JP7412006B2 - 誘導性t細胞レセプター及びその使用 - Google Patents
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(a)(i)配列番号2と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、97,5%、98%、98,5%又は99%同一のアミノ酸配列をコードする核酸配列、及び(ii)配列番号2と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、97,5%、98%、98,5%又は99%同一のアミノ酸配列をコードする前記核酸配列に下流連結された誘導性二量体化ドメインをコードする核酸配列を含む核酸配列A;並びに(b)(i)配列番号4と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、98,5%又は99%同一のアミノ酸配列をコードする核酸配列、及び(ii)(a)(ii)の配列番号2と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、97,5%、98%、98,5%又は99%同一のアミノ酸配列をコードする前記核酸配列に連結された前記二量体化ドメインの局在化と同様に、配列番号4と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、97,5%、98%、98,5%又は99%同一のアミノ酸配列をコードする前記核酸配列に下流連結された誘導性二量体化ドメインであって、(a)(ii)の配列番号2と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、97,5%、98%、98,5%又は99%同一のアミノ酸配列をコードする前記核酸配列に連結された前記二量体化ドメインに対応する誘導性二量体化ドメインをコードする核酸配列を含む核酸配列B
を含み、(a)(i)の配列番号2と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、97,5%、98%、98,5%若しくは99%同一の前記アミノ酸配列が、配列番号2と比較して少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つのアミノ酸置換を含み、及び/又は(b)(i)の配列番号4と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、97,5%、98%、98,5%若しくは99%同一の前記アミノ酸配列が、配列番号4と比較して少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つ、より好ましくは少なくとも3つのアミノ酸置換を含む組み合わせに関する。
APC 抗原提示細胞
BFP 青色蛍光タンパク質
ER 小胞体
ERT2 エストロゲンレセプター(突然変異された変異体)
GFP 緑色蛍光タンパク質
iTCR 誘導性TCR
ieGFP 誘導性強化GFP
LCL リンパ芽球様細胞株
On/off 誘導性TCR
PBL 末梢血リンパ球
TCR T細胞レセプター
4-OH-タモキシフェン 4-ヒドロキシタモキシフェン
iTCR-G11-3を含有する合成カセットをレンチウイルスベクターpCDHにクローニングし、0.5×106個のTCR-/-Jurkat-76細胞にトランスダクションした(図2~6)。iTCR-G11-3 TCRカセットは、MHCクラスII拘束TCR G11-3のV-アルファ及びV-ベータ配列と(Milosevic S. et al., J Virol 2006 Nov 80(21):10357-64)、表2に示されているアルファ及びベータ定常領域に突然変異と、各アルファ及びベータ定常領域のC末端にERT2とを含有する。ERT2は、エストロゲンレセプターのヒトリガンド結合ドメインの突然変異型であり、タモキシフェン活性代謝産物に結合し得るが、エストラジオールに結合し得ない(Feil R., et al., Biochem Biophys Res Commun. 1997 Aug 28;237(3):752-7)。