KR20230091894A - 부위 특이적 표적화 요소를 통한 프로그램 가능한 첨가(paste)를 사용하는 부위 특이적 유전 공학을 위한 시스템, 방법, 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 부위 특이적 표적화 요소를 통한 프로그램 가능한 첨가(PASTE)를 사용하는 부위 특이적 유전 공학을 위한 시스템, 방법 및 조성물을 제공한다. PASTE는 표적 게놈으로 통합 부위의 첨가 후, 상기 부위에 관심 있는 하나 이상의 유전자 또는 관심 있는 하나 이상의 핵산 서열의 삽입을 포함한다. PASTE는 유전자 편집 기술과 인테그라제 기술을 결합하여 질환의 치료 및 질환의 진단을 위한 게놈에서 유전자의 단방향 혼입을 달성한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
이 출원은 2021년 7월 16일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/222,550호 및 2020년 10월 21일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/094,803호의 이점을 주장한다. 상기 참조된 특허 출원의 전체 내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
개시 분야
본원에 개시된 주제는 일반적으로 질환의 치료 및 진단을 위한 부위 특이적 표적화(targeting) 요소를 통한 프로그램 가능한 첨가(PASTE)를 사용하는 부위 특이적 유전 공학을 위한 시스템, 방법, 및 조성물에 관한 것이다.
CRISPR-Cas(클러스터링된 규칙적인 간격의 짧은 회문(palindromic) 반복-CRISPR 관련 단백질) 면역의 RNA 유도 DNA 표적화 원리를 사용하는 게놈 편집이 널리 활용되어 왔으며, 매우 다양한 적용을 위한 강력한 게놈 편집 수단이 되었다. CRISPR-Cas 시스템의 주요 장점은 프로그램 가능한 DNA 간섭에 대한 최소한의 요구 사항: 맞춤형 이중 RNA 구조에 의해 유도된 Cas9, Cas12, 또는 임의의 프로그램 가능한 뉴클레아제와 같은 엔도뉴클레아제에 있다. Cas9는 표적 가닥을 절단하기 위해 HNH 뉴클레아제 도메인을 사용하는 다중도메인 효소이다. CRISPR/Cas9 단백질-RNA 복합체는 가이드 RNA(가이드 RNA)에 의해 표적에 국소화된 다음, 절단되어 DNA 이중 가닥 파단 (dsDNA 파단, DSB)을 생성한다. 절단 후, DNA 복구 메커니즘은 절단된 가닥을 복구하기 위해 활성화된다. 복구 메커니즘은 일반적으로 두 가지 유형: 비상동성 말단 결합(NHEJ) 또는 상동성 재조합(HR) 중 하나이다. 일반적으로, NHEJ는 복구를 지배하고, 오류가 발생하기 쉽고, 랜덤 indel(삽입 또는 결실)을 생성하여 특히 프레임 시프트 돌연변이를 유발한다. 대조적으로, HR은 보다 정밀한 복구 능력을 가지며 잠재적으로 정확한 치환 또는 삽입을 혼입할 수 있다. HR을 향상시키기 위해, 몇 가지 기술, 예를 들어, DSB에서 그들의 국소화를 시행하기 위해 Cas9 뉴클레아제의 융합 단백질과 상동성 지시된 복구(HDR) 이펙터의 조합, 중첩 상동성 암의 도입 또는 NHEJ의 억제가 시도되었다. 이러한 기술의 대부분은 숙주 DNA 복구 시스템에 의존한다.
최근에, 가이드 프라임 편집자(PE) PEI, PE2 및 PE3과 같은 새로운 가이드화 편집자가 개발되었다(참조: Liu, D. et al., Nature 2019, 576, 149-157). 이들 PE는 Cas 9H 840A 니카아제(Cas9n (H840A))와 융합되는 역전사 효소(RT)이고, 게놈 편집은 프라임 편집 가이드 RNA(pegRNA)를 사용하여 달성된다. 이러한 발전에도 불구하고, 프로그램 가능한 유전자 통합은 여전히 일반적으로 세포 경로 또는 복구 과정에 의존적이다.
따라서, 유전자 편집 및 전달을 위한 보다 효과적인 도구가 필요하다.
요약
본 개시내용은 핵산을 세포 게놈(cell genome)으로 부위 특이적으로 통합(site-specific integration)하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 역전사 효소 도메인(reverse transcriptase domain)에 연결된 DNA 결합 뉴클레아제를 세포에 도입함으로써 세포 게놈의 목적하는 위치에 통합 부위를 혼입하는 단계를 포함하고, 여기서 DNA 결합 뉴클레아제는 니카아제 활성; 및 통합 서열에 연결된 프라이머 결합 서열을 포함하는 가이드 RNA(gRNA)를 포함하며, 여기서 gRNA는 DNA 결합 뉴클레아제와 상호작용하고 세포 게놈에서 목적하는 위치를 표적으로 하고, 여기서 DNA 결합 뉴클레아제는 세포 게놈의 가닥을 니킹(nicking)하고 역전사 효소 도메인은 gRNA의 통합 서열을 니킹된 부위에 혼입하여 세포 게놈의 목적하는 위치에 통합 부위를 제공한다. 상기 방법은 통합 부위에 상보적이거나 회합(associating)된 서열에 연결된 핵산을 포함하는 DNA 또는 RNA 가닥, 및 통합 효소를 세포로 도입함으로써 핵산을 세포 게놈에 통합하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 통합 효소는 통합 부위에 상보적이거나 회합된 서열의 통합, 재조합 또는 역 전사에 의해 통합 부위에서 핵산을 세포 게놈에 혼입하여 핵산을 세포의 세포 게놈의 목적하는 위치로 도입한다.
일부 구현예에서, gRNA는 DNA 결합 뉴클레아제에 의해 니킹된 게놈 가닥에 대한 세포 게놈의 상보적인 가닥에 혼성화될 수 있다.
일부 구현예에서, 통합 효소는 펩티드 또는 이를 암호화(encoding)하는 핵산으로서 도입될 수 있다.
일부 구현예에서, DNA 결합 뉴클레아제는 펩티드 또는 이를 암호화하는 핵산으로서 도입될 수 있다.
일부 구현예에서, 핵산을 포함하는 DNA 또는 RNA 가닥은 미니서클(minicircle), 플라스미드, mRNA 또는 선형 DNA로서 세포 내로 도입될 수 있다.
일부 구현예에서, 핵산을 포함하는 DNA 또는 RNA 가닥은 1000 bp 내지 10,000 bp일 수 있다.
일부 구현예에서, 핵산을 포함하는 DNA 또는 RNA 가닥은 10,000 bp 초과일 수 있다.
일부 구현예에서, 핵산을 포함하는 DNA 또는 RNA 가닥은 1000 bp 미만일 수 있다.
일부 구현예에서, 핵산을 포함하는 DNA는 미니서클로서 세포 내로 도입될 수 있다.
일부 구현예에서, 미니서클은 박테리아 기원의 서열을 포함할 수 없다.
일부 구현예에서, DNA 결합 뉴클레아제는 역전사 효소 도메인에 연결될 수 있고, 통합 효소는 링커(linker)를 통해 연결될 수 있다. 링커는 절단 가능할 수 있다. 링커는 비절단 가능할 수 있다. 링커는 역전사 효소에 연결된 DNA 결합 뉴클레아제의 2개의 회합 결합 도메인으로 대체될 수 있다.
일부 구현예에서, 통합 효소는 Cre, Dre, Vika, Bxb1, 
C31, RDF, FLP, 
BT1, R1, R2, R3, R4, R5, TP901-1, A118, 
FC1, 
C1, MR11, TG1, 
370.1, Wβ, BL3, SPBc, K38, 피치스, 베라크루즈, 레베우카, 테이아, 베네딕트, KSSJEB, 패티P, 둠(Doom), 스카울(Scowl), 로클리, 스위처, Bob3, 트루브, 아브로게이트, 앵글피시, 사파이어, 스키폴, 컨셉II, 뮤줌, 세베루스, 에어미드, 베네딕트, 힌더, 아이클리레드, 쉰(Sheen), 문드레아(Mundrea), BxZ2, 
RV, R2, L1, Tol2 Tc1, Tc3, 마리너(히마르(Himar) 1), 마리너(모스(mos) 1) 및 미노스에 의해 암호화된 레트로트랜스포사제, 및 이들의 임의의 돌연변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 통합 효소는 Bxb1 또는 이의 돌연변이체일 수 있다.
일부 구현예에서, 통합 부위는 attB 부위, attP 부위, attL 부위, attR 부위, lox71 부위, Vox 부위, 또는 FRT 부위로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 니카아제 활성을 포함하는 DNA 결합 뉴클레아제는 Cas9-D10A, Cas9-H840A, 및 Cas12a/b 니카아제로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 역전사 효소 도메인은 몰로니 뮤린(Moloney Murine) 백혈병 바이러스(M-MLV) 역전사 효소 도메인, 전사 제노폴리머라제(RTX), 조류 골수모세포증 바이러스 역전사 효소(AMV-RT), 및 유박테리움 렉탈레 마투라제 RT(마라톤RT(MarathonRT))로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 역전사 효소 도메인은 야생형 서열에 대한 돌연변이를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, M-MLV 역전사 효소 도메인은 D200N, T306K, W313F, T330P 및 L603W로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 제2 니킹 가이드 RNA(ngRNA)를 도입하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. ngRNA는 상보적인 가닥 상에서 gRNA 닉의 하류 90 염기에서 니킹을 지시할 수 있다.
일부 구현예에서, gRNA, DNA 결합 뉴클레아제를 암호화하는 핵산, 역전사 효소, 상보적 통합 부위에 연결된 핵산을 포함하는 DNA, 통합 효소, 및 임의로 ngRNA는 단일 반응으로 세포 내로 도입될 수 있다.
일부 구현예에서, gRNA, DNA 결합 뉴클레아제를 암호화하는 핵산, 역전사 효소, 상보적 통합 부위에 연결된 핵산을 포함하는 DNA, 통합 효소, 및 임의로 ngRNA는 바이러스, RNP, mRNA, 지질, 또는 중합체성 나노 입자를 사용하여 도입될 수 있다.
일부 구현예에서, 핵산은 리포터 유전자(reporter gene)일 수 있다. 리포터 유전자는 형광 단백질일 수 있다.
일부 구현예에서, 세포는 분열 세포(dividing cell)일 수 있다.
일부 구현예에서, 세포는 비분열 세포일 수 있다.
일부 구현예에서, 세포 게놈에서 목적하는 위치는 돌연변이된 유전자의 유전자좌(locus)일 수 있다.
일부 구현예에서, 핵산은 소분자의 존재하에서 단백질의 프로그램 가능한 녹다운을 위한 분해 태그(degradation tag)일 수 있다.
일부 구현예에서, 세포는 포유류 세포, 박테리아 세포 또는 식물 세포일 수 있다.
일부 구현예에서, 핵산은 T-세포 또는 자연 살해(NK) 세포로의 통합을 위한 T-세포 수용체(TCR), 키메라 항원 수용체(CAR), 인터류킨, 사이토카인, 또는 면역 체크포인트 유전자(immune checkpoint gene)일 수 있다. TCR, CAR, 인터류킨, 사이토카인, 또는 면역 체크포인트 유전자는 미니서클 DNA를 사용하여 T-세포 또는 NK 세포 게놈의 표적 부위에 혼입될 수 있다.
일부 구현예에서, 핵산은 베타 헤모글로빈(HBB) 유전자일 수 있고, 세포는 조혈 줄기 세포(HSC)일 수 있다. HBB 유전자는 미니서클 DNA를 사용하여 HSC 게놈에서 표적 부위에 혼입될 수 있다. 핵산은 베타 지중해 빈혈(beta thalassemia) 또는 겸상 적혈구 빈혈(sickle cell anemia)을 담당하는 유전자일 수 있다.
일부 구현예에서, 핵산은 대사 유전자일 수 있다. 대사 유전자는 알파-1 항트립신 결핍 또는 오르니틴 트랜스카르바밀라제(OTC) 결핍에 관여할 수 있다. 대사 유전자는 유전된 질환에 관여하는 유전자일 수 있다.
일부 구현예에서, 핵산은 유전된 질환 또는 유전된 증후군에 관여하는 유전자일 수 있다. 유전된 질환은 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia), 아데노신 데아미나제(ADA) 결핍, X-연결 SCID(X-SCID), 위스콧-알드리치 증후군(Wiskott-Aldrich syndrome; WAS), 혈색소 침착증(hemochromatosis), 테이-삭스병(Tay-Sachs), 취약 X 증후군(fragile X syndrome), 헌팅턴병(Huntington's disease), 마르판 증후군(Marfan syndrome), 페닐케톤뇨증(phenylketonuria), 또는 근위축증(muscular dystrophy)일 수 있다.
본 개시내용은 링커를 통해 통합 효소에 연결된 역전사 효소에 C-말단 연결된 니카아제 활성을 포함하는 DNA 결합 뉴클레아제를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터(vector)를 제공한다.
일부 구현예에서, 링커는 절단 가능할 수 있다.
일부 구현예에서, 링커는 비-절단 가능할 수 있다.
일부 구현예에서, 링커는 역전사 효소에 연결된 DNA 결합 뉴클레아제의 두 개의 회합 결합 도메인을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 통합 효소는 조건부 활성화 도메인 또는 조건부 발현 도메인을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 통합 효소는 에스트로겐 수용체에 융합될 수 있다.
일부 구현예에서, 니카아제 활성을 포함하는 DNA 결합 뉴클레아제는 Cas9-D10A, Cas9-H840A 및 Cas12a/b로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 역전사 효소는 M-MLV 역전사 효소, AMV-RT, 마라톤RT, 또는 RTX일 수 있다. 역전사 효소는 야생형 M-MLV 역전사 효소에 대해 변형된(modified) M-MLV 역전사 효소일 수 있다. M-MLV 역전사 효소 도메인은 D200N, T306K, W313F, T330P 및 L603W로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 통합 효소는 Cre, Dre, Vika, Bxb1, 
C31, RDF, FLP, 
BT1, R1, R2, R3, R4, R5, TP901-1, A118, 
FC1, 
C1, MR11, TG1, 
370.1, Wβ, BL3, SPBc, K38, 피치스, 베라크루즈, 레베우카, 테이아, KSSJEB, 패티P, 둠, 스카울, 로클리, 스위처, Bob3, 트루브, 아브로게이트, 앵글피시, 사파이어, 스키폴, 컨셉II, 뮤줌, 세베루스, 에어미드, 베네딕트, 힌더, 아이클리레드, 쉰, 문드레아, BxZ2, 
RV, R2, L1, Tol2 Tc1, Tc3, 마리너(히마르 1), 마리너(모스 1) 및 미노스로 암호화된 레트로트랜스포사제, 및 이들의 임의의 돌연변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 재조합 효소 또는 인테그라제는 Bxb1 또는 이의 돌연변이체일 수 있다.
본 개시내용은 링커를 통해 통합 효소에 연결된 역전사 효소에 C-말단 연결된 니카아제 활성을 포함하는 DNA 결합 뉴클레아제를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 세포를 제공한다. 세포는 프라이머 결합 서열, 통합 서열, 및 가이드 서열을 포함하는 gRNA를 추가로 포함하며, 여기서 gRNA는 니카아제 활성을 포함하는 암호화된 뉴클레아제와 상호작용할 수 있다. 세포는 핵산 및 암호화된 인테그라제, 재조합 효소 또는 역전사 효소에 의해 인식된 서열을 포함하는 DNA 미니서클을 추가로 포함한다. 세포는 니카아제 활성을 포함하는 암호화된 뉴클레아제를 결합시킬 수 있는 니킹 가이드 RNA(ngRNA)를 추가로 포함하고, 여기서 ngRNA는 gRNA로부터 떨어진 서열을 표적으로 한다.
일부 구현예에서, 미니서클은 박테리아 기원의 서열을 포함할 수 없다.
일부 구현예에서, 통합 효소는 Cre, Dre, Vika, Bxb1, 
C31, RDF, FLP, 
BT1, R1, R2, R3, R4, R5, TP901-1, A118, 
FC1, 
C1, MR11, TG1, 
370.1, Wβ, BL3, SPBc, K38, 피치스, 베라크루즈, 레베우카, 테이아, KSSJEB, 패티P, 둠, 스카울, 로클리, 스위처, Bob3, 트루브, 아브로게이트, 앵글피시, 사파이어, 스키폴, 컨셉II, 뮤줌, 세베루스, 에어미드, 베네딕트, 힌더, 아이클리레드, 쉰, 문드레아, BxZ2, 
RV, R2, L1, Tol2 Tc1, Tc3, 마리너(히마르 1), 마리너(모스 1) 및 미노스로 암호화된 레트로트랜스포사제, 및 이들의 임의의 돌연변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 통합 효소는 Bxb1 또는 이의 돌연변이체일 수 있다.
일부 구현예에서, 니카아제 활성을 포함하는 DNA 결합 뉴클레아제는 Cas9-D10A, Cas9-H840A 및 Cas12a로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 역전사 효소는 M-MLV 역전사 효소일 수 있다. 역전사 효소는 변형된 M-MLV 역전사 효소일 수 있다. M-MLV 역전사 효소의 아미노산 서열은 D200N, T306K, W313F, T330P 및 L603W로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 세포는 세포에 ngRNA를 도입하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. ngRNA는 +90 ngRNA일 수 있다. +90 ngRNA는 상보적인 가닥 상에서 gRNA 닉의 하류 90 염기에서 니킹을 지시할 수 있다.
본 개시내용은 링커를 통해 통합 효소에 연결된 역전사 효소에 C-말단 연결된 니카아제 활성을 포함하는 DNA 결합 뉴클레아제를 포함하는 폴리펩티드를 제공한다.
일부 구현예에서, 링커는 절단 가능할 수 있다.
일부 구현예에서, 링커는 비-절단 가능할 수 있다.
일부 구현예에서, 통합 효소는 에스트로겐 수용체에 융합될 수 있다.
일부 구현예에서, 니카아제 활성을 포함하는 DNA 결합 뉴클레아제는 Cas9-D10A, Cas9-H840A 및 Cas12a/b로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 역전사 효소는 M-MLV 역전사 효소, AMV-RT, 마라톤RT, 또는 XRT일 수 있다. 역전사 효소는 야생형 M-MLV 역전사 효소에 대한 변형된 M-MLV일 수 있다. M-MLV 역전사 효소 도메인은 D200N, T306K, W313F, T330P 및 L603W로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 통합 효소는 Cre, Dre, Vika, Bxb1, 
C31, RDF, FLP, 
BT1, R1, R2, R3, R4, R5, TP901-1, A118, 
FC1, 
C1, MR11, TG1, 
370.1, Wβ, BL3, SPBc, K38, 피치스, 베라크루즈, 레베우카, 테이아, KSSJEB, 패티P, 둠, 스카울, 로클리, 스위처, Bob3, 트루브, 아브로게이트, 앵글피시, 사파이어, 스키폴, 컨셉II, 뮤줌, 세베루스, 에어미드, 베네딕트, 힌더, 아이클리레드, 쉰, 문드레아, BxZ2, 
RV, R2, L1, Tol2 Tc1, Tc3, 마리너(히마르 1), 마리너(모스 1) 및 미노스로 암호화된 레트로트랜스포사제, 및 이들의 임의의 돌연변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 통합 효소는 Bxb1 또는 이의 돌연변이체일 수 있다.
본 개시내용은 니카아제 활성을 포함하는 DNA 결합 뉴클레아제에 특이적으로 결합하는 gRNA를 제공하고, 상기 gRNA는 니킹된 DNA 가닥에 혼성화하는 프라이머 결합 부위, 통합 효소를 위한 인식 부위, 및 세포 게놈에서 표적 부위를 인식하고 DNA 결합 뉴클레아제에 의해 니킹된 가닥에 상보적인 게놈 가닥에 혼성화하는 표적 인식 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 니카아제 활성을 포함하는 DNA 결합 뉴클레아제는 Cas9-D10A, Cas9-H840A 및 Cas12a/b로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 프라이머 결합 부위는 니킹된 DNA 가닥의 3' 말단에 혼성화될 수 있다.
일부 구현예에서, 통합 효소를 위한 인식 부위는 attB 부위, attP 부위, attL 부위, attR 부위, lox71 부위 및 FRT 부위로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 통합 효소를 위한 인식 부위는 Bxb1 부위일 수 있다.
본 개시내용은 2개 이상의 핵산을 세포 게놈에 부위 특이적으로 통합시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 역전사 효소 도메인에 연결된 DNA 결합 뉴클레아제를 세포에 도입함으로써 세포 게놈의 목적하는 위치에 두 개의 통합 부위를 혼입하는 단계를 포함하고, 여기서 DNA 결합 뉴클레아제는 니카아제 활성, 및 각각 고유한 통합 서열에 연결된 프라이머 결합 서열을 포함하는 2개의 가이드 RNA(gRNA)을 포함하고, 여기서 gRNA는 DNA 결합 뉴클레아제와 상호작용하고 세포 게놈에서 목적하는 위치를 표적화 하며, 여기서 DNA 결합 뉴클레아제는 세포 게놈의 가닥을 니킹하고, 역전사 효소 도메인은 니킹된 부위로 gRNA의 각 통합 서열을 혼입하여 세포 게놈의 목적하는 위치에 통합 부위를 제공한다. 상기 방법은 핵산을 포함하는 2개 이상의 DNA 또는 RNA를 세포에 도입함으로써 핵산을 통합하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 각 DNA는 직교 통합 부위(orthogonal integration site), 및 통합 효소에 의해 측면화되고, 통합 효소는 통합 부위에 상보적이거나 회합되는 서열의 인테그라제, 재조합 효소 또는 역전사 효소에 의해 통합 부위에서 세포 게놈에 핵산을 혼입하여 핵산을 세포의 세포 게놈의 목적하는 위치에 도입한다.
일부 구현예에서, 세포 게놈에 삽입된 두 개의 상이한 통합 부위 각각은 상이한 회문 또는 비회문 중심 디뉴클레오티드를 포함하는 attB 서열일 수 있다.
일부 구현예에서, 세포 게놈에 삽입된 두 개의 상이한 통합 부위 각각은 상이한 회문 또는 비회문 중심 디뉴클레오티드를 포함하는 attP 서열일 수 있다.
일부 구현예에서, 통합 효소는 핵산을 포함하는 두 개 이상의 DNA 또는 RNA 각각이 한 쌍의 직교 attB 부위 서열과 attP 부위 서열의 재조합을 통해 게놈 내로 핵산의 통합을 방향적으로 가능하게 하도록 할 수 있다.
일부 구현예에서, 통합 효소는 Cre, Dre, Vika, Bxb1, 
C31, RDF, FLP, 
BT1, TP901-1, A118, 
FC1, 
C1, MR11, TG1, 
370.1, Wβ, BL3, SPBc, K38, 피치스, 베라크루즈, 레베우카, 테이아, KSSJEB, 패티P, 둠, 스카울, 로클리, 스위처, Bob3, 트루브, 아브로게이트, 앵글피시, 사파이어, 스키폴, 컨셉II, 뮤줌, 세베루스, 에어미드, 베네딕트, 힌더, 아이클리레드, 쉰, 문드레아, BxZ2, 
RV, R1, R2, R3, R4, R5, L1, Tol2 Tc1, Tc3, 마리너(히마르 1), 마리너(모스 1) 및 미노스로 암호화된 레트로트랜스포사제, 및 이들의 임의의 돌연변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 통합 효소는 Bxb1 또는 이의 돌연변이체일 수 있다.
일부 구현예에서, 유전자를 포함하는 DNA는 세포 유지 경로, 세포-분열 또는 신호 전달 경로에 관여하는 유전자일 수 있다.
일부 구현예에서, 역전사 효소 도메인은 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스(M-MLV) 역전사 효소 도메인, 전사 제노폴리머라제(RTX), 조류 골수모세포증 바이러스 역전사 효소(AMV-RT), 또는 유박테리움 렉탈레 마투라제 RT(마라톤RT)를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 니카아제 활성을 포함하는 DNA 결합 뉴클레아제는 Cas9-D10A, Cas9-H840A 및 Cas12a/b로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, attB 부위 서열 및 attP 부위 서열의 쌍은 서열번호 5 및 서열번호 6, 서열번호 7 및 서열번호 8, 서열번호 9 및 서열번호 10, 서열번호 11 및 서열번호 12, 서열번호 13 및 서열번호 14, 서열번호 15 및 서열번호 16, 서열번호 17 및 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20, 서열번호 21 및 서열번호 22, 서열번호 23 및 서열번호 24, 서열번호 25 및 서열번호 26, 서열번호 27 및 서열번호 28, 서열번호 29 및 서열번호 30, 서열번호 31 및 서열번호 32, 서열번호 33 및 서열번호 34, 및 서열번호 35 및 서열번호 36으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 개시내용은 니카아제 활성을 포함하는 DNA 결합 뉴클레아제를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 세포를 제공하고, 여기서 DNA 결합 뉴클레아제는 역전사 효소에 C-말단 연결되며, 여기서 역전사 효소는 링커를 통해 재조합 효소 또는 인테그라제에 연결된다. 세포는 프라이머 결합 서열, 통합 서열 및 가이드 서열을 포함하는 두 개의 가이드 RNA(gRNA)를 추가로 포함하고, 여기서 gRNA는 니카아제 활성을 포함하는 암호화된 DNA 결합 뉴클레아제와 상호작용할 수 있다. 세포는 핵산을 포함하는 두 개 이상의 DNA 또는 RNA 가닥 및 암호화된 인테그라제 또는 재조합 효소에 의해 인식된 측면에 있는(flanked) attB 부위 서열 및 attP 부위 서열의 쌍을 추가로 포함한다. 세포는 임의로 니카아제 활성을 포함하는 암호화된 뉴클레아제를 결합시킬 수 있는 니킹 가이드 RNA(ngRNA)를 추가로 포함하고, 여기서 ngRNA는 gRNA로부터 떨어진 서열을 표적으로 한다.
본 개시내용은 변형된 게놈을 포함하는 세포를 제공하며, 여기서 변형은 세포 내로 니카아제 활성을 포함하는 DNA 결합 뉴클레아제를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터로서, 상기 DNA 결합 뉴클레아제가 역전사 효소에 C-말단 연결되는, 벡터; 각각 프라이머 결합 서열, 게놈 통합 서열 및 가이드 서열을 포함하는 두 개의 가이드 RNA(gRNA)로서, 상기 gRNA가 니카아제 활성을 포함하는 암호화된 뉴클레아제와 상호작용할 수 있는, 두 개의 가이드 RNA(gRNA); 및 임의로 니카아제 활성을 포함하는 암호화된 뉴클레아제를 결합시킬 수 있는 니킹 가이드 RNA(ngRNA)로서, 상기 ngRNA가 gRNA로부터 떨어진 서열을 표적으로 하는, 니킹 가이드 RNA(ngRNA)를 도입함으로써 세포 게놈 내에 두 개의 직교 통합 부위의 혼입을 포함한다.
본 개시내용은 두 개 이상의 핵산을 제90항의 세포의 세포 게놈에 통합하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 세포에 각각 핵산과 한 쌍의 측면에 있는 직교 통합 부위 서열을 포함하는 둘 이상의 DNA; 핵산을 포함하는 둘 이상의 DNA의 방향적 연결을 가능하게 하는 통합 부위 서열을 인식할 수 있는 통합 효소; 및 제1 DNA의 5' 직교 통합 서열과 제1 게놈 통합 서열을, 마지막 DNA의 3' 직교 통합 서열과 마지막 게놈 통합 서열을 통합하여 둘 이상의 핵산을 세포 게놈에 혼입시킴으로써 세포 게놈에 핵산의 혼입을 가능하게 함을 도입하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 변형된 게놈을 포함하는 세포를 제공하고, 여기서 상기 변형은 세포에 니카아제 활성을 포함하는 DNA 결합 뉴클레아제를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터로서, 상기 DNA 결합 뉴클레아제가 역전사 효소에 C-말단 연결되는, 벡터; 각각 프라이머 결합 서열, 게놈 통합 서열 및 가이드 서열을 포함하는 두 개의 가이드 RNA(gRNA)로서, 상기 gRNA가 니카아제 활성을 포함하는 암호화된 뉴클레아제와 상호작용할 수 있는, 두 개의 가이드 RNA(gRNA); 및 임의로 니카아제 활성을 포함하는 암호화된 뉴클레아제를 결합시킬 수 있는 니킹 가이드 RNA(ngRNA)로서, 상기 ngRNA가 gRNA로부터 떨어진 서열을 표적으로 하는, 니킹 가이드 RNA(ngRNA); 핵산을 포함하는 둘 이상의 DNA 또는 RNA로서, 각각의 DNA가 직교 통합 부위에 의해 측면에 있는 둘 이상의 DNA 또는 RNA; 및 통합 효소로서, 상기 통합 효소가 통합 부위에서 세포 게놈 내로 핵산을 혼입하는, 통합 효소를 도입함으로써 세포 게놈 내에 두 개의 직교 통합 부위의 혼입을 포함한다.
본원에 기재된 구현예의 측면, 특징, 이점 및 장점은 다음의 설명, 첨부된 청구범위 및 동반되는 다음 도면과 관련하여 명백할 것이다:
도 1은 본 교시의 구현예에 따른 부위 특이적 표적화 요소를 통한 프로그램 가능한 첨가(PASTE)의 개념의 개략도를 도시하고;
도 2는 본 교시의 구현예에 따른 프라임 편집 과정을 개략도를 도시하고;
도 3은 본 교시의 구현예에 따른 다양한 플라스미드의 존재하에 HEK293FT 세포주 내의 렌티바이러스 통합 lox71 부위에서 녹색 형광 단백질(GFP)의 퍼센트 통합을 도시하고;
도 4는 본 교시의 구현예에 따른 다양한 길이의 lox71 또는 lox66의 통합을 위한 HEK293FT 게놈의 퍼센트 편집을 도시하고;
도 5a는 본 교시의 구현예에 따른 상이한 PE/Cre 벡터를 갖는 lox71 부위의 퍼센트 편집을 도시하고;
도 5b는 본 교시의 구현예에 따른 HEK293FT 세포 게놈 내의 lox71 부위에서 GFP의 퍼센트 통합을 도시하고;
도 6은 본 교시의 구현예에 따른 게놈에 핵산을 통합하기 위해 Bxb1을 사용하는 개략적인 표현을 도시하고;
도 7은 본 교시의 구현예에 따른 부위 특이적 표적화 요소를 통한 Bxb1 프로그램 가능한 첨가(PASTE)를 사용하여 attB 유전자좌 내로의 GFP 또는 Gluc의 퍼센트 통합을 도시하고;
도 8은 본 교시의 구현예에 따른 부위 특이적 표적화 요소를 통한 다양한 HEK3 표적화 pegRNA 프로그램 가능한 첨가(PASTE)의 퍼센트 편집을 도시하고;
도 9a는 SUPT16H 마커가 본 교시의 구현예에 따른 PASTE를 사용하여 EGFP로 태깅되는 세포의 형광 이미지를 도시하고;
도 9b는 SRRM2 마커가 본 교시의 구현예에 따른 부위 특이적 표적화 요소를 통한 프로그램 가능한 첨가(PASTE)를 사용하여 EGFP로 태깅되는 세포의 형광 이미지를 도시하고;
도 9c는 LAMNB1 마커가 본 교시의 구현예에 따른 부위 특이적 표적화 요소를 통한 프로그램 가능한 첨가(PASTE)를 사용하여 EGFP로 태깅되는 세포의 형광 이미지를 도시하고;
도 9d는 NOLC1 마커가 본 교시의 구현예에 따른 부위 특이적 표적화 요소를 통한 프로그램 가능한 첨가(PASTE)를 사용하여 EGFP로 태깅되는 세포의 형광 이미지를 도시하고;
도 9e는 NOLC1 마커가 본 교시의 구현예에 따른 부위 특이적 표적화 요소를 통한 프로그램 가능한 첨가(PASTE)를 사용하여 EGFP로 태깅되는 세포의 형광 이미지를 도시하고;
도 9f는 NOLC1 마커가 본 교시의 구현예에 따른 부위 특이적 표적화 요소를 통한 프로그램 가능한 첨가(PASTE)를 사용하여 EGFP로 태깅되는 세포의 형광 이미지를 도시하고;
도 9g는 DEPDC4 마커가 본 교시의 구현예에 따른 부위 특이적 표적화 요소를 통한 프로그램 가능한 첨가(PASTE)를 사용하여 EGFP로 태깅되는 세포의 형광 이미지를 도시하고;
도 10a는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE를 사용하여 게놈 내의 ACTB N-말단 부위에서 Bxb1 attB 부위의 첨가를 위한 적색의 전기천공 보조 형질감염과 청색의 리포펙타민 보조 형질감염의 비교를 도시하고;
도 10b는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE를 사용하여 게놈 내의 ACTB N-말단 부위에서 EGFP 통합을 위한 전기천공 보조 형질감염과 청색의 리포펙타민 보조 형질감염의 비교를 도시하고;
도 11은 본 교시의 구현예에 따른 다양한 HEK3 표적화 pegRNA와 EGFP 및 Gluc의 통합의 다이어그램을 도시하고;
도 12는 본 교시의 구현예에 따른 통합 효소로서
C31을 사용하는 개략도를 도시하고;
도 13은 본 교시의 구현예에 따라 외부 측면 attB 부위를 혼입한 고유한 가이드 RNA를 사용하여 다중 유전자좌에 관심 있는 다수의 유전자를 삽입하는 것을 포함하는 다중화의 개략도를 도시하고;
도 14a는 본 교시의 구현예에 따른 우측 GT-EGFP에 의한 직교 편집의 다이어그램을 도시하고;
도 14b는 본 교시의 구현예에 따른 우측 GA-mCherry에 의한 직교 편집의 다이어그램을 도시하고;
도 15a는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB-EGFP 및 NOLC1-mCherry의 다중화의 형광 이미지를 도시하고;
도 15b는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB-EGFP 및 LAMNB1-mCherry의 다중화의 형광 이미지를 도시하고;.
