KR20220097306A - 암전이 억제 및 항암제 감수성 증진용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 암세포에서 상피-중간엽 이행(EMT)에 의해 획득된 이질성 및 줄기세포의 특성을 제거하여 항암화학요법제에 대한 반응성이 회복된 표현형으로 유도할 수 있는 암전이 억제 및 항암제 감수성 증진용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 p53 활성화제, SMAD4 억제제 및 ERK 억제제의 조합은 중간엽 세포표현형을 상피세포 표현형으로 회복시키는 것뿐만 아니라 암세포의 높은 가변성과 약물 저항성을 극복하여 암세포의 전이 능력을 억제시킬 수 있으므로, 암 치료 분야에서 널리 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 암세포에서 상피간엽이행(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)에 의해 획득된 이질성 및 줄기세포의 특성을 제거하여 항암화학요법제에 대한 반응성이 회복된 표현형으로 유도할 수 있는 암전이 억제 및 항암제 감수성 증진용 조성물에 관한 것이다.
암이란 다양한 원인에 의해 세포의 분열과 사멸 간의 균형이 파괴됨으로써 계속적인 분열과 증식에 의해 발생한 비정상적인 세포의 집단을 의미하며, 종양이라고도 한다. 일반적으로 장기, 백혈구, 뼈, 림프절 등을 포함한 100가지 이상의 신체의 여러 부분에 발병하며, 주변조직으로 침윤하는 현상 및 다른 기관으로 이동하는 전이를 통해 심각한 증상으로 발전한다.
상피간엽이행(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)은 상피세포가 전이 능력과 침윤능력을 가지는 세포로 변환하는 과정이며 이는 척추동물과 무척추동물 모두에서의 태생기에 조직과 기관의 발생을 포함하는 형태학적 발생의 기본적인 현상으로 간주되었지만 과학의 발전과 더불어 성인의 상처 치유 및 암의 생성, 진행과정에 있어서도 EMT가 중요하게 작용함이 입증되었다. EMT에서 가장 초기에 일어나고 가장 중요한 과정은 E-카데린(E-cadherin)에서 N-카데린(N-cadherin)으로 전환하는 카데린 변환이다. E-카데린은 막성 당단백질로 세포외 영역은 인접 세포의 E-카데린 분자와 결합하여 세포 간의 부착을 유지하고, 세포 내 영역은 α-, β- 및 p120 카데린과 결합하여 상피 세포의 극성과 세포골격을 형성한다. E-카데린은 TGF-β(Transforming growth factor beta), 인테그린(Integrin), Wnt, RTK(receptortyrosine kinase), Notch 등 세포증식과 세포소멸에 관여하는 다양한 신호체계에 의해 조절된다. 이중 TGF-β는 SMAD나 PI3K/AKT(phosphatidylinositol 3-kinase/serine-threonine kinase)에 작용하는데 이중 PI3K/AKT는 EMT를 활성화시키는데 중요한 역할을 담당한다고 보고되고 있다.
즉 상피-중간엽 이행(EMT)는 암의 전이와 약물 저항성의 핵심 과정이다. 종양 미세환경에서 분비하는 다양한 신호에 의해 EMT 과정이 촉진된다. 암세포는 EMT 과정을 통해 줄기세포능 성질을 증가시키고 약물에 대한 내성과 암세포 내부의 이질성을 획득한다.
따라서, 암 세포의 전이성을 억제하고 항암제에 대한 저항성을 개선하기 위한 기술은 다양하게 연구되고 있으나, 아직까지 전이성 및 저항성을 나타내는 암세포를 민감성이 증진된 표현형으로 회복시키기 위한 치료제에 관한 연구에 대해서는 많은 노력이 필요한 실정이다.
이에 본 발명의 발명자는 전이성 및 저항성을 나타내는 암세포에서 EMT에 의해 획득된 이질성과 줄기세포 특성을 모두 제거하여 항암화학요법제에 대한 반응성을 증진시키기 위하여 연구하던 중, p53의 활성화 및 SMAD4와 ERK 신호전달경로 억제의 3가지 병용 조합이 반응성이 증진된 표현형으로의 변화를 유도할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 암 전이 억제용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 또 다른 목적은 항암제 감수성 증진용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 또 다른 목적은 항암 보조제를 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 또 다른 목적은 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 p53 활성화제, SMAD4(Mothers against decapentaplegic homolog 4) 억제제 및 ERK(extracellular signal-regulated kinase) 억제제를 포함하는 암 전이 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 p53 활성화제, SMAD4(Mothers against decapentaplegic homolog 4) 억제제 및 ERK(extracellular signal-regulated kinase) 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 p53 활성화제, SMAD4(Mothers against decapentaplegic homolog 4) 억제제 및 ERK(extracellular signal-regulated kinase) 억제제를 포함하는 항암제 감수성 증진용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 p53 활성화제, SMAD4(Mothers against decapentaplegic homolog 4) 억제제 및 ERK(extracellular signal-regulated kinase) 억제제를 포함하는 항암 보조제를 제공한다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 p53 활성화제, SMAD4(Mothers against decapentaplegic homolog 4) 억제제 및 ERK(extracellular signal-regulated kinase) 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 p53 활성화제, SMAD4 억제제 및 ERK 억제제의 조합은 중간엽 세포표현형을 상피세포 표현형으로 회복시키는 것뿐만 아니라 암세포의 높은 가변성과 약물 저항성을 극복하여 암세포의 전이 능력을 억제시킬 수 있으므로, 암 치료 분야에서 널리 활용될 수 있다.
도 1은 TGF-β(Transforming growth factor beta)를 이용해 암세포에 상피간엽이행(Epithelial to Mesenchymal Transition, EMT) 과정을 유도한 결과 및 TGF-β에 의한 중간엽 세포와 관련된 유전자 및 상피 세포와 관련된 단백질과 유전자의 발현 변화를 나타낸 도이다.
도 2는 TGF-β 유무 및 p53의 활성화(Nutlin-3a 처리)에 의한 상피 세포 표현형 변화와 중간엽 세포 및 상피 세포와 관련된 단백질과 유전자의 발현 변화를 나타낸 도이다.
도 3a는 TGF-β 와 p53과 관련된 EMT 관련 신호전달경로를 포함하는 EMT 분자 조절 네트워크를 나타낸 도이다.
도 3b는 TGF-β 처리 또는 미처리 실험군에 있어서, p53의 활성화(Nutlin-3a 처리) 및 SMAD4(shS4) 병용 처리에 따른 표현형 관련 단백질의 발현 변화를 확인한 결과이다.