ERT2ヌクレオチド及びアミノ酸配列は、それぞれ配列番号7及び8に示されている。フローサイトメトリーを使用して、iTCR-G11-3を有する非誘導性Jurkat細胞を抗CD3(CD3-PECy7、SK7、557851、BD)及び抗TCR(panTCR-PE、IP26、B49177、Beckman Coulter)で染色することにより、iTCR-G11-3の発現の欠如を試験した。4-ヒドロキシタモキシフェンによる誘導がない場合、CD3又はTCRを細胞の表面上で検出することができなかった。対照的に、iTCR-G11-3を有するJurkat細胞を10μM 4-ヒドロキシタモキシフェンで誘導することにより、誘導の6時間後に、TCR及びCD3の両方を細胞の表面上で検出することができた(図2)。iTCRの表面発現を検出し得る最も早い時点及び最も遅い時点を特定するために、iTCR-G11-3を有するJurkat細胞を5又は10μM 4-ヒドロキシタモキシフェンで誘導し、処理の0.5時間、1時間、4時間、6時間及び24時間後に、CD3及びTCR発現についてアッセイした(図3a及び3b)。非誘導性Jurkat及び非トランスダクションTCR-/-JurkatをTCR/CD3表面発現のネガティブコントロールとして使用した。誘導の4時間後に表面iTCR発現を検出することができ、24時間後であっても発現は持続していた。
一般に、TCRトランスダクションJurkat細胞は、pMHC認識によりサイトカインを分泌しないので、本発明者らは、機能的TCRシグナリングのリードアウトとして誘導性NFAT応答性GFPレポーターカセット(ieGFP)を使用した。ieGFPカセットをレンチウイルスベクターpCDH(System Biosciences)にクローニングし、0.5×106個のTCR-/-Jurkat-76細胞にトランスダクションした。次いで、ieGFPを有する同じJurkat細胞を、iTCR-G11-3カセットを有するレンチウイルスベクターをトランスダクションした(図4~6)。また、wt G11-3 TCRを、ieGFPを有するJurkat細胞にトランスダクションし、G11-3 TCRシグナリングのポジティブコントロールとして機能させた(図4及び5c)。非関連ペプチド「PEV」(PEVWILSPLLRHG)又はペプチド「TDA」(TDAWRFAMNYPRNPT)(これは、G11-3 TCRにより認識される)のいずれかをロードした(抗原提示細胞として使用した)LCL細胞を、iTCR-G11-3-ieGFP Jurkat細胞又はwt-G11-3-ieGFP Jurkat細胞のいずれかと共にインキュベーションした。ペプチドを1×10-5Mの濃度でロードした。予想どおり、5μM 4-ヒドロキシタモキシフェンで誘導し、LCL+TDAと共にインキュベーションした後に、wt-G11-3を発現するJurkat細胞、又はiTCR-G11-3を発現するJurkat細胞のいずれかについてのみ、GFPシグナル及びしたがって機能的TCRシグナリングが見られた(図4)。抗CD3(CD3-PECy7、SK7、557851、BD)及び抗TCR(panTCR-PE、IP26、B49177、Beckman Coulter)の染色について、フローサイトメトリー分析を実施した。
iTCR-G11-3がどれほど速くシグナリングし得るかを決定するために、iTCR-G11-3及びieGFPを有する1×104個のJurkat細胞を1μM 4-ヒドロキシタモキシフェンで一晩(ON)誘導した。誘導なしの場合のTCR発現の欠如をモニタリングするために、iTCR-G11-3及びieGFPを有するJurkat細胞をコントロールとして処理せずに放置した。PEV非関連ペプチドをロードしたLCL(図5a)又はTDA関連ペプチドをロードしたLCL(図5b)のいずれかを培養物に追加し、Incucyteデバイスを使用してGFPシグナルを経時的に追跡した。関連ペプチドをロードしたAPC(抗原提示細胞)とのインキュベーションの1時間後直ぐに、GFPシグナルは開始し(図5b及び5c)、シグナルは、インキュベーションの約7時間後まで増加し続ける(図5c)。ペプチドを1×10-5Mの濃度でロードした。興味深いことに、iTCR-G11-3 TCRにより誘発されたGFPシグナルは、wt-G11-3 TCRにより誘発されたシグナルよりも経時的に常に高かった(図5c)。APCとして機能するLCL上のiTCR発現T細胞に非関連ペプチドが提示されると、GFPの誘導は見られなかった。