도 16a는 9X9 attP 및 attB 중심 디뉴클레오티드 변이체의 차세대 서열분석 결과 및 이들의 편집 백분율을 도시하고, 여기서 잠재적 다중화 적용을 위한 attB/attP 조합의 직교성은 본 교시의 구현예에 따라 도시되고;
도 16b는 본 교시의 구현예에 따른 9X9 attP 및 attB 중심 디뉴클레오티드 변이체의 히트맵 및 이들의 편집 백분율을 도시하고;
도 17은 본 교시의 구현예에 따른 HEK293FT 세포에서 알부민 가이드-pegRNA를 사용하는 세르피나 및 CPS1의 알부민 유전자좌로의 통합을 도시하고;
도 18은 본 교시의 구현예에 따른 T-세포를 조작하기 위한 상이한 핵산의 개략도를 도시하고;
도 19는 본 교시의 구현예에 따른 1차 T-세포 내의 ACTB 유전자좌에서 EGFP 통합을 위한 편집 효율을 도시하고;
도 20은 본 교시의 구현예에 따른 상이한 pegRNA를 갖는 HEK293FT의 TRAC 유전자좌에서의 편집을 도시하고;
도 21a는 본 교시의 구현예에 따른 니킹 가이드 1 및 2를 사용하여 ACTB 유전자좌에서의 attB 통합을 도시하고;
도 21b는 본 교시의 구현예에 따른 니킹 가이드 1 및 2를 사용하여 ACTB 유전자좌에서의 EGFP 통합을 도시하고;
도 21c는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 부위에서 EGFP 통합을 도시하고;
도 22a는 본 교시의 구현예에 따른 간 간세포 암종 세포주 HEPG2에서 PASTE 편집을 도시하고;
도 22b는 본 교시의 구현예에 따른 만성 골수성 백혈병 세포주 K562의 PASTE 편집을 도시하고;
도 23a는 본 교시의 구현예에 따른 표적화 및 비-표적화 가이드에 의한 attB 첨가를 도시하고;
도 23b는 본 교시의 구현예에 따른 표적화 및 비표적화 가이드와 EGFP 통합을 도시하고;
도 23c는 본 교시의 구현예에 따른 돌연변이화된 Bxb1에 대한 EGFP 통합을 도시하고;
도 24a는 본 교시의 구현예에 따른 pegRNA에 대한 설계 파라미터의 개략도를 도시하고;
도 24b는 본 교시의 구현예에 따른 니킹 가이드 RNA에 대한 설계 파라미터의 개략도를 도시하고;
도 25a는 본 교시의 구현예에 따라 상이한 PBS 및 RT 길이를 갖는 ACTD 유전자좌에서의 EGFP의 통합을 도시하고;
도 25b는 본 교시의 구현예에 따라 상이한 PBS 및 RT 길이를 갖는 LMNB1 유전자좌에서의 EGFP의 통합을 도시하고;
도 25c는 본 교시의 구현예에 따라 상이한 PBS 및 RT 길이를 갖는 NOLC1 유전자좌에서의 EGFP의 통합을 도시하고;
도 25d는 본 교시의 구현예에 따라 상이한 PBS 및 RT 길이 및 상이한 니킹 가이드를 갖는 GRSF1 유전자좌에서의 EGFP의 통합을 도시하고;
도 25e는 본 교시의 구현예에 따른 돌연변이체 attP 부위와의 EGFP 통합을 도시하고;
도 25f는 본 교시의 구현예에 따른 유전자의 확장된 패널의 PASTE 편집을 도시하고;
도 26a는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서의 PASTE EGPF 편집을 도시하고;
도 26b는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서의 HITI EGPF 편집을 도시하고;
도 26c는 본 교시의 구현예에 따른 14개 유전자의 패널을 편집하는 PASTE와 HITI 사이의 비교를 도시하고;
도 26d는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE Bxb1 표적외 통합을 도시하고;
도 26e는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE Cas9 표적외 통합을 도시하고;
도 26f는 본 교시의 구현예에 따른 상이한 크기의 유전자 삽입물에 대한 EGFP 통합을 도시하고;
도 27a는 본 교시의 구현예에 따른 선택된 attB 및 attP 부위 세트 사이의 직교성을 도시하고;
도 27b는 본 교시의 구현예에 따른 선택된 attB 및 attP 부위 세트 사이의 직교성을 도시하고;
도 27c는 본 교시의 구현예에 따른 조작된 디뉴클레오티드 조합을 사용하는 직교 PASTE 편집을 위한 개략도를 도시하고;
도 28a는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE에 의한 ACTB 및 SUPT16H 유전자의 GFP 태깅의 형광 이미지를 도시하고;
도 28b는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE에 의한 NOLC1 및 SRRM2 유전자의 GFP 태깅의 형광 이미지를 도시하고;
도 28c는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE에 의한 LMNB1 및 DEBDC4 유전자의 GFP 태깅의 형광 이미지를 도시하고;
도 28d는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE에 의한 3개의 내인성 부위에서 직교 유전자 통합을 도시하고;
도 28e는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE를 통해 3개의 내인성 부위에서 1-플렉스, 2-플렉스, 및 3-플렉스 유전자 삽입을 통한 다중화된 삽입을 도시하고;
도 28f는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE를 사용하는 ACTB (EGFP) 및 NOLC1 (mCherry)의 다중화된 유전자 태깅을 갖는 두 개의 단일 세포의 형광 이미지를 도시하고;
도 28g는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE를 사용하는 ACTB (EGFP) 및 LMNB1 (mCherry)의 다중화된 유전자 태깅을 갖는 두 개의 단일 세포의 형광 이미지를 도시하고;
도 29a는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서 Bxb1 attB 부위 삽입의 프라임 편집 효율을 도시하고;
도 29b는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서 상이한 길이의 Bxb1 attB 부위를 삽입하는 데 있어서의 프라임 편집 효율을 도시하고;
도 29c는 상이한 인테그라제로부터 attB 서열을 삽입하는 프라임 편집 효율을 도시하고, 여기서 랜딩 부위의 양쪽 배향은 본 교시의 구현예에 따라 프로파일링되고(F, 정방향; R, 역방향);
도 29d는 Bxb1 인테그라제 및 Cre 재조합 효소로부터 attB 서열을 삽입하는 프라임 편집 효율을 도시하고, 여기서 랜딩 부위의 양쪽 배향은 본 교시의 구현예에 따라 프로파일링되고(F, 정방향; R, 역방향);
도 29e는 본 교시의 구현예에 따른 가이드 및 표적 서열을 나타내는 ACTB 유전자좌에 PASTE 삽입의 개략도를 도시한다. 도 29e는 출현 순서로 각각 서열번호 428-431을 개시하고;
도 29f는 ACTB 유전자좌의 5' 말단을 표적으로 하는 인테그라제의 패널과 GFP의 PASTE 통합 효율의 비교를 도시하고, 여기서 랜딩 부위의 양쪽 배향은 본 교시의 구현예에 따라 프로파일링되고(F, 정방향; R, 역방향);
도 29g는 본 교시의 구현예에 따른 Bxb1 인테그라제와 Cre 재조합 효소 사이의 GFP 카고 통합 효율의 비교를 도시하고;
도 29h는 본 교시의 구현예에 따른 상이한 프라임 및 인테그라제 성분에 대한 PASTE 편집 활성의 의존성을 도시하고;
도 29i는 본 교시의 구현예에 따른 인테그라제 효율에 대한 단일 벡터 PASTE 시스템(SpCas9-RT-P2A-Bxb1)의 적정을 도시하고;
도 29j는 본 교시의 구현예에 따른 내인성 ACTB 표적에서 PASTE 삽입 효율에 대한 카고 크기의 효과를 도시하고;
도 29k는 본 교시의 구현예에 따른 다수의 카고 크기에 대한 PASTE에 의한 완전한 삽입을 보여주는 겔 전기영동을 도시하고;
도 30a는 생성된 결과적인 attR 및 attL 부위 및 본 교시의 구현예에 따른 통합 접합부를 검정하기 위한 PCR 프라이머를 포함하는, PASTE 통합의 개략도를 도시하고;
도 30b는 ACTB 유전자좌에서 GFP의 PASTE 삽입으로부터 좌측 통합 접합부의 PCR 및 겔 전기영동 판독 값을 도시하고, 여기서 삽입은 프레임내 및 프레임외 GFP 통합 실험뿐만 아니라 비프라임 대조군에 대해 분석되고, PCR 단편의 예상 크기는 본 교시의 구현예에 따라 서브 패널 도 30a의 개략도에 도시된 프라이머를 사용하여 도시되고;
도 30c는 ACTB 유전자좌에서 GFP의 PASTE 삽입으로부터 우측 통합 접합부의 PCR 및 겔 전기영동 판독 값을 도시하고, 여기서 삽입은 프레임내 및 프레임외 GFP 통합 실험뿐만 아니라 비프라임 대조군에 대해 분석되고, PCR 단편의 예상 크기는 본 교시의 구현예에 따라 서브 패널 도 30a의 개략도에 도시된 프라이머를 사용하여 도시되고;
도 30d는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB의 N-말단에 대한 PASTE를 통한 GFP의 프레임내 융합을 위한 우측 통합 접합부에 대해 제시된 생어 서열분석을 도시하고;
도 30e는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB의 N-말단에 대한 PASTE를 통한 GFP의 프레임내 융합을 위한 좌측 통합 접합부에 대해 제시된 생어 서열분석을 도시하고;
도 31a는 약 1kb GFP 삽입물의 PASTE 통합에 영향을 미치는 다양한 파라미터의 개략도를 도시하고, 여기서 pegRNA 상에서, PBS, RT, 및 attB 길이는 attB 삽입의 효율을 변경할 수 있고, 니킹 가이드 선택은 또한 본 교시의 구현예에 따른 전체 유전자 통합 효율에 영향을 미치고;
도 31b는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서 GFP의 PASTE 통합에 대한 PBS 및 RT 길이의 영향을 도시하고;
도 31c는 본 교시의 구현예에 따른 LMNB1 유전자좌에서 GFP의 PASTE 통합에 대한 PBS 및 RT 길이의 영향을 도시하고;
도 31d는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서 GFP의 PASTE 통합에 대한 attB 길이의 영향을 도시하고;
도 31e는 본 교시의 구현예에 따른 LMNB1 유전자좌에서 GFP의 PASTE 통합에 대한 attB 길이의 영향을 도시하고;
도 31f는 본 교시의 구현예에 따른 NOLC1 유전자좌에서 GFP의 PASTE 통합에 대한 attB 길이의 영향을 도시하고;
도 31g는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서 GFP의 PASTE 통합 효율에 대한 최소한의 PBS, RT, 및 attB 길이의 영향을 도시하고;
도 31h는 본 교시의 구현예에 따른 LMNB1 유전자좌에서 GFP의 PASTE 통합 효율에 대한 최소한의 PBS, RT, 및 attB 길이의 영향을 도시하고;
도 31i는 본 교시의 구현예에 따른 보다 긴 pegRNA 설계와 비교하여 니킹 가이드, 프라임, 및 Bxb1의 존재 및 부재하에 38 bp attB를 함유하는 최소 압축 pegRNA에 의한 LMNB1 유전자좌에서 GFP의 PASTE 통합을 도시하고;
도 32a는 본 교시의 구현예에 따른 두 개의 상이한 니킹 가이드 설계에 의한 ACTB 및 LMNB1 유전자좌에서 PASTE 삽입 효율을 도시하고;
도 32b는 표적 및 비표적화 스페이서 및 본 교시의 구현예에 따른 Bxb1 발현을 포함하거나 포함하지 않는 매칭된 pegRNA에 의한 ACTB 및 LMNB1에서 PASTE 편집 효율을 도시하고;
도 33a는 본 교시의 구현예에 따른 상이한 Bxb1 촉매 돌연변이체에 의한 ACTB 유전자좌에서 GFP의 PASTE 통합을 도시하고;
도 33b는 본 교시의 구현예에 따른 상이한 RT 촉매 돌연변이체에 의한 ACTB 유전자좌에서 GFP의 PASTE의 통합을 도시하고;
도 34a는 본 교시의 구현예에 따른 내인성 게놈 유전자좌의 패널에서 PASTE에 의한 GFP 통합을 도시하고;
도 34b는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE를 통해 ACTB 유전자좌에서 상이한 유전자 카고의 패널의 통합을 도시하고;
도 34c는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서 치료학적으로 관련된 유전자의 통합 효율을 도시하고;
도 34d는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌와 SRRM2 유전자좌에서 프레임내 내인성 유전자 태깅에 의한 PASTE를 통한 GFP를 이용하는 내인성 단백질 태깅을 도시하고;
도 34e는 본 교시의 구현예에 따른 NOLC1 유전자좌 및 LMNB1 유전자좌에서 프레임내 내인성 유전자 태깅에 의한 PASTE를 통한 GFP를 이용하는 내인성 단백질 태깅을 도시하고;
도 35는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE를 통한 LMNB1 유전자좌에서 상이한 유전자 카고의 패널의 통합을 도시하고;
도 36a는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서 5kb GFP 주형을 사용하는 16개의 중심 디뉴클레오티드 attB/attP 서열 쌍 모두에 대한 PASTE 통합 효율을 도시하고;
도 36b는 풀링된 attB/attP 디뉴클레오티드 직교성 검정의 개략도를 도시하며, 여기서 각 attB 디뉴클레오티드 서열은 모든 16개의 디뉴클레오티드 서열 및 Bxb1 인테그라제의 바코딩된 풀로 공동-형질감염되고, 상대적 통합 효율은 바코드의 차세대 서열분석에 의해 결정되고, 모든 16개의 attB 디뉴클레오티드는 본 교시의 구현예에 따라 attP 풀에 의해 배열된 형태로 프로파일링되고;
도 36c는 본 교시의 구현예에 따른 풀링된 직교성 검정에 의해 결정된 모든 가능한 attB/attP 디뉴클레오티드 쌍에 대한 상대적 삽입 선호도를 도시하고;
도 36d는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서 PASTE에 의한 GFP 통합에 대해 평가된 상위 4개의 attB/attP 디뉴클레오티드 쌍의 직교성을 도시하고;
도 37은 풀링된 리포터 검정에 의해 측정된 바와 같은 Bxb1 디뉴클레오티드의 직교성을 도시하고, 여기서 각 웹 로고 모티프는 본 교시의 구현예에 따른 나열된 디뉴클레오티드와 함께 표기된 attB 서열에서 풀에서의 상이한 attP 서열의 상대적 통합을 보여주고;
도 38a는 특정 게놈 유전자좌에서 상이한 카고 세트의 다중화 통합의 개략도를 도시하고, 여기서 3개의 형광 카고(GFP, mCherry, 및 YFP)는 본 교시의 구현예에 따른 프레임내 유전자 태깅을 위한 3개의 상이한 유전자좌(ACTB, LMNB1, NOLC1)에 직교로 삽입되며;
도 38b는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB, LMNB1 및 NOLC1 유전자좌에서 형광단 조합의 다중화된 PASTE 삽입의 효율을 도시하고;
도 39a는 본 교시의 구현예에 따른 상동성-독립적 표적화 통합(HITI)에 의한 삽입율과 비교하여 PASTE에 의한 게놈 유전자좌의 패널에서의 GFP 통합 효율을 도시하고;
도 39b는 ACTB 및 LMNB1 표적 부위에서 PASTE와 HITI에 의한 의도하지 않은 indel 생성의 비교를 도시하고, 여기서 의도하지 않은 indel과 비교하여 관찰된 표적 상 EGFP 통합 비율은 본 교시의 구현예에 따라 제시되고;
도 39c는 동일한 표적에서 상동성-지시된 복구(HDR)와 비교하여 ACTB 유전자좌에서 PASTE에 의한 GFP 주형의 통합을 도시하고, 여기서 정량화는 단일 세포 클론 계수에 의한 것이며, 표적화 및 비표적화 가이드는 HDR 삽입용으로 사용되었고, 여기서 PASTE의 경우 표적화 및 비표적화는 본 교시의 구현예에 따라 각각 SpCas9-RT 단백질의 존재 또는 부재를 지칭하고;
도 39d는 ACTB 표적 부위에서 PASTE 및 HDR 기반 EGFP 삽입에 의한 의도하지 않은 indel 생성의 비교를 도시하고, 여기서 생성된 모든 단일-세포 클론에 걸쳐 측정된 평균 indel 비율은 본 교시의 구현예에 따라 제시되고;
도 39e는 본 교시의 구현예에 따른 Bxb1 및 Cas9 표적외 식별 및 검출 검정을 위한 개략도를 도시하고;
도 39f는 본 교시의 구현예에 따른 인간 게놈에서 예측된 Bxb1 표적외 부위에서 GFP 통합 활성을 도시하고;
도 39g는 본 교시의 구현예에 따라 예측된 PASTE ACTB Cas9 가이드 표적외 부위에서의 GFP 통합 활성을 도시하고;
도 39h는 본 교시의 구현예에 따른 예측된 HITI ACTB Cas9 가이드 표적외 부위에서의 GFP 통합 활성을 도시하고;
도 39i는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE에 의한 게놈 전체 표적외 통합 부위를 검정하기 위한 차세대 서열분석 방법의 개략도를 도시하고;
도 39j는 게놈 전체 통합 검정을 사용하여 표적 상 ACTB 부위에서 판독치의 정렬을 도시하고, 여기서 예상되는 표적 상 통합 결과는 본 교시의 구현예에 따라 제시되고;
도 39k는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE에 대한 3개의 단일 세포 클론 및 무프라임 상태에 대한 3개의 단일 세포 클론에 걸친 표적 상 및 표적외 통합 이벤트의 분석을 도시하고;
도 39l은 PASTE 편집에 의한 대표적인 단일 세포 클론에 대한 통합 이벤트의 맨해튼 플롯을 도시하고, 여기서 표적 상의 부위는 본 교시의 구현예에 따르는 염색체 7 상의 ACTB 유전자에 있고;
도 40a는 본 교시의 구현예에 따른 HepG2 세포 중의 ACTB 및 LMNB1 유전자좌에서 EGFP의 PASTE 및 HITI 매개 삽입에 의해 생성된 indel 비율의 비교를 도시하고;
도 40b는 본 교시의 구현예에 따른 합성 앰플리콘을 사용하여 예측된 Bxb1 표적외 부위에서 편집을 검출하기 위한 ddPCR 검정의 검증을 도시하고;
도 40c는 본 교시의 구현예에 따른 합성 앰플리콘을 사용하여 예측된 PASTE ACTB Cas9 가이드 표적외 부위에서 편집을 검출하기 위한 ddPCR 검정의 검증을 도시하고;
도 40d는 본 교시의 구현예에 따라 합성 앰플리콘을 사용하여 예측된 HITI ACTB Cas9 가이드 표적외 부위에서 편집을 검출하기 위한 ddPCR 검정의 검증을 도시하고;
도 41a는 Bxb1 인테그라제, EGFP의 PASTE 표적화 ACTB 통합, 또는 본 교시의 구현예에 따른 Bxb1 발현 없이 EGFP 삽입을 위한 프라임 편집 표적화 ACTB를 발현하는 HEK293FT 세포에서 다수의 유의한 차등적으로 조절된 유전자를 도시하고;
도 41b는 서열분석된 mRNA 대 유의성(p-값)의 배수 발현 변화를 묘사하는 화산 플롯을 도시하고, 여기서 각각의 점은 고유한 mRNA 전사체를 나타내고, 유의한 전사체는 상향조절(적색) 또는 하향조절(청색)에 따라 음영처리되며, 여기서 배수 발현 변화는 본 교시의 구현예에 따라 ACTB-표적화 가이드-단독 발현(카고 포함)에 대해 측정되며;
도 41c는 Bxb1-단독 조건에 대한 상위 유의하게 상향조절 및 하향조절된 유전자를 도시하고, 여기서 유전자는 Bxb1 단독 발현, GFP-단독 발현, EGFP 삽입을 위한 PASTE 표적화 ACTB, Bxb1 없는 EGFP 발현을 위한 프라임 표적화 ACTB, 및 본 교시의 구현예에 따른 가이드/카고 단독을 위한 백만 개당 계수(cpm)의 상응하는 Z-점수로 도시되고;
도 42a는 세포 주기 억제의 존재하에 PASTE 성능을 개략도를 도시하고, 여기서 세포는 PASTE 또는 Cas9 유도 HDR에 의한 삽입을 위한 플라스미드로 형질감염되고, 아피디콜린으로 처리되어 세포 분열을 정지시키고, 여기서 PASTE 및 HDR의 효율은 본 교시의 구현예에 따라 각각 ddPCR 또는 앰플리콘 서열분석으로 판독되고;
도 42b는 본 교시의 구현예에 따른 앰플리콘 서열분석으로 판독된 세포 분열의 존재 또는 부재하에 두 개의 Cas9 가이드를 갖는 EMX1 유전자좌에서 HDR에 의한 단일 돌연변이의 편집 효율을 도시하고;
도 42c는 본 교시의 구현예에 따른 세포 분열의 존재 또는 부재하에 PASTE를갖는 ACTB 유전자좌에서 최대 13.3kb의 다양한 크기의 GFP 삽입물의 통합 효율을 도시하고;
도 42d는 본 교시의 구현예에 따른 K562 세포에서 두 벡터(PE2 및 Bxb1) 및 단일 벡터(PE2-P2A-Bxb1) 설계에 의한 PASTE 편집 효율을 도시하고;
도 42e는 본 교시의 구현예에 따른 1차 인간 T 세포에서 단일 벡터(PE2-P2A-Bxb1) 설계에 의한 PASTE 편집 효율을 도시하고;
도 42f는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서 치료학적으로 관련된 유전자의 통합 효율을 도시하고;
도 42g는 PASTE 통합된 도입유전자에 대한 단백질 생산 검정의 개략도를 도시하고, 여기서 세르피나1 및 CPS1 도입유전자는 본 교시의 구현예에 따라 ddPCR 및 발광 모두로 판독하기 위해 HIV 루시페라제로 태깅되고;
도 42h는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서 HEK293FT 세포에서 세르피나1 및 CPS1 도입유전자의 통합 효율을 도시하고;
도 42i는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서 HEpG2 세포에서 세르피나1 및 CPS1 도입유전자의 통합 효율을 도시하고;
도 42j는 본 교시의 구현예에 따른 HepG2 세포에서 세르피나1-HIBIT 및 CPS1-HIBIT의 세포내 수준을 도시하고;
도 42k는 본 교시의 구현예에 따른 HepG2 세포에서 세르피나1-HIBIT 및 CPS1-HIBIT의 분비된 수준을 도시하고;
도 43a는 본 교시의 구현예에 따라 5μM 아피디콜린 처리에 의해 차단된 비분열 HEK293FT 세포에서 현저하게 감소된 EMX1 유전자좌의 HDR 매개 편집을 도시하고;
도 43b는 본 교시의 구현예에 따라 5μM 아피디콜린 처리에 의해 차단된 분열 및 비분열 HEK293FT 세포에서 ACTB 유전자좌에서의 PASTE-매개 삽입에 대한 삽입 미니서클 DNA 양의 효과를 도시하고;
도 43c는 본 교시의 구현예에 따른 통합 효율의 용량 의존성을 나타내는, AAV를 통해 전달된 GFP 주형에 의한 ACTB 유전자좌에서의 GFP의 PASTE 통합을 도시하고;
도 44a는 정상 PASTE SV40 NLS를 본 교시의 구현예에 따른 c-Myc NLS/가변 이분파 SV40 NLS 설계와 비교하는 3개의 내인성 유전자좌에서의 PASTE 통합 활성을 도시하고;
도 44b는 정상 PASTE SV40 NLS를 본 교시의 구현예에 따른 c-Myc NLS/가변 이분파 SV40 NLS 설계와 비교하는 상이한 GFP 미니서클 주형 양을 갖는 ACTB 유전자좌에서의 PASTE 통합 활성을 도시하고;
도 45는 본 교시의 구현예에 따른 푸로마이신 성장 선택 마커를 사용하는 PASTE 편집 활성의 개선을 도시하고;
도 46a는 본 교시의 구현예에 따른 단백질 발현 루시페라제 검정으로 측정된 바와 같이 HIBIT 태깅된 세르피나1 및 CPS1 유전자의 통합을 도시하고;
도 46b는 표준화된 HIBIT 래더로 정규화되어 본 교시의 구현예에 따른 단백질 수준의 정확한 정량화를 가능하게 하는 단백질 발현 루시페라제 검정으로 측정된 바와 같이 HIBIT 태깅된 세르피나1 및 CPS1 유전자의 통합을 도시하고;
도 47a는 본 교시의 구현예에 따라, ACTB 유전자좌에서의 EGFP 통합을 위한 링커의 패널 및 역전사 효소(RT) 변형을 갖는 PASTE 작제물의 최적화를 도시하고;
도 47b는 내인성 ACTB 표적에서 PASTE 삽입 효율에 대한 카고 크기의 효과를 도시한다. 카고는 본 교시의 구현예에 따라 고정된 몰량으로 형질감염되었고;
도 48a는 본 교시의 구현예에 따라, ACTB에서 상이한 길이 BxbINT AttB 부위의 삽입을 위한 프라임 편집 효율을 도시하고;
도 48b는 본 교시의 구현예에 따라, 표적화 및 비표적화 가이드와 함께 ACTB에서 BxbINT AttB 부위의 삽입을 위한 프라임 편집 효율을 도시하고;
도 48c는 ACTB에서 상이한 인테그라제(Bxb1, Tp9 및 Btl)의 AttB 부위의 삽입을 위한 프라임 편집 효율을 도시한다. 랜딩 부위의 양 방향은 본 교시의 구현예에 따라 프로파일링되고(F, 정방형; R, 역방향);
도 48d는 본 교시의 구현예에 따라, 니킹 가이드를 포함하거나 포함하지 않는 ACTB에서 EGFP의 삽입을 위한 PASTE 편집 효율을 도시하고;
도 49a는 투여량 적정 및 단백질 최적화에 의한 PASTE 편집의 최적화를 도시한다. ACTB에서 EGFP의 PASTE 통합 효율은 성분의 상이한 투여량의 단일 벡터 전달로 측정된다.
도 49b. ACTB에서 EGFP의 PASTE 통합 효율은 EGFP 주형 벡터에 대한 성분의 상이한 비율의 단일 벡터 전달로 측정된다.
도 49c. 상이한 RT 도메인 융합을 갖는 ACTB에서 EGFP의 PASTE 통합 효율.
도 49d. 상이한 RT 도메인 융합 및 링커를 갖는 ACTB에서 EGFP의 PASTE 통합 효율.
도 49e. 돌연변이체 RT 도메인을 갖는 ACTB에서 EGFP의 PASTE 통합 효율.
도 49f. 돌연변이된 BxbINT 도메인을 갖는 ACTB에서 EGFP의 PASTE 통합 효율.
도 50a. AAV 형질도입을 통해 전달된 삽입 주형. PASTE 편집 기계는 형질감염을 통해 전달되었고, 주형은 표시된 수준에서 AAV 투약을 통해 공동 전달되었다.
도 50b. 3개의 바이러스 벡터를 갖는 완전한 PASTE 시스템의 AdV 전달의 개략도.
도 50c. HEK293FT 및 HepG2 세포에서 인테그라제, 가이드 및 카고의 AdV 전달의 통합 효율. BxbINT 및 가이드 RNA 또는 카고는 플라스미드 형질감염(Pl), AdV 형질도입(AdV)을 통해 전달되거나, 생략되었다(-). SpCas9-RT는 플라스미드로서만 전달되거나 생략되었다.
도 50d. HEK293FT 및 HepG2 세포에서 모든 PASTE 성분의 AdV 전달.
도 50e. PASTE 성분의 mRNA 및 합성 가이드 전달의 개략도.
도 50f. AdV 또는 플라스미드 카고와 쌍을 이루는, mRNA 및 합성 가이드에 의한 PASTE 시스템 성분의 전달.
도 50g. 합성 가이드 및 AdV 또는 플라스미드 카고에 의한 원형 mRNA의 전달.
도 50h. 1차 인간 T 세포에서 단일 벡터 설계에 의한 PASTE 편집 효율.
도 50i. 1차 인간 간세포에서 단일 벡터 설계에 의한 PASTE 편집 효율.
도 51a. attB 서열의 조합 삽입과 함께 LMNB1의 제1 엑손의 130bp 및 385bp 결실을 갖는 LMNB1 유전자좌에서의 PASTE 편집 효율.
도 51b. PASTE 시스템을 사용한 967 bp 카고의 조합 삽입과 함께 LMNB1의 제1 엑손의 130 bp 결실을 갖는 PASTE 편집 효율.
도 1은 본 교시의 구현예에 따른 부위 특이적 표적화 요소를 통한 프로그램 가능한 첨가(PASTE)의 개념의 개략도를 도시하고;
도 2는 본 교시의 구현예에 따른 프라임 편집 과정을 개략도를 도시하고;
도 3은 본 교시의 구현예에 따른 다양한 플라스미드의 존재하에 HEK293FT 세포주 내의 렌티바이러스 통합 lox71 부위에서 녹색 형광 단백질(GFP)의 퍼센트 통합을 도시하고;
도 4는 본 교시의 구현예에 따른 다양한 길이의 lox71 또는 lox66의 통합을 위한 HEK293FT 게놈의 퍼센트 편집을 도시하고;
도 5a는 본 교시의 구현예에 따른 상이한 PE/Cre 벡터를 갖는 lox71 부위의 퍼센트 편집을 도시하고;
도 5b는 본 교시의 구현예에 따른 HEK293FT 세포 게놈 내의 lox71 부위에서 GFP의 퍼센트 통합을 도시하고;
도 6은 본 교시의 구현예에 따른 게놈에 핵산을 통합하기 위해 Bxb1을 사용하는 개략적인 표현을 도시하고;
도 7은 본 교시의 구현예에 따른 부위 특이적 표적화 요소를 통한 Bxb1 프로그램 가능한 첨가(PASTE)를 사용하여 attB 유전자좌 내로의 GFP 또는 Gluc의 퍼센트 통합을 도시하고;
도 8은 본 교시의 구현예에 따른 부위 특이적 표적화 요소를 통한 다양한 HEK3 표적화 pegRNA 프로그램 가능한 첨가(PASTE)의 퍼센트 편집을 도시하고;
도 9a는 SUPT16H 마커가 본 교시의 구현예에 따른 PASTE를 사용하여 EGFP로 태깅되는 세포의 형광 이미지를 도시하고;
도 9b는 SRRM2 마커가 본 교시의 구현예에 따른 부위 특이적 표적화 요소를 통한 프로그램 가능한 첨가(PASTE)를 사용하여 EGFP로 태깅되는 세포의 형광 이미지를 도시하고;
도 9c는 LAMNB1 마커가 본 교시의 구현예에 따른 부위 특이적 표적화 요소를 통한 프로그램 가능한 첨가(PASTE)를 사용하여 EGFP로 태깅되는 세포의 형광 이미지를 도시하고;
도 9d는 NOLC1 마커가 본 교시의 구현예에 따른 부위 특이적 표적화 요소를 통한 프로그램 가능한 첨가(PASTE)를 사용하여 EGFP로 태깅되는 세포의 형광 이미지를 도시하고;
도 9e는 NOLC1 마커가 본 교시의 구현예에 따른 부위 특이적 표적화 요소를 통한 프로그램 가능한 첨가(PASTE)를 사용하여 EGFP로 태깅되는 세포의 형광 이미지를 도시하고;
도 9f는 NOLC1 마커가 본 교시의 구현예에 따른 부위 특이적 표적화 요소를 통한 프로그램 가능한 첨가(PASTE)를 사용하여 EGFP로 태깅되는 세포의 형광 이미지를 도시하고;
도 9g는 DEPDC4 마커가 본 교시의 구현예에 따른 부위 특이적 표적화 요소를 통한 프로그램 가능한 첨가(PASTE)를 사용하여 EGFP로 태깅되는 세포의 형광 이미지를 도시하고;
도 10a는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE를 사용하여 게놈 내의 ACTB N-말단 부위에서 Bxb1 attB 부위의 첨가를 위한 적색의 전기천공 보조 형질감염과 청색의 리포펙타민 보조 형질감염의 비교를 도시하고;
도 10b는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE를 사용하여 게놈 내의 ACTB N-말단 부위에서 EGFP 통합을 위한 전기천공 보조 형질감염과 청색의 리포펙타민 보조 형질감염의 비교를 도시하고;
도 11은 본 교시의 구현예에 따른 다양한 HEK3 표적화 pegRNA와 EGFP 및 Gluc의 통합의 다이어그램을 도시하고;
도 12는 본 교시의 구현예에 따른 통합 효소로서
도 13은 본 교시의 구현예에 따라 외부 측면 attB 부위를 혼입한 고유한 가이드 RNA를 사용하여 다중 유전자좌에 관심 있는 다수의 유전자를 삽입하는 것을 포함하는 다중화의 개략도를 도시하고;
도 14a는 본 교시의 구현예에 따른 우측 GT-EGFP에 의한 직교 편집의 다이어그램을 도시하고;
도 14b는 본 교시의 구현예에 따른 우측 GA-mCherry에 의한 직교 편집의 다이어그램을 도시하고;
도 15a는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB-EGFP 및 NOLC1-mCherry의 다중화의 형광 이미지를 도시하고;
도 15b는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB-EGFP 및 LAMNB1-mCherry의 다중화의 형광 이미지를 도시하고;.
도 16a는 9X9 attP 및 attB 중심 디뉴클레오티드 변이체의 차세대 서열분석 결과 및 이들의 편집 백분율을 도시하고, 여기서 잠재적 다중화 적용을 위한 attB/attP 조합의 직교성은 본 교시의 구현예에 따라 도시되고;
도 16b는 본 교시의 구현예에 따른 9X9 attP 및 attB 중심 디뉴클레오티드 변이체의 히트맵 및 이들의 편집 백분율을 도시하고;
도 17은 본 교시의 구현예에 따른 HEK293FT 세포에서 알부민 가이드-pegRNA를 사용하는 세르피나 및 CPS1의 알부민 유전자좌로의 통합을 도시하고;
도 18은 본 교시의 구현예에 따른 T-세포를 조작하기 위한 상이한 핵산의 개략도를 도시하고;
도 19는 본 교시의 구현예에 따른 1차 T-세포 내의 ACTB 유전자좌에서 EGFP 통합을 위한 편집 효율을 도시하고;
도 20은 본 교시의 구현예에 따른 상이한 pegRNA를 갖는 HEK293FT의 TRAC 유전자좌에서의 편집을 도시하고;
도 21a는 본 교시의 구현예에 따른 니킹 가이드 1 및 2를 사용하여 ACTB 유전자좌에서의 attB 통합을 도시하고;
도 21b는 본 교시의 구현예에 따른 니킹 가이드 1 및 2를 사용하여 ACTB 유전자좌에서의 EGFP 통합을 도시하고;
도 21c는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 부위에서 EGFP 통합을 도시하고;
도 22a는 본 교시의 구현예에 따른 간 간세포 암종 세포주 HEPG2에서 PASTE 편집을 도시하고;
도 22b는 본 교시의 구현예에 따른 만성 골수성 백혈병 세포주 K562의 PASTE 편집을 도시하고;
도 23a는 본 교시의 구현예에 따른 표적화 및 비-표적화 가이드에 의한 attB 첨가를 도시하고;
도 23b는 본 교시의 구현예에 따른 표적화 및 비표적화 가이드와 EGFP 통합을 도시하고;
도 23c는 본 교시의 구현예에 따른 돌연변이화된 Bxb1에 대한 EGFP 통합을 도시하고;
도 24a는 본 교시의 구현예에 따른 pegRNA에 대한 설계 파라미터의 개략도를 도시하고;
도 24b는 본 교시의 구현예에 따른 니킹 가이드 RNA에 대한 설계 파라미터의 개략도를 도시하고;
도 25a는 본 교시의 구현예에 따라 상이한 PBS 및 RT 길이를 갖는 ACTD 유전자좌에서의 EGFP의 통합을 도시하고;
도 25b는 본 교시의 구현예에 따라 상이한 PBS 및 RT 길이를 갖는 LMNB1 유전자좌에서의 EGFP의 통합을 도시하고;
도 25c는 본 교시의 구현예에 따라 상이한 PBS 및 RT 길이를 갖는 NOLC1 유전자좌에서의 EGFP의 통합을 도시하고;
도 25d는 본 교시의 구현예에 따라 상이한 PBS 및 RT 길이 및 상이한 니킹 가이드를 갖는 GRSF1 유전자좌에서의 EGFP의 통합을 도시하고;
도 25e는 본 교시의 구현예에 따른 돌연변이체 attP 부위와의 EGFP 통합을 도시하고;
도 25f는 본 교시의 구현예에 따른 유전자의 확장된 패널의 PASTE 편집을 도시하고;
도 26a는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서의 PASTE EGPF 편집을 도시하고;
도 26b는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서의 HITI EGPF 편집을 도시하고;
도 26c는 본 교시의 구현예에 따른 14개 유전자의 패널을 편집하는 PASTE와 HITI 사이의 비교를 도시하고;
도 26d는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE Bxb1 표적외 통합을 도시하고;
도 26e는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE Cas9 표적외 통합을 도시하고;
도 26f는 본 교시의 구현예에 따른 상이한 크기의 유전자 삽입물에 대한 EGFP 통합을 도시하고;
도 27a는 본 교시의 구현예에 따른 선택된 attB 및 attP 부위 세트 사이의 직교성을 도시하고;
도 27b는 본 교시의 구현예에 따른 선택된 attB 및 attP 부위 세트 사이의 직교성을 도시하고;
도 27c는 본 교시의 구현예에 따른 조작된 디뉴클레오티드 조합을 사용하는 직교 PASTE 편집을 위한 개략도를 도시하고;
도 28a는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE에 의한 ACTB 및 SUPT16H 유전자의 GFP 태깅의 형광 이미지를 도시하고;
도 28b는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE에 의한 NOLC1 및 SRRM2 유전자의 GFP 태깅의 형광 이미지를 도시하고;
도 28c는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE에 의한 LMNB1 및 DEBDC4 유전자의 GFP 태깅의 형광 이미지를 도시하고;
도 28d는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE에 의한 3개의 내인성 부위에서 직교 유전자 통합을 도시하고;
도 28e는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE를 통해 3개의 내인성 부위에서 1-플렉스, 2-플렉스, 및 3-플렉스 유전자 삽입을 통한 다중화된 삽입을 도시하고;
도 28f는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE를 사용하는 ACTB (EGFP) 및 NOLC1 (mCherry)의 다중화된 유전자 태깅을 갖는 두 개의 단일 세포의 형광 이미지를 도시하고;
도 28g는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE를 사용하는 ACTB (EGFP) 및 LMNB1 (mCherry)의 다중화된 유전자 태깅을 갖는 두 개의 단일 세포의 형광 이미지를 도시하고;
도 29a는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서 Bxb1 attB 부위 삽입의 프라임 편집 효율을 도시하고;
도 29b는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서 상이한 길이의 Bxb1 attB 부위를 삽입하는 데 있어서의 프라임 편집 효율을 도시하고;
도 29c는 상이한 인테그라제로부터 attB 서열을 삽입하는 프라임 편집 효율을 도시하고, 여기서 랜딩 부위의 양쪽 배향은 본 교시의 구현예에 따라 프로파일링되고(F, 정방향; R, 역방향);
도 29d는 Bxb1 인테그라제 및 Cre 재조합 효소로부터 attB 서열을 삽입하는 프라임 편집 효율을 도시하고, 여기서 랜딩 부위의 양쪽 배향은 본 교시의 구현예에 따라 프로파일링되고(F, 정방향; R, 역방향);
도 29e는 본 교시의 구현예에 따른 가이드 및 표적 서열을 나타내는 ACTB 유전자좌에 PASTE 삽입의 개략도를 도시한다. 도 29e는 출현 순서로 각각 서열번호 428-431을 개시하고;
도 29f는 ACTB 유전자좌의 5' 말단을 표적으로 하는 인테그라제의 패널과 GFP의 PASTE 통합 효율의 비교를 도시하고, 여기서 랜딩 부위의 양쪽 배향은 본 교시의 구현예에 따라 프로파일링되고(F, 정방향; R, 역방향);
도 29g는 본 교시의 구현예에 따른 Bxb1 인테그라제와 Cre 재조합 효소 사이의 GFP 카고 통합 효율의 비교를 도시하고;
도 29h는 본 교시의 구현예에 따른 상이한 프라임 및 인테그라제 성분에 대한 PASTE 편집 활성의 의존성을 도시하고;
도 29i는 본 교시의 구현예에 따른 인테그라제 효율에 대한 단일 벡터 PASTE 시스템(SpCas9-RT-P2A-Bxb1)의 적정을 도시하고;
도 29j는 본 교시의 구현예에 따른 내인성 ACTB 표적에서 PASTE 삽입 효율에 대한 카고 크기의 효과를 도시하고;
도 29k는 본 교시의 구현예에 따른 다수의 카고 크기에 대한 PASTE에 의한 완전한 삽입을 보여주는 겔 전기영동을 도시하고;
도 30a는 생성된 결과적인 attR 및 attL 부위 및 본 교시의 구현예에 따른 통합 접합부를 검정하기 위한 PCR 프라이머를 포함하는, PASTE 통합의 개략도를 도시하고;
도 30b는 ACTB 유전자좌에서 GFP의 PASTE 삽입으로부터 좌측 통합 접합부의 PCR 및 겔 전기영동 판독 값을 도시하고, 여기서 삽입은 프레임내 및 프레임외 GFP 통합 실험뿐만 아니라 비프라임 대조군에 대해 분석되고, PCR 단편의 예상 크기는 본 교시의 구현예에 따라 서브 패널 도 30a의 개략도에 도시된 프라이머를 사용하여 도시되고;
도 30c는 ACTB 유전자좌에서 GFP의 PASTE 삽입으로부터 우측 통합 접합부의 PCR 및 겔 전기영동 판독 값을 도시하고, 여기서 삽입은 프레임내 및 프레임외 GFP 통합 실험뿐만 아니라 비프라임 대조군에 대해 분석되고, PCR 단편의 예상 크기는 본 교시의 구현예에 따라 서브 패널 도 30a의 개략도에 도시된 프라이머를 사용하여 도시되고;
도 30d는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB의 N-말단에 대한 PASTE를 통한 GFP의 프레임내 융합을 위한 우측 통합 접합부에 대해 제시된 생어 서열분석을 도시하고;
도 30e는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB의 N-말단에 대한 PASTE를 통한 GFP의 프레임내 융합을 위한 좌측 통합 접합부에 대해 제시된 생어 서열분석을 도시하고;
도 31a는 약 1kb GFP 삽입물의 PASTE 통합에 영향을 미치는 다양한 파라미터의 개략도를 도시하고, 여기서 pegRNA 상에서, PBS, RT, 및 attB 길이는 attB 삽입의 효율을 변경할 수 있고, 니킹 가이드 선택은 또한 본 교시의 구현예에 따른 전체 유전자 통합 효율에 영향을 미치고;
도 31b는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서 GFP의 PASTE 통합에 대한 PBS 및 RT 길이의 영향을 도시하고;
도 31c는 본 교시의 구현예에 따른 LMNB1 유전자좌에서 GFP의 PASTE 통합에 대한 PBS 및 RT 길이의 영향을 도시하고;
도 31d는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서 GFP의 PASTE 통합에 대한 attB 길이의 영향을 도시하고;
도 31e는 본 교시의 구현예에 따른 LMNB1 유전자좌에서 GFP의 PASTE 통합에 대한 attB 길이의 영향을 도시하고;
도 31f는 본 교시의 구현예에 따른 NOLC1 유전자좌에서 GFP의 PASTE 통합에 대한 attB 길이의 영향을 도시하고;
도 31g는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서 GFP의 PASTE 통합 효율에 대한 최소한의 PBS, RT, 및 attB 길이의 영향을 도시하고;
도 31h는 본 교시의 구현예에 따른 LMNB1 유전자좌에서 GFP의 PASTE 통합 효율에 대한 최소한의 PBS, RT, 및 attB 길이의 영향을 도시하고;
도 31i는 본 교시의 구현예에 따른 보다 긴 pegRNA 설계와 비교하여 니킹 가이드, 프라임, 및 Bxb1의 존재 및 부재하에 38 bp attB를 함유하는 최소 압축 pegRNA에 의한 LMNB1 유전자좌에서 GFP의 PASTE 통합을 도시하고;
도 32a는 본 교시의 구현예에 따른 두 개의 상이한 니킹 가이드 설계에 의한 ACTB 및 LMNB1 유전자좌에서 PASTE 삽입 효율을 도시하고;
도 32b는 표적 및 비표적화 스페이서 및 본 교시의 구현예에 따른 Bxb1 발현을 포함하거나 포함하지 않는 매칭된 pegRNA에 의한 ACTB 및 LMNB1에서 PASTE 편집 효율을 도시하고;
도 33a는 본 교시의 구현예에 따른 상이한 Bxb1 촉매 돌연변이체에 의한 ACTB 유전자좌에서 GFP의 PASTE 통합을 도시하고;
도 33b는 본 교시의 구현예에 따른 상이한 RT 촉매 돌연변이체에 의한 ACTB 유전자좌에서 GFP의 PASTE의 통합을 도시하고;
도 34a는 본 교시의 구현예에 따른 내인성 게놈 유전자좌의 패널에서 PASTE에 의한 GFP 통합을 도시하고;
도 34b는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE를 통해 ACTB 유전자좌에서 상이한 유전자 카고의 패널의 통합을 도시하고;
도 34c는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서 치료학적으로 관련된 유전자의 통합 효율을 도시하고;
도 34d는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌와 SRRM2 유전자좌에서 프레임내 내인성 유전자 태깅에 의한 PASTE를 통한 GFP를 이용하는 내인성 단백질 태깅을 도시하고;
도 34e는 본 교시의 구현예에 따른 NOLC1 유전자좌 및 LMNB1 유전자좌에서 프레임내 내인성 유전자 태깅에 의한 PASTE를 통한 GFP를 이용하는 내인성 단백질 태깅을 도시하고;
도 35는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE를 통한 LMNB1 유전자좌에서 상이한 유전자 카고의 패널의 통합을 도시하고;
도 36a는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서 5kb GFP 주형을 사용하는 16개의 중심 디뉴클레오티드 attB/attP 서열 쌍 모두에 대한 PASTE 통합 효율을 도시하고;
도 36b는 풀링된 attB/attP 디뉴클레오티드 직교성 검정의 개략도를 도시하며, 여기서 각 attB 디뉴클레오티드 서열은 모든 16개의 디뉴클레오티드 서열 및 Bxb1 인테그라제의 바코딩된 풀로 공동-형질감염되고, 상대적 통합 효율은 바코드의 차세대 서열분석에 의해 결정되고, 모든 16개의 attB 디뉴클레오티드는 본 교시의 구현예에 따라 attP 풀에 의해 배열된 형태로 프로파일링되고;
도 36c는 본 교시의 구현예에 따른 풀링된 직교성 검정에 의해 결정된 모든 가능한 attB/attP 디뉴클레오티드 쌍에 대한 상대적 삽입 선호도를 도시하고;
도 36d는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서 PASTE에 의한 GFP 통합에 대해 평가된 상위 4개의 attB/attP 디뉴클레오티드 쌍의 직교성을 도시하고;
도 37은 풀링된 리포터 검정에 의해 측정된 바와 같은 Bxb1 디뉴클레오티드의 직교성을 도시하고, 여기서 각 웹 로고 모티프는 본 교시의 구현예에 따른 나열된 디뉴클레오티드와 함께 표기된 attB 서열에서 풀에서의 상이한 attP 서열의 상대적 통합을 보여주고;
도 38a는 특정 게놈 유전자좌에서 상이한 카고 세트의 다중화 통합의 개략도를 도시하고, 여기서 3개의 형광 카고(GFP, mCherry, 및 YFP)는 본 교시의 구현예에 따른 프레임내 유전자 태깅을 위한 3개의 상이한 유전자좌(ACTB, LMNB1, NOLC1)에 직교로 삽입되며;
도 38b는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB, LMNB1 및 NOLC1 유전자좌에서 형광단 조합의 다중화된 PASTE 삽입의 효율을 도시하고;
도 39a는 본 교시의 구현예에 따른 상동성-독립적 표적화 통합(HITI)에 의한 삽입율과 비교하여 PASTE에 의한 게놈 유전자좌의 패널에서의 GFP 통합 효율을 도시하고;
도 39b는 ACTB 및 LMNB1 표적 부위에서 PASTE와 HITI에 의한 의도하지 않은 indel 생성의 비교를 도시하고, 여기서 의도하지 않은 indel과 비교하여 관찰된 표적 상 EGFP 통합 비율은 본 교시의 구현예에 따라 제시되고;
도 39c는 동일한 표적에서 상동성-지시된 복구(HDR)와 비교하여 ACTB 유전자좌에서 PASTE에 의한 GFP 주형의 통합을 도시하고, 여기서 정량화는 단일 세포 클론 계수에 의한 것이며, 표적화 및 비표적화 가이드는 HDR 삽입용으로 사용되었고, 여기서 PASTE의 경우 표적화 및 비표적화는 본 교시의 구현예에 따라 각각 SpCas9-RT 단백질의 존재 또는 부재를 지칭하고;
도 39d는 ACTB 표적 부위에서 PASTE 및 HDR 기반 EGFP 삽입에 의한 의도하지 않은 indel 생성의 비교를 도시하고, 여기서 생성된 모든 단일-세포 클론에 걸쳐 측정된 평균 indel 비율은 본 교시의 구현예에 따라 제시되고;
도 39e는 본 교시의 구현예에 따른 Bxb1 및 Cas9 표적외 식별 및 검출 검정을 위한 개략도를 도시하고;
도 39f는 본 교시의 구현예에 따른 인간 게놈에서 예측된 Bxb1 표적외 부위에서 GFP 통합 활성을 도시하고;
도 39g는 본 교시의 구현예에 따라 예측된 PASTE ACTB Cas9 가이드 표적외 부위에서의 GFP 통합 활성을 도시하고;
도 39h는 본 교시의 구현예에 따른 예측된 HITI ACTB Cas9 가이드 표적외 부위에서의 GFP 통합 활성을 도시하고;
도 39i는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE에 의한 게놈 전체 표적외 통합 부위를 검정하기 위한 차세대 서열분석 방법의 개략도를 도시하고;
도 39j는 게놈 전체 통합 검정을 사용하여 표적 상 ACTB 부위에서 판독치의 정렬을 도시하고, 여기서 예상되는 표적 상 통합 결과는 본 교시의 구현예에 따라 제시되고;
도 39k는 본 교시의 구현예에 따른 PASTE에 대한 3개의 단일 세포 클론 및 무프라임 상태에 대한 3개의 단일 세포 클론에 걸친 표적 상 및 표적외 통합 이벤트의 분석을 도시하고;
도 39l은 PASTE 편집에 의한 대표적인 단일 세포 클론에 대한 통합 이벤트의 맨해튼 플롯을 도시하고, 여기서 표적 상의 부위는 본 교시의 구현예에 따르는 염색체 7 상의 ACTB 유전자에 있고;
도 40a는 본 교시의 구현예에 따른 HepG2 세포 중의 ACTB 및 LMNB1 유전자좌에서 EGFP의 PASTE 및 HITI 매개 삽입에 의해 생성된 indel 비율의 비교를 도시하고;
도 40b는 본 교시의 구현예에 따른 합성 앰플리콘을 사용하여 예측된 Bxb1 표적외 부위에서 편집을 검출하기 위한 ddPCR 검정의 검증을 도시하고;
도 40c는 본 교시의 구현예에 따른 합성 앰플리콘을 사용하여 예측된 PASTE ACTB Cas9 가이드 표적외 부위에서 편집을 검출하기 위한 ddPCR 검정의 검증을 도시하고;
도 40d는 본 교시의 구현예에 따라 합성 앰플리콘을 사용하여 예측된 HITI ACTB Cas9 가이드 표적외 부위에서 편집을 검출하기 위한 ddPCR 검정의 검증을 도시하고;
도 41a는 Bxb1 인테그라제, EGFP의 PASTE 표적화 ACTB 통합, 또는 본 교시의 구현예에 따른 Bxb1 발현 없이 EGFP 삽입을 위한 프라임 편집 표적화 ACTB를 발현하는 HEK293FT 세포에서 다수의 유의한 차등적으로 조절된 유전자를 도시하고;
도 41b는 서열분석된 mRNA 대 유의성(p-값)의 배수 발현 변화를 묘사하는 화산 플롯을 도시하고, 여기서 각각의 점은 고유한 mRNA 전사체를 나타내고, 유의한 전사체는 상향조절(적색) 또는 하향조절(청색)에 따라 음영처리되며, 여기서 배수 발현 변화는 본 교시의 구현예에 따라 ACTB-표적화 가이드-단독 발현(카고 포함)에 대해 측정되며;
도 41c는 Bxb1-단독 조건에 대한 상위 유의하게 상향조절 및 하향조절된 유전자를 도시하고, 여기서 유전자는 Bxb1 단독 발현, GFP-단독 발현, EGFP 삽입을 위한 PASTE 표적화 ACTB, Bxb1 없는 EGFP 발현을 위한 프라임 표적화 ACTB, 및 본 교시의 구현예에 따른 가이드/카고 단독을 위한 백만 개당 계수(cpm)의 상응하는 Z-점수로 도시되고;
도 42a는 세포 주기 억제의 존재하에 PASTE 성능을 개략도를 도시하고, 여기서 세포는 PASTE 또는 Cas9 유도 HDR에 의한 삽입을 위한 플라스미드로 형질감염되고, 아피디콜린으로 처리되어 세포 분열을 정지시키고, 여기서 PASTE 및 HDR의 효율은 본 교시의 구현예에 따라 각각 ddPCR 또는 앰플리콘 서열분석으로 판독되고;
도 42b는 본 교시의 구현예에 따른 앰플리콘 서열분석으로 판독된 세포 분열의 존재 또는 부재하에 두 개의 Cas9 가이드를 갖는 EMX1 유전자좌에서 HDR에 의한 단일 돌연변이의 편집 효율을 도시하고;
도 42c는 본 교시의 구현예에 따른 세포 분열의 존재 또는 부재하에 PASTE를갖는 ACTB 유전자좌에서 최대 13.3kb의 다양한 크기의 GFP 삽입물의 통합 효율을 도시하고;
도 42d는 본 교시의 구현예에 따른 K562 세포에서 두 벡터(PE2 및 Bxb1) 및 단일 벡터(PE2-P2A-Bxb1) 설계에 의한 PASTE 편집 효율을 도시하고;
도 42e는 본 교시의 구현예에 따른 1차 인간 T 세포에서 단일 벡터(PE2-P2A-Bxb1) 설계에 의한 PASTE 편집 효율을 도시하고;
도 42f는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서 치료학적으로 관련된 유전자의 통합 효율을 도시하고;
도 42g는 PASTE 통합된 도입유전자에 대한 단백질 생산 검정의 개략도를 도시하고, 여기서 세르피나1 및 CPS1 도입유전자는 본 교시의 구현예에 따라 ddPCR 및 발광 모두로 판독하기 위해 HIV 루시페라제로 태깅되고;
도 42h는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서 HEK293FT 세포에서 세르피나1 및 CPS1 도입유전자의 통합 효율을 도시하고;
도 42i는 본 교시의 구현예에 따른 ACTB 유전자좌에서 HEpG2 세포에서 세르피나1 및 CPS1 도입유전자의 통합 효율을 도시하고;
도 42j는 본 교시의 구현예에 따른 HepG2 세포에서 세르피나1-HIBIT 및 CPS1-HIBIT의 세포내 수준을 도시하고;
도 42k는 본 교시의 구현예에 따른 HepG2 세포에서 세르피나1-HIBIT 및 CPS1-HIBIT의 분비된 수준을 도시하고;
도 43a는 본 교시의 구현예에 따라 5μM 아피디콜린 처리에 의해 차단된 비분열 HEK293FT 세포에서 현저하게 감소된 EMX1 유전자좌의 HDR 매개 편집을 도시하고;
도 43b는 본 교시의 구현예에 따라 5μM 아피디콜린 처리에 의해 차단된 분열 및 비분열 HEK293FT 세포에서 ACTB 유전자좌에서의 PASTE-매개 삽입에 대한 삽입 미니서클 DNA 양의 효과를 도시하고;
도 43c는 본 교시의 구현예에 따른 통합 효율의 용량 의존성을 나타내는, AAV를 통해 전달된 GFP 주형에 의한 ACTB 유전자좌에서의 GFP의 PASTE 통합을 도시하고;
도 44a는 정상 PASTE SV40 NLS를 본 교시의 구현예에 따른 c-Myc NLS/가변 이분파 SV40 NLS 설계와 비교하는 3개의 내인성 유전자좌에서의 PASTE 통합 활성을 도시하고;
도 44b는 정상 PASTE SV40 NLS를 본 교시의 구현예에 따른 c-Myc NLS/가변 이분파 SV40 NLS 설계와 비교하는 상이한 GFP 미니서클 주형 양을 갖는 ACTB 유전자좌에서의 PASTE 통합 활성을 도시하고;
도 45는 본 교시의 구현예에 따른 푸로마이신 성장 선택 마커를 사용하는 PASTE 편집 활성의 개선을 도시하고;
도 46a는 본 교시의 구현예에 따른 단백질 발현 루시페라제 검정으로 측정된 바와 같이 HIBIT 태깅된 세르피나1 및 CPS1 유전자의 통합을 도시하고;
도 46b는 표준화된 HIBIT 래더로 정규화되어 본 교시의 구현예에 따른 단백질 수준의 정확한 정량화를 가능하게 하는 단백질 발현 루시페라제 검정으로 측정된 바와 같이 HIBIT 태깅된 세르피나1 및 CPS1 유전자의 통합을 도시하고;
도 47a는 본 교시의 구현예에 따라, ACTB 유전자좌에서의 EGFP 통합을 위한 링커의 패널 및 역전사 효소(RT) 변형을 갖는 PASTE 작제물의 최적화를 도시하고;
도 47b는 내인성 ACTB 표적에서 PASTE 삽입 효율에 대한 카고 크기의 효과를 도시한다. 카고는 본 교시의 구현예에 따라 고정된 몰량으로 형질감염되었고;
도 48a는 본 교시의 구현예에 따라, ACTB에서 상이한 길이 BxbINT AttB 부위의 삽입을 위한 프라임 편집 효율을 도시하고;
도 48b는 본 교시의 구현예에 따라, 표적화 및 비표적화 가이드와 함께 ACTB에서 BxbINT AttB 부위의 삽입을 위한 프라임 편집 효율을 도시하고;
도 48c는 ACTB에서 상이한 인테그라제(Bxb1, Tp9 및 Btl)의 AttB 부위의 삽입을 위한 프라임 편집 효율을 도시한다. 랜딩 부위의 양 방향은 본 교시의 구현예에 따라 프로파일링되고(F, 정방형; R, 역방향);
도 48d는 본 교시의 구현예에 따라, 니킹 가이드를 포함하거나 포함하지 않는 ACTB에서 EGFP의 삽입을 위한 PASTE 편집 효율을 도시하고;
도 49a는 투여량 적정 및 단백질 최적화에 의한 PASTE 편집의 최적화를 도시한다. ACTB에서 EGFP의 PASTE 통합 효율은 성분의 상이한 투여량의 단일 벡터 전달로 측정된다.
