KR20230114474A - 철 이온과 스트론튬 이온이 동시 도핑된 베타-제삼인산칼슘의 제조방법 - Google Patents

철 이온과 스트론튬 이온이 동시 도핑된 베타-제삼인산칼슘의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 철 이온과 스트론튬 이온이 동시 도핑된 베타-제삼인산칼슘의 제조방법에 관한 것으로, 칼슘 전구체와 물을 혼합하여 제1용액을 제조하는 단계; 상기 제1용액에 철 전구체와 스트론튬 전구체를 혼합하는 단계; 인 전구체와 물을 혼합하여 제2용액을 제조하는 단계; 상기 제1용액에 상기 제2용액을 혼합하여 제3용액을 제조하는 단계; 상기 제3용액을 숙성하는 단계; 상기 제3용액을 여과하여 수득물을 얻고, 상기 수득물을 건조하는 단계; 및 상기 수득물을 열처리하는 단계;를 포함하고, 하기 화학식 1로 표시되는 베타-제삼인산칼슘을 제조하는 것을 기술적 요지로 한다.
[화학식 1]
Ca3-xMx(PO4)2
상기 화학식 1에서 x는 0.005 내지 0.025이고, M은 Fe와 Sr로 구성되는 것이다.

Description

철 이온과 스트론튬 이온이 동시 도핑된 베타-제삼인산칼슘의 제조방법{MANUFACTURING METHOD FOR BETA-TRICALCIUM PHOSPHATE CO-DOPED WITH IRON AND STRONTIUM}
본 발명은 골 수복용 재료로 이용할 수 있는 철 이온과 스트론튬 이온이 동시 도핑된 베타 제삼인산칼슘의 제조방법에 관한 것이다.
고령화 사회에 접어들면서 인간의 평균수명과 기대수명이 늘어나고 있는 상황이다. 이에 따라, 자연스러운 노화로 인한 근골격계 질환을 겪는 사람이 늘어나고 있고, 전술한 근골격계 질환으로 인한 골파손은 심각한 문제로 대두되고 있다.
전술한 골파손과 더불어 골다공증, 골재건는 대체로 골 이식술을 통한 치료가 일반적이다. 이러한 골 이식술은 환자로부터의 자각이식이나 동종이식을 통해 이루어질 수 있으나, 최근에는 비용 및 감염위험성 최소화를 위해 인공적으로 합성된 골 수복용 재료의 사용이 이루어지고 있는 추세이다.
전술한 골 수복용 재료로 천연 뼈와 유사한 화학적 및 미네랄 구성을 갖는 베타-제삼인삼칼슘(Beta-TriCalcium Phosphate, β-TCP)가 유망한 골수복용 재료로 떠오르고 있다.
다만, 골 수복용 재료로 이용되기 위해서는 높은 골유도성(osteoinduction)을 갖는 것이 중요한데, 베타-제삼인삼칼슘은 골전도성(osteoconduction)은 뛰어나나 골유도성이 다소 떨어지고, 흡수속도와 분해속도가 너무 빨라 용해 특성을 제어가 힘든 문제가 있었다.
베타-제삼인삼칼슘의 골유도성을 향상시키기 위해 베타-제삼인삼칼슘에 철 이온 또는 스트론튬 이온이 단일 도핑된 골 수복용 재료가 개발되었으나, 철 이온 또는 스트론튬 이온이 단일 도핑된 베타-제삼인삼칼슘은 결정 구조의 왜곡 또는 팽창이 일어나 구조적 안정성이 떨어지는 문제가 있었다.
또한, 철 이온이 단일 도핑된 베타-제삼인삼칼슘은 분해 속도가 과도하게 빨라 용해 특성을 제어하기 어려운 문제가 있었다.
KR 10-1854380 B1
본 발명의 목적은 상기한 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 베타-제인산칼슘의 용해 특성의 제어가 용이하고 구조적 안정성이 향상될 수 있도록 철 이온과 스트론튬 이온이 동시 도핑된 베타-제삼인산칼슘의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명의 목적은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 목적들은 아래의 기재로부터 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
전술한 목적을 달성하기 위한, 본 발명에 따른 철 이온과 스트론튬 이온이 동시 도핑된 베타-제삼인산칼슘의 제조방법은 철 이온과 스트론튬 이온이 동시 도핑된 베타-제삼인산칼슘의 제조방법에 관한 것으로, 칼슘 전구체와 물을 혼합하여 제1용액을 제조하는 단계; 상기 제1용액에 철 전구체와 스트론튬 전구체를 혼합하는 단계; 인 전구체와 물을 혼합하여 제2용액을 제조하는 단계; 상기 제1용액에 상기 제2용액을 혼합하여 제3용액을 제조하는 단계; 상기 제3용액을 숙성하는 단계; 상기 제3용액을 여과하여 수득물을 얻고, 상기 수득물을 건조하는 단계; 및 상기 수득물을 열처리하는 단계;를 포함하고, 하기 화학식 1로 표시되는 베타-제삼인산칼슘을 제조하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]
Ca3-xMx(PO4)2
상기 화학식 1에서 x는 0.005 내지 0.025이고, M은 Fe와 Sr로 구성되는 것이다.