도 4a는 p53 활성화 및 SMAD4의 발현 억제에 따른 5-플루오로우라실플루오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU)와 독소루비신(doxorubicin, DOX)에 대한 반응성을 확인한 결과이다.
도 4b는 p53 활성화 및 SMAD4의 발현 억제에 따른 중간엽 세포, 상피 세포 표현형 및 줄기세포능 관련 유전자의 발현 변화를 확인한 결과이다.
도 5a는 TGF-β 처리 또는 미처리 실험군에 있어서, p53의 활성화(Nutlin-3a 처리) 및 SMAD4(shS4)와 MEK 저해제를 이용한 ERK의 저해의 병용 처리 또는, p53의 활성화(Nutlin-3a 처리), SMAD4(shS4)와 ERK(shERKs)의 저해에 따른 표현형 관련 단백질의 발현 변화를 확인한 결과이다.
도 5b는 p53의 활성화(Nutlin-3a 처리) 및 SMAD4(shS4)와 ERK(shERKs)의 저해의 병용 처리에 따른 중간엽 세포, 상피 세포 표현형 및 줄기세포능 관련 유전자 발현 변화를 확인한 결과이다.
도 6a 및 도 6b는 p53의 활성화((Nutlin-3a(N3a) 처리) 및 SMAD4(shS4)와 ERK(shERKs)의 저해의 병용 처리에 따른 5-FU 및 독소루비신에 대한 반응성 변화를 확인한 결과이다.
도 6c 및 도 6d는 p53의 활성화(Nutlin-3a(N3a) 처리) 및 SMAD4(shS4)와 ERK(shERKs)의 저해의 병용 처리에 따른 옥살리플라틴(Oxaliplatin, OX) 및 이리노테칸(Irinotecan, CPT-11)에 대한 반응성 변화를 확인한 결과이다.
도 2는 TGF-β 유무 및 p53의 활성화(Nutlin-3a 처리)에 의한 상피 세포 표현형 변화와 중간엽 세포 및 상피 세포와 관련된 단백질과 유전자의 발현 변화를 나타낸 도이다.
도 3a는 TGF-β 와 p53과 관련된 EMT 관련 신호전달경로를 포함하는 EMT 분자 조절 네트워크를 나타낸 도이다.
도 3b는 TGF-β 처리 또는 미처리 실험군에 있어서, p53의 활성화(Nutlin-3a 처리) 및 SMAD4(shS4) 병용 처리에 따른 표현형 관련 단백질의 발현 변화를 확인한 결과이다.
도 4a는 p53 활성화 및 SMAD4의 발현 억제에 따른 5-플루오로우라실플루오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU)와 독소루비신(doxorubicin, DOX)에 대한 반응성을 확인한 결과이다.
도 4b는 p53 활성화 및 SMAD4의 발현 억제에 따른 중간엽 세포, 상피 세포 표현형 및 줄기세포능 관련 유전자의 발현 변화를 확인한 결과이다.
도 5a는 TGF-β 처리 또는 미처리 실험군에 있어서, p53의 활성화(Nutlin-3a 처리) 및 SMAD4(shS4)와 MEK 저해제를 이용한 ERK의 저해의 병용 처리 또는, p53의 활성화(Nutlin-3a 처리), SMAD4(shS4)와 ERK(shERKs)의 저해에 따른 표현형 관련 단백질의 발현 변화를 확인한 결과이다.
도 5b는 p53의 활성화(Nutlin-3a 처리) 및 SMAD4(shS4)와 ERK(shERKs)의 저해의 병용 처리에 따른 중간엽 세포, 상피 세포 표현형 및 줄기세포능 관련 유전자 발현 변화를 확인한 결과이다.
도 6a 및 도 6b는 p53의 활성화((Nutlin-3a(N3a) 처리) 및 SMAD4(shS4)와 ERK(shERKs)의 저해의 병용 처리에 따른 5-FU 및 독소루비신에 대한 반응성 변화를 확인한 결과이다.
도 6c 및 도 6d는 p53의 활성화(Nutlin-3a(N3a) 처리) 및 SMAD4(shS4)와 ERK(shERKs)의 저해의 병용 처리에 따른 옥살리플라틴(Oxaliplatin, OX) 및 이리노테칸(Irinotecan, CPT-11)에 대한 반응성 변화를 확인한 결과이다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 p53 활성화제, SMAD4(Mothers against decapentaplegic homolog 4) 억제제 및 ERK(extracellular signal-regulated kinase) 억제제를 포함하는 암 전이 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 p53 활성화제, SMAD4 억제제 및 ERK 억제제의 3 가지 병용 처리 처리는 암 세포의 중간엽세포 표현형을 상피세포 표현형으로 회복시키는 것뿐만 아니라 높은 가변성과 약물 저항성을 극복하여 암세포의 전이 능력을 억제시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 암 세포에 있어서, EMT를 유도하는 TGF-β(Transforming growth factor beta)가 주어지지 않은 상황에서는 p53의 활성화만으로 암세포에서 나타난 상피세포 표현형을 회복할 수 있으나, TGF-β로 자극된 암에서는 p53 활성화만으로는 상피세포 표현형 회복이 불가능하며, 상피세포 표현형과 중간엽 세포 표현형 중 어느 것도 아닌 하이브리드 표현형으로 수렴하는 것을 확인하였다.
또한 본 발명의 다른 실시예에 따르면, TGF-β로 자극되어 EMT가 유도된 암에서 상피세포 표현형을 회복하기 위해서는 p53 활성화 및 SMAD4 억제제의 조합이 필요하나, p53 활성화제, SMAD4 억제제 및 ERK 억제제 3가지 조합의 병용처리가 가장 바람직하고, 이들의 병용처리는 줄기세포능과 관련된 유전자들의 발현은 억제하고, 항암제에 대한 감수성을 증진시킬 수 있음을 확인하였다.
따라서 본 발명의 타깃이 되는 암은 상피간엽이행(Epithelial to Mesenchymal Transition, EMT)이 진행된 암인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 p53을 야생형(wild-type)으로 가지는 암일 수 있고, 보다 더 바람직하게는 p53을 야생형으로 가지는 폐암, 대장암, 췌장암, 간암, 갑상선암 및 유방암으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있고, 더욱더 바람직하게는 p53을 야생형으로 가지는 폐암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 더불어 본 발명에 있어서, 상기 EMT는 TGF-β를 포함하는 종양미세환경(tumor microenvironment)에 의해 유도될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 p53 활성화제는 이에 제한되는 것은 아니나, 뉴틀린-3a(Nutlin-3a), RO6839921, NSC 146109 하이드로클로라이드(hydrochloride), RITA, 테노빈-1(Tenovin-1), HLI373, WR 0165, 이다사뉴틀린(Idasanutlin) 및 YH 239-EE로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 바람직하게는 뉴틀린-3a(Nutlin-3a)일 수 있다.