도 49b. ACTB에서 EGFP의 PASTE 통합 효율은 EGFP 주형 벡터에 대한 성분의 상이한 비율의 단일 벡터 전달로 측정된다.
도 49c. 상이한 RT 도메인 융합을 갖는 ACTB에서 EGFP의 PASTE 통합 효율.
도 49d. 상이한 RT 도메인 융합 및 링커를 갖는 ACTB에서 EGFP의 PASTE 통합 효율.
도 49e. 돌연변이체 RT 도메인을 갖는 ACTB에서 EGFP의 PASTE 통합 효율.
도 49f. 돌연변이된 BxbINT 도메인을 갖는 ACTB에서 EGFP의 PASTE 통합 효율.
도 50a. AAV 형질도입을 통해 전달된 삽입 주형. PASTE 편집 기계는 형질감염을 통해 전달되었고, 주형은 표시된 수준에서 AAV 투약을 통해 공동 전달되었다.
도 50b. 3개의 바이러스 벡터를 갖는 완전한 PASTE 시스템의 AdV 전달의 개략도.
도 50c. HEK293FT 및 HepG2 세포에서 인테그라제, 가이드 및 카고의 AdV 전달의 통합 효율. BxbINT 및 가이드 RNA 또는 카고는 플라스미드 형질감염(Pl), AdV 형질도입(AdV)을 통해 전달되거나, 생략되었다(-). SpCas9-RT는 플라스미드로서만 전달되거나 생략되었다.
도 50d. HEK293FT 및 HepG2 세포에서 모든 PASTE 성분의 AdV 전달.
도 50e. PASTE 성분의 mRNA 및 합성 가이드 전달의 개략도.
도 50f. AdV 또는 플라스미드 카고와 쌍을 이루는, mRNA 및 합성 가이드에 의한 PASTE 시스템 성분의 전달.
도 50g. 합성 가이드 및 AdV 또는 플라스미드 카고에 의한 원형 mRNA의 전달.
도 50h. 1차 인간 T 세포에서 단일 벡터 설계에 의한 PASTE 편집 효율.
도 50i. 1차 인간 간세포에서 단일 벡터 설계에 의한 PASTE 편집 효율.
도 51a. attB 서열의 조합 삽입과 함께 LMNB1의 제1 엑손의 130bp 및 385bp 결실을 갖는 LMNB1 유전자좌에서의 PASTE 편집 효율.
도 51b. PASTE 시스템을 사용한 967 bp 카고의 조합 삽입과 함께 LMNB1의 제1 엑손의 130 bp 결실을 갖는 PASTE 편집 효율.
상세한 설명
명확성을 위해, 다음의 논의는 출원인 교시의 구현예의 다양한 측면을 기재할 것임을 이해할 것이다. 특정 구현예는 철저한 설명 또는 본원에서 논의되는 더 광범위한 측면에 대한 제한으로서 의도되지 않는다는 것을 주시해야 한다. 특정 구현예와 함께 기재된 한 측면은 반드시 그 구현예에 제한되는 것은 아니며, 임의의 다른 구현예(들)와 함께 실시될 수 있다. 본 명세서 전반에 걸쳐 "하나의 구현예", "한 구현예", "예시적 구현예"에 대한 참조는 구현예와 관련하여 기재된 특정 특징, 구조 또는 특성이 본 개시내용의 적어도 하나의 구현예에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 여러 곳에서 "하나의 구현예에서", "한 구현예에서" 또는 "예시적 구현예"라는 문구의 출현은 반드시 모두 동일한 구현예를 언급하는 것은 아니지만, 그럴 수도 있다. 더욱이, 특별한 특징, 구조 또는 특성은 본 개시내용으로부터 당업자에게 명백할 수 있는 바와 같이, 하나 이상의 구현예에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다.
일반적 정의
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 분자 생물학에서 일반적인 용어 및 기술의 정의는 문헌[참조: Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd edition (1989) (Sambrook, Fritsch, and Maniatis); Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 4th edition (2012) (Green and Sambrook); Current Protocols in Molecular Biology (1987) (F.M. Ausubel et al. eds.); the series Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (1995) (M.J. MacPherson, B.D. Hames, and G.R. Taylor eds.): Antibodies, A Laboratory Manual (1988) (Harlow and Lane, eds.): Antibodies A Laboratory Manual, 2nd edition 2013 (E.A. Greenfield ed.); Animal Cell Culture (1987) (R.I. Freshney, ed.); Benjamin Lewin, Genes IX, published by Jones and Bartlet, 2008 (ISBN 0763752223); Kendrew et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, published by Blackwell Science Ltd., 1994 (ISBN 0632021829); Robert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, published by VCH Publishers, Inc., 1995 (ISBN 9780471185710); Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, N.Y. 1994), March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 4th ed., John Wiley & Sons (New York, N.Y. 1992); and Marten H. Hofker and Jan van Deursen, Transgenic Mouse Methods and Protocols, 2nd edition (2011)]에서 찾을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 단수 및 복수의 지시대상을 모두 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 참조는 다수의 이러한 세포를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 이벤트, 상황 또는 치환기가 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있고, 설명은 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우와 그렇지 않은 경우를 포함함을 의미한다.
종점에 의한 수치 범위의 인용은 인용된 종점뿐만 아니라 각각의 범위 내에 포함된 모든 숫자 및 분수를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약" 또는 "대략"은 파라미터, 양, 시간적 지속 시간 등과 같은 측정 가능한 값을 지칭하고, 지정된 값의 및 값으로부터 변형, 예를 들어, 이러한 변형이 본 개시내용에서 수행하기에 적절한 한 지정된 값의 및 값으로부터의 +/- 10% 이하, +/- 5% 이하, +/- 1% 이하, +/- 0.5% 이하, 및 +/- 0.1% 이하의 변형을 포함하는 것을 의미한다. 수식어 "약" 또는 "대략"이 지칭하는 값은 그 자체로 또한 구체적으로 그리고 바람직하게 개시된 것으로 이해되어야 한다.
본원에 인용된 모든 간행물 및 참고문헌은 명백하게 그 전체가 참조로 본원에 포함된다는 점이 주시된다. 본원에서 논의된 간행물은 본 출원의 출원일 이전에 그들의 개시내용을 위해서만 제공된다. 본원의 어떠한 내용도 본 개시내용이 이러한 간행물을 앞서 발생할 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 제공된 공개 날짜는 독립적으로 확인될 필요가 있는 실제 공개 날짜와 상이할 수 있다.
개요
본원에 개시된 구현예는 부위 특이적 표적화 요소를 통한 프로그램 가능한 첨가(PASTE)를 사용하는 부위 특이적 유전 공학을 위한 비천연 또는 조작된 시스템, 방법 및 조성물을 제공한다. PASTE의 개념을 설명하는 개략도가 도 1에 도시되어 있다. 이하 더 상세히 논의된 바와 같이, PASTE는 표적 게놈 내로의 통합 부위의 첨가 후 상기 부위에 관심 있는 하나 이상의 유전자 또는 관심 있는 하나 이상의 핵산 서열의 삽입을 포함한다. 이 과정은 세포에서 하나 이상의 반응으로 수행될 수 있다. 표적 게놈 내로 통합 부위의 첨가는, 예를 들어, 제한 없이, 프라임 편집, 재조합 아데노 관련 바이러스(rAAV)-매개 핵산 통합, 전사 활성제-유사 이펙터 뉴클레아제(TALENS), 및 아연 핑거 뉴클레아제(ZFN)를 포함하는 유전자 편집 기술을 사용하여 수행된다. 통합 부위에서 도입유전자의 통합은, 예를 들어, 제한 없이, 인테그라제, 재조합 효소 및 역전사 효소를 포함하는 인테그라제 기술을 사용하여 수행된다. 본원에 개시된 부위 특이적 유전 공학에 필요한 성분은 적어도 하나 이상의 뉴클레아제, 하나 이상의 gRNA, 하나 이상의 통합 효소, 및 통합 부위에 상보적이거나 회합되고 세포 게놈에 삽입되는 관심 있는 하나 이상의 유전자 또는 관심 있는 하나 이상의 핵산 서열에 연결되는 하나 이상의 서열을 포함한다.
본원에 개시된 부위 특이적 유전 공학을 위한 비천연 또는 조작된 시스템, 방법, 및 조성물의 이점은 DNA 손상 반응에 의존하지 않고 큰 요소의 프로그램 가능한 삽입이다.
본원에 개시된 부위 특이적 유전 공학을 위한 비천연 또는 조작된 시스템, 방법, 및 조성물의 다른 이점은 다수의 부위에서 프로그램 가능한 삽입을 가능하게 하는 용이한 다중화이다.
본원에 개시된 부위 특이적 유전 공학을 위한 비천연 또는 조작된 시스템, 방법, 및 조성물의 다른 이점은 미니서클 주형을 통한 확장 가능한 생산 및 전달이다.
프라임
편집
본 개시내용은 표적 게놈 내로 통합 부위를 첨가하기 위해, 유전자 편집 기술, 예를 들어, 프라임 편집을 사용하는 부위특이적 유전 공학을 위한 비천연 또는 조작된 시스템, 방법, 및 조성물을 제공한다. 프라임 편집은 아래에서 더 상세히 논의될 것이다.
프라임 편집은 특정된 DNA 부위에 새로운 유전 정보를 직접 기입하는 다양하고 정밀한 게놈 편집 방법이다. 프라임 편집의 개념을 설명하는 개략적인 다이어그램은 도 2에 도시되어 있다. 문헌[참조: Anzalone, A.V., et al. "Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA," Nature 576, 149-157 (2019)]을 참조한다. 프라임 편집은 조작된 역전사 효소(RT)에 융합되고 프라임 편집 가이드 RNA(pegRNA)로 프로그래밍된 촉매적으로 손상된 Cas9 엔도뉴클레아제를 사용한다. 당업자는 pegRNA 모두가 표적 부위를 특정하고 목적하는 편집을 암호화한다는 것을 이해할 것이다. 촉매적으로 손상된 Cas9 엔도뉴클레아제는 또한 역전사 효소에 융합되는 Cas9 니카아제를 포함한다. 유전자 편집 동안, 단백질의 Cas9 니카아제 부분은 pegRNA에 의해 DNA 표적 부위로 유도된다. 이어서, 역전사 효소 도메인은 pegRNA를 사용하여 목적하는 편집의 역전사 효소를 주형화하여 DNA를 니킹된 표적 DNA 가닥에 직접 중합한다. 편집된 DNA 가닥은 원래의 DNA 가닥을 대체하여 하나의 편집된 가닥과 하나의 편집되지 않은 가닥을 함유하는 헤테로듀플렉스를 생성한다. 이후, 프라임 편집자(PE)는 편집을 편집되지 않은 가닥에 복사하는 것을 선호하도록 헤테로듀플렉스의 분해를 안내하여 과정을 완료한다.
프라임 편집자는 Cas9 H840A 니카아제에 융합되는 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스(M-MLV) 역전사 효소(RT)를 지칭한다. Cas9 니카아제의 C-말단에 RT를 융합하면 더 높은 편집 효율을 초래할 수 있다. 이러한 복합체는 PE1이라고 한다. Cas9(H840A)는 또한 비-M-MLV 역전사 효소, 예를 들어, AMV-RT 또는 XRT(Cas9 (Cas9(H840A)-AMV-RT 또는 XRT)에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, Cas 9(H840A)는 Cas12a/b 또는 Cas9(D10A)로 대체될 수 있다. 최대 약 45배 더 높은 효율을 갖는, M-MLV RT(D200N/L603W/T330P/T306K/W313F)의 펜타돌연변이체에 융합되는 Cas9(야생형), Cas9(H840A), Cas9(D10A) 또는 Cas 12a/b 니카아제는 PE2라고 한다. 일부 구현예에서, M-MLV RT는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다: Y8H, P51L, S56A, S67R, E69K, V129P, L139P, T197A, H204R, V223H, T246E, N249D, E286R, Q291I, E302K, E302R, F309N, M320L, P330E, L435G, L435R, N454K, D524A, D524G, D524N, E562Q, D583N, H594Q, E607K, D653N, 및 L671P. 일부 구현예에서, 역전사 효소는 또한 야생형 또는 변형된 전사 제노폴리머라제(RTX), 조류 골수모세포증 바이러스 역전사 효소(AMV-RT), 고양이 면역결핍 바이러스 역전사 효소(FIV-RT), FeLV-RT(고양이 백혈병 바이러스 역전사 효소), HIV-RT(인간 면역결핍 바이러스 역전사 효소), 또는 유박테리움 렉탈레 마투라제 RT(마라톤RT)일 수 있다. PE3은 비편집 가닥을 니킹하여 잠재적으로 세포가 편집된 가닥을 주형으로 사용하여 그 가닥을 다시 만들어 HR을 유도하도록 함을 포함한다. 비-편집된 가닥의 니킹은 니킹 가이드 RNA(ngRNA)의 사용을 포함할 수 있다.
비-편집된 가닥을 니킹하면 편집 효율을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 비편집된 가닥을 니킹하면 편집 효율을 약 1.1배, 약 1.3배, 약 1.5배, 약 1.7배, 약 1.9배, 약 2.1배, 약 2.3배, 약 2.5배, 약 2.7배, 약 2.9배, 약 3.1배, 약 3.3배, 약 3.5배, 약 3.7배, 약 3.9배, 4.1배, 약 4.3배, 약 4.5배, 약 4.7배, 약 4.9배, 또는 종점으로서 이들 값들 중 임의의 2개로부터 형성되는 임의의 범위로 증가시킬 수 있다.
최적의 니킹 위치는 게놈 부위에 따라 다르지만, pegRNA 유도 닉으로부터 약 40-90bp 편집의 3'에 위치된 닉은 일반적으로 과도한 indel 형성 없이 편집 효율을 증가시킬 수 있다. 프라임 편집 실행은 pegRNA 매개 닉으로부터 약 50 bp의 비편집 가닥 닉으로 시작하고, indel 주파수가 허용 가능한 수준을 초과하면 대안적인 닉 위치를 시험하도록 한다.
본원에 사용된 용어 "가이드 RNA"(gRNA) 등은 관심 있는 하나 이상의 유전자 또는 관심 있는 하나 이상의 핵산 서열의 표적 게놈으로 삽입 또는 결실을 유도하는 RNA를 지칭한다. gRNA는 또한 프라임 편집 가이드 RNA(pegRNA), 니킹 가이드 RNA(ngRNA), 및 단일 가이드 RNA(sgRNA)를 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, 용어 "gRNA 분자"는 gRNA를 암호화하는 핵산을 지칭한다. 일부 구현예에서, gRNA 분자는 천연이다. 일부 구현예에서, gRNA 분자는 비-천연이다. 일부 구현예에서, gRNA 분자는 합성 gRNA 분자이다. gRNA는 게놈의 표적 핵산 또는 서열에 대해 Cas9, Cas 12a/b, Cas9(H840A) 또는 Cas9(D10A) 분자와 같은 뉴클레아제 또는 니카아제를 표적으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, gRNA는 역전사 효소 도메인에 결합된 DNA 니카아제에 결합할 수 있다. 본원에 사용된 "변형된 gRNA"는 세포에 도입된 후 비-변형 gRNA 분자와 비교하여 세포에 도입된 후 개선된 반감기를 갖는 gRNA 분자를 지칭한다. 일부 구현예에서, 가이드 RNA는 인테그라제, 트랜스포사제, 또는 재조합 효소에 의한 인식을 위한 삽입 부위 서열의 첨가를 용이하게 할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "프라임-편집 가이드 RNA"(pegRNA) 등은 프라이머 결합 부위(PBS)를 포함하는 확장된 단일 가이드 RNA(sgRNA), 역전사 효소(RT) 주형 서열, 및 재조합 효소, 인테그라제, 또는 트랜스포사제에 의해 인식될 수 있는 통합 부위 서열을 지칭한다. pegRNA에 대한 예시적인 설계 파라미터는 도 24a에 도시되어 있다. 예를 들어, PBS는 적어도 약 4nt, 5nt, 6nt, 7nt, 8nt, 9nt, 10nt, 11nt, 12nt, 13nt, 14nt, 15nt, 16nt, 17nt, 18nt, 19nt, 20nt, 21nt, 22nt, 23nt, 24nt, 25nt, 26nt, 27nt, 28nt, 29nt, 30nt 또는 그 이상 nt의 길이를 가질 수 있다. 예를 들어, PBS는 약 4nt, 5nt, 6nt, 7nt, 8nt, 9nt, 10nt, 11nt, 12nt, 13nt, 14nt, 15nt, 16nt, 17nt, 18nt, 19nt, 20nt, 21nt, 22nt, 23nt, 24nt, 25nt, 26nt, 27nt, 28nt, 29nt, 30nt, 또는 종점으로서 이들 값들 중 임의의 2개로부터 형성되는 임의의 범위의 길이를 가질 수 있다. 예를 들어, 5은 적어도 약 4nt, 5nt, 6nt, 7nt, 8nt, 9nt, 10nt, 11nt, 12nt, 13nt, 14nt, 15nt, 16nt, 17nt, 18nt, 19nt, 20nt, 21nt, 22nt, 23nt, 24nt, 25nt, 26nt, 27nt, 28nt, 29nt, 30nt, 31nt, 32nt, 33nt, 34nt, 35nt, 36nt, 37nt, 38nt, 39nt, 40nt, 41nt, 42nt, 43nt, 44nt, 45nt, 46nt, 47nt, 48nt, 49nt, 50nt 또는 그 이상 nt의 길이를 가질 수 있다. 예를 들어, RT 주형 서열은 약 4nt, 5nt, 6nt, 7nt, 8nt, 9nt, 10nt, 11nt, 12nt, 13nt, 14nt, 15nt, 16nt, 17nt, 18nt, 19nt, 20nt, 21nt, 22nt, 23nt, 24nt, 25nt, 26nt, 27nt, 28nt, 29nt, 30nt, 31nt, 32nt, 33nt, 34nt, 35nt, 36nt, 37nt, 38nt, 39nt, 40nt, 41nt, 42nt, 43nt, 44nt, 45nt, 46nt, 47nt, 48nt, 49nt, 50nt, 또는 종점으로서 이들 값들 중 임의의 2개로부터 형성되는 임의의 범위의 길이를 가질 수 있다.
게놈 편집 동안, 프라이머 결합 부위는 니킹된 DNA 가닥의 3' 말단이 pegRNA에 혼성화되도록 하는 한편, RT 주형은 편집된 유전 정보의 합성을 위한 주형의 역할을 한다. pegRNA는, 예를 들어, 제한 없이, (i) 편집될 표적 뉴클레오티드 서열을 식별하고, (ii) 표적화된 서열을 대체하는 새로운 유전 정보를 암호화할 수 있다. 일부 구현예에서, pegRNA는 (i) 편집될 표적 뉴클레오티드 서열을 식별하고 (ii) 표적화 서열을 대체하는 통합 부위를 암호화할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "니킹 가이드 RNA"(ngRNA) 등은 편집된 가닥 및 비-편집된 가닥과 같은 가닥을 니킹할 수 있는 RNA 서열을 지칭한다. ngRNA에 대한 예시적인 설계 파라미터는 도 24b에 도시되어 있다. ngRNA는 gRNA 유도 닉의 부위로부터 약 1nt 이상 떨어진 곳에서 닉을 유도할 수 있다. 예를 들어, ngRNA는 gRNA 유도된 닉의 부위로부터 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120 또는 그 이상 nt 떨어진 곳에서 니킹할 수 있다. 일부 구현예에서, ngRNA는 가이드 서열 서열번호 74를 갖는 서열번호 75를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "역전사 효소" 및 "역전사 효소 도메인"은 RNA 전사체를 상보적인 DNA로 역전시킬 수 있는 효소 또는 효소적 활성 도메인을 지칭한다. 역전사 효소 또는 역전사 효소 도메인은 RNA 의존성 DNA 중합 효소이다. 이러한 역전사 효소 도메인은 M-MLV 역전사 효소, 또는 변형된 역전사 효소, 예를 들어, 제한 없이, Superscript® 역전사 효소(Invitrogen; Carlsbad, Carlsbad), Superscript® VILO™ cDNA 합성(Invitrogen; Carlsbad, California), RTX, AMV-RT, 및 Quantiscript 역전사 효소(Qiagen, Hilden, Germany)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 개시된 pegRNA-PE 복합체는 게놈 내의 표적 부위를 인식하고, Cas9는, 예를 들어, 프로토스페이서 인접 모티프(PAM) 가닥을 니킹한다. pegRNA 내의 프라이머 결합 부위(PBS)는 PAM 가닥에 혼성화한다. 편집 서열을 함유하는 PBS에 작동 가능하게 연결된 RT 주형은 표적 부위 내로 DNA에 대한 RT 주형의 역전사를 지시한다. 편집된 3' 플랩 및 편집되지 않은 5' 플랩, 세포 5' 플랩 절단 및 결찰, 및 DNA 복구 사이의 평형은 안정적으로 편집된 DNA를 초래한다. 염기 편집을 최적화하기 위해, Cas9 니카아제를 사용하여 비-편집된 가닥을 니킹함으로써 편집된 가닥을 주형으로 사용하여 DNA 복구를 그 가닥에 지시할 수 있다.
인테그라제
기술
본 개시내용은 인테그라제 기술을 사용하는 부위 특이적 유전 공학을 위한 비천연 또는 조작된 시스템, 방법, 및 조성물을 제공한다. 인테그라제 기술은 아래에서 더 상세히 논의될 것이다.
본원에 사용된 인테그라제 기술은 프라임 편집 뉴클레아제와 같은 뉴클레아제를 통해 통합 부위에 관심 유전자 또는 관심 핵산 서열의 통합을 지시하는 단백질을 암호화하는 단백질 또는 핵산을 포함한다. 통합을 지시하는 단백질은 통합 효소와 같은 효소일 수 있다. 통합 효소는 통합에 의해 통합 부위에서 게놈 또는 관심 핵산을 세포 게놈에 혼입하는 인테그라제일 수 있다. 통합 효소는 재조합에 의해 통합 부위에서 세포 게놈 내로 게놈 또는 관심 핵산을 혼입하는 재조합 효소일 수 있다. 통합 효소는 역전사에 의해 통합 부위에서 게놈 또는 관심 핵산을 세포 게놈으로 혼입하는 역전사 효소일 수 있다. 통합 효소는 역전위에 의해 통합 부위에서 게놈 또는 관심 핵산을 세포 게놈에 혼입하는 레트로트랜스포사제일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "통합 효소"는 세포의 게놈에서, 단일 반응 또는 다중 반응으로 관심 유전자 또는 관심 핵산 서열을 목적하는 위치에 또는 통합 부위에 통합하는데 사용되는 효소 또는 단백질을 지칭한다. 통합 효소의 예는, 예를 들어, 제한 없이, Cre, Dre, Vika, Bxb1, 
C31, RDF, FLP, 
BT1, R1, R2, R3, R4, R5, TP901-1, A118, 
FC1, 
C1, MR11, TG1, 
370.1, Wβ, BL3, SPBc, K38, 피치스, 베라크루즈, 레베우카, 테이아, 베네딕트, KSSJEB, 패티P, 둠, 스카울, 로클리, 스위처, Bob3, 트루브, 아브로게이트, 앵글피시, 사파이어, 스키폴, 컨셉II, 뮤줌, 세베루스, 에어미드, 베네딕트, 힌더, 아이클리레드, 쉰, 문드레아, BxZ2, 
RV, 및 R2, L1, Tol2 Tc1, Tc3, 마리너(히마르 1), 마리너(모스 1) 및 미노스로 암호화된 레트로트랜스포사제를 포함한다. 일부 구현예에서, 용어 "통합 효소"는 상기 언급된 효소를 암호화하는 핵산(DNA 또는 RNA)을 지칭한다. 일부 구현예에서, Cre 재조합 효소는 Cre 재조합 효소 발현 플라스미드(서열번호 71)로부터 발현된다.
포유류 발현 플라스미드는 하기 표 1에서 찾을 수 있다.
[표 1]
미니서클 카고 유전자 맵은 하기 표 2에서 찾을 수 있다.
일부 구현예에서, 
C31 파아지의 세린 인테그라제 
C31이 통합 효소로서 사용된다. pegRNA와 함께 인테그라제 
C31은 의사 attP 통합 부위(서열번호 78)를 삽입하는데 사용될 수 있다. 관심 유전자 또는 핵산 및 attB(서열번호 3) 부위를 함유하는 DNA 미니서클은 관심 유전자 또는 핵산을 세포의 게놈으로 통합시키는데 사용될 수 있다. 이 통합은 
C31 인테그라제를 갖는 발현 벡터의 공동 형질감염에 의해 보조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "인테그라제"는 야생형 인테그라제 및 임의의 다양한 돌연변이체 또는 변형된 인테그라제를 포함하는 박테리오파지 유래 인테그라제를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "인테그라제 복합체"는 인테그라제 및 통합 숙주 인자(IF)를 포함하는 복합체를 지칭할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "인테그라제 복합체" 등은 또한 인테그라제, 통합 숙주 인자, 및 박테리오파지 X-유래 엑시시오나제(Xis)를 포함하는 복합체를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "재조합 효소" 등은 재조합 효소 인식 서열 사이의 DNA의 재조합을 매개하는 부위 특이적 효소를 지칭하며, 이는 재조합 효소 인식 서열 사이의 DNA 단편의 절제, 통합, 반전, 또는 교환(예: 전좌)을 초래한다. 재조합 효소는 두 개의 별개의 패밀리: 세린 재조합 효소(예: 레졸바제 및 인버타제) 및 티로신 재조합 효소(예: 인테그라제)로 분류될 수 있다. 세린 재조합 효소의 예는 제한 없이, Hin, Gin, Tn3, β-six, CinH, ParA, γδ, Bxb1, 
C31, TP901, TG1, 
BT1, R1, R2, R3, R4, R5, 
RV1, 
FC1, MR11, A118, U153 및 gp29를 포함한다. 세린 재조합 효소의 예는 또한, 제한 없이, 재조합 효소, 피치스, 베라크루즈, 레베우카, 테이아, 베네딕트, KSSJEB, 패티P, 둠, 스카울, 로클리, 스위처, Bob3, 트루브, 아브로게이트, 앵글피시, 사파이어, 스키폴, 컨셉II, 뮤줌, 세베루스, 에어미드, 베네딕트, 힌더, 아이클리레드, 쉰, 문드레아, 및 미코박테리움 파지로부터의 BxZ2를 포함한다. 티로신 재조합 효소의 예는, 제한 없이, Cre, FLP, R, 람다, HK101, HK022, 및 pSAM2를 포함한다. 세린 및 티로신 재조합 효소 명칭은 재조합 효소가 DNA를 공격하는데 사용하고 가닥 교환 동안 DNA에 공유 결합되는 보존된 친핵성 아미노산 잔기로부터 유래한다.
재조합 효소는 유전자 녹아웃/녹-인의 생성 및 유전자 치료 적용을 포함하는 수많은 적용을 갖는다. 예를 들어, 문헌[Brown et al., "Serine recombinases as tools for genome engineering." Methods, 2011; 53(4):372-9; Hirano et al., "Site-specific recombinases as tools for heterologous gene integration." Appl. Microbiol. Biotechnol. 2011; 92(2):227-39; Chavez and Calos, "Therapeutic applications of the ΦC31 integrase system." Curr . Gene Ther . 2011; 11(5):375-81; Turan and Bode, "Site-specific recombinases: from tag-and-target- to tag-and-exchange-based genomic modifications." FASEB J. 2011; 25(12):4088-107; Venken and Bellen, "Genome-wide manipulations of Drosophila melanogaster with transposons, Flp recombinase, and ΦC31 integrase." Methods Mol . Biol . 2012; 859:203-28; Murphy, "Phage recombinases and their applications." Adv . Virus Res. 2012; 83:367-414; Zhang et al., "Conditional gene manipulation: Creating a new biological era." J. Zhejiang Univ. Sci. B. 2012; 13(7):511-24; Karpenshif and Bernstein, "From yeast to mammals: recent advances in genetic control of homologous recombination." DNA Repair (Amst). 2012; 1; 11(10):781-8]을 참조하고, 각각의 전체 내용은 그 전체가 참조로 포함된다.
본원에 제공된 재조합 효소는 본 개시내용의 구현예에서 사용될 수 있는 재조합 효소의 배타적인 예인 것을 의미하지 않는다. 본 개시내용의 방법 및 조성물은 새로운 직교 재조합 효소에 대한 데이터베이스를 마이닝하거나 정의된 DNA 특이성을 갖는 합성 재조합 효소를 설계함으로써 확장될 수 있다(참조: 예를 들어, Groth et al., "Phage integrases: biology and applications." J . Mol . Biol . 2004; 335, 667-678; Gordley et al., "Synthesis of programmable integrases." Proc. Natl . Acad . Sci . USA. 2009; 106, 5053-5058; 각각의 전체 내용은 그 전체가 참고로 포함된다).
본원에 기재된 시스템, 방법, 및 조성물에 유용한 재조합 효소의 다른 예가 당업자에게 공지되어 있고, 발견되거나 생성되는 임의의 새로운 재조합 효소는 본 개시내용의 상이한 구현예에서 사용될 수 있을 것으로 예상된다.
본원에 사용된 용어 "레트로트랜스포사제" 등은 효소, 또는 하나 이상의 효소의 조합을 지칭하고, 여기서 적어도 하나의 효소는 역전사 효소 도메인을 갖는다. 레트로트랜스포사제는 이종 핵산의 긴 서열(예: 3000개 이상의 뉴클레오티드)을 게놈에 삽입할 수 있다. 레트로트랜스포사제의 예는, 예를 들어, 제한 없이, 요소, 예를 들어, R2, L1, Tol2 Tc1, Tc3, 마리너(히마르 1), 마리너(모스 1) 및 미노스에 의해 암호화된 레트로트랜스포사제 및 이들의 임의의 돌연변이체를 포함한다
일부 구현예에서, 관심 있는 하나 이상의 유전자 또는 관심 있는 하나 이상의 핵산 서열은 상보적 또는 회합된 통합 부위에 연결된 핵산을 암호화하는 RNA 단편, 예를 들어, 레트로트랜스포존을 사용하여 게놈에서 목적하는 위치에 삽입된다. 레트로트랜스포존을 사용하여 게놈의 목적하는 위치에서의 위치에 관심 핵산의 삽입은 레트로트랜스포사제에 의해 보조된다.
본원에 개시된 관심 유전자 및 핵산 서열은 당업계에 공지된 임의의 유전자 및 핵산 서열일 수 있다. 관심 유전자 및 핵산 서열은 치료적 및/또는 진단적 사용을 위한 것일 수 있다. 관심 유전자의 예는, 제한 없이, GBA, BTK, ADA, CNGB3, CNGA3, ATF6, GNAT2, ABCA1, ABCA7, APOE, CETP, LIPC, MMP9, PLTP, VTN, ABCA4, MFSD8, TLR3, TLR4, ERCC6, HMCN1, HTRA1, MCDR4, MCDR5, ARMS2, C2, C3, CFB, CFH, JAG1, NOTCH2, CACNA1F, 세르피나1, TTR, GSN, B2M, APOA2, APOA1, OSMR, ELP4, PAX6, ARG, ASL, PITX2, FOXC1, BBS1, BBS10, BBS2, BBS9, MKKS, MKS1, BBS4, BBS7, TTC8, ARL6, BBS5, BBS12, TRIM32, CEP290, ADIPOR1, BBIP1, CEP19, IFT27, LZTFL1, DMD, BEST1, HBB, CYP4V2, AMACR, CYP7B1, HSD3B7, AKR1D1, OPN1SW, NR2F1, RLBP1, RGS9, RGS9BP, PROM1, PRPH2, GUCY2D, CACD, CHM, ALAD, ASS1, SLC25A13, OTC, ACADVL, ETFDH, TMEM67, CC2D2A, RPGRIP1L, KCNV2, CRX, GUCA1A, CERKL, CDHR1, PDE6C, TTLL5, RPGR, CEP78, C21orf2, C8ORF37, RPGRIP1, ADAM9, POC1B, PITPNM3, RAB28, CACNA2D4, AIPL1, UNC119, PDE6H, OPN1LW, RIMS1, CNNM4, IFT81, RAX2, RDH5, SEMA4A, CORD17, PDE6B, GRK1, SAG, RHO, CABP4, GNB3, SLC24A1, GNAT1, GRM6, TRPM1, LRIT3, TGFBI, TACSTD2, KRT12, OVOL2, CPS1, UGT1A1, UGT1A9, UGT1A8, UGT1A7, UGT1A6, UGT1A5, UGT1A4, CFTR, DLD, EFEMP1, ABCC2, ZNF408, LRP5, FZD4, TSPAN12, EVR3, APOB, SLC2A2, LOC106627981, GBA1, NR2E3, OAT, SLC40A1, F8, F9, UROD, CPOX, HFE, JH, LDLR, EPHX1, TJP2, BAAT, NBAS, LARS1, HAMP, HJV, RS1, ADAMTS18, LRAT, RPE65, LCA5, MERTK, GDF6, RD3, CCT2, CLUAP1, DTHD1, NMNAT1, SPATA7, IFT140, IMPDH1, OTX2, RDH12, TULP1, CRB1, MT-ND4, MT-ND1, MT-ND6, BCKDHA, BCKDHB, DBT, MMAB, ARSB, GUSB, NAGS, NPC1, NPC2, NDP, OPA1, OPA3, OPA4, OPA5, RTN4IP1, TMEM126A, OPA6, OPA8, ACO2, PAH, PRKCSH, SEC63, GAA, UROS, PPOX, HPX, HMOX1, HMBS, MIR223, CYP1B1, LTBP2, AGXT, ATP8B1, ABCB11, ABCB4, FECH, ALAS2, PRPF31, RP1, EYS, TOPORS, USH2A, CNGA1, C2ORF71, RP2, KLHL7, ORF1, RP6, RP24, RP34, ROM1, ADGRA3, AGBL5, AHR, ARHGEF18, CA4, CLCC1, DHDDS, EMC1, FAM161A, HGSNAT, HK1, IDH3B, KIAA1549, KIZ, MAK, NEUROD1, NRL, PDE6A, PDE6G, PRCD, PRPF3, PRPF4, PRPF6, PRPF8, RBP3, REEP6, SAMD11, SLC7A14, SNRNP200, SPP2, ZNF513, NEK2, NEK4, NXNL1, OFD1, RP1L1, RP22, RP29, RP32, RP63, RP9, RGR, POMGNT1, DHX38, ARL3, COL2A1, SLCO1B1, SLCO1B3, KCNJ13, TIMP3, ELOVL4, TFR2, FAH, HPD, MYO7A, CDH23, PCDH15, DFNB31, GPR98, USH1C, USH1G, CIB2, CLRN1, HARS, ABHD12, ADGRV1, ARSG, CEP250, IMPG1, IMPG2, VCAN, G6PC1, ATP7B 및 이들의 임의의 유도체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "레트로트랜스포존", "점핑 유전자", "점핑 핵산" 등은 역전사에 의존하는 세포 이동 가능한 유전 요소를 지칭한다. 레트로트랜스포존은 비복제 적격 세포 기원이며, 외래 핵산 서열을 운반할 수 있다. 레트로트랜스포존은 특정 고전적 특징, 예를 들어, 긴 말단 반복(LTR), 레트로바이러스 프라이머 결합 부위 등을 보유하는 레트로바이러스의 기생충으로서 작용할 수 있다. 그러나, 천연 레트로트랜스포존은 일반적으로 기능적 레트로바이러스 구조 유전자를 함유하지 않고, 이는 일반적으로 복제 적격 바이러스를 산출하기 위해 재결합할 수 있을 것이다. 일부 레트로트랜스포존은 소위 "이기적 DNA" 또는 유전 정보의 예이고, 이는 그 자체를 복제하는 능력을 제외하고 아무 것도 암호화하지 않는다. 레트로트랜스포존은 숙주 세포 내에 가끔 존재하는 레트로바이러스 또는 레트로트랜스포사제를 이용함으로써 그렇게 하여 바이러스 입자 내에서 자체 효율적으로 패키징하여 그것을 새로운 숙주 게놈으로 수송하고, 여기서 그것은 다시 RNA로서 발현된다. 그 RNA 내에서 암호화된 정보는 잠재적으로 점핑 유전자와 함께 운반된다. 레트로트랜스포존은 LTR 레트로트랜스포존 또는 비-LTR 레트로트랜스포존을 포함하는 DNA 트랜스포존 또는 레트로트랜스포존일 수 있다.
비-긴 말단 반복(LTR) 레트로트랜스포존은 진핵 게놈에서 널리 보급되는 이동성 유전 요소의 일종이다. 그들은 두 부류를 포함한다: 아퓨린/아피리미딘 엔도뉴클레아제(APE) 유형 및 제한 효소 유형 엔도뉴클레아제(RLE)-유형. APE 부류 레트로스포존은 두 가지 기능적 도메인으로 구성된다: 엔도뉴클레아제/DNA 결합 도메인, 및 역전사 효소 도메인. RLE 부류는 3개의 기능적 도메인으로 구성된다: DNA 결합 도메인, 역전사 도메인, 및 엔도뉴클레아제 도메인. 비-LTR 레트로트랜스포존의 역전사 효소 도메인은 RNA 서열 주형을 결합하고 그것을 숙주 게놈의 표적 DNA로 역전사함으로써 기능한다. RNA 서열 주형은 트랜스포스파제에 특이적으로 결합된 3' 비번역 영역, 및 일반적으로 트랜스포사제 단백질을 암호화하는 개방 판독 프레임(들)("ORF")을 갖는 가변 5' 영역을 갖는다. RNA 서열 주형은 또한, 레트로트랜스포사제에 특이적으로 결합하는 5' 비번역 영역을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 비-LTR 트랜스포존은 LINE 레트로트랜스포존, 예를 들어, L1, 및 SINE 레트로트랜스포존, 예를 들어, Alu 서열을 포함할 수 있다. 다른 예는, 예를 들어, 제한 없이, R1, R2, R3, R4 및 R5 레트로-트랜스포존을 포함한다(참조: Moss, W. N. et al., RNA Biol. 2011, 8(5), 714-718; and Burke, W. D. et al., Molecular Biology and Evolution 2003, 20(8), 1260-1270). 트랜스포존은 자율적이거나 비-자율적일 수 있다.
레트로바이러스를 포함하는 LTR 레트로트랜스포존은 인간 게놈의 약 8% 및 마우스 게놈의 10%를 포함하는 전형적인 포유류 게놈의 상당한 부분을 차지한다(참조: Lander et al., 2001, Nature 409, 860-921; Waterson et al., 2002, Nature 420, 520-562). LTR 요소는 레트로트랜스포존, 내인성 레트로바이러스(ERV), 및 HERV 기원을 갖는 반복 요소, 예를 들어, SINE-R을 포함한다. LTR 레트로트랜스포존은 두 개의 효소: 인테그라제 및 레트로트랜스포사제를 암호화하는 영역 측면에 배치되는 두 개의 LTR 서열을 포함한다.
ERV는 고대 생식 세포 감염의 잔재인 인간 내인성 레트로바이러스(HEV)를 포함한다. 대부분의 HEV 프로바이러스가 광범위한 결실 및 돌연변이를 경험하였지만, 일부는 글리코실화된 env 단백질을 포함한 기능성 단백질을 코딩하는 ORFS를 유지했다. env 유전자는 LTR 요소가 세포와 개체 사이에서 확산될 가능성을 부여한다. 실제로, 3개의 개방 판독 프레임(pol, gag 및 env)은 모두 인간에서 식별되었으며, 증거는 ERV가 생식계열에서 활성임을 시사한다. 예를 들어, 문헌(Wang et al., 2010, Genome Res. 20, 19-27)을 참조한다. 또한, HERV-K(HML-2) 그룹을 포함한 몇몇 패밀리가 바이러스 입자를 형성하는 것으로 나타났고, 명백히 손상되지 않은 프로바이러스는 최근 인간 인구의 작은 부분에서 발견되었다. 예를 들어, 문헌(Bannert and Kurth, 2006, Proc. Natl. Acad. USA 101, 14572-14579)을 참조한다.
LTR 레트로트랜스포존은 DNA 트랜스포존에서 관찰된 DNA 절단 및 DNA 가닥 전달의 동일한 단계를 사용하여 게놈의 새로운 부위에 삽입된다. 그러나, DNA 트랜스포존과 대조적으로, LTR 레트로트랜스포존의 재조합은 RNA 중간체를 포함한다. LTR 레트로트랜스포존은 인간 게놈의 약 8%를 차지한다. 예를 들어, 문헌(Lander et al., 2001, Nature 409, 860-921; Hua-Van et al., 2011, Biol. Dir. 6, 19)을 참조한다.
통합 부위
본 개시내용은 표적 게놈에 통합 부위의 첨가를 통해 부위 특이적 유전 공학을 위한 비천연 또는 조작된 시스템, 방법, 및 조성물을 제공한다. 통합 부위는 아래에서 더 상세히 논의될 것이다.
본원에 사용된 용어 "통합 부위"는 관심 있는 하나 이상의 유전자 또는 관심 있는 하나 이상의 핵산 서열이 삽입되는 표적 게놈 내의 부위를 지칭한다. 통합 부위의 예는, 예를 들어, 제한 없이, lox71 부위(서열번호 1), attB 부위(서열번호 3 및 서열번호 43), attP 부위(서열번호 4 및 서열번호 44), attL 부위(서열번호 67), attR 부위(서열번호 68), Vox 부위(서열번호 69), FRT 부위(서열번호 70) 또는 의사 attP 부위(서열번호 78)를 포함한다. 통합 부위는 뉴클레아제, gRNA, 및/또는 통합 효소를 사용하여 세포의 게놈 또는 이의 단편에 삽입될 수 있다. 통합 부위는 프라임 편집자, 예를 들어, 제한 없이, PE1, PE2 및 PE3을 사용하여 세포의 게놈에 삽입될 수 있고, 여기서 통합 부위는 pegRNA 상에 운반된다. pegRNA는 당업계에 공지된 임의의 부위를 표적으로 할 수 있다. pegRNA에 의해 표적화된 부위의 예는, 제한 없이, ACTB, SUPT16H, SRRM2, NOLC1, DEPDC4, NES, LMNB1, AAVS1 유전자좌, CC10, CFTR, 세르피나1, ABCA4, 및 이들의 임의의 유도체를 포함한다. 상보적 통합 부위는 외인성 DNA 또는 RNA에서 관심 유전자 또는 관심 핵산 서열에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나의 통합 부위는 표적 게놈에 첨가된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 통합 부위가 표적 게놈에 첨가된다.
관심 있는 다수의 유전자 또는 핵산을 삽입하기 위해, 둘 이상의 통합 부위가 목적하는 위치에 첨가된다. 관심 있는 핵산 서열을 포함하는 다수의 DNA는 통합 서열, 예를 들어, 제한 없이, attB 및 attP에 직교로 측면화된다. 통합 부위는 재조합 효소의 인식 부위 또는 뉴클레오티드 서열을 유의하게 인식하지 못하는 경우, "직교"이다. 따라서, 재조합 효소의 하나의 attB 부위는 상이한 재조합 효소의 attB 부위에 직교할 수 있다. 또한, 재조합 효소의 한 쌍의 attB 및 attP 부위는 동일한 재조합 효소에 의해 인식된 다른 한 쌍의 attB 및 attP 부위에 직교할 수 있다. 한 쌍의 재조합 효소는 서로의 attB 또는 attP 부위 서열의 인식이 있을 때, 본원에 정의된 바와 같이 서로 직교하는 것으로 간주된다.