상기한 구성에 의한 본 발명의 실시예에 따른 철 이온과 스트론튬 이온이 동시 도핑된 베타-제삼인산칼슘의 제조방법은 하기와 같은 효과가 있다.
철 이온 또는 스트론튬 이온이 단일 도핑되었을 때에 비해 상대적으로 결정 구조가 팽창 또는 왜곡되지 않아 구조적 안정성이 뛰어난 베타-제삼인산칼슘을 제조할 수 있다.
또한, 베타-제삼인산칼슘의 제조시 도핑되는 철 이온과 스트론튬 이온의 농도를 조절함으로써 용해 특성이 제어된 베타-제삼인산칼슘을 제조할 수 있다.
뿐만 아니라, 제조되는 베타-제삼인산칼슘이 철 이온과 스트론튬 이온이 동시 도핑된 구조를 가짐에 따라 골유도성이 향상되고, 조골세포의 분화를 보다 더 자극할 수 있는 베타-제삼인산칼슘을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 철 이온과 스트론튬 이온이 동시 도핑된 베타-제삼인산칼슘의 제조 방법의 순서를 나타내는 순서도이다.
도 2a 내지 2b는 시험예 1에 따른 엑스선 회절 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3a는 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘 결정의 a축 길이를 나타낸 그래프이다.
도 3b는 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘 결의 a축 길이에 대한 c축 길이의 비(c/a)를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘의 분해 및 재흡수 거동을 설명하기 위한 도면이다.
도 5는 시험예 3에 따른 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘의 CCK-8(Cholecystokinin octapeptide)을 수행 결과를 나타낸 도면이다.
도 6a와 6b는 실시예 1 내지 4와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘이 처리된 샘플과 대조군 샘플의 시험예 4에 따른 ARS 분석 결과를 나타낸 사진이다.
도 7a와 7b는 실시예 1 내지 4와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘이 처리된 샘플과 대조군 샘플의 시험예 4에 따른 흡광도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예를 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하 개시되는 실시예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예는 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이다. 한편, 본 명세서에서 사용된 용어는 실시예를 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 상세히 설명하기로 한다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 실시예에 따른 철 이온과 스트론튬 이온이 동시 도핑된 베타-제삼인산칼슘의 제조방법은 제1용액 제조단계(S100), 전구체 혼합단계(S200), 제2용액 제조단계(S300), 제3용액 제조단계(S400), 숙성 단계(S500), 수득 단계(S600) 및 열처리 단계(S700)를 포함할 수 있다.
먼저, 칼슘 전구체와 물을 혼합하여 제1용액을 제조한다(S100).
제1용액 제조단계(S100)는 칼슘 전구체를 준비하고, 준비된 칼슘 전구체(120)를 물에 첨가한 후 40 내지 50℃에서 15 내지 45분동안 교반하여 제1 용액(100)을 제조하는 것일 수 있다.
제1용액 제조단계(S100)에서 교반 시 온도가 40℃ 미만이면 온도가 낮아 제1 용액(100)의 제조에 어려움이 있을 수 있고, 50℃를 초과하면 첨가된 칼슘 전구체가 변질될 수 있다.
제1용액 제조단계(S100)에서 교반 시 시간이 15분 미만이면 교반 시간이 짧아 칼슘 전구체와 물의 혼합이 효과적으로 이루어지지 않을 수 있고, 45분을 초과하면 이미 충분히 교반되어 교반 효과가 떨어질 뿐만 아니라 교반 시간이 길어 생산성이 떨어질 수 있다.
제1용액 제조단계(S100)는 물에 대해 칼슘 전구체를 첨가한 후 교반하여 제1 용액을 제조하는 것일 수 있다.
제1용액 제조단계(S100)에서 칼슘 전구체는 질산칼슘 4수염(calcium nitrate tetrahydrate, Ca(NO3)2·4H2O)과 질산칼슘 10수염(calcium nitrate decahydrate, Ca(NO3)2·10H2O) 중 적어도 하나일 수 있고, 바람직하게 질산칼슘 4수염일 수 있다.
제1용액 제조단계(S100)에서 물은 본 발명의 실시예에 따라 제조되는 베타-제삼인산칼슘의 순도(purity)가 보다 높아질 수 있도록 증류수인 것이 바람직하다.
제1용액 제조단계(S100)에서 제조된 제1용액에 철 전구체와 스트론튬 전구체를 혼합한다(S200).
전구체 혼합단계(S200)에서 제1용액에 철 전구체와 스트론튬 전구체를 혼합함으로써 본 발명의 실시예에 따른 제조방법으로 제조되는 베타-제삼인산칼슘은 칼슘 이온의 일부가 철 이온과 스트론튬 이온으로 치환된 구조를 가질 수 있다.
