KR20230108030A - Agr2의 동종이량체를 표적으로 하는 에트라비린을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
Agr2의 동종이량체를 표적으로 하는 에트라비린을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 AGR2 (Anterior Gradient 2)의 동종이량체를 표적으로 하는 에트라비린 (etravirine; ETR)을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 대한 것으로, 보다 상세하게는, 에트라비린의 AGR2 동량체화 억제 용도 및 대장암 및 췌장암 치료 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 농도 의존적으로 AGR2 동량체화를 억제함을 확인하였고, 암세포의 성장을 억제하는 것을 확인하였다.
Description
본 발명은 AGR2의 동종이량체를 표적으로 하는 에트라비린 (etravirine; ETR)을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
AGR2 (Anterior Gradient 2)는 암 전이와 암 생성을 촉진한다고 알려진 샤페론 단백질로, 단백질 이황화 이성질화효소 (PDI, protein disulfide isomerase)과에 속해있다. 단백질 이황화 이성질화효소 과에 속해있는 단백질은 단백질 항상성을 유지하기 위해 이황화결합의 산화, 환원, 이성질화 반응을 하는 효소이다. 대부분의 AGR2는 소포체에 존재하고 있으며 소포체 스트레스 신호전달반응과 연관되어 있어서 소포체 스트레스 환경에서 세포가 생존할 수 있도록 돕는다. 따라서 AGR2는 소포체 스트레스 환경일 때 세포 생존을 위해 증가한다.
AGR2는 유방암, 췌장암, 전립선암, 위암, 식도암, 간암, 폐암, 및 결장암과 같은 대부분의 전이성 선암에서 증가하여 존재하고, AGR2는 저산소증 (hypoxia), 혈청 감손 (serum depletion), 및 소포체 스트레스와 같은 다양한 스트레스에 의하여 생성된다고 알려져 있다. AGR2의 과발현은 생체 내 및 시험관 내 (in vitro)에서 종양 성장 및 전이성 표현형을 촉진하고, 세포외 기질 (Extracellular matrix)로 분비된 AGR2 동량체가 종양의 신생혈관 발생 및 전이성을 촉진한다.
전이성 종양에서 과발현되는 AGR2는 암 세포주에서 60번 글루탐산 (Glutamic acid)(E60), 63번 타이로신 (Tyrosine)(Y63) 및 64번 라이신 (Lysine)(K64)의 세 종류의 아미노산들이 상호결합을 통해 역평행하게 (antiparallel) 동량체화 형태로 존재하고, 상기 AGR2 동량체가 VEGF와 FGF2와 같은 종양성장에 중요한 성장인자들을 활성화시켜 종양 내 신생혈관의 발생 (angiogenesis) 및 암의 성장에 주요한 역할을 하므로, 상기 AGR2 동량체화의 특이적 저해제는 암 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 에트라비린 (etravirine; ETR)을 유효성분으로 함유하는 DLD1, HT-29 또는 PANC1 세포주를 원인으로 발생하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 에트라비린 (etravirine; ETR)을 유효성분으로 함유하는 DLD1, HT-29 또는 PANC1 세포주를 원인으로 발생하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 에트라비린 (etravirine; ETR)을 유효성분으로 함유하는 시험관 내 (in vitro) AGR2 동량체화 (homo-dimerization) 억제용 조성물 및 이를 이용한 억제 방법을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 에트라비린 (etravirine; ETR)을 유효성분으로 함유하는 DLD1, HT-29 또는 PANC1 세포주를 원인으로 발생하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 에트라비린 (etravirine; ETR)을 유효성분으로 함유하는 DLD1, HT-29 또는 PANC1 세포주를 원인으로 발생하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 에트라비린 (etravirine; ETR)을 유효성분으로 함유하는 시험관 내 (in vitro) AGR2 동량체화(homo-dimerization) 억제용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 시험관 내에서(in vitro) 에트라비린 (etravirine; ETR)을 암세포에 처리하는 단계를 포함하는 AGR2 동량체화 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 AGR2 (Anterior Gradient 2)의 동종이량체를 표적으로 하는 에트라비린 (etravirine; ETR)을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 대한 것으로, 상기 화합물은 농도 의존적으로 AGR2 동량체화를 억제함을 확인하였고, 암세포의 성장을 억제하는 것을 확인하였으므로, 암 예방 및 치료에 유용한 약학조성물 및 건강기능식품으로 이용될 수 있다.
