KR20230111187A - Prame 특이적 t-세포 수용체 및 그의 용도 - Google Patents
Prame 특이적 t-세포 수용체 및 그의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230111187A KR20230111187A KR1020237013603A KR20237013603A KR20230111187A KR 20230111187 A KR20230111187 A KR 20230111187A KR 1020237013603 A KR1020237013603 A KR 1020237013603A KR 20237013603 A KR20237013603 A KR 20237013603A KR 20230111187 A KR20230111187 A KR 20230111187A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- tcr
- acid sequence
- amino acid
- seq
- similar
- Prior art date
Links
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 540
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 499
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 title description 76
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 title description 76
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 248
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 194
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 132
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 84
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 84
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 78
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims abstract description 76
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 50
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 49
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 102000011786 HLA-A Antigens Human genes 0.000 claims abstract 7
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 claims abstract 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 42
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 32
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 claims description 30
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 15
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 15
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- -1 or portion thereof Proteins 0.000 claims description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 5
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 claims description 5
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 48
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 109
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 62
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 61
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 59
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 59
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 43
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 42
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 40
- 230000009258 tissue cross reactivity Effects 0.000 description 40
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 36
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 31
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 28
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 28
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 27
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 25
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 23
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 22
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 20
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 19
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 19
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 19
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 18
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 17
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 17
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 16
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 16
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 16
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 16
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 16
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 15
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 15
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 14
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 14
- 108010021727 HLA-A*24:02 antigen Proteins 0.000 description 13
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 13
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 11
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 11
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 10
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 9
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 9
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 9
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 9
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 9
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 9
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 9
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 8
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 8
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 8
- LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 8
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 8
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N Lys-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 7
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 7
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 7
- BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Ser Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 7
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 7
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 6
- RIJCHEVHFWMDKD-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Asn Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RIJCHEVHFWMDKD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 6
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 6
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 6
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 6
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 6
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 6
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 6
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 6
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- OGSQONVYSTZIJB-WDSOQIARSA-N Arg-Leu-Trp Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O OGSQONVYSTZIJB-WDSOQIARSA-N 0.000 description 5
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 5
- WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 5
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 5
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 5
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 5
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 5
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 5
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 5
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 5
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 5
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 5
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 5
- FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 4
- NUBPTCMEOCKWDO-DCAQKATOSA-N Arg-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N NUBPTCMEOCKWDO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- SRIRHERUAMYIOQ-CIUDSAMLSA-N Cys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SRIRHERUAMYIOQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- YXTFLTJYLIAZQG-FJXKBIBVSA-N Gly-Thr-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YXTFLTJYLIAZQG-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 4
- KMBPQYKVZBMRMH-PEFMBERDSA-N Ile-Gln-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KMBPQYKVZBMRMH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 4
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XVSJMWYYLHPDKY-DCAQKATOSA-N Leu-Asp-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O XVSJMWYYLHPDKY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- YWKNKRAKOCLOLH-OEAJRASXSA-N Leu-Phe-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YWKNKRAKOCLOLH-OEAJRASXSA-N 0.000 description 4
- ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N Leu-Thr-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N 0.000 description 4
- RIHIGSWBLHSGLV-CQDKDKBSSA-N Leu-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RIHIGSWBLHSGLV-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 4
- LPNWWHBFXPNHJG-AVGNSLFASA-N Met-Val-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LPNWWHBFXPNHJG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 4
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 4
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- MECSIDWUTYRHRJ-KKUMJFAQSA-N Phe-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MECSIDWUTYRHRJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N Ser-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N Ser-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 4
- XIHGJKFSIDTDKV-LYARXQMPSA-N Thr-Phe-Trp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O XIHGJKFSIDTDKV-LYARXQMPSA-N 0.000 description 4
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- HQJOVVWAPQPYDS-ZFWWWQNUSA-N Trp-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HQJOVVWAPQPYDS-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 4
- IMXAAEFAIBRCQF-SIUGBPQLSA-N Tyr-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N IMXAAEFAIBRCQF-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 4
- ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N Val-Ala-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 4
- DOBHJKVVACOQTN-DZKIICNBSA-N Val-Tyr-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 DOBHJKVVACOQTN-DZKIICNBSA-N 0.000 description 4
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 108010084525 phenylalanyl-phenylalanyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 4
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N Ala-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 3
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- KWKQGHSSNHPGOW-BQBZGAKWSA-N Arg-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O KWKQGHSSNHPGOW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- PHJPKNUWWHRAOC-PEFMBERDSA-N Asn-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PHJPKNUWWHRAOC-PEFMBERDSA-N 0.000 description 3
- SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N Asn-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 3
- JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- QQXOYLWJQUPXJU-WHFBIAKZSA-N Asp-Cys-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O QQXOYLWJQUPXJU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- YRBGRUOSJROZEI-NHCYSSNCSA-N Asp-His-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O YRBGRUOSJROZEI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- OXOQBEVULIBOSH-ZDLURKLDSA-N Cys-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OXOQBEVULIBOSH-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- YPFFHGRJCUBXPX-NHCYSSNCSA-N Gln-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(O)=O YPFFHGRJCUBXPX-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- ATRHMOJQJWPVBQ-DRZSPHRISA-N Glu-Ala-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ATRHMOJQJWPVBQ-DRZSPHRISA-N 0.000 description 3
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N Glu-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 3
- ZWABFSSWTSAMQN-KBIXCLLPSA-N Glu-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZWABFSSWTSAMQN-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 3
- FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- RBXSZQRSEGYDFG-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBXSZQRSEGYDFG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- JSNNHGHYGYMVCK-XVKPBYJWSA-N Gly-Glu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSNNHGHYGYMVCK-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 3
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- OBTMRGFRLJBSFI-GARJFASQSA-N His-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O OBTMRGFRLJBSFI-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N His-Gln-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- RGPWUJOMKFYFSR-QWRGUYRKSA-N His-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RGPWUJOMKFYFSR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- HPCFRQWLTRDGHT-AJNGGQMLSA-N Ile-Leu-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HPCFRQWLTRDGHT-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- MDVZJYGNAGLPGJ-KKUMJFAQSA-N Leu-Asn-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MDVZJYGNAGLPGJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- CPONGMJGVIAWEH-DCAQKATOSA-N Leu-Met-Ala Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CPONGMJGVIAWEH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 240000007019 Oxalis corniculata Species 0.000 description 3
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 3
- YMORXCKTSSGYIG-IHRRRGAJSA-N Phe-Arg-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N YMORXCKTSSGYIG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- UEHNWRNADDPYNK-DLOVCJGASA-N Phe-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N UEHNWRNADDPYNK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 3
- BFYHIHGIHGROAT-HTUGSXCWSA-N Phe-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BFYHIHGIHGROAT-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 3
- WKLMCMXFMQEKCX-SLFFLAALSA-N Phe-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O WKLMCMXFMQEKCX-SLFFLAALSA-N 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- VEVYMLNYMULSMS-AVGNSLFASA-N Ser-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VEVYMLNYMULSMS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N Ser-Tyr-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- JXKMXEBNZCKSDY-JIOCBJNQSA-N Thr-Asp-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O JXKMXEBNZCKSDY-JIOCBJNQSA-N 0.000 description 3
- ZUUDNCOCILSYAM-KKHAAJSZSA-N Thr-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZUUDNCOCILSYAM-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 3
- ADPHPKGWVDHWML-PPCPHDFISA-N Thr-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N ADPHPKGWVDHWML-PPCPHDFISA-N 0.000 description 3
- AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 3
- MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N Tyr-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- UDNYEPLJTRDMEJ-RCOVLWMOSA-N Val-Asn-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N UDNYEPLJTRDMEJ-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 3
- JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N Val-Gln-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N 0.000 description 3
- HQYVQDRYODWONX-DCAQKATOSA-N Val-His-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HQYVQDRYODWONX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 3
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 3
- 239000003147 molecular marker Substances 0.000 description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000008073 uveal cancer Diseases 0.000 description 3
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 3
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- AXFMEGAFCUULFV-BLFANLJRSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s,3r)-2-amino-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AXFMEGAFCUULFV-BLFANLJRSA-N 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- WQVYAWIMAWTGMW-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N WQVYAWIMAWTGMW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- DECCMEWNXSNSDO-ZLUOBGJFSA-N Ala-Cys-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DECCMEWNXSNSDO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- PNALXAODQKTNLV-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PNALXAODQKTNLV-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- NOGFDULFCFXBHB-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N NOGFDULFCFXBHB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Lys Natural products NCCCCC(NC(=O)C(N)C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRARURMRLANNLS-GUBZILKMSA-N Ala-Met-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DRARURMRLANNLS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N Ala-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 2
- KTXKIYXZQFWJKB-VZFHVOOUSA-N Ala-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KTXKIYXZQFWJKB-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 2
- XAXMJQUMRJAFCH-CQDKDKBSSA-N Ala-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 XAXMJQUMRJAFCH-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ITVINTQUZMQWJR-QXEWZRGKSA-N Arg-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ITVINTQUZMQWJR-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- HKRXJBBCQBAGIM-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)CN=C(N)N HKRXJBBCQBAGIM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OOIMKQRCPJBGPD-XUXIUFHCSA-N Arg-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OOIMKQRCPJBGPD-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- IIAXFBUTKIDDIP-ULQDDVLXSA-N Arg-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O IIAXFBUTKIDDIP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- VRTWYUYCJGNFES-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VRTWYUYCJGNFES-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JOTRDIXZHNQYGP-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N JOTRDIXZHNQYGP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- JQHASVQBAKRJKD-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N JQHASVQBAKRJKD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- FOWOZYAWODIRFZ-JYJNAYRXSA-N Arg-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N FOWOZYAWODIRFZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N Arg-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- QQEWINYJRFBLNN-DLOVCJGASA-N Asn-Ala-Phe Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QQEWINYJRFBLNN-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- KXFCBAHYSLJCCY-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KXFCBAHYSLJCCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- TZFQICWZWFNIKU-KKUMJFAQSA-N Asn-Leu-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TZFQICWZWFNIKU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- LZLCLRQMUQWUHJ-GUBZILKMSA-N Asn-Lys-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LZLCLRQMUQWUHJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- HPNDBHLITCHRSO-WHFBIAKZSA-N Asp-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O HPNDBHLITCHRSO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- PGUYEUCYVNZGGV-QWRGUYRKSA-N Asp-Gly-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PGUYEUCYVNZGGV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- ZXRQJQCXPSMNMR-XIRDDKMYSA-N Asp-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N ZXRQJQCXPSMNMR-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- WOPJVEMFXYHZEE-SRVKXCTJSA-N Asp-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WOPJVEMFXYHZEE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- JUWISGAGWSDGDH-KKUMJFAQSA-N Asp-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JUWISGAGWSDGDH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- HJZLUGQGJWXJCJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HJZLUGQGJWXJCJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- QSFHZPQUAAQHAQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QSFHZPQUAAQHAQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- UTLCRGFJFSZWAW-OLHMAJIHSA-N Asp-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O UTLCRGFJFSZWAW-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 2
- GXHDGYOXPNQCKM-XVSYOHENSA-N Asp-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O GXHDGYOXPNQCKM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- QPDUWAUSSWGJSB-NGZCFLSTSA-N Asp-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QPDUWAUSSWGJSB-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 2
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 description 2
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 2
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 2
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 2
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 2
- 102000004039 Caspase-9 Human genes 0.000 description 2
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- OJQJUQUBJGTCRY-WFBYXXMGSA-N Cys-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OJQJUQUBJGTCRY-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 2
- VTJLJQGUMBWHBP-GUBZILKMSA-N Cys-His-Gln Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VTJLJQGUMBWHBP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- YNJBLTDKTMKEET-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YNJBLTDKTMKEET-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- YJIUYQKQBBQYHZ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YJIUYQKQBBQYHZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- JSYULGSPLTZDHM-NRPADANISA-N Gln-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSYULGSPLTZDHM-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N Gln-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- BTSPOOHJBYJRKO-CIUDSAMLSA-N Gln-Asp-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O BTSPOOHJBYJRKO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Ser Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- UFNSPPFJOHNXRE-AUTRQRHGSA-N Gln-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UFNSPPFJOHNXRE-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- XWIBVSAEUCAAKF-GVXVVHGQSA-N Gln-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XWIBVSAEUCAAKF-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- WHVLABLIJYGVEK-QEWYBTABSA-N Gln-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WHVLABLIJYGVEK-QEWYBTABSA-N 0.000 description 2
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- IRDASPPCLZIERZ-XHNCKOQMSA-N Glu-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IRDASPPCLZIERZ-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- UENPHLAAKDPZQY-XKBZYTNZSA-N Glu-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O UENPHLAAKDPZQY-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- LVCHEMOPBORRLB-DCAQKATOSA-N Glu-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O LVCHEMOPBORRLB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- HRBYTAIBKPNZKQ-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O HRBYTAIBKPNZKQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- BDISFWMLMNBTGP-NUMRIWBASA-N Glu-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BDISFWMLMNBTGP-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N Glu-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N Gly-Ala-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC([O-])=O UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N Gly-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- BPQYBFAXRGMGGY-LAEOZQHASA-N Gly-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN BPQYBFAXRGMGGY-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- MOJKRXIRAZPZLW-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MOJKRXIRAZPZLW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- FIQQRCFQXGLOSZ-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FIQQRCFQXGLOSZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- PDAWDNVHMUKWJR-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-His Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 PDAWDNVHMUKWJR-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- ORXZVPZCPMKHNR-IUCAKERBSA-N Gly-His-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CNC=N1 ORXZVPZCPMKHNR-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- ALOBJFDJTMQQPW-ONGXEEELSA-N Gly-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)CN ALOBJFDJTMQQPW-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- JPVGHHQGKPQYIL-KBPBESRZSA-N Gly-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 JPVGHHQGKPQYIL-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(=O)O ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N Gly-Thr-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 2
- BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N Gly-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 244000069218 Heracleum sphondylium ssp montanum Species 0.000 description 2
- ZRSJXIKQXUGKRB-TUBUOCAGSA-N His-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZRSJXIKQXUGKRB-TUBUOCAGSA-N 0.000 description 2
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N His-Ser-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 2
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 2
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 2
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 2
- KUHFPGIVBOCRMV-MNXVOIDGSA-N Ile-Gln-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N KUHFPGIVBOCRMV-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- VNDQNDYEPSXHLU-JUKXBJQTSA-N Ile-His-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N VNDQNDYEPSXHLU-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 2
- YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N Leu-Arg-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FOBUGKUBUJOWAD-IHPCNDPISA-N Leu-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FOBUGKUBUJOWAD-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- JVTYXRRFZCEPPK-RHYQMDGZSA-N Leu-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O JVTYXRRFZCEPPK-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- SNOUHRPNNCAOPI-SZMVWBNQSA-N Leu-Trp-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N SNOUHRPNNCAOPI-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- UIIMIKFNIYPDJF-WDSOQIARSA-N Leu-Trp-Met Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)=CNC2=C1 UIIMIKFNIYPDJF-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- VQHUBNVKFFLWRP-ULQDDVLXSA-N Leu-Tyr-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VQHUBNVKFFLWRP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 206010024291 Leukaemias acute myeloid Diseases 0.000 description 2
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- WQWZXKWOEVSGQM-DCAQKATOSA-N Lys-Ala-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WQWZXKWOEVSGQM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- YNNPKXBBRZVIRX-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YNNPKXBBRZVIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- WGLAORUKDGRINI-WDCWCFNPSA-N Lys-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGLAORUKDGRINI-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N Lys-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N Lys-Gly-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- CANPXOLVTMKURR-WEDXCCLWSA-N Lys-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN CANPXOLVTMKURR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- VLMNBMFYRMGEMB-QWRGUYRKSA-N Lys-His-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CNC=N1 VLMNBMFYRMGEMB-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N Lys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- PYFNONMJYNJENN-AVGNSLFASA-N Lys-Lys-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N PYFNONMJYNJENN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 2
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 2
- 206010025537 Malignant anorectal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 2
- YNOVBMBQSQTLFM-DCAQKATOSA-N Met-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YNOVBMBQSQTLFM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- AWOMRHGUWFBDNU-ZPFDUUQYSA-N Met-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N AWOMRHGUWFBDNU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- JPCHYAUKOUGOIB-HJGDQZAQSA-N Met-Glu-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPCHYAUKOUGOIB-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- MYAPQOBHGWJZOM-UWVGGRQHSA-N Met-Gly-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C MYAPQOBHGWJZOM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- SXWQMBGNFXAGAT-FJXKBIBVSA-N Met-Gly-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXWQMBGNFXAGAT-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 2
- RBGLBUDVQVPTEG-DCAQKATOSA-N Met-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N RBGLBUDVQVPTEG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SODXFJOPSCXOHE-IHRRRGAJSA-N Met-Leu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SODXFJOPSCXOHE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- USBFEVBHEQBWDD-AVGNSLFASA-N Met-Leu-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O USBFEVBHEQBWDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QQPMHUCGDRJFQK-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QQPMHUCGDRJFQK-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- LGBVMDMZZFYSFW-HJWJTTGWSA-N Phe-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N LGBVMDMZZFYSFW-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 2
- GDBOREPXIRKSEQ-FHWLQOOXSA-N Phe-Gln-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O GDBOREPXIRKSEQ-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- CSDMCMITJLKBAH-SOUVJXGZSA-N Phe-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O CSDMCMITJLKBAH-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 2
- YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N Phe-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- NPLGQVKZFGJWAI-QWHCGFSZSA-N Phe-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O NPLGQVKZFGJWAI-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- KPEIBEPEUAZWNS-ULQDDVLXSA-N Phe-Leu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KPEIBEPEUAZWNS-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Ser Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- APMXLWHMIVWLLR-BZSNNMDCSA-N Phe-Tyr-Ser Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 APMXLWHMIVWLLR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- ZOGICTVLQDWPER-UFYCRDLUSA-N Phe-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZOGICTVLQDWPER-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- CYQQWUPHIZVCNY-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CYQQWUPHIZVCNY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- YFNOUBWUIIJQHF-LPEHRKFASA-N Pro-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O YFNOUBWUIIJQHF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- QXNSKJLSLYCTMT-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Asp Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O QXNSKJLSLYCTMT-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KTFZQPLSPLWLKN-KKUMJFAQSA-N Pro-Gln-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KTFZQPLSPLWLKN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N Pro-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- VDHGTOHMHHQSKG-JYJNAYRXSA-N Pro-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O VDHGTOHMHHQSKG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003201 RGH 0205 Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- NRCJWSGXMAPYQX-LPEHRKFASA-N Ser-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O NRCJWSGXMAPYQX-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- BCKYYTVFBXHPOG-ACZMJKKPSA-N Ser-Asn-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N BCKYYTVFBXHPOG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- BYIROAKULFFTEK-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO BYIROAKULFFTEK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OLIJLNWFEQEFDM-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLIJLNWFEQEFDM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YPUSXTWURJANKF-KBIXCLLPSA-N Ser-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YPUSXTWURJANKF-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N Ser-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SGZVZUCRAVSPKQ-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N SGZVZUCRAVSPKQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 2
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- UTCFSBBXPWKLTG-XKBZYTNZSA-N Thr-Cys-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O UTCFSBBXPWKLTG-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N Thr-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N 0.000 description 2
- RCEHMXVEMNXRIW-IRIUXVKKSA-N Thr-Gln-Tyr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N)O RCEHMXVEMNXRIW-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 2
- CQNFRKAKGDSJFR-NUMRIWBASA-N Thr-Glu-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O CQNFRKAKGDSJFR-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N Thr-Glu-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- ODXKUIGEPAGKKV-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ODXKUIGEPAGKKV-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- MCDVZTRGHNXTGK-HJGDQZAQSA-N Thr-Met-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MCDVZTRGHNXTGK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- VEIKMWOMUYMMMK-FCLVOEFKSA-N Thr-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VEIKMWOMUYMMMK-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 2
- YGCDFAJJCRVQKU-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O YGCDFAJJCRVQKU-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- WKGAAMOJPMBBMC-IXOXFDKPSA-N Thr-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O WKGAAMOJPMBBMC-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- JNKAYADBODLPMQ-HSHDSVGOSA-N Thr-Trp-Val Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)=CNC2=C1 JNKAYADBODLPMQ-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 2
- OMRWDMWXRWTQIU-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O OMRWDMWXRWTQIU-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- XVHAUVJXBFGUPC-RPTUDFQQSA-N Thr-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O XVHAUVJXBFGUPC-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 2
- VYVBSMCZNHOZGD-RCWTZXSCSA-N Thr-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VYVBSMCZNHOZGD-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 241000723873 Tobacco mosaic virus Species 0.000 description 2
- RPTAWXPQXXCUGL-OYDLWJJNSA-N Trp-Trp-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O RPTAWXPQXXCUGL-OYDLWJJNSA-N 0.000 description 2
- UIDJDMVRDUANDL-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UIDJDMVRDUANDL-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 2
- YCQKQFKXBPJXRY-PMVMPFDFSA-N Trp-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YCQKQFKXBPJXRY-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 2
- XKTWZYNTLXITCY-QRTARXTBSA-N Trp-Val-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 XKTWZYNTLXITCY-QRTARXTBSA-N 0.000 description 2
- HKIUVWMZYFBIHG-KKUMJFAQSA-N Tyr-Arg-Gln Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O HKIUVWMZYFBIHG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- BXPOOVDVGWEXDU-WZLNRYEVSA-N Tyr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BXPOOVDVGWEXDU-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 2
- FMXFHNSFABRVFZ-BZSNNMDCSA-N Tyr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FMXFHNSFABRVFZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Cys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N Tyr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- UUBKSZNKJUJQEJ-JRQIVUDYSA-N Tyr-Thr-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O UUBKSZNKJUJQEJ-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- RZAGEHHVNYESNR-RNXOBYDBSA-N Tyr-Trp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RZAGEHHVNYESNR-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 2
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 2
- VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N Val-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N 0.000 description 2
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- VVZDBPBZHLQPPB-XVKPBYJWSA-N Val-Glu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O VVZDBPBZHLQPPB-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- PMDOQZFYGWZSTK-LSJOCFKGSA-N Val-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)C(C)C PMDOQZFYGWZSTK-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- MJXNDRCLGDSBBE-FHWLQOOXSA-N Val-His-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N MJXNDRCLGDSBBE-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- BZMIYHIJVVJPCK-QSFUFRPTSA-N Val-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BZMIYHIJVVJPCK-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 2
- UKEVLVBHRKWECS-LSJOCFKGSA-N Val-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N UKEVLVBHRKWECS-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- JZWZACGUZVCQPS-RNJOBUHISA-N Val-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N JZWZACGUZVCQPS-RNJOBUHISA-N 0.000 description 2
- AGXGCFSECFQMKB-NHCYSSNCSA-N Val-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N AGXGCFSECFQMKB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- JAKHAONCJJZVHT-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N JAKHAONCJJZVHT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- YLRAFVVWZRSZQC-DZKIICNBSA-N Val-Phe-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N YLRAFVVWZRSZQC-DZKIICNBSA-N 0.000 description 2
- BGXVHVMJZCSOCA-AVGNSLFASA-N Val-Pro-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BGXVHVMJZCSOCA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N Val-Ser-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N Val-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010017070 Zinc Finger Nucleases Proteins 0.000 description 2
- 210000002255 anal canal Anatomy 0.000 description 2
- 201000007696 anal canal cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 108010009297 diglycyl-histidine Proteins 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 2
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 2
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010090037 glycyl-alanyl-isoleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010033719 glycyl-histidyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 2
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010045383 histidyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000004962 larynx cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000010859 live-cell imaging Methods 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 2
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 201000003956 middle ear cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 208000037830 nasal cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 2
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000003437 pleural cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000018448 secretion by cell Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 2
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 2
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-n-[(3r,4s,5s)-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1s,2r)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-n,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000589158 Agrobacterium Species 0.000 description 1
- 241000589155 Agrobacterium tumefaciens Species 0.000 description 1
- BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N Ala-Ala-Gln Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PIPTUBPKYFRLCP-NHCYSSNCSA-N Ala-Ala-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PIPTUBPKYFRLCP-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- XCVRVWZTXPCYJT-BIIVOSGPSA-N Ala-Asn-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N XCVRVWZTXPCYJT-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- FXKNPWNXPQZLES-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FXKNPWNXPQZLES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DAEFQZCYZKRTLR-ZLUOBGJFSA-N Ala-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DAEFQZCYZKRTLR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- QHASENCZLDHBGX-ONGXEEELSA-N Ala-Gly-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QHASENCZLDHBGX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- NIZKGBJVCMRDKO-KWQFWETISA-N Ala-Gly-Tyr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NIZKGBJVCMRDKO-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- HHRAXZAYZFFRAM-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HHRAXZAYZFFRAM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- RGQCNKIDEQJEBT-CQDKDKBSSA-N Ala-Leu-Tyr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RGQCNKIDEQJEBT-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- BLTRAARCJYVJKV-QEJZJMRPSA-N Ala-Lys-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O BLTRAARCJYVJKV-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- CHFFHQUVXHEGBY-GARJFASQSA-N Ala-Lys-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CHFFHQUVXHEGBY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N Ala-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- 108010011170 Ala-Trp-Arg-His-Pro-Gln-Phe-Gly-Gly Proteins 0.000 description 1
- LFFOJBOTZUWINF-ZANVPECISA-N Ala-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 LFFOJBOTZUWINF-ZANVPECISA-N 0.000 description 1