동일한 재조합 효소 또는 상이한 재조합 효소에 의한 통합 부위 또는 부위의 쌍의 인식 부족은 약 30% 미만일 수 있다. 일부 구현예에서, 동일한 재조합 효소 또는 상이한 재조합 효소에 의한 통합 부위 또는 부위의 쌍의 인식 부족은 약 30% 미만, 약 28% 미만, 약 26% 미만, 약 24% 미만, 약 22% 미만, 약 20% 미만, 약 18% 미만, 약 16% 미만, 약 14% 미만, 약 12% 미만, 약 10% 미만, 약 8% 미만, 약 6% 미만, 약 4% 미만, 약 2% 미만, 약 1%, 또는 종점으로서 이들 값 중 임의의 두 개로부터 형성되는 임의의 범위일 수 있다. 크로스토크는 약 30% 미만일 수 있다. 일부 구현예에서, 크로스토크는 약 30% 미만, 약 28% 미만, 약 26% 미만, 약 24% 미만, 약 22% 미만, 약 20% 미만, 약 18% 미만, 약 16% 미만, 약 14% 미만, 약 12% 미만, 약 10% 미만, 약 8% 미만, 약 6% 미만, 약 4% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 또는 종점으로서 이들 값 중 임의의 2개로부터 형성되는 임의의 범위이다.
일부 구현예에서, attB 및/또는 attP 부위 서열은 중심 디뉴클레오티드 서열을 포함한다. 예를 들어, 중심 디뉴클레오티드는 GT로부터 GA로 변경될 수 있고, attB/attP 부위를 함유하는 GA만이 상호작용하고 서열을 함유하는 GT와 교차 반응하지 않을 것으로 나타났다. 일부 구현예에서, 중심 디뉴클레오티드는 AG, AC, TG, TC, CA, CT, GA, AA, TT, CC, GG, AT, TA, GC, CG 및 GT로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "attB 및 attP 부위 서열의 쌍" 등은 동일한 중심 디뉴클레오티드를 공유하고 재결합할 수 있는 attB 및 attP 부위 서열을 지칭한다. 이는 하나의 세린 인테그라제의 존재하에, 이들 직교 att 부위의 최대 6쌍이 재결합할 수 있음을 의미한다(attPTT는 attBTT와 특이적으로 재결합하고, attPTC는 attBTC와 특이적으로 재결합하고, 등등이다).
일부 구현예에서, 중심 디뉴클레오티드는 비회문성이다. 일부 구현예에서, 중심 디뉴클레오티드는 회문성이다. 일부 구현예에서, 한 쌍의 attB 부위 서열 및 attP 부위 서열은 둘 이상의 상이한 핵산의 방향적 통합을 유도하기 위한 관심 유전자 또는 관심 핵산 서열을 암호화하는 상이한 DNA에 사용된다.
하기 표 3은 상이한 중심 디뉴클레오티드(CD)를 갖는 attB 부위 서열 및 attP 부위 서열의 쌍의 예를 나타낸다.
[표 3]
PASTE
본 개시내용은 PASTE를 사용하는 부위 특이적 유전 공학을 위한 비천연 또는 조작된 시스템, 방법, 및 조성물을 제공한다. PASTE는 아래에서 더 상세히 논의될 것이다.
본원에 개시된 부위 특이적 유전 공학은 관심 있는 하나 이상의 유전자 또는 관심 있는 하나 이상의 핵산 서열을 세포의 게놈에 삽입하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 관심 유전자는 유전 질환, 예를 들어, 제한 없이, 대사 질환, 낭포성 섬유증, 근이영양증, 혈색소 침착증, 테이삭스병, 헌팅톤병, 선천성 난청(Congenital Deafness), 겸상 적혈구 빈혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 아데노신 데아미나제(ADA) 결핍, X-연결 SCID(X-SCID), 및 위스콧-알드리치 증후군(WAS)에 연루된 돌연변이된 유전자이다. 일부 구현예에서, 관심 유전자 또는 관심 핵산 서열은, 예를 들어, 제한 없이, 유전자의 발현을 결정하기 위한 유전자 분석을 위한 유전자의 상류 또는 하류의 리포터 유전자일 수 있다. 일부 구현예에서, 리포터 유전자는GFP 주형(서열번호 76) 또는 가우시아 루시페라제(G-루시페라제) 주형(서열번호 77)이다. 일부 구현예에서, 관심 유전자 또는 관심 핵산 서열은 식물에서 가뭄 내성, 날씨 강건성, 및 증가된 수율 및 제초제 내성을 향상시키기 위해 유전자를 삽입하기 위해 식물 유전학에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 관심 유전자 또는 관심 핵산 서열은 관절염(arthritis), 건선(psoriasis), 낭창(lupus), 체강 질환(coeliac disease), 사구체신염(glomerulonephritis), 간염(hepatitis), 및 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 면역 질환의 치료를 위한 세포에 단백질(예: 리소좀 효소), 혈액 인자(예: 인자 I, II, V, VII, X, XI, XII 또는 XIII), 막 단백질, 엑손, 세포내 단백질(예: 세포질 단백질, 핵 단백질, 세포 기관 단백질, 예를 들어, 미토콘드리아 단백질 또는 리소좀 단백질), 세포외 단백질, 구조 단백질, 신호전달 단백질, 조절 단백질, 수송 단백질, 감각 단백질, 운동 단백질, 방어 단백질, 또는 저장 단백질, 항염증성 신호전달 분자의 부위 특이적 삽입을 위해 사용될 수 있다.
삽입된 유전자 또는 핵산의 크기는 약 1 bp 내지 약 50,000 bp로 다양할 수 있다. 일부 구현예에서, 삽입된 유전자 또는 핵산의 크기는 약 1 bp, 10 bp, 50 bp, 100 bp, 150 bp, 200 bp, 250 bp, 300 bp, 350 bp, 400 bp, 600 bp, 800 bp, 1000 bp, 1200 bp, 1400 bp, 1600 bp, 1800 bp, 2000 bp, 2200 bp, 2400 bp, 2600 bp, 2800 bp, 3000 bp, 3200 bp, 3400 bp, 3600 bp, 3800 bp, 4000 bp, 4200 bp, 4400 bp, 4600 bp, 4800 bp, 5000 bp, 5200 bp, 5400 bp, 5600 bp, 5800 bp, 6000 bp, 6200,6400 bp, 6600 bp, 6800 bp, 7000 bp, 7200 bp, 7400 bp, 7600 bp, 7800 bp, 8000 bp, 8200 bp, 8400 bp, 8600 bp, 8800 bp, 9000 bp, 9200 bp, 9400 bp, 9600 bp, 9800 bp, 10,000 bp, 10,200 bp, 10,400 bp, 10,600 bp, 10,800 bp, 11,000 bp, 11,200 bp, 11,400 bp, 11,600 bp, 11,800 bp, 12,000 bp, 14,000 bp, 16,000 bp, 18,000 bp, 20,000 bp, 30,000 bp, 40,000 bp, 50,000 bp, 또는 종점으로서 이들 값 중 임의의 2개로부터 형성되는 임의의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 관심 유전자 또는 관심 핵산 서열을 사용하는 부위 특이적 공학은 종양 표적화 또는 동종 생성을 위한 T 세포 및 NK의 공학을 위한 것이다. 이들은 종양 특이성을 위한 수용체 또는 CAR, 항-PDl 항체, 사이토카인 유사 IFN-감마, TNF-알파, IL-15, IL-12, IL-18, IL-21, 및 IL-10, 및 면역 탈출 유전자의 사용을 포함할 수 있다.
본 개시내용에서, 관심 유전자 또는 관심 핵산의 부위 특이적 삽입은 부위 특이적 표적화 요소를 통한 프로그램 가능한 첨가(PASTE)를 통해 수행된다. PASTE를 사용하여 관심 유전자 또는 관심 핵산을 삽입하기 위한 성분은, 예를 들어, 제한 없이, 뉴클레아제, 통합 부위를 첨가하는 gRNA, 통합 부위에 상보적이거나 회합된 서열에 연결된 유전자 또는 핵산을 포함하는 DNA 또는 RNA 가닥, 및 통합 효소이다. PASTE를 사용하여 관심 유전자 또는 관심 핵산을 삽입하기 위한 성분은, 예를 들어, 제한 없이, 프라임 편집자 발현, 통합 부위를 첨가하는 pegRNA, 니킹 가이드 RNA, 통합 효소(Cre 또는 세린 재조합 효소), 유전자 및 통합 신호와 함께 관심 유전자 또는 관심 핵산 서열을 포함하는 유전자 도입 벡터이다. 뉴클레아제 및 프라임 편집자는 통합 부위를 게놈에 통합시킨다. 통합 효소는 관심 유전자를 통합 부위에 통합시킨다. 일부 구현예에서, 유전자 및 통합 신호와 함께 관심 유전자 또는 핵산 서열을 포함하는 유전자 도입 벡터는 박테리아 DNA 서열이 없는 DNA 미니서클이다. 일부 구현예에서, 유전자 도입 벡터는 진핵생물 또는 원핵생물 벡터이다.
본원에 사용된 용어 "벡터" 또는 "유전자 도입 벡터"는 숙주 유기체에서 작동 가능하게 연결된 코딩 서열의 발현에 필요한 목적하는 코딩 서열 및 적절한 핵산 서열을 함유하는 재조합 DNA 분자를 지칭한다. 원핵생물에서 발현에 필요한 핵산 서열은 일반적으로, 예를 들어, 제한 없이, 프로모터, 작동자(임의의), 리보솜 결합 부위, 및/또는 다른 서열을 포함한다. 진핵생물 세포는 일반적으로 프로모터(구성적, 유도성 또는 조직 특이적), 인핸서 및 종결 및 폴리아데닐화 신호를 활용하는 것으로 공지되어 있지만, 일부 요소는 결실될 수 있고, 필요한 발현을 희생시키지 않고 다른 요소가 첨가될 수 있다. 유전자 도입 벡터는 링커를 통해 서로 연결된 PE와 통합 효소를 암호화할 수 있다. 링커는 절단 가능한 링커일 수 있다. 예를 들어, 링커를 통해 서로 연결된 PE와 통합 효소를 암호화하는 유전자 도입 벡터는 서열번호 73을 포함하는 pCMV PE2 P2A Cre이다. 일부 구현예에서, 링커는 절단 가능하지 않은 링커일 수 있다. 일부 구현예에서, 뉴클레아제, 프라임 편집자 및/또는 통합 효소는 상이한 벡터에서 암호화될 수 있다.
본 개시내용의 구현예에 따른 단일 부위에 관심 있는 다수의 유전자 또는 핵산 서열을 삽입하는 방법이 도 12에 도시되어 있다. 일부 구현예에서, 다중화는 도 13에 도시된 바와 같은 고유한 pegRNA를 사용하여 다수의 유전자좌에 관심 있는 다중 유전자를 삽입하는 것을 포함한다(참조: Merrick, C. A. et al., ACS Synth. Biol. 2018, 7, 299-310). 본원에서 "다중화"로서 지칭되는, 관심 있는 다중 유전자 또는 관심 있는 핵산의 세포 게놈으로의 삽입은 제1 핵산을 포함하는 DNA 또는 RNA의 5' 말단에 상보적 5' 통합 부위 및 마지막 핵산을 포함하는 DNA 또는 RNA의 3' 말단에 3' 통합 부위의 혼입에 의해 촉진된다. 일부 구현예에서, 다중화를 사용하여 세포 게놈에 삽입되는 관심 게놈 또는 관심 아미노산 서열의 수는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 또는 종점으로서 이들 값 중 임의의 두 개로부터 형성되는 임의의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, 다중화는, 예를 들어, 신호전달 캐스케이드, 그의 보조인자와 함께 관심 단백질의 과발현, 신생물 조건에서 돌연변이된 다중 유전자의 삽입, 또는 암의 치료를 위한 다중 CAR의 삽입을 가능하게 한다.
일부 구현예에서, 통합 부위는 비프라임 편집 방법, 예를 들어, rAAV 매개 핵산 통합, TALENS 및 ZFN을 사용하여 게놈에 삽입될 수 있다. 다수의 고유한 특성은 AAV를 인간 유전자 치료를 위한 유망한 벡터로 만든다(참조: Muzyczka, CURRENT TOPICS IN MICROBIOLOGY AND IMMUNOLOGY, 158:97-129 (1992)). 다른 바이러스 벡터와 달리, AAV는 임의의 공지된 인간 질환과 관련되는 것으로 나타나지 않았고, 일반적으로 병원성으로 간주되지 않는다. 야생형 AAV는 부위 특이적 방식으로 숙주 염색체로 통합할 수 있다(참조: M. Kotin et al., PROC. NATL. ACAD. SCI, USA, 87:2211-2215 (1990); R.J. Samulski, EMBO 10(12):3941-3950 (1991)). 이중 가닥 DNA 파괴를 생성하는 대신, AAV는 DNA 변형을 달성하기 위해 내인성 상동 재조합을 자극한다. 또한, 게놈 편집하고 표적화 DSB를 도입하기 위한 전사 활성제-유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN) 및 아연-핑거 뉴클레아제(ZFN). TALEN의 특이성은 반복 단위의 위치 12 및 13에 위치된 소위 반복 가변 디잔기(RVD)인 두 개의 다형성 아미노산으로부터 발생한다. TALENS는 FokI 뉴클레아제에 연결되고, 이는 목적하는 위치에서 DNA를 절단한다. ZFN은 맞춤형 부위 특이적 게놈 편집을 위한 인공 제한 효소이다. 아연 핑거 자체는 전사 인자이며, 여기서 각 핑거는 3-4개 염기를 인식한다. 이러한 핑거 모듈을 혼합하고 매칭함으로써, 연구자들은 어느 서열을 표적화할지 맞춤화할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 숙주 게놈의 변형을 위한 플라스미드, 핵산 또는 단백질의 세포, 조직 또는 기관으로의 "투여", "도입" 또는 "전달"이라는 용어는 생체내, 시험관내 또는 생체외에서 발생할 수 있는 이러한 투여, 도입 또는 전달을 위한 수송을 지칭한다. 유전자 변형을 위한 플라스미드, DNA, 또는 RNA는 전형적으로 화학적 수단(예: 인산칼슘 형질감염, 폴리에틸렌이민(PEI) 또는 리포펙션), 물리적 수단(전기천공 또는 미세주입), 감염(이는 전형적으로 감염성 제제, 예를 들어, 바이러스(예: AAV Rep 유전자를 발현하는 바쿨로바이러스)의 도입을 의미한다), 형질 도입(미생물학에서, 이는 바이러스에 의한 세포의 안정한 감염, 또는 바이러스 인자(예: 박테리오파지)에 의해 하나의 미생물로부터 다른 미생물로 유전 물질의 전달)에 의해 달성되는 형질감염에 의해 세포에 도입될 수 있다. 재조합 폴리펩티드, 단백질 또는 올리고뉴클레오티드의 발현을 위한 벡터는 세포, 조직, 기관 또는 대상체에서 물리적 수단(예: 인산칼슘 형질감염, 전기천공, 미세주입, 또는 리포펙션)에 의해 수득될 수 있다. 벡터는 담체에 시험관내, 생체외 또는 생체내 전달을 위한 약제학적으로 허용되는 담체로 벡터를 제조함으로써 전달될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "형질감염"은 세포에 의한 외인성 핵산 분자의 흡수를 지칭한다. 외인성 핵산이 세포 막에 도입된 경우 세포는 "형질감염된다". 형질감염은 단일 형질감염, 공동 형질감염 또는 다중 형질감염일 수 있다. 수많은 형질감염 기술은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌(Graham et al. (1973) Virology, 52: 456)을 참조한다. 이러한 기술은 하나 이상의 외인성 핵산 분자를 적합한 숙주 세포에 도입하는데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 유전자 편집을 위한 외인성 핵산 분자 및/또는 다른 성분은 단일 형질감염으로 조합되고 전달된다. 다른 구현예에서, 유전자 편집을 위한 외인성 핵산 분자 및/또는 다른 성분은 단일 형질감염으로 조합되고 전달되지 않는다. 일부 구현예에서, 유전자 편집을 위한 외인성 핵산 분자 및/또는 다른 성분은 단일 형질감염으로 조합되고 전달되어, 예를 들어, 제한 없이, 프라임 편집 벡터, 랜딩 부위, 예를 들어, pegRNA를 함유하는 랜딩 부위, 니킹 가이드, 예를 들어, 프라임 편집을 자극하기 위한 니킹 가이드, 발현 벡터, 예를 들어, 상응하는 인테그라제 또는 재조합 효소를 위한 발현 벡터, 미니서클 DNA 카고, 예를 들어, 녹색 형광 단백질(GFP)을 암호화하는 미니서클 DNA 카고, 이들의 임의의 유도체, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 관심 유전자 또는 관심 아미노산 서열은 리포좀을 사용하여 도입될 수 있다. 일부 구현예에서, 관심 유전자 또는 관심 아미노산 서열은 적합한 벡터, 예를 들어, 제한 없이, 플라스미드 및 바이러스 벡터를 사용하여 전달될 수 있다. 바이러스 벡터의 예는, 제한 없이, 아데노 관련 바이러스(AAV), 렌티바이러스, 아데노바이러스, 다른 바이러스 벡터, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합을 포함한다. 단백질 및 하나 이상의 가이드 RNA는 하나 이상의 벡터, 예를 들어, 플라스미드 또는 바이러스 벡터로 패키징될 수 있다. 일부 구현예에서, 전달은 나노 입자 또는 엑소좀을 통해서이다. 예를 들어, 엑소좀은 RNA 전달에 특히 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 프라임 편집은 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%의 효율로 랜딩 부위를 삽입한다. 일부 구현예에서, 프라임 편집은 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 또는 종점으로서 이들 값 중 임의의 두 개로부터 형성되는 임의의 범위의 효율로 랜딩 부위(들)를 삽입한다.
서열
효소, 가이드, 통합 부위 및 플라스미드의 서열은 하기 표 4에서 찾을 수 있다.
[표 4]
삽입 부위의 서열은 이하 표 4에서 찾을 수 있다.
Bxb1 및 RT 돌연변이체의 서열은 하기 표 6에서 찾을 수 있다.
ddPCR 판독에 사용되는 프라이머, 프로브 및 제한 효소의 서열은 하기 표 7에서 찾을 수 있다.
[표 7]
NGS 판독에 사용되는 프라이머의 서열은 하기 표 8에서 찾을 수 있다.
표적외 부위의 서열은 하기 표 9에서 찾을 수 있다.
하기 표 10의 링커 서열.
하기 표 11의 예시적인 융합 서열.
실시예
몇몇 실험예가 고려되지만, 이들 실시예는 비제한적인 것으로 의도된다.
실시예 1
CRE 통합 효율
CRE 통합 효율을 시험하였다. lox71/lox66/Cre 재조합 효소 시스템을 사용하여 GFP로 PASTE의 효능을 시험하기 위해, 렌티바이러스를 사용하여 게놈에 통합된 lox71 서열(서열번호 1)을 갖는 클로날 HEK293FT 세포주를 개발하였다. GFP의 통합은 (1) Cre 재조합 효소 발현 플라스미드를 포함하는 플러스/마이너스 서열번호 71 및 (2) GFP 주형 및 서열번호 2의 lox 66 Cre 부위를 포함하는 서열번호 72에 의한 변형된 HEK293FT 세포주의 형질감염에 의해 시험되었다. 72시간 후에, GFP의 lox71 부위로의 퍼센트 통합을 프로빙하였다. 도 3은 다양한 플라스미드의 존재하에서 HEK293FT 세포주에서 렌티바이러스 통합 lox71 부위에서 GFP의 퍼센트 통합을 도시한다. 절단 가능한 링커 또는 절단 가능하지 않은 링커를 통해 PE2에 연결된 프라임 편집 복합체와 Cre 재조합 효소를 갖는 포유류 발현 벡터인 pCMV PE2 P2A Cre(서열번호 73)이 GFP의 통합을 나타내는 것으로 관찰되었다.
실시예 2
Cre 재조합 효소에 의한 부위 특이적 표적화 요소를 통한 프로그램 가능한 첨가(PASTE)-Lox 부위의 첨가
lox71(서열번호 1) 또는 lox66(서열번호 2) 서열을 프라임 편집을 사용하여 HEK293FT 세포 게놈에 삽입하여 HEK293FT 게놈으로의 GFP의 통합을 시험하였다. lox71 또는 lox66 서열을 HEK293FT 세포 게놈에 삽입하기 위해, 다양한 길이의 RT 영역에 작동 가능하게 연결된 13개 염기 쌍의 PBS 길이를 갖는 pegRNA를 사용하였다. 하기 플라스미드를 HEK293FT 세포의 형질감염에 사용하였다. 세포를 (1) 프라임 편집 작제물(PE2) 또는 조건부 Cre 발현을 갖는 PE2, (2) HEK3 유전자좌를 표적으로 하는 Lox71 또는 Lox66 pegRNA 및 (3) HEK3 유전자좌를 표적으로 하는 플러스/마이너스 +90 HEK3 니킹 제2 가이드 RNA(+90 ngRNA)로 형질감염시켰다. 72시간 후, HEK3 유전자좌에서 HEK293FT 게놈의 % 편집은 lox71 또는 lox66의 다양한 길이의 통합을 위해 프로빙하였다(도 4 참조). +90 ngRNA(서열번호 75)를 갖는 34개의 염기 쌍 lox71(HEK3 유전자좌 가이드, 서열번호 83; 및 RT 34와 PBS 13을 갖는 Lox71 pegRNA, 서열번호 81) 및 +90 ngRNA(서열번호 75)를 갖는 34개의 염기 쌍 lox66(HEK3 유전자좌 가이드, 서열번호 83; 및 RT 34와 PBS 13을 갖는 Lox66 pegRNA, 서열번호 82)이 가장 높은 % 편집을 갖는 것으로 관찰되었다.
실시예 3
Cre 재조합 효소에 의한 PASTE - 유전자의 통합
13개의 염기 쌍의 PBS 길이 및 34개의 염기 쌍의 삽입 길이를 갖는 lox71 또는 lox66 pegRNA를 사용하여 HEK293F 게놈에서 GFP의 통합을 프로빙하였다. PE와 Cre는 유도성 발현 벡터에서 전달되었고, 2일째에 유도되었다. HEK293FT 세포를 다음 플라스미드로 형질감염시켰다: (1) 프라임 편집 작제물(PE2 또는 조건부 Cre 발현을 갖는 PE2); (2) Lox71 pegRNA; (3) 플러스/마이너스 +90 HEK3 니킹 가이드 RNA; 및 (4) Lox66 부위를 갖는 EGFP 주형. 72시간 후, lox71 부위의 퍼센트 편집 및 GFP의 퍼센트 통합은 다양한 PE/Cre 작제물의 존재하에 lox66 부위를 사용하거나 하지 않고 프로빙하였다. 도 5a는 상이한 PE/Cre 벡터로 lox71 부위의 퍼센트 편집을 요약한다. 도 5b는 HEK293FT 세포 게놈의 lox71 부위에서 GFP의 퍼센트 통합을 요약한다. lox71 부위가 유도성 또는 비-유도성 PE/Cre 발현 시스템의 존재하에 편집되었지만, GFP 통합은 없는 것으로 관찰되었다.
실시예 4
Bxb1 통합 데이터 렌티 리포터
통합 시스템은 표적 유전자가 더 높은 효율로 게놈에 통합될 수 있는 인테그라제 시스템으로 전환되었다. 세린 인테그라제 Bxb1은 Cre 재조합 효소보다 더 활성이고, 표적 유전자의 비가역적 통합을 위해 박테리아 및 포유류 세포에서 매우 효율적인 것으로 나타났다. 도 6은 Bxb1을 사용하는 PASTE 방법론의 개략도를 도시한다(참조: Merrick, C. A. et al., ACS Synth . Biol . 2018, 7, 299-310).
Bxb1 통합 시스템의 효율을 프로빙하기 위해, 렌티바이러스를 사용하여 통합된 attB Bxb1 부위(서열번호 3)를 갖는 클로날 HEK293FT 세포주를 개발하였다. 이어서, 변형된 HEK293FT 세포주를 다음 플라스미드로 옮겼다: (1) 플러스/마이너스 Bxb1 발현 플라스미드 및 (2) attP Bxb1 부위를 갖는 플러스/마이너스 GFP(서열번호 76) 또는 G-Luc(서열번호 77) 미니서클 주형. 72시간 후, HEK293FT 게놈의 attB 부위에 GFP 또는 Gluc의 통합을 프로빙하였다. attB 유전자좌로 GFP 또는 Gluc의 퍼센트 통합은 도 7에 도시되어 있다. GFP 및 Gluc이 HEK293FT 세포에서 attB 부위로의 효율적인 통합을 나타내는 것으로 관찰되었다.
실시예 5
PRIME를 사용하여 인간 게놈에 Bxb1 부위의 첨가
최상의 효율로 HEK293FT 세포주에 통합될 수 있는 attB의 최대 길이를 프로빙하였다. 프라임 편집을 위해 attB(서열번호 3) 또는 그의 역 보체 attP(서열번호 4)의 최상의 길이를 프로빙하기 위해, 다양한 RT 상동성 길이를 갖는 13nt의 PBS 길이를 갖는 pegRNA를 사용하였다. 하기 플라스미드를 HEK293FT에서 형질감염시켰다: (1) 프라임 발현 플라스미드; (2) HEK3 표적화 pegRNA 설계; 및 (3) HEK3 +90 니킹 가이드. 72시간 후, 각각의 attB 작제물의 퍼센트 통합을 프로빙하였다. 도 8은 각각의 HEK3 표적화 pegRNA에서의 % 편집을 도시한다. 44개, 34개 및 26개의 염기쌍을 갖는 attB 및 34개 및 26개의 염기 쌍을 갖는 attB 역 보체가 가장 높은 % 편집을 나타냈음이 관찰되었다.
그런 다음, 통합 PASTE를 HEK29FT 세포에서 GFP로 세포-소기관 마커 단백질을 태깅하면서 시험하였다. PASTE를 사용하여 상이한 세포 배양 웰에서 GFP로 SUPT16H, SRRM2, LAMNB1, NOLC1 및 DEPDC4를 태깅하고 현미경법을 사용하여 세포 내에서 단백질 국소화를 추적하는 데 있어서 PASTE의 유용성을 시험하였다. 도 9a 내지 9g는 각 소기관에 대한 형광 현미경법 결과를 도시한다. SUPT16H-GFP가 핵에서 농축되는 것으로 관찰되었고, SRRM2-GFP는 핵 반점에서 농축되는 것으로 관찰되었으며, LAMNB1-GFP는 핵막에서 농축되는 것으로 관찰되었고, NOLC1-GFP는 원섬유 중심에서 농축되는 것으로 관찰되었고, DEPDC4-GFP는 아그레솜에서 농축되는 것으로 관찰되었다.
플라스미드의 형질감염은 도 10a-10b에 도시된 바와 같이 전기천공을 사용하여 달성될 수 있다.
실시예 6
PASTE에 의한 유전자의 프로그래밍 가능한 통합
PASTE에 의한 Gluc 또는 EGFP의 유전자 통합 효율을 시험하였다. PASTE에 의한 유전자 통합을 가능하게 하기 위해, 다음 HEK3 표적화 pegRNA를 사용하였다: (1) 44 pegRNA: 13nt의 PBS 및 44nt의 RT 상동성; (2) 34 pegRNA: 13nt의 PBS 및 34nt의 RT 상동성; 및 (3) 26 pegRNA: 13nt의 PBS 및 26nt의 RT 상동성.
HEK293 세포주를 다음 플라스미드 HEK293FT로 형질감염시켰다: (1) 프라임 발현 플라스미드; (2) Bxb1 발현 플라스미드; (3) HEK3 표적화 pegRNA 설계; (4) HEK3 +90 니킹 가이드; 및 (5) EGFP 또는 Gluc 미니서클. 72시간 후, Gluc 또는 EGFP의 퍼센트 통합이 관찰되었다. 도 11은 각각의 시험된 HEK3 표적화 pegRNA와 EGFP 및 Gluc의 통합을 도시한다. EGFP 및 Gluc는 PASTE를 사용하여 효율적으로 통합되었음이 관찰되었다.
실시예 7
다중 유전자 통합을 위한 PASTE
다중 유전자를 세포에 부위 특이적 통합하기 위한 PASTE 기술은 직교 attB 및 attP 부위의 사용으로 촉진된다. 중심 디뉴클레오티드는 GT로부터 GA로 변경될 수 있고, attB/attP 부위를 함유하는 GA만dl 상호작용할 수 있고 GT 함유 서열과 교차 반응하지 않는다. 다중화된 PASTE 편집을 위한 직교 attB/attP 쌍을 찾기 위한 디뉴클레오티드 조합의 스크린이 수행될 수 있다. 많은 직교 디뉴클레오티드 조합이 Bxb1 리포터 시스템을 사용하여 발견될 수 있음을 보여주었다.
이를 시험하기 위해, Bxb1을 위한 attBGT 및 attBGA 디뉴클레오티드를 프라임 편집에 의해 ACTB 부위에 첨가했다. EGFP-attPGT DNA 미니서클 및 mCherry-attPGA DNA 미니서클을 도입하여 Bxb1의 존재 또는 부재하에 퍼센트 EGFP 및 mCherry 편집을 시험하였다. EGFP 및 mCherry 편집의 결과를 도 14a-14b에 나타내었다.
우측 GT-EGFP 및 GA-mCherry 쌍과의 직교 편집이 달성되어 세포에서 다중화된 PASTE 편집 능력을 입증하였다.
다중화된 PASTE를 사용하여 동일한 세포에 두 개의 유전자를 도입하여 단일 반응에서 두 개의 상이한 유전자를 태깅하였다. EGFP 및 mCherry는 단일 반응에서 x 세포주에서 ACTB 및 NOLC1의 유전자좌로 태깅하였다. 또한, EGFP 및 mCherry를 ACTB 및 LAMNB1의 유전자좌로 태깅하였다. 세포를 형광 현미경법을 사용하여 시각화하였다. 도 15a-15b는 다중화된 PASTE에 대한 형광 현미경법의 결과를 나타낸다.
attB 및 attP의 9x9 교차에서 9개의 상이한 attB 및 attP 중심 디뉴클레오티드- AA, GA, CA, AG, AC, CC, GT, CT 및 TT(서열번호 7, 8, 23, 24, 19, 20, 25, 26, 27, 28, 9, 10, 15, 16, 17, 18, 5 및 6)-에 의한 다중화 능력을 시험하였다. 편집은 차세대 서열분석을 사용하여 프로빙하였다. attB 및 attP 중심 디뉴클레오티드의 9x9 교차- AA, GA, CA, AG, AC, CC, GT, CT 및 TT-의 결과는 도 16a에 제시되어 있다. attB 및 attP의 직교 쌍만이 가장 높은 편집 백분율을 나타낸다. 이 결과는 또한 도 16b의 히트-맵으로 제시되어 있다.
실시예 8
알부민 및 CPS1의 알부민 유전자좌로의 통합
알부민 가이드를 갖는 12 pegRNA를 PBS에 연결하고, 가변 길이의 역전사 효소 서열, 및 상이한 니킹 가이드 RNA를 사용하여 HEK293FT 세포를 형질감염시켰다. 알부민에서의 % 편집을 차세대 서열분석을 사용하여 프로빙하였다. 알부민 유전자좌에서의 프라임 편집의 결과를 도 17에 나타낸다. 서열번호 79가 세르피나1로 가장 높은 퍼센트 편집을 나타내었고, 서열번호 80이 CPS1로 가장 높은 퍼센트 편집을 나타낸 것으로 관찰되었다.
실시예 9
T-세포 조작
CD8+ T-세포를 조작하기 위해, T-세포에서 PASTE 전달 및 편집의 효율성을 평가할 수 있다(도 18). ACTB 표적화 pegRNA는 EGFP 삽입 주형을 갖는 통합 부위를 삽입하는데 사용될 수 있다. PASTE 성분을 CD8+ T-세포에 전달하기 위해, 전기천공이 자극되지 않은 T-세포를 위한 최적화된 전기천공 프로토콜과 함께 사용될 수 있다. 다수의 플라스미드가 전기천공의 효율을 감소시킬 수 있으므로, 더 적은 벡터를 사용하는 통합된 PASTE 성분을 적용할 수 있다.
5개 벡터, 3개 벡터, 및 2개 벡터 PASTE 시스템은 강력한 T-세포 편집이 3-벡터 접근법을 사용하는 최대 편집으로 달성될 수 있음을 보여준다(도 19). 또한, 전체 플라스미드 양, 세포 수 및 전압/암페어 프로토콜을 포함하는, 전기천공 조건의 확장된 세트를 시험할 수 있다. 또한, T-세포의 자극은 형질도입의 효율 및 PASTE 효율에 영향을 미칠 수 있다. 또한, T-활성제 CD3/CD28 리간드로 자극된 CD4+/CD8+ T 세포 혼합물은 비자극된 세포에 비해 더 높은 PASTE 편집 효율을 가질 수 있다. 전체 전달 속도로부터 PASTE의 효율을 분리하기 위해, PASTE 벡터 상의 mCherry 발현 카세트를 평가하여 성공적으로 형질감염된 T 세포를 분류할 수 있다. 최적화된 파라미터가 달성되면, TRAC, IL2Rα 및 PDCD1 유전자좌를 포함하는 T 세포에서 PASTE를 갖는 10개의 삽입 부위의 패널은 단일 및 다중화된 편집 맥락 모두에서 상이한 삽입(예: EGFP, BFP 및 YFP)을 사용하여 평가될 수 있다. HEK293FT에서 관련 부위의 시험된 서브세트는 EGFP 삽입에 대해 40% 초과의 편집을 달성하였다(도 20). 상이한 TCR 및 CAR 작제물을 갖는 TRAC 유전자좌에서 PASTE의 효율을 평가할 수 있다. T-세포는 성공적으로 형질감염되어 CAR 또는 TCR의 삽입을 달성할 수 있다.
실시예 10
CFTR을 위한 PASTE
CFTR 유전자좌를 위한 PASTE는 HEK293FT 세포에서 시험하여 인간 세포에 대한 상위 수행 pegRNA 및 니킹 설계를 식별할 수 있다. Neuro-2A 세포를 또한 시험하여 마우스 세포에 대한 상위 수행 pegRNA 및 니킹 설계를 식별할 수 있다. 최상의 작제물은 시험관내 마우스 공기 폐 계면(ALI) 오가노이드에서 시험 또는 마우스에서 낭포성 섬유증의 전임상 모델에서의 전달을 위해 적용될 수 있다. 표 12는 CFTR 유전자 조절을 위한 pegRNA, 니킹 가이드 및 미니서클 DNA 특성을 나타낸다.
[표 12]
실시예 11
PASTE를 사용하는 AttB 및 EGPF 통합
ACTB 유전자좌에서 attB 및 EGPF의 통합 효율을 평가하였다(도 21a-21c). Bxb1이 이 부위에 EGFP 주형을 첨가할 수 있는지 여부를 조사하기 위해, 다음 성분 각각을 발현하는 5개의 플라스미드 시스템을 사용하는 전달 접근법이 전개되었다: 1) pegRNA 발현, 2) 니킹 가이드 발현, 3) 프라임 발현(Cas9-RT), 4) Bxb1 발현 및 5) 삽입 주형(이 경우 EGFP). 이 접근법은 서열분석에 의해 측정된 바와 같이, HEK293FT 세포에서 최대 24%의 attB 부위의 편집 효율 및 약 10%의 EGFP의 통합을 산출하는 것으로 밝혀졌다(도 21a-21b). 최적의 활성은 3~4일 내에 달성되며, 모든 성분의 단일 단계 형질감염 또는 전기천공으로 수행될 수 있다. EGFP 플라스미드는 미니서클로 설계되어 목적하지 않은 모든 박테리아 성분을 제거할 수 있기 때문에, Bxb1 재조합 부위에서 최소한의 흉터와 함께 목적하는 유전자만이 삽입된다.
도구를 더 간단하게 사용하기 위해, Bxb1은 P2A 링커를 통해 Cas9-RT 융합에 대한 프라임에 연결되어 PASTE 단백질 발현에 2개가 아닌 단일 플라스미드만이 사용되도록 허용한다. 이러한 최적화는 동일한 수준의 편집을 유지할 수 있어서 도구를 사용하고 전달하는 것을 더 용이하게 한다(도 21c).
실시예 12
상이한 세포 유형에서 프로그램 가능한 EGFP 통합
간 간세포 암종 세포주 HEPG2(도 22a) 및 만성 골수성 백혈병 세포주 K562(도 22b)에서의 프로그램 가능한 EGFP 통합을 평가하였다. K562 및 HEPG2 세포의 ACTB 유전자좌에서 약 15%의 EGFP 통합이 관찰되어 세포 유형 전반에 걸쳐 플랫폼의 견고성을 입증했다.
실시예 13
향상된 PASTE 활성을 위한 Bxb1의 돌연변이유발
향상된 PASTE 활성을 위한 Bxb1의 돌연변이유발을 평가하였다(도 23a-23c). PASTE 활성을 최적화하기 위한 2개의 레버가 존재한다: 1) 인테그라제 활성의 개선및 2) 통합 서열의 프라임 첨가의 향상. 도 23a-23b에 도시된 바와 같이, Bxb1 활성은 PASTE에 의해 첨가된 Bxb1 attB 부위의 약 30%만이 Bxb1에 의해 통합되기 때문에 개선될 수 있다. 이는 Bxb1 효율이 개선될 수 있는 경우, PASTE가 개선될 수 있음을 예시한다. 또한, Bxb1 인테그라제에서의 촉매 잔기는 보존 및 구조 분석을 통해 식별되었고, Bxb1 돌연변이체는 PASTE의 일부로서 시험하기 위해 생성되었다. 도 23b에 도시된 바와 같이, 돌연변이는 통합을 약 20-30% 향상시킬 수 있다.
실시예 14
프라임 편집 통합 효율에 대한 pegRNA PBS 및 RT 길이의 효과
프라임 편집 통합 효율에 대한 pegRNA PBS 및 RT 길이의 효과를 평가하였다(도 25a-25f). PASTE는 최대 약 20%의 편집 비율을 달성하기 위해 ACTB 유전자좌에서 PBS 및 RT 길이를 조정함으로써 최적화될 수 있는 것으로 밝혀졌다(도 25a). attB 부위를 단축시키는 것은 프라임이 더 짧은 서열을 삽입하는 데 더 좋기 때문에 PASTE 기능을 개선하는데 도움이 될 수 있는 것으로 밝혀졌다. PBS, RT 및 attB 길이의 첨가 최적화는 최적 설계가 LMNB1, NOLC1, 및 GRSF1 유전자의 상류 삽입을 위해 발견될 수 있음을 보여주었다(도 25b, 25c 및 25d). attB에 대한 36nt만큼 짧은 길이는 리포터 플라스미드로의 통합을 위해 여전히 기능적인 것으로 밝혀졌다(도 25b 및 25c). attB 서열의 역보완된 버전이 프라임 편집을 통해 더 잘 통합되어 프라임이 삽입하는 서열이 중요하다는 것을 시사하는 것으로 밝혀졌다. attP 부위 돌연변이체와의 EGFP 통합은 특정 돌연변이체가 통합 효율을 현저하게 개선할 수 있음을 보여주었다(도 25e). PASTE는 또한 큰 유전자 패널로 수행하여 ACTB, LMNB1, SUPT16H, SRRM2, NOLC1, KLHL15, GRSF1, DEPDC4, NES, PGM1, CLTA, BASP1 및 DNAJC18의 N-말단에 EGFP를 삽입하였다(도 25f). 약 5% 내지 40%의 편집 비율은 디지털 액적 PCR(ddPCR)을 사용하여 발견되었다.
실시예 15
PASTE 및 HITI 표적 상 및 표적외 활성의 비교
PASTE 및 HITI 표적 상 및 표적외 활성을 비교하였다(도 26a-26f). PASTE 및 HITI는 동일한 가이드 서열을 사용할 때, 각각 약 22% 및 5% 통합 효율을 갖는 것으로 밝혀졌다(도 26a 및 26b). PASTE는 14개의 유전자 편집을 분석할 때 대부분의 부위에서 HITI를 능가하는 것으로 밝혀졌다(도 26c). ddPCR 기반 접근법을 사용하여, PASTE는 Bxb1 표적외 통합(도 26d) 및 Cas9 표적외 통합(도 26e)를 위한 최소 표적외 활성으로 매우 특이적인 것으로 밝혀졌다. 상이한 크기의 삽입물의 분석은 PASTE가 크기 1kb 내지 10kb의 서열을 신뢰성 있게 삽입할 수 있어(도 26f) PASTE가 작업할 수 있는 광범위한 서열 크기를 나타낸다는 것을 보여주었다. 더 큰 크기에서 삽입 효율의 감소도 관찰되었으며, 이는 더 큰 플라스미드 크기에서 HEK293FT 세포로의 플라스미드 전달의 감소에 기인할 가능성이 있었다.
실시예 16
PASTE 및 직교 디뉴클레오티드 attB 및 attP 부위에 의한 다중화
PASTE 및 직교 디뉴클레오티드 attB 및 attP 부위에 의한 다중화를 평가하였다(도 28a-28c). 중심 디뉴클레오티드 모티프의 돌연변이체에 대해 다중 직교 조합이 발견되었다(도 28a 및 28b). 도 28c에 도시된 바와 같이, 프로그램 가능한 다중화 유전자 삽입은 단백질 성분을 동일하게 유지하면서 상이한 pegRNA 및 유전자 삽입물만을 전달하는 PASTE와의 이러한 직교 조합을 사용함으로써 달성될 수 있다(도 8c).
실시예 17
내인성 부위에서 PASTE 다중화 통합
내인성 부위에서 PASTE 다중화 통합을 평가하였다(도 28a-28g). 서열(GLSGQPPRSPSSGSSG(서열번호 426)) 내의 글리신, 세린 및 플로핀의 농축으로 인해 단백질 링커에 이상적인 Bxb1에 의한 통합 후 남겨진 attR 흉터를 위한 판독 프레임이 식별되었다. PegRNA는 N-말단에서 다수의 유전자를 EGFP(ACTB, NOLC1, LMNB1, SUPT16H, SRRM2, 및 DEPDC4)로 태깅하기 위한 attR의 분해를 위해 이 링커 프레임을 사용하여 설계하였다. 이들 유전자가 모두 뚜렷한 단백질 국소화 외관을 갖기 때문에, 현미경 검사가 적절한 유전자 태깅을 확인하기 위해 사용될 수 있다. PASTE는 참조 이미지와 일치하는 단백질 국소화 및 세포에서 단백질의 예상된 국소화로 고효율 유전자 태깅이 가능한 것으로 밝혀졌다(도 28a-28c). 유전자는 또한 다중화된 방식으로 태깅되어 조작된 통합 부위의 직교성을 입증하였다. ACTB, LMNB1, NOLC1 및 GRSF는 단일, 이중-플렉싱 및 삼중-플렉싱의 그룹으로 HEK293FT에 각각 GT, TG, AC 및 CA를 운반하는 직교 pegRNA로 표적화하였다(도 28d-28e). 이러한 디뉴클레오티드는 EGFP, BFP 및 mCherry를 운반하는 주형과 쌍을 이루어 이러한 표지된 유전자의 다색 이미징을 허용하였다. 이러한 다중화 실험을 위한 통합 효율은 약 5% 내지 32%의 범위로 밝혀졌으며, 이는 PASTE에 의한 효율적인 다중 통합을 나타낸다. 이러한 다중화된 통합 실험의 공초점 현미경법을 사용하여, 세포는 이러한 상이한 단백질의 동시 표지와 함께 발견되었다(도 28f-28g).
실시예 18
CRISPR 기반 게놈 편집 및 부위 특이적 통합의 조합
CRISPR 기반 게놈 편집 및 부위 특이적 통합의 조합을 평가하였다.
상이한 attB의 길이 절단을 함유하는 PegRNA를 평가하였다(도 29a). 프라임 편집은 베타-액틴(ACTB) 유전자 유전자좌에서 최대 56bp 서열을 삽입할 수 있는 것으로 밝혀졌고, 31 bp 미만의 길이에서 더 높은 효율을 보였다(도 29a-b). 동족체 랜딩 부위의 통합은 다중 삽입 효소: Bxb1, TP901, 및 phiBT1 파지 세린 인테그라제 및 Cre 재조합 효소에 대해 시험되었다. 프라임 편집은 시험된 모든 랜딩 부위를 10 내지 30% 사이의 효율로 성공적으로 삽입하였다(도 29c-d). 완전한 시스템을 시험하기 위해, 모든 성분을 단일 형질감염으로 조합하여 전달하였다: 프라임 편집 벡터, pegRNA를 함유하는 랜딩 부위, 프라임 편집을 자극하기 위한 니킹 가이드, 상응하는 인테그라제 또는 재조합 효소를 위한 포유류 발현 벡터 및 녹색 형광 단백질(GFP)을 암호화하는 969 bp 미니서클 DNA 카고(도 29e). 4개의 인테그라제 및 재조합 효소 중 GFP 통합 비율을 비교하였고, Bxb1 인테그라제는 표적화 ACTB 유전자좌에서 가장 높은 통합 비율(약 20%)을 가졌고 최적의 성능을 위한 프라임 편집 니킹 가이드를 필요로 하는 것으로 밝혀졌다(도 29f-h). 마지막으로, 형질감염된 성분의 수를 감소시키기 위해, Bxb1은 P2A 단백질 절단 부위를 통해 SpCas9-M-MLV 역전사 효소(PE2) 융합 단백질과 함께 공동 발현되었다. 이러한 조합은 최대 30%의 높은 GFP 삽입 효율을 유지하였다(도 29e). 완전한 시스템, PASTE는 10% 초과의 통합 효율로 9,500 bp만큼 큰 주형의 정밀한 통합을 달성하였고(도 29j-k 및 26e), 전장 카고의 완전한 통합은 생어 서열분석에 의해 확인되었다(도 30a-e).