더불어 SMAD4 억제제는 SMAD4의 유전자 또는 단백질, SMAD4의 신호전달 경로를 표적으로 하는 siRNA, shRNA, miRNA, 리보자임, 안티센스 핵산, DNA/RNA 키메라 폴리뉴클레오티드, 화합물, 항체 및 이들을 발현하는 벡터로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
또한 ERK 억제제는 ERK의 유전자 또는 단백질, ERK의 신호전달 경로를 표적으로 하는 siRNA, shRNA, miRNA, 리보자임, 안티센스 핵산, DNA/RNA 키메라 폴리뉴클레오티드, 화합물, 항체 및 이들을 발현하는 벡터로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 있어서 "안티센스 핵산"이란 특정 mRNA의 서열에 상보적인 핵산 서열을 함유하고 있는 DNA 또는 RNA 또는 이들의 유도체를 의미하고, mRNA 내의 상보적인 서열에 결합하여 mRNA의 단백질로의 번역을 저해하는 작용을 한다. 상기 안티센스 서열은 상기 유전자의 mRNA에 상보적이고 상기 mRNA에 결합할 수 있는 DNA 또는 RNA 서열을 의미하며, 상기 mRNA의 번역, 세포질내로의 전위(translocation), 성숙(maturation) 또는 다른 모든 전체적인 생물학적 기능에 대한 필수적인 활성을 저해할 수 있다.
또한, 상기 안티센스 핵산은 효능을 증진시키기 위하여 하나 이상의 염기, 당 또는 골격(backbone)의 위치에서 변형될 수 있다. 핵산 골격은 포스포로티오에이트, 포스포트리에스테르, 메틸 포스포네이트, 단쇄 알킬, 시클로알킬, 단쇄 헤테로아토믹, 헤테로시클릭 당간 결합 등으로 변형될 수 있다. 또한, 안티센스 핵산은 하나 이상의 치환된 당 모이어티(sugar moiety)를 포함할 수 있다. 안티센스 핵산은 변형된 염기를 포함할 수 있다. 변형된 염기에는 하이포크잔틴, 6-메틸아데닌, 5-메틸피리미딘(특히 5-메틸시토신), 5-하이드록시메틸시토신(HMC), 글리코실 HMC, 젠토비오실 HMC, 2-아미노아데닌, 2-티오우라실, 2-티오티민, 5-브로모우라실, 5-하이드록시메틸우라실, 8-아자구아닌, 7-데아자구아닌, N6(6-아미노헥실)아데닌, 2,6-디아미노퓨린 등이 있다. 또한, 상기 안티센스 핵산은 상기 안티센스 핵산의 활성 및 세포 흡착성을 향상시키는 하나 이상의 모이어티(moiety) 또는 컨쥬게이트(conjugate)와 화학적으로 결합될 수 있다. 콜레스테롤 모이어티, 콜레스테릴 모이어티, 콜릭산, 티오에테르, 티오콜레스테롤, 지방성 사슬, 인지질, 폴리아민, 폴리에틸렌 글리콜 사슬, 아다맨탄 아세트산, 팔미틸 모이어티, 옥타데실아민, 헥실아미노카르보닐-옥시콜에스테롤 모이어티 등의 지용성 모이어티 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 상기 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 통상의 방법으로 시험관에서 합성되어 생체 내로 투여하거나 생체 내에서 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 합성되도록 할 수 있다.
본 발명에서 "siRNA"란 RNA 방해 또는 유전자 사일런싱을 매개할 수 있는 핵산 분자를 의미한다. siRNA는 표적 유전자의 발현을 억제할 수 있기 때문에 효율적인 유전자 넉다운(knockdown) 방법 또는 유전자치료 방법으로 제공된다.
본 발명의 siRNA 분자는, 센스 가닥(본 발명의 일 구현예에 따르면, 타겟 유전자인 SMAD4 또는 ERK 중 선택되는 어느 하나의 유전자의 mRNA 서열에 상응하는 서열)과 안티센스 가닥(상기 mRNA 서열에 상보적인 서열)이 서로 반대쪽에 위치하여 이중쇄를 이루는 구조를 가질 수 있으며, 본 발명의 siRNA 분자는 자기-상보성(self-complementary) 센스 및 안티센스 가닥을 가지는 단일쇄 구조를 가질 수 있다. 나아가 siRNA는 RNA끼리 짝을 이루는 이중사슬 RNA 부분이 완전히 쌍을 이루는 것에 한정되지 않고 미스매치(대응하는 염기가 상보적이지 않음), 벌지(일방의 사슬에 대응하는 염기가 없음) 등에 의하여 쌍을 이루지 않는 부분이 포함될 수 있다. 또한, siRNA 말단 구조는 타겟 유전자의 발현을 RNAi 효과에 의하여 억제할 수 있는 것이면 평활(blunt) 말단 혹은 점착(cohesive) 말단 모두 가능하고, 점착 말단 구조는 3'-말단 돌출 구조와 5'-말단 돌출 구조 모두 가능하다.
본 발명의 "shRNA"란 small hairpin RNA 혹은 short hairpin RNA으로 불리며, RNA 간섭으로 유전자를 침묵시킬 수 있는 용도로 사용되는 것이다. 보통 벡터를 이용하여 목적 세포로 도입한다. 이러한 shRNA 헤어핀 구조는 세포 내 다른 물질에 의하여 절단되어 siRNA가 되기도 한다.
본 발명의 일실시예에 따르면 p53 활성화제로 뉴틀린-3a를 사용하고, SMAD4 억제제로 shS4를 사용하며, ERK 억제제로 shERKs를 사용하여 상기 3종을 TGF-β로 자극된 암에 병용처리하였을 때 상피간엽이행(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)에 의하여 중간엽세포 표현형이었던 암세포가 상피세포 표현형으로 회복되었으며, 항암제에 대한 저항성을 극복하는 것을 확인하였다.