- TVUFMYKTYXTRPY-HERUPUMHSA-N Ala-Trp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O TVUFMYKTYXTRPY-HERUPUMHSA-N 0.000 description 1
- ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N Ala-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- VBFJESQBIWCWRL-DCAQKATOSA-N Arg-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N VBFJESQBIWCWRL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PTVGLOCPAVYPFG-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PTVGLOCPAVYPFG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N Arg-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WKPXXXUSUHAXDE-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O WKPXXXUSUHAXDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- MOGMYRUNTKYZFB-UNQGMJICSA-N Arg-Thr-Phe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MOGMYRUNTKYZFB-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- JBQORRNSZGTLCV-WDSOQIARSA-N Arg-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)=CNC2=C1 JBQORRNSZGTLCV-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N Asn-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- BHQQRVARKXWXPP-ACZMJKKPSA-N Asn-Asp-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N BHQQRVARKXWXPP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZVUMKOMKQCANOM-AVGNSLFASA-N Asn-Phe-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZVUMKOMKQCANOM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YUOXLJYVSZYPBJ-CIUDSAMLSA-N Asn-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUOXLJYVSZYPBJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GHWWTICYPDKPTE-NGZCFLSTSA-N Asn-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N GHWWTICYPDKPTE-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- KVMPVNGOKHTUHZ-GCJQMDKQSA-N Asp-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KVMPVNGOKHTUHZ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- GISFCCXBVJKGEO-QEJZJMRPSA-N Asp-Glu-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O GISFCCXBVJKGEO-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- YNCHFVRXEQFPBY-BQBZGAKWSA-N Asp-Gly-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YNCHFVRXEQFPBY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WSXDIZFNQYTUJB-SRVKXCTJSA-N Asp-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WSXDIZFNQYTUJB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PYXXJFRXIYAESU-PCBIJLKTSA-N Asp-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PYXXJFRXIYAESU-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- CLUMZOKVGUWUFD-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CLUMZOKVGUWUFD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N Asp-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VMVUDJUXJKDGNR-FXQIFTODSA-N Asp-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VMVUDJUXJKDGNR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZKAOJVJQGVUIIU-GUBZILKMSA-N Asp-Pro-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZKAOJVJQGVUIIU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZBYLEBZCVKLPCY-FXQIFTODSA-N Asp-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZBYLEBZCVKLPCY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N Asp-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DRCOAZZDQRCGGP-GHCJXIJMSA-N Asp-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DRCOAZZDQRCGGP-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- IWLZBRTUIVXZJD-OLHMAJIHSA-N Asp-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IWLZBRTUIVXZJD-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- KBJVTFWQWXCYCQ-IUKAMOBKSA-N Asp-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KBJVTFWQWXCYCQ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- BYLPQJAWXJWUCJ-YDHLFZDLSA-N Asp-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BYLPQJAWXJWUCJ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 241001112741 Bacillaceae Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000701489 Cauliflower mosaic virus Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- AEJSNWMRPXAKCW-WHFBIAKZSA-N Cys-Ala-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O AEJSNWMRPXAKCW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FMDCYTBSPZMPQE-JBDRJPRFSA-N Cys-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FMDCYTBSPZMPQE-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- VNLYIYOYUNGURO-ZLUOBGJFSA-N Cys-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VNLYIYOYUNGURO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- LWTTURISBKEVAC-CIUDSAMLSA-N Cys-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)N LWTTURISBKEVAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KABHAOSDMIYXTR-GUBZILKMSA-N Cys-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N KABHAOSDMIYXTR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GUKYYUFHWYRMEU-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GUKYYUFHWYRMEU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UPURLDIGQGTUPJ-ZKWXMUAHSA-N Cys-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)N UPURLDIGQGTUPJ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- HKALUUKHYNEDRS-GUBZILKMSA-N Cys-Leu-Gln Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HKALUUKHYNEDRS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KCPOQGRVVXYLAC-KKUMJFAQSA-N Cys-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N KCPOQGRVVXYLAC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RAGIABZNLPZBGS-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Cys Chemical compound N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O RAGIABZNLPZBGS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UBHPUQAWSSNQLQ-DCAQKATOSA-N Cys-Pro-His Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O UBHPUQAWSSNQLQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- OVQXQLWWJSNYFV-XEGUGMAKSA-N Gln-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 OVQXQLWWJSNYFV-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- KZKBJEUWNMQTLV-XDTLVQLUSA-N Gln-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KZKBJEUWNMQTLV-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- CKNUKHBRCSMKMO-XHNCKOQMSA-N Gln-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O CKNUKHBRCSMKMO-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N Gln-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- XEYMBRRKIFYQMF-GUBZILKMSA-N Gln-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XEYMBRRKIFYQMF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JFSNBQJNDMXMQF-XHNCKOQMSA-N Gln-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O JFSNBQJNDMXMQF-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IWUFOVSLWADEJC-AVGNSLFASA-N Gln-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWUFOVSLWADEJC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KHGGWBRVRPHFMH-PEFMBERDSA-N Gln-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KHGGWBRVRPHFMH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- FFVXLVGUJBCKRX-UKJIMTQDSA-N Gln-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FFVXLVGUJBCKRX-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- QBLMTCRYYTVUQY-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QBLMTCRYYTVUQY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N Gln-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N Gln-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NYCVMJGIJYQWDO-CIUDSAMLSA-N Gln-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NYCVMJGIJYQWDO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N Gln-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- YJCZUTXLPXBNIO-BHYGNILZSA-N Gln-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O YJCZUTXLPXBNIO-BHYGNILZSA-N 0.000 description 1
- QXQDADBVIBLBHN-FHWLQOOXSA-N Gln-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QXQDADBVIBLBHN-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- KKCUFHUTMKQQCF-SRVKXCTJSA-N Glu-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KKCUFHUTMKQQCF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SVZIKUHLRKVZIF-GUBZILKMSA-N Glu-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N SVZIKUHLRKVZIF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N Glu-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- WLIPTFCZLHCNFD-LPEHRKFASA-N Glu-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O WLIPTFCZLHCNFD-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WNRZUESNGGDCJX-JYJNAYRXSA-N Glu-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O WNRZUESNGGDCJX-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N Glu-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DXVOKNVIKORTHQ-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DXVOKNVIKORTHQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- WXONSNSSBYQGNN-AVGNSLFASA-N Glu-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WXONSNSSBYQGNN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JVYNYWXHZWVJEF-NUMRIWBASA-N Glu-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O JVYNYWXHZWVJEF-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWUKOTKSTDWGAE-BQBZGAKWSA-N Gly-Asn-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DWUKOTKSTDWGAE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- TZOVVRJYUDETQG-RCOVLWMOSA-N Gly-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CN TZOVVRJYUDETQG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- YZPVGIVFMZLQMM-YUMQZZPRSA-N Gly-Gln-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN YZPVGIVFMZLQMM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ADZGCWWDPFDHCY-ZETCQYMHSA-N Gly-His-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 ADZGCWWDPFDHCY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N Gly-Ile-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N Gly-Leu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ser-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 1
- 241000696272 Gull adenovirus Species 0.000 description 1
- HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N HA peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N 0.000 description 1
- 102100028976 HLA class I histocompatibility antigen, B alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100028971 HLA class I histocompatibility antigen, C alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102220404671 HLA-A*11:01 Human genes 0.000 description 1
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010058607 HLA-B Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010052199 HLA-C Antigens Proteins 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- LBCAQRFTWMMWRR-CIUDSAMLSA-N His-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LBCAQRFTWMMWRR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BDFCIKANUNMFGB-PMVVWTBXSA-N His-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 BDFCIKANUNMFGB-PMVVWTBXSA-N 0.000 description 1
- UQTKYYNHMVAOAA-HJPIBITLSA-N His-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N UQTKYYNHMVAOAA-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- OQDLKDUVMTUPPG-AVGNSLFASA-N His-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OQDLKDUVMTUPPG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BXOLYFJYQQRQDJ-MXAVVETBSA-N His-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N BXOLYFJYQQRQDJ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- AYUOWUNWZGTNKB-ULQDDVLXSA-N His-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AYUOWUNWZGTNKB-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- PLCAEMGSYOYIPP-GUBZILKMSA-N His-Ser-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 PLCAEMGSYOYIPP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PFOUFRJYHWZJKW-NKIYYHGXSA-N His-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O PFOUFRJYHWZJKW-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- SYPULFZAGBBIOM-GVXVVHGQSA-N His-Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N SYPULFZAGBBIOM-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000986086 Homo sapiens HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 101100321817 Human parvovirus B19 (strain HV) 7.5K gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- YKRYHWJRQUSTKG-KBIXCLLPSA-N Ile-Ala-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKRYHWJRQUSTKG-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- WZPIKDWQVRTATP-SYWGBEHUSA-N Ile-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 WZPIKDWQVRTATP-SYWGBEHUSA-N 0.000 description 1
- XENGULNPUDGALZ-ZPFDUUQYSA-N Ile-Asn-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N XENGULNPUDGALZ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- HYLIOBDWPQNLKI-HVTMNAMFSA-N Ile-His-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N HYLIOBDWPQNLKI-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 1
- UWBDLNOCIDGPQE-GUBZILKMSA-N Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN UWBDLNOCIDGPQE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HQEPKOFULQTSFV-JURCDPSOSA-N Ile-Phe-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N HQEPKOFULQTSFV-JURCDPSOSA-N 0.000 description 1
- LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N Ile-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)CC1=CC=CC=C1 LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- MLSUZXHSNRBDCI-CYDGBPFRSA-N Ile-Pro-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MLSUZXHSNRBDCI-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- SHVFUCSSACPBTF-VGDYDELISA-N Ile-Ser-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SHVFUCSSACPBTF-VGDYDELISA-N 0.000 description 1
- JNLSTRPWUXOORL-MMWGEVLESA-N Ile-Ser-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N JNLSTRPWUXOORL-MMWGEVLESA-N 0.000 description 1
- YCKPUHHMCFSUMD-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N YCKPUHHMCFSUMD-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- NAFIFZNBSPWYOO-RWRJDSDZSA-N Ile-Thr-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N NAFIFZNBSPWYOO-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- JZBVBOKASHNXAD-NAKRPEOUSA-N Ile-Val-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N JZBVBOKASHNXAD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- MJOZZTKJZQFKDK-GUBZILKMSA-N Leu-Ala-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O MJOZZTKJZQFKDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QPRQGENIBFLVEB-BJDJZHNGSA-N Leu-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O QPRQGENIBFLVEB-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- KSZCCRIGNVSHFH-UWVGGRQHSA-N Leu-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O KSZCCRIGNVSHFH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- UILIPCLTHRPCRB-XUXIUFHCSA-N Leu-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N UILIPCLTHRPCRB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- YOZCKMXHBYKOMQ-IHRRRGAJSA-N Leu-Arg-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YOZCKMXHBYKOMQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VCSBGUACOYUIGD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VCSBGUACOYUIGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PJYSOYLLTJKZHC-GUBZILKMSA-N Leu-Asp-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O PJYSOYLLTJKZHC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ULXYQAJWJGLCNR-YUMQZZPRSA-N Leu-Asp-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O ULXYQAJWJGLCNR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QCSFMCFHVGTLFF-NHCYSSNCSA-N Leu-Asp-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QCSFMCFHVGTLFF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N Leu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- CSFVADKICPDRRF-KKUMJFAQSA-N Leu-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CN=CN1 CSFVADKICPDRRF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N Leu-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- KWLWZYMNUZJKMZ-IHRRRGAJSA-N Leu-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KWLWZYMNUZJKMZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KZZCOWMDDXDKSS-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KZZCOWMDDXDKSS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JIHDFWWRYHSAQB-GUBZILKMSA-N Leu-Ser-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JIHDFWWRYHSAQB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N Leu-Ser-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MVHXGBZUJLWZOH-BJDJZHNGSA-N Leu-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MVHXGBZUJLWZOH-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- IWMJFLJQHIDZQW-KKUMJFAQSA-N Leu-Ser-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IWMJFLJQHIDZQW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N Leu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N Leu-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- FGZVGOAAROXFAB-IXOXFDKPSA-N Leu-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O FGZVGOAAROXFAB-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- WBRJVRXEGQIDRK-XIRDDKMYSA-N Leu-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 WBRJVRXEGQIDRK-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- VJGQRELPQWNURN-JYJNAYRXSA-N Leu-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VJGQRELPQWNURN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- AXVIGSRGTMNSJU-YESZJQIVSA-N Leu-Tyr-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N AXVIGSRGTMNSJU-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- YIRIDPUGZKHMHT-ACRUOGEOSA-N Leu-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YIRIDPUGZKHMHT-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- CGHXMODRYJISSK-NHCYSSNCSA-N Leu-Val-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O CGHXMODRYJISSK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SJNZALDHDUYDBU-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SJNZALDHDUYDBU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OVIVOCSURJYCTM-GUBZILKMSA-N Lys-Asp-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O OVIVOCSURJYCTM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GCMWRRQAKQXDED-IUCAKERBSA-N Lys-Glu-Gly Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(=O)NCC([O-])=O GCMWRRQAKQXDED-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- LCMWVZLBCUVDAZ-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Glu Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC([O-])=O LCMWVZLBCUVDAZ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZJWIXBZTAAJERF-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N ZJWIXBZTAAJERF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KFSALEZVQJYHCE-AVGNSLFASA-N Lys-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)N KFSALEZVQJYHCE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GHKXHCMRAUYLBS-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GHKXHCMRAUYLBS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WAAZECNCPVGPIV-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O WAAZECNCPVGPIV-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- AWMMBHDKERMOID-YTQUADARSA-N Lys-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O AWMMBHDKERMOID-YTQUADARSA-N 0.000 description 1
- TXTZMVNJIRZABH-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 TXTZMVNJIRZABH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N Lys-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 101710175625 Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- IHITVQKJXQQGLJ-LPEHRKFASA-N Met-Asn-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N IHITVQKJXQQGLJ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- TZLYIHDABYBOCJ-FXQIFTODSA-N Met-Asp-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O TZLYIHDABYBOCJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KQBJYJXPZBNEIK-DCAQKATOSA-N Met-Glu-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQBJYJXPZBNEIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- TZHFJXDKXGZHEN-IHRRRGAJSA-N Met-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O TZHFJXDKXGZHEN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- WPTDJKDGICUFCP-XUXIUFHCSA-N Met-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N WPTDJKDGICUFCP-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- UNPGTBHYKJOCCZ-DCAQKATOSA-N Met-Lys-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UNPGTBHYKJOCCZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AXHNAGAYRGCDLG-UWVGGRQHSA-N Met-Lys-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O AXHNAGAYRGCDLG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- FNYBIOGBMWFQRJ-SRVKXCTJSA-N Met-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N FNYBIOGBMWFQRJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GGXZOTSDJJTDGB-GUBZILKMSA-N Met-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GGXZOTSDJJTDGB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100268066 Mus musculus Zap70 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 230000006051 NK cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDYIRGBOZVKRFR-AVGNSLFASA-N Phe-Asp-Glu Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N DDYIRGBOZVKRFR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OJUMUUXGSXUZJZ-SRVKXCTJSA-N Phe-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OJUMUUXGSXUZJZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UMKYAYXCMYYNHI-AVGNSLFASA-N Phe-Gln-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N UMKYAYXCMYYNHI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BYAIIACBWBOJCU-URLPEUOOSA-N Phe-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BYAIIACBWBOJCU-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DNAXXTQSTKOHFO-QEJZJMRPSA-N Phe-Lys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 DNAXXTQSTKOHFO-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- SRILZRSXIKRGBF-HRCADAONSA-N Phe-Met-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N SRILZRSXIKRGBF-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- AAERWTUHZKLDLC-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O AAERWTUHZKLDLC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YDUGVDGFKNXFPL-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O YDUGVDGFKNXFPL-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- LKRUQZQZMXMKEQ-SFJXLCSZSA-N Phe-Trp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LKRUQZQZMXMKEQ-SFJXLCSZSA-N 0.000 description 1
- GCFNFKNPCMBHNT-IRXDYDNUSA-N Phe-Tyr-Gly Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)NCC(=O)O)N GCFNFKNPCMBHNT-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- ZYNBEWGJFXTBDU-ACRUOGEOSA-N Phe-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N ZYNBEWGJFXTBDU-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OCSACVPBMIYNJE-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OCSACVPBMIYNJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- WSRWHZRUOCACLJ-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-His Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CN=CN1 WSRWHZRUOCACLJ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- VZKBJNBZMZHKRC-XUXIUFHCSA-N Pro-Ile-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VZKBJNBZMZHKRC-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N Pro-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DRKAXLDECUGLFE-ULQDDVLXSA-N Pro-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O DRKAXLDECUGLFE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- QGLFRQCECIWXFA-RCWTZXSCSA-N Pro-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)O QGLFRQCECIWXFA-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N Pro-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N Pro-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FDMCIBSQRKFSTJ-RHYQMDGZSA-N Pro-Thr-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FDMCIBSQRKFSTJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N Ser-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- WXUBSIDKNMFAGS-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WXUBSIDKNMFAGS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OJPHFSOMBZKQKQ-GUBZILKMSA-N Ser-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO OJPHFSOMBZKQKQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SQBLRDDJTUJDMV-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQBLRDDJTUJDMV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N Ser-Gly-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- DJACUBDEDBZKLQ-KBIXCLLPSA-N Ser-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DJACUBDEDBZKLQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ASGYVPAVFNDZMA-GUBZILKMSA-N Ser-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)N ASGYVPAVFNDZMA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RWDVVSKYZBNDCO-MELADBBJSA-N Ser-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O RWDVVSKYZBNDCO-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N Ser-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XGQKSRGHEZNWIS-IHRRRGAJSA-N Ser-Pro-Tyr Chemical compound N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O XGQKSRGHEZNWIS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N Ser-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N Ser-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 230000037453 T cell priming Effects 0.000 description 1
- 102000043124 TIM family Human genes 0.000 description 1
- 108091054435 TIM family Proteins 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VASYSJHSMSBTDU-LKXGYXEUSA-N Thr-Asn-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O VASYSJHSMSBTDU-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- YOSLMIPKOUAHKI-OLHMAJIHSA-N Thr-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YOSLMIPKOUAHKI-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- GNHRVXYZKWSJTF-HJGDQZAQSA-N Thr-Asp-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O GNHRVXYZKWSJTF-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- XDARBNMYXKUFOJ-GSSVUCPTSA-N Thr-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XDARBNMYXKUFOJ-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- UZJDBCHMIQXLOQ-HEIBUPTGSA-N Thr-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O UZJDBCHMIQXLOQ-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- WLDUCKSCDRIVLJ-NUMRIWBASA-N Thr-Gln-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O WLDUCKSCDRIVLJ-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- ZTPXSEUVYNNZRB-CDMKHQONSA-N Thr-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ZTPXSEUVYNNZRB-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- JRAUIKJSEAKTGD-TUBUOCAGSA-N Thr-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N JRAUIKJSEAKTGD-TUBUOCAGSA-N 0.000 description 1
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- PRNGXSILMXSWQQ-OEAJRASXSA-N Thr-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PRNGXSILMXSWQQ-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N Thr-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- HSQXHRIRJSFDOH-URLPEUOOSA-N Thr-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HSQXHRIRJSFDOH-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- GFRIEEKFXOVPIR-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GFRIEEKFXOVPIR-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- DOBIBIXIHJKVJF-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Gln Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O DOBIBIXIHJKVJF-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 102000008579 Transposases Human genes 0.000 description 1
- 108010020764 Transposases Proteins 0.000 description 1
- SSNGFWKILJLTQM-QEJZJMRPSA-N Trp-Gln-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SSNGFWKILJLTQM-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- RWAYYYOZMHMEGD-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 RWAYYYOZMHMEGD-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- NWQCKAPDGQMZQN-IHPCNDPISA-N Trp-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NWQCKAPDGQMZQN-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- XGFOXYJQBRTJPO-PJODQICGSA-N Trp-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XGFOXYJQBRTJPO-PJODQICGSA-N 0.000 description 1
- KBKTUNYBNJWFRL-UBHSHLNASA-N Trp-Ser-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 KBKTUNYBNJWFRL-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- JTMZSIRTZKLBOA-NWLDYVSISA-N Trp-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JTMZSIRTZKLBOA-NWLDYVSISA-N 0.000 description 1
- VMXLNDRJXVAJFT-JYBASQMISA-N Trp-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O VMXLNDRJXVAJFT-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CDHQEOXPWBDFPL-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CDHQEOXPWBDFPL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- KCPFDGNYAMKZQP-KBPBESRZSA-N Tyr-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCPFDGNYAMKZQP-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- YYZPVPJCOGGQPC-JYJNAYRXSA-N Tyr-His-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YYZPVPJCOGGQPC-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QARCDOCCDOLJSF-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QARCDOCCDOLJSF-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- AVIQBBOOTZENLH-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N AVIQBBOOTZENLH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AGDDLOQMXUQPDY-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AGDDLOQMXUQPDY-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- NWEGIYMHTZXVBP-JSGCOSHPSA-N Tyr-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O NWEGIYMHTZXVBP-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N Val-Gln-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 1
- OTJMMKPMLUNTQT-AVGNSLFASA-N Val-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N OTJMMKPMLUNTQT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N Val-Leu-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GVJUTBOZZBTBIG-AVGNSLFASA-N Val-Lys-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N GVJUTBOZZBTBIG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JVGHIFMSFBZDHH-WPRPVWTQSA-N Val-Met-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)O)N JVGHIFMSFBZDHH-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- RQOMPQGUGBILAG-AVGNSLFASA-N Val-Met-Leu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RQOMPQGUGBILAG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- GQMNEJMFMCJJTD-NHCYSSNCSA-N Val-Pro-Gln Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GQMNEJMFMCJJTD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N Val-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)C(C)C NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWNYVQMOLCYHEA-IHRRRGAJSA-N Val-Ser-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N HWNYVQMOLCYHEA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- SVLAAUGFIHSJPK-JYJNAYRXSA-N Val-Trp-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N SVLAAUGFIHSJPK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- QQINRWTZWGJFDB-YPZZEJLDSA-N actinium-225 Chemical compound [225Ac] QQINRWTZWGJFDB-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 229940125666 actinium-225 Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 108010059459 arginyl-threonyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N astatine atom Chemical compound [At] RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-OUBTZVSYSA-N bismuth-210 Chemical compound [210Bi] JCXGWMGPZLAOME-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-RNFDNDRNSA-N bismuth-213 Chemical compound [213Bi] JCXGWMGPZLAOME-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000000981 bystander Effects 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 1
- 230000023549 cell-cell signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000011198 co-culture assay Methods 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000010013 cytotoxic mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 108010054813 diprotin B Proteins 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 210000005256 gram-negative cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005255 gram-positive cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000010820 immunofluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000012405 in silico analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 108010083708 leucyl-aspartyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical class CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 1
- 101150034514 murC gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010087904 neutravidin Proteins 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 108010054624 red fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N rhenium-186 Chemical compound [186Re] WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000003588 threonines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010045269 tryptophyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 108010000998 wheylin-2 peptide Proteins 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
- A61K39/001189—PRAME
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4615—Dendritic cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/462—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells
- A61K39/4622—Antigen presenting cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4632—T-cell receptors [TCR]; antibody T-cell receptor constructs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464484—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
- A61K39/464489—PRAME
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4748—Tumour specific antigens; Tumour rejection antigen precursors [TRAP], e.g. MAGE
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5154—Antigen presenting cells [APCs], e.g. dendritic cells or macrophages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/572—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 cytotoxic response
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 아미노산 서열 LYVDSLFFL을 포함하는 폴리펩티드, 또는 그의 부분, 또는 그의 HLA-A 결합된 형태에 결합할 수 있는 T 세포 수용체 (TCR)에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 TCR을 코딩하는 핵산 분자, 상기 핵산 분자를 포함하는 벡터뿐만 아니라 상기 핵산 분자 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 TCR을 수득하는 방법 및 상기 TCR, 상기 핵산 분자, 벡터, 및/또는 숙주 세포를 포함하는 제약 및 진단 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 암을 진단하고/거나, 검출하고/거나, 예방하고/거나, 치료하는 데 사용하기 위한 이러한 제약 및 진단 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 변형된 림프구를 생성하기 위한, 상기 TCR, 핵산 분자, 또는 상기 벡터의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 아미노산 서열 LYVDSLFFL (서열식별번호(SEQ ID NO): 2)을 포함하는 폴리펩티드, 또는 그의 부분, 또는 그의 HLA-A 결합된 형태에 결합할 수 있는 T 세포 수용체 (TCR)에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 TCR을 코딩하는 핵산 분자, 상기 핵산 분자를 포함하는 벡터뿐만 아니라 상기 핵산 분자 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 TCR을 수득하는 방법 및 상기 TCR, 상기 핵산 분자, 벡터, 및/또는 숙주 세포를 포함하는 제약 및 진단 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 암을 진단하고/거나, 검출하고/거나, 예방하고/거나, 치료하는 데 사용하기 위한 이러한 제약 및 진단 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 변형된 림프구를 생성하기 위한, 상기 TCR, 핵산 분자, 또는 상기 벡터의 용도에 관한 것이다.
세포 매개된 면역계의 일부를 형성하는 T 림프구 (또는 T 세포)는 병원체의 박멸에 주요 역할을 한다. T 세포는 흉선에서 발생하고 이들의 표면 상에 유핵 세포 상에 발현되는 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자 상에 제시된 펩티드 (항원 제시)의 인식을 허용하는 T 세포 수용체 분자를 발현한다. 병원체의 항원, 즉 MHC 분자에 의해 제시된 외래 항원은 강한 T 세포 반응을 끌어낼 것인 반면에 자기-항원은 통상적으로 이러한 T 세포의 발생 동안 흉선에서 자기-항원 특이적 T 세포의 음성 선택으로 인해 T 세포 반응을 야기하지 않는다. 따라서, 면역계는 외래- 또는 자기-항원을 제시하는 유핵 세포 사이를 구별하고 T 세포의 강력한 시토카인 방출 및 세포성 세포독성 메커니즘을 통해 감염된 세포를 특이적으로 표적화하고 박멸할 수 있다.
면역계의 힘은 미래의 암 요법을 위한 유망한 도구로서 인식되어 왔다. 지난 10년 동안, 연구는 입양 세포 전달 (ACT)을 사용함으로써 T 세포의 고유한 특성을 이용하는 것을 시작하였으며, 이는 생체외 확장된 공여자-유래된 림프구의 투여를 수반한다. ACT는 그가 환자의 면역-능력을 필요로 하지 않기 때문에 암의 치료에 대해 매력적인 개념이고, 전달된 림프구의 특이성은 전형적으로 자가 T 세포 반응을 효과적으로 유발하는 데 실패한 비-돌연변이된 및 따라서 면역원성이 낮은 종양 항원에 대해 표적화될 수 있다. 비록 ACT는 다양한 유형의 암에 대해 유망한 치료인 것으로 제시되었지만, 임상 치료로서의 그의 광범위한 적용은 각각의 환자로부터 종양-특이적 T 세포의 맞춤 단리 및 특징규명 - 어렵고 시간이 걸릴 수 있을 뿐만 아니라 종종 높은-결합력 T 세포를 생성하는 데 실패하는 공정 - 에 대한 필요에 의해 방해되었다 (Xue et al., Clin Exp Immunol. 2005 February; 139(2): 167-172; Schmitt et al., Hum Gene Ther. 2009 November; 20(11): 1240-1248).
1차 T 세포로의 종양 항원-특이적 T 세포 수용체 (TCR)의 유전자 전달은 그가 심지어 면역손상된 환자에서도 정의된 항원 특이성을 갖는 종양-반응성 T 림프구의 신속한 생성을 허용하기 때문에 ACT의 현재 한계 중 일부를 극복할 수 있다. 그러나, 종양 항원을 특이적으로 인식하고 목적하는 항-종양 효과를 생체내 나타내는 TCR을 보유하는 적합한 T 세포 클론의 확인은 여전히 진행 중인 연구의 주제이다. 2012년에 약 1,410만 개의 새로운 케이스의 암이 전 세계적으로 발생하였고 암이 현재 전 세계적으로 모든 인간 사망의 약 14.6 %의 원인인 것을 고려하면, 신규하고 효율적인 치료 옵션이 시급히 요구된다. 상기 제시된 필요를 따르는 것이 본 발명의 목적이다.
PRAME은 다양한 종양, 바람직하게는 흑색종에서 발현된 종양-연관된 항원이다. 추가로, PRAME은 전이, 예컨대 포도막 흑색종에 대한 독립적인 바이오마커로서 (Fiedl et al., Clin Cancer Res 2016 March; 22(5): 1234-1242) 및 DLBCL에 대한 예후 마커로서 (Mitsuhashi et al., Hematology 2014, 1/2014) 기재되었다. 이는 고환을 제외하고, 정상 조직에서 발현되지 않는다. 이 발현 패턴은 다른 암 고환 (CT) 항원, 예컨대 MAGE, BAGE 및 GAGE의 것과 유사하다. 그러나, 이들 다른 CT 항원과 달리, 이 유전자는 또한 급성 백혈병에서 발현된다. 코딩된 단백질은 레틴산 수용체의 억제자로서 작용하고, 이 기능을 통해 암 세포에 대한 성장 이점을 부여할 가능성이 있다. 대안적인 스플라이싱은 다수의 전사 변이체를 초래한다. 삼중 음성 유방암에서의 PRAME 과다발현은 또한 상피에서-중간엽으로의 전이의 유도를 통해 암 세포 운동성을 촉진하는 것으로 발견되었다 (Al-Khadairi et al., Journal of Translational Medicine 2019; 17: 9). PRAME의 결실이 만성 림프구성 백혈병에서 보고되었으나, 이는 유전자가 B 세포에서 발현되지 않고, 결실은 생리학적 이뮤노글로불린 경쇄 재배열의 결과이기 때문에 기능적으로 관련이 있지 않다.
2012년에 약 1,410만 개의 새로운 케이스의 암이 전 세계적으로 발생하였고 암이 현재 전 세계적으로 모든 인간 사망의 약 14.6%의 원인인 것을 고려하면, 신규하고 효율적인 치료 옵션이 시급히 요구된다.
따라서, 본 발명의 기초가 되는 기술적 문제는 상기 제시된 목적을 따르는 것이었다. 기술적 문제는 본원에 기재되고, 실시예에 예시되고 청구항에 정의된 바와 같은 수단 및 방법에 의해 해결되었다.
본 발명은
아미노산 서열 LYVDSLFFL (서열식별번호: 2)에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 폴리펩티드이며, 여기서 4개 이하의 아미노산이 치환된 것인 폴리펩티드, 또는
상기 폴리펩티드의 부분, 또는
상기 폴리펩티드 또는 그의 부분의 각각의 HLA-A 결합된 형태
에 결합할 수 있는 T 세포 수용체 (TCR)에 관한 것이며,
여기서 TCR은 하기를 포함한다:
(A) 하기의 CDR3
(Aa) 서열식별번호: 12에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한), 또는 바람직하게는 100% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 TCR 알파 쇄, 및/또는
(Ab) 서열식별번호: 14에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한, 또는 바람직하게는 100% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 TCR 베타 쇄,
또는
(B) 하기의 CDR3
(Ba) 서열식별번호: 40에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한), 또는 바람직하게는 100% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 TCR 알파 쇄, 및/또는
(Bb) 서열식별번호: 42에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한, 또는 바람직하게는 100% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 TCR 베타 쇄.
놀랍게도 본 발명의 맥락에서 발견된 바와 같이, PRAME 펩티드의 부분, 즉 아미노산 서열 LYVDSLFFL (서열식별번호: 2; PRAME301-309)에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 폴리펩티드이며, 여기서 4개 이하의 아미노산이 치환된 것인 폴리펩티드는 인간 백혈구 항원 부류 A (HLA-A)를 통해 세포에 의해 제시되고 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR에 의해 효과적으로 인식된다. 상기 폴리펩티드에 대한 본 발명의 TCR을 포함하는 세포의 결합은 본 발명의 TCR로 형질도입된 T-세포에 의한 유의한 IFN-감마 (IFN-γ) 분비 및 이러한 폴리펩티드-적재된 세포의 효과적인 살해를 야기한다. 본원에 추가로 기재되고 명시된 바와 같은, 아미노산 서열 LYVDSLFFL (서열식별번호: 2; PRAME301-309)에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 폴리펩티드이며, 여기서 4개 이하의 아미노산이 치환된 것인 폴리펩티드는 또한 본원에서 "PRAMEL-L-펩티드"로서 지칭된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "T 세포 수용체" 또는 "TCR"은 모든 문법적 형태로 본래의 TCR뿐만 아니라 TCR 변이체, 단편 및 구축물을 포함한다. 따라서 용어는 TCR 알파 및 베타 쇄를 포함하는 이종이량체뿐만 아니라 다량체 및 단일 쇄 구축물을 포함하며; 임의로 추가 도메인 및/또는 모이어티를 포함한다.
본 발명에 따라, 그의 본래의 형태로, TCR은 T 세포의 표면 상에 여러 단백질의 복합체로서 존재한다. T 세포 수용체는 독립적인 T 세포 수용체 알파 및 베타 (TCR α 및 TCR β) 유전자로부터 생산되고 알파 (α-) 및 베타 (β-) 쇄로 불리는 2개의 (별개의) 단백질 쇄로 구성된다. TCR의 각각의 쇄는 1개의 N-말단 이뮤노글로불린-유사 (Ig)-가변 (V) 도메인/영역, 1개의 Ig-불변-유사 (C) 도메인/영역, 원형질막에 쇄를 고정시키는 막관통/세포막-걸친 영역, 및 C-말단 단부에서의 짧은 세포질 테일을 보유한다.
본 발명에 따라, 항원 특이성은 알파 및 베타 쇄의 가변 영역에 의해 부여된다. TCR 알파 쇄 및 베타 쇄의 두 가변 도메인은 프레임워크 (FR) 영역에 의해 둘러싸인 3개의 초가변 또는 상보성 결정 영역 (CDR1알파/베타, CDR2알파/베타 및 CDR3알파/베타)를 포함한다. CDR3은 항원 인식 및 특이성 (즉 특이적 항원을 인식하고 이와 상호작용하는 능력)의 주요 결정인자인 반면에, CDR1 및 CDR2는 주로 항원 펩티드를 제시하는 MHC 분자와 상호작용한다.
본래의 TCR은 항원 제시 세포의 표면에서 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자에 결합된 ("상에 제시된/디스플레이된") 항원 펩티드를 인식한다. MHC 분자 상에 제시된 항원 펩티드는 또한 본원에서 "펩티드:MHC 복합체" 또는 "펩티드:HLA(-A) 복합체"로서 지칭된다. 2개의 상이한 부류의 MHC 분자: MHC I 및 MHC II가 있으며, 이는 상이한 세포 구획으로부터의 펩티드를 제시한다. MHC 부류 I 분자는 인체 전체에 걸친 모든 유핵 세포의 표면 상에 발현되고 세포내 구획으로부터의 펩티드 또는 단백질 단편을 세포독성 T 세포에 디스플레이한다. 인간에서, MHC는 또한 인간 백혈구 항원 (HLA)으로 불린다. 3개의 주요 유형의 MHC 부류 I: HLA-A, HLA-B 및 HLA-C가 있다. TCR이 그의 특이적 펩티드:MHC (예를 들어, 펩티드:HLA-A) 복합체에 결합하면, T 세포가 활성화되고 생물학적 이펙터 기능을 발휘한다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 본 발명에 따라 기재되고 제공된 TCR은 이들의 항원 표적, 즉 아미노산 서열 LYVDSLFFL (서열식별번호: 2)에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 폴리펩티드이며, 여기서 4개 이하의 아미노산이 치환된 것인 폴리펩티드 (PRAMEL-L-펩티드), 또는 상기 폴리펩티드의 부분, 또는 상기 폴리펩티드 또는 그의 부분의 각각의 HLA-A 결합된 형태에 특이적으로 결합한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "특이적(으로) 결합하는"은 일반적으로 TCR이 그의 항원 결합 부위를 통해 무작위의, 관련이 없는 비-표적 항원보다 더 용이하게 그의 의도된 항원 표적에 결합하는 것을 나타낸다. 항원-상호작용-부위와 그의 특이적 항원의 특이적 상호작용은 또한 항원에 대한 상기 부위의 단순 결합을 초래할 수 있다. 게다가, 항원-상호작용-부위와 그의 특이적 항원의 특이적 상호작용은 대안적으로, 예를 들어 항원의 형태의 변화, 항원의 올리고머화 등의 유도로 인해 신호의 개시를 초래할 수 있다. 전형적으로, 본 맥락에서 및 본 발명에 따라, 본원에 사용된 바와 같은 "특이적 결합"은 10-5M 또는 10-6M보다 더 높은 반수-최대 IFN-γ 분비 (EC50)에 의해 결정된 바와 같은 기능적 친화도를 의미한다. 바람직하게는, 본 발명의 맥락에서, 결합은 결합 친화도가 약 10-11 내지 10-8 M (EC50), 바람직하게는 약 10-11 내지 10-9 M일 때 특이적인 것으로 간주된다.