실시예 19
프라임 편집에 대한 프라임 편집 및 인테그라제 파라미터의 영향
프라임 편집의 통합 효율성에 대한 프라임 편집 및 인테그라제 파라미터의 영향을 평가하였다.
PASTE에 대한 관련 pegRNA 파라미터는 프라이머 결합 부위(PBS), 역전사 주형(RT), 및 attB 부위 길이뿐만 아니라 pegRNA 스페이서 및 니킹 가이드의 상대적 위치 및 효능을 포함한다(도 31a). PBS 및 RT 길이의 범위는 두 개의 유전자좌, ACTB 및 라민 Bl(LMNB1)에서 시험되었고, 효율성을 지배하는 규칙은 유전자좌 사이에서 다양한 것으로 밝혀졌고, 더 짧은 PBS 길이와 더 긴 RT 설계는 ACTB 유전자좌에서 더 높은 편집을 갖고(도 31b), 더 긴 PBS 및 더 짧은 RT 설계는 LMNB1에서 더 잘 수행된다(도 31c).
attB 랜딩 부위의 길이는 두 가지 상충되는 요인, 더 작은 삽입물에 대한 프라임 편집의 더 높은 효율과 더 짧은 attB 길이에서 Bxb1 통합의 감소된 효율의 균형을 유지해야 한다. AttB 길이는 ACTB, LMNB1, 및 핵소체 인단백질 p130(NOLC1)에서 평가되었으며, 최적의 attB 길이는 유전자좌 의존적인 것으로 밝혀졌다. ACTB 유전자좌에서, 긴 attB 길이는 프라임 편집에 의해 삽입될 수 있었고(도 29b), GFP의 삽입에 대한 전체 PASTE 효율은 긴 attB 길이에 대해 가장 높았다(도 31d). 대조적으로, 중간 attB 길이는 LMNB1(도 31e) 및 NOLC1(도 31f)에서 더 높은 전체 통합 효율(>20%)을 가졌고, 더 짧은 ATB 서열을 설치하는 효율성의 증가가 이러한 부위에서 Bxb1 통합의 감소를 극복했음을 나타낸다.
프라임 편집의 PE3 버전은 PE2와 삽입을 향한 플랩 중간체의 바이어스 분해에 대한 첨가 니킹 가이드를 결합한다. PASTE의 편집에 대한 니킹 가이드 선택의 중요성을 시험하기 위해, ACTB 및 LMNB1 유전자좌에서의 편집을 2개의 니킹 가이드 위치로 시험하였다. 차선의 니킹 가이드 위치는 니킹 가이드 부재하의 PASTE 효율의 75% 감소와 일치하여(도 29g) PASTE 효율을 최대 30% 감소시키는 것으로 밝혀졌다(도 32a). pegRNA 스페이서 서열은 PASTE의 편집에 필요한 것으로 밝혀졌고, 비표적화 가이드에 의한 스페이서 서열의 치환은 편집을 제거하는 것으로 밝혀졌다(도 32b).
합리적인 돌연변이는 또한 PE2 작제물의 Bxb1 인테그라제 및 역전사 효소 도메인 모두에 도입되어 PASTE를 추가로 최적화하였다. 이들 돌연변이의 일부가 PASTE에 의해 잘 견디었지만(도 33a-b), 그들 중 어느 것도 PASTE 편집 효율을 개선시키지 않았다.
짧은 RT 및 PBS 길이는 편집에 추가의 개선을 제공할 수 있다. 더 짧은 RT 및 PBS 가이드의 패널은 ACTB 및 LMNB1 유전자좌에서 시험되었고 더 짧은 RT 및 PBS 서열이 ACTB에서 편집을 증가시키지 않았지만(도 31g), 약 40%의 GFP 삽입률에 도달하는 최선의 수행 가이드로 LMNB1에서 편집을 개선시킨 것으로 최고 수행 가이드가 약 40%의 GFP 삽입률에 도달하는 것으로 밝혀졌다(도 31i).
실시예 20
다중 내인성 유전자에서 PASTE 태깅
GFP 삽입 효율은 PASTE 프로그래밍의 다양성을 시험하기 위해 7개의 상이한 유전자 유전자좌- ACTB, SUPT16H, SRRM2, NOLC1, DEPCDC4, NES 및 LMNB1-에서 측정하였다. 최대 22%의 통합 비율의 범위가 발견되었다(도 34a). PASTE는 카고 플라스미드에 대한 상동성 또는 서열 유사성을 요구하지 않기 때문에, 다양한 카고 서열의 통합은 모듈식이고, 상이한 유전자좌에 걸쳐 쉽게 스케일링된다. 크기가 969 bp로부터 4906 bp까지 다양한 6개의 상이한 유전자 카고는 ACTB 및 LMNB1 유전자좌에서 PASTE에 의한 삽입에 대해 시험되었다. 유전자와 삽입 유전자좌에 따라 5%와 22% 사이의 통합 주파수가 발견되었다(도 34b 및 35). 추가로, 7개의 공통 치료 유전자, CEP290, OTC, HBB, PAH, GBA, BTK, 및 ADA의 패널이 ACTB 유전자좌에서 삽입에 대해 평가하였고, 이러한 카고의 효율적인 통합은 5% 내지 20% 사이에서 발견되었다(도 34c).
내인성 유전자 발현의 중단 없이 프레임 내 단백질 태깅 또는 카고 발현을 위한 PASTE의 정확한 삽입을 평가하였다. Bxb1은 카고 통합 후 게놈에 잔류 서열(attL 및 attR이라 함)을 남기기 때문에, 이러한 게놈 흉터는 단백질 링커로서 작용할 수 있다. attR 서열의 프레임은 미니서클 카고에 대한 attP의 전략적 배치를 통해 위치되어 적합한 단백질 링커, GGLSGQPPRSSSGSSG(서열번호 427)를 달성하였다. 이 링커를 사용하여 4개의 유전자(ACTB, SRRM2, NOLC1, 및 LMNBT)를 PASTE를 사용하여 GFP로 태깅하였다. 정확한 유전자 태깅을 평가하기 위해, GFP의 준세포 위치를 면역 형광에 의해 태깅된 유전자 생성물과 비교하였다. 4개의 표적 유전자좌 모두에 대해, GFP는 태깅된 유전자 생성물과 공동-국소화되어 성공적인 태깅을 나타낸다(도 34d-e).
실시예 21
Bxb1 통합을 위한 직교 서열 선호도
Bxb1의 중심 디뉴클레오티드는 통합을 위한 attB 및 attP 부위의 회합에 관여하고, 매칭된 중심 디뉴클레오티드 서열을 변경하면 인테그라제 활성을 수정하고 두 유전자의 삽입을 위한 직교성을 제공할 수 있다. attB/attP 디뉴클레오티드 세트를 확장하면 PASTE에 의한 다중화된 유전자 삽입을 가능하게 할 수 있다. 16개의 디뉴클레오티드 attB/attP 서열 쌍 모두에 걸쳐 PASTE에 의한 ACTB 유전자좌에서의 GFP 통합 효율은 PASTE의 삽입을 위한 최적의 attB/attP 디뉴클레오티드를 찾기 위해 프로파일링되었다. 야생형 GT 서열보다 더 큰 통합 효율을 갖는 여러 디뉴클레오티드가 발견되었다(도 36a). 대부분의 디뉴클레오티드는 야생형 attB/attP 효율과 비교하여 75%의 편집 효율 이상이었으며, 이러한 디뉴클레오티드는 PASTE에 의한 다중화된 유전자 삽입을 위한 직교 채널일 수 있음을 암시한다.
이어서, 매칭된 및 매칭되지 않은 attB/attP 디뉴클레오티드 상호작용의 특이성을 평가하였다. attB/patP 통합을 비교하기 위해 풀링된 검정을 사용하여 확장 가능한 방식으로 모든 디뉴클레오티드 조합 사이의 상호작용을 프로파일링하였다(도 36b). 고유 식별자로 16개의 attP 디뉴클레오티드 플라스미드를 바코딩하고, 이 attP 풀을 Bxb1 인테그라제 발현 벡터 및 단일 attB 디뉴클레오티드 수용체 플라스미드로 공동 형질감염시키고, 생성되는 통합 생성물을 서열분석함으로써, 가능한 모든 attB/attP 쌍의 상대적 통합 효율을 측정하였다(도 36c). 디뉴클레오티드 특이성은 다양한 것으로 밝혀졌으며, 일부 디뉴클레오티드(GG)는 무시할 수 있는 크로스토크와 강한 자기-상호작용을 나타내고, 다른 뉴클레오티드(AA)는 최소한의 자기-선호도를 나타낸다. attP 선호도의 서열 로고(도 37)는 제1 위치에서 C 또는 G를 갖는 디뉴클레오티드가 공유된 제1 염기를 갖는 attB 디뉴클레오티드 서열에 대해 더 강한 선호도가 갖는 반면, 다른 attP 디뉴클레오티드, 특히 제1 위치에 A를 갖는 것들은 제1 attB 염기에 대해 감소된 특이성을 갖는다는 것을 나타냈다.
그런 다음, GA, AG, AC 및 CT 디뉴클레오티드 pegRNA를 ACTB에서 GFP 통합에 대해 시험한 다음, 그들의 상응하는 attP 카고와 쌍을 이루거나 다른 3개의 디뉴클레오티드 attP 서열과 잘못 쌍을 이루었다. 4개의 시험된 디뉴클레오티드는 모두 효율적으로 상응하는 attB/attP 쌍과 쌍을 이룰 때에만 카고를 통합하는 것으로 밝혀졌으며, 잘못 쌍을 이룬 조합에 걸쳐 검출 가능한 통합은 없었다(도 36d).
실시예 22
PASTE에 의한 다중 유전자 통합
매칭된 aatP 카고를 게놈의 특정 부위에 지시하는 직교 pegRNA를 사용하여 세포에서의 다중화를 평가하였다(도 38a). 3개의 상위 디뉴클레오티드 부착 부위 쌍(CT, AG, 및 GA)을 선택하여, ACTB(CT), LMNB1(AG) 및 NOLC1(GA)을 표적으로 하는 pegRNA 및 GFP(CT), mCherry(AG) 및 YFP(GA)를 함유하는 상응하는 미니서클 카고를 설계하였다. 이러한 시약을 세포에 공동 전달시, 5% 내지 25% 통합 범위에서 이들 pegRNA와 카고의 모든 가능한 조합의 단일-플렉스, 이중-플렉스 및 삼중-플렉스 편집이 달성되는 것으로 밝혀졌다(도 38b).
다중화된 유전자 통합을 위한 적용은 세포내 국소화 및 동일한 세포 내의 상호작용을 시각화하기 위해 상이한 단백질을 표지하기 위한 것이다. PASTE는 동일한 세포에서 ACTB(GFP) 및 NOLC1(mCherry) 또는 ACTB(GFP) 및 LMNB1(mCherry)을 동시에 태깅하는데 사용되었다. GFP와 mCherry 형광의 중첩이 관찰되지 않았고, 태깅된 유전자는 ACTB, NOLC1 및 LMNB1 단백질 생성물의 공지된 준세포 국소화를 기반으로 적절한 세포 구획에서 보이는 것으로 확인되었다(도 15a-b).
실시예 23
DSB 기반 삽입 방법과 비교된 PASTE 효율
PASTE 효율은 비교 가능한 DSB 기반 삽입 방법을 초과하는 것으로 밝혀졌다.
PASTE 편집은 NHEJ(즉, 상동성-독립적 표적화 통합, HITI) 또는 HDR 경로 중 하나를 사용하여 DSB-의존성 유전자 통합과 함께 평가하였다. PASTE는 HITI(도 39a-b) 또는 HDR(도 39c-d)보다 더 낫거나 동등한 유전자 삽입 효율을 가졌다. 7개의 상이한 내인성 표적 패널에서, PASTE는 7개 유전자 중 6개에서 HITI 편집을 초과했으며, 7번째 유전자에 대해 유사한 효율을 보였다(도 39a). DSB 생성은 대안적이고 목적하지 않은 편집 결과로서 삽입 또는 결실(indel)로 이어질 수 있기 때문에, 세 가지 방법 모두의 indel 주파수는 차세대 서열분석에 의해 평가되었으며, HEK293FT 및 HepG2 세포 모두에서 HDR 또는 HITI보다 PASTE로 생성된 indel이 훨씬 적다는 것을 발견하여(도 39b, 39d 및 40a), PASTE에 의한 고순도의 유전자 통합 결과를 보여준다.
실시예 24
PASTE 및 HITI 유전자 통합의 표적외 특성화
표적외 편집은 게놈 편집 기술에 사용될 수 있다. 특정 부위에서 PASTE의 특이성은 인간 게놈의 의사-attB 부위로의 Bxb1 통합에 의해 생성된 표적외 및 인간 게놈에서 가이드- 및 Cas9-의존 편집에 의해 생성된 표적외에 기초하여 평가되었다(도 39e). Bxb1은 의사 부착 부위에서 인간 게놈으로의 문서화된 통합이 결여된 반면, 천연 Bxb1 attB 코어 서열과 부분적 유사성을 갖는 잠재적 부위는 계산적으로 식별되었다. 이들 부위에 걸쳐 ddPCR에 의한 Bxb1 통합을 시험하였고, 표적외 활성은 밝혀지지 않았다(도 39f 및 40b-d). ACTB pegRNA를 위한 Cas9 표적외 검정하기 위해, 2개의 잠재적 표적외 부위를 계산적 예측을 통해 식별하였고, PASTE에 대한 표적외 통합은 밝혀지지 않았지만(도 39g 및 40a-d), 부위 중 하나에서 HITI에 의한 실질적인 표적외 활성은 밝혀졌다(도 39h 및 40a-d).
삽입-게놈 접합부의 태깅 및 PCR 증폭을 통해 Cas9 또는 Bxb1로 인한 게놈 전체 표적외를 추가로 평가하였다(도 39i). PASTE 편집 및 음성 대조군 누락 PE2를 갖는 조건에 대해 단일 세포 클론을 단리시켰고, 이들 클론으로부터 삽입 게놈 접합부의 깊은 서열분석은 모두 표적 상 ACTB 부위에 정렬하는 판독을 나타내어 표적외 게놈 삽입이 없음을 확인하였다(도 39j-l).
PASTE에 포함된 역전사 효소와 인테그라제의 발현은 세포 건강에 유해한 영향을 미칠 수 있다. 완전한 PASTE 시스템, PE2만을 갖는 상응하는 가이드 및 카고, 및 Bxb1만을 갖는 상응하는 가이드 및 카고를 형질감염시키고, 전사체 전체 RNA 서열분석을 통해 단백질 발현이 없는 GFP 대조군 형질감염 및 가이드 모두와 비교하여 이러한 효과의 정도를 결정하였다. 프라임 편집의 부재하에 Bxb1 발현은 몇 가지 중요한 표적외를 갖는 것으로 밝혀졌지만, 완전한 PASTE 시스템은 1.5배 이상의 변화를 갖는 하나의 차등적으로 조절된 유전자만을 가졌다(도 41a-b). Bxb1 과발현에 의해 상향조절된 유전자는 TENT5C 및 DDIT3와 같은 스트레스 반응 유전자를 포함하지만, 이러한 변화는 잠재적으로 PASTE 작제물 상의 P2A 링커로부터 Bxb1의 감소된 발현으로 인해 PASTE 시스템의 발현에서는 보이지 않았다(도 41c).
실시예 25
비분열 세포에서의 PASTE 효율
비분열 세포에서의 PASTE 활성을 평가하였다. Cas9 및 HDR 주형 또는 PASTE를 HEK293FT 세포로 형질감염시키고, 세포 분열은 아피디콜린 처리를 통해 정지시켰다(도 42a). 차단된 세포 분열의 본 모델에서, PASTE는 ACTB 유전자좌에서 20%초과의 GFP 유전자 통합 활성을 유지하는 반면, HDR-매개 통합은 제거된 것으로 밝혀졌다(도 42b 및 43a).
실시예 26
치료적 도입유전자의 생산 및 분비
더 큰 도입유전자를 사용하고 추가의 세포주에서 PASTE를 평가하였다.
치료적 도입유전자에 대한 크기 제한을 평가하기 위해, 분열 및 아피디콜린 처리된 세포 모두에서 최대 13.3kb 길이의 카고의 삽입을 평가하였다. 10% 초과의 삽입 효율이 발견되어(도 42c), 모든 전장 인간 cDNA 도입유전자의 약 99.7%의 삽입을 가능하게 하였다. 전달 비효율성 때문에 세포로 큰 삽입물 전달의 감소를 극복하기 위해, 삽입물의 더 많은 DNA 양을 전달하는 것은 유전자 통합 효율을 현저히 개선시키는 것으로 밝혀졌다(도 43b). K562 림프구 라인 및 1차 인간 T 세포에서 PASTE와 같은 첨가 세포 유형에 대한 PASTE 편집도 또한 평가하였다. PE2-P2A-Bxb1(PASTE) 및 PE2와 Bxb1의 별도 전달 모두가 두 세포 유형에서 효율적인 편집을 초래하는 것으로 밝혀졌다(도 42d-e). 마지막으로, 생체내 PASTE의 치료적 전달은 DNA 카고의 바이러스 전달을 필요로 할 수 있으므로, AAV가 Bxb1을 통해 게놈에 통합될 수 있는 페이로드를 함유하는 attP를 전달할 수 있는지 여부가 평가되었다. ACTB 유전자좌를 표적화하면, AAV는 용량 의존적 방식으로 최대 4%의 비율로 인테그라제 매개 삽입을 위한 적합한 주형을 전달할 수 있는 것으로 밝혀졌다(도 42f 및 43c).
PASTE의 효율을 향상시키기 위해, PE2*NLS를 프라임 편집을 위해 혼입하고 다중 유전자좌에서 개선된 PASTE 통합이 발견되었다(도 44a). 게다가, PE2*는 카고 플라스미드의 낮은 적정에서 보다 견고한 통합을 초래하여 플라스미드 8ng만큼 낮은 양의 통합을 입증하였다(도 44b). 불완전한 플라스미드 전달로 인해 PASTE 효율의 감소를 방지하기 위해, 푸로마이신 내성 유전자는 공동-전달되었고 약물 선택의 존재하에 PASTE 효율을 증가시키는 것으로 밝혀졌다(도 45).
프로그램 가능한 유전자 통합은 치료적 단백질 생성물의 발현을 위한 양식을 제공하고, 단백질 생산은 각각 질환 알파-1 항트립신 결핍 및 CPS1 결핍에 관여하는 치료적으로 관련된 단백질 알파-1 안티트립신(세르피나1에 의해 암호화됨) 및 카바모일 포스페이트 합성효소 I(CPS1에 의해 암호화됨)에 대해 평가되었다. 발광 단백질 서브유닛 HiBiT로 유전자 생성물을 태깅함으로써, 도입유전자 생산 및 분비가 PASTE 처리에 응답하여 독립적으로 평가되었다(도 42g). PASTE를 HEK293FT 세포 및 인간 간세포 암종 세포주(HepG2)에서 세르피나1 또는 CPS1 카고로 형질감염시키고, ACTB 유전자좌에서 효율적인 통합이 밝혀졌다(도 42h-i). 이러한 통합은 강력한 단백질 발현, 유전자 도입 생성물의 세포 내 축적(도 42j 및 46a-b), 및 단백질의 배지로의 분비를 초래하였다(도 42k).
실시예 27
최적화된 PASTE 작제물
복잡한 활성을 최적화하기 위해, 대안적인 역전사 효소 융합 및 돌연변이, 역전사 효소 도메인과 인테그라제 사이 및 Cas9와 역전사 효소 도메인 사이의 다양한 링커, 및 역전사 효소 및 BxbINT 도메인 돌연변이체를 포함하는 단백질 변형의 패널을 스크리닝하였다(도 47a 및 도 49c-도 49f). Cas9와 역전사 효소 사이의 48개의 잔기 XTEN 링커 및 Sto7d DNA 결합 도메인에 대한 MMuLV의 융합을 포함하는 다수의 단백질 변형(참조: Oscorbin et al. FEBS Lett. 594. 4338-4356. 2020)은 편집 효율을 향상시켰다(도 47a 및 도 49c-도 49d). 이러한 상위 변형이 역전사 효소-Sto7d 도메인과 BxbINT 사이의 GGGGS 링커(서열번호 420)와 결합되었을 때, 그들은 약 55% 유전자 통합을 생성하여 표적 부위에 직접 인테그라제를 모집하는 중요성을 강조했다(도 47a). 이 최적화된 작제물은 SpCas9-(XTEN-48)-RT-Sto7d-(GGGGS)-BxbINT로 지칭되었다. 최적화된 작제물은 약 20% 통합 효율로 약 36,000 bp만큼 큰 주형의 정확한 통합을 달성하였고(도 47a), 전장 카고의 완전한 통합은 생어 서열분석에 의해 확인되었다.
추가로, 상이한 AttB 길이 절단을 함유하는 pegRNA를 시험하고 프라임 편집이 베타-액틴(ACTB) 유전자 유전자좌에 최대 56 bp 서열을 삽입할 수 있었고, 31 bp 미만의 길이에서 더 높은 효율을 갖는 것으로 밝혀졌다(도 48a-도 48b). Bxb1 (즉, BxbINT), TP901(즉, Tp9INT), 및 phiBTL(즉, Bt1INT) 파지 세린 인테그린을 포함하는 다중 효소의 패널을 평가하였다. 프라임 편집은 10-30% 사이의 효율로 시험된 모든 랜딩 부위를 성공적으로 삽입하였다(도 48c-도 48d).
실시예 28
바이러스 전달 및 생체내 편집
완전한 PASTE 시스템을 바이러스 벡터에 패키징하기 위해, AdV 벡터를 활용하였다(도 50b). 아데노바이러스는 SpCas9-RT-BxbINT 및 가이드 발현을 위한 플라스미드와 함께 BxbINT 매개 삽입, 또는 SpCas9-RT의 플라스미드 전달과 함께 가이드 및 BxbINT의 AdV 전달에 적합한 주형을 전달할 수 있는지에 대해 평가하였고, HEK293FT 및 HepG2 세포에서 EGFP를 운반하는 약 36kb 아데노바이러스 게놈의 10-20% 통합이 달성되었음을 발견하였다(도 50c). 3개의 AdV 벡터에 걸쳐 카고 및 PASTE 시스템 성분의 패키징 및 전달시, 완전한 PASTE 시스템(Cas9-역전사 효소, 인테그라제 및 가이드 RNA, 또는 카고)은 HEK293FT 및 HepG2 세포에서 바이러스 단독 전달과 함께 약 50 내지 60%의 통합으로 아데노바이러스 전달로 치환될 수 있다(도 50d).
PASTE가 생체내 전달에 적합함을 추가로 입증하기 위해, PASTE 단백질 성분의 mRNA 버전 뿐만 아니라 화학적으로 변형된 합성 atgRNA 및 LMNB1 표적에 대한 니킹 가이드가 개발되었다(도 50e). 아데노바이러스 또는 플라스미드를 통한 주형의 전달과 함께 mRNA 및 가이드의 전기천공은 최대 약 23%의 고효율 통합을 산출하였다(도 50e-도 50f). 보다 지속적인 BxbINT 발현은 게놈에서 새로 배치된 AttB 부위로의 통합을 허용할 수 있으므로, 원형 mRNA 발현을 시험하고, 통합 효율을 약 30%로 향상시키는 것으로 밝혀졌다(도 50g-도 50i).
실시예 29
PASTE0에 의한 동시 결실 & 삽입
PASTE 시스템을 사용하여 동시에 하나의 서열을 결실시키고 다른 하나를 삽입하였다. AttB 핵산 서열의 조합된 삽입과 함께 LMNB1의 제1 엑손의 130 bp 및 385 bp 결실을 수행하였다(도 51a). 이 데이터는 PASTE 시스템을 사용하여 DNA 서열을 대체하는 것이 가능함을 보여준다.
PASTE 시스템을 사용하여 967 bp 카고의 조합된 삽입과 함께 LMNB1의 제1 엑손의 130 bp 결실이 또한 수행되었다.
2개의 attP 서열 중 하나를, 상기 기재된 바와 같이, 돌연변이된 AttP를 갖는 미니 서클 주형을 사용하여 삽입하였다. 이 AttP 돌연변이체는 특히 더 짧은 AttB(38-44bp)에 대해 더 나은 통합 동역학 및 효율을 나타낸다. 본 실험에서 사용된 LMNB1 AttB는 38 bp이다(도 51b).
SEQUENCE LISTING
<110> MASSACHUSETTS INSTITUTE OF TECHNOLOGY
<120> SYSTEMS, METHODS, AND COMPOSITIONS FOR SITE-SPECIFIC GENETIC
ENGINEERING USING PROGRAMMABLE ADDITION VIA SITE-SPECIFIC
TARGETING ELEMENTS (PASTE)
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> Lox71
<400> 1
ataacttcgt ataatgtatg ctatacgaac ggta 34
<210> 2
<211> 34
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> Lox66
<400> 2
taccgttcgt ataatgtatg ctatacgaag ttat 34
<210> 3
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttB
<400> 3
ggccggcttg tcgacgacgg cggtctccgt cgtcaggatc atccgg 46
<210> 4
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttP
<400> 4
ccggatgatc ctgacgacgg agaccgccgt cgtcgacaag ccggcc 46
<210> 5
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<400> 5
ggcttgtcga cgacggcgtt ctccgtcgtc aggatcat 38
<210> 6
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttP-TT
<400> 6
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgttctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 7
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 7
ggcttgtcga cgacggcgaa ctccgtcgtc aggatcat 38
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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<400> 8
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgaactc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 9
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<400> 9
ggcttgtcga cgacggcgcc ctccgtcgtc aggatcat 38
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttP-CC
<400> 10
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgccctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 11
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttB-GG
<400> 11
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<210> 12
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttP-GG
<400> 12
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgggctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 13
<211> 38
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<400> 13
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<211> 52
<212> DNA
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttP-TG
<400> 14
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgtgctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 15
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<223> AttB-GT
<400> 15
ggcttgtcga cgacggcggt ctccgtcgtc aggatcat 38
<210> 16
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttP-GT
<400> 16
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcggtctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 17
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttB-CT
<400> 17
ggcttgtcga cgacggcgct ctccgtcgtc aggatcat 38
<210> 18
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttP-CT
<400> 18
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgctctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 19
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
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ggcttgtcga cgacggcgca ctccgtcgtc aggatcat 38
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttP-CA
<400> 20
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgcactc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 21
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttB-TC
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ggcttgtcga cgacggcgtc ctccgtcgtc aggatcat 38
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<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttP-TC
<400> 22
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgtcctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 23
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<212> DNA
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oligonucleotide
<220>
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<400> 23
ggcttgtcga cgacggcgga ctccgtcgtc aggatcat 38
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<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttP-GA
<400> 24
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcggactc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 25
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttB-AG
<400> 25
ggcttgtcga cgacggcgag ctccgtcgtc aggatcat 38
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<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttP-AG
<400> 26
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgagctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 27
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttB-AC
<400> 27
ggcttgtcga cgacggcgac ctccgtcgtc aggatcat 38
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttP-AC
<400> 28
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgacctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 29
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttB-AT
<400> 29
ggcttgtcga cgacggcgat ctccgtcgtc aggatcat 38
<210> 30
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttP-AT
<400> 30
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgatctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 31
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttB-GC
<400> 31
ggcttgtcga cgacggcggc ctccgtcgtc aggatcat 38
<210> 32
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttP-GC
<400> 32
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcggcctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 33
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttB-CG
<400> 33
ggcttgtcga cgacggcgcg ctccgtcgtc aggatcat 38
<210> 34
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttB-CG
<400> 34
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgcgctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 35
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttB-TA
<400> 35
ggcttgtcga cgacggcgta ctccgtcgtc aggatcat 38
<210> 36
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttP-TA
<400> 36
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgtactc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 37
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> C-31-B
<400> 37
tgcgggtgcc agggcgtgcc cttgggctcc ccgggcgcgt actcc 45
<210> 38
<211> 42
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> C31-P
<400> 38
gtgccccaac tggggtaacc tttgagttct ctcagttggg gg 42
<210> 39
<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> R4-B
<400> 39
gcgcccaagt tgcccatgac catgccgaag cagtggtaga agggcaccgg cagacac 57
<210> 40
<211> 70
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> R4-P
<400> 40
aggcatgttc cccaaagcga taccacttga agcagtggta ctgcttgtgg gtacactctg 60
cgggtgatga 70
<210> 41
<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> BT1-B
<400> 41
gtccttgacc aggtttttga cgaaagtgat ccagatgatc cagctccaca ccccgaacgc 60
<210> 42
<211> 63
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> BT1-P
<400> 42
ggtgctgggt tgttgtctct ggacagtgat ccatgggaaa ctactcagca ccaccaatgt 60
tcc 63
<210> 43
<211> 50
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> Bxb-B
<400> 43
tcggccggct tgtcgacgac ggcggtctcc gtcgtcagga tcatccgggc 50
<210> 44
<211> 58
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> Bxb-P
<400> 44
gtcgtggttt gtctggtcaa ccaccgcggt ctcagtggtg tacggtacaa accccgac 58
<210> 45
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> TG1-B
<400> 45
gatcagctcc gcgggcaaga ccttctcctt cacggggtgg aaggtc 46
<210> 46
<211> 67
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> TG1-P
<400> 46
tcaaccccgt tccagcccaa cagtgttagt ctttgctctt acccagttgg gcgggatagc 60
ctgcccg 67
<210> 47
<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> C1-B
<400> 47
aacgattttc aaaggatcac tgaatcaaaa gtattgctca tccacgcgaa atttttc 57
<210> 48
<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> C1-P
<400> 48
aatattttag gtatatgatt ttgtttatta gtgtaaataa cactatgtac ctaaaat 57
<210> 49
<211> 53
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> C370-B
<400> 49
tgtaaaggag actgataatg gcatgtacaa ctatactcgt cggtaaaaag gca 53
<210> 50
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> C370-P
<400> 50
taaaaaaata cagcgttttt catgtacaac tatactagtt gtagtgccta aa 52
<210> 51
<211> 56
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> K38-B
<400> 51
gagcgccgga tcagggagtg gacggcctgg gagcgctaca cgctgtggct gcggtc 56
<210> 52
<211> 56
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> K38-P
<400> 52
ccctaatacg caagtcgata actctcctgg gagcgttgac aacttgcgca ccctga 56
<210> 53
<211> 68
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> RB-B
<400> 53
tctcgtggtg gtggaaggtg ttggtgcggg gttggccgtg gtcgaggtgg ggtggtggta 60
gccattcg 68
<210> 54
<211> 69
<212> DNA
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<220>
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oligonucleotide
<220>
<223> RV-P
<400> 54
gcacaggtgt agtgtatctc acaggtccac ggttggccgt ggactgctga agaacattcc 60
acgccagga 69
<210> 55
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> SPBC-B
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agtgcagcat gtcattaata tcagtacaga taaagctgta tctcctgtga acacaatggg 60
tgcca 65
<210> 56
<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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oligonucleotide
<220>
<223> SPBC-P
<400> 56
aaagtagtaa gtatcttaaa aaacagataa agctgtatat taagatactt actac 55
<210> 57
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> TP901-B
<400> 57
tgataattgc caacacaatt aacatctcaa tcaaggtaaa tgctttttcg tttt 54
<210> 58
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> TP901-P
<400> 58
aattgcgagt ttttatttcg tttatttcaa ttaaggtaac taaaaaactc cttt 54
<210> 59
<211> 68
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> Wbeta-B
<400> 59
aaggtagcgt caacgatagg tgtaactgtc gtgtttgtaa cggtacttcc aacagctggc 60
gtttcagt 68
<210> 60
<211> 68
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> Wbeta-P
<400> 60
tagttttaaa gttggttatt agttactgtg atatttatca cggtacccaa taaccaatga 60
atatttga 68
<210> 61
<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> A118-B
<400> 61
tgtaactttt tcggatcaag ctatgaagga cgcaaagagg gaactaaaca cttaatt 57
<210> 62
<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> A118-P
<400> 62
ttgtttagtt cctcgttttc tctcgttgga agaagaagaa acgagaaact aaaatta 57
<210> 63
<211> 63
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> BL3-B
<400> 63
caacctgttg acatgtttcc acagacaact cacgtggagg tagtcacggc ttttacgtta 60
gtt 63
<210> 64
<211> 61
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> BL3-P
<400> 64
gagaatactg ttgaacaatg aaaaactagg catgtagaag ttgtttgtgc actaacttta 60
a 61
<210> 65
<211> 120
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> MR11-B
<400> 65
acaggtcaac acatcgcagt tatcgaacaa tcttcgaaaa tgtatggagg cacttgtatc 60
aatataggat gtataccttc gaagacactt gtacatgatg gattagaagg caaatccttt 120
<210> 66
<211> 120
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> MR11-P
<400> 66
caaaataaaa aacattgatt tttattaact tcttttgtgc ggaactacga acagttcatt 60
aatacgaagt gtacaaactt ccatacaaaa ataaccacga caattaagac gtggtttcta 120
<210> 67
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttL
<400> 67
attatttctc accctga 17
<210> 68
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> AttR
<400> 68
atcatctccc acccgga 17
<210> 69
<211> 34
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> Vox
<400> 69
aataggtctg agaacgccca ttctcagacg tatt 34
<210> 70
<211> 34
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> FRT
<400> 70
gaagttccta tactttctag agaataggaa cttc 34
<210> 71
<211> 5881
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> Cre Recombinase Expression Plasmid
<400> 71
ggtcgacatt gattattgac tagttattaa tagtaatcaa ttacggggtc attagttcat 60
agcccatata tggagttccg cgttacataa cttacggtaa atggcccgcc tggctgaccg 120
cccaacgacc cccgcccatt gacgtcaata atgacgtatg ttcccatagt aacgccaata 180
gggactttcc attgacgtca atgggtggag tatttacggt aaactgccca cttggcagta 240
catcaagtgt atcatatgcc aagtacgccc cctattgacg tcaatgacgg taaatggccc 300
gcctggcatt atgcccagta catgacctta tgggactttc ctacttggca gtacatctac 360
gtattagtca tcgctattac catggtcgag gtgagcccca cgttctgctt cactctcccc 420
atctcccccc cctccccacc cccaattttg tatttattta ttttttaatt attttgtgca 480
gcgatggggg cggggggggg gggggcgcgc gccaggcggg gggggggggg gggggggggg 540
gggggggggg gggcgggggg gggcggcggc agccaatcag agcggcgcgc tccgaaagtt 600
tccttttatg gcgaggcggc ggcggcggcg gccctataaa aagcgaagcg cgcggcgggc 660
gggagtcgct gcgcgctgcc ttcgccccgt gccccgctcc gccgccgcct cgcgccgccc 720
gccccggctc tgactgaccg cgttactccc acaggtgagc gggcgggacg gcccttctcc 780
tccgggctgt aattagcgct tggtttaatg acggcttgtt tcttttctgt ggctgcgtga 840
aagccttgag gggctccggg agggcccttt gtgcgggggg agcggctcgg ggggtgcgtg 900
cgtgtgtgtg tgcgtgggga gcgccgcgtg cggctccgcg ctgcccggcg gctgtgagcg 960
ctgcgggcgc ggcgcggggc tttgtgcgct ccgcagtgtg cgcgagggga gcgcggccgg 1020
gggcggtgcc ccgcggtgcg gggggggctg cgaggggaac aaaggctgcg tgcggggtgt 1080
gtgcgtgggg gggtgagcag ggggtgtggg cgcgtcggtc gggctgcaac cccccctgca 1140
cccccctccc cgagttgctg agcacggccc ggcttcgggt gcggggctcc gtacggggcg 1200
tggcgcgggg ctcgccgtgc cgggcggggg gtggcggcag gtgggggtgc cgggcggggc 1260
ggggccgcct cgggccgggg agggctcggg ggaggggcgc ggcggccccc ggagcgccgg 1320
cggctgtcga ggcgcggcga gccgcagcca ttgcctttta tggtaatcgt gcgagagggc 1380
gcagggactt cctttgtccc aaatctgtgc ggagccgaaa tctgggaggc gccgccgcac 1440
cccctctagc gggcgcgggg cgaagcggtg cggcgccggc aggaaggaaa tgggcgggga 1500
gggccttcgt gcgtcgccgc gccgccgtcc ccttctccct ctccagcctc ggggctgtcc 1560
gcggggggac ggctgccttc gggggggacg gggcagggcg gggttcggct tctggcgtgt 1620
gaccggcggc tctagagcct ctgctaacca tgttcatgcc ttcttctttt tcctacagct 1680
cctgggcaac gtgctggtta ttgtgctgtc tcatcatttt ggcaaagaat tctgagccgc 1740
caccatggcc aatttactga ccgtacacca aaatttgcct gcattaccgg tcgatgcaac 1800
gagtgatgag gttcgcaaga acctgatgga catgttcagg gatcgccagg cgttttctga 1860
gcatacctgg aaaatgcttc tgtccgtttg ccggtcgtgg gcggcatggt gcaagttgaa 1920
taaccggaaa tggtttcccg cagaacctga agatgttcgc gattatcttc tatatcttca 1980
ggcgcgcggt ctggcagtaa aaactatcca gcaacatttg ggccagctaa acatgcttca 2040
tcgtcggtcc gggctgccac gaccaagtga cagcaatgct gtttcactgg ttatgcggcg 2100
gatccgaaaa gaaaacgttg atgccggtga acgtgcaaaa caggctctag cgttcgaacg 2160
cactgatttc gaccaggttc gttcactcat ggaaaatagc gatcgctgcc aggatatacg 2220
taatctggca tttctgggga ttgcttataa caccctgtta cgtatagccg aaattgccag 2280
gatcagggtt aaagatatct cacgtactga cggtgggaga atgttaatcc atattggcag 2340
aacgaaaacg ctggttagca ccgcaggtgt agagaaggca cttagcctgg gggtaactaa 2400
actggtcgag cgatggattt ccgtctctgg tgtagctgat gatccgaata actacctgtt 2460
ttgccgggtc agaaaaaatg gtgttgccgc gccatctgcc accagccagc tatcaactcg 2520
cgccctggaa gggatttttg aagcaactca tcgattgatt tacggcgcta aggatgactc 2580
tggtcagaga tacctggcct ggtctggaca cagtgcccgt gtcggagccg cgcgagatat 2640
ggcccgcgct ggagtttcaa taccggagat catgcaagct ggtggctgga ccaatgtaaa 2700
tattgtcatg aactatatcc gtaacctgga tagtgaaaca ggggcaatgg tgcgcctgct 2760
ggaagatggc gatggaccgg tggaacaaaa acttatttct gaagaagatc tgtgatagcg 2820
gccgcactcc tcaggtgcag gctgcctatc agaaggtggt ggctggtgtg gccaatgccc 2880
tggctcacaa ataccactga gatctttttc cctctgccaa aaattatggg gacatcatga 2940
agccccttga gcatctgact tctggctaat aaaggaaatt tattttcatt gcaatagtgt 3000
gttggaattt tttgtgtctc tcactcggaa ggacatatgg gagggcaaat catttaaaac 3060
atcagaatga gtatttggtt tagagtttgg caacatatgc ccatatgctg gctgccatga 3120
acaaaggttg gctataaaga ggtcatcagt atatgaaaca gccccctgct gtccattcct 3180
tattccatag aaaagccttg acttgaggtt agattttttt tatattttgt tttgtgttat 3240
ttttttcttt aacatcccta aaattttcct tacatgtttt actagccaga tttttcctcc 3300
tctcctgact actcccagtc atagctgtcc ctcttctctt atggagatcc ctcgacctgc 3360
agcccaagct tggcgtaatc atggtcatag ctgtttcctg tgtgaaattg ttatccgctc 3420
acaattccac acaacatacg agccggaagc ataaagtgta aagcctgggg tgcctaatga 3480
gtgagctaac tcacattaat tgcgttgcgc tcactgcccg ctttccagtc gggaaacctg 3540
tcgtgccagc ggatccgcat ctcaattagt cagcaaccat agtcccgccc ctaactccgc 3600
ccatcccgcc cctaactccg cccagttccg cccattctcc gccccatggc tgactaattt 3660
tttttattta tgcagaggcc gaggccgcct cggcctctga gctattccag aagtagtgag 3720
gaggcttttt tggaggccta ggcttttgca aaaagctaac ttgtttattg cagcttataa 3780
tggttacaaa taaagcaata gcatcacaaa tttcacaaat aaagcatttt tttcactgca 3840
ttctagttgt ggtttgtcca aactcatcaa tgtatcttat catgtctgga tccgctgcat 3900
taatgaatcg gccaacgcgc ggggagaggc ggtttgcgta ttgggcgctc ttccgcttcc 3960
tcgctcactg actcgctgcg ctcggtcgtt cggctgcggc gagcggtatc agctcactca 4020
aaggcggtaa tacggttatc cacagaatca ggggataacg caggaaagaa catgtgagca 4080
aaaggccagc aaaaggccag gaaccgtaaa aaggccgcgt tgctggcgtt tttccatagg 4140
ctccgccccc ctgacgagca tcacaaaaat cgacgctcaa gtcagaggtg gcgaaacccg 4200
acaggactat aaagatacca ggcgtttccc cctggaagct ccctcgtgcg ctctcctgtt 4260
ccgaccctgc cgcttaccgg atacctgtcc gcctttctcc cttcgggaag cgtggcgctt 4320
tctcatagct cacgctgtag gtatctcagt tcggtgtagg tcgttcgctc caagctgggc 4380
tgtgtgcacg aaccccccgt tcagcccgac cgctgcgcct tatccggtaa ctatcgtctt 4440
gagtccaacc cggtaagaca cgacttatcg ccactggcag cagccactgg taacaggatt 4500
agcagagcga ggtatgtagg cggtgctaca gagttcttga agtggtggcc taactacggc 4560
tacactagaa gaacagtatt tggtatctgc gctctgctga agccagttac cttcggaaaa 4620
agagttggta gctcttgatc cggcaaacaa accaccgctg gtagcggtgg tttttttgtt 4680
tgcaagcagc agattacgcg cagaaaaaaa ggatctcaag aagatccttt gatcttttct 4740
acggggtctg acgctcagtg gaacgaaaac tcacgttaag ggattttggt catgagatta 4800
tcaaaaagga tcttcaccta gatcctttta aattaaaaat gaagttttaa atcaatctaa 4860
agtatatatg agtaaacttg gtctgacagt taccaatgct taatcagtga ggcacctatc 4920
tcagcgatct gtctatttcg ttcatccata gttgcctgac tccccgtcgt gtagataact 4980
acgatacggg agggcttacc atctggcccc agtgctgcaa tgataccgcg agacccacgc 5040
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ggtcctgcaa ctttatccgc ctccatccag tctattaatt gttgccggga agctagagta 5160
agtagttcgc cagttaatag tttgcgcaac gttgttgcca ttgctacagg catcgtggtg 5220
tcacgctcgt cgtttggtat ggcttcattc agctccggtt cccaacgatc aaggcgagtt 5280
acatgatccc ccatgttgtg caaaaaagcg gttagctcct tcggtcctcc gatcgttgtc 5340
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gcgccacata gcagaacttt aaaagtgctc atcattggaa aacgttcttc ggggcgaaaa 5580
ctctcaagga tcttaccgct gttgagatcc agttcgatgt aacccactcg tgcacccaac 5640
tgatcttcag catcttttac tttcaccagc gtttctgggt gagcaaaaac aggaaggcaa 5700
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tttcaatatt attgaagcat ttatcagggt tattgtctca tgagcggata catatttgaa 5820
tgtatttaga aaaataaaca aataggggtt ccgcgcacat ttccccgaaa agtgccacct 5880
g 5881
<210> 72
<211> 4915
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GFP-Lox66-Cre expression plasmid
<400> 72
agctctgatc aagagacagg atgaggatcg tttcgcatga ttgaacaaga tggattgcac 60
gcaggttctc cggccgcttg ggtggagagg ctattcggct atgactgggc acaacagaca 120
atcggctgct ctgatgccgc cgtgttccgg ctgtcagcgc aggggcgccc ggttcttttt 180
gtcaagaccg acctgtccgg tgccctgaat gaactgcaag acgaggcagc gcggctatcg 240
tggctggcca cgacgggcgt tccttgcgca gctgtgctcg acgttgtcac tgaagcggga 300
agggactggc tgctattggg cgaagtgccg gggcaggatc tccatgtcat ctacaccttg 360
ctcctgccga gaaagtatcc atcatggctg atgcaatgcg gcggctgcat acgcttgatc 420
cggctacctg cccattcgac caccaagcga aacatcgcat cgagcgagca cgtactcgga 480
tggaagccgg tcttgtcgat caggatgatc tggacgaaga gcatcagggg ctcgcgccag 540
ccgaactgtt cgccaggctc aaggcgagca tgcccgacgg cgaggatctc gtcgtgaccc 600
atggcgatgc ctgcttgccg aatatcatgg tggaaaatgg ccgcttttct ggattcatcg 660
actgtggccg gctgggtgtg gcggaccgct atcaggacat agcgttggct acccgtgata 720
ttgctgaaga gcttggcggc gaatgggctg accgcttcct cgtgctttac ggtatcgccg 780
ctcccgattc gcagcgcatc gccttctatc gccttcttga cgagttcttc tgaattatta 840
actcgagatc cactagagtg tggcggccgc attcttataa tcagcatcat gatgtggtac 900
cacatcatga tgctgattac ccccaactga gagaactcaa aggttacccc agttggggcg 960
ggcccacaaa taaagcaata gcatcacaaa tttcacaaat aaagcatttt tttcactgca 1020
ttctagttgt ggtttgtcca aactcatcga gctcgagatc tggcgaaggc gatgggggtc 1080
ttgaaggcgt gctggtactc cacgatgccc agctcggtgt tgctgtgcag ctcctccacg 1140
cggcggaagg cgaacatggg gcccccgttc tgcaggatgc tggggtggat ggcgctcttg 1200
aagtgcatgt ggctgtccac cacgaagctg tagtagccgc cgtcgcgcag gctgaaggtg 1260
cgggcgaagc tgcccaccag cacgttatcg cccatggggt gcaggtgctc cacggtggcg 1320
ttgctgcgga tgatcttgtc ggtgaagatc acgctgtcct cggggaagcc ggtgcccacc 1380
accttgaagt cgccgatcac gcggccggcc tcgtagcggt agctgaagct cacgtgcagc 1440
acgccgccgt cctcgtactt ctcgatgcgg gtgttggtgt agccgccgtt gttgatggcg 1500
tgcaggaagg ggttctcgta gccgctgggg taggtgccga agtggtagaa gccgtagccc 1560
atcacgtggc tcagcaggta ggggctgaag gtcagggcgc ctttggtgct cttcatcttg 1620
ttggtcatgc ggccctgctc gggggtgccc tctccgccgc ccaccagctc gaactccacg 1680
ccgttcaggg tgccggtgat gcggcactcg atcttcatgg cgggcatggt ggcgaccggt 1740
agcgctagcg gcttcggata acttcgtata gcatacatta tacgaacggt aagcgctacc 1800
gccggcatac ccaagtgaag ttgctcgcag cttatagtcg cgcccgggga gcccaagggc 1860
acgccctggc accgcggccg ctgagtctcg accatcatca tcatcatcat tgagtttatc 1920
tgggataaca gggtaatgtc atctagggat aacagggtat gtcatctggg ataacagggt 1980
aatgtatcta gggataacag ggtaatgtca tctgggataa cagggtaatg tcatctaggg 2040
ataacagggt atgtcatctg ggataacagg gtaatgtatc tagggataac agggtaatgt 2100
catctgggat aacagggtaa tgtcatctag ggataacagg gtatgtcatc tgggataaca 2160
gggtaatgta tctagggata acagggtaat gtcatctggg ataacagggt aatgtcatct 2220
agggataaca gggtatgtca tctgggataa cagggtaatg tatctaggga taacagggta 2280
atgtcatctg ggataacagg gtaatgtcat ctagggataa cagggtatgt catctgggat 2340
aacagggtaa tgtatctagg gataacaggg taatgtcatc tgggataaca gggtaatgtc 2400
atctagggat aacagggtat gtcatctggg ataacagggt aatgtatcta gggataacag 2460
ggtaatgtca tctgggataa cagggtaatg tcatctaggg ataacagggt aaatgtcatc 2520
tagggataac agggtaatgt catctaggga taacagggta atgtcatctg ggataacagg 2580
gtaatgtcat ctagggataa cagggtaatg tatcgccagc gtcgcacagc atgtttgctt 2640
gtcgccgtcg cgtctgtcac atcttttccg ccagcagtta gggattagcg tcttaagctg 2700
gcgcgaggac caacgtatca gccaggcgaa gctgcttttg agcaccaccc ggatgcctat 2760
cgccaccgtc ggtcgcaatg ttggttttga cgatcaactc tatttctcgc gggtatttaa 2820
aaaatgcacc ggggccagcc cgagcgagtt ccgtgccggt tgtgaagaaa aagtgaatga 2880
tgtagccgtc aagttgtcat aattggtaac gaatcagaca attgacggct tgacggagta 2940
gcatagggtt tgcagaatcc ctgcttcgtc catttgacag gcacattatg catgccgctt 3000
cgccttcgcg cgcgaattga tctgctgcct cgcgcgtttc ggtgatgacg gtgaaaacct 3060
ctgacacatg cagctcccgg agacggtcac agcttgtctg taagcggatg ccgggagcag 3120
acaagcccgt cagggcgcgt cagcgggtgt tggcgggtgt cggggcgcag ccatgaccca 3180
gtcacgtagc gatagcggag tgtatactgg cttaactatg cggcatcaga gcagattgta 3240
ctgagagtgc accatatgcg gtgtgaaata ccgcacagat gcgtaaggag aaaataccgc 3300
atcaggcgct cttccgcttc ctcgctcact gactcgctgc gctcggtcgt tcggctgcgg 3360
cgagcggtat cagctcactc aaaggcggta atacggttat ccacagaatc aggggataac 3420
gcaggaaaga acatgtgagc aaaaggccag caaaaggcca ggaaccgtaa aaaggccgcg 3480
ttgctggcgt ttttccatag gctccgcccc cctgacgagc atcacaaaaa tcgacgctca 3540
agtcagaggt ggcgaaaccc gacaggacta taaagatacc aggcgtttcc ccctggaagc 3600
tccctcgtgc gctctcctgt tccgaccctg ccgcttaccg gatacctgtc cgcctttctc 3660
ccttcgggaa gcgtggcgct ttctcatagc tcacgctgta ggtatctcag ttcggtgtag 3720
gtcgttcgct ccaagctggg ctgtgtgcac gaaccccccg ttcagcccga ccgctgcgcc 3780
ttatccggta actatcgtct tgagtccaac ccggtaagac acgacttatc gccactggca 3840
gcagccactg gtaacaggat tagcagagcg aggtatgtag gcggtgctac agagttcttg 3900
aagtggtggc ctaactacgg ctacactaga aggacagtat ttggtatctg cgctctgctg 3960
aagccagtta ccttcggaaa aagagttggt agctcttgat ccggcaaaca aaccaccgct 4020
ggtagcggtg gtttttttgt ttgcaagcag cagattacgc gcagaaaaaa aggatctcaa 4080
gaagatcctt tgatcttttc tacggggtct gacgctcagt ggaacgaaaa ctcacgttaa 4140
gggattttgg tcatgagcgg atacatattt gaatgtattt agaaaaataa acaaaagagt 4200
ttgtagaaac gcaaaaaggc catccgtcag gatggccttc tgcttaattt gatgcctggc 4260
agtttatggc gggcgtcctg cccgccaccc tccgggccgt tgcttcgcaa cgttcaaatc 4320
cgctcccggc ggatttgtcc tactcaggag agcgttcacc gacaaacaac agataaaacg 4380
aaaggcccag tctttcgact gagcctttcg ttttatttga tgcctggcag ttccctactc 4440
tcgcatgggg agaccccaca ctaccatcgg cgctacggcg tttcacttct gagttcggca 4500
tggggtcagg tgggaccacc gcgctactgc cgccaggcaa attctgtttt atcagaccgc 4560
ttctgcgttc tgatttaatc tgtatcaggc tgaaaatctt ctctcatccg ccaaaacagc 4620
caagctggag accgtttggc ccccctcgag cacgtagaaa gccagtccgc agaaacggtg 4680
ctgaccccgg atgaatgtca gctactgggc tatctggaca agggaaaacg caagcgcaaa 4740
gagaaagcag gtagcttgca gtgggcttac atggcgatag ctagactggg cggttttatg 4800
gacagcaagc gaaccggaat tgccagctgg ggcgccctct ggtaaggttg ggaagccctg 4860
caaagtaaac tggatggctt tctcgccgcc aaggatctga tggcgcaggg gatca 4915
<210> 73
<211> 10815
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> pCMV-PE2-P2A-Cre
<400> 73
acgcgttgac attgattatt gactagttat taatagtaat caattacggg gtcattagtt 60
catagcccat atatggagtt ccgcgttaca taacttacgg taaatggccc gcctggctga 120
ccgcccaacg acccccgccc attgacgtca ataatgacgt atgttcccat agtaacgcca 180
atagggactt tccattgacg tcaatgggtg gagtatttac ggtaaactgc ccacttggca 240
gtacatcaag tgtatcatat gccaagtacg ccccctattg acgtcaatga cggtaaatgg 300
cccgcctggc attatgccca gtacatgacc ttatgggact ttcctacttg gcagtacatc 360
tacgtattag tcatcgctat taccatggtg atgcggtttt ggcagtacat caatgggcgt 420
ggatagcggt ttgactcacg gggatttcca agtctccacc ccattgacgt caatgggagt 480