따라서 본 발명에 있어서, 상기 SMAD4 억제제는 서열번호 1로 표시되는 뉴클레오티드인 shRNA인 것이 바람직하고, 상기 ERK 억제제는 U0126, 서열번호 2로 표시되는 뉴클레오티드, 서열번호 3으로 표시되는 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것이 바람직하다.
SMAD4 억제제(shS4): TACCATACAGAGAACATTGGA(서열번호 1)
ERKs 억제제(shERK1): CCTGAATTGTATCATCAACAT(서열번호 2)
ERKs 억제제(shERK2): CCATGAGGCAAGAAACTATAT(서열번호 3)
본 발명에 있어서, 상기 p53 활성화제, SMAD4 억제제 및 ERK 억제제는 항암제와 동시 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명에 있어, 항암제는 p53 활성화제, SMAD4 억제제 및 ERK 억제제의 병용 처리에 의해 암 치료 또는 암 전이 억제 효과가 증진될 수 있는 항암제면 당 분야에 알려진 항암제를 제한없이 포함할 수 있으며, 예컨대 5-FU(5-fluorouracil), 독소루비신(Doxorubicin), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 이리노테칸(Irinotecan), 카보플라틴(Carboplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel), 젬시타빈(Gemcitabin) 및 보테조밉(Bortezomib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 항암제일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 EMT를 억제하여 암의 진행을 억제함으로써 암 세포 사멸을 유도하고 암의 전이를 억제하여 암의 예방 및 치료에 우수한 효과를 가질 수 있으며, EMT 억제작용으로 인한 암세포 이동 및 침투 등 암 전이를 초기 단계부터 억제할 수 있다.
따라서 본 발명은 p53 활성화제, SMAD4(Mothers against decapentaplegic homolog 4) 억제제 및 ERK(extracellular signal-regulated kinase) 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물을 제공한다.
더불어 본 발명의 또 다른 일실시예에 따르면, p53 활성화제, SMAD4 억제제 및 ERK 억제제를 TGF-β로 자극된 폐암 세포에 병용처리할 시, 항암제에 대한 반응성이 증가하였다.
따라서 본 발명은 p53 활성화제, SMAD4(Mothers against decapentaplegic homolog 4) 억제제 및 ERK(extracellular signal-regulated kinase) 억제제를 포함하는 항암제 감수성 증진용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 항암제 감수성 증진용 약학적 조성물은 상피간엽이행(Epithelial to Mesenchymal Transition, EMT)이 진행된 암을 타깃으로 하는 것을 특징으로 한다.
상기 항암제는 p53 활성화제, SMAD4 억제제 및 ERK 억제제의 병용 처리에 의해 암 치료 또는 암 전이 억제 효과가 증진될 수 있는 항암제면 당 분야에 알려진 항암제를 제한없이 포함할 수 있으며, 예컨대 5-FU(5-fluorouracil), 독소루비신(Doxorubicin), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 이리노테칸(Irinotecan), 카보플라틴(Carboplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel), 젬시타빈(Gemcitabin) 및 보테조밉(Bortezomib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 항암제일 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약제적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구투여시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구투여 시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형화할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 상기 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골 내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 사용된 특정 유효성분의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출률, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 바람직하게는 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 1~10000㎍/체중㎏/day, 더욱더 바람직하게는 10~1000㎎/체중㎏/day의 유효용량으로 하루에 수회 반복 투여될 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한 본 발명은 p53 활성화제, SMAD4(Mothers against decapentaplegic homolog 4) 억제제 및 ERK(extracellular signal-regulated kinase) 억제제를 포함하는 항암 보조제를 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 “항암 보조제”는 항암제의 항암효과를 개선, 향상 또는 증대시킬 수 있는 제제를 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 항암 보조제는 처리농도에 따라 항암제 또는 항암보조제로서 사용할 수 있으며, 항암제의 감수성을 증진시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 항암 보조제는 암을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병용하여 투여될 수 있다.
상기 공지의 화합물은 5-FU(5-fluorouracil), 독소루비신(Doxorubicin), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 이리노테칸(Irinotecan), 카보플라틴(Carboplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel), 젬시타빈(Gemcitabin) 및 보테조밉(Bortezomib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 항암제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 본 발명은 p53 활성화제, SMAD4(Mothers against decapentaplegic homolog 4) 억제제 및 ERK(extracellular signal-regulated kinase) 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food), 건강기능식품(health functional food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다.
본 발명에 있어서, 용어 "건강기능식품"이란 건강보조의 목적으로 특정성분을 원료로 하거나 식품 원료에 들어있는 특정성분을 추출, 농축, 정제, 혼합 등의 방법으로 제조, 가공한 식품을 말하며, 상기 성분에 의해 생체 방어, 생체리듬의 조절, 질병의 방지와 회복 등 생체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발휘할 수 있도록 설계되고 가공된 식품을 말하는 것으로서, 질병의 예방 또는 건강의 회복 등과 관련된 기능을 수행할 수 있는 것을 말한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
예를 들면, 건강식품으로는 본 발명에 따른 p53 활성화제, SMAD4 억제제 및 ERK 억제제 혼합 자체를 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취하거나 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 할 수 있다. 또한, 본 발명의 p53 활성화제, SMAD4 억제제 및 ERK 억제제 혼합을 암 치료 또는 항암제 내성 극복 효과가 알려진 공지의 물질 또는 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
또한, 기능성 식품으로는 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마멀레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면,스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 SYK 억제제 및 MAPK 신호전달경로 억제제 혼합을 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물 중 상기 본 발명의 p53 활성화제, SMAD4 억제제 및 ERK 억제제 혼합의 바람직한 함유량으로는 이에 한정되지 않지만 예를 들어 최종적으로 제조된 식품 중 0.01 내지 80 중량%일 수 있으며, 바람직하게는 최종적으로 제조된 식품 중 0.01 내지 50 중량%일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖ 당 일반적으로 약 0.01 내지 0.4g, 바람직하게는 약 0.02 내지 0.03g일 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 본 발명의 조성물 100중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 내용을 하기 실시예 또는 실험예를 통해 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예 및 실험예에만 한정되는 것은 아니고, 그와 등가의 기술적 사상의 변형까지를 포함한다.