본원에 제시된 바와 같은, 본 발명의 맥락에서 기재되고 제공된 TCR은 특히 HLA-A 분자를 통해 세포 상에 제시될 때 (즉 그의 각각의 HLA-A 결합된 형태임), 본원에 기재되고 명시된 바와 같은 PRAMEL-L-펩티드, 또는 그의 부분을 인식한다. 항원 펩티드는 그가 HLA-A 분자 (항원 제시 세포, 예컨대 수지상 세포 또는 종양 세포의 표면 상에 존재할 수 있거나, 또는 예를 들어 비드 또는 플레이트에 코팅함으로써 고정될 수 있음)와 복합체를 형성할 때 그의 "HLA-A 결합된 형태"로 존재하는 것으로 언급된다. 본 발명의 맥락에서, 이러한 HLA-A 분자는 임의의 (하위-)대립유전자 유형의 것이고 특히 대립유전자 HLA-A*24 또는 HLA-A*02에 의해 코딩된 HLA-A 분자를 포함할 수 있다. 이와 같이, 본원에 기재되고 제공된 TCR은 특히 본원에 기재되고 명시된 바와 같이 HLA-A*24 또는 HLA-A*02 분자를 통해 세포 상에 제시될 때, 즉 그의 각각의 HLA-A*24 또는 HLA-A*02 결합된 형태로 PRAMEL-L-펩티드, 또는 그의 부분에 결합한다. 구체적인 실시양태에서, HLA-A*24는 HLA-A*24:02 코딩된 분자이고/거나, HLA-A*02는 HLA-A*02:17 코딩된 분자이다. 이와 같이, 본원에 기재되고 제공된 TCR은 특히 본원에 기재되고 명시된 바와 같이 HLA-A*24:02 또는 HLA-A*02:17 분자를 통해 세포 상에 제시될 때, 즉 그의 각각의 HLA-A*24:02 또는 HLA-A*02:17 결합된 형태로 PRAMEL-L-펩티드, 또는 그의 부분에 결합한다. 바람직한 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재되고 제공된 TCR은 특히 본원에 기재되고 명시된 바와 같이 HLA-A*24:02 분자를 통해 세포 상에 제시될 때, 즉 그의 각각의 HLA-A*24:02 결합된 형태로 PRAMEL-L-펩티드, 또는 그의 부분에 결합한다.
본 발명에 따라, 아미노산 서열의 맥락에서 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "유사한"은 제공된 아미노산 서열이 각각의 서열식별번호의 아미노산 서열과 비교하여 동일한 아미노산 또는 오직 보존적 또는 고도로 보존적 치환만을 포함하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은, "보존적" 치환은 하기 표 I에서의 "예시적인 치환"과 같이 열거된 바와 같은 치환을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 "고도로 보존적" 치환은 하기 표 I에서의 제목 "바람직한 치환" 하에 제시된 바와 같은 치환을 의미한다.
표 I 아미노산 치환
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노산" 또는 "아미노산 잔기"는 전형적으로 관련 기술분야에서 인식된 정의를 갖는 아미노산, 예컨대 알라닌 (Ala 또는 A); 아르기닌 (Arg 또는 R); 아스파라긴 (Asn 또는 N); 아스파르트산 (Asp 또는 D); 시스테인 (Cys 또는 C); 글루타민 (Gln 또는 Q); 글루탐산 (Glu 또는 E); 글리신 (Gly 또는 G); 히스티딘 (His 또는 H); 이소류신 (Ile 또는 I): 류신 (Leu 또는 L); 리신 (Lys 또는 K); 메티오닌 (Met 또는 M); 페닐알라닌 (Phe 또는 F); 프롤린 (Pro 또는 P); 세린 (Ser 또는 S); 트레오닌 (Thr 또는 T); 트립토판 (Trp 또는 W); 티로신 (Tyr 또는 Y); 및 발린 (Val 또는 V)으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산을 지칭하지만, 변형된, 합성, 또는 드문 아미노산이 목적하는 바와 같이 사용될 수 있다. 일반적으로, 아미노산은 비극성 측쇄 (예를 들어, Ala, Cys, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val); 음으로 하전된 측쇄 (예를 들어, Asp, Glu): 양으로 하전된 측쇄 (예를 들어, Arg, His, Lys); 또는 비하전된 극성 측쇄 (예를 들어, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, 및 Tyr)를 갖는 것으로 분류될 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 때 용어 "위치"는 본원에 도시된 아미노산 서열 내의 아미노산의 위치를 의미한다. 본 맥락에서 용어 "상응하는"은 또한 위치가 오직 선행 뉴클레오티드/아미노산의 수에 의해서만 결정되지 않는 것을 포함한다.
2개 이상의 서열 (예를 들어, 핵산 서열 또는 아미노산 서열) 사이의 동일성의 수준은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어, BLAST 분석에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 맥락에서, 예를 들어, 서열 비교에 의해 비교될 2개의 서열 (예를 들어, 폴리뉴클레오티드 서열 또는 아미노산 서열)이 동일성이 상이한 경우에, 용어 "동일성"은 보다 짧은 서열 및 상기 보다 짧은 서열과 매치하는 보다 긴 서열의 해당 부분을 지칭할 수 있다. 따라서, 비교되는 서열이 동일한 길이를 갖지 않을 때, 동일성의 정도는 바람직하게는 보다 긴 서열에서의 뉴클레오티드 잔기와 동일한 보다 짧은 서열에서의 뉴클레오티드 잔기의 백분율 또는 보다 짧은 서열에서의 뉴클레오티드 서열과 동일한 보다 긴 서열에서의 뉴클레오티드의 백분율을 지칭할 수 있다. 본 맥락에서, 통상의 기술자는 위치에서 보다 짧은 서열과 매치하는 보다 긴 서열의 해당 부분을 용이하게 결정한다. 더욱이, 본원에 사용된 바와 같은, 핵산 서열 또는 아미노산 서열의 동일성 수준은 각각의 서열의 전체 길이를 지칭할 수 있고 바람직하게는 쌍별 평가되며, 여기서 각각의 갭은 1개의 미스매치로서 계수되어야 한다. 서열 비교 (예를 들어, "동일성" 값의 확립)에 대한 이들 정의는 본원에 기재되고 개시된 모든 서열에 대해 적용되어야 한다.
게다가, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "동일성"은 상응하는 서열 사이에 기능적 및/또는 구조적 동등성이 있다는 것을 의미한다. 본원에-기재된 특정 핵산/아미노산 서열에 대해 제공된 동일성 수준을 갖는 핵산/아미노산 서열은, 바람직하게는, 동일한 생물학적 기능을 갖는 이들 서열의 유도체/변이체를 나타낼 수 있다. 이들은 천연 발생 변이, 예를 들어 다른 품종, 종 등으로부터의 서열, 또는 돌연변이일 수 있고, 상기 돌연변이는 천연 형성되었을 수 있거나 또는 의도적인 돌연변이유발에 의해 생산되었을 수 있다. 더욱이, 변이는 합성적으로 생산된 서열일 수 있다. 변이체는 천연 발생 변이체 또는 합성적으로 생산된 변이체 또는 재조합체 DNA 기술에 의해 생산된 변이체일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 서열 (예를 들어, 아미노산 또는 핵산 서열)로부터의 편차는, 예를 들어, 결실, 치환, 부가, 삽입 및/또는 재조합을 포함할 수 있다. 용어 "부가"는 핵산 잔기/아미노산을 제공된 서열의 단부 또는 시작에 부가하는 것을 지칭하는 반면에, "삽입"은 핵산 잔기/아미노산을 제공된 서열 내에 삽입하는 것을 지칭한다. 용어 "결실"은 제공된 서열에서의 핵산 잔기 또는 아미노산 잔기의 결실 또는 제거를 지칭한다. 용어 "치환"은 제공된 서열에서의 핵산 잔기/아미노산 잔기의 대체를 지칭한다. 다시, 본원에 사용된 바와 같은 이들 정의는 달리 명시되지 않는 한, 준용하여, 본원에 제공되고 기재된 모든 서열에 대해 적용된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 아미노산 서열 LYVDSLFFL (서열식별번호: 2)에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 폴리펩티드이며, 여기서 4개 이하의 아미노산이 치환되고 본 발명의 TCR이 (특이적으로) 결합하는 것인 폴리펩티드에서, 위치 2Y 및 8F는 치환되지 않는다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 위치 6L은 오직 보존적 또는 바람직하게는 고도로 보존적 치환만을 갖거나, 또는 더욱 더 바람직하게는, 치환되지 않는다. 본 발명의 구체적인 실시양태에서, 상기 폴리펩티드 (PRAMEL-L-펩티드)는 위치 2Y, 6L 및 8F (서열식별번호: 2에 대함)에서 치환을 갖지 않는다. 본 발명의 보다 구체적인 실시양태에서, 상기 폴리펩티드 (PRAMEL-L-펩티드)는 위치 2Y, 5S, 6L, 7F 및 8F (서열식별번호: 2에 대함)에서 치환을 갖지 않는다.
용어 "폴리펩티드"는 달리 구체적으로 지시되지 않는 한 용어 "단백질" 또는 "펩티드"와 동등하게 본원에 사용된다. 단백질 (통상적으로 30개 미만의 아미노산을 갖는 그의 단편, 바람직하게는 생물학적으로 활성 단편, 및 펩티드를 포함함)은 공유 펩티드 결합을 통해 서로 커플링된 1개 이상의 아미노산을 포함한다 (아미노산의 쇄를 생성함). 본원에 사용된 바와 같은 용어 "폴리펩티드"는 전형적으로 15개 초과의 아미노산을 포함하는 분자의 그룹을 기재한다. 폴리펩티드는 다량체, 예컨대 이량체, 삼량체 및 보다 고차 올리고머 (즉 1개 초과의 폴리펩티드 분자로 이루어짐)를 추가로 형성할 수 있다. 이러한 이량체, 삼량체 등을 형성하는 폴리펩티드 분자는 동일하거나 또는 동일하지 않을 수 있다. 이러한 다량체의 상응하는 보다 고차 구조는, 결과적으로, 동종- 또는 이종이량체, 동종- 또는 이종삼량체 등으로 불린다. 이종다량체에 대한 예는 그의 천연 발생 형태에서, 2개의 동일한 경쇄 폴리펩티드 및 2개의 동일한 중쇄 폴리펩티드로 이루어진 항체 분자이다. 용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 또한 천연 변형된 폴리펩티드/단백질을 지칭하며, 여기서 변형은 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, 인산화 등과 같은 번역-후 변형에 의해 초래된다. 이러한 변형은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 폴리펩티드의 맥락에서, (제공된 폴리펩티드의) 용어 "부분"은 이러한 폴리펩티드의 연속하는 부분을 의미하며, 여기서 이러한 폴리펩티드의 N-말단 및/또는 C-말단 부분은 결실될 수 있다. 바람직하게는, 본원에 사용된 바와 같은, "부분"은 상기 폴리펩티드의 적어도 5개, 보다 바람직하게는 6 또는 7개, 및 가장 바람직하게는 적어도 8개의 연속하는 아미노산을 포함한다. 본 발명에 따라, 이러한 "부분"은 바람직하게는 "기능적 부분"이고, 즉 이는 (특이적) 결합을 통해 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR에 의해 여전히 인식되고 바람직하게는 상기 TCR을 포함하는 세포에 의한 IFN-γ 분비를 유도한다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 본원에 기재되고 추가로 명시된 바와 같은 PRAMEL-L-펩티드, 또는 그의 부분, 또는 본원에 기재되고 명시된 바와 같은 그의 HLA-A 결합된 형태에 대한 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR의 결합은 상기 TCR을 포함하는 세포에 의한 IFN-γ 분비를 유도한다. 하나의 실시양태에서, 본 맥락에서 및 본 발명에 따라, 본 발명의 TCR을 포함하는 이러한 세포의 IFN-γ 분비의 수준은 상기 TCR을 포함하지 않는 대조군 세포와 비교하여, 또는 관련이 없는 펩티드 (즉 본원에 기재되고 추가로 명시된 바와 같은 PRAMEL-L-펩티드, 또는 그의 부분이 아닌 펩티드)에 결합하는 상기 TCR을 포함하는 세포와 비교하여 본원에 기재되고 추가로 명시된 바와 같은 PRAMEL-L-펩티드 (또는 그의 부분, 또는 본원에 기재되고 명시된 바와 같은 그의 HLA-A 결합된 형태)에 결합 시 적어도 3-배, 바람직하게는 적어도 5-배, 10-배 또는 20-배 더 높다. 본 발명의 맥락에서, 및 또한 본원에 기재되고 예시된 바와 같은, IFN-감마의 측정은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어, ELISA에 의해 수행될 수 있다. 예로서, 이러한 검정 (예를 들어, ELISA)에 대해, PRAMEL-L-펩티드 (및 대조군으로서의 관련이 없는 펩티드)의 농도는 약 10-5M일 수 있고, TCR-포함 세포 대 표적 (단독 또는 본원에 기재되고 명시된 바와 같은 그의 HLA-A 결합된 형태의 PRAMEL-L-펩티드 또는 그의 부분)의 비율은 약 1:2일 수 있다. 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR을 포함하는 세포는 천연적으로, 또는 바람직하게는 형질도입, 형질감염, 또는 안정하게 핵산 분자를 세포 내로 삽입하는 임의의 다른 적합한 방법을 통해 이러한 TCR을 코딩하는 핵산 분자(들)를 받았을 수 있다. 상기 TCR을 포함하는 적합한 세포는 관련 기술분야에 공지되어 있고 또한 "숙주 세포(들)"로서 본원에 추가로 기재되고 제공된다. 본원에 기재되고 명시된 바와 같은 PRAMEL-L-펩티드, 또는 그의 부분을 제시하는 적합한 표적 세포는 바람직하게는 본원에 기재되고 명시된 바와 같은 상기 PRAMEL-L-펩티드, 또는 그의 부분을 HLA-A 분자를 통해 그의 HLA-A 결합된 형태로 제시할 수 있는 HLA-A 분자를 코딩하는 것이다. 본 맥락에서 및 본 발명에 따라, 본원에 기재된 바와 같은, HLA-A에 대한 구체적인 예는 HLA-A*24 (예를 들어, HLA-A*24:02) 및 HLA-A*02 (예를 들어, HLA-A*02:17)를 포함한다.
본 발명에 따라, 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR (예를 들어, 본래의 TCR)은 바람직하게는 그의 항원 표적 (즉 PRAMEL-L-펩티드 또는 그의 부분, 또는, 바람직하게는, 예를 들어, 항원 제시 세포에 의해 HLA-A*24 (예를 들어, HLA-A*24:02) 또는 HLA-A*02 (예를 들어, HLA-A*02:17)-코딩된 분자 상에 제시된 바와 같은, 바람직하게는 항원 제시 세포에 의해 HLA-A*24:02-코딩된 분자 상에 제시된 바와 같은 그의 HLA-A 결합된 형태)에 높은 기능적 결합력으로 결합하는 것이다. 용어 "기능적 결합력"은 제공된 농도의 리간드에 시험관내 반응하는 TCR 발현 세포 (특히 본원에 기재된 바와 같은 본래의 TCR을 발현하는 T 세포)의 능력을 지칭하고, TCR 발현 세포의 생체내 이펙터 능력과 상관관계가 있는 것으로 여겨진다. 정의에 따르면, 높은 기능적 결합력을 갖는 TCR 발현 세포는 시험관내 시험에서 매우 낮은 항원 용량에 반응하지만, 보다 낮은 기능적 결합력의 이러한 세포는 이들이 높은-결합력 TCR 발현 세포의 것과 유사한 면역 반응을 시작하기 전에 보다 많은 양의 항원을 필요로 한다. 기능적 결합력은 따라서 TCR 발현 세포의 활성화 역치의 정량적 결정인자로서 간주될 수 있다. 이는 이러한 세포를 상이한 양의 동족 항원에 시험관내 노출시킴으로써 결정된다. 높은 기능적 결합력을 갖는 TCR 발현 세포는 낮은 항원 용량에 반응한다.
예를 들어, TCR 발현 세포는 전형적으로 그가 서열식별번호: 2에 따른 아미노산 서열을 갖는 PRAME 펩티드의 분자량을 갖는, 약 10-5 내지 약 10-11 M (즉 약 0.05 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 0.05 ng/mL, 0.1 ng/mL, 0.5 ng/mL, 1 ng/mL, 또는 5 ng/mL) 범위의 낮은 농도의 PRAME 펩티드로 적재된 항원-음성 HLA-A (예를 들어, HLA-A*24 (예를 들어, HLA-A*24:02) 또는 HLA-A*02 (예를 들어, HLA-A*02:17) 발현 표적 세포와 공동-배양 시 약 200 pg/mL 이상 (예를 들어 200 pg/mL 이상, 300 pg/mL 이상, 400 pg/mL 이상, 500 pg/mL 이상, 600 pg/mL 이상, 700 pg/mL 이상, 1000 pg/mL 이상, 5000 pg/mL 이상, 7000 pg/mL 이상, 10000 pg/mL 이상, 또는 20000 pg/mL 이상)의 인터페론 감마 (IFN-감마)를 분비하는 경우에 그의 항원 표적에 "높은" 기능적 결합력으로 결합하는 것으로 간주될 것이다. 그러므로, 본 발명의 TCR은 IFN-감마 면역검정에 의해 측정된 바와 같이, 10-5 M 미만의 반수-최대 상대 IFN-γ 분비 (EC50 값)를 초래하는 높은 기능적 결합력을 갖는 TCR이다. 바람직하게는, 초래된 반수-최대 상대 IFN-감마 분비 (EC50 값)는 IFN-감마 면역검정에 의해 측정된 바와 같이 10-6 M 미만이다 (도 4 및 실시예 4 참조).
시토카인 방출, 예컨대 IFN-감마 분비는 관련 기술분야에 공지되고 또한 본원에 달리 예시된 임의의 수단에 의해, 또는, 예를 들어, HLA-A*24:02 또는 HLA-A*02:17 공여자로부터 유래된 LCL이 ivtRNA로 형질감염되거나 또는, 예를 들어, 각각 서열식별번호: 2 또는 관련이 없는 펩티드의 아미노산 서열을 발현하도록 형질도입되고, 조사될 TCR을 발현하는 CD8+ 풍부한 및/또는 비-CD8+-풍부한 PBMC와 함께 인큐베이션되는 시험관내 검정 또는 서열식별번호: 2에 따른 PRAME 펩티드 또는 관련이 없는 펩티드로 외부 적재되고 후속적으로 조사될 TCR을 발현하는 CD8+ 풍부한 및/또는 비-CD8+-풍부한 PBMC와 함께 공동-인큐베이션된 T2 세포를 사용하는 시험관내 검정을 사용하여 측정될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, (A)에 따른 CDR3을 포함하는 본원에 기재되고 제공된 TCR은 상응하는 CDR1 및/또는 CDR2 하위영역을 추가로 포함한다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, (A)에 따른 CDR3을 포함하는 본원에 기재되고 제공된 TCR은 하기를 추가로 포함한다:
(Aa1) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 TCR 알파 쇄의 CDR1, 및/또는 서열식별번호: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 TCR 알파 쇄의 CDR2, 및/또는
(Ab1) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 TCR 베타 쇄의 CDR1, 및/또는 서열식별번호: 10의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 TCR 베타 쇄의 CDR2.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, (B)에 따른 CDR3을 포함하는 본원에 기재되고 제공된 TCR은 상응하는 CDR1 및/또는 CDR2 하위영역을 추가로 포함한다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, (B)에 따른 CDR3을 포함하는 본원에 기재되고 제공된 TCR은 하기를 추가로 포함한다:
(Ba1) 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 TCR 알파 쇄의 CDR1, 및/또는 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 TCR 알파 쇄의 CDR2, 및/또는
(Bb1) 서열식별번호: 34의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 TCR 베타 쇄의 CDR1, 및/또는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 TCR 베타 쇄의 CDR2.
본 발명의 하나의 실시양태에서, (A)에 따른 CDR3을 포함하는 본원에 기재되고 제공된 TCR은 하기를 포함한다:
(Aa2) 서열식별번호: 16에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 16의 위치 47 내지 51에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 16의 위치 69 내지 75에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 16의 위치 109 내지 123에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 TCR 알파 쇄 가변 영역,
및/또는
(Ab2) 서열식별번호: 18에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 18의 위치 46 내지 50에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 18의 위치 68 내지 73에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 18의 위치 110 내지 122에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 TCR 베타 쇄 가변 영역.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, (B)에 따른 CDR3을 포함하는 본원에 기재되고 제공된 TCR은 하기를 포함한다:
(Ba2) 서열식별번호: 44에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 44의 위치 45 내지 49에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 44의 위치 67 내지 73에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 44의 위치 107 내지 121에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 TCR 알파 쇄 가변 영역,
및/또는
(Bb2) 서열식별번호: 46에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 46의 위치 44 내지 49에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 46의 위치 67 내지 71에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 46의 위치 108 내지 122에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 TCR 베타 쇄 가변 영역.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR은 (i) TCR 알파 쇄 불변 영역, 및/또는 (ii) TCR 베타 쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 하나의 실시양태에서, TCR 알파 불변 영역 및/또는 TCR 베타 쇄 불변 영역은 뮤린 (murC), 예를 들어 각각 서열식별번호: 24 및 서열식별번호: 26, 최소 뮤린화 (mmC), 예를 들어 각각 서열식별번호: 29 및 서열식별번호: 30, 또는 인간 (huC), 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이, 예컨대 각각 서열식별번호: 28 및 서열식별번호: 29일 수 있다. 하나의 실시양태에서, TCR 알파 불변 영역 및/또는 TCR 베타 쇄 불변 영역은 예를 들어 문헌 [Boulter (2003), Protein Engineering 16, 9: 707-711], 특히 708 페이지 표 I에 기재된 바와 같이, TCR 알파 불변 영역이 TCR 베타 쇄 불변 영역과 1개 이상의 시스테인 다리를 만들거나, 또는 그 반대일 수 있도록, 예를 들어 세린 또는 트레오닌 잔기를 대체하는 1개 이상의 시스테인 잔기를 함유할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명에 따라, TCR 알파 쇄 불변 영역은 서열식별번호: 27에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어질 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명에 따라, TCR 베타 쇄 불변 영역은 서열식별번호: 28에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어질 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, (A)에 따른 CDR3을 포함하는 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR은 하기를 포함한다:
(Aa3) 서열식별번호: 20에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 20의 위치 47 내지 51에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 20의 위치 69 내지 75에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 20의 위치 109 내지 123에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 TCR 알파 쇄,
및/또는
(Ab3) 서열식별번호: 22에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 22의 위치 46 내지 50에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 22의 위치 68 내지 73에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 22의 위치 110 내지 122에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 TCR 베타 쇄.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, (B)에 따른 CDR3을 포함하는 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR은 하기를 포함한다:
(Ba3) 서열식별번호: 48에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 48의 위치 45 내지 49에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 48의 위치 67 내지 73에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 48의 위치 107 내지 121에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 TCR 알파 쇄,
및/또는
(Bb3) 서열식별번호: 50에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 50의 위치 44 내지 49에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 50의 위치 67 내지 71에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고,
서열식별번호: 50의 위치 108 내지 122에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 유사하거나 또는 동일한 (바람직하게는 동일한) 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 TCR 베타 쇄.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR은 하기를 포함한다:
(A) 서로 공유 연결되어 TCR 이종이량체 또는 다량체를 형성하는, (Aa) 하에 본원에 기재된 바와 같은 CDR3 알파 쇄, (Aa1) 하에 본원에 기재된 바와 같은 CDR1/2 알파 쇄, (Aa2) 하에 기재된 바와 같은 TCR 가변 알파 쇄 또는 (Aa3) 하에 기재된 바와 같은 TCR 알파 쇄에 따른 적어도 1개의 TCR 알파 쇄 또는 그의 하위영역, 및 (Ab) 하에 본원에 기재된 바와 같은 CDR3 베타 쇄, (Ab1) 하에 본원에 기재된 바와 같은 CDR1/2 베타 쇄, (Ab2) 하에 기재된 바와 같은 TCR 가변 베타 쇄 또는 (Ab3) 하에 기재된 바와 같은 TCR 베타 쇄에 따른 적어도 1개의 TCR 베타 쇄 또는 그의 하위영역, 또는
(B) 서로 공유 연결되어 TCR 이종이량체 또는 다량체를 형성하는, (Ba) 하에 본원에 기재된 바와 같은 CDR3 알파 쇄, (Ba1) 하에 본원에 기재된 바와 같은 CDR1/2 알파 쇄, (Ba2) 하에 기재된 바와 같은 TCR 가변 알파 쇄 또는 (Ba3) 하에 기재된 바와 같은 TCR 알파 쇄에 따른 적어도 1개의 TCR 알파 쇄 또는 그의 하위영역, 및 (Bb) 하에 본원에 기재된 바와 같은 CDR3 베타 쇄, (Bb1) 하에 본원에 기재된 바와 같은 CDR1/2 베타 쇄, (Bb2) 하에 기재된 바와 같은 TCR 가변 베타 쇄 또는 (Bb3) 하에 기재된 바와 같은 TCR 베타 쇄에 따른 적어도 1개의 TCR 베타 쇄 또는 그의 하위영역.
본 발명에 따라, 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR은 임의의 종류의 TCR일 수 있다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, TCR은 본래의 TCR, TCR 변이체, TCR 단편, 및 TCR 구축물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, TCR은 수용성이다.
본 발명에 따라, 모든 TCR 변이체는 바람직하게는 본 발명의 TCR의 기능적 변이체이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "기능적 변이체"는 모 TCR, 그의 가변 영역 또는 그의 항원-결합 영역과 실질적인 또는 유의한 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 TCR, 폴리펩티드, 또는 단백질을 지칭하고 그의 생물학적 활성, 즉 본 발명의 모 TCR이 본원에 개시되고 첨부된 실시예에서 평가된 TCR과 유사하거나, 동일하거나 또는 더욱 더 높은 정도로 항원 특이성을 갖는 항원 표적에 특이적으로 결합하는 그의 능력을 공유한다. 또한 TCR 서열 변이체가 본 발명에 의해 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "TCR 변이체"는 본원에 개시된 TCR의 "서열 변이체", 즉 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 TCR (또한 "모" TCR로서 지칭됨)의 아미노산 서열을 실질적으로 포함하나 "모" TCR 아미노산 서열과 비교하여 적어도 1개의 아미노산 변형 (즉 치환, 결실, 또는 삽입)을 함유하는 변이체를 포함하며, 단, 변이체는 바람직하게는 본 발명의 "모" TCR의 항원 특이성을 보유한다. 본 발명의 TCR 서열 변이체는 전형적으로 적절한 뉴클레오티드 변화를 "모" TCR을 코딩하는 핵산으로 도입함으로써, 또는 펩티드 합성에 의해 제조된다. 일반적으로, 상기 언급된 아미노산 변형은 TCR의 가변 영역 또는 불변 영역으로 도입되거나, 또는 이에 존재할 수 있고 결합 강도 및 특이성, 번역-후 프로세싱 (예를 들어 글리코실화), 열역학적 안정성, 용해도, 표면 발현 또는 TCR 조립과 같은 특성을 조정하는 역할을 할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "TCR"은 TCR 구축물을 추가로 포함한다. 용어 "구축물"은 본 발명의 TCR의 적어도 1개의 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질 또는 폴리펩티드를 포함하나, 반드시 본래의 TCR의 기본 구조 (즉 TCR 알파 쇄 및 TCR 베타 쇄에 혼입되어 이종이량체를 형성하는 가변 도메인)를 공유하지 않는다. TCR 구축물 및 단편은 전형적으로 일상적인 유전자 조작 방법에 의해 수득되고 종종 추가적인 기능적 단백질 또는 폴리펩티드 도메인을 포함하도록 인공적으로 구축된다. 상기에 따라, 본 발명의 TCR 구축물 및 단편은 본원에서 다른 곳에 개시된 바와 같은 적어도 1개의 CDR3 알파 및/또는 적어도 1개의 CDR3 베타를 포함하는 것으로 예상된다. 적어도 1개의 CDR1 알파, CDR2 알파, CDR1 베타, CDR2 베타, 알파 쇄 가변 영역, 베타 쇄 가변 영역, 알파 쇄 및/또는 베타 쇄, 또는 이들의 조합을, 임의로 본원에 예시된 바와 같은 추가 단백질 도메인 또는 모이어티와 조합되어 포함하는 구축물 및 단편이 본원에 추가로 예상된다. 본원에 제공된 TCR 구축물 및 단편은 상기 기재되고 첨부된 실시예에 평가된 본 발명의 TCR과 동일한 항원 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 것으로 예상된다.
본 발명의 TCR은 적어도 1개의 TCR 알파 쇄 가변 영역 또는 TCR 알파 쇄 및 적어도 1개의 TCR 베타 쇄 가변 영역이 서로 공유 연결되어 TCR 이종이량체 또는 다량체를 형성하는 이종이량체 및 다량체를 포함한다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "다량체"는 다양한 서브유닛 또는 기능적 개체의 분자를 기재하지만 이종이량체는 오직 2개의 기능적 개체만을 포함한다. 그의 가장 단순한 형태에서 본 발명에 따른 다가 TCR 구축물은 바람직하게는 링커 분자를 통해 서로 연관된 (예를 들어 공유 또는 달리 연결된) 2개 또는 3개 또는 4개 이상의 TCR의 다량체를 포함한다. 본 맥락에서 "공유 연결된"은 원자 결합 사이의 안정한 균형을 기재하는 전자 쌍을 공유하는, 2개 분자 사이의 화학 결합을 의미한다.
본 발명에 따라, 적합한 링커는 구면체, 바람직하게는 균일한 비드, 보다 바람직하게는 폴리스티렌 비드, 가장 바람직하게는 생체적합성 폴리스티렌 비드를 가질 수 있다. 이러한 TCR 구축물은 또한 본 발명의 TCR 및 비드로 혼입된 미리-정의된 형광 염료를 갖는 비드에 의해 포함될 수 있다. 적합한 링커 분자는 다가 부착 분자, 예컨대 아비딘, 스트렙타비딘, 뉴트라비딘 및 엑스트라비딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이들 각각은 비오틴에 대해 4개의 결합 부위를 갖는다. 따라서, 비오티닐화 TCR은 복수의 TCR 결합 부위를 갖는 다량체로 형성될 수 있다. 다량체에서의 TCR의 수는 다량체를 만드는 데 사용된 링커 분자의 양에 대한 TCR의 양, 및 또한 임의의 다른 비오티닐화 분자의 존재 또는 부재에 의존할 것이다. 예시적인 다량체는 이량체성, 삼량체성, 사량체성 또는 오량체성이거나 또는 보다 고차 다량체 TCR 구축물이다. 본 발명의 다량체는 또한 추가 기능적 개체, 예컨대 표지 또는 약물 또는 (고체) 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에 따라, TCR 이종이량체 또는 다량체는 또한 적어도 1개의 TCR 알파 쇄, TCR 알파 쇄 가변 영역 또는 CDR3 알파 및/또는 적어도 1개의 TCR 베타 쇄, TCR 베타 쇄 가변 영역 또는 CDR3 베타; 및 추가로 1개 이상의 융합 구성 요소(들)를 포함하는 융합 단백질 또는 폴리펩티드에 관한 것이다. 이는 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1개의 TCR 알파 쇄 및/또는 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1개의 TCR 베타 쇄 및/또는 림프구의 표면 상 항원 또는 에피토프에 대해 지시되는 항체 또는 단일 쇄 항체 단편 (scFv)일 수 있고, 또한 TCR 알파 쇄(들) 및 TCR 베타 쇄(들)는 서로 연결되고, 임의로 링커를 통해, 상기 항체 또는 scFv에 융합된다. 유용한 구성 요소는 Fc 수용체; Fc 도메인 (IgA, IgD, IgG, IgE, 및 IgM으로부터 유래됨); 시토카인 (예컨대 IL-2 또는 IL-15); 독소; 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예컨대 항-CD3, 항-CD28, 항-CD5, 항-CD16 또는 항- CD56 항체 또는 그의 항원-결합 단편); CD247 (CD3-제타), CD28, CD137, CD134 도메인; 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본 발명에 따른 융합 구성 요소로서 사용될 수 있는 예시적인 항체 단편은 전장 항체의 단편, 예컨대 (s)dAb, Fv, Fd, Fab, Fab', F(ab')2 또는 "r IgG" ("절반 항체"); 변형된 항체 단편, 예컨대 scFv, 디-scFv 또는 비(s)-scFv, scFv-Fc, scFv-지퍼, scFab, Fab2, Fab3, 디아바디, 단일 쇄 디아바디, 탠덤 디아바디 (Tandab's), 탠덤 디-scFv, 탠덤 트리-scFv, 미니바디, 멀티바디, 예컨대 트리아바디 또는 테트라바디, 및 단일 도메인 항체, 예컨대 나노바디 또는 VHH, VH 또는 VL일 수 있는, 오직 1개의 가변 도메인만을 포함하는 단일 가변 도메인 항체를 포함한다.