4-ヒドロキシタモキシフェンの除去時にiTCRがどれほと速くダウンレギュレーションされるかを分析するために、最初に、iTCR-G11-3及びieGFPを発現するJurkat細胞を0.05μM又は0.1μM 4-ヒドロキシタモキシフェンで一晩誘導した。翌日、細胞から4-ヒドロキシタモキシフェンを洗い流し、又は洗浄せずに放置し(ポジティブコントロール)、4-ヒドロキシタモキシフェンの除去の1時間、2時間又は4時間後に、関連TDAペプチドをロードしたLCLと共にインキュベーションし、続いて、Incucyteを使用してGFPシグナルを検出した(図6)。0.05μM 4-ヒドロキシタモキシフェンで誘導した細胞から二量体化剤を洗い流した1時間後に、及び0.1μM 4-ヒドロキシタモキシフェンを洗い流した4時間後に、未洗浄コントロールと比較したGFPシグナルの減少が既に見られた。したがって、iTCRを迅速に誘導し、二量体化剤の除去により迅速にダウンレギュレーションすることができた。
P2Aにより分離されたiTCR-NY-ESO TCR及びmTag-BFPを含有する合成カセットをレンチウイルスベクターpCDHにクローニングし、0.5×106個のTCR-/-Jurkat-76細胞にトランスダクションした(図7及び8)。iTCRをコードするベクターはまた、別個に発現されるレポーター遺伝子として青色蛍光タンパク質(mTag-BFP)を含有するので、全てのトランスダクション細胞はBFP陽性である。iTCR-NY-ESO TCRカセットは、NY-ESO抗原(ベンチマークNY-ESO TCR;国際公開公報第2005/113595号を参照のこと)を認識するMHCクラスI拘束TCRのV-アルファ及びV-ベータ配列と、表2に示されているアルファ及びベータ定常領域に突然変異と、各アルファ及びベータ定常領域のC末端にERT2とを含有する。フローサイトメトリーのために、iTCR-NY-ESOを有する非誘導性Jurkat細胞を抗CD3及び抗TCRで染色することにより、iTCR-NY-ESOの発現の欠如を試験したところ、4-ヒドロキシタモキシフェンによる誘導なしの場合の細胞の表面上では、CD3又はTCRを検出することができなかった(図7a)。対照的に、iTCR-NY-ESOを有するJurkat細胞を1μM 4-ヒドロキシタモキシフェンで誘導することにより、TCR及びCD3の両方を細胞の表面上で検出することができた(図7b)。抗CD3(CD3-PECy7、SK7、557851、BD)及び抗TCR(panTCR-PE、IP26、B49177、Beckman Coulter)の染色について、フローサイトメトリー分析を実施した。
誘導の際に、iTCR-NY-ESOが機能的であるかを決定するために、ieGFPを有するJurkat細胞を、iTCR-NY-ESOカセットを有するレンチウイルスベクターをトランスダクションした。また、wt NY-ESO TCRを、ieGFPを有するJurkat細胞にトランスダクションし、NY-ESO TCRシグナリングのポジティブコントロールとして機能させた。非関連ペプチドVLDGLDVLL(図8a)又は関連ペプチドSLLMWITQC(図8b)(これは、NY-ESO TCRにより認識される)のいずれかをロードしたT2細胞を、iTCR-NY-ESO-ieGFP Jurkats又はwt-NY-ESO-ieGFP Jurkatと共にインキュベーションした。ペプチドを1×10-5Mの濃度でロードした。予想どおり、1μM 4-ヒドロキシタモキシフェンで誘導し、T2+関連ペプチドと共にインキュベーションした後に、wt-NY-ESOを発現するJurkat、又はiTCR-NY-ESOを発現するJurkatのいずれかについてのみ、GFPシグナル及びしたがって機能的TCRシグナリングが見られた。CD19陰性BFP陽性細胞についてゲーティング戦略をゲーティングし、続いて、ieGFP蛍光(CD19-APCeF780、HIB19、47-0199-42、eBioscience)を決定した。