ttgttttggc accaaaatca acgggacttt ccaaaatgtc gtaacaactc cgccccattg 540
acgcaaatgg gcggtaggcg tgtacggtgg gaggtctata taagcagagc tggtttagtg 600
aaccgtcaga tccgctagag atccgcggcc gctaatacga ctcactatag ggagagccgc 660
caccatgaaa cggacagccg acggaagcga gttcgagtca ccaaagaaga agcggaaagt 720
cgacaagaag tacagcatcg gcctggacat cggcaccaac tctgtgggct gggccgtgat 780
caccgacgag tacaaggtgc ccagcaagaa attcaaggtg ctgggcaaca ccgaccggca 840
cagcatcaag aagaacctga tcggagccct gctgttcgac agcggcgaaa cagccgaggc 900
cacccggctg aagagaaccg ccagaagaag atacaccaga cggaagaacc ggatctgcta 960
tctgcaagag atcttcagca acgagatggc caaggtggac gacagcttct tccacagact 1020
ggaagagtcc ttcctggtgg aagaggataa gaagcacgag cggcacccca tcttcggcaa 1080
catcgtggac gaggtggcct accacgagaa gtaccccacc atctaccacc tgagaaagaa 1140
actggtggac agcaccgaca aggccgacct gcggctgatc tatctggccc tggcccacat 1200
gatcaagttc cggggccact tcctgatcga gggcgacctg aaccccgaca acagcgacgt 1260
ggacaagctg ttcatccagc tggtgcagac ctacaaccag ctgttcgagg aaaaccccat 1320
caacgccagc ggcgtggacg ccaaggccat cctgtctgcc agactgagca agagcagacg 1380
gctggaaaat ctgatcgccc agctgcccgg cgagaagaag aatggcctgt tcggaaacct 1440
gattgccctg agcctgggcc tgacccccaa cttcaagagc aacttcgacc tggccgagga 1500
tgccaaactg cagctgagca aggacaccta cgacgacgac ctggacaacc tgctggccca 1560
gatcggcgac cagtacgccg acctgtttct ggccgccaag aacctgtccg acgccatcct 1620
gctgagcgac atcctgagag tgaacaccga gatcaccaag gcccccctga gcgcctctat 1680
gatcaagaga tacgacgagc accaccagga cctgaccctg ctgaaagctc tcgtgcggca 1740
gcagctgcct gagaagtaca aagagatttt cttcgaccag agcaagaacg gctacgccgg 1800
ctacattgac ggcggagcca gccaggaaga gttctacaag ttcatcaagc ccatcctgga 1860
aaagatggac ggcaccgagg aactgctcgt gaagctgaac agagaggacc tgctgcggaa 1920
gcagcggacc ttcgacaacg gcagcatccc ccaccagatc cacctgggag agctgcacgc 1980
cattctgcgg cggcaggaag atttttaccc attcctgaag gacaaccggg aaaagatcga 2040
gaagatcctg accttccgca tcccctacta cgtgggccct ctggccaggg gaaacagcag 2100
attcgcctgg atgaccagaa agagcgagga aaccatcacc ccctggaact tcgaggaagt 2160
ggtggacaag ggcgcttccg cccagagctt catcgagcgg atgaccaact tcgataagaa 2220
cctgcccaac gagaaggtgc tgcccaagca cagcctgctg tacgagtact tcaccgtgta 2280
taacgagctg accaaagtga aatacgtgac cgagggaatg agaaagcccg ccttcctgag 2340
cggcgagcag aaaaaggcca tcgtggacct gctgttcaag accaaccgga aagtgaccgt 2400
gaagcagctg aaagaggact acttcaagaa aatcgagtgc ttcgactccg tggaaatctc 2460
cggcgtggaa gatcggttca acgcctccct gggcacatac cacgatctgc tgaaaattat 2520
caaggacaag gacttcctgg acaatgagga aaacgaggac attctggaag atatcgtgct 2580
gaccctgaca ctgtttgagg acagagagat gatcgaggaa cggctgaaaa cctatgccca 2640
cctgttcgac gacaaagtga tgaagcagct gaagcggcgg agatacaccg gctggggcag 2700
gctgagccgg aagctgatca acggcatccg ggacaagcag tccggcaaga caatcctgga 2760
tttcctgaag tccgacggct tcgccaacag aaacttcatg cagctgatcc acgacgacag 2820
cctgaccttt aaagaggaca tccagaaagc ccaggtgtcc ggccagggcg atagcctgca 2880
cgagcacatt gccaatctgg ccggcagccc cgccattaag aagggcatcc tgcagacagt 2940
gaaggtggtg gacgagctcg tgaaagtgat gggccggcac aagcccgaga acatcgtgat 3000
cgaaatggcc agagagaacc agaccaccca gaagggacag aagaacagcc gcgagagaat 3060
gaagcggatc gaagagggca tcaaagagct gggcagccag atcctgaaag aacaccccgt 3120
ggaaaacacc cagctgcaga acgagaagct gtacctgtac tacctgcaga atgggcggga 3180
tatgtacgtg gaccaggaac tggacatcaa ccggctgtcc gactacgatg tggacgctat 3240
cgtgcctcag agctttctga aggacgactc catcgacaac aaggtgctga ccagaagcga 3300
caagaaccgg ggcaagagcg acaacgtgcc ctccgaagag gtcgtgaaga agatgaagaa 3360
ctactggcgg cagctgctga acgccaagct gattacccag agaaagttcg acaatctgac 3420
caaggccgag agaggcggcc tgagcgaact ggataaggcc ggcttcatca agagacagct 3480
ggtggaaacc cggcagatca caaagcacgt ggcacagatc ctggactccc ggatgaacac 3540
taagtacgac gagaatgaca agctgatccg ggaagtgaaa gtgatcaccc tgaagtccaa 3600
gctggtgtcc gatttccgga aggatttcca gttttacaaa gtgcgcgaga tcaacaacta 3660
ccaccacgcc cacgacgcct acctgaacgc cgtcgtggga accgccctga tcaaaaagta 3720
ccctaagctg gaaagcgagt tcgtgtacgg cgactacaag gtgtacgacg tgcggaagat 3780
gatcgccaag agcgagcagg aaatcggcaa ggctaccgcc aagtacttct tctacagcaa 3840
catcatgaac tttttcaaga ccgagattac cctggccaac ggcgagatcc ggaagcggcc 3900
tctgatcgag acaaacggcg aaaccgggga gatcgtgtgg gataagggcc gggattttgc 3960
caccgtgcgg aaagtgctga gcatgcccca agtgaatatc gtgaaaaaga ccgaggtgca 4020
gacaggcggc ttcagcaaag agtctatcct gcccaagagg aacagcgata agctgatcgc 4080
cagaaagaag gactgggacc ctaagaagta cggcggcttc gacagcccca ccgtggccta 4140
ttctgtgctg gtggtggcca aagtggaaaa gggcaagtcc aagaaactga agagtgtgaa 4200
agagctgctg gggatcacca tcatggaaag aagcagcttc gagaagaatc ccatcgactt 4260
tctggaagcc aagggctaca aagaagtgaa aaaggacctg atcatcaagc tgcctaagta 4320
ctccctgttc gagctggaaa acggccggaa gagaatgctg gcctctgccg gcgaactgca 4380
gaagggaaac gaactggccc tgccctccaa atatgtgaac ttcctgtacc tggccagcca 4440
ctatgagaag ctgaagggct cccccgagga taatgagcag aaacagctgt ttgtggaaca 4500
gcacaagcac tacctggacg agatcatcga gcagatcagc gagttctcca agagagtgat 4560
cctggccgac gctaatctgg acaaagtgct gtccgcctac aacaagcacc gggataagcc 4620
catcagagag caggccgaga atatcatcca cctgtttacc ctgaccaatc tgggagcccc 4680
tgccgccttc aagtactttg acaccaccat cgaccggaag aggtacacca gcaccaaaga 4740
ggtgctggac gccaccctga tccaccagag catcaccggc ctgtacgaga cacggatcga 4800
cctgtctcag ctgggaggtg actctggagg atctagcgga ggatcctctg gcagcgagac 4860
accaggaaca agcgagtcag caacaccaga gagcagtggc ggcagcagcg gcggcagcag 4920
caccctaaat atagaagatg agtatcggct acatgagacc tcaaaagagc cagatgtttc 4980
tctagggtcc acatggctgt ctgattttcc tcaggcctgg gcggaaaccg ggggcatggg 5040
actggcagtt cgccaagctc ctctgatcat acctctgaaa gcaacctcta cccccgtgtc 5100
cataaaacaa taccccatgt cacaagaagc cagactgggg atcaagcccc acatacagag 5160
actgttggac cagggaatac tggtaccctg ccagtccccc tggaacacgc ccctgctacc 5220
cgttaagaaa ccagggacta atgattatag gcctgtccag gatctgagag aagtcaacaa 5280
gcgggtggaa gacatccacc ccaccgtgcc caacccttac aacctcttga gcgggctccc 5340
accgtcccac cagtggtaca ctgtgcttga tttaaaggat gcctttttct gcctgagact 5400
ccaccccacc agtcagcctc tcttcgcctt tgagtggaga gatccagaga tgggaatctc 5460
aggacaattg acctggacca gactcccaca gggtttcaaa aacagtccca ccctgtttaa 5520
tgaggcactg cacagagacc tagcagactt ccggatccag cacccagact tgatcctgct 5580
acagtacgtg gatgacttac tgctggccgc cacttctgag ctagactgcc aacaaggtac 5640
tcgggccctg ttacaaaccc tagggaacct cgggtatcgg gcctcggcca agaaagccca 5700
aatttgccag aaacaggtca agtatctggg gtatcttcta aaagagggtc agagatggct 5760
gactgaggcc agaaaagaga ctgtgatggg gcagcctact ccgaagaccc ctcgacaact 5820
aagggagttc ctagggaagg caggcttctg tcgcctcttc atccctgggt ttgcagaaat 5880
ggcagccccc ctgtaccctc tcaccaaacc ggggactctg tttaattggg gcccagacca 5940
acaaaaggcc tatcaagaaa tcaagcaagc tcttctaact gccccagccc tggggttgcc 6000
agatttgact aagccctttg aactctttgt cgacgagaag cagggctacg ccaaaggtgt 6060
cctaacgcaa aaactgggac cttggcgtcg gccggtggcc tacctgtcca aaaagctaga 6120
cccagtagca gctgggtggc ccccttgcct acggatggta gcagccattg ccgtactgac 6180
aaaggatgca ggcaagctaa ccatgggaca gccactagtc attctggccc cccatgcagt 6240
agaggcacta gtcaaacaac cccccgaccg ctggctttcc aacgcccgga tgactcacta 6300
tcaggccttg cttttggaca cggaccgggt ccagttcgga ccggtggtag ccctgaaccc 6360
ggctacgctg ctcccactgc ctgaggaagg gctgcaacac aactgccttg atatcctggc 6420
cgaagcccac ggaacccgac ccgacctaac ggaccagccg ctcccagacg ccgaccacac 6480
ctggtacacg gatggaagca gtctcttaca agagggacag cgtaaggcgg gagctgcggt 6540
gaccaccgag accgaggtaa tctgggctaa agccctgcca gccgggacat ccgctcagcg 6600
ggctgaactg atagcactca cccaggccct aaagatggca gaaggtaaga agctaaatgt 6660
ttatactgat agccgttatg cttttgctac tgcccatatc catggagaaa tatacagaag 6720
gcgtgggtgg ctcacatcag aaggcaaaga gatcaaaaat aaagacgaga tcttggccct 6780
actaaaagcc ctctttctgc ccaaaagact tagcataatc cattgtccag gacatcaaaa 6840
gggacacagc gccgaggcta gaggcaaccg gatggctgac caagcggccc gaaaggcagc 6900
catcacagag actccagaca cctctaccct cctcatagaa aattcatcac cctctggcgg 6960
ctcaaaaaga accgccgacg gcagcgaatt cgagcccaag aagaagagga aagtcggaag 7020
cggagctact aacttcagcc tgctgaagca ggctggcgac gtggaggaga accctggacc 7080
taatttactg accgtacacc aaaatttgcc tgcattaccg gtcgatgcaa cgagtgatga 7140
ggttcgcaag aacctgatgg acatgttcag ggatcgccag gcgttttctg agcatacctg 7200
gaaaatgctt ctgtccgttt gccggtcgtg ggcggcatgg tgcaagttga ataaccggaa 7260
atggtttccc gcagaacctg aagatgttcg cgattatctt ctatatcttc aggcgcgcgg 7320
tctggcagta aaaactatcc agcaacattt gggccagcta aacatgcttc atcgtcggtc 7380
cgggctgcca cgaccaagtg acagcaatgc tgtttcactg gttatgcggc ggatccgaaa 7440
agaaaacgtt gatgccggtg aacgtgcaaa acaggctcta gcgttcgaac gcactgattt 7500
cgaccaggtt cgttcactca tggaaaatag cgatcgctgc caggatatac gtaatctggc 7560
atttctgggg attgcttata acaccctgtt acgtatagcc gaaattgcca ggatcagggt 7620
taaagatatc tcacgtactg acggtgggag aatgttaatc catattggca gaacgaaaac 7680
gctggttagc accgcaggtg tagagaaggc acttagcctg ggggtaacta aactggtcga 7740
gcgatggatt tccgtctctg gtgtagctga tgatccgaat aactacctgt tttgccgggt 7800
cagaaaaaat ggtgttgccg cgccatctgc caccagccag ctatcaactc gcgccctgga 7860
agggattttt gaagcaactc atcgattgat ttacggcgct aaggatgact ctggtcagag 7920
atacctggcc tggtctggac acagtgcccg tgtcggagcc gcgcgagata tggcccgcgc 7980
tggagtttca ataccggaga tcatgcaagc tggtggctgg accaatgtaa atattgtcat 8040
gaactatatc cgtaacctgg atagtgaaac aggggcaatg gtgcgcctgc tggaagatgg 8100
cgattaattt aaacccgctg atcagcctcg actgtgcctt ctagttgcca gccatctgtt 8160
gtttgcccct cccccgtgcc ttccttgacc ctggaaggtg ccactcccac tgtcctttcc 8220
taataaaatg agaaaattgc atcgcattgt ctgagtaggt gtcattctat tctggggggt 8280
ggggtggggc aggacagcaa gggggaggat tgggaagaca atagcaggca tgctggggat 8340
gcggtgggct ctatggcttc tgaggcggaa agaaccagct ggggctcgat accgtcgacc 8400
tctagctaga gcttggcgta atcatggtca tagctgtttc ctgtgtgaaa ttgttatccg 8460
ctcacaattc cacacaacat acgagccgga agcataaagt gtaaagccta gggtgcctaa 8520
tgagtgagct aactcacatt aattgcgttg cgctcactgc ccgctttcca gtcgggaaac 8580
ctgtcgtgcc agctgcatta atgaatcggc caacgcgcgg ggagaggcgg tttgcgtatt 8640
gggcgctctt ccgcttcctc gctcactgac tcgctgcgct cggtcgttcg gctgcggcga 8700
gcggtatcag ctcactcaaa ggcggtaata cggttatcca cagaatcagg ggataacgca 8760
ggaaagaaca tgtgagcaaa aggccagcaa aaggccagga accgtaaaaa ggccgcgttg 8820
ctggcgtttt tccataggct ccgcccccct gacgagcatc acaaaaatcg acgctcaagt 8880
cagaggtggc gaaacccgac aggactataa agataccagg cgtttccccc tggaagctcc 8940
ctcgtgcgct ctcctgttcc gaccctgccg cttaccggat acctgtccgc ctttctccct 9000
tcgggaagcg tggcgctttc tcatagctca cgctgtaggt atctcagttc ggtgtaggtc 9060
gttcgctcca agctgggctg tgtgcacgaa ccccccgttc agcccgaccg ctgcgcctta 9120
tccggtaact atcgtcttga gtccaacccg gtaagacacg acttatcgcc actggcagca 9180
gccactggta acaggattag cagagcgagg tatgtaggcg gtgctacaga gttcttgaag 9240
tggtggccta actacggcta cactagaaga acagtatttg gtatctgcgc tctgctgaag 9300
ccagttacct tcggaaaaag agttggtagc tcttgatccg gcaaacaaac caccgctggt 9360
agcggtggtt tttttgtttg caagcagcag attacgcgca gaaaaaaagg atctcaagaa 9420
gatcctttga tcttttctac ggggtctgac gctcagtgga acgaaaactc acgttaaggg 9480
attttggtca tgagattatc aaaaaggatc ttcacctaga tccttttaaa ttaaaaatga 9540
agttttaaat caatctaaag tatatatgag taaacttggt ctgacagtta ccaatgctta 9600
atcagtgagg cacctatctc agcgatctgt ctatttcgtt catccatagt tgcctgactc 9660
cccgtcgtgt agataactac gatacgggag ggcttaccat ctggccccag tgctgcaatg 9720
ataccgcgag acccacgctc accggctcca gatttatcag caataaacca gccagccgga 9780
agggccgagc gcagaagtgg tcctgcaact ttatccgcct ccatccagtc tattaattgt 9840
tgccgggaag ctagagtaag tagttcgcca gttaatagtt tgcgcaacgt tgttgccatt 9900
gctacaggca tcgtggtgtc acgctcgtcg tttggtatgg cttcattcag ctccggttcc 9960
caacgatcaa ggcgagttac atgatccccc atgttgtgca aaaaagcggt tagctccttc 10020
ggtcctccga tcgttgtcag aagtaagttg gccgcagtgt tatcactcat ggttatggca 10080
gcactgcata attctcttac tgtcatgcca tccgtaagat gcttttctgt gactggtgag 10140
tactcaacca agtcattctg agaatagtgt atgcggcgac cgagttgctc ttgcccggcg 10200
tcaatacggg ataataccgc gccacatagc agaactttaa aagtgctcat cattggaaaa 10260
cgttcttcgg ggcgaaaact ctcaaggatc ttaccgctgt tgagatccag ttcgatgtaa 10320
cccactcgtg cacccaactg atcttcagca tcttttactt tcaccagcgt ttctgggtga 10380
gcaaaaacag gaaggcaaaa tgccgcaaaa aagggaataa gggcgacacg gaaatgttga 10440
atactcatac tcttcctttt tcaatattat tgaagcattt atcagggtta ttgtctcatg 10500
agcggataca tatttgaatg tatttagaaa aataaacaaa taggggttcc gcgcacattt 10560
ccccgaaaag tgccacctga cgtcgacgga tcgggagatc gatctcccga tcccctaggg 10620
tcgactctca gtacaatctg ctctgatgcc gcatagttaa gccagtatct gctccctgct 10680
tgtgtgttgg aggtcgctga gtagtgcgcg agcaaaattt aagctacaac aaggcaaggc 10740
ttgaccgaca attgcatgaa gaatctgctt agggttaggc gttttgcgct gcttcgcgat 10800
gtacgggcca gatat 10815
<210> 74
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> +90ngRNA guide sequence
<400> 74
gtcaaccagt atcccggtgc 20
<210> 75
<211> 96
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> +90ngRNA
<400> 75
gtcaaccagt atcccggtgc gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgc 96
<210> 76
<211> 4968
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GFP minicircle template (before cleavage)
<400> 76
tgatcccctg cgccatcaga tccttggcgg cgagaaagcc atccagttta ctttgcaggg 60
cttcccaacc ttaccagagg gcgccccagc tggcaattcc ggttcgcttg ctgtccataa 120
aaccgcccag tctagctatc gccatgtaag cccactgcaa gctacctgct ttctctttgc 180
gcttgcgttt tcccttgtcc agatagccca gtagctgaca ttcatccggg gtcagcaccg 240
tttctgcgga ctggctttct acgtgctcga ggggggccaa acggtctcca gcttggctgt 300
tttggcggat gagagaagat tttcagcctg atacagatta aatcagaacg cagaagcggt 360
ctgataaaac agaatttgcc tggcggcagt agcgcggtgg tcccacctga ccccatgccg 420
aactcagaag tgaaacgccg tagcgccgat ggtagtgtgg ggtctcccca tgcgagagta 480
gggaactgcc aggcatcaaa taaaacgaaa ggctcagtcg aaagactggg cctttcgttt 540
tatctgttgt ttgtcggtga acgctctcct gagtaggaca aatccgccgg gagcggattt 600
gaacgttgcg aagcaacggc ccggagggtg gcgggcagga cgcccgccat aaactgccag 660
gcatcaaatt aagcagaagg ccatcctgac ggatggcctt tttgcgtttc tacaaactct 720
tttgtttatt tttctaaata cattcaaata tgtatccgct catgaccaaa atcccttaac 780
gtgagttttc gttccactga gcgtcagacc ccgtagaaaa gatcaaagga tcttcttgag 840
atcctttttt tctgcgcgta atctgctgct tgcaaacaaa aaaaccaccg ctaccagcgg 900
tggtttgttt gccggatcaa gagctaccaa ctctttttcc gaaggtaact ggcttcagca 960
gagcgcagat accaaatact gtccttctag tgtagccgta gttaggccac cacttcaaga 1020
actctgtagc accgcctaca tacctcgctc tgctaatcct gttaccagtg gctgctgcca 1080
gtggcgataa gtcgtgtctt accgggttgg actcaagacg atagttaccg gataaggcgc 1140
agcggtcggg ctgaacgggg ggttcgtgca cacagcccag cttggagcga acgacctaca 1200
ccgaactgag atacctacag cgtgagctat gagaaagcgc cacgcttccc gaagggagaa 1260
aggcggacag gtatccggta agcggcaggg tcggaacagg agagcgcacg agggagcttc 1320
cagggggaaa cgcctggtat ctttatagtc ctgtcgggtt tcgccacctc tgacttgagc 1380
gtcgattttt gtgatgctcg tcaggggggc ggagcctatg gaaaaacgcc agcaacgcgg 1440
cctttttacg gttcctggcc ttttgctggc cttttgctca catgttcttt cctgcgttat 1500
cccctgattc tgtggataac cgtattaccg cctttgagtg agctgatacc gctcgccgca 1560
gccgaacgac cgagcgcagc gagtcagtga gcgaggaagc ggaagagcgc ctgatgcggt 1620
attttctcct tacgcatctg tgcggtattt cacaccgcat atggtgcact ctcagtacaa 1680
tctgctctga tgccgcatag ttaagccagt atacactccg ctatcgctac gtgactgggt 1740
catggctgcg ccccgacacc cgccaacacc cgctgacgcg ccctgacggg cttgtctgct 1800
cccggcatcc gcttacagac aagctgtgac cgtctccggg agctgcatgt gtcagaggtt 1860
ttcaccgtca tcaccgaaac gcgcgaggca gcagatcaat tcgcgcgcga aggcgaagcg 1920
gcatgcataa tgtgcctgtc aaatggacga agcagggatt ctgcaaaccc tatgctactc 1980
cgtcaagccg tcaattgtct gattcgttac caattatgac aacttgacgg ctacatcatt 2040
cactttttct tcacaaccgg cacggaactc gctcgggctg gccccggtgc attttttaaa 2100
tacccgcgag aaatagagtt gatcgtcaaa accaacattg cgaccgacgg tggcgatagg 2160
catccgggtg gtgctcaaaa gcagcttcgc ctggctgata cgttggtcct cgcgccagct 2220
taagacgcta atccctaact gctggcggaa aagatgtgac agacgcgacg gcgacaagca 2280
aacatgctgt gcgacgctgg cgatacatta ccctgttatc cctagatgac attaccctgt 2340
tatcccagat gacattaccc tgttatccct agatgacatt accctgttat ccctagatga 2400
catttaccct gttatcccta gatgacatta ccctgttatc ccagatgaca ttaccctgtt 2460
atccctagat acattaccct gttatcccag atgacatacc ctgttatccc tagatgacat 2520
taccctgtta tcccagatga cattaccctg ttatccctag atacattacc ctgttatccc 2580
agatgacata ccctgttatc cctagatgac attaccctgt tatcccagat gacattaccc 2640
tgttatccct agatacatta ccctgttatc ccagatgaca taccctgtta tccctagatg 2700
acattaccct gttatcccag atgacattac cctgttatcc ctagatacat taccctgtta 2760
tcccagatga cataccctgt tatccctaga tgacattacc ctgttatccc agatgacatt 2820
accctgttat ccctagatac attaccctgt tatcccagat gacataccct gttatcccta 2880
gatgacatta ccctgttatc ccagatgaca ttaccctgtt atccctagat acattaccct 2940
gttatcccag atgacatacc ctgttatccc tagatgacat taccctgtta tcccagataa 3000
actcaatgat gatgatgatg atggtcgaga ctcagcggcc gcggtgccag ggcgtgccct 3060
tgggctcccc gggcgcgact ataagctgcg agcaacttca cttgggtatg ccggcggtag 3120
cgcttaccgt tcgtataatg tatgctatac gaagttatcc gaagccgcta gcggtggttt 3180
gtctggtcaa ccaccgcggt ctcagtggtg tacggtacaa acccagctac cggtcgccac 3240
catgcccgcc atgaagatcg agtgccgcat caccggcacc ctgaacggcg tggagttcga 3300
gctggtgggc ggcggagagg gcacccccga gcagggccgc atgaccaaca agatgaagag 3360
caccaaaggc gccctgacct tcagccccta cctgctgagc cacgtgatgg gctacggctt 3420
ctaccacttc ggcacctacc ccagcggcta cgagaacccc ttcctgcacg ccatcaacaa 3480
cggcggctac accaacaccc gcatcgagaa gtacgaggac ggcggcgtgc tgcacgtgag 3540
cttcagctac cgctacgagg ccggccgcgt gatcggcgac ttcaaggtgg tgggcaccgg 3600
cttccccgag gacagcgtga tcttcaccga caagatcatc cgcagcaacg ccaccgtgga 3660
gcacctgcac cccatgggcg ataacgtgct ggtgggcagc ttcgcccgca ccttcagcct 3720
gcgcgacggc ggctactaca gcttcgtggt ggacagccac atgcacttca agagcgccat 3780
ccaccccagc atcctgcaga acgggggccc catgttcgcc ttccgccgcg tggaggagct 3840
gcacagcaac accgagctgg gcatcgtgga gtaccagcac gccttcaaga cccccatcgc 3900
cttcgccaga tctcgagctc gatgagtttg gacaaaccac aactagaatg cagtgaaaaa 3960
aatgctttat ttgtgaaatt tgtgatgcta ttgctttatt tgtgggcccg ccccaactgg 4020
ggtaaccttt gagttctctc agttgggggt aatcagcatc atgatgtggt accacatcat 4080
gatgctgatt ataagaatgc ggccgccaca ctctagtgga tctcgagtta ataattcaga 4140
agaactcgtc aagaaggcga tagaaggcga tgcgctgcga atcgggagcg gcgataccgt 4200
aaagcacgag gaagcggtca gcccattcgc cgccaagctc ttcagcaata tcacgggtag 4260
ccaacgctat gtcctgatag cggtccgcca cacccagccg gccacagtcg atgaatccag 4320
aaaagcggcc attttccacc atgatattcg gcaagcaggc atcgccatgg gtcacgacga 4380
gatcctcgcc gtcgggcatg ctcgccttga gcctggcgaa cagttcggct ggcgcgagcc 4440
cctgatgctc ttcgtccaga tcatcctgat cgacaagacc ggcttccatc cgagtacgtg 4500
ctcgctcgat gcgatgtttc gcttggtggt cgaatgggca ggtagccgga tcaagcgtat 4560
gcagccgccg cattgcatca gccatgatgg atactttctc ggcaggagca aggtgtagat 4620
gacatggaga tcctgccccg gcacttcgcc caatagcagc cagtcccttc ccgcttcagt 4680
gacaacgtcg agcacagctg cgcaaggaac gcccgtcgtg gccagccacg atagccgcgc 4740
tgcctcgtct tgcagttcat tcagggcacc ggacaggtcg gtcttgacaa aaagaaccgg 4800
gcgcccctgc gctgacagcc ggaacacggc ggcatcagag cagccgattg tctgttgtgc 4860
ccagtcatag ccgaatagcc tctccaccca agcggccgga gaacctgcgt gcaatccatc 4920
ttgttcaatc atgcgaaacg atcctcatcc tgtctcttga tcagagct 4968
<210> 77
<211> 4855
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GLuc minicircle template
<400> 77
tgatcccctg cgccatcaga tccttggcgg cgagaaagcc atccagttta ctttgcaggg 60
cttcccaacc ttaccagagg gcgccccagc tggcaattcc ggttcgcttg ctgtccataa 120
aaccgcccag tctagctatc gccatgtaag cccactgcaa gctacctgct ttctctttgc 180
gcttgcgttt tcccttgtcc agatagccca gtagctgaca ttcatccggg gtcagcaccg 240
tttctgcgga ctggctttct acgtgctcga ggggggccaa acggtctcca gcttggctgt 300
tttggcggat gagagaagat tttcagcctg atacagatta aatcagaacg cagaagcggt 360
ctgataaaac agaatttgcc tggcggcagt agcgcggtgg tcccacctga ccccatgccg 420
aactcagaag tgaaacgccg tagcgccgat ggtagtgtgg ggtctcccca tgcgagagta 480
gggaactgcc aggcatcaaa taaaacgaaa ggctcagtcg aaagactggg cctttcgttt 540
tatctgttgt ttgtcggtga acgctctcct gagtaggaca aatccgccgg gagcggattt 600
gaacgttgcg aagcaacggc ccggagggtg gcgggcagga cgcccgccat aaactgccag 660
gcatcaaatt aagcagaagg ccatcctgac ggatggcctt tttgcgtttc tacaaactct 720
tttgtttatt tttctaaata cattcaaata tgtatccgct catgaccaaa atcccttaac 780
gtgagttttc gttccactga gcgtcagacc ccgtagaaaa gatcaaagga tcttcttgag 840
atcctttttt tctgcgcgta atctgctgct tgcaaacaaa aaaaccaccg ctaccagcgg 900
tggtttgttt gccggatcaa gagctaccaa ctctttttcc gaaggtaact ggcttcagca 960
gagcgcagat accaaatact gtccttctag tgtagccgta gttaggccac cacttcaaga 1020
actctgtagc accgcctaca tacctcgctc tgctaatcct gttaccagtg gctgctgcca 1080
gtggcgataa gtcgtgtctt accgggttgg actcaagacg atagttaccg gataaggcgc 1140
agcggtcggg ctgaacgggg ggttcgtgca cacagcccag cttggagcga acgacctaca 1200
ccgaactgag atacctacag cgtgagctat gagaaagcgc cacgcttccc gaagggagaa 1260
aggcggacag gtatccggta agcggcaggg tcggaacagg agagcgcacg agggagcttc 1320
cagggggaaa cgcctggtat ctttatagtc ctgtcgggtt tcgccacctc tgacttgagc 1380
gtcgattttt gtgatgctcg tcaggggggc ggagcctatg gaaaaacgcc agcaacgcgg 1440
cctttttacg gttcctggcc ttttgctggc cttttgctca catgttcttt cctgcgttat 1500
cccctgattc tgtggataac cgtattaccg cctttgagtg agctgatacc gctcgccgca 1560
gccgaacgac cgagcgcagc gagtcagtga gcgaggaagc ggaagagcgc ctgatgcggt 1620
attttctcct tacgcatctg tgcggtattt cacaccgcat atggtgcact ctcagtacaa 1680
tctgctctga tgccgcatag ttaagccagt atacactccg ctatcgctac gtgactgggt 1740
catggctgcg ccccgacacc cgccaacacc cgctgacgcg ccctgacggg cttgtctgct 1800
cccggcatcc gcttacagac aagctgtgac cgtctccggg agctgcatgt gtcagaggtt 1860
ttcaccgtca tcaccgaaac gcgcgaggca gcagatcaat tcgcgcgcga aggcgaagcg 1920
gcatgcataa tgtgcctgtc aaatggacga agcagggatt ctgcaaaccc tatgctactc 1980
cgtcaagccg tcaattgtct gattcgttac caattatgac aacttgacgg ctacatcatt 2040
cactttttct tcacaaccgg cacggaactc gctcgggctg gccccggtgc attttttaaa 2100
tacccgcgag aaatagagtt gatcgtcaaa accaacattg cgaccgacgg tggcgatagg 2160
catccgggtg gtgctcaaaa gcagcttcgc ctggctgata cgttggtcct cgcgccagct 2220
taagacgcta atccctaact gctggcggaa aagatgtgac agacgcgacg gcgacaagca 2280
aacatgctgt gcgacgctgg cgatacatta ccctgttatc cctagatgac attaccctgt 2340
tatcccagat gacattaccc tgttatccct agatgacatt accctgttat ccctagatga 2400
catttaccct gttatcccta gatgacatta ccctgttatc ccagatgaca ttaccctgtt 2460
atccctagat acattaccct gttatcccag atgacatacc ctgttatccc tagatgacat 2520
taccctgtta tcccagatga cattaccctg ttatccctag atacattacc ctgttatccc 2580
agatgacata ccctgttatc cctagatgac attaccctgt tatcccagat gacattaccc 2640
tgttatccct agatacatta ccctgttatc ccagatgaca taccctgtta tccctagatg 2700
acattaccct gttatcccag atgacattac cctgttatcc ctagatacat taccctgtta 2760
tcccagatga cataccctgt tatccctaga tgacattacc ctgttatccc agatgacatt 2820
accctgttat ccctagatac attaccctgt tatcccagat gacataccct gttatcccta 2880
gatgacatta ccctgttatc ccagatgaca ttaccctgtt atccctagat acattaccct 2940
gttatcccag atgacatacc ctgttatccc tagatgacat taccctgtta tcccagataa 3000
actcaatgat gatgatgatg atggtcgaga ctcagcggcc gcggtgccag ggcgtgccct 3060
tgggctcccc gggcgcgact ataagctgcg agcaacttca cttgggtatg ccggcggtag 3120
cgcttaccgt tcgtataatg tatgctatac gaagttatcc gaagccgcta gcggtggttt 3180
gtctggtcaa ccaccgcggt ctcagtggtg tacggtacaa acccactacc ggtcgccacc 3240
atgggagtca aagttctgtt tgccctgatc tgcatcgctg tggccgaggc caagcccacc 3300
gagaacaacg aagacttcaa catcgtggcc gtggccagca acttcgcgac cacggatctc 3360
gatgctgacc gcgggaagtt gcccggcaag aagctgccgc tggaggtgct caaagagatg 3420
gaagccaatg cccggaaagc tggctgcacc aggggctgtc tgatctgcct gtcccacatc 3480
aagtgcacgc ccaagatgaa gaagttcatc ccaggacgct gccacaccta cgaaggcgac 3540
aaagagtccg cacagggcgg cataggcgag gcgatcgtcg acattcctga gattcctggg 3600
ttcaaggact tggagcccat ggagcagttc atcgcacagg tcgatctgtg tgtggactgc 3660
acaactggct gcctcaaagg gcttgccaac gtgcagtgtt ctgacctgct caagaagtgg 3720
ctgccgcaac gctgtgcgac ctttgccagc aagatccagg gccaggtgga caagatcaag 3780
ggggccggtg gtgactaagc ggagctcgat gagtttggac aaaccacaac tagaatgcag 3840
tgaaaaaaat gctttatttg tgaaatttgt gatgctattg ctttatttgt gggcccgccc 3900
caactggggt aacctttgag ttctctcagt tgggggtaat cagcatcatg atgtggtacc 3960
acatcatgat gctgattata agaatgcggc cgccacactc tagtggatct cgagttaata 4020
attcagaaga actcgtcaag aaggcgatag aaggcgatgc gctgcgaatc gggagcggcg 4080
ataccgtaaa gcacgaggaa gcggtcagcc cattcgccgc caagctcttc agcaatatca 4140
cgggtagcca acgctatgtc ctgatagcgg tccgccacac ccagccggcc acagtcgatg 4200
aatccagaaa agcggccatt ttccaccatg atattcggca agcaggcatc gccatgggtc 4260
acgacgagat cctcgccgtc gggcatgctc gccttgagcc tggcgaacag ttcggctggc 4320
gcgagcccct gatgctcttc gtccagatca tcctgatcga caagaccggc ttccatccga 4380
gtacgtgctc gctcgatgcg atgtttcgct tggtggtcga atgggcaggt agccggatca 4440
agcgtatgca gccgccgcat tgcatcagcc atgatggata ctttctcggc aggagcaagg 4500
tgtagatgac atggagatcc tgccccggca cttcgcccaa tagcagccag tcccttcccg 4560
cttcagtgac aacgtcgagc acagctgcgc aaggaacgcc cgtcgtggcc agccacgata 4620
gccgcgctgc ctcgtcttgc agttcattca gggcaccgga caggtcggtc ttgacaaaaa 4680
gaaccgggcg cccctgcgct gacagccgga acacggcggc atcagagcag ccgattgtct 4740
gttgtgccca gtcatagccg aatagcctct ccacccaagc ggccggagaa cctgcgtgca 4800
atccatcttg ttcaatcatg cgaaacgatc ctcatcctgt ctcttgatca gagct 4855
<210> 78
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> pseudo-attP
<400> 78
ccccaactgg ggtaaccttt gagttctctc agttgggg 38
<210> 79
<211> 194
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> Albumin-pegRNA-SERPIN
<400> 79
gactgaaact tcacagaata gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcttgg gatagttatg aattcaatct 120
tcaaccctat ccggatgatc ctgacgacgg agaccgccgt cgtcgacaag ccggcctctg 180
tgaagtttca gtca 194
<210> 80
<211> 189
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> Albumin-pegRNA-CPS1
<400> 80
gactgaaact tcacagaata gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcttgg gatagttatg aattcaatct 120
tcaaccctat ccggatgatc ctgacgacgg agaccgccgt cgtcgacaag ccggcctctg 180
tgaagtttc 189
<210> 81
<211> 177
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> 34bp lox71 pegRNA
<400> 81
ggcccagact gagcacgtga gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgctgga ggaagcaggg cttcctttcc 120
tctgccatca taccgttcgt atagcataca ttatacgaag ttatcgtgct cagtctg 177
<210> 82
<211> 177
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> 34bp lox66 pegRNA
<400> 82
ggcccagact gagcacgtga gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgctgga ggaagcaggg cttcctttcc 120
tctgccatca ataacttcgt atagcataca ttatacgaac ggtacgtgct cagtctg 177
<210> 83
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> gRNA2
<400> 83
ggcccagact gagcacgtga 20
<210> 84
<211> 184
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 84
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgacg agcgcggcga tatcatcatc 120
catggccgga tgatcctgac gacggagacc gccgtcgtcg acaagccggc ctgagctgcg 180
agaa 184
<210> 85
<211> 179
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 85
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgagt cggtgcgacg agcgcggcga 120
tatcatcatc catggcacaa ttaacatctc aatcaaggta aatgcttgag ctgcgagaa 179
<210> 86
<211> 179
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 86
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgagt cggtgcgacg agcgcggcga 120
tatcatcatc catggagcat ttaccttgat tgagatgtta attgtgtgag ctgcgagaa 179
<210> 87
<211> 182
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 87
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgagt cggtgcgacg agcgcggcga 120
tatcatcatc catggcaggt ttttgacgaa agtgatccag atgatccagt gagctgcgag 180
aa 182
<210> 88
<211> 182
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 88
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgagt cggtgcgacg agcgcggcga 120
tatcatcatc catggctgga tcatctggat cactttcgtc aaaaacctgt gagctgcgag 180
aa 182
<210> 89
<211> 96
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 89
gaagccggcc ttgcacatgc gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgc 96
<210> 90
<211> 164
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 90
gaagccggcc ttgcacatgc gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcatat catcatccat ggtaccgttc 120
gtatagcata cattatacga agttattgag ctgcgagaat agcc 164
<210> 91
<211> 172
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 91
gaagccggcc ttgcacatgc gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgacg agcgcggcga tatcatcatc 120
catggtaccg ttcgtatagc atacattata cgaagttatt gagctgcgag aa 172
<210> 92
<211> 189
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 92
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgctcga cgacgagcgc ggcgatatca 120
tcatccatgg ccggatgatc ctgacgacgg agaccgccgt cgtcgacaag ccggcctgag 180
ctgcgagaa 189
<210> 93
<211> 181
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 93
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgagc gcggcgatat catcatccat 120
ggccggatga tcctgacgac ggagaccgcc gtcgtcgaca agccggcctg agctgcgaga 180
a 181
<210> 94
<211> 178
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 94
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgccgcg gcgatatcat catccatggc 120
cggatgatcc tgacgacgga gaccgccgtc gtcgacaagc cggcctgagc tgcgagaa 178
<210> 95
<211> 175
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 95
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcggcg atatcatcat ccatggccgg 120
atgatcctga cgacggagac cgccgtcgtc gacaagccgg cctgagctgc gagaa 175
<210> 96
<211> 171
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 96
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcatat catcatccat ggccggatga 120
tcctgacgac ggagaccgcc gtcgtcgaca agccggcctg agctgcgaga a 171
<210> 97
<211> 194
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 97
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgctcga cgacgagcgc ggcgatatca 120
tcatccatgg ccggatgatc ctgacgacgg agaccgccgt cgtcgacaag ccggcctgag 180
ctgcgagaat agcc 194
<210> 98
<211> 189
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 98
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgacg agcgcggcga tatcatcatc 120
catggccgga tgatcctgac gacggagacc gccgtcgtcg acaagccggc ctgagctgcg 180
agaatagcc 189
<210> 99
<211> 176
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 99
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcatat catcatccat ggccggatga 120
tcctgacgac ggagaccgcc gtcgtcgaca agccggcctg agctgcgaga atagcc 176
<210> 100
<211> 194
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 100
gctgtctccg ccgcccgcca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcctgc ccatccgcgg cggcacgggg 120
gtcgcagtcg ccatgccgga tgatcctgac gacggagacc gccgtcgtcg acaagccggc 180
ccgggcggcg gaga 194
<210> 101
<211> 189
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 101
gctgtctccg ccgcccgcca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgccatc cgcggcggca cgggggtcgc 120
agtcgccatg ccggatgatc ctgacgacgg agaccgccgt cgtcgacaag ccggcccggg 180
cggcggaga 189
<210> 102
<211> 184
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 102
gctgtctccg ccgcccgcca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgcgg cggcacgggg gtcgcagtcg 120
ccatgccgga tgatcctgac gacggagacc gccgtcgtcg acaagccggc ccgggcggcg 180
gaga 184
<210> 103
<211> 179
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 103
gctgtctccg ccgcccgcca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcggca cgggggtcgc agtcgccatg 120
ccggatgatc ctgacgacgg agaccgccgt cgtcgacaag ccggcccggg cggcggaga 179
<210> 104
<211> 174
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 104
gctgtctccg ccgcccgcca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgggg gtcgcagtcg ccatgccgga 120
tgatcctgac gacggagacc gccgtcgtcg acaagccggc ccgggcggcg gaga 174
<210> 105
<211> 199
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 105
gctgtctccg ccgcccgcca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcctgc ccatccgcgg cggcacgggg 120
gtcgcagtcg ccatgccgga tgatcctgac gacggagacc gccgtcgtcg acaagccggc 180
ccgggcggcg gagacagcg 199
<210> 106
<211> 194
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 106
gctgtctccg ccgcccgcca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgccatc cgcggcggca cgggggtcgc 120
agtcgccatg ccggatgatc ctgacgacgg agaccgccgt cgtcgacaag ccggcccggg 180
cggcggagac agcg 194
<210> 107
<211> 189
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 107
gctgtctccg ccgcccgcca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgcgg cggcacgggg gtcgcagtcg 120
ccatgccgga tgatcctgac gacggagacc gccgtcgtcg acaagccggc ccgggcggcg 180
gagacagcg 189
<210> 108
<211> 184
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 108
gctgtctccg ccgcccgcca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcggca cgggggtcgc agtcgccatg 120
ccggatgatc ctgacgacgg agaccgccgt cgtcgacaag ccggcccggg cggcggagac 180
agcg 184
<210> 109
<211> 179
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 109
gctgtctccg ccgcccgcca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgggg gtcgcagtcg ccatgccgga 120
tgatcctgac gacggagacc gccgtcgtcg acaagccggc ccgggcggcg gagacagcg 179
<210> 110
<211> 96
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 110
gcgtggtggg gccgccagcg gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgc 96
<210> 111
<211> 180
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 111
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgacg agcgcggcga tatcatcatc 120
catggggatg atcctgacga cggagaccgc cgtcgtcgac aagccggtga gctgcgagaa 180
<210> 112
<211> 178
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 112
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgacg agcgcggcga tatcatcatc 120
catgggatga tcctgacgac ggagaccgcc gtcgtcgaca agccgtgagc tgcgagaa 178
<210> 113
<211> 176
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 113
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgacg agcgcggcga tatcatcatc 120
catggatgat cctgacgacg gagaccgccg tcgtcgacaa gcctgagctg cgagaa 176
<210> 114
<211> 174
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 114
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgacg agcgcggcga tatcatcatc 120
catggtgatc ctgacgacgg agaccgccgt cgtcgacaag ctgagctgcg agaa 174
<210> 115
<211> 182
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 115
gctgtctccg ccgcccgcca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgcgg cggcacgggg gtcgcagtcg 120
ccatgcggat gatcctgacg acggagaccg ccgtcgtcga caagccggcc gggcggcgga 180
ga 182
<210> 116
<211> 180
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 116
gctgtctccg ccgcccgcca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgcgg cggcacgggg gtcgcagtcg 120
ccatgggatg atcctgacga cggagaccgc cgtcgtcgac aagccggcgg gcggcggaga 180
<210> 117
<211> 178
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 117
gctgtctccg ccgcccgcca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgcgg cggcacgggg gtcgcagtcg 120
ccatggatga tcctgacgac ggagaccgcc gtcgtcgaca agccgcgggc ggcggaga 178
<210> 118
<211> 176
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 118
gctgtctccg ccgcccgcca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgcgg cggcacgggg gtcgcagtcg 120
ccatgatgat cctgacgacg gagaccgccg tcgtcgacaa gcccgggcgg cggaga 176
<210> 119
<211> 189
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 119
gcgtattgcc tggaggatgg gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgaac cacgcggcga atgccggcgt 120
ccgccccgga tgatcctgac gacggagacc gccgtcgtcg acaagccggc ctcctccagg 180
caatacgcg 189
<210> 120
<211> 184
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 120
gcgtattgcc tggaggatgg gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgaac cacgcggcga atgccggcgt 120
ccgccccgga tgatcctgac gacggagacc gccgtcgtcg acaagccggc ctcctccagg 180
caat 184
<210> 121
<211> 182
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 121
gcgtattgcc tggaggatgg gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgaac cacgcggcga atgccggcgt 120
ccgcccggat gatcctgacg acggagaccg ccgtcgtcga caagccggct cctccaggca 180
at 182
<210> 122
<211> 180