본 발명의 TCR 구축물은 1개 이상의 항체 또는 항체 단편에 융합될 수 있으며, 이는 1가, 2가 및 다가/다가 구축물 및 따라서 오직 1개의 표적 항원에만 특이적으로 결합하는 단일특이적 구축물뿐만 아니라 별개의 항원 결합 부위를 통해 1개 초과, 예를 들어 2개, 3개 이상의 표적 항원에 특이적으로 결합하는 이중특이적 및 다중특이적/다중특이적 구축물을 생성한다.
임의로, 링커는 본 발명의 TCR 구축물의 1개 이상의 도메인 또는 영역 사이, 즉 TCR 알파 쇄 CDR3, TCR 알파 쇄 가변 영역, 및/또는 TCR 알파 쇄, TCR 베타 쇄 CDR3, TCR 베타 쇄 가변 영역, 및/또는 TCR 베타 쇄, 및/또는 본원에 기재된 1개 이상의 융합 구성 요소(들) 사이에 도입될 수 있다. 링커는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 그 중에서도, 문헌 [Chen et al., Adv Drug Deliv Rev. 2013 Oct. 15; 65(10): 1357-1369]에 의해 검토되었다. 일반적으로, 링커는 가요성, 절단가능한 및 강성 링커를 포함하고 구축물의 유형 및 의도된 용도/적용에 따라 선택될 것이다. 예를 들어, 치료적 적용의 경우, 비-면역원성, 가요성 링커는 종종 유해 면역원성 반응의 위험을 감소시키면서 도메인 사이의 어느 정도의 유연성 또는 상호작용을 보장하기 위해 바람직하다. 이러한 링커는 일반적으로 작은, 비-극성 (예를 들어 Gly) 또는 극성 (예를 들어 Ser 또는 Thr) 아미노산으로 구성되고 Gly 및 Ser 잔기의 스트레치로 이루어진 "GS" 링커를 포함한다.
본 발명에 따라 예상되는 특히 유용한 TCR 구축물은 임의로 서로 연결되고, 임의로 링커를 통해, 림프구의 표면 상 항원 또는 에피토프에 대해 지시된 적어도 1개의 항체 또는 항체 단편 (예컨대 단일 쇄 항체 단편 (scFv))에 융합된, 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1개의 TCR 알파 쇄, TCR 알파 쇄 가변 영역 또는 CDR3 알파, 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1개의 TCR 베타 쇄, TCR 베타 쇄 가변 영역 또는 CDR3 베타를 포함하는 것이다. 항체 또는 항체 단편 (예를 들어 scFv)에 의해 인식된 유용한 항원 표적은 CD3, CD28, CD5, CD16 및 CD56을 포함한다. 상기 구축물은 일반적으로 "TCR 부분" (즉 TCR 알파 및 베타 쇄 또는 그의 가변 영역 또는 CDR3)이 본원에 정의된 항원 표적을 인식하는 그의 능력을 보유하고, "항체 부분"이 목적하는 표면 항원 또는 에피토프에 결합하며, 이로써 각각의 림프구를 표적 세포에 모집하고 표적화하는 한 임의의 구조를 가질 수 있다. 이러한 구축물은 유리하게 항원 표적 (예컨대 종양 세포) 및 림프구 (예컨대 세포독성 T 세포 또는 NK 세포)를 함께 디스플레이하는 항원 제시 세포를 연결하는 "어댑터"로서 역할을 할 수 있다. 이러한 융합 단백질의 예는 약 55 킬로달톤 (kD)의 단일 펩티드 쇄 상에서, 상이한 항체의 2개의 단일-쇄 가변 단편 (scFv)으로 이루어진 이중-특이적 T 세포 인게이저 (BiTE®)의 원리에 따라 조작된 구축물이다. 따라서, 본 발명의 TCR 구축물은 목적하는 결합 특이성의 scFv (또는 다른 결합 도메인), 예를 들어 CD3 또는 CD56에 연결된 본원에 기재된 바와 같은 적어도 1개의 TCR 항원 결합 도메인 (예를 들어 서로 융합된 TCR 가변 알파 및 가변 베타 쇄)을 포함할 수 있다. scFv (또는 다른 결합 도메인)은 예컨대 CD3 수용체를 통해 T 세포에 또는 NK 세포 활성화를 위해 CD56에 결합하고, 다른 것은 종양 세포 상에 특이적으로 발현된 항원 표적을 통해 종양 세포에 결합한다. 또한 본원에 기재된 바와 같은 적어도 1개의 TCR 항원 결합 도메인, scFv (또는 다른 결합 도메인) 및 예를 들어 신체 내에서 구축물을 작용 부위에 표적화하기 위한 추가 도메인 (예를 들어 Fc 도메인)을 포함하는 트리바디가 본원에 예상된다.
본 발명의 TCR은 "단리된" 또는 "실질적으로 순수한" 형태로 제공될 수 있다. 본원에 사용될 때 "단리된" 또는 "실질적으로 순수한"은 "단리된" TCR이 그의 치료 또는 진단 용도를 방해할 수 있는 그의 생산 환경으로부터 다른 오염물 구성 요소가 없거나 또는 실질적으로 없도록, TCR이 그의 생산 환경의 구성 요소로부터 분리되고/거나 회수된 것으로 확인되었다는 것을 의미한다. 오염물 구성 요소는 효소, 호르몬, 및 다른 단백질성 또는 비-단백질성 용질을 포함할 수 있다. "단리된" TCR은 따라서 상기 TCR의 발현을 초래하는 조건 하에 숙주 세포를 인큐베이션하는 단계, 및 상기 TCR을 정제하는 단계를 통해 따라서 이들 오염물 구성 요소를 제거하거나 또는 실질적으로 제거하는 적어도 하나의 정제 단계를 함유하는, TCR을 수득하는 방법에 의해 제조될 것이다. 상기 언급된 정의는 준용하여 "단리된" 폴리뉴클레오티드/핵산에 동등하게 적용가능하다.
본 발명의 TCR은 가용성 형태로 제공될 수 있다. 가용성 TCR은, 예를 들어, 가용성 TCR에 의해 인식된 항원 표적을 발현하는 암 세포에 치료제 또는 이펙터 세포를 특이적으로 표적화하는 진단 도구, 및 담체 또는 "어댑터"로서 유용하다. 가용성 TCR (sTCR)은 전형적으로 TCR 알파 및/또는 베타 쇄, 또는 그의 가변 영역 또는 CDR을 포함하고, 임의로 예를 들어 본 발명의 TCR 구축물의 맥락에서 상기 기재된 바와 같은 디술피드 결합을 통해 안정화되거나 또는 적합한 링커 분자를 통해 공유 연결된 단편 또는 구축물일 것이다. 이들은 전형적으로 예를 들어 막관통 영역을 포함하지 않을 것이다. 일부 상황에서, 폴리펩티드 서열에서의 아미노산 변형은 특히 상기 언급된 특색을 제공하지 않는 재조합체 숙주에서 생산될 때, 분자의 용해도, 및/또는 알파 및 베타 쇄의 정확한 폴딩 및 쌍 형성 (목적하는 경우에)을 증진시키기 위해 도입될 수 있다. 이. 콜라이(E. coli)를 생산 숙주 세포로서 사용할 때 예를 들어 TCR 알파 및 베타 쇄의 폴딩 및 쌍 형성은 전형적으로 시험관내 달성된다. 본 발명에 따른 TCR은 따라서 예를 들어 본원에서 다른 곳에 기재된 바와 같은 추가적인 시스테인 잔기를 포함할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, TCR은 수용성이다.
추가적인 시스테인 다리 이외에, 다른 유용한 변형은, 예를 들어, TCR 알파 및/또는 베타 쇄의 폴딩, 발현 및/또는 쌍 형성을 증가시키기 위한 류신 지퍼 및/또는 리보솜 스킵핑 서열, 예를 들어 문헌 [Walseng et al., (2015), PLoS ONE 10(4): e0119559]에 기재된 바와 같은 피코르나 바이러스로부터의 서열 2A의 부가를 포함한다.
본 발명의 TCR은 하기에 기재된 바와 같은 1개 이상의 변형을 추가로 포함할 수 있다. 하기 기재된 변형은 전형적으로 공유 변형일 것이고 관련 기술분야에 공지된 표준 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 일부 상황에서, TCR에서의 아미노산 변형은 상기 변형의 도입을 용이하게 하기 위해 요구될 수 있다.
본 발명에 따라, 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR은 1개 이상의 융합 구성 요소(들), 예를 들어 Fc 수용체; IgA, IgD, IgG, IgE, 및 IgM을 포함하는 Fc 도메인; IL-2 또는 IL-15를 포함하는 시토카인; 독소; 항-CD3, 항-CD28, 항-CDS, 항-CD16 또는 항-CD56 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편; 및 CD247 (CD3-제타), CD28, CD137, CD134 도메인, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 것을 추가로 포함할 수 있고; 임의로 적어도 1개의 링커를 추가로 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR은
(A) 임의로 서로 공유 연결되어 TCR 이종이량체 또는 다량체를 형성하는, (Aa) 하에 본원에 기재된 바와 같은 CDR3 알파 쇄, (Aa1) 하에 본원에 기재된 바와 같은 CDR1/2 알파 쇄, (Aa2) 하에 기재된 바와 같은 TCR 가변 알파 쇄 또는 (Aa3) 하에 기재된 바와 같은 TCR 알파 쇄에 따른 적어도 1개의 TCR 알파 쇄 또는 그의 하위영역, 및 (Ab) 하에 본원에 기재된 바와 같은 CDR3 베타 쇄, (Ab1) 하에 본원에 기재된 바와 같은 CDR1/2 베타 쇄, (Ab2) 하에 기재된 바와 같은 TCR 가변 베타 쇄 또는 (Ab3) 하에 기재된 바와 같은 TCR 베타 쇄에 따른 적어도 1개의 TCR 베타 쇄 또는 그의 하위영역, 또는
(B) 임의로 서로 공유 연결되어 TCR 이종이량체 또는 다량체를 형성하는, (Ba) 하에 본원에 기재된 바와 같은 CDR3 알파 쇄, (Ba1) 하에 본원에 기재된 바와 같은 CDR1/2 알파 쇄, (Ba2) 하에 기재된 바와 같은 TCR 가변 알파 쇄 또는 (Ba3) 하에 기재된 바와 같은 TCR 알파 쇄에 따른 적어도 1개의 TCR 알파 쇄 또는 그의 하위영역, 및 (Bb) 하에 본원에 기재된 바와 같은 CDR3 베타 쇄, (Bb1) 하에 본원에 기재된 바와 같은 CDR1/2 베타 쇄, (Bb2) 하에 기재된 바와 같은 TCR 가변 베타 쇄 또는 (Bb3) 하에 기재된 바와 같은 TCR 베타 쇄에 따른 적어도 1개의 TCR 베타 쇄 또는 그의 하위영역
을 포함하며,
여기서 TCR은 림프구의 표면 상 항원 (예를 들어, CD3, CD28, CD5, CD16, 또는 CD56) 또는 에피토프에 대해 지시된 항체 또는 단일 쇄 항체 단편 (scFv)을 추가로 포함하고,
여기서 TCR 알파 쇄(들) 또는 그의 하위영역 및 TCR 베타 쇄(들) 또는 그의 하위영역은 서로 연결되고, 임의로 링커를 통해, 상기 항체 또는 scFv에 융합된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "에피토프"는 인식 분자 (예를 들어, 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR)가 결합하는 항원 상의 부위를 지칭한다. 바람직하게는, 에피토프는 인식 분자, 바람직하게는 TCR 또는 항체가 생산되고/거나 TCR 또는 항체가 결합할 분자 상의 부위이다. 예를 들어, 에피토프는 인식 분자, 특히 바람직하게는 에피토프를 정의하는 TCR 또는 항체에 의해 인식될 수 있다. "선형 에피토프"는 아미노산 1차 서열이 인식된 에피토프를 포함하는 에피토프이다. 선형 에피토프는 전형적으로 고유한 서열에서 적어도 3개, 및 보다 통상적으로, 적어도 5개, 예를 들어, 약 8개 내지 약 10개의 아미노산을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR은 적어도 1개의 분자 마커를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 TCR, 특히 (가용성) TCR은 적어도 1개의 분자 마커로 표지될 수 있다. 유용한 분자 마커는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 임의로 다양한 길이의 링커를 통해 일상적인 방법을 사용하여 TCR 또는 TCR 변이체에 커플링될 수 있다.
일반적으로, 상이한 마커는 이들이 검출되어야 하는 검정에 따라, 다양한 부류에 속한다 - 하기 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 방사성 또는 중동위원소일 수 있는 동위원소 마커, 예컨대 방사성동위원소 또는 방사성핵종 (예를 들어 <3>H, <14>, <15>N, <35>S, <89>Zr, <90>Y, <99>Tc, <111>In, <125>I, <131>I); 자기 마커 (예를 들어 자기 입자); 산화 환원 활성 모이어티; 광학 염료 (발색단, 인광체 및 형광단을 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 예컨대 형광 그룹 (예를 들어 FITC, 로다민, 란타나이드 인광체), 화학발광 그룹, 및 "소분자" 형광단 또는 단백질성 형광단일 수 있는 형광단; 효소적 그룹 (예를 들어 홀스래디시 퍼옥시다제, β-갈락토시다제, 루시페라제, 알칼리 포스파타제; 비오티닐화 그룹; 또는 2차 리포터에 의해 인식된 미리결정된 폴리펩티드 에피토프 (예를 들어 류신 지퍼 쌍 서열, 2차 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그 등). 분자 마커로 표지하는 것은 특히 TCR, TCR 변이체 또는 특히 가용성 TCR 구축물 (예컨대 본원에 기재된 바와 같은 적어도 1개의 TCR 알파 및/또는 TCR 베타 쇄를 포함하는 것)이 진단 용도를 위해 의도될 때 예상된다.
본 발명의 TCR, 특히 가용성 TCR은, 예를 들어 면역원성을 감소시키고/거나, 유체역학 크기 (용액 중 크기) 용해도 및/또는 안정성을 증가시키고/거나 (예를 들어 단백질 가수분해 분해에 대한 증진된 보호에 의함) 혈청 반감기를 연장하기 위해 추가 기능적 모이어티를 부착시킴으로써 변형될 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 예시적인 기능적 모이어티는 인체에서 다른 단백질 (예컨대 혈청 알부민, 이뮤노글로불린 Fc 영역 또는 신생아 Fc 수용체 (FcRn), 다양한 길이의 폴리펩티드 쇄 (예를 들어 XTEN 기술 또는 패실레이션(PASylation)®), 다양한 폴리올, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG화), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시알킬렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 비-단백질성 중합체, 또는 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜, 또는 탄수화물의 공중합체, 예컨대 히드록시에틸 전분 (예를 들어 헤실레이션(HESylation)®) 또는 폴리시알산 (예를 들어 폴리센(PolyXen)® 기술)에 결합하는 펩티드 또는 단백질 도메인을 포함한다.
다른 유용한 기능적 모이어티는 환자의 신체에서 본 발명의 TCR을 운반하는 이펙터 숙주 세포를 차단하는 데 사용될 수 있는 "자살" 또는 "안전 스위치"를 포함한다. 예는 문헌 [Gargett and Brown Front Pharmacol. 2014; 5: 235]에 의해 기재된 유도성 카스파제 9 (iCasp9) "안전 스위치"이다. 간단하게, 이펙터 숙주 세포는 그의 이량체화가 소분자 이량체화제 약물, 예컨대 AP1903/CIP에 의존하고, 변형된 이펙터 세포에서의 아폽토시스의 신속한 유도를 초래하는 카스파제 9 도메인을 발현하도록 널리-공지된 방법에 의해 변형된다. 시스템은 예를 들어 EP2173869 (A2)에 기재되어 있다. 다른 "자살" "안전 스위치"에 대한 예, 예를 들어 단순 헤르페스 바이러스 티미딘 키나제 (HSV-TK), CD20의 발현 및 항-CD20 항체 또는 myc 태그를 사용하는 후속 고갈은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (Kieback et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2008 Jan. 15;105(2):623-8). 본 발명의 TCR은 또한 유도성 소위 "온-스위치"를 도입함으로써 (예를 들어 WO2019175209A1에 기재된 바와 같음) 변형될 수 있으며, 여기서 본 발명의 TCR의 변형된 알파 및 베타 쇄는 오직 작은 이량체화제 약물과 상호작용 시 이량체화하여 후속적으로 오직 이량체화제 약물의 존재 하에 세포 표면 상에 발현되는 기능적 TCR을 초래한다.
변경된 글리코실화 패턴을 갖는 TCR이 또한 본원에 예상된다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 글리코실화 패턴은 아미노산 서열 (예를 들어 하기 논의된 특정 글리코실화 아미노산 잔기의 존재 또는 부재) 및/또는 단백질이 생산되는 숙주 세포 또는 유기체에 의존할 수 있다. 폴리펩티드의 글리코실화는 전형적으로 N-연결되거나 또는 O-연결된다. N-연결은 아스파라긴 잔기의 측쇄에의 탄수화물 모이어티의 부착을 지칭한다. 결합 분자에의 N-연결된 글리코실화 부위의 부가는 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌 (X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)으로부터 선택된 1개 이상의 트리-펩티드 서열을 함유하도록 아미노산 서열을 변경시킴으로써 편리하게 달성된다. O-연결된 글리코실화 부위는 시작 서열에의 1개 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 부가 또는 치환에 의해 도입될 수 있다.
TCR의 글리코실화의 또 다른 수단은 단백질에의 글리코시드의 화학적 또는 효소적 커플링에 의한 것이다. 사용된 커플링 기구에 따라, 당(들)은 (a) 아르기닌 및 히스티딘, (b) 유리 카르복실 기, (c) 유리 술프히드릴 기, 예컨대 시스테인의 것, (d) 유리 히드록실 기, 예컨대 세린, 트레오닌, 또는 히드록시프롤린의 것, (e) 방향족 잔기, 예컨대 페닐알라닌, 티로신, 또는 트립토판의 것, 또는 (f) 글루타민의 아미드 기에 부착될 수 있다.
유사하게, 탈글리코실화 (즉 결합 분자 상에 존재하는 탄수화물 모이어티의 제거)는 화학적으로, 예를 들어 TCR을 트리플루오로메탄술폰산에 노출시킴으로써, 또는 효소적으로 엔도- 및 엑소-글리코시다제를 이용함으로써 달성될 수 있다.
또한 약물, 예컨대 소분자 화합물을 TCR에, 특히 본 발명의 가용성 TCR에 부가하는 것을 생각할 수 있다. 결합은 공유 결합, 또는 비-공유 상호작용을 통해 예컨대 정전기력을 통해 달성될 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 다양한 링커는 약물 접합체를 형성하기 위해 이용될 수 있다.
본 개시내용의 TCR, 특히 가용성 TCR은 각각의 분자 (태그)의 확인, 추적, 정제 및/또는 단리를 돕는 추가적인 도메인을 도입하도록 변형될 수 있다. 이러한 태그의 비-제한적인 예는 Myc-태그, HAT-태그, HA-태그, TAP-태그, GST-태그, 키틴 결합 도메인 (CBD-태그), 말토스 결합 단백질 (MBP-태그), Flag-태그, Strep-태그 및 그의 변이체 (예를 들어 Strep II-태그), His-태그, CD20, Her2/neu 태그, myc-태그, FLAG-태그, T7-태그, HA(헤마글루티닌)-태그, 또는 GFP-태그로서 공지된 펩티드 모티프를 포함한다.
에피토프 태그는 본 개시내용의 TCR로 혼입될 수 있는 태그의 유용한 예이다. 에피토프 태그는 특이적 항체의 결합을 허용하고 따라서 환자의 신체 또는 배양된 (숙주) 세포 내에서 가용성 TCR 또는 숙주 세포의 결합 및 움직임의 확인 및 추적을 가능하게 하는 아미노산의 짧은 스트레치이다. 에피토프 태그의 검출, 및 그러므로, 태그된 TCR은 다수의 상이한 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 이러한 기술의 예는 하기를 포함한다: 면역조직화학, 면역침전, 유세포 분석, 면역형광 현미경, ELISA, 면역블롯팅 ("웨스턴"), 및 친화도 크로마토그래피. 에피토프 태그는 예를 들어 6 내지 15개의 아미노산, 특히 9 내지 11개의 아미노산의 길이를 가질 수 있다. 또한 본 발명의 TCR에서 1개 초과의 에피토프 태그를 포함하는 것이 가능하다.
태그는 추가로 상기 태그에 특이적인 결합 분자 (항체)의 존재 하에 세포를 배양함으로써 본 발명의 TCR을 운반하는 숙주 세포의 자극 및 확장에 이용될 수 있다.
본 발명은 추가로 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR을 코딩하는 핵산에 관한 것이다. 본 발명의 구체적인 실시양태에서, 이러한 핵산 분자는 서열식별번호: 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 또는 21 중 임의의 1개의 핵산 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일하거나; 또는 서열식별번호: 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 또는 49 중 임의의 1개의 핵산 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 핵산 서열을 포함할 수 있다.
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "핵산" 또는 "핵산 분자"는 "올리고뉴클레오티드", "핵산 가닥" 등과 동의어로 사용되고, 예를 들어, 단일- 또는 이중 가닥의 1개, 2개, 또는 그 초과의 뉴클레오티드를 포함하는 중합체를 의미한다.
일반적으로, 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "폴리뉴클레오티드", "핵산" 및 "핵산 분자"는 동의어로 해석되어야 한다. 일반적으로, 핵산 분자는 그 중에서도 DNA 분자 (예컨대 dsDNA, ssDNA, cDNA), RNA 분자 (예컨대 dsRNA, ssRNA, mRNA ivtRNA), 올리고뉴클레오티드 티오포스페이트, 치환된 리보-올리고뉴클레오티드 또는 PNA 분자를 포함할 수 있다. 더욱이, 용어 "핵산 분자"는 DNA 또는 RNA 또는 그의 혼성체 또는 관련 기술분야에 공지된 그의 임의의 변형을 지칭할 수 있다 (예를 들어, 변형의 예에 대해 US 5525711, US 471 1955, US 5792608 또는 EP 302175 참조). 폴리뉴클레오티드 서열은 단일- 또는 이중- 가닥, 선형 또는 원형, 천연 또는 합성일 수 있고, 임의의 크기 제한은 없다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드 서열은 게놈 DNA, cDNA, 미토콘드리아 DNA, mRNA, 안티센스 RNA, 리보자임 RNA 또는 이러한 RNA를 코딩하는 DNA 또는 키메로플라스트(chimeroplast) (Gamper, Nucleic Acids Research, 2000, 28, 4332 - 4339)일 수 있다. 상기 폴리뉴클레오티드 서열은 벡터, 플라스미드 또는 바이러스 DNA 또는 RNA의 형태일 수 있다. 또한 상기 기재된 핵산 분자에 상보성인 핵산 분자 및 본원에 기재된 핵산 분자에 혼성화할 수 있는 핵산 분자가 본원에 기재된다. 본원에 기재된 핵산 분자는 또한 본 발명의 맥락에서 핵산 분자의 단편일 수 있다. 특히, 이러한 단편은 기능적 단편이다. 이러한 기능적 단편의 예는 프라이머로서 역할을 할 수 있는 핵산 분자이다.
본 발명은 추가로 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 핵산 분자를 포함하는 벡터에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "벡터"는 특히 플라스미드, 코스미드, 바이러스, 박테리오파지 및 유전자 조작에 통상적으로 사용된 다른 벡터를 지칭한다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 벡터는 본원에 기재된 바와 같은 숙주 세포, 예를 들어, 원핵 세포 (예를 들어, (진정)박테리아, 고세균), 진핵 세포 (예를 들어, 포유류 세포, 곤충 세포) 진균 세포, 효모 등의 형질전환, 형질도입 및/또는 형질감염에 적합하다. 본 발명의 맥락에서 박테리아 숙주 세포의 예는 그람 음성 및 그람 양성 세포를 포함한다. 바람직하게는, 숙주 세포는 진핵 세포, 예를 들어, 인간 세포이다. 적합한 숙주 세포에 대한 구체적인 예는 그 중에서도 림프모구 세포주, 세포독성 T 림프구 (CTL), CD8+ T 세포 (바람직하게는 자가 CD8+ 세포), CD4+ T 세포 (바람직하게는 자가 CD4+ 세포), T 기억 줄기 세포 (TSCM), 자연 살해 (NK) 세포 (예를 들어, 또한 WO2016/116601에 기재되고 제공된 바와 같이, CD3 (CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론을 포함함)을 재조합 발현하도록 변형됨), 자연 살해 T (NKT) 세포, 및 감마/ 델타-T 세포를 포함할 수 있다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 벡터는 숙주 세포의 안정한 형질전환에 적합하다.
따라서, 본 발명의 하나의 측면에서, 제공된 바와 같은 벡터는 발현 벡터이다. 일반적으로, 발현 벡터는 문헌에 널리 기재되었다. 대체로, 이들은 선택 마커 유전자 및 선택된 숙주에서의 복제를 보장하는 복제-기점뿐만 아니라, 프로모터, 및 대부분의 경우에 전사를 위한 종결 신호를 함유할 수 있다. 프로모터와 종결 신호 사이에 바람직하게는 발현될 것을 목적하는 핵산 서열/분자의 삽입을 가능하게 하는 적어도 1개의 제한 부위 또는 폴리링커가 있다. 본원에 제공된 벡터가 본 발명의 맥락에서 이용되기에 적합한 프로모터를 이미 포함하는 선행 기술에서 공지된 발현 벡터를 이용함으로써 생성된다는 것이 이해되어야 한다. 핵산 구축물은 바람직하게는 생성된 벡터가 본 발명의 맥락에서 이용되기에 적합한 오직 1개의 프로모터만을 포함하는 방식으로 해당 벡터 내로 삽입된다. 통상의 기술자는 어떻게 이러한 삽입이 실행될 수 있는 지를 안다. 예를 들어, 프로모터는 라이게이션 전에 핵산 구축물 또는 발현 벡터로부터 절제될 수 있다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 벡터는 숙주 세포 게놈으로 통합될 수 있다. 벡터는 각각의 숙주 세포, 바람직하게는 발현 벡터에 적합한 임의의 벡터일 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 바람직한 벡터는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 렌티바이러스 및 레트로바이러스 벡터를 포함한다.
복제 기점, 선택 마커, 및 제한 효소 절단 부위 이외에, 발현 벡터는 전형적으로 발현될 이종성 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 1개 이상의 조절 서열을 포함한다.
용어 "조절 서열"은 특정 숙주 유기체 또는 숙주 세포에서의 (이종성) 폴리뉴클레오티드의 작동가능하게 연결된 코딩 서열의 발현에 필요한 핵산 서열을 지칭하고 따라서 전사 및 번역 조절 서열을 포함한다. 전형적으로, 원핵생물에서의 이종성 폴리뉴클레오티드 서열의 발현에 요구되는 조절 서열은 프로모터(들), 임의로 작동자 서열(들), 및 리보솜 결합 부위(들)를 포함하다. 진핵생물에서, 프로모터, 폴리아데닐화 신호, 인핸서 및 임의로 스플라이스 신호가 전형적으로 요구된다. 게다가, 특정 개시 및 분비 신호는 또한 배양 배지로의 관심 폴리펩티드의 분비를 허용하기 위해 벡터로 도입될 수 있다.
핵산은 그가 특히 동일한 폴리뉴클레오티드 분자 상 또 다른 핵산 서열과 기능적 관계로 배치될 때 "작동가능하게 연결된다". 예를 들어, 프로모터는 해당 코딩 서열의 발현을 초래할 수 있을 때 이종성 유전자의 코딩 서열과 작동가능하게 연결된다. 프로모터는 전형적으로 관심 폴리펩티드를 코딩하는 유전자의 상류에 배치되고 상기 유전자의 발현을 조절한다.
포유류 숙주 세포 발현을 위한 예시적인 조절 서열은 포유류 세포에서 높은 수준의 단백질 발현을 지시하는 바이러스 요소, 예컨대 시토메갈로바이러스 (CMV) (예컨대 CMV 프로모터/인핸서), 원숭이 바이러스 40 (SV40) (예컨대 SV40 프로모터/인핸서), 아데노바이러스, (예를 들어, 아데노바이러스 주요 후기 프로모터 (AdMLP)) 및 폴리오마로부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서를 포함한다. 이전에 제시된 바와 같이, 발현 벡터는 또한 복제 기점 및 선택가능한 마커를 포함할 수 있다.
본 발명에 따라, 특히 레트로바이러스 및 렌티바이러스 벡터가 유용하다. 적합한 발현 벡터에 대한 예는 바이러스 벡터, 예컨대 렌티바이러스 또는 레트로바이러스 벡터 예를 들어 MP71 벡터 또는 레트로바이러스 SIN 벡터; 및 렌티바이러스 벡터 또는 렌티바이러스 SIN 벡터를 포함한다. 본 발명의 TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이러스 벡터는 예를 들어 림프구를 감염시킬 수 있으며, 이는 후속적으로 이종성 TCR을 발현하는 것으로 예상된다. 적합한 발현 벡터에 대한 또 다른 예는 슬리핑 뷰티(Sleeping Beauty) (SB) 트랜스포존 트랜스포사제 DNA 플라스미드 시스템, SB DNA 플라스미드이다. 본 발명의 핵 부가물 및/또는 특히 발현 구축물은 또한 일시적인 RNA 형질감염에 의해 세포로 전달될 수 있다.