市販の細胞単離キット(CD8+未使用)を使用してCD8+細胞について、健常ドナー由来のPBLを濃縮し、iTCR-NY-ESOカセットを有するレンチウイルスベクター又はポジティブコントロールとしてwt-NY-ESOを有するレンチウイルスベクターをトランスダクションした。4-ヒドロキシタモキシフェンによるiTCR-NY-ESOの誘導は、試験したいかなる濃度においてもPBLでiTCR-NY-ESOを誘導しなかったので(データは示さず)、本発明者らは、エンドキシフェンと称される別の活性タモキシフェン代謝産物を使用した。いずれかのiTCR-NY-ESOを有するCD8+細胞を20μMエンドキシフェンで一晩誘導し、又は処理せずに放置した。次いで、CD3(CD3-PECy7、SK7、557851、BD)及び特異的V-ベータファミリーBV6-5(抗体:TRBV6-5-PE、IMMU 222、IM2292、Beckman Coulter)について、細胞を染色した。エンドキシフェンによる処理は、細胞の表面上におけるiTCR-NY-ESOの誘導をもたらした(図9)。処理なしの場合、内因性発現BV6-5陽性細胞のみが見られる。
PBLにおいて誘導された場合にiTCR-NY-ESOが機能的であるかを決定するために、関連ペプチドSLLMWITQC又は非関連ペプチドVLDGLDVLLをロードしたT2細胞を、1、5、10若しくは20μMエンドキシフェン誘導iTCR-NY-ESO CD8+PBL又は非誘導iTCR-NY-ESO CD8+PBL又はポジティブコントロールとしてwt-NY-ESOを有するCD8+PBLと共にインキュベーションした。ペプチドを1×10-5Mの濃度でロードした。1日後、培養物の上清を収集し、標準的なIFN-γELISAを実施した。wt-NY-ESOについてはエンドキシフェン処理にかかわらず、及びiTCR-NY-ESOについてはエンドキシフェンによる誘導後にのみ、IFN-γを高レベルで検出することができた(図9)。これらの結果は、iTCR-NY-ESOをPBLの表面上で誘導することができ、それがwt-NY-ESO TCRと同じ機能特徴を有することを示している。
さらなる実験では、i-TCRを有するT細胞は細胞毒性であり、ターゲットを排除し得ることが見出された。この場合もやはり、i-NY-ESO(MHC-I拘束TCR)をトランスダクションしたCD8+PBL又はwt-NY-ESOを発現するCD8+PBLを10μMエンドキシフェンで20時間誘導し(+誘導)、又は処理せずに放置した(誘導なし)。次いで、細胞を、関連ペプチドをロードしたNuclightRedを発現するT2細胞(+pept)又は非関連コントロールペプチドをロードしたT2 NuclightRed細胞(+ctrl)と共にインキュベーションした。Incucyte Zoomデバイスを使用して、T2細胞の死滅を経時的に追跡した。図10Aの写真は、T細胞及びターゲット細胞のインキュベーションの42時間後を示す。上パネルでは、T細胞をエンドキシフェンで誘導しなかった。下パネルは、エンドキシフェンで誘導したT細胞を示す。T2 NuclightRed細胞は中央に表示されており、暗灰色である。エフェクター細胞は薄灰色である。図10Bでは、グラフは、経時的なT2 NuclightRed細胞の密度(最大42時間)を示す。図10では、モックという表示の細胞は、非トランスダクションCD8+PBLである。
Jurkat-76 TCR-/-を、PRAME抗原を認識するwt TCR(wt TCR)、並びに定常ベータ鎖(配列番号4)にアミノ酸突然変異K4V、N5P及びY37Kを有するPRAMEを認識するTCRをトランスダクションした。モックコントロールは、非トランスダクションJurkat-76 TCR-/-細胞である。フローサイトメトリーを実施し、CD3及びTCR発現について細胞を評価した。分析ツールFlowJo V10を使用して、プロットを生成した。図13から分かるように、突然変異TCRはCD3及びTCRの発現を示さないが、これは、突然変異TCRが膜上で発現され得ないことを示している。