전구체 혼합단계(S200)는 제1용액 제조단계(S100)에서 제조된 제1용액에 철 전구체와 스트론튬 전구체를 투입하고, 교반하여 혼합하는 단계일 수 있다.
전구체 혼합단계(S200)에서 제1용액에 혼합되는 철 전구체는 질산제2철 9수화물(Iron(III) nitrate nonahydrate, Fe(NO3)3·9H2O)와 염화제2철 6수화물(Iron(III) chloride hexahydrate, FeCl3·6H2O) 중에 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
전구체 혼합단계(S200)에서 제1용액에 혼합되는 스트론튬 전구체는 질산스트론튬(Strontium Nitrate, Sr(NO3)2)일 수 있다.
한편, 칼슘 이온의 일부가 철 이온으로만 치환되는 경우 칼슘 이온의 크기가 철 이온보다 큼에 따라 결정이 수축되어 결정이 왜곡될 수 있고, 스트론튬 이온으로만 치환되는 경우 칼슘 이온의 크기가 스트론튬 이온보다 작음에 따라 결정이 팽창되어 결정이 왜곡될 수 있다.
다만, 본 발명의 실시예에 따라 제조되는 베타-제삼인산칼슘은 칼슘 이온의 일부가 철 이온과 스트론튬 이온이 공동 치환된 결정 구조를 가짐에 따라, 전술한 결정 구조가 팽창되거나 수축도미에 따른 결정 구조의 왜곡이 상호보완되어 베타-제삼인산칼슘의 구조적 안정성이 향상될 수 있다.
인 전구체와 물을 혼합하여 제2용액을 제조한다(S300).
제2용액 제조단계(S300)에서 인 전구체는 제2인산암모늄(Ammonium pHospHate Dibasic, (NH4)2HPO4)일 수 있다.
제2용액 준비단계(S300)는 인 전구체를 준비하고, 물에 준비된 인 전구체를 첨가한 후 40 내지 50℃에서 15분 내지 45분동안 교반하여 제2용액을 제조하는 것일 수 있다.
제2용액 제조단계(S300)에서 교반 시 온도가 40℃ 미만이면 온도가 낮아 제2용액의 제조에 어려움이 있을 수 있고, 50℃를 초과하면 첨가된 인 전구체가 변질될 수 있다.
제2용액 제조단계(S300)에서 교반 시 시간이 15분 미만이면 교반 시간이 짧아 인 전구체와 물의 혼합이 효과적으로 이루어지지 않을 수 있고, 45분을 초과하면 이미 충분히 교반되어 교반 효과가 떨어질 뿐만 아니라 교반 시간이 길어 생산성이 떨어질 수 있다.
전구체 혼합단계(S200)에서 얻어지는 제1용액과 제2용액 제조단계(S300)에서 제조되는 제2용액을 혼합하여 제3용액을 제조한다(S400).
제3용액 제조단계(S400)는 전구체 혼합단계(S200)에서 얻어지는 제1용액에 제2용액 제조단계(S300)에서 제조되는 제2용액을 투입하면서 교반하여 제3용액을 제조하는 단계일 수 있다.
제3용액 제조단계(S400)에서는 전구체 혼합단계(S200)에서 얻어진 제1용액에 제2용액 제조단계(S300)에서 제조된 제2용액 투입할 때 제1용액의 pH를 6.5 내지 7.5로 유지되도록 제1용액에 pH조절제를 제2용액과 함께 투입하면서 교반하여 pH가 6.5 내지 7.5인 제3용액을 제조할 수 있다.
이때, pH조절제는 염기성을 갖는 것으로, 제1용액의 pH를 조절할 수 있는 것이면 제한되지 않고, 바람직하게는 농도가 20 내지 30wt%인 암모니아 수용액을 이용할 수 있다.
제3용액 제조단계(S400)에서 제1용액에 제2용액을 투입할 때 제1용액의 pH가 6.5 내지 7.5가 되지 않으면 베타-제삼인산칼슘의 제조가 원활하게 이루어지지 않을 수 있다.
제3용액 제조단계(S400)에서 pH 조절시 암모니아 수용액의 농도가 20wt% 미만이면 pH 조절을 위해 암모니아 수용액을 과도하게 투입하여야 하므로 경제성이 떨어질 뿐만 아니라, 제1용액(100)에 투입되는 물의 양이 과도하게 많아져 제3용액(300) 제조에 어려움이 있을 수 있다.
제3용액 제조단계(S400)에서 pH 조절 시 암모니아 수용액의 농도가 30wt%를 초과하면 암모니아 수용액의 농도가 높아 암모니아 수용액을 미량으로 투입해도 제1용액의 pH가 심하게 변동되어 제1용액의 pH 조절이 어려울 수 있다.