본래의 TCR 발현에 현재 사용된 바이러스 벡터는 전형적으로 1개의 벡터에서의 TCR-알파 및 TCR-베타 쇄 유전자를 돼지 트세코바이러스로부터 유래된 내부 리보솜 진입 부위 (IRES) 서열 또는 2A 펩티드 서열과 연결시켜, 형질도입된 세포 내에서 바이러스 프로모터의 제어 하에 단일 메신저 RNA (mRNA) 분자 발현을 초래한다.
본 발명은 추가로 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR, 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 핵산 분자, 또는 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 벡터를 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다. 다양한 숙주 세포는 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "숙주 세포"는 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드 또는 벡터의 수용자일 수 있거나 또는 수용자인 세포를 포함하고/거나 본 발명의 TCR을 발현 (및 임의로 분비)한다. 용어 "세포" 및 "세포 배양"은 달리 명백하게 명시되지 않는 한 TCR의 공급원을 나타내는 데 상호교환적으로 사용된다. 용어 "숙주 세포"는 또한 숙주 세포주를 포함한다. 일반적으로, 용어 "숙주 세포"는 원핵 또는 진핵 세포를 포함하고, 또한 제한 없이 박테리아, 효모 세포, 진균 세포, 식물 세포, 및 동물 세포, 예컨대 곤충 세포 및 포유류 세포, 예를 들어 뮤린, 래트, 마카크 또는 인간 세포를 포함한다. 본 발명은 따라서, 그 중에서도, 폴리뉴클레오티드 또는 벡터, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 TCR 또는 TCR 구축물을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 본 발명의 폴리뉴클레오티드 및/또는 벡터는 관련 기술분야에 공지된 일상적인 방법을 사용하여, 예를 들어 형질감염, 형질전환 등에 의해 숙주 세포로 도입될 수 있다.
"형질감염"은 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드 (포함 벡터)를 표적 세포로 의도적으로 도입하는 공정이다. 예는 RNA 형질감염, 즉 RNA (예컨대 시험관내 전사된 RNA, ivtRNA)를 숙주 세포로 도입하는 공정이다. 용어는 주로 진핵 세포에서의 비-바이러스 방법에 사용된다. 용어 "형질도입"은 종종 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드의 바이러스-매개된 전달을 기재하는 데 사용된다. 동물 세포의 형질감염은 전형적으로 물질의 흡수를 허용하기 위해, 세포막에서 일시적인 기공 또는 "구멍"을 개방하는 것을 수반한다. 형질감염은 인산칼슘을 사용하거나, 전기천공에 의해, 세포 압착에 의해 또는 양이온성 지질을 물질과 혼합하여 리포솜을 생산함으로써 수행될 수 있으며, 이는 세포막과 융합하고 이들의 카고를 내부에 침전시킨다. 진핵 숙주 세포를 형질감염시키기 위한 예시적인 기술은 지질 소포 매개된 흡수, 열 충격 매개된 흡수, 인산칼슘 매개된 형질감염 (인산칼슘/DNA 공동-침전), 미세주사 및 전기천공을 포함한다.
"형질전환"은 박테리아, 및 또한 식물 세포를 포함하는 비-동물 진핵 세포로의 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드 (포함 벡터)의 비-바이러스 전달을 기재하는 데 사용된다. 형질전환은 그러므로 그의 주변으로부터의 세포막(들)을 통한 직접 흡수 및 외인성 유전자 물질 (핵산 분자)의 후속 혼입으로 인한 박테리아 또는 비-동물 진핵 세포의 유전자 변경이다. 형질전환은 인공 수단에 의해 초래될 수 있다. 형질전환이 일어나려면, 세포 또는 박테리아는 환경 조건, 예컨대 기아 및 세포 밀도에 대한 시간-제한된 반응으로서 발생할 수 있는, 능력의 상태에 있어야 한다. 원핵 형질전환의 경우, 기술은 열 충격 매개된 흡수, 무손상 세포와의 박테리아 원형질체 융합, 미세주사 및 전기천공을 포함할 수 있다. 식물 형질전환을 위한 기술은, 예컨대 에이. 투메파시엔스(A. tumefaciens)에 의한 아그로박테리움 매개된 전달, 신속 추진 텅스텐 또는 금 미세발사체, 전기천공, 미세주사 및 폴리에틸렌 글리콜 매개된 흡수를 포함한다.
본 발명에 따라, 본 발명의 TCR의 발현을 위해, 삽입된 폴리뉴클레오티드 서열의 발현을 조정하고/거나, 목적하는 바와 같은 유전자 산물 (즉 RNA 및/또는 단백질)을 변형시키고 프로세싱하는 숙주 세포가 선택될 수 있다. 유전자 산물의 이러한 변형 (예를 들어 글리코실화) 및 프로세싱 (예를 들어 절단)은 TCR의 기능에 중요할 수 있다. 상이한 숙주 세포는 유전자 산물의 번역-후 프로세싱 및 변형에 대해 특징적이고 특이적인 메커니즘을 갖는다. 적절한 세포주 또는 숙주 시스템은 산물의 정확한 변형 및 프로세싱을 보장하기 위해 선택될 수 있다. 이를 위해, 1차 전사의 적절한 프로세싱, 글리코실화, 및 유전자 산물의 인산화를 위한 세포 기구를 보유하는 진핵 숙주 세포가 사용될 수 있다.
본 발명에 따라, 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR, 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 핵산 분자, 또는 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 벡터를 포함하는 숙주 세포는 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR을 안정하게 발현하기에 적합한 임의의 세포일 수 있다. 바람직하게는, 이러한 숙주 세포는 이러한 TCR을 그의 표면 상에 제시할 수 있으며, 이는 본원에 기재되고 명시된 바와 같은 PRAMEL-L-펩티드 (또는 그의 부분, 또는 본원에 기재되고 명시된 바와 같은 그의 HLA-A 결합된 형태)에 대한 상기 TCR의 (특이적) 결합을 허용한다.
본 발명에 따른 숙주 세포는 본 발명의 가용성 TCR의 발현에 사용된 "생산 숙주 세포"일 수 있고 바람직하게는 높은 양의 재조합체 단백질을 발현할 수 있다. 상기에 따라, 생각할 수 있는 발현 시스템 (즉 상기 기재된 바와 같은 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포)은 미생물, 예컨대 재조합체 박테리오파지 DNA, 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질전환된 박테리아 (예를 들어 이. 콜라이, 비. 서브틸리스(B. subtilis)); 재조합체 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모 (예를 들어 사카로미세스(Saccharomyces), 피키아(Pichia)); 재조합체 바이러스 발현 벡터 (예를 들어 바큘로바이러스)로 감염된 곤충 세포 시스템; 재조합체 바이러스 발현 벡터 (예를 들어 콜리플라워 모자이크 바이러스, CaMV; 담배 모자이크 바이러스, TMV)로 감염되거나 또는 재조합체 플라스미드 발현 벡터 (예를 들어, Ti 플라스미드)로 형질전환된 식물 세포 시스템을 포함한다. 포유류 세포의 게놈 (예를 들어 메탈로티오네인 프로모터) 또는 포유류 바이러스 (예를 들어 아데노바이러스 후기 프로모터; 백시니아 바이러스 7.5K 프로모터, 시토메갈로바이러스 (CMV) 주요 극초기 프로모터 (MIEP) 프로모터)로부터 유래된 프로모터를 함유하는 재조합체 발현 구축물을 보유하는 포유류 발현 시스템이 종종 바람직하다. 적합한 포유류 숙주 세포는 공지된 세포주 (예를 들어 COS, CHO, BLK, 293, 3T3 세포)로부터 선택될 수 있으나, 또한 림프구, 예컨대 세포독성 T 림프구 (CTL), CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 자연 살해 (NK) 세포, 자연 살해 T (NKT) 세포, 감마/ 델타-T-세포를 사용하는 것을 생각할 수 있다.
"생산 숙주 세포"로서 사용될 수 있는 예시적인 포유류 숙주 세포는 DHFR 마이너스 CHO 세포, 예컨대 DG44 및 DUXBI 1, NSO, COS (SV40 T 항원을 갖는 CVI의 유도체), HEK293 (인간 신장), 및 SP2 (마우스 골수종) 세포를 포함하는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO 세포)를 포함한다. 다른 예시적인 숙주 세포주는 HELA (인간 자궁경부 암종), CVI (원숭이 신장 계통), VERY, BHK (아기 햄스터 신장), MDCK, 293, WI38, R1610 (차이니즈 햄스터 섬유모세포) BALBC/3T3 (마우스 섬유모세포), HAK (햄스터 신장 계통), P3x63-Ag3.653 (마우스 골수종), BFA-IcIBPT (소 내피 세포), 및 RAJI (인간 림프구)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숙주 세포주는 전형적으로 상업 서비스, 아메리칸 티슈 컬쳐 컬렉션(American Tissue Culture Collection) (ATCC) 또는 공개된 문헌으로부터 입수가능하다. 비-포유류 세포, 예컨대 박테리아, 효모, 곤충 또는 식물 세포는 또한 용이하게 입수가능하고 또한 상기 기재된 바와 같은 "생산 숙주 세포"로서 사용될 수 있다. 예시적인 박테리아 숙주 세포는 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae), 이러한 에스케리키아 콜리(Escherichia coli), 살모넬라(Salmonella); 바실라세아에(Bacillaceae), 예컨대 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis); 뉴모코쿠스(Pneumococcus); 스트렙토코쿠스(Streptococcus), 및 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza)를 포함한다. 다른 숙주 세포는 효모 세포, 예컨대 사카로미세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae), 및 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함한다. 곤충 세포는, 제한 없이, 스포돕테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포를 포함한다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 (a) 상기 TCR의 발현을 초래하는 조건 하에 숙주 세포 (즉 생산 숙주 세포)를 인큐베이션하는 단계 및 (b) 상기 TCR을 정제하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 TCR을 생산하고 수득하는 방법을 제공한다.
발현 벡터를 보유하는 숙주 세포는 본원에 제공된 TCR, 특히 본원에서 다른 곳에 기재된 바와 같은 알파 쇄 및/또는 베타 쇄의 생산에 적절한 조건 하에 성장되고, 알파 및/또는 베타 쇄 단백질 합성에 대해 검정된다. 이중-쇄 TCR의 발현의 경우, 알파 및 베타 쇄 둘 다를 코딩하는 벡터는 전체 분자의 발현을 위해 숙주 세포에서 공동-발현될 수 있다. 본 발명의 TCR이 발현되면, 이는 관련 기술분야에 공지된 임의의 정제 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 (예를 들어 이온 교환 크로마토그래피 (예를 들어 수산화인회석 크로마토그래피), 친화도 크로마토그래피, 특히 단백질 A, 단백질 G 또는 렉틴 친화도 크로마토그래피, 크기 칼럼 크로마토그래피), 원심분리, 차등 용해도, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 또는 단백질의 정제를 위한 임의의 다른 표준 기술에 의해 정제될 수 있다. 통상의 기술자는 회수될 TCR의 개별 특징에 기반하는 적합한 정제 방법을 용이하게 선택할 수 있을 것이다.
본 발명의 맥락에서 기재되고 제공된 숙주 세포는 또한 본 발명의 뉴클레오티드 서열, 벡터 또는 TCR을 포함하는 "이펙터 숙주 세포"일 수 있다. 상기 이펙터 숙주 세포는 일상적인 방법을 사용하여 본 발명의 TCR을 코딩하는 핵산 서열을 포함하도록 변형되고, 본원에 기재된 TCR을 특히 세포 표면 상에 발현하는 것으로 예상된다. 본 발명의 목적을 위해, "본 발명의 TCR을 발현하는 변형된 숙주 세포"는 일반적으로, 예를 들어 첨부된 실시예에 기재된 바와 같은 RNA 형질감염에 의해, 본 발명에 따른 TCR을 발현하도록 처리되거나 또는 변경된 (이펙터 또는 생산) 숙주 세포를 지칭한다. 변형 또는 형질감염 또는 형질도입의 다른 방법, 예컨대 본원에서 다른 곳에 기재된 것이 또한 예상된다. 따라서 용어 "변형된 숙주 세포"는 바람직하게는 본 발명의 TCR을 발현하는 "형질감염된", "형질도입된" 및 "유전자 조작된" 숙주 세포를 포함한다. 바람직하게는, 이러한 "(변형된) 이펙터 숙주 세포" (특히 "(변형된) 이펙터 림프구")는 그의 특이적 항원 표적에 대한 TCR의 결합 시 세포내 신호 형질도입을 통해 이펙터 기능을 매개할 수 있다. 이러한 이펙터 기능은 예를 들어 퍼포린의 방출 (표적 세포막에 구멍을 생성함), 그랜자임 (세포내 작용하여 아폽토시스를 유발하는 프로테아제임), Fas 리간드의 발현 (FAS-보유 표적 세포에서 아폽토시스를 활성화시킴) 및 시토카인, 바람직하게는 Th1/Tc1 시토카인, 예컨대 IFN-감마, IL-2 및 TNF-α의 방출을 포함한다. 따라서, 치료될 대상체에서 그의 항원 표적을 인식하고 이에 결합할 수 있는 본 발명의 TCR을 발현하도록 조작된 이펙터 숙주 세포는 상기-언급된 이펙터 기능을 수행하며, 이로써 표적 (예를 들어 암) 세포를 살해하는 것으로 예상된다. 표적 세포의 세포용해는 예를 들어 TCR-형질감염된 수용자 T 세포와의 공동-배양 동안 형광 표지된 표적 세포의 소멸을 검출하는 CTL 형광 살해 검정 (CTL, USA)으로 평가될 수 있다.
상기 관점에서, 이펙터 숙주 세포는 바람직하게는, 즉 본원에 기재된 TCR 알파 및 베타 쇄를 전형적으로 포함하는 기능적 TCR; 및 또한 신호 전달 서브유닛 CD3 감마, 델타, 엡실론 및 제타 (CD3 복합체)를 발현한다. 게다가, 공동-수용체 CD4 또는 CD8의 발현이 또한 바람직할 수 있다. 일반적으로, 항원 결합, 수용체 활성화 및 하류 신호전달 (예를 들어 Lck, FYN, CD45, 및/또는 Zap70)에 수반된 요구되는 유전자를 보유하는 림프구, T 세포는 이펙터 숙주 세포로서 특히 적합하다. 그러나, CD3 신호 전달 서브유닛 및/또는 상기 언급된 하류 신호전달 분자 없이 (즉 본원에 기재된 항원 표적을 인식할 수 있으나, CD3 및/또는 상기 언급된 하류 신호전달 분자에 의해 매개된 기능을 초래하지 않음) "결합 도메인"으로서 본 발명의 TCR을 발현하는 이펙터 숙주 세포가 또한 본원에 예상된다. 이러한 이펙터 세포는 본원에 기재된 항원 표적을 인식할 수 있고, 임의로 CD3 신호전달 및/또는 상기 언급된 하류 신호전달 분자의 신호전달과 연관되지 않은 다른 기능을 초래할 수 있는 것으로 예상된다. 실시예는 본 발명의 TCR을 발현하고 예를 들어 이들의 항원 표적의 인식 시 세포독성 과립을 방출할 수 있는 NK 또는 NKT 세포를 포함한다.
따라서, 세포독성 T 림프구 (CTL), CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 자연 살해 (NK) 세포, 자연 살해 T (NKT) 세포, 감마/델타-T 세포는 유용한 림프구 이펙터 숙주 세포로서 간주된다. 본 발명의 재조합체 TCR을 발현하는 이러한 림프구는 또한 본원에서 "변형된 이펙터 림프구"로서 지칭된다. 그러나 통상의 기술자는 일반적으로 목적하는 이펙터 기능을 야기하는 TCR 신호전달 경로의 임의의 구성 요소가 관련 기술분야에 공지된 재조합체 유전자 조작 방법에 의해 적합한 숙주 세포로 도입될 수 있다는 것을 용이하게 인정할 것이다. 이펙터 숙주 세포 특히 림프구 예컨대 T 세포는 치료될 대상체로부터 수득되고 본 발명의 TCR을 발현하도록 형질전환되거나 또는 형질도입되는 자가 숙주 세포일 수 있다. 전형적으로, TCR의 재조합체 발현은 첨부된 실시예에 기재된 바와 같은 바이러스 벡터를 사용함으로써 달성될 것이다. 환자로부터 세포를 수득하고 단리하는 기술은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
이전에 언급된 바와 같이, 본원에 제공된 이펙터 숙주 세포는 특히 치료적 적용에 예상된다. 숙주 세포의 추가 유전자 변형은 치료적 효능을 증가시키기 위해 바람직할 수 있다. 예를 들어 자가 CD8+ T 세포를 "이펙터 숙주 세포"로서 사용할 때 적합한 추가적인 변형은 내인성 TCR, CTLA-4 및/또는 PD-1 발현의 하향조절; 및/또는 공동-자극 분자, 예컨대 CD28, CD134, CD137의 증폭을 포함한다. 상기 언급된 유전자 변형을 달성하기 위한 수단 및 방법은 관련 기술분야에 기재되었다.
숙주 세포의 표적화된 게놈 조작을 위한 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, siRNA를 사용한 유전자 녹다운 이외에, 그 중에서도 문헌 [Kim & Kim Nature Reviews Genetics 15, 321-334 (2014)]에서 검토된 바와 같이, 소위 "프로그래밍가능한 뉴클레아제", 예컨대 아연-핑거 뉴클레아제 (ZFN), 전사 활성인자-유사 이펙터 뉴클레아제 (TALEN) 및 박테리아 클러스터링된 규칙적 간격의 짧은 회문식 반복부 (CRISPR)-Cas (CRISPR-연관된) 시스템으로부터 유래된 RNA-가이드된 조작된 뉴클레아제 (RGEN)의 사용을 포함한다. 예를 들어, 프로그래밍가능한 뉴클레아제, 예컨대 TALEN은 "원치 않는" 단백질, 예컨대 PD-1, CTLA-4 또는 내인성 TCR을 코딩하는 DNA 영역을 커팅하는 데 이용될 수 있고, 이로써 이들의 발현을 감소시킬 수 있다. T 세포가 (이펙터) 숙주 세포로서 사용될 때, 내인성 TCR의 하향조절은 내인성 및 외인성 TCR 알파/베타 쇄의 원치 않는 "미스페어링"을 감소시키는 이익을 갖는다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 이러한 숙주 세포는, 예를 들어, 림프모구 세포주, 세포독성 T 림프구 (CTL), CD8+ T 세포 (바람직하게는 자가 CD8+ 세포), CD4+ T 세포 (바람직하게는 자가 CD4+ 세포), T 기억 줄기 세포 (TSCM), 자연 살해 (NK) 세포 (예를 들어, 또한 WO2016/116601에 기재되고 제공된 바와 같이, CD3 (CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론을 포함함)을 재조합 발현하도록 변형됨), 자연 살해 T (NKT) 세포, 및 감마/ 델타-T 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는 림프구로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 추가로 상기 TCR의 발현을 초래하는 조건 하에 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 숙주 세포를 인큐베이션하는 단계, 및 상기 TCR을 정제하는 단계를 포함하는, 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR을 수득하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 하기 중 1개 이상을 포함하는 제약 또는 진단 조성물에 관한 것이다:
(i) 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR;
(ii) 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 핵산 분자;
(iii) 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 벡터; 및/또는
(iv) 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 숙주 세포, 및
임의로 제약상 부형제(들).
용어 "제약 조성물"은 특히 인간에게 투여하기에 적합한 조성물을 지칭한다. 그러나, 비-인간 동물에 대한 투여에 적합한 조성물은 일반적으로 또한 용어에 의해 포함된다.
본 발명에 의해 예상되는 제약 조성물은 바람직하게는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 체크포인트 억제제를 추가로 포함할 수 있다. 모든 상기-언급된 억제제는 면역 반응 하향조절할 수 있는 면역 체크포인트 억제제이다. 세포독성 림프구-연관된 단백질 4 (CTLA-4) 억제제는 조절 T 세포에서 구성적으로 발현된 단백질 수용체이나, 단지 활성화 후 종래의 T 세포에서 상향조절된다. PD-1 및 PD-L1 억제제는 프로그래밍된 사멸-리간드 1 (PD-L1)과 그의 수용체, 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1)의 회합을 억제하는 작용한다. 이들 세포 표면 단백질의 상호작용은 면역계의 억제에 수반되고 감염 후 발생하여 방관자 숙주 세포의 살해를 제한하고 자가면역 질환을 예방한다. 따라서 상기 체크포인트 억제제가 본 발명에 따른 제약 조성물에 조합되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 제약 조성물은 체크포인트 억제제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 의해 포함된 추가 체크포인트 억제제는 LAG3, ICOS, TIM3, VISTA 및 CEACAM1이다. LAG3은 항원 활성화된 T-세포 상 억제성 수용체이다. ICOS 단백질은 CD28 및 CTLA-4 세포-표면 수용체 패밀리에 속한다. 이는 동종이량체를 형성하고 세포-세포 신호전달, 면역 반응, 및 세포 증식의 조절에서 중요한 역할을 한다. TIM3 또는 A형 간염 바이러스 세포 수용체는 이뮤노글로불린 슈퍼패밀리에 속하는 단백질, 및 TIM 패밀리의 단백질을 코딩한다. CD4-양성 T 헬퍼 림프구는 이들의 시토카인 분비 패턴에 기반하여 유형 1 (Th1) 및 2 (Th2)로 나뉠 수 있다. VISTA 또는 V-Set 면역조절 수용체는 T-세포 반응을 억제하는 면역조절 수용체를 코딩한다. CEACAM1 유전자는 암배아 항원 (CEA) 유전자 패밀리의 구성원을 코딩하며, 이는 이뮤노글로불린 슈퍼패밀리에 속한다. 이들 체크포인트 억제제는 또한 제약 조성물과 조합될 수 있다.
제약 조성물 및 그의 구성 요소 (즉 활성제 및 임의로 부형제)는 바람직하게는 제약상 허용되며, 즉 수용자에서 임의의 바람직하지 않은 국부 또는 전신 효과를 초래하지 않으면서 목적하는 치료적 효과를 끌어낼 수 있다. 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 예를 들어 멸균일 수 있다. 구체적으로, 용어 "제약상 허용되는"은 동물, 및 보다 특히 인간에 사용하기 위해 규제 기관 또는 다른 일반적으로 인식된 약전에 의해 승인된 것을 의미할 수 있다.
상기 기재된 활성제 (예를 들어 숙주 세포 또는 TCR)는 바람직하게는 치료 유효량으로 제약 조성물에 존재한다. "치료 유효량"에 의해 목적하는 치료적 효과를 끌어내는 활성제의 양이 의미된다. 치료적 효능 및 독성은, 예를 들어 세포 배양물에서 또는 시험 동물에서, 표준 절차, 예를 들어 ED50 (집단의 50 %에 치료적으로 유효한 용량) 및 LD50 (집단의 50 %에 치명적인 용량)에 의해 결정될 수 있다. 치료적 및 독성 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, 이는 비율, ED50/LD50으로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 제약 조성물이 바람직하다.
TCR 폴리뉴클레오티드, 벡터 또는 숙주 세포의 정확한 투여량은 공지된 기술을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인할 수 있을 것이다. 적합한 투여량은 충분한 양의 본 발명의 활성제를 제공하고 바람직하게는 치료적으로 유효하며, 즉 목적하는 치료적 효과를 끌어낸다.
관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 치료의 목적을 위한 조정 (예를 들어 완화 유지 vs. 질환의 급성 발적), 경로, 투여의 시간 및 빈도, 투여 제제의 시간 및 빈도, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 질환 상태의 중증도, 약물 조합(들), 반응 감수성, 및 요법에 대한 내성/반응이 필요할 수 있다. 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 가용성 TCR에 대한 적합한 투여량 범위는 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터를 사용하여 결정될 수 있고 ED50을 포함할 수 있다. 전형적으로, 투여량은 투여 경로에 따라 0.1 내지 100000 마이크로그램, 최대 약 2 g의 총 용량으로 달라질 수 있다. 본 발명의 활성제의 예시적인 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg의 범위이다. 특정 투여량 및 전달 방법에 대한 지침은 문헌에 제공된다. 치료가 본 발명의 활성제의 치료 유효 용량의 단일 투여, 또는 치료 유효 용량의 다중 투여를 필요로 할 수 있다는 것이 인식된다. 예를 들어, 일부 제약 조성물은 특정 조성물의 제제, 반감기 및 클리어런스 비율에 따라 3 내지 4일마다, 매주, 또는 2주마다 1회, 또는 1개월 내 1회 투여될 수 있다. 이전에 제시된 바와 같이, 제약 조성물은 임의로 1종 이상의 부형제 및/또는 추가적인 활성제를 포함할 수 있다.
용어 "부형제"는 충전제, 결합제, 붕해제, 코팅, 흡착제, 부착 방지제, 활택제, 보존제, 항산화제, 향료, 착색제, 감미제, 용매, 공동-용매, 완충제, 킬레이트제, 점도 부여제, 표면 활성제, 희석제, 습윤제, 담체, 희석제, 보존제, 유화제, 안정화제 및 장성 변형제를 포함한다. 본 발명의 목적하는 제약 조성물을 제조하기 위한 적합한 부형제를 선택하는 것은 통상의 기술자의 지식 내이다. 본 발명의 제약 조성물에 사용하기 위한 예시적인 담체는 염수, 완충 염수, 덱스트로스, 및 물을 포함한다. 전형적으로, 적합한 부형제의 선택은 그 중에서도 사용된 활성제, 치료될 질환, 및 제약 조성물의 목적하는 제제에 의존할 것이다.
본 발명은 추가로 1종 이상의 상기 명시된 본 발명의 활성제 (예를 들어 숙주 세포 또는 TCR 구축물), 및 치료될 질환의 치료 및/또는 예방에 적합한 1종 이상의 추가적인 활성제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 조합에 적합한 활성 성분의 바람직한 예는 공지된 항암 약물, 예컨대 시스-플라틴, 메이탄신 유도체, 라헬마이신, 칼리키아미신, 도세탁셀, 에토포시드, 젬시타빈, 이포스파미드, 이리노테칸, 멜팔란, 미톡산트론, 소르피머 소듐포토프린 II, 테모졸미드, 토포테칸, 트리메트레에이트 글루쿠로네이트, 아우리스타틴 E 빈크리스틴 및 독소루비신; 및 펩티드 세포독소, 예컨대 리신, 디프테리아 독소, 슈도모나스(pseudomonas) 박테리아 외독소 A, DNAase 및 RNAase; 방사성-핵종, 예컨대 아이오딘 131, 레늄 186, 인듐 111, 이트륨 90, 비스무트 210 및 213, 악티늄 225 및 아스타틴 213; 전구약물, 예컨대 항체 지시된 효소 전구-약물; 면역-자극제, 예컨대 IL-2, 케모카인, 예컨대 IL-8, 혈소판 인자 4, 흑색종 성장 자극 단백질 등, 항체 또는 그의 단편, 예컨대 항-CD3 항체 또는 그의 단편, 보체 활성화제, 이종 단백질 도메인, 동종이계 단백질 도메인, 바이러스/박테리아 단백질 도메인 및 바이러스/박테리아 펩티드를 포함한다.
다양한 경로가 본 발명에 따른 제약 조성물의 투여에 적용가능하다. 전형적으로, 투여는 비경구로 달성될 것이다. 비경구 전달 방법은 국소, 동맥-내, 근육내, 피하, 골수내, 척수강내, 뇌실내, 정맥내, 복강내, 자궁내, 질내, 설하 또는 비강내 투여를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은, 그 중에서도 사용된 활성제 (예를 들어 가용성 TCR)에 따라, 다양한 형태로, 예를 들어 고체, 액체, 기체상 또는 동결건조된 형태로 제제화될 수 있고, 그 중에서도, 연고, 크림, 경피 패치, 겔, 분말, 정제, 용액, 에어로졸, 과립, 환제, 현탁액, 에멀젼, 캡슐, 시럽, 액체, 엘릭시르, 추출물, 팅크제 또는 유체 추출물의 형태 또는 목적하는 투여 방법에 특히 적합한 형태일 수 있다. 의약을 생산하기 위한 그 자체로 공지된 공정은 문헌 [22nd edition of Remington's Pharmaceutical Sciences (Ed. Maack Publishing Co, Easton, Pa., 2012)]에 표시되고, 예를 들어 종래의 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 숙주 세포 또는 가용성 TCR을 포함하는 제약 조성물은 전형적으로 액체 형태로 제공될 것이고, 바람직하게는 제약상 허용되는 완충제를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물이 제조된 후, 이들은 적절한 용기에 배치될 수 있고 표시된 상태의 치료에 대해 표지될 수 있다. 이러한 표지는 예를 들어 투여의 양, 빈도 및 방법을 포함할 것이다. 상기의 관점에서 본 발명은 따라서 암의 검출, 진단, 예후, 예방 및/또는 치료에서 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 TCR, 핵산, 벡터 및/또는 숙주 세포를 제공한다.
TCR, 핵산, 벡터 및/또는 숙주 세포는 일반적으로 질환 또는 장애의 치료 검출, 진단, 예후, 예방 및/또는 치료에 이용될 수 있다. 그의 모든 문법적 형태의 용어 "치료"는 치료를 필요로 하는 대상체의 치료적 또는 예방적 치료를 포함한다. "치료적 또는 예방적 치료"는 임상 및/또는 병리학적 징후의 완전한 예방을 목표로 하는 예방적 치료 또는 임상 및/또는 병리학적 징후의 개선 또는 완화를 목표로 하는 치료적 치료를 포함한다. 용어 "치료"는 따라서 또한 질환의 개선 또는 예방을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물을 사용할 때 치료될 것으로 예상되는 이러한 질환은 바람직하게는 흑색종, 방광 암종, 결장 암종, 및 유방 선암종, 육종, 전립선암, 자궁암, 포도막암, 포도막 흑색종, 편평 두경부암, 윤활막 암종, 유잉 육종, 삼중 음성 유방암, 갑상선암, 고환암, 신장암, 췌장암, 난소암, 식도암, 비-소세포 폐암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 흑색종, 간세포 암종, 두경부암, 위암, 자궁내막암, 결장직장암, 담관암종, 유방암, 방광암, 골수성 백혈병 및 급성 림프모구성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 암이며, 바람직하게는 여기서 암은 NSCLC, SCLC, 유방, 난소 또는 결장직장암, 육종 또는 골육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "대상체" 또는 "개체" 또는 "동물" 또는 "환자"는 본원에서 요법이 목적하는 임의의 대상체, 특히 포유류 대상체를 지칭하는 데 상호교환적으로 사용된다. 포유류 대상체는 일반적으로 인간, 비-인간 영장류, 개, 고양이, 기니 피그, 토끼, 래트, 마우스, 말, 소, 암소 등을 포함한다. 그러나, 본원에 제공된 TCR, 핵산, 벡터, 숙주 세포 및 제약 조성물이 특히 인간 대상체, 특히 HLA-A2-양성인 것의 치료에 대해 예상된다는 것이 용이하게 이해될 것이다.