ieGFPレポーターを含有するJurkat-76を、定常アルファ及びベータ鎖のC末端の両方にエストロゲンレセプターを有し、定常ベータ鎖(配列番号4、表3)にアミノ酸残基K4V、N5P及びY37Kを有するG11-3 TCRにトランスダクションした。細胞を1μMエンドキシフェンで24時間誘導した。次いで、細胞を、非関連ペプチド又は関連ペプチドのいずれかをロードしたLCL細胞と共にインキュベーションした。共培養物におけるLCL:Jurkat-76の比は1:1であった。コインキュベーションの24時間後にフローサイトメトリーを実施し、eGFP発現について細胞を評価した。分析ツールFlowJo V10を使用して、プロットを生成した。図14は、ieGFPが、関連ペプチドに応答して発現されたことを示す。これは、ベータ定常鎖の位置4、5及び37に突然変異を有するTCRが、エンドキシフェン誘導二量体化後に依然として機能的であることを明らかにしている。したがって、エンドキシフェンにより誘導される二量体化後のTCR-CD3複合体形成を妨げずに、定常ベータ鎖(配列番号4)の位置4、5及び37のアミノ酸を突然変異させることができる。
Claims (21)
- 1つ以上の核酸分子を含む組成物であって、前記1つ以上の核酸分子が、
(a)
(i)配列番号2と少なくとも90%同一のアミノ酸配列であって、配列番号2と比較して位置44及び/又は47にアミノ酸置換を場合により含むアミノ酸配列をコードする核酸配列、及び
(ii)配列番号2と少なくとも90%同一のアミノ酸配列をコードする前記核酸配列に下流連結された誘導性二量体化ドメインをコードする核酸配列
を含む核酸配列A;並びに
(b)
(i)配列番号4と少なくとも90%同一のアミノ酸配列であって、配列番号4と比較して位置4、5、37、63、77及び79からなる群より選択される位置に少なくとも1つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列をコードする核酸配列、及び
(ii)配列番号4と少なくとも90%同一のアミノ酸配列をコードする前記核酸配列に下流連結された誘導性二量体化ドメインをコードする核酸配列であって、該二量体化ドメインが、(a)(i)の配列番号2と少なくとも90%同一のアミノ酸配列をコードする核酸配列に連結された二量体化ドメインに対応する、核酸配列
を含む核酸配列B
を含み、
(a)(i)の配列番号2と少なくとも90%同一の前記アミノ酸配列が、配列番号2と比較して少なくとも1つのアミノ酸置換を含む、組成物。 - 前記核酸配列A及び前記核酸配列Bが、別個の核酸分子により含まれるか、又は1つの核酸分子中に含まれる、請求項1に記載の組成物。
- (a)(a)(i)の前記核酸配列が、配列番号2のアミノ酸配列と比較して少なくとも1つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列をコードし、前記置換が、T44A及びT47Aからなる群より選択され;並びに/又は
(b)(b)(i)の前記核酸配列が、配列番号4のアミノ酸配列と比較して少なくとも1つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列をコードし、前記置換が、K4V、N5P、Y37K、L63A、S77A及びR79Aからなる群より選択される、
請求項1又は2に記載の組成物。 - (c)(a)(i)の前記核酸配列が、配列番号2のアミノ酸配列と比較して2つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列をコードし、前記2つの置換が、T44A及びT47Aであり;並びに
(d)(b)(i)の前記核酸配列が、配列番号4のアミノ酸配列と比較して3つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列をコードし、前記3つの置換が、K4V、N5P及びY37K又はL63A、S77A及びR79Aである、請求項3に記載の組成物。 - 前記二量体化ドメインが、ホモ二量体化ドメイン又はヘテロ二量体化ドメインである、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記二量体化ドメインが、ERT2、FKBP、カルシニューリンA(CNA)、CyP-Fas、GyrB、GAI、GID1、Snap-tag、HaloTag、eDHFR及びmTORのFRBドメインからなる群より選択されるホモ二量体化ドメイン又はヘテロ二量体化ドメインである、請求項5記載の組成物。