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 122
gcgtattgcc tggaggatgg gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgaac cacgcggcga atgccggcgt 120
ccgccggatg atcctgacga cggagaccgc cgtcgtcgac aagccggtcc tccaggcaat 180
<210> 123
<211> 178
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 123
gcgtattgcc tggaggatgg gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgaac cacgcggcga atgccggcgt 120
ccgccgatga tcctgacgac ggagaccgcc gtcgtcgaca agccgtcctc caggcaat 178
<210> 124
<211> 176
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 124
gcgtattgcc tggaggatgg gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgaac cacgcggcga atgccggcgt 120
ccgccatgat cctgacgacg gagaccgccg tcgtcgacaa gcctcctcca ggcaat 176
<210> 125
<211> 97
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 125
gagccgagca cgaggggata cgttttagag ctagaaatag caagttaaaa taaggctagt 60
ccgttatcaa cttgaaaaag tggcaccgag tcggtgc 97
<210> 126
<211> 167
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 126
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcggcg atatcatcat ccatggatga 120
tcctgacgac ggagaccgcc gtcgtcgaca agcctgagct gcgagaa 167
<210> 127
<211> 162
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 127
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgctatc atcatccatg gatgatcctg 120
acgacggaga ccgccgtcgt cgacaagcct gagctgcgag aa 162
<210> 128
<211> 157
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 128
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgctcat ccatggatga tcctgacgac 120
ggagaccgcc gtcgtcgaca agcctgagct gcgagaa 157
<210> 129
<211> 163
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 129
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcggcg atatcatcat ccatggatga 120
tcctgacgac ggagaccgcc gtcgtcgaca agcctgagct gcg 163
<210> 130
<211> 158
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 130
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgctatc atcatccatg gatgatcctg 120
acgacggaga ccgccgtcgt cgacaagcct gagctgcg 158
<210> 131
<211> 153
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 131
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgctcat ccatggatga tcctgacgac 120
ggagaccgcc gtcgtcgaca agcctgagct gcg 153
<210> 132
<211> 167
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 132
gctgtctccg ccgcccgcca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgccggg ggtcgcagtc gccatgatga 120
tcctgacgac ggagaccgcc gtcgtcgaca agcccgggcg gcggaga 167
<210> 133
<211> 162
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 133
gctgtctccg ccgcccgcca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgtcg cagtcgccat gatgatcctg 120
acgacggaga ccgccgtcgt cgacaagccc gggcggcgga ga 162
<210> 134
<211> 157
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 134
gctgtctccg ccgcccgcca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcagtc gccatgatga tcctgacgac 120
ggagaccgcc gtcgtcgaca agcccgggcg gcggaga 157
<210> 135
<211> 163
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 135
gctgtctccg ccgcccgcca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgccggg ggtcgcagtc gccatgatga 120
tcctgacgac ggagaccgcc gtcgtcgaca agcccgggcg gcg 163
<210> 136
<211> 158
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 136
gctgtctccg ccgcccgcca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgtcg cagtcgccat gatgatcctg 120
acgacggaga ccgccgtcgt cgacaagccc gggcggcg 158
<210> 137
<211> 153
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 137
gctgtctccg ccgcccgcca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcagtc gccatgatga tcctgacgac 120
ggagaccgcc gtcgtcgaca agcccgggcg gcg 153
<210> 138
<211> 180
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 138
gagaagcggc gtccggggct agttttagag ctagaaatag caagttaaaa taaggctagt 60
ccgttatcaa cttgaaaaag tggcaccgag tcggtgctct ttgtccagag tcacagccat 120
accggatgat cctgacgacg gagaccgccg tcgtcgacaa gccggccccc cggacgccgc 180
<210> 139
<211> 179
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 139
gggcacgggg ccatgtacaa gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcggcg tcggcagccc gatcccgttg 120
ccggatgatc ctgacgacgg agaccgccgt cgtcgacaag ccggcctaca tggccccgt 179
<210> 140
<211> 185
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 140
gtgtcaggtg gggcggggct agttttagag ctagaaatag caagttaaaa taaggctagt 60
ccgttatcaa cttgaaaaag tggcaccgag tcggtgcgct ggctcctccc ctggcaccat 120
accggatgat cctgacgacg gagaccgccg tcgtcgacaa gccggccccc cgccccacct 180
gacac 185
<210> 141
<211> 184
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 141
gagtgggtca gacgagcagg agttttagag ctagaaatag caagttaaaa taaggctagt 60
ccgttatcaa cttgaaaaag tggcaccgag tcggtgcgat ggagggctgc atgggggagg 120
agtcgccgga tgatcctgac gacggagacc gccgtcgtcg acaagccggc ctgctcgtct 180
gacc 184
<210> 142
<211> 97
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 142
gcagccaccc gctctcggcc cgttttagag ctagaaatag caagttaaaa taaggctagt 60
ccgttatcaa cttgaaaaag tggcaccgag tcggtgc 97
<210> 143
<211> 97
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 143
gtgtagtcag gccgctcacc cgttttagag ctagaaatag caagttaaaa taaggctagt 60
ccgttatcaa cttgaaaaag tggcaccgag tcggtgc 97
<210> 144
<211> 97
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 144
gctgacaagt ctacggaacc tgttttagag ctagaaatag caagttaaaa taaggctagt 60
ccgttatcaa cttgaaaaag tggcaccgag tcggtgc 97
<210> 145
<211> 96
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 145
gctcctccag cgccttgacc gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgc 96
<210> 146
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 146
gctattctcg cagctcacca 20
<210> 147
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 147
agaagcggcg tccggggcta 20
<210> 148
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 148
gggcacgggg ccatgtacaa 20
<210> 149
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 149
gcgtattgcc tggaggatgg 20
<210> 150
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 150
tgtcaggtgg ggcggggcta 20
<210> 151
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 151
agtgggtcag acgagcagga 20
<210> 152
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 152
gctgtctccg ccgcccgcca 20
<210> 153
<211> 96
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 153
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgc 96
<210> 154
<211> 184
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (148)..(149)
<223> CG, GC, AT, TA, GG, TT, GA, AG, CC, TC, CT, AA, TG, GT, CA,
or AC
<400> 154
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgacg agcgcggcga tatcatcatc 120
catggccgga tgatcctgac gacggagnnc gccgtcgtcg acaagccggc ctgagctgcg 180
agaa 184
<210> 155
<211> 183
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 155
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgacg agcgcggcga tatcatcatc 120
catgccggat gatcctgacg acggagaccg ccgtcgtcga caagccggcc tgagctgcga 180
gaa 183
<210> 156
<211> 183
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 156
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgacg agcgcggcga tatcatcatc 120
catgccggat gatcctgacg acggagagcg ccgtcgtcga caagccggcc tgagctgcga 180
gaa 183
<210> 157
<211> 189
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 157
gcgtattgcc tggaggatgg gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgaac cacgcggcga atgccggcgt 120
ccgccccgga tgatcctgac gacggagtcc gccgtcgtcg acaagccggc ctcctccagg 180
caatacgcg 189
<210> 158
<211> 189
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 158
gctgtctccg ccgcccgcca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgcgg cggcacgggg gtcgcagtcg 120
ccatgccgga tgatcctgac gacggagctc gccgtcgtcg acaagccggc ccgggcggcg 180
gagacagcg 189
<210> 159
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 159
gtcacctcca atgactaggg 20
<210> 160
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 160
gggcaaccac aaacccacga 20
<210> 161
<211> 194
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 161
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgacg agcgcggcga tatcatcatc 120
catggctatg ccggatgatc ctgacgacgg agtccgccgt cgtcgacaag ccggccctag 180
ctgagctgcg agaa 194
<210> 162
<211> 189
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 162
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgacg agcgcggcga tatcatcatc 120
catggtgccg gatgatcctg acgacggagt ccgccgtcgt cgacaagccg gccctatgag 180
ctgcgagaa 189
<210> 163
<211> 184
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 163
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgacg agcgcggcga tatcatcatc 120
catggccgga tgatcctgac gacggagtcc gccgtcgtcg acaagccggc ctgagctgcg 180
agaa 184
<210> 164
<211> 179
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 164
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgacg agcgcggcga tatcatcatc 120
catggggatg atcctgacga cggagtccgc cgtcgtcgac aagccgtgag ctgcgagaa 179
<210> 165
<211> 174
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 165
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgacg agcgcggcga tatcatcatc 120
catggtgatc ctgacgacgg agtccgccgt cgtcgacaag ctgagctgcg agaa 174
<210> 166
<211> 169
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 166
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgacg agcgcggcga tatcatcatc 120
catggatcct gacgacggag tccgccgtcg tcgacatgag ctgcgagaa 169
<210> 167
<211> 164
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 167
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgacg agcgcggcga tatcatcatc 120
catggcctga cgacggagtc cgccgtcgtc gtgagctgcg agaa 164
<210> 168
<211> 159
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 168
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgacg agcgcggcga tatcatcatc 120
catggtgacg acggagtccg ccgtcgtgag ctgcgagaa 159
<210> 169
<211> 154
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 169
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgacg agcgcggcga tatcatcatc 120
catggacgac ggagtccgcc gtgagctgcg agaa 154
<210> 170
<211> 149
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 170
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgacg agcgcggcga tatcatcatc 120
catgggacgg agtccgtgag ctgcgagaa 149
<210> 171
<211> 144
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 171
gctattctcg cagctcacca gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgacg agcgcggcga tatcatcatc 120
catggcggag ttgagctgcg agaa 144
<210> 172
<211> 182
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 172
gaagccggcc ttgcacatgc gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgctcga cgacgagcgc ggcgatatca 120
tcatccatgg taccgttcgt atagcataca ttatacgaag ttattgagct gcgagaatag 180
cc 182
<210> 173
<211> 177
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 173
gaagccggcc ttgcacatgc gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcgacg agcgcggcga tatcatcatc 120
catggtaccg ttcgtatagc atacattata cgaagttatt gagctgcgag aatagcc 177
<210> 174
<211> 177
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 174
gaagccggcc ttgcacatgc gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgctcga cgacgagcgc ggcgatatca 120
tcatccatgg taccgttcgt atagcataca ttatacgaag ttattgagct gcgagaa 177
<210> 175
<211> 159
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 175
gaagccggcc ttgcacatgc gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgcatat catcatccat ggtaccgttc 120
gtatagcata cattatacga agttattgag ctgcgagaa 159
<210> 176
<211> 96
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 176
ccccacgatg gaggggaaga gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgc 96
<210> 177
<211> 96
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 177
ccttctcctg gagccgcgac gttttagagc tagaaatagc aagttaaaat aaggctagtc 60
cgttatcaac ttgaaaaagt ggcaccgagt cggtgc 96
<210> 178
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 178
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcggtctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 179
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 179
tgggtttgta ccgtacacca ctgagaccgc ggtggttgac cagacaaacc ac 52
<210> 180
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 180
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgcgctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 181
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 181
tgggtttgta ccgtacacca ctgagcgcgc ggtggttgac cagacaaacc ac 52
<210> 182
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 182
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcggcctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 183
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 183
tgggtttgta ccgtacacca ctgaggccgc ggtggttgac cagacaaacc ac 52
<210> 184
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 184
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgatctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 185
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 185
tgggtttgta ccgtacacca ctgagatcgc ggtggttgac cagacaaacc ac 52
<210> 186
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 186
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgtactc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 187
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 187
tgggtttgta ccgtacacca ctgagtacgc ggtggttgac cagacaaacc ac 52
<210> 188
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 188
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgggctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 189
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 189
tgggtttgta ccgtacacca ctgagcccgc ggtggttgac cagacaaacc ac 52
<210> 190
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 190
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgttctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 191
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 191
tgggtttgta ccgtacacca ctgagaacgc ggtggttgac cagacaaacc ac 52
<210> 192
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 192
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcggactc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 193
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 193
tgggtttgta ccgtacacca ctgagtccgc ggtggttgac cagacaaacc ac 52
<210> 194
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 194
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgagctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 195
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 195
tgggtttgta ccgtacacca ctgagctcgc ggtggttgac cagacaaacc ac 52
<210> 196
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 196
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgccctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 197
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 197
tgggtttgta ccgtacacca ctgagggcgc ggtggttgac cagacaaacc ac 52
<210> 198
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 198
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgtcctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 199
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 199
tgggtttgta ccgtacacca ctgaggacgc ggtggttgac cagacaaacc ac 52
<210> 200
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 200
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgctctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 201
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 201
tgggtttgta ccgtacacca ctgagagcgc ggtggttgac cagacaaacc ac 52
<210> 202
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 202
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgaactc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 203
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 203
tgggtttgta ccgtacacca ctgagttcgc ggtggttgac cagacaaacc ac 52
<210> 204
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 204
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgcactc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 205
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 205
tgggtttgta ccgtacacca ctgagtgcgc ggtggttgac cagacaaacc ac 52
<210> 206
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 206
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgacctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 207
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 207
tgggtttgta ccgtacacca ctgaggtcgc ggtggttgac cagacaaacc ac 52
<210> 208
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 208
gtggtttgtc tggtcaacca ccgcgtgctc agtggtgtac ggtacaaacc ca 52
<210> 209
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 209
tgggtttgta ccgtacacca ctgagcacgc ggtggttgac cagacaaacc ac 52
<210> 210
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 210
ggccggcttg tcgacgacgg cggtctccgt cgtcaggatc atccgg 46
<210> 211
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 211
ccggatgatc ctgacgacgg agaccgccgt cgtcgacaag ccggcc 46
<210> 212
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 212
ggccggcttg tcgacgacgg cgaactccgt cgtcaggatc atccgg 46
<210> 213
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 213
ccggatgatc ctgacgacgg agttcgccgt cgtcgacaag ccggcc 46
<210> 214
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 214
ggccggcttg tcgacgacgg cggactccgt cgtcaggatc atccgg 46
<210> 215
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 215
ccggatgatc ctgacgacgg agtccgccgt cgtcgacaag ccggcc 46
<210> 216
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 216
ggccggcttg tcgacgacgg cgcactccgt cgtcaggatc atccgg 46
<210> 217
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 217
ccggatgatc ctgacgacgg agtgcgccgt cgtcgacaag ccggcc 46
<210> 218
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 218
ggccggcttg tcgacgacgg cgtactccgt cgtcaggatc atccgg 46
<210> 219
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 219
ccggatgatc ctgacgacgg agtacgccgt cgtcgacaag ccggcc 46
<210> 220
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 220
ggccggcttg tcgacgacgg cgagctccgt cgtcaggatc atccgg 46
<210> 221
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 221
ccggatgatc ctgacgacgg agctcgccgt cgtcgacaag ccggcc 46
<210> 222
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 222
ggccggcttg tcgacgacgg cgggctccgt cgtcaggatc atccgg 46
<210> 223
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 223
ccggatgatc ctgacgacgg agcccgccgt cgtcgacaag ccggcc 46
<210> 224
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 224
ggccggcttg tcgacgacgg cgcgctccgt cgtcaggatc atccgg 46
<210> 225
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 225
ccggatgatc ctgacgacgg agcgcgccgt cgtcgacaag ccggcc 46
<210> 226
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 226
ggccggcttg tcgacgacgg cgtgctccgt cgtcaggatc atccgg 46
<210> 227
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 227
ccggatgatc ctgacgacgg agcacgccgt cgtcgacaag ccggcc 46
<210> 228
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 228
ggccggcttg tcgacgacgg cgacctccgt cgtcaggatc atccgg 46
<210> 229
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 229
ccggatgatc ctgacgacgg aggtcgccgt cgtcgacaag ccggcc 46
<210> 230
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 230
ggccggcttg tcgacgacgg cggcctccgt cgtcaggatc atccgg 46
<210> 231
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 231
ccggatgatc ctgacgacgg aggccgccgt cgtcgacaag ccggcc 46
<210> 232
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 232
ggccggcttg tcgacgacgg cgccctccgt cgtcaggatc atccgg 46
<210> 233
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 233
ccggatgatc ctgacgacgg agggcgccgt cgtcgacaag ccggcc 46
<210> 234
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 234
ggccggcttg tcgacgacgg cgtcctccgt cgtcaggatc atccgg 46
<210> 235
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 235
ccggatgatc ctgacgacgg aggacgccgt cgtcgacaag ccggcc 46
<210> 236
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 236
ggccggcttg tcgacgacgg cgatctccgt cgtcaggatc atccgg 46
<210> 237
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 237
ccggatgatc ctgacgacgg agatcgccgt cgtcgacaag ccggcc 46
<210> 238
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 238
ggccggcttg tcgacgacgg cgctctccgt cgtcaggatc atccgg 46
<210> 239
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 239
ccggatgatc ctgacgacgg agagcgccgt cgtcgacaag ccggcc 46
<210> 240
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 240
ggccggcttg tcgacgacgg cgttctccgt cgtcaggatc atccgg 46
<210> 241
<211> 46
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 241
ccggatgatc ctgacgacgg agaacgccgt cgtcgacaag ccggcc 46
<210> 242
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 242
ggcttgtcga cgacggcggt ctccgtcgtc aggatcat 38
<210> 243
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 243
atgatcctga cgacggagac cgccgtcgtc gacaagcc 38
<210> 244
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 244
ggcttgtcga cgacggcgaa ctccgtcgtc aggatcat 38
<210> 245
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 245
atgatcctga cgacggagtt cgccgtcgtc gacaagcc 38
<210> 246
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 246
ggcttgtcga cgacggcgga ctccgtcgtc aggatcat 38
<210> 247
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 247
atgatcctga cgacggagtc cgccgtcgtc gacaagcc 38
<210> 248
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 248
ggcttgtcga cgacggcgca ctccgtcgtc aggatcat 38
<210> 249
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 249
atgatcctga cgacggagtg cgccgtcgtc gacaagcc 38
<210> 250
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 250
ggcttgtcga cgacggcgta ctccgtcgtc aggatcat 38
<210> 251
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 251
atgatcctga cgacggagta cgccgtcgtc gacaagcc 38
<210> 252
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 252
ggcttgtcga cgacggcgag ctccgtcgtc aggatcat 38
<210> 253
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 253
atgatcctga cgacggagct cgccgtcgtc gacaagcc 38
<210> 254
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 254
ggcttgtcga cgacggcggg ctccgtcgtc aggatcat 38
<210> 255
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 255
atgatcctga cgacggagcc cgccgtcgtc gacaagcc 38
<210> 256
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 256
ggcttgtcga cgacggcgcg ctccgtcgtc aggatcat 38
<210> 257
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 257
atgatcctga cgacggagcg cgccgtcgtc gacaagcc 38
<210> 258
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 258
ggcttgtcga cgacggcgtg ctccgtcgtc aggatcat 38
<210> 259
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 259
atgatcctga cgacggagca cgccgtcgtc gacaagcc 38
<210> 260
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 260
ggcttgtcga cgacggcgac ctccgtcgtc aggatcat 38
<210> 261
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 261
atgatcctga cgacggaggt cgccgtcgtc gacaagcc 38
<210> 262
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 262
ggcttgtcga cgacggcggc ctccgtcgtc aggatcat 38
<210> 263
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 263
atgatcctga cgacggaggc cgccgtcgtc gacaagcc 38
<210> 264
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 264
ggcttgtcga cgacggcgcc ctccgtcgtc aggatcat 38
<210> 265
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 265
atgatcctga cgacggaggg cgccgtcgtc gacaagcc 38
<210> 266
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 266
ggcttgtcga cgacggcgtc ctccgtcgtc aggatcat 38
<210> 267
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 267
atgatcctga cgacggagga cgccgtcgtc gacaagcc 38
<210> 268
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 268
ggcttgtcga cgacggcgat ctccgtcgtc aggatcat 38
<210> 269
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 269
atgatcctga cgacggagat cgccgtcgtc gacaagcc 38
<210> 270
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 270
ggcttgtcga cgacggcgct ctccgtcgtc aggatcat 38
<210> 271
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 271
atgatcctga cgacggagag cgccgtcgtc gacaagcc 38
<210> 272
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 272
ggcttgtcga cgacggcgtt ctccgtcgtc aggatcat 38
<210> 273
<211> 38
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 273
atgatcctga cgacggagaa cgccgtcgtc gacaagcc 38
<210> 274
<211> 34
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 274
taccgttcgt ataatgtatg ctatacgaag ttat 34
<210> 275
<211> 34
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 275
ataacttcgt atagcataca ttatacgaac ggta 34
<210> 276
<211> 34
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 276
ataacttcgt ataatgtatg ctatacgaac ggta 34
<210> 277
<211> 34
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 277
taccgttcgt atagcataca ttatacgaag ttat 34
<210> 278
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 278
tttaccttga ttgagatgtt aattgtg 27
<210> 279
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 279
cacaattaac atctcaatca aggtaaa 27
<210> 280
<211> 50
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 280
gcgagttttt atttcgttta tttcaattaa ggtaactaaa aaactccttt 50
<210> 281
<211> 50
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 281
aaaggagttt tttagttacc ttaattgaaa taaacgaaat aaaaactcgc 50
<210> 282
<211> 34
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 282
ctggatcatc tggatcactt tcgtcaaaaa cctg 34
<210> 283
<211> 34
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 283
caggtttttg acgaaagtga tccagatgat ccag 34
<210> 284
<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 284
ttcgggtgct gggttgttgt ctctggacag tgatccatgg gaaactactc agcacca 57
<210> 285
<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 285
tggtgctgag tagtttccca tggatcactg tccagagaca acaacccagc acccgaa 57
<210> 286
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 286
aaaagtgtgg gctgcaggat ctga 24
<210> 287
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 287
ggagctggca gctgtcaatg cc 22
<210> 288
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 288
agtcaatgcc gctctcgtgg a 21
<210> 289
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 289
cagcgggctc agctgatagc a 21
<210> 290
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 290
cggatggcta accaagcggc c 21
<210> 291
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 291
cccggcttcc tttgtcc 17
<210> 292
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 292
gaactccacg ccgttca 17
<210> 293
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 293
cccggcttcc tttgtcc 17
<210> 294
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 294
aaccacaact agaatgcagt ga 22
<210> 295
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 295
cccggcttcc tttgtcc 17
<210> 296
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 296
gaactccacg ccgttca 17
<210> 297
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 297
cccggcttcc tttgtcc 17
<210> 298
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 298
aaccacaact agaatgcagt ga 22
<210> 299
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 299
cccggcttcc tttgtcc 17
<210> 300
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 300
gaactccacg ccgttca 17
<210> 301
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 301
tccttatcac ggtcccgctc g 21
<210> 302
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 302
gaactccacg ccgttca 17
<210> 303
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 303
cgtcgacaac ggtagtg 17
<210> 304
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 304
gaactccacg ccgttca 17
<210> 305
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 305
tcgcgtgatt ctcggaac 18
<210> 306
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 306
gaactccacg ccgttca 17
<210> 307
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 307
gggcggtaag tggttagttt 20
<210> 308
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 308
gaactccacg ccgttca 17
<210> 309
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 309
aagaggcgga gccagta 17
<210> 310
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 310
gaactccacg ccgttca 17
<210> 311
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 311
ctcccttctc ccggtgccc 19
<210> 312
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 312
gaactccacg ccgttca 17
<210> 313
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 313
cccggcttcc tttgtcc 17
<210> 314
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 314
gaactccacg ccgttca 17
<210> 315
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 315
gggcggtaag tggttagttt 20
<210> 316
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 316
gaactccacg ccgttca 17
<210> 317
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 317
cgtcgacaac ggtagtg 17
<210> 318
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 318
gaactccacg ccgttca 17
<210> 319
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 319
aagaggcgga gccagta 17
<210> 320
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 320
gaactccacg ccgttca 17
<210> 321
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 321
ctcccttctc ccggtgccc 19
<210> 322
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 322
gaactccacg ccgttca 17
<210> 323
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 323
tccttatcac ggtcccgctc g 21
<210> 324
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 324
gaactccacg ccgttca 17
<210> 325
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 325
cccggcttcc tttgtcc 17
<210> 326
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 326
ggcctgccag caggagga 18
<210> 327
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 327
cccggcttcc tttgtcc 17
<210> 328
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 328
ggtgtgcagt cacattggta aagcc 25
<210> 329
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 329
cccggcttcc tttgtcc 17
<210> 330
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 330
gatgggtcta gtccagctaa ag 22
<210> 331
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 331
cccggcttcc tttgtcc 17
<210> 332
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 332
gagagacaag gctgcaca 18
<210> 333
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 333
ccaggtgaga gtcagggtag tgttca 26
<210> 334
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 334
gaactccacg ccgttca 17
<210> 335
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 335
agggaccttt gcctgtgtga gtc 23
<210> 336
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 336
gaactccacg ccgttca 17
<210> 337
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 337
tcagctctgt gctgaggcga a 21
<210> 338
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 338
gaactccacg ccgttca 17
<210> 339
<211> 32
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 339
aagccatctc ccagaatatc tgcttagaaa tg 32
<210> 340
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 340
gaactccacg ccgttca 17
<210> 341
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 341
gagaggagca acagtgagca tgatg 25
<210> 342
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 342
gaactccacg ccgttca 17
<210> 343
<211> 32
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 343
aagccatctc ccagaatatc tgcttagaaa tg 32
<210> 344
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 344
gaactccacg ccgttca 17
<210> 345
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 345
gagaggagca acagtgagca tgatg 25
<210> 346
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 346
gaactccacg ccgttca 17
<210> 347
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 347
cccggcttcc tttgtcc 17
<210> 348
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 348
ggctatgaac taatgacccc gt 22
<210> 349
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 349
cccggcttcc tttgtcc 17
<210> 350
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 350
ggcctgccag caggagga 18
<210> 351
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 351
cccggcttcc tttgtcc 17
<210> 352
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 352
ggtgtgcagt cacattggta aagcc 25
<210> 353
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 353
acactctttc cctacacgac gctcttccga tctccgacct cggctcacag cg 52
<210> 354
<211> 53
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 354
acactctttc cctacacgac gctcttccga tctaccgacc tcggctcaca gcg 53
<210> 355
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 355
acactctttc cctacacgac gctcttccga tctgaccgac ctcggctcac agcg 54
<210> 356
<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 356
acactctttc cctacacgac gctcttccga tcttgaccga cctcggctca cagcg 55
<210> 357
<211> 56
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 357
acactctttc cctacacgac gctcttccga tctctgaccg acctcggctc acagcg 56
<210> 358
<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 358
acactctttc cctacacgac gctcttccga tctactgacc gacctcggct cacagcg 57
<210> 359
<211> 58
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 359
acactctttc cctacacgac gctcttccga tcttactgac cgacctcggc tcacagcg 58
<210> 360
<211> 59
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 360
acactctttc cctacacgac gctcttccga tctgtactga ccgacctcgg ctcacagcg 59
<210> 361
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 361
gtgactggag ttcagacgtg tgctcttccg atctccaccc agccagctcc c 51
<210> 362
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 362
acactctttc cctacacgac gctcttccga tctccggtgg cgcattgcca c 51
<210> 363
<211> 52
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 363
acactctttc cctacacgac gctcttccga tctaccggtg gcgcattgcc ac 52
<210> 364
<211> 53
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 364
acactctttc cctacacgac gctcttccga tctgaccggt ggcgcattgc cac 53
<210> 365
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 365
acactctttc cctacacgac gctcttccga tcttgaccgg tggcgcattg ccac 54
<210> 366
<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 366
acactctttc cctacacgac gctcttccga tctctgaccg gtggcgcatt gccac 55
<210> 367
<211> 56
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 367
acactctttc cctacacgac gctcttccga tctactgacc ggtggcgcat tgccac 56
<210> 368
<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 368
acactctttc cctacacgac gctcttccga tcttactgac cggtggcgca ttgccac 57
<210> 369
<211> 58
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 369
acactctttc cctacacgac gctcttccga tctgtactga ccggtggcgc attgccac 58
<210> 370
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 370
gtgactggag ttcagacgtg tgctcttccg atctcagagt ccagcttggg ccca 54
<210> 371
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 371
gatattttcc cagctcacca 20
<210> 372
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 372
tctattctcc cagctcccca 20
<210> 373
<211> 40
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 373
agcggcttct gtctctgtga gtgagctggc ggtctccgtc 40
<210> 374
<211> 43
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 374
gactagccca cgctccggtt ctgagccgcg acggcggtct ccg 43
<210> 375
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 375
cccagggtcc catgcgctcc ccggccctga cggcggtctc c 41
<210> 376
<211> 2560
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 376
Met Lys Arg Thr Ala Asp Gly Ser Glu Phe Glu Ser Pro Lys Lys Lys
1 5 10 15
Arg Lys Val Asp Lys Lys Tyr Ser Ile Gly Leu Asp Ile Gly Thr Asn
20 25 30
Ser Val Gly Trp Ala Val Ile Thr Asp Glu Tyr Lys Val Pro Ser Lys
35 40 45
Lys Phe Lys Val Leu Gly Asn Thr Asp Arg His Ser Ile Lys Lys Asn
50 55 60
Leu Ile Gly Ala Leu Leu Phe Asp Ser Gly Glu Thr Ala Glu Ala Thr