요법을 위해, TCR - 특히 본 발명의 가용성 TCR -, 본 발명의 핵산, 벡터 (예컨대 바이러스 벡터) 또는 숙주 세포는 그를 필요로 하는 대상체에게 직접적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 암을 검출하고/거나, 진단하고/거나, 예측하고/거나, 예방하고/거나 치료하는 방법에 사용하기 위한 TCR, 핵산, 벡터 또는 숙주 세포를 제공한다. 상기 방법은 (a) 본 발명의 (i) TCR (ii), 핵산, (iii) 벡터, (iv) 숙주 세포, 및/또는 (v) 제약 조성물 중 1개 이상을 제공하는 단계; 및 (b) (i)-(v) 중 1개 이상을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 임의로, 방법은 암 요법의 추가 단계, 예를 들어 방사선, 또는 1종 이상의 항암제의 투여를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 치료는 또한 (a) 대상체의 샘플을 제공하는 단계이며, 상기 샘플은 림프구를 포함하는 것인 단계; (b) 본 발명의 (i) TCR, (ii) 핵산, (ii) 벡터 (iv) 숙주 세포 및/또는 (v) 제약 조성물 중 1개 이상을 제공하는 단계 (c) 단계 (b)의 (i) 내지 (v) 중 1개 이상을 단계 (a)의 림프구로 도입하고, 이로써, 변형된 림프구를 수득하는 단계, (d) 단계 (c)의 변형된 림프구를 치료를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 단계 (a)에 제공된 림프구는 특히 상기 기재된 바와 같은 "이펙터 숙주 세포"인 것으로 예상되고 유리하게는 T 세포, NK 세포 및/또는 NKT 세포, 특히 CD8+ T 세포로부터 선택되고; 관련 기술분야에 공지된 일상적인 방법에 의해 대상체의 샘플 - 특히 혈액 샘플 - 로부터 이전 단계에서 수득될 수 있다. 그러나 또한 바람직하게는 본 발명의 TCR을 발현할 수 있고 본원에 기재된 바와 같은 목적하는 생물학적 이펙터 기능을 발휘하는 다른 림프구를 사용하는 것을 생각할 수 있다. 게다가, 상기 림프구는 전형적으로 대상체의 면역계와의 적합성을 위해 선택될 것이며, 즉 이들은 바람직하게는 면역원성 반응을 끌어내지 않을 것이다. 예를 들어, "보편적인 수용자 세포", 즉 시험관내 성장되고 확장될 수 있는 목적하는 생물학적 이펙터 기능을 발휘하는 보편적으로 양립할 수 있는 림프구를 사용하는 것을 생각할 수 있다. 이러한 세포의 사용은 따라서 단계 (a)에서 대상체 자신의 림프구를 수득하고 제공할 필요를 배제할 것이다. 단계 (c)의 생체외 도입은 전기천공을 통해 본원에 기재된 핵산 또는 벡터를 림프구로 도입함으로써, 또는 림프구를 바이러스 벡터, 예컨대 이펙터 숙주 세포의 맥락에서 이전에 기재된 바와 같은 렌티바이러스 또는 레트로바이러스 벡터로 감염시킴으로써 수행될 수 있다. 다른 생각할 수 있는 방법은 형질감염 시약, 예컨대 리포솜, 또는 일시적인 RNA 형질감염에 의한 사용을 포함한다. 예를 들어 (레트로-)바이러스 벡터 또는 일시적인 RNA 형질감염에 의한 (1차) T 세포로의 항원-특이적 TCR 유전자의 전달은 후속적으로 공여자로 재-도입될 수 있는 종양-연관된 항원-특이적 T 세포를 생성하기 위한 유망한 도구를 나타내며, 여기서 이들은 상기 항원을 발현하는 종양 세포를 특이적으로 표적화하고 파괴한다. 본 발명에서, 상기 종양-연관된 항원은 본원에 정의된 바와 같은 PRAME, 특히 그의 HLA-A*24 또는 HLA-A*02:17 결합된 형태이다.
본 발명에 따른 치료는 또한 (a) 대상체의 샘플을 제공하는 단계이며, 상기 샘플은 림프구를 포함하는 것인 단계를 포함할 수 있으나; 치료는 (b) (i) TCR; (ii) 핵산;(iii) 벡터; (iv) 숙주 세포; 및 (v) 제약 조성물 중 1개 이상을 제공하는 단계; (c) 단계 (b)의 (i) 내지 (v) 중 1개 이상을 단계의 림프구로 도입하고, 이로써, 변형된 림프구를 수득하는 단계, (d) 단계 (c)의 변형된 림프구를 치료를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 투여하는 단계로 이루어진다.
상기의 관점에서, 본 발명의 추가 측면은 따라서 변형된 림프구를 생성하기 위한, 본원에서 다른 곳에 기재된 바와 같은 TCR, 핵산 서열, 벡터 및/또는 숙주 세포의 용도이다. 예를 들어 핵산 및 벡터를 림프구로 도입하기 위한 수단 및 방법은 본원에서 다른 곳에 기재되었다.
본 발명은 또한 1종 이상의 진단제(들)로서, 본원에 기재된 바와 같은 TCR, 핵산, 벡터 및/또는 숙주 세포를 포함하는 진단 조성물을 제공한다. 전형적으로, 상기 진단제는 그의 항원 표적에 대한 그의 결합을 검출하기 위한 수단, 예를 들어 본 발명의 TCR 구축물의 맥락에서 기재된 바와 같은 표지를 포함할 것이다. 숙주 세포와 관련하여, 예를 들어 항원 인식 시 (세포독성 과립 대신에) 방출되는 염료 또는 조영제를 포함하는 변형된 숙주 세포를 사용하는 것을 생각할 수 있다.
본 발명은 추가로 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR, 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 핵산 분자, 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 벡터 및/또는 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 숙주 세포에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 암의 검출, 진단, 예후, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR, 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 핵산 분자, 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 벡터 및/또는 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 숙주 세포에 관한 것이다. 본 발명의 맥락에서, 구체적인 실시양태에서, 암은 흑색종, 방광 암종, 결장 암종, 유방 선암종, 육종, 전립선암, 자궁암, 포도막암, 포도막 흑색종, 편평 두경부암, 윤활막 암종, 유잉 육종, 삼중 음성 유방암, 갑상선암, 고환암, 신장암, 췌장암, 난소암, 식도암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 소세포 폐암 (SCLC), 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 흑색종, 간세포 암종, 두경부암, 위암, 자궁내막암, 결장직장암, 담관암종, 유방암, 방광암, 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 림프구성 암, 급성 골수성 백혈병, 포상 횡문근육종, 골암, 뇌암, 유방암, 항문, 항문관, 또는 항문직장암, 안암, 간내담관암, 관절암, 경부, 담낭, 또는 흉막암, 코, 비강, 또는 중이암, 구강암, 질암, 외음부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 암, 결장암, 식도암, 자궁경부암, 위장 카르시노이드 종양, 신경교종, 호지킨 림프종, 하인두암, 신장암, 후두암, 간암, 폐암, 악성 중피종, 흑색종, 다발성 골수종, 비인두암, 비-호지킨 림프종, 구강인두암, 난소암, 음경암, 췌장암, 복막, 장막, 및 장간막암, 인두암, 전립선암, 직장암, 신장암, 피부암, 소장암, 연조직암, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 요관암, 및 방광암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따라, 하나의 실시양태에서, 암의 예방 및/또는 치료는 하기를 포함할 수 있다:
(i) 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR,
(ii) 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 핵산 분자,
(iii) 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 벡터,
(iv) 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 숙주 세포, 및
(v) 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 제약 조성물
중 1개 이상을 제공하는 단계; 및
(i) 내지 (v) 중 적어도 1개를 암의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계.
본 발명에 따라, 또 다른 실시양태에서, 암의 예방 및/또는 치료는 하기를 포함할 수 있다:
(1) 대상체의 샘플을 제공하는 단계이며, 상기 샘플은 림프구를 포함하는 것인 단계;
(2) (i) 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR,
(ii) 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 핵산 분자,
(iii) 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 벡터,
(iv) 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 숙주 세포, 및
(v) 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 제약 조성물
중 1개 이상을 제공하는 단계;
(3) 단계 (2)의 (i) 내지 (v) 중 1개 이상을 단계 (1)의 림프구로 도입하고, 이로써, 변형된 림프구를 수득하는 단계; 및
(4) 단계 (3)의 변형된 림프구를 암의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 투여하는 단계.
본 발명은 추가로:
대상체의 샘플을 제공하는 단계이며, 상기 샘플은 1개 이상의 세포를 포함하는 것인 단계;
상기 샘플을
(i) 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR,
(ii) 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 숙주 세포, 및/또는
(iii) 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 제약 조성물
과 접촉시키며, 이로써 복합체를 형성하는 단계; 및
복합체를 검출하는 단계
를 포함하는, 대상체에서 암의 존재를 시험관내 검출하는 방법에 관한 것이며,
여기서 복합체의 검출은 대상체에서 암의 존재를 나타낸다.
본 발명은 추가로 변형된 림프구를 생성하기 위한, 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 TCR, 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 핵산 분자, 및/또는 본원에 기재되고 제공된 바와 같은 벡터의 용도에 관한 것이다.
표 1: 서열
본 발명은 또한 하기 항목을 특징으로 할 수 있다:
1. 아미노산 서열 LYVDSLFFL (서열식별번호: 2)에 따른 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이며 여기서 4개 이하의 아미노산이 치환된 것인 폴리펩티드, 또는
상기 폴리펩티드의 부분, 또는
상기 폴리펩티드 또는 그의 부분의 각각의 HLA-A 결합된 형태
에 결합할 수 있는 T 세포 수용체 (TCR)이며,
여기서 하기를 포함하는 TCR:
(A) 하기의 CDR3
(Aa) 서열식별번호: 12에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 알파 쇄, 및/또는
(Ab) 서열식별번호: 14에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 베타 쇄,
또는
(B) 하기의 CDR3
(Ba) 서열식별번호: 40에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 알파 쇄, 및/또는
(Bb) 서열식별번호: 42에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 베타 쇄.
2. 항목 1에 있어서,
(A)에 따른 CDR3을 포함하는 상기 TCR은
(Aa1) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 알파 쇄의 CDR1, 및/또는 서열식별번호: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 알파 쇄의 CDR2,
및/또는
(Ab1) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 베타 쇄의 CDR1, 및/또는 서열식별번호: 10의 아미노산 서열에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 베타 쇄의 CDR2
를 추가로 포함하거나,
또는 (B)에 따른 CDR3을 포함하는 상기 TCR은
(Ba1) 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 알파 쇄의 CDR1, 및/또는 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 알파 쇄의 CDR2,
및/또는
(Bb1) 서열식별번호: 34의 아미노산 서열에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 베타 쇄의 CDR1, 및/또는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 베타 쇄의 CDR2
를 추가로 포함하는 것인 TCR.
3. 항목 1 또는 2에 있어서, HLA-A는 HLA-A*24, 또는 HLA-A*02 코딩된 분자인 TCR.
4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 폴리펩티드, 또는 그의 부분, 또는 그의 HLA-A 결합된 형태에 대한 상기 TCR의 결합은 상기 TCR을 포함하는 세포에 의한 IFN-감마 분비를 유도하는 것인 TCR.
5. 항목 4에 있어서, 상기 TCR을 포함하는 세포의 IFN-감마 분비의 상기 유도는 아미노산 서열 LYVDSLFFL (서열식별번호: 2)에 따른 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이며 여기서 4개 이하의 아미노산이 치환된 것인 폴리펩티드, 또는 상기 폴리펩티드의 부분, 또는 상기 폴리펩티드 또는 그의 부분의 각각의 HLA-A 결합된 형태에 결합 시 상기 TCR을 포함하지 않는 대조군 세포와 비교하여 적어도 5-배 더 높은 것인 TCR.
6. 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서,
(A)에 따른 CDR3을 포함하는 상기 TCR은
(Aa2) 서열식별번호 16에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 16의 위치 47 내지 51에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 16의 위치 69 내지 75에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 16의 위치 109 내지 123에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 알파 쇄 가변 영역,
및/또는
(Ab2) 서열식별번호 18에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 18의 위치 46 내지 50에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 18의 위치 68 내지 73에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 18의 위치 110 내지 122에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 베타 쇄 가변 영역
을 포함하거나,
또는
(B)에 따른 CDR3을 포함하는 상기 TCR은
(Ba2) 서열식별번호 44에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 44의 위치 45 내지 49에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 44의 위치 67 내지 73에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 44의 위치 107 내지 121에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 알파 쇄 가변 영역,
및/또는
(Bb2) 서열식별번호 46에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 46의 위치 44 내지 49에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 46의 위치 67 내지 71에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 46의 위치 108 내지 122에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 베타 쇄 가변 영역
을 포함하는 것인 TCR.
7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 하기를 추가로 포함하는 TCR:
(i) TCR 알파 쇄 불변 영역, 및/또는
(ii) TCR 베타 쇄 불변 영역.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서,
(A)에 따른 CDR3을 포함하는 상기 TCR은
(Aa3) 서열식별번호 20에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 20의 위치 47 내지 51에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 20의 위치 69 내지 75에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 20의 위치 109 내지 123에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 알파 쇄,
및/또는
(Ab3) 서열식별번호 22에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 22의 위치 46 내지 50에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 22의 위치 68 내지 73에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 22의 위치 110 내지 122에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 베타 쇄
를 포함하거나
또는
(B)에 따른 CDR3을 포함하는 상기 TCR은
(Ba3) 서열식별번호 48에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 48의 위치 45 내지 49에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 48의 위치 67 내지 73에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 48의 위치 107 내지 121에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 알파 쇄,
및/또는
(Bb3) 서열식별번호 50에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 50의 위치 44 내지 49에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 50의 위치 67 내지 71에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 50의 위치 108 내지 122에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 베타 쇄
를 포함하는 것인 TCR.
9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 하기를 포함하는 TCR:
(A) 서로 공유 연결되어 TCR 이종이량체 또는 다량체를 형성하는,
(Aa), (Aa1), (Aa2) 또는 (Aa3)에 따른 적어도 1개의 TCR 알파 쇄 또는 그의 하위영역, 및
(Ab), (Ab1), (Ab2) 또는 (Ab3)에 따른 적어도 1개의 TCR 베타 쇄 또는 그의 하위영역,
또는
(B) 서로 공유 연결되어 TCR 이종이량체 또는 다량체를 형성하는,
(Ba), (Ba1), (Ba2) 또는 (Ba3)에 따른 적어도 1개의 TCR 알파 쇄 또는 그의 하위영역, 및
(Bb), (Bb1), (Bb2) 또는 (Bb3)에 따른 적어도 1개의 TCR 베타 쇄 또는 그의 하위영역.
10. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 TCR은 본래의 TCR, TCR 변이체, TCR 단편, 및 TCR 구축물로 이루어진 군으로부터 선택된 TCR.
11. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 수용성인 TCR.
12. 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1개의 분자 마커를 추가로 포함하는 TCR.
13. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 TCR을 코딩하는 핵산 분자.
14. 항목 13에 있어서, 서열식별번호: 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 또는 21 중 임의의 1개의 핵산 서열에 대해 적어도 80% 동일하거나; 또는 서열식별번호: 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 또는 49 중 임의의 1개의 핵산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 핵산 서열을 포함하는 핵산.
15. 항목 13 또는 14에 따른 핵산 분자를 포함하는 벡터.
16. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 TCR, 항목 13 또는 14에 따른 핵산 분자 또는 항목 15에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
17. 항목 16에 있어서 림프모구 세포주, 세포독성 T 림프구 (CTL), CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, T 기억 줄기 세포 (TSCM), 자연 살해 (NK) 세포, 자연 살해 T (NKT) 세포, 및 감마/ 델타-T 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는 림프구로부터 선택된 숙주 세포.
18. 하기를 포함하는, 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 TCR을 수득하는 방법:
상기 TCR의 발현을 초래하는 조건 하에 항목 16 또는 17에 따른 숙주 세포를 인큐베이션하는 단계, 및
상기 TCR을 정제하는 단계.
19. 하기 중 1개 이상을 포함하는 제약 또는 진단 조성물:
(i) 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 TCR;
(ii) 항목 13 또는 14에 따른 핵산 분자;
(iii) 항목 15에 따른 벡터; 및/또는
(iv) 항목 16 또는 17에 따른 숙주 세포,
및, 임의로, 제약상 부형제(들).
20. 항목 19에 있어서, 체크포인트 억제제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
21. 항목 20에 있어서, 상기 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
22. 의약으로서 사용하기 위한 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 TCR, 항목 13 또는 14에 따른 핵산 분자, 항목 15에 따른 벡터 및/또는 항목 16 또는 17에 따른 숙주 세포.
23. 암의 검출, 진단, 예후, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 TCR, 항목 13 또는 14에 따른 핵산 분자, 항목 15에 따른 벡터 및/또는 항목 16 또는 17에 따른 숙주 세포.
24. 항목 23에 있어서, 암은 흑색종, 방광 암종, 결장 암종, 유방 선암종, 육종, 전립선암, 자궁암, 포도막암, 포도막 흑색종, 편평 두경부암, 윤활막 암종, 유잉 육종, 삼중 음성 유방암, 갑상선암, 고환암, 신장암, 췌장암, 난소암, 식도암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 소세포 폐암 (SCLC), 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 흑색종, 간세포 암종, 두경부암, 위암, 자궁내막암, 결장직장암, 담관암종, 유방암, 방광암, 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 림프구성 암, 급성 골수성 백혈병, 포상 횡문근육종, 골암, 뇌암, 유방암, 항문, 항문관, 또는 항문직장암, 안암, 간내담관암, 관절암, 경부, 담낭, 또는 흉막암, 코, 비강, 또는 중이암, 구강암, 질암, 외음부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 암, 결장암, 식도암, 자궁경부암, 위장 카르시노이드 종양, 신경교종, 호지킨 림프종, 하인두암, 신장암, 후두암, 간암, 폐암, 악성 중피종, 흑색종, 다발성 골수종, 비인두암, 비-호지킨 림프종, 구강인두암, 난소암, 음경암, 췌장암, 복막, 장막, 및 장간막암, 인두암, 전립선암, 직장암, 신장암, 피부암, 소장암, 연조직암, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 요관암, 및 방광암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 TCR, 핵산 분자, 벡터 또는 숙주 세포.
25. 항목 23 또는 24에 있어서, 암의 예방 및/또는 치료는 하기를 포함하는 것인 TCR, 핵산, 벡터 및/또는 숙주 세포:
(i) 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 TCR,
(ii) 항목 13 또는 14에 따른 핵산 분자,
(iii) 항목 15에 따른 벡터,
(iv) 항목 16 또는 17에 따른 숙주 세포, 및
(v) 항목 19 내지 21 중 어느 하나의 제약 조성물
중 1개 이상을 제공하는 단계; 및
(i) 내지 (v) 중 적어도 1개를 암의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계.
26. 항목 23 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 암의 예방 및/또는 치료는 하기를 포함하는 것인 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 TCR, 항목 13 또는 14에 따른 핵산 분자, 항목 15에 따른 벡터 및/또는 항목 16 또는 17에 따른 숙주 세포:
(1) 대상체의 샘플을 제공하는 단계이며, 상기 샘플은 림프구를 포함하는 것인 단계;
(2) (i) 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 TCR,
(ii) 항목 13 또는 14에 따른 핵산 분자,
(iii) 항목 15에 따른 벡터,
(iv) 항목 16 또는 17에 따른 숙주 세포, 및
(v) 항목 19 내지 21 중 어느 하나의 제약 조성물
중 1개 이상을 제공하는 단계;
(3) 단계 (2)의 (i) 내지 (v) 중 1개 이상을 단계 (1)의 림프구로 도입하고, 이로써, 변형된 림프구를 수득하는 단계; 및
(4) 단계 (3)의 변형된 림프구를 암의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 투여하는 단계.
27. 대상체의 샘플을 제공하는 단계이며, 상기 샘플은 1개 이상의 세포를 포함하는 것인 단계;
상기 샘플을
(i) 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 TCR,
(ii) 항목 16 또는 17에 따른 숙주 세포, 및/또는
(iii) 항목 19 내지 21 중 어느 하나의 제약 조성물
과 접촉시키며, 이로써 복합체를 형성하는 단계; 및
복합체를 검출하는 단계
를 포함하는, 대상체에서 암의 존재를 시험관내 검출하는 방법이며,
여기서 복합체의 검출은 대상체에서 암의 존재를 나타내는 것인 방법.
28. 변형된 림프구를 생성하기 위한, 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 TCR, 항목 13 또는 14에 따른 핵산 분자, 및/또는 항목 15에 따른 벡터의 용도.
본 발명을 특징짓는 실시양태는 본원에 기재되고, 도면에 제시되고, 실시예에 예시되고, 청구항에 반영된다.
본원에 사용된 바와 같은, 단수 형태가 문맥상 달리 명백하게 지시되지 않는 한 복수형을 포함한다는 것이 유의되어야 한다. 따라서, 예를 들어, "시약"에 대한 언급은 이러한 상이한 시약 중 하나 이상을 포함하고 "방법"에 대한 언급은 본원에 기재된 방법에 대해 변형되거나 또는 치환될 수 있는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 동등한 단계 및 방법에 대한 언급을 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 일련의 요소에 선행하는 용어 "적어도"는 모든 요소를 일련으로 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 일상적인 실험을 사용하여, 본원에 기재된 본 발명의 구체적인 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식할 것이거나 또는 확인할 수 있다. 이러한 등가물은 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "및/또는"은 본원에 사용된 어디든지 "및", "또는" 및 "상기 용어에 의해 연결된 요소의 모든 또는 임의의 다른 조합"의 의미를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약" 또는 "대략"은 제공된 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 및 보다 바람직하게는 5% 또는 2% 이내를 의미한다.
본 명세서 및 이어지는 청구항 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함한다", 및 변이, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 명시된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹의 포함을 내포하나 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 제외하지 않는 것으로 이해될 것이다. 본원에 사용될 때 용어 "포함하는"은 용어 "함유하는" 또는 "포함하는" 또는 때때로 본원에 사용될 때 용어 "갖는"으로 치환될 수 있다.
본원에 사용될 때 "이루어진"은 청구항 요소에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 배제한다. 본원에 사용될 때, "본질적으로 이루어진"은 청구항의 기본 및 신규한 특징에 물질적으로 영향을 미치지 않는 물질 또는 단계를 배제하지 않는다.
본원에서 각각의 경우에 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진" 중 임의의 것은 다른 2개의 용어 중 어느 하나로 대체될 수 있다.
본 발명이 본원에 기재된 특정 방법론, 프로토콜, 및 시약 등에 제한되지 않고 그 자체로 다양할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 기재할 목적을 위한 것이고, 청구항에 의해 오직 정의되는, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
위든지 또는 아래든지, 본 명세서의 본문 전반에 걸쳐 인용된 모든 공개문헌 및 특허 (모든 특허, 특허 출원, 과학 공개문헌, 제조업체의 사양, 지침 등을 포함함)는 이로써 그 전문이 참조로서 포함된다. 본원에 어떠한 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 이러한 개시내용보다 선행할 자격이 부여되지 않는다는 인정으로서 해석되어서는 안 된다. 참조로서 포함된 자료가 본 명세서를 부정하거나 또는 이와 일치하지 않는 한, 본 명세서는 임의의 이러한 자료를 대체할 것이다.
도면은 하기를 제시한다:
도 1 HLA-A*24:02-코딩된 분자를 발현하는 림프모구 세포주 (LCL; EBV-형질전환된 B 세포)는 PRAME를 코딩하는 ivtRNA 또는 물로 전기천공되고 PRAME301-309 펩티드 또는 관련이 없는 펩티드로 적재되었다. 이들 세포는 TCR T402-93- 또는 TCR T116-49- 트랜스제닉 T 세포와의 공동-배양 검정에서 표적으로서 사용되었다. 형질도입되지 않은 T 세포는 음성 대조군으로서 역할을 하였다. 인큐베이션의 24시간 (h) 후, TCR 트랜스제닉 T 세포에 의한 IFN-γ 방출이 표준 ELISA에 의해 평가되었다. 이 실험은 2개의 상이한 공여자로 수행되었다. 하나의 대표적인 실험이 제시된다.
도 2 TCR T402-93 또는 TCR T116-49를 발현하는 CD8+ T 세포는 HLA-A*24-양성 PRAME-양성 종양 세포주 (K562, Mel624.38, CMK, SKHEP1) 또는 HLA-A*24-양성 PRAME-음성 종양 세포주 (Colo678, MCF-7, 22RV1)와 공동-배양되었다. 형질도입되지 않은 CD8+ T 세포는 음성 대조군으로서 역할을 하였다. PRAME를 코딩하는 ivtRNA 또는 물로 전기천공되고 PRAME301-309 펩티드 또는 관련이 없는 펩티드로 적재된 HLA-A*24-양성 LCL은 내부 표적 대조군으로서 포함되었다. 트랜스제닉 TCR-발현 T 세포의 활성화는 24h 공동-배양 후 IFN-γ 방출 ([pg/ml])을 측정하는 표준 ELISA에 의해 평가되었다. 표준 편차와 함께 중복의 평균 값이 제시된다. 이 실험은 2개의 상이한 공여자로 수행되었다. 하나의 대표적인 실험이 제시된다. 4000 pg 초과의 값은 3차 다항식을 사용하여 추정되었다.
도 3 적색-표지된 종양 세포주는 TCR T402-93- 또는 TCR T116-49-트랜스제닉 T 세포 및 형질도입되지 않은 T 세포와 함께 인큐베이션되었다. 세포를 105h의 기간에 걸쳐 생-세포 이미징 시스템을 사용하여 모니터링하여 TCR-트랜스제닉 T 세포에 의해 매개된 적색-표지된 종양 세포의 살해를 평가하였다. 총 통합된 강도 (RCU (적색 보정된 단위) x μm2/이미지)는 인큐사이트 줌(IncuCyte ZOOM)® 소프트웨어를 사용하여 계산되었다. 각각의 측정 지점은 3회의 기술적 복제의 평균을 나타낸다. 이 실험은 2개의 상이한 공여자로 수행되었다. 하나의 대표적인 실험이 제시된다.
도 4 HLA-A*24-양성 LCL은 적정량 (10-5 M 내지 10-9 M)의 PRAME301-309 펩티드로 적재되고 TCR T402-93- 또는 TCR T116-49-발현 CD8+ T 세포와 공동-배양되었다. 표준 ELISA를 수행하여 24h 후 T 세포에 의한 IFN-γ 방출을 평가하였다. 이펙터 세포 샘플당 최대 IFN-γ 방출은 100 %로 설정되었다. 이에 기반하여, 상대 IFN-γ 방출이 계산되었다. 이 실험은 2개의 상이한 공여자로 수행되었다. 하나의 대표적인 실험이 제시된다.
도 5 트레오닌 스캐닝 검정이 TCR T402-93 및 TCR T116-49에 의해 인식된 9-량체 PRAME301-309 (LYVDSLFFL) 펩티드에 대해 수행되었다. PRAME301-309 펩티드에 포함된 아미노산은 트레오닌에 의해 연속적으로 대체되었다 (교환된 aa는 볼드체로 제시됨). HLA-A*24-양성 LCL은 변형된 펩티드 (10-5M)로 적재되고 인큐베이션의 24h 후 표준 ELISA에 의해 IFN-γ 분비를 평가하는 데 TCR T402-93 또는 TCR T116-49를 발현하는 T 세포 및 형질도입되지 않은 T 세포와의 공동-배양에 사용되었다. 표준 편차와 함께 중복의 평균 값이 제시된다. 이 실험은 2개의 상이한 공여자로 수행되었다. 하나의 대표적인 실험이 제시된다.
도 6 야생형 9-량체 PRAME301-309 (LYVDSLFFL) 펩티드와 비교하여 최대 3개의 아미노산 차이를 갖는 펩티드가 엑스피토프(Expitope) 2.0® 도구를 사용하여 선택되었다. 미스매치된 펩티드는 HLA-A*24-양성 LCL (10-5M) 상에 적재되었고 TCR T402-93- 또는 TCR T116-49-트랜스제닉 T 세포에 의한 인식이 시험되었다. PRAME301-309-적재된 LCL은 내부 양성 대조군으로서 포함되었다. T 세포의 활성화는 인큐베이션의 24h 후 표준 ELISA IFN-γ를 사용하여 평가되었다. 이 실험은 2개의 상이한 공여자로 수행되었다. 하나의 대표적인 실험이 제시된다.
도 7 TCR T116-49-형질도입된 T 세포는 독일 및 미국/유럽 백인 집단에서 가장 빈번한 HLA-A, -B 및 -C 대립유전자를 포함하는 52개의 LCL로 이루어진 세포 라이브러리와 공동-배양되었다. 또한, 동일한 52개의 LCL은 PRAME301-309 펩티드로 적재되고 TCR T116-49-형질도입된 T 세포와의 공동-배양에서 시험되었다. 표준 ELISA를 수행하여 인큐베이션의 24h 후 T 세포에 의한 IFN-γ 방출을 평가하였다. 이 실험은 2개의 상이한 공여자로 수행되었다. 하나의 대표적인 실험이 제시된다.
도 1 HLA-A*24:02-코딩된 분자를 발현하는 림프모구 세포주 (LCL; EBV-형질전환된 B 세포)는 PRAME를 코딩하는 ivtRNA 또는 물로 전기천공되고 PRAME301-309 펩티드 또는 관련이 없는 펩티드로 적재되었다. 이들 세포는 TCR T402-93- 또는 TCR T116-49- 트랜스제닉 T 세포와의 공동-배양 검정에서 표적으로서 사용되었다. 형질도입되지 않은 T 세포는 음성 대조군으로서 역할을 하였다. 인큐베이션의 24시간 (h) 후, TCR 트랜스제닉 T 세포에 의한 IFN-γ 방출이 표준 ELISA에 의해 평가되었다. 이 실험은 2개의 상이한 공여자로 수행되었다. 하나의 대표적인 실험이 제시된다.
도 2 TCR T402-93 또는 TCR T116-49를 발현하는 CD8+ T 세포는 HLA-A*24-양성 PRAME-양성 종양 세포주 (K562, Mel624.38, CMK, SKHEP1) 또는 HLA-A*24-양성 PRAME-음성 종양 세포주 (Colo678, MCF-7, 22RV1)와 공동-배양되었다. 형질도입되지 않은 CD8+ T 세포는 음성 대조군으로서 역할을 하였다. PRAME를 코딩하는 ivtRNA 또는 물로 전기천공되고 PRAME301-309 펩티드 또는 관련이 없는 펩티드로 적재된 HLA-A*24-양성 LCL은 내부 표적 대조군으로서 포함되었다. 트랜스제닉 TCR-발현 T 세포의 활성화는 24h 공동-배양 후 IFN-γ 방출 ([pg/ml])을 측정하는 표준 ELISA에 의해 평가되었다. 표준 편차와 함께 중복의 평균 값이 제시된다. 이 실험은 2개의 상이한 공여자로 수행되었다. 하나의 대표적인 실험이 제시된다. 4000 pg 초과의 값은 3차 다항식을 사용하여 추정되었다.
도 3 적색-표지된 종양 세포주는 TCR T402-93- 또는 TCR T116-49-트랜스제닉 T 세포 및 형질도입되지 않은 T 세포와 함께 인큐베이션되었다. 세포를 105h의 기간에 걸쳐 생-세포 이미징 시스템을 사용하여 모니터링하여 TCR-트랜스제닉 T 세포에 의해 매개된 적색-표지된 종양 세포의 살해를 평가하였다. 총 통합된 강도 (RCU (적색 보정된 단위) x μm2/이미지)는 인큐사이트 줌(IncuCyte ZOOM)® 소프트웨어를 사용하여 계산되었다. 각각의 측정 지점은 3회의 기술적 복제의 평균을 나타낸다. 이 실험은 2개의 상이한 공여자로 수행되었다. 하나의 대표적인 실험이 제시된다.
