채취하고, 크레아티닌과 단백질 수준을 측정했다.
소변 알부민은 ELISA로 측정했다. 96-웰 플레이트를 코팅 완충제(3.7g NaHCO3; 0.64g Na2CO3; 1L 증류수) 중의 100μl 항체 용액 항 마우스 혈청 알부민 항체(Abcam ab34807, Lot GR3242102-4, 1:2,000 희석)로 4℃에서 밤새 코팅시켰다. 나머지 절차는 실온에서 수행했다. 웰을 HBSS(Sigma H8264-500ML) + 0,05% Tween-20(Bio-Rad, #1706531)으로 3회 세척하고 ELISA/ELISPOT 희석액(eBioscience, 00-4202-56)으로 차단한 후 다시 3회 세척했다. 샘플과 표준 곡선을 모두 ELISA/ELISPOT 희석액으로 희석시키고 2시간 동안 배양하고, HBSS+0,05% Tween-20으로 3회 세척 단계 후, HRP 항체 항 마우스 혈청 알부민 항체(Abcam ab19195, Lot GR3242102-4, 1:100,000 희석)와 함께 1시간 동안 배양한 후 5회 세척 단계를 거쳤다. 반응은 TMB One 용액(Promega, G7431)으로 전개하고 2N H2SO4로 중지시켰다. 표준 곡선은 마우스 알부민(Merck/Sigma, 126674-25MG)으로 생성시켰다. 450nm 흡광도는 Gen5 1.10 소프트웨어를 사용하여 Epoch 마이크로플레이트 판독기(BioTek)에서 측정했다.
조직학
실험 종료시, 신장을 제거하고 파라핀에 매립시키고, PAS(과요오드산-쉬프) 염색을 수행하였다. 조직학을 철저히 평가하고 경화성 사구체와 단백질 캐스트의 양을 정량화했다.
통계
R 버전 4.0.2를 통계 분석에 사용했다. 각 개별 시점에 대해 처리된 마우스와 대조군 마우스의 샘플간 UPCR 및 UACR 값을 비교하고 조직학적 매개변수의 차이를 평가하기 위해 스튜던츠 t-검정을 사용했다. 반복 측정 ANOVA를 수행하여 rstatix 패키지(V0.6.0)의 각 함수를 사용하여 경시적으로 UPCR 및 UACR에 미치는 약물의 영향을 분석하였다. ggplot2(V3.3.2) 및 ggpubr(V0.4.0) 패키지를 그래픽 시각화를 생성하는데 사용했다.
실험 설정
2개의 독립적인 실험(실험 1 및 2)에서, 34마리의 암컷 Balb/c 마우스에 10.5mg/kg의 아드리아마이신을 꼬리 정맥에 주사했다(표 2 참조). 주사 48시간 후 활성 그룹은 표준 차우 + 200mg/kg 클로피도그렐을 투여받았고, 대조군 마우스는 표준 차우를 유지시켰다. 매주 스팟 소변을 채취하고, 신장은 희생시 채취했다. 꼬리 정맥에 10.5mg/kg의 아드리아마이신을 주사했다. 2일 후 클로피도그렐 차우 요법을 시작했다. 소변을 채취하고 체중을 매주 측정했다. 실험은 약 5주 동안 지속하였다.
다음 표 1에서, 실험에 사용된 마우스의 개요가 제시되어 있다(* 신장은 각 그룹에서 7마리의 마우스에서 채취되었고; ** 각 그룹에서 1마리의 동물이 죽은 것으로 발견되었다).
[표 1]
결과
클로피도그렐은
알부민뇨와
단백뇨를 현저히
감소시킨다
소변 알부민 대 크레아티닌 비율(UACR)과 소변 단백질 대 크레아티닌 비율(UPCR)의 결정은 클로피도그렐 요법으로 현저한 개선을 나타냈다. 도 3은 두 개의 독립적인 실험에서 UACR과 UPCR의 퍼센트 감소를 도시한다. 도 4는 실험 1의 모든 개별 채취된 소변의 박스 플롯과 p-값을 도시한다.