실시예 1. TGF-β 자극에 따른 EMT 관련 신호전달경로 확인
1-1. TGF-β 처리에 따른
암세포 EMT 유도
종양 미세환경에서 TGF-β의 활성은 암 성장 및 EMT를 촉진하는 등의 다양한 기능을 수행한다. 암세포에 EMT를 유도하기 위해 외부 자극인 TGF-β를 처리하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 이를 위하여 폐암세포주인 A549 세포(KCBL No. 10185)를 한국세포주은행(KCLB, Korean Cell Line Bank)에서 구입하였다. 상기 A549 세포에 TGF-β(5 ng/mL, Peprotech, Cranbury, NJ, USA)를 48시간 처리하여 EMT를 유도하였다. 암 세포의 단백질 발현 변화는 다음 과정의 웨스턴블롯 분석(western blot analysis)을 통해 확인하였다. 먼저, 세포를 용해 완충액[20 mM HEPES, pH 7.2, 150 mM NaCl, 0.5% 트리톤 X-100(Triton X-100), 10% 글리세롤(glycerol), 단백질분해효소/인산가수분해효소 억제제 혼합(protease/phosphatase inhibitor cocktail (Thermofisher, Waltham, MA)) 포함]을 이용해 용해하였다. 용해물(Lysate)은 13,000 rpm으로 4℃에서 20분간 원심분리하였고, 상층액을 수득해 SDS-PAGE로 분리한 후 웨스턴블랏 분석을 실시하였다. 단백질들의 양을 관찰하기 위해 E-카데린(E-Cadherin (sc-21791)), p53 (sc-126), SMAD4 (sc-7966), ZEB1 (sc-515797), 마우스 IgG(mouse IgG (sc-2025)) 및 래빗 IgG(rabbit IgG (#sc-2027)) 항체들(Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA, USA)에서 구입)을 사용하였다. 더불어 ERK1/2 (#9102), phospho-ERK1/2 (#9106), phospho-MEK1/2 (#9121) 및 MYC (#13987) 항체들(Cell Signaling Technology (Beverly, MA, USA))을 사용하여 단백질 양을 관찰하였다. 또한 래빗-다클론 항-GAPDH 항체(The rabbit polyclonal anti-GAPDH antibody)는 한국생명공학연구원으로부터 제공받아 사용하였다.
도 1 중 A에 나타낸 바와 같이, TGF-β 처리에 의해 E-카데린 단백질 발현이 감소된 바, 세포의 표현형이 달라졌음을 확인하였다.
더불어 qRT-PCR을 수행하여 모든 유전자에 대한 전사(Transcript) 분석을 수행하였다(n=3, mean ± SD). 상기 qRT-PCR 분석은 PCR 시스템(Veriti 96well Thermal Cycler, Applied Biosystems, Waltham, MA, USA)을 사용하여 수행하였으며, qRT-PCR 분석은 QuantStudio 5 real-time PCR system(Applied Biosystems, Foster city, CA)과 20 μL의 cDNA를 포함하는 시료, 프라이머(primers) 및 SYBR Master Mix (Genet Bio, Daejeon, Korea)을 사용하여 수행하였다. 이를 위한 프라이머(Neoprobe, Daejeon, Korea에서 구입)의 서열은 하기 표 1에 나타내었다.
| 타겟(Target) | 정방향(Forward (5'→ 3')) | 서열번호 | 역방향(Reverse (5'→ 3')) | 서열번호 |
| SMAD4 | CAGCCTCCCATTTCCAATCATCC | 4 | GATCTCCTCCAGAAGGGTCCAC | 5 |
| GRHL2 | GTGCCTTAGGCCTGTTGGAT | 6 | TTCTCTTGAAGGGGGAACGC | 7 |
| OVOL2 | CATGCCCAAAGTCTTCCTGGTG | 8 | ACTGGGATGTAGGTGTCTGCC | 9 |
| NCAD | GTCAGCTGTCGGTGACAAAGC | 10 | GATCAAGTCCAGCTGCCACTGTGA | 11 |
| FN1 | CTTCTGGTCAGCAACCCAGT | 12 | ACCGTGTGGGTACAGGTGAT | 13 |
| ZEB1 | AGCAGTGAAAGAGAAGGGAATG | 14 | TGACAGCAGTGTCTTGTTGTTG | 15 |
| MYC | GTCAAGAGGCGAACACACAAC | 16 | TTGGACGGACAGGATGTATGC | 17 |
| ECAD | GAAGATTGCACCGGTCGACAAAGGACA | 18 | GCAGCTGATGGGAGGAATAACCCAGTC | 19 |
| TWIST | TCGGACAAGCTGAGCAAGATT | 20 | GCAGCTTGCCATCTTGGAGT | 21 |
| SNAI1 | GCTGCTACAAGGCCATGT | 22 | CGGACTCTTGGTGCTTGT | 23 |
| CD90 | GAAGGTCCTCTACTTATCCGCC | 24 | TGATGCCCTCACACTTGACCAG | 25 |
| VIM | CCAGGCAAAGCAGGAGTC | 26 | CGAAGGTGACGAGCCATT | 27 |
| b-Actin | AGAGCTACGAGCTGCCTGAC | 28 | AGCACTGTGTTGGCGTACAG | 29 |
| GAPDH | TGATGACATCAAGAAGGTGGTGAAG | 30 | TCCTTGGAGGCCATGTGGGCCAT | 31 |
그 결과, 도 1 중 B에 나타낸 바와 같이, TGF-β에 의해 중간엽 세포와 관련된 유전자들(SMAD4, ZEB1, VIM, SNAI1, SNAI2)은 활성화되었으며, 상피 세포와 관련된 유전자들 중 일부(GRHL2, OVOL1)는 큰 변화를 보이지 않았으나 대표적인 상피 세포와 관련된 유전자인 CDH1과 EpCAM 발현이 감소함을 확인하였다. 따라서 TGF-β 처리에 의하여 암세포의 EMT가 유도되었음을 확인하였다.
1-2. p53 활성화에 의한 상피세포 표현형 회복 여부 확인 및 EMT 분자 조절 네트워크 구축
뉴트린-3a(Nutlin-3a)(5 μM, Sigma, St. Louis, Mo)를 TGF-β를 처리한 암세포 및 미처리된 암세포에 처리하여 p53을 활성화시켰다. p53 활성화에 따라 상피 세포 표현형이 회복되는지 여부를 확인하여 그 결과를 도 2에 나타내었다. 이때 상기 실시예 1-1과 동일한 조건으로 A549 세포의 EMT를 유도한 후, 뉴트린-3a(1 μM, Sigma, St. Louis, Mo)를 처리하였고, 상기 실시예 1-1과 동일한 방법으로 웨스턴블롯 및 qRT-PCR을 수행하였다.