도 4 HLA-A*24-양성 LCL은 적정량 (10-5 M 내지 10-9 M)의 PRAME301-309 펩티드로 적재되고 TCR T402-93- 또는 TCR T116-49-발현 CD8+ T 세포와 공동-배양되었다. 표준 ELISA를 수행하여 24h 후 T 세포에 의한 IFN-γ 방출을 평가하였다. 이펙터 세포 샘플당 최대 IFN-γ 방출은 100 %로 설정되었다. 이에 기반하여, 상대 IFN-γ 방출이 계산되었다. 이 실험은 2개의 상이한 공여자로 수행되었다. 하나의 대표적인 실험이 제시된다.
도 5 트레오닌 스캐닝 검정이 TCR T402-93 및 TCR T116-49에 의해 인식된 9-량체 PRAME301-309 (LYVDSLFFL) 펩티드에 대해 수행되었다. PRAME301-309 펩티드에 포함된 아미노산은 트레오닌에 의해 연속적으로 대체되었다 (교환된 aa는 볼드체로 제시됨). HLA-A*24-양성 LCL은 변형된 펩티드 (10-5M)로 적재되고 인큐베이션의 24h 후 표준 ELISA에 의해 IFN-γ 분비를 평가하는 데 TCR T402-93 또는 TCR T116-49를 발현하는 T 세포 및 형질도입되지 않은 T 세포와의 공동-배양에 사용되었다. 표준 편차와 함께 중복의 평균 값이 제시된다. 이 실험은 2개의 상이한 공여자로 수행되었다. 하나의 대표적인 실험이 제시된다.
도 6 야생형 9-량체 PRAME301-309 (LYVDSLFFL) 펩티드와 비교하여 최대 3개의 아미노산 차이를 갖는 펩티드가 엑스피토프(Expitope) 2.0® 도구를 사용하여 선택되었다. 미스매치된 펩티드는 HLA-A*24-양성 LCL (10-5M) 상에 적재되었고 TCR T402-93- 또는 TCR T116-49-트랜스제닉 T 세포에 의한 인식이 시험되었다. PRAME301-309-적재된 LCL은 내부 양성 대조군으로서 포함되었다. T 세포의 활성화는 인큐베이션의 24h 후 표준 ELISA IFN-γ를 사용하여 평가되었다. 이 실험은 2개의 상이한 공여자로 수행되었다. 하나의 대표적인 실험이 제시된다.
도 7 TCR T116-49-형질도입된 T 세포는 독일 및 미국/유럽 백인 집단에서 가장 빈번한 HLA-A, -B 및 -C 대립유전자를 포함하는 52개의 LCL로 이루어진 세포 라이브러리와 공동-배양되었다. 또한, 동일한 52개의 LCL은 PRAME301-309 펩티드로 적재되고 TCR T116-49-형질도입된 T 세포와의 공동-배양에서 시험되었다. 표준 ELISA를 수행하여 인큐베이션의 24h 후 T 세포에 의한 IFN-γ 방출을 평가하였다. 이 실험은 2개의 상이한 공여자로 수행되었다. 하나의 대표적인 실험이 제시된다.
본 발명은 추가로 하기 실시예에 의해 예시된다. 하지만, 실시예 및 그에 기재된 구체적인 실시양태는 본 발명을 이러한 구체적인 실시양태로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1: PRAME301-309-특이적 HLA-A24-제한된 TCR의 단리
시험관내 프라이밍 접근법이 임의의 목적하는 HLA 제한 및 항원 특이성의 T 세포 클론을 단리하는 데 사용되었다. 프라이밍 시스템은 항원-제시 세포로서 HLA-A*24:02-음성 건강한 공여자의 성숙 수지상 세포 (mDC) 및 반응 세포로서 자가 CD8-풍부한 T 세포를 사용하였다. 전장 인간 PRAME 아미노산 서열을 코딩하는 시험관내 전사된 RNA (ivtRNA)는 특이적 항원의 공급원으로서 역할을 하였다. 동시에, 인간 HLA-A*24:02-코딩 ivtRNA (https://www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/로부터 유래된 서열)는 제한 요소의 공급원으로서 사용되고 이 전용 HLA 대립유전자 (WO2007/017201에 기재된 바와 같음)의 측면에서 동종이계 프라이밍을 설정하기 위해 mDC로 형질감염되었다. mDC로의 전기천공 후, PRAME-코딩 ivtRNA는 전장 단백질로 번역되었으며, 이는 후속적으로 프로세싱되고 형질감염된 mDC에 의해 발현되는 트랜스제닉 HLA-A*24 분자에 의해 펩티드로서 제시되었다. T 세포와 동일한 공여자로부터의 ivtRNA-형질감염된 mDC의 시험관내 공동-배양은 상응하는 TCR의 공급원으로서 역할을 한 항원-특이적 T 세포의 새로 유도를 야기하였다.
HLA-A*24:02-코딩 ivtRNA 및 PRAME ivtRNA로 형질감염된 mDC를 사용하는 동종이계 T 세포 프라이밍 접근법은 하기 프로토콜에 따른 동종이계 HLA-A*24:02-코딩된 분자에 의한 펩티드 제시를 사용하여 달성되었다:
HLA-A*24:02/PRAME 프라이밍
단핵구는 HLA-A*24:02-음성 건강한 공여자로부터 유래되었고 상응하는 mDC는 문헌 [Jonuleit et al. protocol (Jonuleit et al., Eur. J. Immunol. 1997, 27:3135-3142)]에 따른 적합한 성숙 칵테일을 사용하여 생산되었다. mDC는 동시에 PRAME을 코딩하는 20 μg ivtRNA 및 HLA-A*24 분자를 코딩하는 20 μg ivtRNA로 전기천공되었다. 제조된 mDC는 후속적으로 자가 CD8+ T 세포와 1:10의 비율로 약 14일 동안 IL-2 (50 단위/ml)로 보충된 적합한 세포 배지에서 공동-배양되었다. 후속적으로, PRAME301-309-특이적 T 세포는 HLA-A*24:02 PRAME301-309 다량체를 사용하여 확인되고 FACS 기술을 사용하는 단일 세포 분류에 의해 분리되었다. HLA-A*24 분자 상 목적하는 PRAME301-309 에피토프를 인식한 유망한 T 세포 클론의 확인 후, 상응하는 T 세포 수용체 (TCR) 서열은 차세대 시퀀싱 (NGS)에 의해 분석되었다. 확인된 HLA-A*24-제한된 PRAME301-309 -특이적 TCR (T402-93 및 T116-49)은 수용자 T 세포로 발현되었고 기능 및 특이성에 관한 특징규명이 수행되었다.
실시예 2: 항원 특이성의 평가
HLA-A*24:02-코딩된 분자를 발현하는 LCL은 10-5 M의 농도로 특이적 PRAME301-309 펩티드 또는 관련이 없는 펩티드로 적재되었다. 추가적으로, 동일한 HLA-A*24-양성 LCL은 PRAME를 코딩하는 ivtRNA 또는 음성 대조군으로서 물로 전기천공되었다. 각각의 표적 세포주는 10000개의 T 세포 및 20000개의 표적/96-웰을 사용하여 1:2의 이펙터 대 표적 (E:T) 비율로 TCR T402-93 또는 TCR T116-49로 형질도입된 T 세포와 공동-배양되었다. 형질도입되지 않은 T 세포 (UT)는 음성 대조군으로서 포함되었다. 공동-배양의 24h 후, T 세포에 의해 방출된 IFN-γ는 표준 ELISA에 의해 측정되었다.
결과:
TCR T402-93- 및 TCR T116-49 -형질도입된 T 세포 둘 다는 특이적 PRAME301-309 펩티드뿐만 아니라 PRAME-형질감염된 LCL을 인식하였다. 유의하면, TCR T116-49를 발현하는 T 세포는 TCR T402-93-트랜스제닉 T 세포와 비교하여 양성 표적과 인큐베이션 후 더 높은 수준의 방출된 IFN-γ를 나타냈다. 관련이 없는 펩티드로 적재된 및 물-전기천공된 LCL의 인식은 관측되지 않았다 (도 1).
실시예 3: 종양 세포 인식
T 세포에 의한 IFN-γ 방출의 평가
TCR T402-93 또는 TCR T116-49로 형질도입된 이펙터 T 세포는 PRAME-양성 종양 세포주 (K562, Mel624.38, CMK, SKHEP1) 또는 PRAME-음성 종양 세포주 (Colo678, MCF-7, 22RV1)와 공동-배양되었다. 선택된 종양 세포주 중에서, CMK 및 SKHEP1 세포주는 HLA-A*24에 대해 내인성으로 양성이지만, 다른 5개의 세포주는 내인성으로 HLA-A*24-음성이다. 따라서, 이들 5개의 세포주는 HLA-A*24 (K562, Mel624.38, 22RV1)로의 형질도입 또는 HLA-A*24 분자를 코딩하는 ivtRNA (Colo678 및 MCF-7)로의 형질감염 후 시험되었다. 형질도입되지 않은 CD8+ T 세포는 음성 대조군으로서 역할을 하였다. PRAME를 코딩하는 ivtRNA 또는 물로 전기천공되고 PRAME301-309 펩티드 또는 관련이 없는 펩티드로 적재된 HLA-A*24-양성 LCL은 내부 대조군으로서 포함되었다. T 세포 및 표적 세포는 1:1의 E:T 비율 (10000개 E/10000개 T/96-웰)로 공동-배양되었다. 트랜스제닉 TCR-발현 T 세포의 활성화는 24h 공동-배양 후 IFN-γ 방출 ([pg/ml])을 측정하는 표준 ELISA에 의해 평가되었다. 4000 pg 초과의 값은 3차 다항식을 사용하여 추정되었다.
결과:
TCR T116-49-형질도입된 T 세포는 모든 시험된 PRAME-양성 종양 세포의 인식을 나타냈지만, TCR T402-93-형질도입된 T 세포는 4개의 PRAME-양성 세포 (K562 및 Mel624.38) 중 단지 2개와의 공동-배양 후 높은 수준의 IFN-γ를 방출하였다. 임의의 PRAME-음성 세포의 인식은 TCR T116-49-형질도입된 T 세포와의 공동-배양에서 관측되지 않았다. 대조적으로, PRAME-음성 세포주 (MCF-7)의 약간의 인식은 TCR 402-93을 발현하는 T 세포에 대해 관측되었다 (도 2).
T 세포에 의해 매개된 살해의 평가
TCR 트랜스제닉 T 세포에 의해 매개된 살해를 평가하기 위해, 2개의 PRAME-양성 종양 세포주 (Mel624.38, SKHEP1) 및 PRAME-음성 종양 세포주 (Colo678)가 표적 세포로서 선택되었다. 선택된 종양 세포주 중에서, SKHEP1 세포주는 HLA-A*24에 대해 내인성으로 양성이지만, 다른 3개의 세포주는 내인성으로 HLA-A*24-음성이다. 따라서, SKHEP1 세포는 오직 mCherry (적색 형광 단백질)로 형질도입되었지만, 다른 2개의 세포주는 mCherry에 연결된 HLA-A*24로 형질도입되었다. 적색-표지된 종양 세포는 공동-배양의 시작 전 2일에 96-웰 평저 플레이트에 시딩되었다 (Mel624.38 및 SKHEP1 5000개 세포/웰, Colo678 10000개 세포/웰). 내부 양성 대조군으로서, 동일한 종양 세포주는 추가적으로 PRAME301-309 펩티드로 적재되었다. 웰당 TCR T402-93- 또는 TCR T116-49를 발현하는 10000개의 T 세포를 추가한 후, 공동-배양 플레이트는 생-세포 이미징 시스템 (인큐사이트 줌® 장치)으로 전달되었다. 세포를 105h의 총 기간에 걸쳐 모니터링하여 TCR-트랜스제닉 T 세포에 의해 매개된 적색-표지된 종양 세포의 살해를 평가하였다. 총 통합된 강도 (RCU (적색 보정된 단위) x μm2/이미지)로 지정된, 이미지에서의 대상의 적색 형광 강도의 총 합계는 인큐사이트 줌® 소프트웨어를 사용하여 계산되었다.
결과:
TCR-형질도입된 샘플 둘 다는 Mel624.38 PRAME-양성 세포주의 성장에 영향을 미쳤지만, 대조적으로 오직 TCR T116-49-형질도입된 T 세포만이 SKHEP1 PRAME-양성 세포주의 효율적인 살해를 매개하였다. TCR-형질도입된 샘플 둘 다는 PRAME-음성 종양 세포의 확장에 영향을 미치지 않았다. 펩티드 적재 후 각각의 표적 세포주는 TCR-형질도입된 T 세포에 의해 효율적으로 살해되었다. 대조적으로, 표적 세포 성장이 형질도입되지 않은 T 세포가 공동-배양에서 이펙터로서 사용되었을 때 모든 종양 세포주에 대해 관측되었다 (도 3).
실시예 4: 기능적 결합력
실험의 목표는 PRAME301-309 -특이적 TCR의 기능적 결합력을 측정하는 것이었다. 기능적 결합력은, 예컨대 트랜스제닉 TCR과 pMHC 복합체 사이의 개별 비공유 결합 상호작용의 다중 친화도의 축적된 힘을 지칭한다. TCR-트랜스제닉 T 세포 집단의 기능적 결합력은 적정량의 PRAME301-309 펩티드 (10-5 M 내지 10-9 M)로 적재된 HLA-A*24-양성 LCL과의 공동-배양에서 반수-최대 상대 IFN-γ 방출로서 측정되었다. T 세포 및 표적 세포는 1:1의 E:T 비율 (10000개 E/10000개 T/96-웰)로 공동-배양되었다. 형질도입되지 않은 CD8+ T 세포가 T 세포의 내인성 TCR에 의해 매개되고 트랜스제닉 TCR-특이적 인식과 관련되지 않은 반응성을 빼기 위해 내부 대조군으로서 사용되었다. 표준 ELISA를 수행하여 24h 후 T 세포에 의한 IFN-γ 방출을 평가하였다. 이펙터 세포 샘플당 최대 IFN-γ 방출은 100 %로 설정되었다. 이에 기반하여, 상대 IFN-γ 방출이 계산되었다. 이 실험은 2개의 상이한 공여자로 수행되었다. 하나의 대표적인 실험이 제시된다.
결과:
TCR T116-49-형질도입된 T 세포는 TCR T402-93-형질도입된 T 세포와 비교하여 더 높은 기능적 결합력을 나타냈으며, 이는 표적 펩티드에 대한 더 높은 감수성을 나타낸다 (도 4).
실시예 5: TCR 인식 모티프 (트레오닌 스캔 검정)
실험의 목표는 TCR에 의한 직접적인 인식 또는 HLA-A*24:02- 코딩된 분자에 결합하는 펩티드에 필수적인 PRAME301-309 에피토프 내 중요한 잔기를 평가하는 것이었다. 아미노산 치환 스캐닝은 이들 잔기가 아미노산 트레오닌으로 교환될 때마다 TCR에 의한 인식을 제거하는 에피토프 서열에서의 중요한 아미노산을 정의하는 데 사용되었다. 이들 "고정된" 아미노산은 고유한 TCR 인식 모티프를 정의하는 데 사용될 수 있다. 트레오닌 스캐닝 검정이 TCR T402-93 및 TCR T116-49에 의해 인식된 9-량체 PRAME301-309 펩티드에 대해 수행되었다. PRAME301-309 펩티드에 포함된 아미노산은 트레오닌에 의해 연속적으로 대체되었다. HLA-A*24-양성 LCL은 변형된 펩티드 (10-5M)뿐만 아니라 야생형 PRAME301-309 펩티드로 적재되고 TCR T402-93 또는 TCR T116-49를 발현하는 T 세포와의 공동-배양에 사용되었다. 형질도입되지 않은 T 세포는 내부 대조군으로서 역할을 하였다. T 세포 및 표적 세포는 1:1의 E:T 비율 (10000개 E/10000개 T/96-웰)로 공동-배양되었다. T 세포에 의한 IFN-γ 분비를 평가하기 위해 표준 ELISA가 공동-배양의 24h 후 수행되었다.
결과:
TCR T116-49-형질도입된 T 세포는 TCR T402-93-형질도입된 T 세포와 비교하여 더 적은 고정된 위치를 갖는 상이한 TCR 인식 모티프를 나타냈다 (도 5).
실시예 6: 미스매치된 펩티드의 인식
엑스피토프 2.0® 도구 (엑스피토프® 2.0; Jaravine et al. BMC Cancer 2017)를 사용하는 인실리코 분석에 의해, 야생형 9-량체 PRAME301-309 에피토프와 비교하여 최대 3개의 미스매치를 포함하는 52개의 펩티드가 선택되었다. 미스매치된 펩티드는 HLA-A*24-양성 LCL (10-5M) 상에 적재되었고 TCR T402-93- 및 TCR T116-49-트랜스제닉 T 세포에 의한 인식이 시험되었다. 야생형 PRAME301-309 펩티드-적재된 LCL뿐만 아니라 적재되지 않은 LCL은 내부 대조군으로서 포함되었다. T 세포 및 표적 세포는 1:1의 E:T 비율 (10000개 E/10000개 T/96-웰)로 공동-배양되었다. T 세포의 활성화는 인큐베이션의 24h 후 표준 ELISA IFN-γ를 사용하여 평가되었다.
결과:
TCR 트랜스제닉 T 세포 샘플은 야생형 PRAME301-309 펩티드를 인식하였지만 적재되지 않은 표적은 인식하지 않았고 따라서 트랜스제닉 T 세포의 기능성을 입증하였다. TCR T402-93-형질도입된 T 세포는 또한 펩티드 #4, #33, #38 및 #42로 적재된 표적 세포에 의해 활성화되었지만, TCR T116-49-형질도입된 T 세포는 미스매치된 펩티드 #18로 적재된 LCL로 자극 시 IFN-γ를 방출한다 (도 6 및 표 2).
표 2: T402-93- 또는 TCR T116-49-트랜스제닉 T 세포에 의해 인식된 52개의 시험된 펩티드 중 5개의 미스매치된 펩티드의 목록
펩티드 #4 (YYSDSIFFL)는 서열식별번호: 52에 제시되고, 펩티드 #33 (LYVDTIGFL)은 서열식별번호: 53에 제시되고, 펩티드 #38 (DYVDSLYFC)은 서열식별번호: 54에 제시되고, 펩티드 #42 (LYYDHLGFL)는 서열식별번호: 55에 제시되고 펩티드 #18 (DYVGTLFFL)은 서열식별번호: 56에 제시된다.
실시예 7: LCL 라이브러리
독일 및 미국/유럽 백인 집단에서 가장 빈번한 HLA-A, -B 및 -C 대립유전자를 포함하는 52개의 LCL로 이루어진 세포 라이브러리가 확립되었다. 이들 집단 중 어느 하나의 0.5% 초과의 HLA 대립유전자 빈도는 적어도 1개의 세포주에 의해 포함되었고, 5% 초과의 빈도를 나타내는 HLA 대립유전자는 적어도 2개의 LCL로 포함된다 (HLA-A*11:01 제외). 실험의 제1 목표는 TCR 116-49에 의한 빈번한 HLA 동종이형의 잠재적인 표적 항원-독립적인 교차-인식을 조사하는 것이었다. HLA-동종 교차-인식은 동종이계 HLA 분자와 상호작용하는 TCR의 능력으로서 정의될 수 있으며 여기서 이들 상호작용은 또한 정교한 펩티드 및 HLA 특이성을 나타내기 위해 기재된다. 따라서, 52개의 LCL은 TCR T116-49를 발현하는 T 세포와 함께 인큐베이션되었다. 실험의 추가적인 목표는 PRAME301-309 에피토프를 제시할 수 있고 TCR T116-49-트랜스제닉 T 세포에 의해 인식될 수 있는 HLA-A*24:02 이외의 공통 HLA-A 하위-대립유전자를 결정하는 것이었다 (HLA 제한 미세-타이핑). 따라서, 52개의 LCL은 PRAME301-309 펩티드 (10-5M)로 적재되고 후속적으로 TCR T116-49-트랜스제닉 T 세포와의 공동-배양에서 표적으로서 사용되었다. 인큐베이션의 24h 후, 표준 ELISA를 수행하여 T 세포에 의한 IFN-γ 방출을 측정하였다.
결과:
TCR 116-49-형질도입된 T 세포에 의한 IFN-γ 방출은 라이브러리에 포함된 모든 PRAME301-309 펩티드-적재된 HLA-A*24:02-양성 LCL과의 공동-배양 후 관측되었다. TCR 116-49-트랜스제닉 T 세포는 펩티드 적재가 없는 것뿐만 아니라 PRAME301-309 펩티드의 적재 후 HLA-A*02:02를 발현하는 LCL을 약간 인식하였으며, 이는 HLA-A*02:02 대립유전자에 대한 잠재적인 HLA-동종 교차 인식을 시사한다. HLA-A*02:17을 발현하는 2개의 LCL은 오직 PRAME301-309 펩티드 적재 후 TCR T116-49-트랜스제닉 T 세포에 의해 인식되었으며, 이는 PRAME301-309 에피토프가 또한 HLA-A*02:17-코딩된 분자 상에 제시되어 TCR T116-49-트랜스제닉 T 세포의 활성화를 야기할 수 있다는 것을 나타낸다.
서열 (상충할 경우 하기 서열이 WIPO ST.25 표준에 따른 서열 목록의 서열을 지배함):
SEQUENCE LISTING
<110> Medigene Immunotherapies GmbH
<120> Novel PRAME receptors and uses thereof
<130> MED17180EP
<150> EP20198096.8
<151> 2020-09-24
<160> 56
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 27
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
ctctatgtgg actctttatt tttcctt 27
<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Leu Tyr Val Asp Ser Leu Phe Phe Leu
1 5
<210> 3
<211> 15
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
aaggccctgt acagc 15
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Lys Ala Leu Tyr Ser
1 5
<210> 5
<211> 15
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 5
gagaaccatc ggtac 15
<210> 6
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Glu Asn His Arg Tyr
1 5
<210> 7
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 7
ctgctgaaag gcggcgagca g 21
<210> 8
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Leu Leu Lys Gly Gly Glu Gln
1 5
<210> 9
<211> 18
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 9
agctacggcg tgaaggac 18
<210> 10
<211> 6
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 10
Ser Tyr Gly Val Lys Asp
1 5
<210> 11
<211> 45
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 11
tgcggcacag ccaatagcgg cggcagcaac tacaagctga ccttc 45
<210> 12
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Cys Gly Thr Ala Asn Ser Gly Gly Ser Asn Tyr Lys Leu Thr Phe
1 5 10 15
<210> 13
<211> 39
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 13
tgcgccatca gcgactacga gggcaccgag gcctttttt 39
<210> 14
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Cys Ala Ile Ser Asp Tyr Glu Gly Thr Glu Ala Phe Phe
1 5 10
<210> 15
<211> 402
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 15
atggagacac tgctgaaggt gctgtctggc acactgctgt ggcagctgac ctgggtccga 60
tctcagcagc ctgttcagtc tcctcaggcc gtgatcctga gagaaggcga ggacgccgtg 120
atcaactgca gcagctctaa ggccctgtac agcgtgcact ggtacagaca gaagcacggc 180
gaggcccctg tgttcctgat gatcctgctg aaaggcggcg agcagaaggg ccacgagaag 240
atcagcgcca gcttcaacga gaagaagcag cagtccagcc tgtacctgac agccagccag 300
ctgagctaca gcggcaccta cttttgcggc acagccaata gcggcggcag caactacaag 360
ctgaccttcg gcaagggcac cctgctgacc gtgaatccca at 402
<210> 16
<211> 134
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Met Glu Thr Leu Leu Lys Val Leu Ser Gly Thr Leu Leu Trp Gln Leu
1 5 10 15
Thr Trp Val Arg Ser Gln Gln Pro Val Gln Ser Pro Gln Ala Val Ile
20 25 30
Leu Arg Glu Gly Glu Asp Ala Val Ile Asn Cys Ser Ser Ser Lys Ala
35 40 45
Leu Tyr Ser Val His Trp Tyr Arg Gln Lys His Gly Glu Ala Pro Val
50 55 60
Phe Leu Met Ile Leu Leu Lys Gly Gly Glu Gln Lys Gly His Glu Lys
65 70 75 80
Ile Ser Ala Ser Phe Asn Glu Lys Lys Gln Gln Ser Ser Leu Tyr Leu
85 90 95
Thr Ala Ser Gln Leu Ser Tyr Ser Gly Thr Tyr Phe Cys Gly Thr Ala
100 105 110
Asn Ser Gly Gly Ser Asn Tyr Lys Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr Leu
115 120 125
Leu Thr Val Asn Pro Asn
130
<210> 17
<211> 393
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 17
atgggcacca gactgttctt ctacgtggcc ctgtgtctgc tgtggacagg ccatgtggat 60
gccggaatca cacagagccc cagacacaaa gtgaccgaga caggcacccc tgtgacactg 120
agatgtcacc agaccgagaa ccatcggtac atgtattggt acagacagga ccccggccac 180
ggcctgagac tgatccacta tagctacggc gtgaaggaca ccgacaaggg cgaagtgtct 240
gacggctaca gcgtgtccag aagcaagacc gaggacttcc tgctgaccct ggaaagcgcc 300
acaagcagcc agaccagcgt gtacttctgc gccatcagcg actacgaggg caccgaggcc 360
ttttttggcc aaggcacaag actgaccgtg gtg 393
<210> 18
<211> 131
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Met Gly Thr Arg Leu Phe Phe Tyr Val Ala Leu Cys Leu Leu Trp Thr
1 5 10 15
Gly His Val Asp Ala Gly Ile Thr Gln Ser Pro Arg His Lys Val Thr
20 25 30
Glu Thr Gly Thr Pro Val Thr Leu Arg Cys His Gln Thr Glu Asn His
35 40 45
Arg Tyr Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly His Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Tyr Gly Val Lys Asp Thr Asp Lys Gly Glu Val Ser
65 70 75 80
Asp Gly Tyr Ser Val Ser Arg Ser Lys Thr Glu Asp Phe Leu Leu Thr
85 90 95
Leu Glu Ser Ala Thr Ser Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ile
100 105 110
Ser Asp Tyr Glu Gly Thr Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Thr Val Val
130
<210> 19
<211> 810
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 19
atggagacac tgctgaaggt gctgtctggc acactgctgt ggcagctgac ctgggtccga 60
tctcagcagc ctgttcagtc tcctcaggcc gtgatcctga gagaaggcga ggacgccgtg 120
atcaactgca gcagctctaa ggccctgtac agcgtgcact ggtacagaca gaagcacggc 180
gaggcccctg tgttcctgat gatcctgctg aaaggcggcg agcagaaggg ccacgagaag 240
atcagcgcca gcttcaacga gaagaagcag cagtccagcc tgtacctgac agccagccag 300
ctgagctaca gcggcaccta cttttgcggc acagccaata gcggcggcag caactacaag 360
ctgaccttcg gcaagggcac cctgctgacc gtgaatccca atatccagaa tccggagccc 420
gccgtatacc agctgaagga ccctagaagc caggacagca ccctgtgcct gttcaccgac 480
ttcgacagcc agatcaacgt gcccaagacc atggaaagcg gcaccttcat caccgacaag 540
acagtgctgg acatgaaggc catggacagc aagtccaacg gcgcaatcgc ctggtccaac 600
cagaccagct tcacatgcca ggacatcttc aaagagacaa acgccacata ccccagcagc 660
gacgtgccct gtgatgccac cctgacagag aagtccttcg agacagacat gaacctgaac 720
ttccagaatc tgtccgtgat gggcctgaga atcctgctgc tgaaggtggc cggcttcaat 780
ctgctgatga ccctgcggct gtggtccagc 810
<210> 20
<211> 270
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Met Glu Thr Leu Leu Lys Val Leu Ser Gly Thr Leu Leu Trp Gln Leu
1 5 10 15
Thr Trp Val Arg Ser Gln Gln Pro Val Gln Ser Pro Gln Ala Val Ile
20 25 30
Leu Arg Glu Gly Glu Asp Ala Val Ile Asn Cys Ser Ser Ser Lys Ala
35 40 45
Leu Tyr Ser Val His Trp Tyr Arg Gln Lys His Gly Glu Ala Pro Val
50 55 60
Phe Leu Met Ile Leu Leu Lys Gly Gly Glu Gln Lys Gly His Glu Lys
65 70 75 80
Ile Ser Ala Ser Phe Asn Glu Lys Lys Gln Gln Ser Ser Leu Tyr Leu
85 90 95
Thr Ala Ser Gln Leu Ser Tyr Ser Gly Thr Tyr Phe Cys Gly Thr Ala
100 105 110
Asn Ser Gly Gly Ser Asn Tyr Lys Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr Leu
115 120 125
Leu Thr Val Asn Pro Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln
130 135 140
Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp
145 150 155 160
Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe
165 170 175
Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser
180 185 190
Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp
195 200 205
Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys
210 215 220
Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn
225 230 235 240
Phe Gln Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val
245 250 255
Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
<210> 21
<211> 912
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 21
atgggcacca gactgttctt ctacgtggcc ctgtgtctgc tgtggacagg ccatgtggat 60
gccggaatca cacagagccc cagacacaaa gtgaccgaga caggcacccc tgtgacactg 120
agatgtcacc agaccgagaa ccatcggtac atgtattggt acagacagga ccccggccac 180
ggcctgagac tgatccacta tagctacggc gtgaaggaca ccgacaaggg cgaagtgtct 240
gacggctaca gcgtgtccag aagcaagacc gaggacttcc tgctgaccct ggaaagcgcc 300
acaagcagcc agaccagcgt gtacttctgc gccatcagcg actacgaggg caccgaggcc 360
ttttttggcc aaggcacaag actgaccgtg gtggaagatc tccggaacgt gaccccccct 420
aaagtgaccc tgttcgaacc cagcaaggcc gagatcgcca acaagcagaa agccaccctc 480
gtgtgcctgg ccagaggctt cttccccgac catgtggaac tgtcttggtg ggtcaacggc 540
aaagaggtgc acagcggagt gtccaccgac cctcaggcct acaaagagag caactacagc 600
tactgcctga gcagcagact gcgggtgtcc gccaccttct ggcacaaccc ccggaaccac 660
ttcagatgcc aggtgcagtt tcacggcctg agcgaagagg acaagtggcc cgaaggctcc 720
cccaagcccg tgacccagaa tatctctgcc gaggcctggg gcagagccga ctgtggaatt 780
accagcgcca gctaccacca gggcgtgctg tctgccacca tcctgtacga gatcctgctg 840
ggcaaggcca ccctgtacgc cgtgctggtg tctggcctgg tgctgatggc catggtcaag 900
aagaagaaca gc 912
<210> 22
<211> 304
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Met Gly Thr Arg Leu Phe Phe Tyr Val Ala Leu Cys Leu Leu Trp Thr
1 5 10 15
Gly His Val Asp Ala Gly Ile Thr Gln Ser Pro Arg His Lys Val Thr
20 25 30
Glu Thr Gly Thr Pro Val Thr Leu Arg Cys His Gln Thr Glu Asn His
35 40 45
Arg Tyr Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly His Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Tyr Gly Val Lys Asp Thr Asp Lys Gly Glu Val Ser
65 70 75 80
Asp Gly Tyr Ser Val Ser Arg Ser Lys Thr Glu Asp Phe Leu Leu Thr
85 90 95
Leu Glu Ser Ala Thr Ser Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ile
100 105 110
Ser Asp Tyr Glu Gly Thr Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Thr Val Val Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Thr Leu
130 135 140
Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu
145 150 155 160
Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp
165 170 175
Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln
180 185 190
Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg
195 200 205
Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln
210 215 220
Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser
225 230 235 240
Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala
245 250 255
Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu Ser Ala
260 265 270
Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val
275 280 285
Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn Ser
290 295 300
<210> 23
<211> 408
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 23
atccagaatc cggagcccgc cgtataccag ctgaaggacc ctagaagcca ggacagcacc 60
ctgtgcctgt tcaccgactt cgacagccag atcaacgtgc ccaagaccat ggaaagcggc 120
accttcatca ccgacaagac agtgctggac atgaaggcca tggacagcaa gtccaacggc 180
gcaatcgcct ggtccaacca gaccagcttc acatgccagg acatcttcaa agagacaaac 240
gccacatacc ccagcagcga cgtgccctgt gatgccaccc tgacagagaa gtccttcgag 300
acagacatga acctgaactt ccagaatctg tccgtgatgg gcctgagaat cctgctgctg 360
aaggtggccg gcttcaatct gctgatgacc ctgcggctgt ggtccagc 408
<210> 24
<211> 136
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser
1 5 10 15
Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn
20 25 30
Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Thr Val
35 40 45
Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp
50 55 60
Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn
65 70 75 80
Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu
85 90 95
Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val
100 105 110
Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu
115 120 125
Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
130 135
<210> 25
<211> 519
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 25
gaagatctcc ggaacgtgac cccccctaaa gtgaccctgt tcgaacccag caaggccgag 60
atcgccaaca agcagaaagc caccctcgtg tgcctggcca gaggcttctt ccccgaccat 120
gtggaactgt cttggtgggt caacggcaaa gaggtgcaca gcggagtgtc caccgaccct 180
caggcctaca aagagagcaa ctacagctac tgcctgagca gcagactgcg ggtgtccgcc 240
accttctggc acaacccccg gaaccacttc agatgccagg tgcagtttca cggcctgagc 300
gaagaggaca agtggcccga aggctccccc aagcccgtga cccagaatat ctctgccgag 360
gcctggggca gagccgactg tggaattacc agcgccagct accaccaggg cgtgctgtct 420
gccaccatcc tgtacgagat cctgctgggc aaggccaccc tgtacgccgt gctggtgtct 480
ggcctggtgc tgatggccat ggtcaagaag aagaacagc 519
<210> 26
<211> 173
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Thr Leu Phe Glu Pro
1 5 10 15
Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
20 25 30
Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
35 40 45
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys
50 55 60
Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala
65 70 75 80
Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe
85 90 95
His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro
100 105 110
Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly
115 120 125
Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu
130 135 140
Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser
145 150 155 160
Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn Ser
165 170
<210> 27
<211> 140
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser
1 5 10 15
Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn
20 25 30
Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val
35 40 45
Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp
50 55 60
Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile
65 70 75 80
Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val
85 90 95
Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln
100 105 110
Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly
115 120 125
Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
130 135 140
<210> 28
<211> 176
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser
1 5 10 15
Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala
20 25 30
Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly
35 40 45
Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu
50 55 60
Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg
65 70 75 80
Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln
85 90 95
Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg
100 105 110
Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala
115 120 125
Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala
130 135 140
Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val
145 150 155 160
Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Phe
165 170 175
<210> 29
<211> 140
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 29
Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser
1 5 10 15
Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn
20 25 30
Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val
35 40 45
Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp
50 55 60
Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile
65 70 75 80
Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Val
85 90 95
Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln
100 105 110
Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly
115 120 125
Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
130 135 140
<210> 30
<211> 177
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro
1 5 10 15
Ser Lys Ala Glu Ile Ala His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
20 25 30
Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
35 40 45
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys
50 55 60
Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
65 70 75 80
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
85 90 95
Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
100 105 110
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
115 120 125
Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu Ser
130 135 140
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
145 150 155 160
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
165 170 175
Phe
<210> 31
<211> 15
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 31
accacactga gcaac 15
<210> 32
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Thr Thr Leu Ser Asn
1 5
<210> 33
<211> 18
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 33
ggcaccagca atcccaac 18
<210> 34
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Gly Thr Ser Asn Pro Asn
1 5
<210> 35
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 35
ctggtcaagt ccggcgaagt g 21
<210> 36
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Leu Val Lys Ser Gly Glu Val
1 5
<210> 37
<211> 15
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 37
agcgtcggca tcggc 15
<210> 38
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Ser Val Gly Ile Gly
1 5
<210> 39
<211> 45
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 39
tgtgctggcg ccctgcctag agccggcagc tatcaactga cattc 45
<210> 40
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 40
Cys Ala Gly Ala Leu Pro Arg Ala Gly Ser Tyr Gln Leu Thr Phe
1 5 10 15
<210> 41
<211> 45
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 41
tgtgcttgga gcctcggagc cggctacacc gacacacagt atttt 45
<210> 42
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
Cys Ala Trp Ser Leu Gly Ala Gly Tyr Thr Asp Thr Gln Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 43
<211> 396
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 43
atgctgctga tcacctccat gctggtgctg tggatgcagc tgagccaagt gaacggccag 60
caagtgatgc agatccctca gtaccagcac gtgcaagaag gcgaggactt caccacctac 120
tgcaacagca gcaccacact gagcaacatc cagtggtaca agcagcggcc tggcggacac 180
cctgtgtttc tgatccagct ggtcaagtcc ggcgaagtga agaagcagaa gcggctgacc 240
ttccagttcg gcgaggccaa gaagaacagc agcctgcaca tcaccgccac acagaccacc 300
gatgtgggca cctacttttg tgctggcgcc ctgcctagag ccggcagcta tcaactgaca 360
ttcggcaagg gcaccaagct gagcgtgatc cccaac 396
<210> 44
<211> 132
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Met Leu Leu Ile Thr Ser Met Leu Val Leu Trp Met Gln Leu Ser Gln
1 5 10 15
Val Asn Gly Gln Gln Val Met Gln Ile Pro Gln Tyr Gln His Val Gln
20 25 30
Glu Gly Glu Asp Phe Thr Thr Tyr Cys Asn Ser Ser Thr Thr Leu Ser
35 40 45
Asn Ile Gln Trp Tyr Lys Gln Arg Pro Gly Gly His Pro Val Phe Leu
50 55 60
Ile Gln Leu Val Lys Ser Gly Glu Val Lys Lys Gln Lys Arg Leu Thr
65 70 75 80
Phe Gln Phe Gly Glu Ala Lys Lys Asn Ser Ser Leu His Ile Thr Ala
85 90 95
Thr Gln Thr Thr Asp Val Gly Thr Tyr Phe Cys Ala Gly Ala Leu Pro
100 105 110
Arg Ala Gly Ser Tyr Gln Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr Lys Leu Ser
115 120 125
Val Ile Pro Asn
130
<210> 45
<211> 393
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 45
atgctgtgtt ctctgctggc tctgctgctg ggcacctttt ttggcgtcag aagccagacc 60
atccaccagt ggcctgctac actggtgcag cctgttggaa gccctctgag cctggaatgt 120
accgtggaag gcaccagcaa tcccaacctg tactggtaca gacaggccgc tggaagagga 180
ctgcagctgc tgttttacag cgtcggcatc ggccagatca gcagcgaggt tccacagaat 240
ctgagcgcca gcagacccca ggacagacag tttatcctga gcagcaagaa gctgctgctg 300
agcgacagcg gcttctacct gtgtgcttgg agcctcggag ccggctacac cgacacacag 360
tattttggcc ctggcaccag actgaccgtg ctg 393
<210> 46
<211> 131
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 46
Met Leu Cys Ser Leu Leu Ala Leu Leu Leu Gly Thr Phe Phe Gly Val
1 5 10 15
Arg Ser Gln Thr Ile His Gln Trp Pro Ala Thr Leu Val Gln Pro Val
20 25 30
Gly Ser Pro Leu Ser Leu Glu Cys Thr Val Glu Gly Thr Ser Asn Pro
35 40 45
Asn Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Ala Gly Arg Gly Leu Gln Leu Leu
50 55 60
Phe Tyr Ser Val Gly Ile Gly Gln Ile Ser Ser Glu Val Pro Gln Asn
65 70 75 80
Leu Ser Ala Ser Arg Pro Gln Asp Arg Gln Phe Ile Leu Ser Ser Lys
85 90 95
Lys Leu Leu Leu Ser Asp Ser Gly Phe Tyr Leu Cys Ala Trp Ser Leu
100 105 110
Gly Ala Gly Tyr Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Thr Val Leu
130
<210> 47
<211> 804
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 47
atgctgctga tcacctccat gctggtgctg tggatgcagc tgagccaagt gaacggccag 60
caagtgatgc agatccctca gtaccagcac gtgcaagaag gcgaggactt caccacctac 120
tgcaacagca gcaccacact gagcaacatc cagtggtaca agcagcggcc tggcggacac 180
cctgtgtttc tgatccagct ggtcaagtcc ggcgaagtga agaagcagaa gcggctgacc 240
ttccagttcg gcgaggccaa gaagaacagc agcctgcaca tcaccgccac acagaccacc 300
gatgtgggca cctacttttg tgctggcgcc ctgcctagag ccggcagcta tcaactgaca 360
ttcggcaagg gcaccaagct gagcgtgatc cccaacatcc agaatccgga gcccgccgta 420
taccagctga aggaccctag aagccaggac agcaccctgt gcctgttcac cgacttcgac 480
agccagatca acgtgcccaa gaccatggaa agcggcacct tcatcaccga caagacagtg 540
ctggacatga aggccatgga cagcaagtcc aacggcgcaa tcgcctggtc caaccagacc 600
agcttcacat gccaggacat cttcaaagag acaaacgcca cataccccag cagcgacgtg 660
ccctgtgatg ccaccctgac agagaagtcc ttcgagacag acatgaacct gaacttccag 720
aatctgtccg tgatgggcct gagaatcctg ctgctgaagg tggccggctt caatctgctg 780
atgaccctgc ggctgtggtc cagc 804
<210> 48
<211> 268
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
Met Leu Leu Ile Thr Ser Met Leu Val Leu Trp Met Gln Leu Ser Gln
1 5 10 15
Val Asn Gly Gln Gln Val Met Gln Ile Pro Gln Tyr Gln His Val Gln
20 25 30
Glu Gly Glu Asp Phe Thr Thr Tyr Cys Asn Ser Ser Thr Thr Leu Ser
35 40 45
Asn Ile Gln Trp Tyr Lys Gln Arg Pro Gly Gly His Pro Val Phe Leu
50 55 60
Ile Gln Leu Val Lys Ser Gly Glu Val Lys Lys Gln Lys Arg Leu Thr
65 70 75 80
Phe Gln Phe Gly Glu Ala Lys Lys Asn Ser Ser Leu His Ile Thr Ala
85 90 95
Thr Gln Thr Thr Asp Val Gly Thr Tyr Phe Cys Ala Gly Ala Leu Pro
100 105 110
Arg Ala Gly Ser Tyr Gln Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr Lys Leu Ser
115 120 125
Val Ile Pro Asn Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys
130 135 140
Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp
145 150 155 160
Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr
165 170 175
Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly
180 185 190
Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe
195 200 205
Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala
210 215 220
Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln
225 230 235 240
Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly
245 250 255
Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265
<210> 49
<211> 912
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 49
atgctgtgtt ctctgctggc tctgctgctg ggcacctttt ttggcgtcag aagccagacc 60
atccaccagt ggcctgctac actggtgcag cctgttggaa gccctctgag cctggaatgt 120
accgtggaag gcaccagcaa tcccaacctg tactggtaca gacaggccgc tggaagagga 180
ctgcagctgc tgttttacag cgtcggcatc ggccagatca gcagcgaggt tccacagaat 240
ctgagcgcca gcagacccca ggacagacag tttatcctga gcagcaagaa gctgctgctg 300
agcgacagcg gcttctacct gtgtgcttgg agcctcggag ccggctacac cgacacacag 360
tattttggcc ctggcaccag actgaccgtg ctggaagatc tccggaacgt gaccccccct 420
aaagtgaccc tgttcgaacc cagcaaggcc gagatcgcca acaagcagaa agccaccctc 480
gtgtgcctgg ccagaggctt cttccccgac catgtggaac tgtcttggtg ggtcaacggc 540
aaagaggtgc acagcggagt gtccaccgac cctcaggcct acaaagagag caactacagc 600
tactgcctga gcagcagact gcgggtgtcc gccaccttct ggcacaaccc ccggaaccac 660
ttcagatgcc aggtgcagtt tcacggcctg agcgaagagg acaagtggcc cgaaggctcc 720
cccaagcccg tgacccagaa tatctctgcc gaggcctggg gcagagccga ctgtggaatt 780
accagcgcca gctaccacca gggcgtgctg tctgccacca tcctgtacga gatcctgctg 840
ggcaaggcca ccctgtacgc cgtgctggtg tctggcctgg tgctgatggc catggtcaag 900
aagaagaaca gc 912
<210> 50
<211> 304
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Met Leu Cys Ser Leu Leu Ala Leu Leu Leu Gly Thr Phe Phe Gly Val
1 5 10 15
Arg Ser Gln Thr Ile His Gln Trp Pro Ala Thr Leu Val Gln Pro Val
20 25 30
Gly Ser Pro Leu Ser Leu Glu Cys Thr Val Glu Gly Thr Ser Asn Pro
35 40 45
Asn Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Ala Gly Arg Gly Leu Gln Leu Leu
50 55 60
Phe Tyr Ser Val Gly Ile Gly Gln Ile Ser Ser Glu Val Pro Gln Asn
65 70 75 80
Leu Ser Ala Ser Arg Pro Gln Asp Arg Gln Phe Ile Leu Ser Ser Lys
85 90 95
Lys Leu Leu Leu Ser Asp Ser Gly Phe Tyr Leu Cys Ala Trp Ser Leu
100 105 110
Gly Ala Gly Tyr Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Thr Val Leu Glu Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Thr Leu
130 135 140
Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu
145 150 155 160
Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp
165 170 175
Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln
180 185 190
Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg
195 200 205
Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln
210 215 220
Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser
225 230 235 240
Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala
245 250 255
Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu Ser Ala
260 265 270
Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val
275 280 285
Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn Ser
290 295 300
<210> 51
<211> 509
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 51
Met Glu Arg Arg Arg Leu Trp Gly Ser Ile Gln Ser Arg Tyr Ile Ser
1 5 10 15
Met Ser Val Trp Thr Ser Pro Arg Arg Leu Val Glu Leu Ala Gly Gln
20 25 30
Ser Leu Leu Lys Asp Glu Ala Leu Ala Ile Ala Ala Leu Glu Leu Leu
35 40 45
Pro Arg Glu Leu Phe Pro Pro Leu Phe Met Ala Ala Phe Asp Gly Arg
50 55 60
His Ser Gln Thr Leu Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe Thr Cys
65 70 75 80
Leu Pro Leu Gly Val Leu Met Lys Gly Gln His Leu His Leu Glu Thr
85 90 95
Phe Lys Ala Val Leu Asp Gly Leu Asp Val Leu Leu Ala Gln Glu Val
100 105 110
Arg Pro Arg Arg Trp Lys Leu Gln Val Leu Asp Leu Arg Lys Asn Ser
115 120 125
His Gln Asp Phe Trp Thr Val Trp Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Tyr
130 135 140
Ser Phe Pro Glu Pro Glu Ala Ala Gln Pro Met Thr Lys Lys Arg Lys
145 150 155 160
Val Asp Gly Leu Ser Thr Glu Ala Glu Gln Pro Phe Ile Pro Val Glu
165 170 175
Val Leu Val Asp Leu Phe Leu Lys Glu Gly Ala Cys Asp Glu Leu Phe
180 185 190
Ser Tyr Leu Ile Glu Lys Val Lys Arg Lys Lys Asn Val Leu Arg Leu
195 200 205
Cys Cys Lys Lys Leu Lys Ile Phe Ala Met Pro Met Gln Asp Ile Lys
210 215 220
Met Ile Leu Lys Met Val Gln Leu Asp Ser Ile Glu Asp Leu Glu Val
225 230 235 240
Thr Cys Thr Trp Lys Leu Pro Thr Leu Ala Lys Phe Ser Pro Tyr Leu
245 250 255
Gly Gln Met Ile Asn Leu Arg Arg Leu Leu Leu Ser His Ile His Ala
260 265 270
Ser Ser Tyr Ile Ser Pro Glu Lys Glu Glu Gln Tyr Ile Ala Gln Phe
275 280 285
Thr Ser Gln Phe Leu Ser Leu Gln Cys Leu Gln Ala Leu Tyr Val Asp
290 295 300
Ser Leu Phe Phe Leu Arg Gly Arg Leu Asp Gln Leu Leu Arg His Val
305 310 315 320
Met Asn Pro Leu Glu Thr Leu Ser Ile Thr Asn Cys Arg Leu Ser Glu
325 330 335
Gly Asp Val Met His Leu Ser Gln Ser Pro Ser Val Ser Gln Leu Ser
340 345 350
Val Leu Ser Leu Ser Gly Val Met Leu Thr Asp Val Ser Pro Glu Pro
355 360 365
Leu Gln Ala Leu Leu Glu Arg Ala Ser Ala Thr Leu Gln Asp Leu Val
370 375 380
Phe Asp Glu Cys Gly Ile Thr Asp Asp Gln Leu Leu Ala Leu Leu Pro
385 390 395 400
Ser Leu Ser His Cys Ser Gln Leu Thr Thr Leu Ser Phe Tyr Gly Asn
405 410 415
Ser Ile Ser Ile Ser Ala Leu Gln Ser Leu Leu Gln His Leu Ile Gly
420 425 430
Leu Ser Asn Leu Thr His Val Leu Tyr Pro Val Pro Leu Glu Ser Tyr
435 440 445
Glu Asp Ile His Gly Thr Leu His Leu Glu Arg Leu Ala Tyr Leu His
450 455 460
Ala Arg Leu Arg Glu Leu Leu Cys Glu Leu Gly Arg Pro Ser Met Val
465 470 475 480
Trp Leu Ser Ala Asn Pro Cys Pro His Cys Gly Asp Arg Thr Phe Tyr
485 490 495
Asp Pro Glu Pro Ile Leu Cys Pro Cys Phe Met Pro Asn
500 505
<210> 52
<211> 9
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> mutated peptide
<400> 52
Tyr Tyr Ser Asp Ser Ile Phe Phe Leu
1 5
<210> 53
<211> 9
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> mutated peptide
<400> 53
Leu Tyr Val Asp Thr Ile Gly Phe Leu
1 5
<210> 54
<211> 9
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> mutated peptide
<400> 54
Asp Tyr Val Asp Ser Leu Tyr Phe Cys
1 5
<210> 55
<211> 9
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> mutated peptide
<400> 55
Leu Tyr Tyr Asp His Leu Gly Phe Leu
1 5
<210> 56
<211> 9
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> mutated peptide
<400> 56
Asp Tyr Val Gly Thr Leu Phe Phe Leu
1 5
Claims (15)
- 아미노산 서열 LYVDSLFFL (서열식별번호(SEQ ID NO): 2)에 따른 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이며 여기서 4개 이하의 아미노산이 치환된 것인 폴리펩티드, 또는
상기 폴리펩티드의 부분, 또는
상기 폴리펩티드 또는 그의 부분의 각각의 HLA-A 결합된 형태
에 결합할 수 있는 T 세포 수용체 (TCR)이며,
하기를 포함하는 TCR:
(A) 하기의 CDR3
(Aa) 서열식별번호: 12에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 알파 쇄, 및/또는
(Ab) 서열식별번호: 14에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 베타 쇄,
또는
(B) 하기의 CDR3
(Ba) 서열식별번호: 40에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 알파 쇄, 및/또는
(Bb) 서열식별번호: 42에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 베타 쇄. - 제1항에 있어서,
(A)에 따른 CDR3을 포함하는 상기 TCR이
(Aa1) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 알파 쇄의 CDR1, 및/또는 서열식별번호: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 알파 쇄의 CDR2,
및/또는
(Ab1) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 베타 쇄의 CDR1, 및/또는 서열식별번호: 10의 아미노산 서열에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 베타 쇄의 CDR2
를 추가로 포함하거나,
또는 (B)에 따른 CDR3을 포함하는 상기 TCR이
(Ba1) 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 알파 쇄의 CDR1, 및/또는 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 알파 쇄의 CDR2,
및/또는
(Bb1) 서열식별번호: 34의 아미노산 서열에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 베타 쇄의 CDR1, 및/또는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TCR 베타 쇄의 CDR2
를 추가로 포함하는 것인 TCR. - 제1항 또는 제2항에 있어서, HLA-A가 HLA-A*24, 또는 HLA-A*02 코딩된 분자인 TCR.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드, 또는 그의 부분, 또는 그의 HLA-A 결합된 형태에 대한 상기 TCR의 결합이 상기 TCR을 포함하는 세포에 의한 IFN-감마 분비를 유도하는 것인 TCR.
- 제4항에 있어서, 상기 TCR을 포함하는 세포의 IFN-감마 분비의 상기 유도가 아미노산 서열 LYVDSLFFL (서열식별번호: 2)에 따른 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이며 여기서 4개 이하의 아미노산이 치환된 것인 폴리펩티드, 또는 상기 폴리펩티드의 부분, 또는 상기 폴리펩티드 또는 그의 부분의 각각의 HLA-A 결합된 형태에 결합 시 상기 TCR을 포함하지 않는 대조군 세포와 비교하여 적어도 5-배 더 높은 것인 TCR.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
(A)에 따른 CDR3을 포함하는 상기 TCR이
(Aa2) 서열식별번호 16에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 16의 위치 47 내지 51에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 16의 위치 69 내지 75에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 16의 위치 109 내지 123에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하는
TCR 알파 쇄 가변 영역,
및/또는
(Ab2) 서열식별번호 18에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 18의 위치 46 내지 50에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 18의 위치 68 내지 73에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 18의 위치 110 내지 122에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하는
TCR 베타 쇄 가변 영역
을 포함하거나,
또는
(B)에 따른 CDR3을 포함하는 상기 TCR이
(Ba2) 서열식별번호 44에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 44의 위치 45 내지 49에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 44의 위치 67 내지 73에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 44의 위치 107 내지 121에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하는
TCR 알파 쇄 가변 영역,
및/또는
(Bb2) 서열식별번호 46에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 46의 위치 44 내지 49에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 46의 위치 67 내지 71에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 46의 위치 108 내지 122에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하는
TCR 베타 쇄 가변 영역
을 포함하는 것인 TCR. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
(A)에 따른 CDR3을 포함하는 상기 TCR이
(Aa3) 서열식별번호 20에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 20의 위치 47 내지 51에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 20의 위치 69 내지 75에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 20의 위치 109 내지 123에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하는
TCR 알파 쇄,
및/또는
(Ab3) 서열식별번호 22에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 22의 위치 46 내지 50에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 22의 위치 68 내지 73에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 22의 위치 110 내지 122에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하는
TCR 베타 쇄
를 포함하거나,
또는
(B)에 따른 CDR3을 포함하는 상기 TCR이
(Ba3) 서열식별번호 48에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 48의 위치 45 내지 49에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 48의 위치 67 내지 73에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 48의 위치 107 내지 121에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하는
TCR 알파 쇄,
및/또는
(Bb3) 서열식별번호 50에 대해 적어도 80 % 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 50의 위치 44 내지 49에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 50의 위치 67 내지 71에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하고,
서열식별번호: 50의 위치 108 내지 122에 대해 적어도 80% 유사한 아미노산 서열을 포함하는
TCR 베타 쇄
를 포함하는 것인 TCR. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 포함하는 TCR:
(A) 서로 공유 연결되어 TCR 이종이량체 또는 다량체를 형성하는,
(Aa), (Aa1), (Aa2) 또는 (Aa3)에 따른 적어도 1개의 TCR 알파 쇄 또는 그의 하위영역, 및
(Ab), (Ab1), (Ab2) 또는 (Ab3)에 따른 적어도 1개의 TCR 베타 쇄 또는 그의 하위영역,
또는
(B) 서로 공유 연결되어 TCR 이종이량체 또는 다량체를 형성하는,
(Ba), (Ba1), (Ba2) 또는 (Ba3)에 따른 적어도 1개의 TCR 알파 쇄 또는 그의 하위영역, 및
(Bb), (Bb1), (Bb2) 또는 (Bb3)에 따른 적어도 1개의 TCR 베타 쇄 또는 그의 하위영역. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 TCR을 코딩하는 핵산 분자.
- 제9항에 있어서, 서열식별번호: 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 또는 21 중 임의의 1개의 핵산 서열에 대해 적어도 80% 동일하거나; 또는 서열식별번호: 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 또는 49 중 임의의 1개의 핵산 서열에 대해 적어도 80% 동일한 핵산 서열을 포함하는 핵산.
- 제9항 또는 제10항에 따른 핵산 분자를 포함하는 벡터.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 TCR, 제9항 또는 제10항에 따른 핵산 분자 또는 제11항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 하기 중 1개 이상을 포함하는 제약 또는 진단 조성물:
(i) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 TCR;
(ii) 제9항 또는 제10항에 따른 핵산 분자;
(iii) 제11항에 따른 벡터; 및/또는
(iv) 제12항에 따른 숙주 세포,
및, 임의로, 제약상 부형제(들). - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 TCR, 핵산 분자, 벡터 및/또는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 검출, 진단, 예후, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 TCR, 핵산 분자, 벡터 및/또는 숙주 세포.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP20198096.8 | 2020-09-24 | ||
EP20198096 | 2020-09-24 | ||
PCT/EP2021/076324 WO2022063966A1 (en) | 2020-09-24 | 2021-09-24 | Prame specific t-cell receptors and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230111187A true KR20230111187A (ko) | 2023-07-25 |
Family
ID=72658988
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020237013603A KR20230111187A (ko) | 2020-09-24 | 2021-09-24 | Prame 특이적 t-세포 수용체 및 그의 용도 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230340065A1 (ko) |
EP (1) | EP4217380A1 (ko) |
JP (1) | JP2023542230A (ko) |
KR (1) | KR20230111187A (ko) |
CN (1) | CN116615445A (ko) |
AU (1) | AU2021348239A1 (ko) |
BR (1) | BR112023005318A2 (ko) |
CA (1) | CA3193353A1 (ko) |
IL (1) | IL301543A (ko) |
MX (1) | MX2023003372A (ko) |
WO (1) | WO2022063966A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024101994A1 (en) * | 2022-11-11 | 2024-05-16 | ACADEMISCH ZIEKENHUIS LEIDEN (h.o.d.n. LUMC) | T cell receptors directed against cancer-associated antigens and uses thereof |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4711955A (en) | 1981-04-17 | 1987-12-08 | Yale University | Modified nucleotides and methods of preparing and using same |
CA1223831A (en) | 1982-06-23 | 1987-07-07 | Dean Engelhardt | Modified nucleotides, methods of preparing and utilizing and compositions containing the same |
US5792608A (en) | 1991-12-12 | 1998-08-11 | Gilead Sciences, Inc. | Nuclease stable and binding competent oligomers and methods for their use |
US5525711A (en) | 1994-05-18 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes |
PT2327763T (pt) | 2005-08-05 | 2018-05-11 | Helmholtz Zentrum Muenchen Deutsches Forschungszentrum Gesundheit & Umwelt Gmbh | Geração de células t específicas de antigénios |
EP2006376A1 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt GmbH | Fusion protein comprising a caspase domain and a nuclear hormone receptor binding domain and methods and uses thereof |
GB201501175D0 (en) | 2015-01-23 | 2015-03-11 | Univ Oslo Hf | A universal T-cell for personalised medicine |
CN106478809B (zh) * | 2015-11-06 | 2018-06-01 | 广东香雪精准医疗技术有限公司 | 识别prame抗原短肽的tcr |
CN108948184B (zh) * | 2017-05-22 | 2021-04-23 | 香雪生命科学技术(广东)有限公司 | 一种识别衍生自prame抗原短肽的t细胞受体 |
CN109400697B (zh) * | 2017-08-17 | 2021-04-23 | 香雪生命科学技术(广东)有限公司 | 一种识别prame抗原短肽的tcr及其相关组合物 |
WO2019175209A1 (en) | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Medigene Immunotherapies Gmbh | Inducible t cell receptors and uses thereof |
-
2021
- 2021-09-24 CN CN202180078646.XA patent/CN116615445A/zh active Pending
- 2021-09-24 MX MX2023003372A patent/MX2023003372A/es unknown
- 2021-09-24 KR KR1020237013603A patent/KR20230111187A/ko unknown
- 2021-09-24 EP EP21783234.4A patent/EP4217380A1/en active Pending
- 2021-09-24 IL IL301543A patent/IL301543A/en unknown
- 2021-09-24 US US18/028,025 patent/US20230340065A1/en active Pending
- 2021-09-24 BR BR112023005318A patent/BR112023005318A2/pt unknown
- 2021-09-24 WO PCT/EP2021/076324 patent/WO2022063966A1/en active Application Filing
- 2021-09-24 AU AU2021348239A patent/AU2021348239A1/en active Pending
- 2021-09-24 CA CA3193353A patent/CA3193353A1/en active Pending
- 2021-09-24 JP JP2023518740A patent/JP2023542230A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022063966A1 (en) | 2022-03-31 |
US20230340065A1 (en) | 2023-10-26 |
EP4217380A1 (en) | 2023-08-02 |
JP2023542230A (ja) | 2023-10-05 |
MX2023003372A (es) | 2023-05-04 |
AU2021348239A9 (en) | 2023-07-13 |
CA3193353A1 (en) | 2022-03-31 |
CN116615445A (zh) | 2023-08-18 |
BR112023005318A2 (pt) | 2023-04-25 |
AU2021348239A1 (en) | 2023-05-04 |
IL301543A (en) | 2023-05-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102436129B1 (ko) | T 세포 수용체 및 이의 용도 | |
KR102490850B1 (ko) | Nyeso t 세포 수용체 | |
US20220401484A1 (en) | Prame TCR Receptors And Uses Thereof | |
KR20210019993A (ko) | Τ 세포 수용체 및 이를 발현하는 조작된 세포 | |
KR20210150440A (ko) | Mage a4 t 세포 수용체 | |
CN116322715A (zh) | 经改造t细胞受体和使用方法 | |
KR20230111187A (ko) | Prame 특이적 t-세포 수용체 및 그의 용도 | |
JP7412006B2 (ja) | 誘導性t細胞レセプター及びその使用 | |
KR20230111186A (ko) | Mage-a3 특이적 t 세포 수용체 및 그의 용도 | |
EA041624B1 (ru) | Prame-специфический t-клеточный рецептор и варианты его применения | |
JP2024519614A (ja) | Prame特異的t細胞受容体とキメラ補助刺激受容体との組合せ | |
WO2024015743A1 (en) | Peptides and engineered t cell receptors targeting vcy antigen and methods of use | |
CN116096740A (zh) | 经改造t细胞受体和使用方法 |