도 1은 에트라비린 (etravirine; 이하, ETR이라함)의 AGR2 동량체화 억제 효과를 나타낸다.
도 2는 ETR의 in vitro 항암효능 평가를 나타낸다.
도 3은 ETR의 세포독성 시험 결과를 나타낸다.
도 2는 ETR의 in vitro 항암효능 평가를 나타낸다.
도 3은 ETR의 세포독성 시험 결과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
약물 재창출을 위해 AGR2 동량체화 억제효능이 더 높은 화합물을 FDA 승인 약물 라이브러리에서 스크리닝 하였고, AGR2 동량체화를 억제하는 항 HIV 치료제로 사용 중인 에트라비린의 새로운 용도에 대한 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 에트라비린 (etravirine; ETR)을 유효성분으로 함유하는 DLD1, HT-29 또는 PANC1 세포주를 원인으로 발생하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 암은 AGR2 (Anterior Gradient 2)가 과발현되는 암일 수 있으며, 대장암 및 췌장암일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 투여량이 0.01mg/kg 내지 200mg/kg, 바람직하게는 0.1mg/kg 내지 200mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1mg/kg 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 에트라비린 (etravirine; ETR)을 유효성분으로 함유하는 DLD1, HT-29 또는 PANC1 세포주를 원인으로 발생하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
그밖에 천연 과일 주스, 합성 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강기능식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가 알칼리제, 보존료제제, 타르색소 제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
이때, 건강기능식품을 제조하는 과정에서 식품에 첨가되는 유효성분은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있으며, 바람직하게는 식품 100 중량부에 1 중량부 내지 90 중량부 포함되도록 첨가될 수 있다.
또한, 본 발명은 에트라비린 (etravirine; ETR)을 유효성분으로 함유하는 시험관 내 (in vitro) AGR2 동량체화(homo-dimerization) 억제용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 AGR2 모노머 (monomer)의 E60, Y63 및 K64에 결합하여, AGR2 동량체화를 억제할 수 있다.
또한, 본 발명은 시험관 내에서(in vitro) 에트라비린 (etravirine; ETR)을 암세포에 처리하는 단계를 포함하는 AGR2 동량체화 억제 방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예 등은 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예 등에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 등은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
[실시예 1] ETR의 AGR2 동량체화 억제 효과
AGR2의 동종이성질체를 타겟팅하는 화합물을 고속 대량 스크리닝 (HTS) 하기 위해 유전공학적 방법으로 제작한 세포주 (HEK293 / pNanoBit-AGR2)를 사용해 300개의 FDA 승인 약물 라이브러리에서 AGR2 동량체화를 억제하는 HIV치료제로 사용 중인 ETR을 새롭게 발굴하였다. ETR과 유사한 HIV 치료제들을 비교한 결과, ETR이 더 특이적으로 AGR2의 동량체화를 억제하는 것을 확인했다 (도 1A).
ETR의 AGR2 동량체화를 억제하는 IC50 값은 274 nM로 5-(1H-이미다졸-2-일메틸)-8-메톡시-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀)[5-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-8-methoxy-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine); 이하, hit compound 5라함)(국내특허출원번호 10-2020-0095684)보다 36배 낮았다 (도 1B, C). Hit compound 5와 동일하게 ETR은 AGR2 모노머 (monomer)의 세 종류의 아미노산 (E60, Y63 및 K64)과 안정적으로 결합하는 것을 확인했다 (도 1D).