도 2 중 A.에 나타낸 바와 같이, TGF-β 미처리 실험군에서는 p53의 활성화(Nutlin-3a 처리)만으로 상피세포 표현형(E-CAD의 활성화와 ZEB1의 불활성화; E-CAD+/ZEB1-)을 회복할 수 있지만 TGF-β를 처리한 실험군(TGF-β 유지한 상태)에서 p53을 활성화시켰을 때는 E-CAD의 불활성화와 ZEB1의 불활성화; E-CAD-/ZEB1-표현형으로 수렴됨을 단백질 발현 변화를 통해 확인하였다.
더불어 도 2 중 B.에 나타낸 바와 같이, TGF-β를 처리한 실험군에서 p53을 활성화시키지 않은 경우에는 중간엽 세포와 관련된 유전자들(ZEB1, SNAI1, TWIST1)은 활성화되었지만, p53을 활성화시킨 경우 ZEB1은 현저하게 활성이 억제됨을 확인하였다. SNAI1의 경우 TGF-β를 처리한 실험군과 비교했을 때는 활성이 억제되었으나 TGF-β를 처리하지 않은 실험군과 비교했을 때는 그 활성이 여전히 높음을 확인하였다. TWIST1의 경우 어떤 실험군에서도 p53을 활성화에 의한 TWIST1 활성도 변화가 거의 없음을 확인하였다. 또한 TGF-β를 처리한 실험군에서 p53을 활성화시킨 경우, 상피 세포와 관련된 유전자들(CDH1, EpCAM)이 오히려 감소하거나 여전히 낮은 활성을 보이는 것을 확인하였다.
상기를 통해 TGF-β를 유지한 상태에서는 p53 활성화만으로 상피세포 표현형으로의 회복이 불가능함을 확인하였다.
따라서 이를 반영하여 TGF-β 자극에 의해 변화한 신호전달 경로를 밝히고, TGF-β 자극이 주어진 상황에서 상피세포 표현형을 회복할 수 있는 조합을 찾기 위하여 EMT 분자 조절 네트워크를 구축하였으며, 그 결과를 도 3a에 나타내었다.
도 3a에 나타낸 바와 같이, EMT 분자 조절 네트워크는 TGF-β 와 p53이 관련된 EMT 관련 신호전달경로를 포함하였다.
실시예 2. SMAD4 및 p53 활성화 병용 조절에 의한 저항성 개선 여부 확인
도 3a에 나타낸 EMT 분자 조절 네트워크를 활용한 컴퓨터 시뮬레이션 분석을 통해 상피세포 표현형(E-CAD의 활성화와 ZEB1의 불활성화; E-CAD+/ZEB1-)을 회복하기 위한 타겟으로 SMAD4 저해를 도출하였다.
이를 위하여 먼저 A549 세포주에서 SMAD4 유전자를 결실시켰다. 렌티바이러스(Lentivirus) 생산을 위하여 HEK 293T 세포에 SMAD4를 타깃하는 shRNA(shS4, 서열번호 1)를 인코딩하는 벡터(Sigma-Aldrich) 및 패키징 믹스(pacageing mix:pLP1, pLP2 및 pLP/VSVG)를 이용하여 리포펙타민(Lipofectamin (Thermofisher scientific, Waltham, MA)를 통해 제조사의 지침에 따라 60시간동안 형질주입하였다. 그후 원심분리하여 상등액을 수득하고, 0.22-μm 필터(surfactant-free cellulose acetate, Sartorius, Goettingen, Germany)를 이용하여 여과하였다. 이에 4 μg/ml 폴리브렌(polybrene (Sigma-Aldrich))을 처리한 후, A549 세포에 감염시켰다. 감염된 세포는 퓨로마이신(puromycin (1 mg/ml), (Sigma-Aldrich))을 이용해 선별했다.
상기와 같이 SMAD4 유전자가 결실된 A549 세포를 60 mm 디쉬에 씨딩(seeding)하고 24시간 후에 상기 실시예 1-2과 동일한 방법으로 EMT 유도 및 뉴트린-3a를 처리한 후, 상기 실시예 1-1과 동일한 방법으로 웨스턴블롯 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 3b에 나타낸 바와 같이, TGF-β 처리 실험군에서 p53의 활성화와 SMAD4억제제(shS4)의 병용 처리를 통해 상피세포 표현형(E-CAD의 활성화와 ZEB1의 불활성화; E-CAD+/ZEB1-)을 회복되는 것을 표현형과 관련된 단백질들의 발현 변화를 통해 확인하였다. 따라서 이를 통해 p53의 활성화와 SMAD4 억제제의 병용 처리를 통해 상피세포 표현형이 회복되는 것을 확인하였다. 그러므로 이러한 표현형 천이에 의해 약물 저항성 또한 회복되기를 기대할 수 있었다(도 3b 중 shScr은 Scramble shRNA 발현 세포를 의미함).
더불어 세포 생존률을 측정하기 위하여 상기와 같이 SMAD4 유전자를 결손시킨 A549 세포를 96 웰 플레이트에 씨딩하고 24시간 후, EMT를 유도하고 뉴트린-3a (1 μM)를 처리한 후, 항암제인 5-FU (1 μM) 또는 DOX (0.5 μM)를 5일 동안 처리하였다. 5일 경과 후, IncuCyte ZOOM (Sartorius, Gottingen, Germany)을 이용해 세포의 이미지를 찍고 세포의 생존을 IncuCyte software을 이용한 부착 생존 세포(adherent living cells)의 컨플루언스(confluence)로 측정하여 도 4a에 나타내었다. 더불어 상기 실시예 1-1과 동일한 방법의 qRT-PCR로 확인하여 도 4b에 나타내었다(n = 3, mean ±SD).
도 4a에 나타낸 바와 같이, 뉴틀린-3a 처리에 따른 p53의 활성화와 SMAD4억제제(shS4)의 병용 처리에도 항암화학요법인 5-플루오로우라실플루오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU)와 독소루비신(doxorubicin, DOX)을 처리했을 때, 세포의 사멸이 일어나지 않음을 확인하였으며, 이를 통해 p53의 활성화와 SMAD4 억제제의 병용 처리로 상피세포 표현형은 회복되었으나 약물 저항성이 완전히 개선되지 않음을 확인하였다.