제3용액 제조단계(S400)에서 제조되는 제3용액을 35 내지 45℃에서 22 내지 26시간동안 숙성한다(S500).
숙성 단계(S500)는 제3용액 내에 칼슘 전구체, 인 전구체, 철 전구체 및 스트론튬 전구체가 반응하여 철과 스트론튬이 치환된 베타-제삼인산칼슘이 생성되도록 반응 시간을 제공하기 위한 것일 수 있다.
숙성 온도가 35℃ 미만이면 숙성 온도가 낮아 칼슘 전구체, 인 전구체, 철 전구체 및 스트론튬 전구체의 반응이 효과적으로 이루어지지 않을 수 있고, 숙성 온도가 45℃를 초과하면 반응 온도가 높아 칼슘 전구체, 인 전구체, 철 전구체 및 스트론튬 전구체의 반응이 효과적으로 이루어지지 않을 수 있다.
숙성 시간이 22시간 미만이면 숙성 시간이 짧아 철과 스트론튬이 치환된 베타-제삼인산칼슘의 생성이 완전히 이루어지지 않을 수 있고, 숙성 시간이 26시간을 초과하면 철과 스트론튬이 치환된 베타-제삼인산칼슘의 생성이 충분히 이루어져 더 이상의 숙성이 의미가 없고 생산성이 떨어질 수 있다.
숙성 단계(S500)에서 숙성된 제3 용액을 여과하여 수득물을 얻는다(S600).
수득 단계(S600)는 감압 여과 방식으로 제3용액을 여과하면서 얻어지는 수득물을 물, 아세톤, 에탄올 중 적어도 하나로 세척하고, 세척된 수득물을 건조하는 단계일 수 있다.
수득 단계(S600)에서 세척된 수득물의 건조는 수득물의 건조가 완전히 이루어질 수 있도록 70 내지 90℃에서 22 내지 26시간동안 이루어질 수 있다.
마지막으로, 수득 단계(S600)에서 얻어진 수득물을 열처리한다(S700).
열처리 단계(S700)는 수득 단계(S600)에서 얻어진 수득물을 750 내지 850℃에서 1 내지 3시간동안 열처리하는 단계일 수 있다.
열처리 단계(S700)에서 수득 단계(S600)에서 얻어진 수득물을 열처리하기 이전에 열처리 효율이 높아지도록 수득 단계(S600)에서 얻어진 수득물이 분말 형태가 되도록 분쇄할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 철 이온과 스트론튬 이온이 동시 도핑된 베타-제삼인산칼슘의 제조방법은 아래 화학식 1로 표시되는 베타-제삼인산칼슘을 제조하는 것일 수 있다.
(화학식 1)
Ca3-xMx(PO4)2
화학식 1에서 x는 0.005 내지 0.025일 수 있고, M은 Fe와 Sr로 구성되는 것일 수 있다.
화학식 1에서 x가 0.005 미만이거나 0.025를 초과하면 본 발명의 실시예에 따라 제조되는 베타-제삼인산칼슘의 골유도성이 효과적으로 향상되지 않을 수 있고, 베타-제삼인산칼슘의 분해 속도와 재흡수 속도가 너무 느리거나 빨라질 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 실시예에 따른 철 이온과 스트론튬 이온이 동시 도핑된 베타-제삼인산칼슘의 제조방법은 아래 화학식 2로 표시되는 베타-제삼인산칼슘을 제조하는 것일 수 있다.
(화학식 2)
Ca3-2xFexSrx(PO4)2
화학식 2에서 x는 0.005 내지 0.025일 수 있다.
한편, 본 발명의 실시예에 따른 철 이온과 스트론튬 이온이 동시 도핑된 베타-제삼인산칼슘의 제조방법은 상기 화학식 2로 표시되는 베타-제삼인산칼슘이 제조될 수 있도록 제1용액 제조단계(S100)과 전구체 혼합단계(S200) 및 제2용액 제조단계(S300)에서 혼합되는 칼슘 이온 전구체, 철 이온 전구체, 스트론튬 이온 전구체 및 인 전구체의 몰비가 3-2x:x:x:2가 되도록 제1용액 제조단계(S100)과 전구체 혼합단계(S200) 및 제2용액 제조단계(S300) 각각에서 칼슘 이온 전구체, 철 이온 전구체과 스트론튬 이온 전구체, 인 전구체를 혼합할 수 있다.
<실시예 1>
먼저, 칼슘 전구체를 준비하고, 준비된 칼슘 전구체를 문에 첨가한 후 45℃에서 30분동안 교반하여 제1용액을 제조하였다.
이때, 칼슘 전구체로는 질산칼슘 4수염(calcium nitrate tetrahydrate, Ca(NO3)2·4H2O)을 사용하였다.
제조된 제1용액에 철 전구체와 스트론튬 전구체를 투입 후 교반하여 혼합하였다.