반복 측정 ANOVA는 UPCR 및 UACR 수준에 기초하여 결정된 결과에 대한 경시적으로 클로피도그렐 치료의 유의한 유익한 영향을 나타냈다(UPCR의 경우 p=0.000475, UACR의 경우 p=0.004).
반복 측정 ANOVA는 또한 두 번째 독립 실험(도 5)에서 UPCR 및 UACR 수준에 기초하여 결정된 결과에 대한 경시적으로 클로피도그렐 치료의 유익한 영향을 나타냈다(UPCR의 경우 p=0.029 및 UACR의 경우 p=0.009).
따라서, 클로피도그렐의 유익한 영향은 두 가지 독립 실험을 통해 확인되었다.
두 실험을 종합한 결과, 클로피도그렐은 모든 시점에 걸쳐 UPCR을 평균 49%(반복 측정 ANOVA p= 7.84e-05) 감소시켰고, 모든 시점에 걸쳐 UACR을 평균 61%(반복 측정 ANOVA p=0.000162) 감소시켰다.
따라서, UPCR 및 UACR의 결정은 클로피도그렐 요법으로 신장 기능의 현저하고 유의한 보호를 나타냈다.
전반적인 건강 상태 - 체중 변화:
체중 감소는 신장 질환의 흔한 증상이며, 아드리아마이신의 독성으로 인한 결과이기도 하다. 체중 변화는 실험 과정에 걸쳐 매주 평가했다. 본 발명자들은 클로피도그렐 처리된 마우스가 대조군 마우스와 비교하여 체중 감소를 덜 겪는다는 것을 관찰하였다.
전반적으로, 클로피도그렐은 ADR 관련 체중 감소를 48% 감소시켰다(반복 측정 ANOVA p=0.007).
조직병리학적 평가
조직병리학적 평가 결과는, 아드리아마이신 유발 신증에 걸린 동물은 독특한 사구체 병변과 현저한 세뇨관 변화를 나타낸다는 것을 확인하였다(도 7 및 도 9 참조). 사구체는 종종 사구체 모세혈관의 대부분 분절성(사구체 다발의 일부에만 영향을 미침)이지만 때로는 또한 전반적인 경화성 노후화에 의해 영향을 받는다. 이들 병변은 동물 모델과 인간 모두에서 족세포 손상으로 인해 발생할 수 있으며, 진행성 질환의 진단적 특징이다. 세뇨관 손상은 처리되지 않은 동물에서 나타난다. 근위 세뇨관은 매우 확장되고 평평한 상피 세포로 라이닝되며 균질한 단백질 캐스트를 함유한다. 이러한 세뇨관 변화는 세뇨관 기능 장애를 나타내고 비특이적이며 원발성 세뇨관 간질성 질환(만성 간질성 신염(chronic interstitial nephritis))에서 관찰될 수 있지만 중증 사구체 손상과 함께 발생할 수도 있다. 병원성 메커니즘은 세뇨관 확장의 하류 원인으로서 소변 흐름의 방해일 수 있지만, 특히 여기에서 관찰된 변화를 일으킬 가능성이 있는 고급 단백뇨와 관련된 경우 사구체 손상일 수 있다.
FSGS는 사구체 손상에 의해 시작되지만, ESRD의 궁극적인 원인은 세뇨관 재흡수 과정의 실패이다. 도 7과 도 9는 상기 기재된 변화가 부재하거나 적어도 훨씬 덜 뚜렷하게 나타났으며, 분절 경화증(화살표로 표시됨)에 의해 영향을 받는 사구체는 극소수에 불과하고, 세뇨관 손상(조밀하게 나타나는 단백질 캐스트에 별표로 표시됨)도 또한 매우 작고 현저하게 감소했음을 입증한다.