더불어 도 4b와 같이, 상피 세포와 관련된 유전자들(E-CAD)의 높은 활성(도 4a)과 중간엽 세포와 관련된 유전자들(SNAL1, ZEB1)의 낮은 활성을 통해 ECAD+/ZEB1- 상태인 상피세포 표현형은 회복한 것을 확인하였다. 또한, 줄기세포능과 관련된 유전자유전자(MYC, THY1)는 낮은 활성을 보인다는 것을 확인하였다. 하지만 여전히 중간엽 세포와 관련된 유전자인 TWIST1이 활성화되어 있고, 줄기세포능과 관련되어 있는 EpCAM의 활성 또한 높은 것을 확인하였다.
실시예 3. p53의 활성화, SMAD4 및 ERK 억제에 따른 저항성 개선 여부 확인
상기 실시예 2를 통해 SMAD4 억제 및 p53 활성화 병용 조절이 암세포 저항성을 개선하기에 불충분함을 확인하였으므로, 추가적으로 ERK 신호전달 경로를 저해하여 저항성을 개선할 수 있는지 여부를 확인하여 도 5a 내지 도 5b에 나타내었다.
이를 위하여 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 SMAD4 유전자를 결손시킨 A549 세포에 EMT를 유도하고 뉴트린-3a를 처리하였고 이에 5μM 농도의 MEK 저해제(U0126, MEK1/2 inhibitor, APExBIO, Boston, MA, USA)를 처리하였다.
또는 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 SMAD4 유전자를 결손시킨 A549 세포에 서열번호 2(shERK1) 및 서열번호 3(shERK2)의 shRNA를 처리하여 ERK 유전자를 결손시켰다. 그 후 결과를 웨스턴 블롯 분석 또는 qRT-PCR로 확인하였다(n = 3, mean ±SD).
상기 ERK 유전자 결손을 위하여 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였고, 이때 SMAD4를 타깃하는 shRNA를 인코딩하는 벡터 대신 ERK1을 타깃하는 shRNA (shERK1, 서열번호 2) 및 ERK2를 타깃하는 shRNA (shERK2, 서열번호 3)를 인코딩하는 벡터(Sigma-Aldrich)를 사용하였다.
도 5a 중 A.에 나타낸 바와 같이, TGF-β를 지속적으로 처리한 실험군에서 p53의 활성화, SMAD4억제와 MEK 저해제(U0126)을 통한 ERKs저해를 병용 처리하였을 때, 상피세포 표현형(E-CAD의 활성화와 ZEB1의 불활성화; E-CAD+/ZEB1-)을 회복되는 것을 표현형과 관련된 단백질들의 발현 변화를 통해 확인하였다.
더불어 도 5a 중 B.와 같이, TGF-β가 지속적으로 존재하더라도 p53의 활성화 및 SMAD4(shS4)와 ERK(shERKs)의 저해의 세가지 병용 처리는 세포를 E-CAD+/ZEB1-의 표현형으로 회복시켰고 경향성 또한 도 5a 중 A.와 유사함을 확인하였다.
또한 도 5b에 나타낸 바와 같이, 줄기세포능과 관련된 유전자인 THY1, MYC의 발현은 여전히 억제되었으며, 앞서 도 4b에서는 여전히 높은 활성을 유지했던 중간엽 세포와 관련된 유전자인 TWIST1와 줄기세포능과 관련된 EpCAM의 발현이 53의 활성화(Nutlin-3a 처리) 및 SMAD4(shS4)와 ERK(shERKs)의 저해의 세가지 병용 처리를 통해 억제되었음을 확인하였다.
실시예 4. p53의 활성화, SMAD4 및 ERK 억제에 따른 저항성 개선 여부 확인
병용 처리에 따른 저항성 개선 여부를 확인하기 위하여 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 SMAD4 및 ERK 유전자를 결손시킨 A549세포에 TGF-β (5 ng/mL)를 처리하였고, 뉴트린-3a (1 μM)를 처리하였다. 더불어 Sigma-Aldrich (Saint Louis, MO, USA)에서 구입한 5-FU (1 μM), DOX (0.5 μM), OX (1 μM) 또는 CPT-11 (1 μM)를 각각 처리하여 5일 동안 배양하였다. 각 실험군은 TGF-β 처리 및 미처리와 뉴투린-3a 처리 및 미처리 실험군으로 구성하였다. 5일 배양 후, IncuCyte ZOOM (Sartorius, Goettingen, Germany)을 이용해 이미지를 찍고 세포 성장을 IncuCyte software을 이용한 부착 생존 세포(adherent living cells)의 컨플루언스(confluence)로 측정하여 도 6a 및 도 6c에 나타내었다.
또한 세포에 각 약물을 병용 처리한 후, 5일동안 배양하고 크리스탈 바이올렛(0.5% (w/v) crystal violet (Sigma-Aldrich))으로 염색하여 세포 성장을 측정하여 도 6b 및 도 6d에 나타내었다.
그 결과, p53의 활성화와 SMAD4억제제(shS4)의 병용 처리에 의해서는 항암제에 대한 반응성이 변화하지 않았으나 p53의 활성화(Nutlin-3a(N3a) 처리) 및 SMAD4(shS4)와 ERK(shERKs)의 억제제의 병용 처리에 의해, 상기 4 종 항암제에 대한 반응성이 모두 증가한 것을 확인하였다. 더불어 p53의 활성화(Nutlin-3a(N3a) 처리) 및 SMAD4(shS4)와 ERK(shERKs)의 억제제의 병용 처리에 의해 세포가 유의미하게 사멸되는 것을 확인하였다(도 6b 및 도 6d 중 가장 마지막 줄 참고).
이를 통해 p53의 활성화 및 SMAD4와 ERK 신호전달경로 저해의 3가지 병용 조합이 암 세포의 전이 능력 획득을 사전에 차단하고 항암제에 대한 저항성을 극복할 수 있음을 확인하였다.
종합적으로 본 발명은 p53 활성화제, SMAD4 억제제 및 ERK 억제제의 조합이 암세포에서 EMT에 의해 획득된 이질성과 줄기세포 특성을 모두 제거하여 항암화학요법제에 대한 반응성이 회복된 표현형으로 유도할 수 있음을 확인한 것으로, 이를 통해 암 세포의 높은 가변성과 약물 저항성을 극복할 수 있으며, 암 세포의 전이 능력을 억제시킬 수 있으므로, 암 치료를 위하여 유용하게 활용할 수 있다.