이때, 철 전구체로는 질산제2철 9수화물(Iron(III) nitrate nonahydrate, Fe(NO3)3·9H2O)을 사용하였고, 스트론튬 전구체로는 질산스트론튬(Strontium Nitrate, Sr(NO3)2)을 사용하였다.
인 전구체를 준비하고, 물에 준비된 인 전구체를 첨가한 후 45℃에서 30분동안 교반하여 제2용액을 제조하였다.
이때, 인 전구체로는 제2인산암모늄(Ammonium pHospHate Dibasic, (NH4)2HPO4)을 사용하였다.
제1용액에 제2용액을 투입하면서 교반하여 제3용액을 제조하였다. 제2용액을 제1용액에 투입할 때 농도가 25wt%인 암모니아 수용액을 함께 투입하면서 제1용액의 pH가 7이 되도록 유지하여 pH가 7인 제3용액을 제조하였다.
제조된 제3용액을 40℃에서 24시간동안 숙성하였고, 숙성된 제3용액을 감압 여과 방식으로 여과하여 수득물을 얻었다. 얻어진 수득물을 증류수로 세척하였고, 세척된 수득물을 80℃에서 24시간동안 건조하였다.
건조된 수득물을 분쇄하여 분말 상태가 되도록 분쇄한 후 800℃에서 2시간동안 열처리하여 Ca2.99Fe0.005Sr0.005(PO4)2로 표시되는 베타-제삼인산칼슘을 제조하였다.
<실시예 2>
실시예 1과 동일한 방법으로 베타-제삼인산칼슘을 제조하되, Ca2.95Fe0.025Sr0.025(PO4)2로 표시되는 베타-제삼인산칼슘을 제조하였다.
<비교예 1>
실시예 1과 동일한 방법으로 베타-제삼인산칼슘을 제조하되,Ca3(PO4)2로 표시되는 베타-제삼인산칼슘을 제조하였다.
<비교예 2>
실시예 1과 동일한 방법으로 베타-제삼인산칼슘을 제조하되, Ca2.99Fe0.01(PO4)2로 표시되는 베타-제삼인산칼슘을 제조하였다.
<비교예 3>
실시예 1과 동일한 방법으로 베타-제삼인산칼슘을 제조하되, Ca2.95Fe0.05(PO4)2로 표시되는 베타-제삼인산칼슘을 제조하였다.
<비교예 4>
실시예 1과 동일한 방법으로 베타-제삼인산칼슘을 제조하되, Ca2.99Sr0.01(PO4)2로 표시되는 베타-제삼인산칼슘을 제조하였다.
<비교예 5>
실시예 1과 동일한 방법으로 베타-제삼인산칼슘을 제조하되, Ca2.95Sr0.05(PO4)2로 표시되는 베타-제삼인산칼슘을 제조하였다.
<시험예 1>
시험예 1에서는 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5의 결정구조를 분석하기 위해 엑스선 회절(X-ray Diffraction) 분석을 수행하였다.
실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘의 엑스선 회절 분석 결과 그래프(101, 102, 103, 104, 105, 106, 107)를 도 2a에 나타내었고, 도 2a에서 (210)면에 대응되는 피크를 확대하여 도 2b에 나타내었다.
아울러, 시험예 1에 따른 엑스선 회절 분석 후 리트벨트법(rietveld refinement) 해석에 의거하여 얻어지는 a축 길이에 대한 그래프와, a축 길이에 대한 c축길이의 비(c/a)에 대한 그래프를 각각 도 3a와 3b에 나타내었다.
도 2a 내지 2b를 참조하면, 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘에 대응되는 그래프 모두에서 베타-제삼인산칼슘에 대응되는 상(phase)을 확인할 수 있다. 또한, 별도의 2차상이 나타나지 않는 것으로 볼 때 칼슘 이온의 자리에 철 이온과 스트론튬 이온 중 적어도 하나가 과도핑되지 않는 것으로 확인된다.
도 2b를 참조하면 비교예 2와 비교예 3에 따른 베타-제삼인산칼슘은 칼슘 이온의 일부가 철 이온으로 치환됨에 따라 결정 구조의 수축이 발생함에 따라 (210)면에 대응되는 피크가 오른쪽으로 다소 이동한 것을 확인할 수 있고, 비교예 4와 비교예 5에 따른 베타-제삼인산칼슘은 칼슘 이온의 일부가 스트론튬 이온으로 치환됨에 따라 (210)면에 대응되는 피크가 왼쪽으로 다소 이동한 것을 확인할 수 있다. 실시예 1과 2에 따른 베타-제삼인산칼슘에 대응되는 (210)면의 피크는 왼쪽으로 이동한 것을 볼 때 실시예 1과 2에 따른 베타-제삼인산칼슘의 (210)면에는 스트론튬 이온이 철 이온보다 많이 포함되는 것을 확인할 수 있다.