도 8은 두 그룹의 조직병리학적 손상의 정량화를 나타낸다. 사구체 경화증 중증도 점수와 세뇨관 확장증 중증도 점수의 합으로 정의된 손상 점수는 클로피도그렐 요법 후 약 67%의 유의한 질환 개선을 나타낸다. 주목할 점은, 아드리아마이신 신증은 사구체 경화증에서 강한 이질성을 특징으로 하며(참조: Zhou et al. 2019; Xiong et al. 2020), 이는 또한 인간 상태를 반영한다. 중요하게는, 클로피도그렐이 주요 치료 목표인 중증 질환을 완전히 예방했으며, 어떤 샘플에서도 모든 사구체의 4% 이상의 사구체 경화증 지수에 도달되지 않은 반면, 처리되지 않은 대조군에서는 경화증 지수가 35%까지 올라갔다(도 8A, B). PAS 염색에서 단백질 실린더에 의해 결정되는 세뇨관 확장증은 신장 여과 과정의 실패를 식별하기 위한 대체 척도이며, 클로피도그렐에 의해 또한 강력하게 개선되었다(도 8C).
분석된 섹션 및 전체 시야 이미지의 형태학적 세부 사항의 경우, 각 그룹에서 가장 강하게 영향을 받은 3가지 사례를 나타내는 도 9를 참조한다.
전체적으로, 클로피도그렐은 조직병리학적 손상을 평균 점수 2.67 내지 0.86(p=0.038)으로부터 67.9%(95% 신뢰 구간 -11.7% 내지 -98.1%) 감소시켰다.
따라서, 경화성 사구체와 확장성 세뇨관의 결정은 클로피도그렐 요법으로 조직병리학적 손상의 현저하고 유의한 개선을 나타냈다.
요약하면, 클로피도그렐 치료는 FSGS의 중심 판독 매개변수, 즉 UACR, UPCR 및 조직병리학적 변화의 중등도를 강력하게 개선시켰다.
실시예 3
전자 현미경 검사를 수행하여 아드리아마이신 유발 신증을 갖는 동물에서 FSGS 병변을 분류하고, 이들 동물이 족세포가 미만성 족세포 독성에 의해 영향을 받아 높은 백분율의 발 돌기 소실, 족세포 미세 융모 변형 및 세뇨관 내포물을 나타내는 반면, 상기 기재된 바와 같이 클로피도그렐로 처리된 동물은 족세포 손상(족세포병증)을 유의하게 감소시켰음을 확인한다.
참고 문헌
Claims (12)
- 국소 분절 사구체 경화증(focal segmental glomerulosclerosis; FSGS)을 앓고 있는 비당뇨병 대상체(non-diabetic subject)의 치료에 사용하기 위한, 클로피도그렐(clopidogrel), 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 제제.
- 제1항에 있어서, 클로피도그렐이 단일 활성제(single active agent)로서 존재하는, 약제학적 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, FSGS가 원발성(primary) FSGS인, 약제학적 제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제가 클로피도그렐 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약품 또는 약물 제품인, 약제학적 제제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 전신 투여되는, 약제학적 제제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 클로피도그렐이 다음 구조를 포함하는, 약제학적 제제.
. - 제6항에 있어서, 상기 제제가 약 10 내지 400mg의 클로피도그렐을 포함하는, 약제학적 제제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제가 전신 투여용, 바람직하게는 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 경구 투여용으로 제형화되는, 약제학적 제제.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제가 스프레이, 분말, 겔, 연고, 크림, 폼(foam) 또는 액체 용액, 로션, 가글 용액(gargle solution), 에어로졸화 분말(aerosolized powder), 에어로졸화 액체 제형, 과립, 캡슐, 점적제(drop), 정제, 시럽, 로젠지제(lozenge), 또는 주입 또는 주사용 제제로서 대상체에게 투여되는, 약제학적 제제.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제가 FSGS를 앓고 있거나 FSGS가 발병할 위험이 있는 대상체 내로 유효량으로 적용되는, 약제학적 제제.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 유일한 물질로서 투여되거나, 상기 제제가 하나 이상의 활성 물질을 포함하는 추가 제제와 결합되는, 약제학적 제제.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 항바이러스 약물(antiviral drug), 항응고제, 면역 조절제, 인간 공급원(human source)의 항체 제제, 모노클로날 항체(monoclonal antibody), 집중 치료 약물, 항고혈압제, 스타틴, 혈관 확장제, 스테로이드, 세포독성 약물, 이뇨제, 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID), 콜레스테롤 또는 트리글리세라이드 감소제, 및 PPAR 작용제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 활성제와 병용하여 투여되는, 약제학적 제제.
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