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 1
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> shERK1
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cctgaattgt atcatcaaca t 21
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<212> RNA
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<220>
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ccatgaggca agaaactata t 21
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<212> DNA
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<220>
<223> SMAD4 forward primer
<400> 4
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<210> 5
<211> 22
<212> DNA
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<220>
<223> SMAD4 reverse primer
<400> 5
gatctcctcc agaagggtcc ac 22
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GRHL2 forward primer
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<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 7
ttctcttgaa gggggaacgc 20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OVOL2 forward primer
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catgcccaaa gtcttcctgg tg 22
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OVOL2 reverse primer
<400> 9
actgggatgt aggtgtctgc c 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NCAD forward primer
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NCAD reverse primer
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gatcaagtcc agctgccact gtga 24
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FN1 forward primer
<400> 12
cttctggtca gcaacccagt 20
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FN1 reverse primer
<400> 13
accgtgtggg tacaggtgat 20
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<212> DNA
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<220>
<223> ZEB1 forward primer
<400> 14
agcagtgaaa gagaagggaa tg 22
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<212> DNA
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<220>
<223> ZEB1 reverse primer
<400> 15
tgacagcagt gtcttgttgt tg 22
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MYC forward primer
<400> 16
gtcaagaggc gaacacacaa c 21
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<211> 21
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MYC reverse primer
<400> 17
ttggacggac aggatgtatg c 21
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ECAD forward primer
<400> 18
gaagattgca ccggtcgaca aaggaca 27
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<211> 27
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ECAD reverse primer
<400> 19
gcagctgatg ggaggaataa cccagtc 27
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TWIST forward primer
<400> 20
tcggacaagc tgagcaagat t 21
<210> 21
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TWIST reverse primer
<400> 21
gcagcttgcc atcttggagt 20
<210> 22
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SNAI1 forward primer
<400> 22
gctgctacaa ggccatgt 18
<210> 23
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SNAI1 reverse primer
<400> 23
cggactcttg gtgcttgt 18
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<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD90 forward primer
<400> 24
gaaggtcctc tacttatccg cc 22
<210> 25
<211> 22
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD90 reverse primer
<400> 25
tgatgccctc acacttgacc ag 22
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VIM forward primer
<400> 26
ccaggcaaag caggagtc 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VIM reverse primer
<400> 27
cgaaggtgac gagccatt 18
<210> 28
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> b-Actin forward primer
<400> 28
agagctacga gctgcctgac 20
<210> 29
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> b-Actin reverse primer
<400> 29
agcactgtgt tggcgtacag 20
<210> 30
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GAPDH forward primer
<400> 30
tgatgacatc aagaaggtgg tgaag 25
<210> 31
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GAPDH reverse primer
<400> 31
tccttggagg ccatgtgggc cat 23
Claims (18)
- p53 활성화제, SMAD4(Mothers against decapentaplegic homolog 4) 억제제 및 ERK(extracellular signal-regulated kinase) 억제제를 포함하는 암 전이 억제용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 암은 상피간엽이행(Epithelial to Mesenchymal Transition, EMT)이 진행된 암인, 암 전이 억제용 약학적 조성물.
- 제 2항에 있어서,
상기 암은 p53을 야생형(wild-type)으로 가지는 암인 것을 특징으로 하는, 암 전이 억제용 약학적 조성물.
- 제 3항에 있어서,
상기 암은 폐암, 대장암, 췌장암, 간암, 갑상선암 및 유방암으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 암 전이 억제용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 p53 활성화제는 뉴틀린-3a(Nutlin-3a), RO6839921, NSC 146109 하이드로클로라이드(hydrochloride), RITA, 테노빈-1(Tenovin-1), HLI373, WR 0165, 이다사뉴틀린(Idasanutlin) 및 YH 239-EE로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 암 전이 억제용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 SMAD4 억제제는 siRNA, shRNA, miRNA, 리보자임, 안티센스 핵산, DNA/RNA 키메라 폴리뉴클레오티드, 화합물, 항체 및 이들을 발현하는 벡터로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인, 암 전이 억제용 약학적 조성물.
- 제 6항에 있어서,
상기 SMAD4 억제제는 서열번호 1로 표시되는 뉴클레오티드인 shRNA인 것을 특징으로 하는, 암 전이 억제용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 ERK 억제제는 siRNA, shRNA, miRNA, 리보자임, 안티센스 핵산, DNA/RNA 키메라 폴리뉴클레오티드, 화합물, 항체 및 이들을 발현하는 벡터로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인, 암 전이 억제용 약학적 조성물.
- 제 8항에 있어서,
상기 ERK 억제제는 U0126, 서열번호 2로 표시되는 뉴클레오티드, 서열번호 3으로 표시되는 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 암 전이 억제용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 p53 활성화제, SMAD4 억제제 및 ERK 억제제는 암세포의 상피간엽이행(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)에 의한 중간엽 세포표현형을 상피세포 표현형으로 회복시키는 것을 특징으로 하는, 암 전이 억제용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 p53 활성화제, SMAD4 억제제 및 ERK 억제제는 항암제와 동시 또는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 암 전이 억제용 약학적 조성물.
- 제 11항에 있어서,
상기 항암제는 5-FU(5-fluorouracil), 독소루비신(Doxorubicin), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 이리노테칸(Irinotecan), 카보플라틴(Carboplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel), 젬시타빈(Gemcitabin) 및 보테조밉(Bortezomib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 암 전이 억제용 약학적 조성물.
- p53 활성화제, SMAD4(Mothers against decapentaplegic homolog 4) 억제제 및 ERK(extracellular signal-regulated kinase) 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물.
- p53 활성화제, SMAD4(Mothers against decapentaplegic homolog 4) 억제제 및 ERK(extracellular signal-regulated kinase) 억제제를 포함하는 항암제 감수성 증진용 약학적 조성물.
- 제 14항에 있어서,
상피간엽이행(Epithelial to Mesenchymal Transition, EMT)이 진행된 암을 타깃으로 하는, 항암제 감수성 증진용 약학적 조성물.
- 제 14항에 있어서,
상기 항암제는 5-FU(5-fluorouracil), 독소루비신(Doxorubicin), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 이리노테칸(Irinotecan), 카보플라틴(Carboplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel), 젬시타빈(Gemcitabin) 및 보테조밉(Bortezomib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 항암제 감수성 증진용 약학적 조성물.
- p53 활성화제, SMAD4(Mothers against decapentaplegic homolog 4) 억제제 및 ERK(extracellular signal-regulated kinase) 억제제를 포함하는 항암 보조제.
- p53 활성화제, SMAD4(Mothers against decapentaplegic homolog 4) 억제제 및 ERK(extracellular signal-regulated kinase) 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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