도 3a는 칼슘 이온에 철 이온과 스트론튬 이온 중 적어도 하나가 치환되는 정도에 따른 베타-제삼인산칼슘 결정의 a축 길이를 나타내는 것이고, 도 3b는 철 이온과 스트론튬 이온 중 적어도 하나가 치환되는 정도에 따른 베타-제삼인산칼슘 결정의 a축 길이에 대한 c축 길이의 비(c/a)를 나타낸 것이다.
보다 자세하게, 도 3a와 3b의 x축은 칼슘 이온에 치환되는 철 이온과 스트론튬 이온 중 적어도 하나의 농도이고, Ca3-2xFexSrx(PO4)2에서 x를 의미하는 것일 수 있다. 단, 'FeSr_TCP'에 대응되는 그래프에 있어서는 x축의 값이 Ca3-2xFexSrx(PO4)2에서 2x를 의미하는 것일 수 있다.
보다 더욱 자세하게는, 도 3a는 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘 결정의 a축 길이를 나타낸 것(201, 202, 203, 204, 205, 206, 207)이고, 도 3b는 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘 결정의 a축 길이에 대한 c축 길이의 비(301, 302, 303, 304, 305, 306, 307)를 나타낸 것이다.
도 3a를 참조하면, 철 이온과 스트론튬 이온 중 적어도 하나가 치환되는 정도가 커질수록 a축 길이가 변화하는 정도가 커지는 것을 확인할 수 있고, 동일한 치환 농도에 있어서 FeSr_TCP에 대응되는 그래프가 Fe_TCP, Sr_TCP에 대응되는 그래프보다 칼슘 이온에 철 이온과 스트론튬 이온 중 어느 것도 치환되지 않은 비교예 1에서 벗어나는 정도가 적은 것을 확인할 수 있다
이는 실시예 1 내지 2에 따른 베타-제삼인산칼슘의 결정구조가 비교예 2 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘보다 비교예 1에 따른 베타-제삼인산칼슘의 결정구조와 유사한 것을 확인할 수 있는 결과이다.
도 3b를 참조하면, 철 이온과 스트론튬 이온 중 적어도 하나가 치환되는 정도가 커질수록 a축 길이에 대한 c축 길이의 비(c/a)가 변화하는 정도가 커지는 것을 확인할 수 있고, 동일한 x값에 있어서 FeSr_TCP에 대응되는 그래프가 Fe_TCP, Sr_TCP에 대응되는 그래프보다 칼슘 이온에 철 이온과 스트론튬 이온 중 어느 것도 치환되지 않은 비교예 1에서 벗어나는 정도가 적은 것을 확인할 수 있다.
이는 실시예 1 내지 2에 따른 베타-제삼인산칼슘의 결정구조가 비교예 2 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘보다 비교예 1에 따른 베타-제삼인산칼슘의 결정구조와 유사한 것을 확인할 수 있는 결과이다.
<시험예 2>
시험예 2에서는 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘의 분해 및 재흡수 거동을 확인하기 위하여 국가표준 KS P ISO10993-14 : 의료기기의 생물학적 평가 제14부: 세라믹으로부터나온 분해산물의 확인 및 정량화에 준거하여 시험하였다.
(1) 실험방법
국가표준 KS P ISO10993-14 : 의료기기의 생물학적 평가 제14부: 세라믹으로부터나온 분해산물의 확인 및 정량화에 개시된 모의 용액 시험(simulation solution test)를 진행하였다.
먼저, 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘을 디스크 형태로 제작하였다.
디스크 제조방법은 상부가 개방되고 내부에 직경과 깊이가 각각 10mm와 2mm인 원통형의 투입공간이 형성된 금형에 베타-제삼인산칼슘을 투입하고, 1ton의 힘을 1분 동안 인가한 다음 금형으로부터 베타-제삼인산칼슘을 분리하였다. 이후 금형으로부터 분리된 베타-제삼인산칼슘을 1100℃에서 10시간 동안 열처리하여 디스크를 제조하였다. 전술한 제조방법을 이용하여 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 베타-제삼인산칼슘을 디스크 형태로 제작하였다.
디스크 형태로 제작된 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 베타-제삼인산칼슘 각각의 무게를 측정하였다.
이후 TRIS-HCl 용액을 제조하고, 복수 개의 TRIS-HCl 용액 100ml 각각에 디스크 형태로 제작된 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘을 각각 침지하고, 5일, 14일 및 21일이 경과한 후의 무게를 측정하였다.
TRIS-HCl 용액에 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 베타-제삼인산칼슘이 침지된 동안 TRIS-HCl 용액의 온도는 37℃로 유지하고, 100rpm으로 TRIS-HCl 용액을 흔들어 주었다.
2) 실험결과
실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5 각각에 대해서 TRIS-HCl 용액에 침지하기 전 베타-제삼인산칼슘의 무게에 대한 TRIS-HCl 용액에 침지한 후의 베타-제삼인산칼슘의 무게의 비율(401, 402, 403, 404, 405, 406, 407)을 도 4에 나타내었다.