[실시예 2] ETR의
in vitro
항암효능 평가
인간 종양에서 ETR의 효능을 조사하기 위해 종양의 스페로이드 형성능과 콜로니 형성능을 이용하였다. 구체적으로 인간 대장암 세포주 DLD1 (3×103 세포/웰)을 0, 1, 5 및 10 μM 농도로 ETR을 3일에 한 번씩 처리하면서 15일간 배양한 후, 스페로이드 및 콜로니의 크기 및 수를 계산하였다. 그 결과, ETR은 농도 의존적으로 인간 대장암세포 DLD1의 스페로이드 및 콜로니 형성을 억제하였다(도 2A, B).
이동 및 전이 분석을 위해 마트리겔 (BD Biosciences, San Jose, CA, USA)이 사전 코팅된 8-μm polycarbonate Transwell chamber (Corning, Inc., Corning, NY, USA)을 이용하여 트랜스웰 이동 및 전이 분석을 수행하였다. DLD1 (5×104 세포/웰)을 FBS가 없는 상층 챔버에 접종하였으며, 하층 챔버에는 완전 배지 700 μL를 채운 후, ETR을 5 μM 양층에 처리한 후 24 내지 48 시간 후 하부 막의 세포를 4 % 파라포름알데하이드로 고정하고 0.5 % 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다. 그 결과, ETR이 대장암세포의 이동 및 전이를 억제하는 것을 확인했다 (도 2C).
[실시예 3] ETR의
in vitro
항암효능 평가
ETR이 세포 생존에 미치는 영향을 확인하기 위해, MTS assay 분석을 수행하였다. CCD-18Co, DLD1 세포 (4×103)를 96 웰 배양 플레이트에 전 날, 분주한 후 ETR을 농도별로 전체 배지에 섞은 후 100 μl/well로 배지 교체하여 37 ℃ 배양기에서 72시간 동안 배양한 후 CCK assay (D-Plus™ CCK cell viability assay kit, 동인LS)를 이용해서 살아있는 세포의 양을 정량화하였다. 그 결과, ETR이 정상세포에서는 세포독성이 나타내지 않는 반면, 좀 더 특이적으로 암세포의 생존율을 감소시키는 것을 확인할 수 있었다 (도 3A).
암 줄기세포 같다고 알려진 대장암세포 HT-29 세포에 대한 세포독성 (cytotoxicity)을 MTS assay로 확인한 결과, 대표적인 췌장암 치료제인 젬시타빈 (Gemcitabine)과 같은 정도의 IC50 값을 보였다 (도 3B).
ETR이 췌장암 치료제인 젬시타빈과 비슷한 수준의 증식효과를 보이는 결과에 따라 ETR의 표적분자인 AGR2의 발현량이 높은 췌장암세포주 AsPC-1 및 PANC1에서 ETR에 대한 세포독성을 MTS assay로 확인하였다. 그 결과, AsPC-1세포에서는 젬시타빈에 비해 높은 IC50 값을 보였지만 젬시타빈에 대해 내성을 가지는 PANC1 세포에서 효과적인 세포독성 (IC50 10.39 μM)을 보였다 (도 3C 및 도 3D).
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (7)
- 에트라비린 (etravirine; ETR)을 유효성분으로 함유하는 DLD1, HT-29 및 PANC1 세포주 중 어느 하나를 원인으로 발생하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 암은 AGR2 (Anterior Gradient 2)가 과발현되는 암인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 암은 대장암 및 췌장암인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 에트라비린 (etravirine; ETR)을 유효성분으로 함유하는 DLD1, HT-29 및 PANC1 세포주 중 어느 하나를 원인으로 발생하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 에트라비린 (etravirine; ETR)을 유효성분으로 함유하는 시험관 내 (in vitro) AGR2 동량체화(homo-dimerization) 억제용 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 조성물은 AGR2 모노머 (monomer)의 E60, Y63 및 K64에 결합하여, AGR2 동량체화를 억제하는 것을 특징으로 하는 억제용 조성물.
- 시험관 내에서(in vitro) 에트라비린 (etravirine; ETR)을 암세포에 처리하는 단계를 포함하는 AGR2 동량체화 억제 방법.
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