- 請求項1~6のいずれか一項で定義される前記核酸配列A及び前記核酸配列Bを含む発現カセット、又は少なくとも2つの発現カセットであって、少なくとも1つの発現カセットが、請求項1~6のいずれか一項で定義される前記核酸配列Aを含み、少なくとも1つの発現カセットが、請求項1~6のいずれか一項で定義される前記核酸配列Bを含む少なくとも2つの発現カセット。
- 1つ以上の請求項7で定義される発現カセットを含むベクターであって、レトロウイルスベクター又はレンチウイルスベクターである、ベクター。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物、請求項7に記載の発現カセット又は請求項8に記載のベクターと、請求項1~6のいずれか一項で定義される配列番号2と少なくとも90%同一のアミノ酸配列をコードする前記核酸配列に連結された前記二量体化ドメイン及び配列番号4と少なくとも90%同一のアミノ酸配列をコードする前記核酸配列に連結された前記二量体化ドメインに対応する二量体化剤とを含むキットであって、前記二量体化剤が前記二量体化ドメインの二量体化を誘導することができる、キット。
- 前記二量体化剤が、4-ヒドロキシタモキシフェン、エンドキシフェン、4-(1-[4-(ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-2-フェニル-1-ブテニル)フェニル、AP21967及び23,27-エポキシ-3H-ピリド[2,1-c][1,4]オキサアザシクロヘントリアコンチン、FK1012、FK506、FKCsA、ラパマイシン、クーママイシン、ジベレリン、HaXS並びにTMP-HTagからなる群より選択される、請求項9記載のキット。
- 請求項1~6のいずれか一項で定義される前記核酸配列A及び前記核酸配列B、請求項7で定義される発現カセット又は請求項8で定義されるベクターを含む宿主細胞であって、宿主細胞は、Tリンパ球であり、請求項9で定義される前記二量体化剤を含む、宿主細胞。
- Tリンパ球が、ヒトTリンパ球である、請求項11に記載の宿主細胞。
- 請求項1~6のいずれか一項で定義される前記核酸配列A及び前記核酸配列Bによりコードされる、タンパク質。
- 請求項1~6のいずれか一項で定義される前記核酸配列Aによりコードされるタンパク質及び前記核酸配列Bによりコードされるタンパク質を二量体化するための、請求項9で定義される二量体化剤の使用。
- 二量体化剤が、エンドキシフェンである、請求項14に記載の使用。
- 請求項1~6のいずれか一項で定義される前記核酸配列Aによりコードされるタンパク質及び前記核酸配列Bによりコードされるタンパク質を二量体化するための方法であって、請求項9で定義される前記二量体化剤を前記タンパク質に追加する工程を含む、方法。
- 誘導性T細胞レセプターを調製するための方法であって、請求項1~6のいずれか一項で定義される前記核酸配列A及び前記核酸配列B、請求項7で定義される発現カセット又は請求項8で定義されるベクターを、前記核酸配列A及び前記核酸配列Bの発現を可能にする条件下で宿主細胞にin vitroで導入する工程を含む、方法。
- T細胞療法において使用するための、請求項1~6のいずれか一項で定義される組成物、請求項7で定義される発現カセット、請求項8で定義されるベクター、請求項11で定義される宿主細胞又は請求項13で定義されるタンパク質。
- ガンの処置において使用するための、請求項1~6のいずれか一項で定義される組成物、請求項7で定義される発現カセット、請求項8で定義されるベクター、請求項11で定義される宿主細胞又は請求項13で定義されるタンパク質。
- 前記ガンが、固形ガン又は血液ガンである、請求項19に記載の組成物、発現カセット、ベクター、宿主細胞又はタンパク質。
- 請求項1~6のいずれか一項で定義される組成物、請求項7で定義される発現カセット、請求項8で定義されるベクター、請求項11で定義される宿主細胞又は請求項13で定義されるタンパク質を含む、医薬組成物。
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