도 4를 참조하면, 비교예 2와 비교예 3에 따른 베타-제삼인산칼슘이 무게가 감소된 후 무게가 증가되는 시점이 비교예 1, 비교예 4와 비교예 5에 따른 베타-제삼인산칼슘보다 빠른 것을 확인할 수 있다. 이는 칼슘 이온의 일부가 철 이온으로만 치환된 베타-제삼인산칼슘의 분해 후 재흡수 속도가 칼슘 이온에 철 이온과 스트론튬 이온 모두 치환되지 않은 베타-제삼인산칼슘과, 칼슘 이온의 일부가 스트론튬 이온으로만 치환된 베타-제삼인산칼슘보다 빠른 것을 확인할 수 있는 결과이다.
또한, 실시예 1과 실시예 2에 따른 베타-제삼인산칼슘이 무게가 감소된 후 무게가 증가되는 시점은 비교예 2 내지 3에 따른 베타-제삼인산칼슘보다는 느리고, 비교예 4 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘보다는 빠른 것을 확인할 수 있는데 이는 칼슘 이온의 일부에 철 이온과 스트론튬 이온을 함께 치환되면 철 이온으로만 치환된 베타-제삼인산칼슘보다는 분해 후 재흡수 속도가 느리고, 스트론튬 이온으로만 치환된 베타-제삼인산칼슘보다는 분해 후 재흡수 속도가 빠른 것을 확인할 수 있는 결과이다.
아울러, 실시예 1에 따른 베타-제삼인산칼슘의 무게가 감소된 후 무게가 증가되는 시점은 실시예 2에 따른 베타-제삼인산칼슘보다 빠른 것을 확인할 수 있는데, 이는 칼슘 이온의 일부가 철 이온과 스트론튬 이온으로 치환될 때 스트론튬 이온이 치환되는 농도가 커지면 베타-제삼인산칼슘의 분해 후 재흡수 속도가 느려지는 것을 확인할 수 있는 결과이다. 즉, 베타-제삼인산칼슘의 칼슘 이온의 일부가 철 이온과 스트론튬 이온으로 도핑될 때 철 이온과 스트론튬 이온의 농도를 조절함으로써 베타-제삼인산칼슘의 용해 특성을 제어할 수 있는 것을 확인할 수 있는 결과이다.
<시험예 3>
시험예 3에서는 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘의 세포에 대한 독성(Cytotoxicity)을 확인하기 위해 CCK-8(Cholecystokinin octapeptide)을 수행하였다.
세포는 인간 유래 치수줄기세포(human dental pulp stem cells; hDPSCs)이 사용되었다. hDPSCs는 48-웰 플레이트(48-well plate)에서 2x104 cells의 농도로 배양되었고, 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘을 각각 한 웰 당 125㎍/ml 농도로 분주하여 샘플을 준비하였다. 이후 세포의 배지를 각 웰 당 40㎕ CCK로 처리된 400㎕로 교체하였다. 단, 이때, 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘을 분주한 샘플에서 세포 생존도를 비교하기 위해 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘을 분주하지 않은 대조군도 함께 준비하였다.
결과 용액의 흡광도는 450nm에서 플레이트 리더(plate reader)로 측정하였고, 흡광도 측정 결과에 기초하여 베타-제삼인산칼슘을 분주하지 않은 웰에서 세포의 생존율에 대한 베타-제삼인산칼슘을 처리한 웰에서 세포의 생존율 비율을 도 5에 나타내었다.
도 5를 참조하면 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘을 처리하지 않은 샘플 대비 실시예 1과 실시예 2에 따른 베타-제삼인산칼슘이 분주된 샘플의 세포 생존율이 60% 이상인 것을 확인할 수 있다.
<시험예 4>
시험예 4에서는 hDPSCs의 분화 여부를 확인하기 위해 ARS(Alizarin Red S Staining and Quantitative Analysis)를 진행하였다.
125㎍/ml로 희석된 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘이 이 투입된 normal media (10 % FBS α-MEM)에 5 x 104 cells의 농도로 hDPSCs를 하루동안 인큐베이터에서 배양하였다. 이후 배지(media를) calcification media (10mM ß+ 50 ㎍ /mL ascorbic acid + 0.1uM dexamethasone)로 교체하였으며, 14일과 21일 이후에 hDPSCs를 고정한 다음, AR(Alizarin Red) 용액으로 염색하고, 증류수로 세척하였다. 염색되지 않은 부분은 PBS로 세척한 후 현미경으로 관찰하였다. 관찰 결과를 도 6a와 6b에 나타내었다.
또한, AR 용액으로 염색된 정도를 정량적으로 파악하기 위해 microplate 측정기(microplate reader, Sunrise; Tecan, Mannedorf, Switzerland)를 이용하여 450nm에서 흡광도를 측정하였고, 측정결과를 도 7a와 7b에 나타내었다.
또한, 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘을 분주한 샘플에서 세포 생존도를 비교하기 위해 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘을 분주하지 않은 대조군도 함께 준비하였다.
도 6a는 14일동안 배양된 실시예 1 내지 4와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘이 처리된 샘플과 대조군 샘플의 시험예 4에 따른 ARS 분석 결과를 나타낸 사진이고, 도 6b는 14일동안 배양된 실시예 1 내지 4와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘이 처리된 샘플과 대조군 샘플의 시험예 4에 따른 ARS 분석 결과를 나타낸 사진이다.
또한, 도 7a는 14일동안 배양된 실시예 1 내지 4와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘이 처리된 샘플과 대조군 샘플의 시험예 4에 따른 흡광도 측정 결과를 나타낸 그래프이고, 도 7b는 21일동안 배양된 실시예 1 내지 4와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘이 처리된 샘플과 대조군 샘플의 시험예 4에 따른 흡광도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6a와 6b를 참조하면 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘이 처리된 샘플이 대조군 샘플보다 뚜렷하게 염색된 것을 확인할 수 있는데, 이는 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘이 hDPSCs의 분화와 증식을 촉진하는 것을 확인할 수 있는 결과이다.
도 7a를 참조하면 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘이 처리된 hDPSCs의 세포 분화/증식율이 대조군보다 높은 것을 확인할 수 있고, 이는 베타-제삼인산칼슘이 hDPSCs의 분화/증식율을 증가시키는 것을 확인할 수 있는 결과이다. 또한, 비교예 5에 따른 베타-제삼인산칼슘이 처리된 hDPSCs보다 실시예 1 내지 2에 따른 베타-제삼인산칼슘이 처리된 hDPSCs의 분화/증식율이 높은 것을 확인할 수 있는데 이는 칼슘 이온의 일부가 철 이온과 스트론튬 이온으로 치환되면 hDPSCs의 분화/증식율이 높아지는 것을 확인할 수 있는 결과이다. 뿐만 아니라, 비교예 2 내지 3에 따른 베타-제삼인산칼슘이 처리된 hDPSCs보다 실시예 1 내지 2에 따른 베타-제삼인산칼슘이 처리된 hDPSCs의 분화/증식율이 높은 것을 확인할 수 있는데 이는 칼슘 이온의 일부가 철 이온과 스트론튬 이온으로 치환된 베타-제삼인산칼슘이 hDPSCs의 분화/증식율을 상대적으로 더 증가시키는 것을 확인할 수 있는 결과이다.
도 7b를 참조하면 실시예 1 내지 2와 비교예 1 내지 5에 따른 베타-제삼인산칼슘이 처리된 hDPSCs의 세포 분화/증식율이 대조군보다 높은 것을 확인할 수 있고, 이는 베타-제삼인산칼슘이 hDPSCs의 분화/증식율을 증가시키는 것을 확인할 수 있는 결과이다.
본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구의 범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구의 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
S100: 제1용액 제조단계,
S200: 전구체 혼합단계,
S300: 제2용액 제조단계,
S400: 제3용액 제조단계,
S500: 숙성 단계,
S600: 수득 단계,
S700: 열처리 단계.

Claims (3)

  1. 칼슘 전구체와 물을 혼합하여 제1용액을 제조하는 단계;
    상기 제1용액에 철 전구체와 스트론튬 전구체를 혼합하는 단계;
    인 전구체와 물을 혼합하여 제2용액을 제조하는 단계;
    상기 제1용액에 상기 제2용액을 혼합하여 제3용액을 제조하는 단계;
    상기 제3용액을 숙성하는 단계;
    상기 제3용액을 여과하여 수득물을 얻고, 상기 수득물을 건조하는 단계; 및
    상기 수득물을 열처리하는 단계;를 포함하고,
    하기 화학식 1로 표시되는 베타-제삼인산칼슘을 제조하는 것
    인 철 이온과 스트론튬 이온이 동시 도핑된 베타-제삼인산칼슘의 제조방법.
    [화학식 1]
    Ca3-xMx(PO4)2
    상기 화학식 1에서 x는 0.005 내지 0.025이고, M은 Fe와 Sr로 구성되는 것이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 제1용액을 제조하는 단계에서 상기 칼슘 전구체는 질산칼슘 4수염이고, 상기 제2용액을 제조하는 단계에서 상기 인 전구체는 제2인산암모늄인 것
    인 철 이온과 스트론튬 이온이 동시 도핑된 베타-제삼인산칼슘의 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 제1용액에 철 전구체와 스트론튬 전구체를 혼합하는 단계에서 상기 철 전구체는 질산제이철 9수화물이고, 상기 스트론튬 전구체는 질산 스트론튬인 것
    인 철 이온과 스트론튬 이온이 동시 도핑된 베타-제삼인산칼슘의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR101854380B1 (ko) 2010-07-29 2018-05-28 콘시글리오 나치오날레 델레 리체르체 본질적으로 자성인 하이드록시아파타이트

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