65 70 75 80
Arg Leu Lys Arg Thr Ala Arg Arg Arg Tyr Thr Arg Arg Lys Asn Arg
85 90 95
Ile Cys Tyr Leu Gln Glu Ile Phe Ser Asn Glu Met Ala Lys Val Asp
100 105 110
Asp Ser Phe Phe His Arg Leu Glu Glu Ser Phe Leu Val Glu Glu Asp
115 120 125
Lys Lys His Glu Arg His Pro Ile Phe Gly Asn Ile Val Asp Glu Val
130 135 140
Ala Tyr His Glu Lys Tyr Pro Thr Ile Tyr His Leu Arg Lys Lys Leu
145 150 155 160
Val Asp Ser Thr Asp Lys Ala Asp Leu Arg Leu Ile Tyr Leu Ala Leu
165 170 175
Ala His Met Ile Lys Phe Arg Gly His Phe Leu Ile Glu Gly Asp Leu
180 185 190
Asn Pro Asp Asn Ser Asp Val Asp Lys Leu Phe Ile Gln Leu Val Gln
195 200 205
Thr Tyr Asn Gln Leu Phe Glu Glu Asn Pro Ile Asn Ala Ser Gly Val
210 215 220
Asp Ala Lys Ala Ile Leu Ser Ala Arg Leu Ser Lys Ser Arg Arg Leu
225 230 235 240
Glu Asn Leu Ile Ala Gln Leu Pro Gly Glu Lys Lys Asn Gly Leu Phe
245 250 255
Gly Asn Leu Ile Ala Leu Ser Leu Gly Leu Thr Pro Asn Phe Lys Ser
260 265 270
Asn Phe Asp Leu Ala Glu Asp Ala Lys Leu Gln Leu Ser Lys Asp Thr
275 280 285
Tyr Asp Asp Asp Leu Asp Asn Leu Leu Ala Gln Ile Gly Asp Gln Tyr
290 295 300
Ala Asp Leu Phe Leu Ala Ala Lys Asn Leu Ser Asp Ala Ile Leu Leu
305 310 315 320
Ser Asp Ile Leu Arg Val Asn Thr Glu Ile Thr Lys Ala Pro Leu Ser
325 330 335
Ala Ser Met Ile Lys Arg Tyr Asp Glu His His Gln Asp Leu Thr Leu
340 345 350
Leu Lys Ala Leu Val Arg Gln Gln Leu Pro Glu Lys Tyr Lys Glu Ile
355 360 365
Phe Phe Asp Gln Ser Lys Asn Gly Tyr Ala Gly Tyr Ile Asp Gly Gly
370 375 380
Ala Ser Gln Glu Glu Phe Tyr Lys Phe Ile Lys Pro Ile Leu Glu Lys
385 390 395 400
Met Asp Gly Thr Glu Glu Leu Leu Val Lys Leu Asn Arg Glu Asp Leu
405 410 415
Leu Arg Lys Gln Arg Thr Phe Asp Asn Gly Ser Ile Pro His Gln Ile
420 425 430
His Leu Gly Glu Leu His Ala Ile Leu Arg Arg Gln Glu Asp Phe Tyr
435 440 445
Pro Phe Leu Lys Asp Asn Arg Glu Lys Ile Glu Lys Ile Leu Thr Phe
450 455 460
Arg Ile Pro Tyr Tyr Val Gly Pro Leu Ala Arg Gly Asn Ser Arg Phe
465 470 475 480
Ala Trp Met Thr Arg Lys Ser Glu Glu Thr Ile Thr Pro Trp Asn Phe
485 490 495
Glu Glu Val Val Asp Lys Gly Ala Ser Ala Gln Ser Phe Ile Glu Arg
500 505 510
Met Thr Asn Phe Asp Lys Asn Leu Pro Asn Glu Lys Val Leu Pro Lys
515 520 525
His Ser Leu Leu Tyr Glu Tyr Phe Thr Val Tyr Asn Glu Leu Thr Lys
530 535 540
Val Lys Tyr Val Thr Glu Gly Met Arg Lys Pro Ala Phe Leu Ser Gly
545 550 555 560
Glu Gln Lys Lys Ala Ile Val Asp Leu Leu Phe Lys Thr Asn Arg Lys
565 570 575
Val Thr Val Lys Gln Leu Lys Glu Asp Tyr Phe Lys Lys Ile Glu Cys
580 585 590
Phe Asp Ser Val Glu Ile Ser Gly Val Glu Asp Arg Phe Asn Ala Ser
595 600 605
Leu Gly Thr Tyr His Asp Leu Leu Lys Ile Ile Lys Asp Lys Asp Phe
610 615 620
Leu Asp Asn Glu Glu Asn Glu Asp Ile Leu Glu Asp Ile Val Leu Thr
625 630 635 640
Leu Thr Leu Phe Glu Asp Arg Glu Met Ile Glu Glu Arg Leu Lys Thr
645 650 655
Tyr Ala His Leu Phe Asp Asp Lys Val Met Lys Gln Leu Lys Arg Arg
660 665 670
Arg Tyr Thr Gly Trp Gly Arg Leu Ser Arg Lys Leu Ile Asn Gly Ile
675 680 685
Arg Asp Lys Gln Ser Gly Lys Thr Ile Leu Asp Phe Leu Lys Ser Asp
690 695 700
Gly Phe Ala Asn Arg Asn Phe Met Gln Leu Ile His Asp Asp Ser Leu
705 710 715 720
Thr Phe Lys Glu Asp Ile Gln Lys Ala Gln Val Ser Gly Gln Gly Asp
725 730 735
Ser Leu His Glu His Ile Ala Asn Leu Ala Gly Ser Pro Ala Ile Lys
740 745 750
Lys Gly Ile Leu Gln Thr Val Lys Val Val Asp Glu Leu Val Lys Val
755 760 765
Met Gly Arg His Lys Pro Glu Asn Ile Val Ile Glu Met Ala Arg Glu
770 775 780
Asn Gln Thr Thr Gln Lys Gly Gln Lys Asn Ser Arg Glu Arg Met Lys
785 790 795 800
Arg Ile Glu Glu Gly Ile Lys Glu Leu Gly Ser Gln Ile Leu Lys Glu
805 810 815
His Pro Val Glu Asn Thr Gln Leu Gln Asn Glu Lys Leu Tyr Leu Tyr
820 825 830
Tyr Leu Gln Asn Gly Arg Asp Met Tyr Val Asp Gln Glu Leu Asp Ile
835 840 845
Asn Arg Leu Ser Asp Tyr Asp Val Asp Ala Ile Val Pro Gln Ser Phe
850 855 860
Leu Lys Asp Asp Ser Ile Asp Asn Lys Val Leu Thr Arg Ser Asp Lys
865 870 875 880
Asn Arg Gly Lys Ser Asp Asn Val Pro Ser Glu Glu Val Val Lys Lys
885 890 895
Met Lys Asn Tyr Trp Arg Gln Leu Leu Asn Ala Lys Leu Ile Thr Gln
900 905 910
Arg Lys Phe Asp Asn Leu Thr Lys Ala Glu Arg Gly Gly Leu Ser Glu
915 920 925
Leu Asp Lys Ala Gly Phe Ile Lys Arg Gln Leu Val Glu Thr Arg Gln
930 935 940
Ile Thr Lys His Val Ala Gln Ile Leu Asp Ser Arg Met Asn Thr Lys
945 950 955 960
Tyr Asp Glu Asn Asp Lys Leu Ile Arg Glu Val Lys Val Ile Thr Leu
965 970 975
Lys Ser Lys Leu Val Ser Asp Phe Arg Lys Asp Phe Gln Phe Tyr Lys
980 985 990
Val Arg Glu Ile Asn Asn Tyr His His Ala His Asp Ala Tyr Leu Asn
995 1000 1005
Ala Val Val Gly Thr Ala Leu Ile Lys Lys Tyr Pro Lys Leu Glu
1010 1015 1020
Ser Glu Phe Val Tyr Gly Asp Tyr Lys Val Tyr Asp Val Arg Lys
1025 1030 1035
Met Ile Ala Lys Ser Glu Gln Glu Ile Gly Lys Ala Thr Ala Lys
1040 1045 1050
Tyr Phe Phe Tyr Ser Asn Ile Met Asn Phe Phe Lys Thr Glu Ile
1055 1060 1065
Thr Leu Ala Asn Gly Glu Ile Arg Lys Arg Pro Leu Ile Glu Thr
1070 1075 1080
Asn Gly Glu Thr Gly Glu Ile Val Trp Asp Lys Gly Arg Asp Phe
1085 1090 1095
Ala Thr Val Arg Lys Val Leu Ser Met Pro Gln Val Asn Ile Val
1100 1105 1110
Lys Lys Thr Glu Val Gln Thr Gly Gly Phe Ser Lys Glu Ser Ile
1115 1120 1125
Leu Pro Lys Arg Asn Ser Asp Lys Leu Ile Ala Arg Lys Lys Asp
1130 1135 1140
Trp Asp Pro Lys Lys Tyr Gly Gly Phe Asp Ser Pro Thr Val Ala
1145 1150 1155
Tyr Ser Val Leu Val Val Ala Lys Val Glu Lys Gly Lys Ser Lys
1160 1165 1170
Lys Leu Lys Ser Val Lys Glu Leu Leu Gly Ile Thr Ile Met Glu
1175 1180 1185
Arg Ser Ser Phe Glu Lys Asn Pro Ile Asp Phe Leu Glu Ala Lys
1190 1195 1200
Gly Tyr Lys Glu Val Lys Lys Asp Leu Ile Ile Lys Leu Pro Lys
1205 1210 1215
Tyr Ser Leu Phe Glu Leu Glu Asn Gly Arg Lys Arg Met Leu Ala
1220 1225 1230
Ser Ala Gly Glu Leu Gln Lys Gly Asn Glu Leu Ala Leu Pro Ser
1235 1240 1245
Lys Tyr Val Asn Phe Leu Tyr Leu Ala Ser His Tyr Glu Lys Leu
1250 1255 1260
Lys Gly Ser Pro Glu Asp Asn Glu Gln Lys Gln Leu Phe Val Glu
1265 1270 1275
Gln His Lys His Tyr Leu Asp Glu Ile Ile Glu Gln Ile Ser Glu
1280 1285 1290
Phe Ser Lys Arg Val Ile Leu Ala Asp Ala Asn Leu Asp Lys Val
1295 1300 1305
Leu Ser Ala Tyr Asn Lys His Arg Asp Lys Pro Ile Arg Glu Gln
1310 1315 1320
Ala Glu Asn Ile Ile His Leu Phe Thr Leu Thr Asn Leu Gly Ala
1325 1330 1335
Pro Ala Ala Phe Lys Tyr Phe Asp Thr Thr Ile Asp Arg Lys Arg
1340 1345 1350
Tyr Thr Ser Thr Lys Glu Val Leu Asp Ala Thr Leu Ile His Gln
1355 1360 1365
Ser Ile Thr Gly Leu Tyr Glu Thr Arg Ile Asp Leu Ser Gln Leu
1370 1375 1380
Gly Gly Asp Ser Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ser Gly Ser Glu
1385 1390 1395
Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Ser Gly Ser
1400 1405 1410
Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Ser Gly
1415 1420 1425
Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Ser
1430 1435 1440
Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ser Thr Leu Asn Ile Glu Asp Glu
1445 1450 1455
Tyr Arg Leu His Glu Thr Ser Lys Glu Pro Asp Val Ser Leu Gly
1460 1465 1470
Ser Thr Trp Leu Ser Asp Phe Pro Gln Ala Trp Ala Glu Thr Gly
1475 1480 1485
Gly Met Gly Leu Ala Val Arg Gln Ala Pro Leu Ile Ile Pro Leu
1490 1495 1500
Lys Ala Thr Ser Thr Pro Val Ser Ile Lys Gln Tyr Pro Met Ser
1505 1510 1515
Gln Glu Ala Arg Leu Gly Ile Lys Pro His Ile Gln Arg Leu Leu
1520 1525 1530
Asp Gln Gly Ile Leu Val Pro Cys Gln Ser Pro Trp Asn Thr Pro
1535 1540 1545
Leu Leu Pro Val Lys Lys Pro Gly Thr Asn Asp Tyr Arg Pro Val
1550 1555 1560
Gln Asp Leu Arg Glu Val Asn Lys Arg Val Glu Asp Ile His Pro
1565 1570 1575
Thr Val Pro Asn Pro Tyr Asn Leu Leu Ser Gly Pro Pro Pro Ser
1580 1585 1590
His Gln Trp Tyr Thr Val Leu Asp Leu Lys Asp Ala Phe Phe Cys
1595 1600 1605
Leu Arg Leu His Pro Thr Ser Gln Pro Leu Phe Ala Phe Glu Trp
1610 1615 1620
Arg Asp Pro Glu Met Gly Ile Ser Gly Gln Leu Thr Trp Thr Arg
1625 1630 1635
Leu Pro Gln Gly Phe Lys Asn Ser Pro Thr Leu Phe Asn Glu Ala
1640 1645 1650
Leu His Arg Asp Leu Ala Asp Phe Arg Ile Gln His Pro Asp Leu
1655 1660 1665
Ile Leu Leu Gln Tyr Val Asp Asp Leu Leu Leu Ala Ala Thr Ser
1670 1675 1680
Glu Leu Asp Cys Gln Gln Gly Thr Arg Ala Leu Leu Gln Thr Leu
1685 1690 1695
Gly Asn Leu Gly Tyr Arg Ala Ser Ala Lys Lys Ala Gln Ile Cys
1700 1705 1710
Gln Lys Gln Val Lys Tyr Leu Gly Tyr Leu Leu Lys Glu Gly Gln
1715 1720 1725
Arg Trp Leu Thr Glu Ala Arg Lys Glu Thr Val Met Gly Gln Pro
1730 1735 1740
Thr Pro Lys Thr Pro Arg Gln Leu Arg Glu Phe Leu Gly Lys Ala
1745 1750 1755
Gly Phe Cys Arg Leu Phe Ile Pro Gly Phe Ala Glu Met Ala Ala
1760 1765 1770
Pro Leu Tyr Pro Leu Thr Lys Pro Gly Thr Leu Phe Asn Trp Gly
1775 1780 1785
Pro Asp Gln Gln Lys Ala Tyr Gln Glu Ile Lys Gln Ala Leu Leu
1790 1795 1800
Thr Ala Pro Ala Leu Gly Leu Pro Asp Leu Thr Lys Pro Phe Glu
1805 1810 1815
Leu Phe Val Asp Glu Lys Gln Gly Tyr Ala Lys Gly Val Leu Thr
1820 1825 1830
Gln Lys Leu Gly Pro Trp Arg Arg Pro Val Ala Tyr Leu Ser Lys
1835 1840 1845
Lys Leu Asp Pro Val Ala Ala Gly Trp Pro Pro Cys Leu Arg Met
1850 1855 1860
Val Ala Ala Ile Ala Val Leu Thr Lys Asp Ala Gly Lys Leu Thr
1865 1870 1875
Met Gly Gln Pro Leu Val Ile Leu Ala Pro His Ala Val Glu Ala
1880 1885 1890
Leu Val Lys Gln Pro Pro Asp Arg Trp Leu Ser Asn Ala Arg Met
1895 1900 1905
Thr His Tyr Gln Ala Leu Leu Leu Asp Thr Asp Arg Val Gln Phe
1910 1915 1920
Gly Pro Val Val Ala Leu Asn Pro Ala Thr Leu Leu Pro Leu Pro
1925 1930 1935
Glu Glu Gly Leu Gln His Asn Cys Leu Asp Gly Thr Gly Gly Gly
1940 1945 1950
Gly Val Thr Val Lys Phe Lys Tyr Lys Gly Glu Glu Leu Glu Val
1955 1960 1965
Asp Ile Ser Lys Ile Lys Lys Val Trp Arg Val Gly Lys Met Ile
1970 1975 1980
Ser Phe Thr Tyr Asp Asp Asn Gly Lys Thr Gly Arg Gly Ala Val
1985 1990 1995
Ser Glu Lys Asp Ala Pro Lys Glu Leu Leu Gln Met Leu Glu Lys
2000 2005 2010
Ser Gly Lys Lys Ser Gly Gly Ser Lys Arg Thr Ala Asp Gly Ser
2015 2020 2025
Glu Phe Glu Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Gly Gly Gly Ser
2030 2035 2040
Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr
2045 2050 2055
Ala Gly Ser Arg Ala Leu Val Val Ile Arg Leu Ser Arg Val Thr
2060 2065 2070
Asp Ala Thr Thr Ser Pro Glu Arg Gln Leu Glu Ser Cys Gln Gln
2075 2080 2085
Leu Cys Ala Gln Arg Gly Trp Asp Val Val Gly Val Ala Glu Asp
2090 2095 2100
Leu Asp Val Ser Gly Ala Val Asp Pro Phe Asp Arg Lys Arg Arg
2105 2110 2115
Pro Asn Leu Ala Arg Trp Leu Ala Phe Glu Glu Gln Pro Phe Asp
2120 2125 2130
Val Ile Val Ala Tyr Arg Val Asp Arg Leu Thr Arg Ser Ile Arg
2135 2140 2145
His Leu Gln Gln Leu Val His Trp Ala Glu Asp His Lys Lys Leu
2150 2155 2160
Val Val Ser Ala Thr Glu Ala His Phe Asp Thr Thr Thr Pro Phe
2165 2170 2175
Ala Ala Val Val Ile Ala Leu Met Gly Thr Val Ala Gln Met Glu
2180 2185 2190
Leu Glu Ala Ile Lys Glu Arg Asn Arg Ser Ala Ala His Phe Asn
2195 2200 2205
Ile Arg Ala Gly Lys Tyr Arg Gly Ser Leu Pro Pro Trp Gly Tyr
2210 2215 2220
Leu Pro Thr Arg Val Asp Gly Glu Trp Arg Leu Val Pro Asp Pro
2225 2230 2235
Val Gln Arg Glu Arg Ile Leu Glu Val Tyr His Arg Val Val Asp
2240 2245 2250
Asn His Glu Pro Leu His Leu Val Ala His Asp Leu Asn Arg Arg
2255 2260 2265
Gly Val Leu Ser Pro Lys Asp Tyr Phe Ala Gln Leu Gln Gly Arg
2270 2275 2280
Glu Pro Gln Gly Arg Glu Trp Ser Ala Thr Ala Leu Lys Arg Ser
2285 2290 2295
Met Ile Ser Glu Ala Met Leu Gly Tyr Ala Thr Leu Asn Gly Lys
2300 2305 2310
Thr Val Arg Asp Asp Asp Gly Ala Pro Leu Val Arg Ala Glu Pro
2315 2320 2325
Ile Leu Thr Arg Glu Gln Leu Glu Ala Leu Arg Ala Glu Leu Val
2330 2335 2340
Lys Thr Ser Arg Ala Lys Pro Ala Val Ser Thr Pro Ser Leu Leu
2345 2350 2355
Leu Arg Val Leu Phe Cys Ala Val Cys Gly Glu Pro Ala Tyr Lys
2360 2365 2370
Phe Ala Gly Gly Gly Arg Lys His Pro Arg Tyr Arg Cys Arg Ser
2375 2380 2385
Met Gly Phe Pro Lys His Cys Gly Asn Gly Thr Val Ala Met Ala
2390 2395 2400
Glu Trp Asp Ala Phe Cys Glu Glu Gln Val Leu Asp Leu Leu Gly
2405 2410 2415
Asp Ala Glu Arg Leu Glu Lys Val Trp Val Ala Gly Ser Asp Ser
2420 2425 2430
Ala Val Glu Leu Ala Glu Val Asn Ala Glu Leu Val Asp Leu Thr
2435 2440 2445
Ser Leu Ile Gly Ser Pro Ala Tyr Arg Ala Gly Ser Pro Gln Arg
2450 2455 2460
Glu Ala Leu Asp Ala Arg Ile Ala Ala Leu Ala Ala Arg Gln Glu
2465 2470 2475
Glu Leu Glu Gly Leu Glu Ala Arg Pro Ser Gly Trp Glu Trp Arg
2480 2485 2490
Glu Thr Gly Gln Arg Phe Gly Asp Trp Trp Arg Glu Gln Asp Thr
2495 2500 2505
Ala Ala Lys Asn Thr Trp Leu Arg Ser Met Asn Val Arg Leu Thr
2510 2515 2520
Phe Asp Val Arg Gly Gly Leu Thr Arg Thr Ile Asp Phe Gly Asp
2525 2530 2535
Leu Gln Glu Tyr Glu Gln His Leu Arg Leu Gly Ser Val Val Glu
2540 2545 2550
Arg Leu His Thr Gly Met Ser
2555 2560
<210> 377
<211> 7680
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 377
atgaaacgga cagccgacgg aagcgagttc gagtcaccaa agaagaagcg gaaagtcgac 60
aagaagtaca gcatcggcct ggacatcggc accaactctg tgggctgggc cgtgatcacc 120
gacgagtaca aggtgcccag caagaaattc aaggtgctgg gcaacaccga ccggcacagc 180
atcaagaaga acctgatcgg agccctgctg ttcgacagcg gcgaaacagc cgaggccacc 240
cggctgaaga gaaccgccag aagaagatac accagacgga agaaccggat ctgctatctg 300
caagagatct tcagcaacga gatggccaag gtggacgaca gcttcttcca cagactggaa 360
gagtccttcc tggtggaaga ggataagaag cacgagcggc accccatctt cggcaacatc 420
gtggacgagg tggcctacca cgagaagtac cccaccatct accacctgag aaagaaactg 480
gtggacagca ccgacaaggc cgacctgcgg ctgatctatc tggccctggc ccacatgatc 540
aagttccggg gccacttcct gatcgagggc gacctgaacc ccgacaacag cgacgtggac 600
aagctgttca tccagctggt gcagacctac aaccagctgt tcgaggaaaa ccccatcaac 660
gccagcggcg tggacgccaa ggccatcctg tctgccagac tgagcaagag cagacggctg 720
gaaaatctga tcgcccagct gcccggcgag aagaagaatg gcctgttcgg aaacctgatt 780
gccctgagcc tgggcctgac ccccaacttc aagagcaact tcgacctggc cgaggatgcc 840
aaactgcagc tgagcaagga cacctacgac gacgacctgg acaacctgct ggcccagatc 900
ggcgaccagt acgccgacct gtttctggcc gccaagaacc tgtccgacgc catcctgctg 960
agcgacatcc tgagagtgaa caccgagatc accaaggccc ccctgagcgc ctctatgatc 1020
aagagatacg acgagcacca ccaggacctg accctgctga aagctctcgt gcggcagcag 1080
ctgcctgaga agtacaaaga gattttcttc gaccagagca agaacggcta cgccggctac 1140
attgacggcg gagccagcca ggaagagttc tacaagttca tcaagcccat cctggaaaag 1200
atggacggca ccgaggaact gctcgtgaag ctgaacagag aggacctgct gcggaagcag 1260
cggaccttcg acaacggcag catcccccac cagatccacc tgggagagct gcacgccatt 1320
ctgcggcggc aggaagattt ttacccattc ctgaaggaca accgggaaaa gatcgagaag 1380
atcctgacct tccgcatccc ctactacgtg ggccctctgg ccaggggaaa cagcagattc 1440
gcctggatga ccagaaagag cgaggaaacc atcaccccct ggaacttcga ggaagtggtg 1500
gacaagggcg cttccgccca gagcttcatc gagcggatga ccaacttcga taagaacctg 1560
cccaacgaga aggtgctgcc caagcacagc ctgctgtacg agtacttcac cgtgtataac 1620
gagctgacca aagtgaaata cgtgaccgag ggaatgagaa agcccgcctt cctgagcggc 1680
gagcagaaaa aggccatcgt ggacctgctg ttcaagacca accggaaagt gaccgtgaag 1740
cagctgaaag aggactactt caagaaaatc gagtgcttcg actccgtgga aatctccggc 1800
gtggaagatc ggttcaacgc ctccctgggc acataccacg atctgctgaa aattatcaag 1860
gacaaggact tcctggacaa tgaggaaaac gaggacattc tggaagatat cgtgctgacc 1920
ctgacactgt ttgaggacag agagatgatc gaggaacggc tgaaaaccta tgcccacctg 1980
ttcgacgaca aagtgatgaa gcagctgaag cggcggagat acaccggctg gggcaggctg 2040
agccggaagc tgatcaacgg catccgggac aagcagtccg gcaagacaat cctggatttc 2100
ctgaagtccg acggcttcgc caacagaaac ttcatgcagc tgatccacga cgacagcctg 2160
acctttaaag aggacatcca gaaagcccag gtgtccggcc agggcgatag cctgcacgag 2220
cacattgcca atctggccgg cagccccgcc attaagaagg gcatcctgca gacagtgaag 2280
gtggtggacg agctcgtgaa agtgatgggc cggcacaagc ccgagaacat cgtgatcgaa 2340
atggccagag agaaccagac cacccagaag ggacagaaga acagccgcga gagaatgaag 2400
cggatcgaag agggcatcaa agagctgggc agccagatcc tgaaagaaca ccccgtggaa 2460
aacacccagc tgcagaacga gaagctgtac ctgtactacc tgcagaatgg gcgggatatg 2520
tacgtggacc aggaactgga catcaaccgg ctgtccgact acgatgtgga cgctatcgtg 2580
cctcagagct ttctgaagga cgactccatc gacaacaagg tgctgaccag aagcgacaag 2640
aaccggggca agagcgacaa cgtgccctcc gaagaggtcg tgaagaagat gaagaactac 2700
tggcggcagc tgctgaacgc caagctgatt acccagagaa agttcgacaa tctgaccaag 2760
gccgagagag gcggcctgag cgaactggat aaggccggct tcatcaagag acagctggtg 2820
gaaacccggc agatcacaaa gcacgtggca cagatcctgg actcccggat gaacactaag 2880
tacgacgaga atgacaagct gatccgggaa gtgaaagtga tcaccctgaa gtccaagctg 2940
gtgtccgatt tccggaagga tttccagttt tacaaagtgc gcgagatcaa caactaccac 3000
cacgcccacg acgcctacct gaacgccgtc gtgggaaccg ccctgatcaa aaagtaccct 3060
aagctggaaa gcgagttcgt gtacggcgac tacaaggtgt acgacgtgcg gaagatgatc 3120
gccaagagcg agcaggaaat cggcaaggct accgccaagt acttcttcta cagcaacatc 3180
atgaactttt tcaagaccga gattaccctg gccaacggcg agatccggaa gcggcctctg 3240
atcgagacaa acggcgaaac cggggagatc gtgtgggata agggccggga ttttgccacc 3300
gtgcggaaag tgctgagcat gccccaagtg aatatcgtga aaaagaccga ggtgcagaca 3360
ggcggcttca gcaaagagtc tatcctgccc aagaggaaca gcgataagct gatcgccaga 3420
aagaaggact gggaccctaa gaagtacggc ggcttcgaca gccccaccgt ggcctattct 3480
gtgctggtgg tggccaaagt ggaaaagggc aagtccaaga aactgaagag tgtgaaagag 3540
ctgctgggga tcaccatcat ggaaagaagc agcttcgaga agaatcccat cgactttctg 3600
gaagccaagg gctacaaaga agtgaaaaag gacctgatca tcaagctgcc taagtactcc 3660
ctgttcgagc tggaaaacgg ccggaagaga atgctggcct ctgccggcga actgcagaag 3720
ggaaacgaac tggccctgcc ctccaaatat gtgaacttcc tgtacctggc cagccactat 3780
gagaagctga agggctcccc cgaggataat gagcagaaac agctgtttgt ggaacagcac 3840
aagcactacc tggacgagat catcgagcag atcagcgagt tctccaagag agtgatcctg 3900
gccgacgcta atctggacaa agtgctgtcc gcctacaaca agcaccggga taagcccatc 3960
agagagcagg ccgagaatat catccacctg tttaccctga ccaatctggg agcccctgcc 4020
gccttcaagt actttgacac caccatcgac cggaagaggt acaccagcac caaagaggtg 4080
ctggacgcca ccctgatcca ccagagcatc accggcctgt acgagacacg gatcgacctg 4140
tctcagctgg gaggtgactc tggaggatct agcggaggat cctctggcag cgagacacca 4200
ggaacaagcg agtcagcaac accagagagc tctggtagcg agacacccgg taccagtgaa 4260
agcgccacgc cagaaagcag tgggagtgag actccgggta catctgaatc agcgacaccg 4320
gaatcaagtg gcggcagcag cggcggcagc agcaccctaa atatagaaga tgagtatcgg 4380
ctacatgaga cctcaaaaga gccagatgtt tctctagggt ccacatggct gtctgatttt 4440
cctcaggcct gggcggaaac cgggggcatg ggactggcag ttcgccaagc tcctctgatc 4500
atacctctga aagcaacctc tacccccgtg tccataaaac aataccccat gtcacaagaa 4560
gccagactgg ggatcaagcc ccacatacag agactgttgg accagggaat actggtaccc 4620
tgccagtccc cctggaacac gcccctgcta cccgttaaga aaccagggac taatgattat 4680
aggcctgtcc aggatctgag agaagtcaac aagcgggtgg aagacatcca ccccaccgtg 4740
cccaaccctt acaacctctt gagcgggccc ccaccgtccc accagtggta cactgtgctt 4800
gatttaaagg atgccttttt ctgcctgaga ctccacccca ccagtcagcc tctcttcgcc 4860
tttgagtgga gagatccaga gatgggaatc tcaggacaat tgacctggac cagactccca 4920
cagggtttca aaaacagtcc caccctgttt aatgaggcac tgcacagaga cctagcagac 4980
ttccggatcc agcacccaga cttgatcctg ctacagtacg tggatgactt actgctggcc 5040
gccacttctg agctagactg ccaacaaggt actcgggccc tgttacaaac cctagggaac 5100
ctcgggtatc gggcctcggc caagaaagcc caaatttgcc agaaacaggt caagtatctg 5160
gggtatcttc taaaagaggg tcagagatgg ctgactgagg ccagaaaaga gactgtgatg 5220
gggcagccta ctccgaagac ccctcgacaa ctaagggagt tcctagggaa ggcaggcttc 5280
tgtcgcctct tcatccctgg gtttgcagaa atggcagccc ccctgtaccc tctcaccaaa 5340
ccggggactc tgtttaattg gggcccagac caacaaaagg cctatcaaga aatcaagcaa 5400
gctcttctaa ctgccccagc cctggggttg ccagatttga ctaagccctt tgaactcttt 5460
gtcgacgaga agcagggcta cgccaaaggt gtcctaacgc aaaaactggg accttggcgt 5520
cggccggtgg cctacctgtc caaaaagcta gacccagtag cagctgggtg gcccccttgc 5580
ctacggatgg tagcagccat tgccgtactg acaaaggatg caggcaagct aaccatggga 5640
cagccactag tcattctggc cccccatgca gtagaggcac tagtcaaaca accccccgac 5700
cgctggcttt ccaacgcccg gatgactcac tatcaggcct tgcttttgga cacggaccgg 5760
gtccagttcg gaccggtggt agccctgaac ccggctacgc tgctcccact gcctgaggaa 5820
gggctgcaac acaactgcct tgatgggaca ggtggcggtg gtgtcaccgt caagttcaag 5880
tacaagggtg aggaacttga agttgatatt agcaaaatca agaaggtttg gcgcgttggt 5940
aaaatgatat cttttactta tgacgacaac ggcaagacag gtagaggggc agtgtctgag 6000
aaagacgccc ccaaggagct gttgcaaatg ttggaaaagt ctgggaaaaa gtctggcggc 6060
tcaaaaagaa ccgccgacgg cagcgaattc gagcccaaga agaagaggaa agtcggaggt 6120
ggcgggagcc caaaaaagaa aagaaaagtg tatccctatg atgtccccga ttatgccggt 6180
tcaagagccc tggtcgtgat tagactgagc cgagtgacag acgccaccac aagtcccgag 6240
agacagctgg aatcatgcca gcagctctgt gctcagcggg gttgggatgt ggtcggcgtg 6300
gcagaggatc tggacgtgag cggggccgtc gatccattcg acagaaagag gaggcccaac 6360
ctggcaagat ggctcgcttt cgaggaacag ccctttgatg tgatcgtcgc ctacagagtg 6420
gaccggctga cccgctcaat tcgacatctc cagcagctgg tgcattgggc tgaggaccac 6480
aagaaactgg tggtcagcgc aacagaagcc cacttcgata ctaccacacc ttttgccgct 6540
gtggtcatcg cactgatggg cactgtggcc cagatggagc tcgaagctat caaggagcga 6600
aacaggagcg cagcccattt caatattagg gccggtaaat acagaggctc cctgccccct 6660
tggggatatc tccctaccag ggtggatggg gagtggagac tggtgccaga ccccgtccag 6720
agagagcgga ttctggaagt gtaccacaga gtggtcgata accacgaacc actccatctg 6780
gtggcacacg acctgaatag acgcggcgtg ctctctccaa aggattattt tgctcagctg 6840
cagggaagag agccacaggg aagagaatgg agtgctactg cactgaagag atctatgatc 6900
agtgaggcta tgctgggtta cgcaacactc aatggcaaaa ctgtccggga cgatgacgga 6960
gcccctctgg tgagggctga gcctattctc accagagagc agctcgaagc tctgcgggca 7020
gaactggtca agactagtcg cgccaaacct gccgtgagca ccccaagcct gctcctgagg 7080
gtgctgttct gcgccgtctg tggagagcca gcatacaagt ttgccggcgg agggcgcaaa 7140
catccccgct atcgatgcag gagcatgggg ttccctaagc actgtggaaa cgggacagtg 7200
gccatggctg agtgggacgc cttttgcgag gaacaggtgc tggatctcct gggtgacgct 7260
gagcggctgg aaaaagtgtg ggtggcagga tctgactccg ctgtggagct ggcagaagtc 7320
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gattggtgga gggagcagga caccgcagcc aagaacacat ggctgagatc catgaatgtc 7560
cggctcacat tcgacgtgcg cggtggcctg actcgaacca tcgattttgg cgacctgcag 7620
gagtatgaac agcacctgag actggggtcc gtggtcgaaa gactgcacac tgggatgtcc 7680
<210> 378
<211> 1367
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 378
Asp Lys Lys Tyr Ser Ile Gly Leu Asp Ile Gly Thr Asn Ser Val Gly
1 5 10 15
Trp Ala Val Ile Thr Asp Glu Tyr Lys Val Pro Ser Lys Lys Phe Lys
20 25 30
Val Leu Gly Asn Thr Asp Arg His Ser Ile Lys Lys Asn Leu Ile Gly
35 40 45
Ala Leu Leu Phe Asp Ser Gly Glu Thr Ala Glu Ala Thr Arg Leu Lys
50 55 60
Arg Thr Ala Arg Arg Arg Tyr Thr Arg Arg Lys Asn Arg Ile Cys Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Glu Ile Phe Ser Asn Glu Met Ala Lys Val Asp Asp Ser Phe
85 90 95
Phe His Arg Leu Glu Glu Ser Phe Leu Val Glu Glu Asp Lys Lys His
100 105 110
Glu Arg His Pro Ile Phe Gly Asn Ile Val Asp Glu Val Ala Tyr His
115 120 125
Glu Lys Tyr Pro Thr Ile Tyr His Leu Arg Lys Lys Leu Val Asp Ser
130 135 140
Thr Asp Lys Ala Asp Leu Arg Leu Ile Tyr Leu Ala Leu Ala His Met
145 150 155 160
Ile Lys Phe Arg Gly His Phe Leu Ile Glu Gly Asp Leu Asn Pro Asp
165 170 175
Asn Ser Asp Val Asp Lys Leu Phe Ile Gln Leu Val Gln Thr Tyr Asn
180 185 190
Gln Leu Phe Glu Glu Asn Pro Ile Asn Ala Ser Gly Val Asp Ala Lys
195 200 205
Ala Ile Leu Ser Ala Arg Leu Ser Lys Ser Arg Arg Leu Glu Asn Leu
210 215 220
Ile Ala Gln Leu Pro Gly Glu Lys Lys Asn Gly Leu Phe Gly Asn Leu
225 230 235 240
Ile Ala Leu Ser Leu Gly Leu Thr Pro Asn Phe Lys Ser Asn Phe Asp
245 250 255
Leu Ala Glu Asp Ala Lys Leu Gln Leu Ser Lys Asp Thr Tyr Asp Asp
260 265 270
Asp Leu Asp Asn Leu Leu Ala Gln Ile Gly Asp Gln Tyr Ala Asp Leu
275 280 285
Phe Leu Ala Ala Lys Asn Leu Ser Asp Ala Ile Leu Leu Ser Asp Ile
290 295 300
Leu Arg Val Asn Thr Glu Ile Thr Lys Ala Pro Leu Ser Ala Ser Met
305 310 315 320
Ile Lys Arg Tyr Asp Glu His His Gln Asp Leu Thr Leu Leu Lys Ala
325 330 335
Leu Val Arg Gln Gln Leu Pro Glu Lys Tyr Lys Glu Ile Phe Phe Asp
340 345 350
Gln Ser Lys Asn Gly Tyr Ala Gly Tyr Ile Asp Gly Gly Ala Ser Gln
355 360 365
Glu Glu Phe Tyr Lys Phe Ile Lys Pro Ile Leu Glu Lys Met Asp Gly
370 375 380
Thr Glu Glu Leu Leu Val Lys Leu Asn Arg Glu Asp Leu Leu Arg Lys
385 390 395 400
Gln Arg Thr Phe Asp Asn Gly Ser Ile Pro His Gln Ile His Leu Gly
405 410 415
Glu Leu His Ala Ile Leu Arg Arg Gln Glu Asp Phe Tyr Pro Phe Leu
420 425 430
Lys Asp Asn Arg Glu Lys Ile Glu Lys Ile Leu Thr Phe Arg Ile Pro
435 440 445
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450 455 460
Thr Arg Lys Ser Glu Glu Thr Ile Thr Pro Trp Asn Phe Glu Glu Val
465 470 475 480
Val Asp Lys Gly Ala Ser Ala Gln Ser Phe Ile Glu Arg Met Thr Asn
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515 520 525
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Lys Gln Leu Lys Glu Asp Tyr Phe Lys Lys Ile Glu Cys Phe Asp Ser
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Val Glu Ile Ser Gly Val Glu Asp Arg Phe Asn Ala Ser Leu Gly Thr
580 585 590
Tyr His Asp Leu Leu Lys Ile Ile Lys Asp Lys Asp Phe Leu Asp Asn
595 600 605
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610 615 620
Phe Glu Asp Arg Glu Met Ile Glu Glu Arg Leu Lys Thr Tyr Ala His
625 630 635 640
Leu Phe Asp Asp Lys Val Met Lys Gln Leu Lys Arg Arg Arg Tyr Thr
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Gly Trp Gly Arg Leu Ser Arg Lys Leu Ile Asn Gly Ile Arg Asp Lys
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Gln Ser Gly Lys Thr Ile Leu Asp Phe Leu Lys Ser Asp Gly Phe Ala
675 680 685
Asn Arg Asn Phe Met Gln Leu Ile His Asp Asp Ser Leu Thr Phe Lys
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Glu His Ile Ala Asn Leu Ala Gly Ser Pro Ala Ile Lys Lys Gly Ile
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Val Val Ala Lys Val Glu Lys Gly Lys Ser Lys Lys Leu Lys Ser
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Val Lys Lys Asp Leu Ile Ile Lys Leu Pro Lys Tyr Ser Leu Phe
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1220 1225 1230
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Glu Asp Asn Glu Gln Lys Gln Leu Phe Val Glu Gln His Lys His
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Val Ile Leu Ala Asp Ala Asn Leu Asp Lys Val Leu Ser Ala Tyr
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1340 1345 1350
Leu Tyr Glu Thr Arg Ile Asp Leu Ser Gln Leu Gly Gly Asp
1355 1360 1365
<210> 379
<211> 576
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 379
Leu Asn Ile Glu Asp Glu Tyr Arg Leu His Glu Thr Ser Lys Glu Pro
1 5 10 15
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35 40 45
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50 55 60
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100 105 110
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Gly Ile Ser Gly Gln Leu Thr Trp Thr Arg Leu Pro Gln Gly Phe Lys
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Asn Ser Pro Thr Leu Phe Asn Glu Ala Leu His Arg Asp Leu Ala Asp
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Leu Leu Leu Ala Ala Thr Ser Glu Leu Asp Cys Gln Gln Gly Thr Arg
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Ala Leu Leu Gln Thr Leu Gly Asn Leu Gly Tyr Arg Ala Ser Ala Lys
245 250 255
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Lys Ala Gly Phe Cys Arg Leu Phe Ile Pro Gly Phe Ala Glu Met Ala
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325 330 335
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Val Ala Ala Gly Trp Pro Pro Cys Leu Arg Met Val Ala Ala Ile Ala
405 410 415
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420 425 430
Ile Leu Ala Pro His Ala Val Glu Ala Leu Val Lys Gln Pro Pro Asp
435 440 445
Arg Trp Leu Ser Asn Ala Arg Met Thr His Tyr Gln Ala Leu Leu Leu
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Asp Thr Asp Arg Val Gln Phe Gly Pro Val Val Ala Leu Asn Pro Ala
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Thr Leu Leu Pro Leu Pro Glu Glu Gly Leu Gln His Asn Cys Leu Asp
485 490 495
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Glu Leu Glu Val Asp Ile Ser Lys Ile Lys Lys Val Trp Arg Val Gly
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Ala Val Ser Glu Lys Asp Ala Pro Lys Glu Leu Leu Gln Met Leu Glu
545 550 555 560
Lys Ser Gly Lys Lys Ser Gly Gly Ser Lys Arg Thr Ala Asp Gly Ser
565 570 575
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 380
Ser Arg Ala Leu Val Val Ile Arg Leu Ser Arg Val Thr Asp Ala Thr
1 5 10 15
Thr Ser Pro Glu Arg Gln Leu Glu Ser Cys Gln Gln Leu Cys Ala Gln
20 25 30
Arg Gly Trp Asp Val Val Gly Val Ala Glu Asp Leu Asp Val Ser Gly
35 40 45
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50 55 60
Leu Ala Phe Glu Glu Gln Pro Phe Asp Val Ile Val Ala Tyr Arg Val
65 70 75 80
Asp Arg Leu Thr Arg Ser Ile Arg His Leu Gln Gln Leu Val His Trp
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Asp Thr Thr Thr Pro Phe Ala Ala Val Val Ile Ala Leu Met Gly Thr
115 120 125
Val Ala Gln Met Glu Leu Glu Ala Ile Lys Glu Arg Asn Arg Ser Ala
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Ala His Phe Asn Ile Arg Ala Gly Lys Tyr Arg Gly Ser Leu Pro Pro
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Trp Gly Tyr Leu Pro Thr Arg Val Asp Gly Glu Trp Arg Leu Val Pro
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245 250 255
Asp Asp Asp Gly Ala Pro Leu Val Arg Ala Glu Pro Ile Leu Thr Arg
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Glu Gln Leu Glu Ala Leu Arg Ala Glu Leu Val Lys Thr Ser Arg Ala
275 280 285
Lys Pro Ala Val Ser Thr Pro Ser Leu Leu Leu Arg Val Leu Phe Cys
290 295 300
Ala Val Cys Gly Glu Pro Ala Tyr Lys Phe Ala Gly Gly Gly Arg Lys
305 310 315 320
His Pro Arg Tyr Arg Cys Arg Ser Met Gly Phe Pro Lys His Cys Gly
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Val Leu Asp Leu Leu Gly Asp Ala Glu Arg Leu Glu Lys Val Trp Val
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 381
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gaccgacaat tgcatgaaga atctgcttag ggttaggcgt tttgcgctgc ttcgcgatgt 240
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acgtgcggaa gatgatcgcc aagagcgagc aggaaatcgg caaggctacc gccaagtact 4080
tcttctacag caacatcatg aactttttca agaccgagat taccctggcc aacggcgaga 4140
tccggaagcg gcctctgatc gagacaaacg gcgaaaccgg ggagatcgtg tgggataagg 4200
gccgggattt tgccaccgtg cggaaagtgc tgagcatgcc ccaagtgaat atcgtgaaaa 4260
agaccgaggt gcagacaggc ggcttcagca aagagtctat cctgcccaag aggaacagcg 4320
ataagctgat cgccagaaag aaggactggg accctaagaa gtacggcggc ttcgacagcc 4380
ccaccgtggc ctattctgtg ctggtggtgg ccaaagtgga aaagggcaag tccaagaaac 4440
tgaagagtgt gaaagagctg ctggggatca ccatcatgga aagaagcagc ttcgagaaga 4500
atcccatcga ctttctggaa gccaagggct acaaagaagt gaaaaaggac ctgatcatca 4560
agctgcctaa gtactccctg ttcgagctgg aaaacggccg gaagagaatg ctggcctctg 4620
ccggcgaact gcagaaggga aacgaactgg ccctgccctc caaatatgtg aacttcctgt 4680
acctggccag ccactatgag aagctgaagg gctcccccga ggataatgag cagaaacagc 4740
tgtttgtgga acagcacaag cactacctgg acgagatcat cgagcagatc agcgagttct 4800
ccaagagagt gatcctggcc gacgctaatc tggacaaagt gctgtccgcc tacaacaagc 4860
accgggataa gcccatcaga gagcaggccg agaatatcat ccacctgttt accctgacca 4920
atctgggagc ccctgccgcc ttcaagtact ttgacaccac catcgaccgg aagaggtaca 4980
ccagcaccaa agaggtgctg gacgccaccc tgatccacca gagcatcacc ggcctgtacg 5040
agacacggat cgacctgtct cagctgggag gtgactctgg aggatctagc ggaggatcct 5100
ctggcagcga gacaccagga acaagcgagt cagcaacacc agagagcagt ggcggcagca 5160
gcggcggcag cagcacccta aatatagaag atgagtatcg gctacatgag acctcaaaag 5220
agccagatgt ttctctaggg tccacatggc tgtctgattt tcctcaggcc tgggcggaaa 5280
ccgggggcat gggactggca gttcgccaag ctcctctgat catacctctg aaagcaacct 5340
ctacccccgt gtccataaaa caatacccca tgtcacaaga agccagactg gggatcaagc 5400
cccacataca gagactgttg gaccagggaa tactggtacc ctgccagtcc ccctggaaca 5460
cgcccctgct acccgttaag aaaccaggga ctaatgatta taggcctgtc caggatctga 5520
gagaagtcaa caagcgggtg gaagacatcc accccaccgt gcccaaccct tacaacctct 5580
tgagcgggct cccaccgtcc caccagtggt acactgtgct tgatttaaag gatgcctttt 5640
tctgcctgag actccacccc accagtcagc ctctcttcgc ctttgagtgg agagatccag 5700
agatgggaat ctcaggacaa ttgacctgga ccagactccc acagggtttc aaaaacagtc 5760
ccaccctgtt taatgaggca ctgcacagag acctagcaga cttccggatc cagcacccag 5820
acttgatcct gctacagtac gtggatgact tactgctggc cgccacttct gagctagact 5880
gccaacaagg tactcgggcc ctgttacaaa ccctagggaa cctcgggtat cgggcctcgg 5940
ccaagaaagc ccaaatttgc cagaaacagg tcaagtatct ggggtatctt ctaaaagagg 6000
gtcagagatg gctgactgag gccagaaaag agactgtgat ggggcagcct actccgaaga 6060
cccctcgaca actaagggag ttcctaggga aggcaggctt ctgtcgcctc ttcatccctg 6120
ggtttgcaga aatggcagcc cccctgtacc ctctcaccaa accggggact ctgtttaatt 6180
ggggcccaga ccaacaaaag gcctatcaag aaatcaagca agctcttcta actgccccag 6240
ccctggggtt gccagatttg actaagccct ttgaactctt tgtcgacgag aagcagggct 6300
acgccaaagg tgtcctaacg caaaaactgg gaccttggcg tcggccggtg gcctacctgt 6360
ccaaaaagct agacccagta gcagctgggt ggcccccttg cctacggatg gtagcagcca 6420
ttgccgtact gacaaaggat gcaggcaagc taaccatggg acagccacta gtcattctgg 6480
ccccccatgc agtagaggca ctagtcaaac aaccccccga ccgctggctt tccaacgccc 6540
ggatgactca ctatcaggcc ttgcttttgg acacggaccg ggtccagttc ggaccggtgg 6600
tagccctgaa cccggctacg ctgctcccac tgcctgagga agggctgcaa cacaactgcc 6660
ttgatatcct ggccgaagcc cacggaaccc gacccgacct aacggaccag ccgctcccag 6720
acgccgacca cacctggtac acggatggaa gcagtctctt acaagaggga cagcgtaagg 6780
cgggagctgc ggtgaccacc gagaccgagg taatctgggc taaagccctg ccagccggga 6840
catccgctca gcgggctgaa ctgatagcac tcacccaggc cctaaagatg gcagaaggta 6900
agaagctaaa tgtttatact gatagccgtt atgcttttgc tactgcccat atccatggag 6960
aaatatacag aaggcgtggg tggctcacat cagaaggcaa agagatcaaa aataaagacg 7020
agatcttggc cctactaaaa gccctctttc tgcccaaaag acttagcata atccattgtc 7080
caggacatca aaagggacac agcgccgagg ctagaggcaa ccggatggct gaccaagcgg 7140
cccgaaaggc agccatcaca gagactccag acacctctac cctcctcata gaaaattcat 7200
caccctctgg cggctcaaaa agaaccgccg acggcagcga attcgagccc aagaagaaga 7260
ggaaagtcgg aagcggagct actaacttca gcctgctgaa gcaggctggc gacgtggagg 7320
agaaccctgg acctccaaaa aagaaaagaa aagtgtatcc ctatgatgtc cccgattatg 7380
ccggttcaag agccctggtc gtgattagac tgagccgagt gacagacgcc accacaagtc 7440
ccgagagaca gctggaatca tgccagcagc tctgtgctca gcggggttgg gatgtggtcg 7500
gcgtggcaga ggatctggac gtgagcgggg ccgtcgatcc attcgacaga aagaggaggc 7560
ccaacctggc aagatggctc gctttcgagg aacagccctt tgatgtgatc gtcgcctaca 7620
gagtggaccg gctgacccgc tcaattcgac atctccagca gctggtgcat tgggctgagg 7680
accacaagaa actggtggtc agcgcaacag aagcccactt cgatactacc acaccttttg 7740
ccgctgtggt catcgcactg atgggcactg tggcccagat ggagctcgaa gctatcaagg 7800
agcgaaacag gagcgcagcc catttcaata ttagggccgg taaatacaga ggctccctgc 7860
ccccttgggg atatctccct accagggtgg atggggagtg gagactggtg ccagaccccg 7920
tccagagaga gcggattctg gaagtgtacc acagagtggt cgataaccac gaaccactcc 7980
atctggtggc acacgacctg aatagacgcg gcgtgctctc tccaaaggat tattttgctc 8040
agctgcaggg aagagagcca cagggaagag aatggagtgc tactgcactg aagagatcta 8100
tgatcagtga ggctatgctg ggttacgcaa cactcaatgg caaaactgtc cgggacgatg 8160
acggagcccc tctggtgagg gctgagccta ttctcaccag agagcagctc gaagctctgc 8220
gggcagaact ggtcaagact agtcgcgcca aacctgccgt gagcacccca agcctgctcc 8280
tgagggtgct gttctgcgcc gtctgtggag agccagcata caagtttgcc ggcggagggc 8340
gcaaacatcc ccgctatcga tgcaggagca tggggttccc taagcactgt ggaaacggga 8400
cagtggccat ggctgagtgg gacgcctttt gcgaggaaca ggtgctggat ctcctgggtg 8460
acgctgagcg gctggaaaaa gtgtgggtgg caggatctga ctccgctgtg gagctggcag 8520
aagtcaatgc cgagctcgtg gatctgactt ccctcatcgg atctcctgca tatagagctg 8580
ggtccccaca gagagaagct ctggacgcac gaattgctgc actcgctgct agacaggagg 8640
aactggaggg cctggaggcc aggccctctg gatgggagtg gcgagaaacc ggacagaggt 8700
ttggggattg gtggagggag caggacaccg cagccaagaa cacatggctg agatccatga 8760
atgtccggct cacattcgac gtgcgcggtg gcctgactcg aaccatcgat tttggcgacc 8820
tgcaggagta tgaacagcac ctgagactgg ggtccgtggt cgaaagactg cacactggga 8880
tgtcctaggt ttaaacccgc tgatcagcct cgactgtgcc ttctagttgc cagccatctg 8940
ttgtttgccc ctcccccgtg ccttccttga ccctggaagg tgccactccc actgtccttt 9000
cctaataaaa tgagaaaatt gcatcgcatt gtctgagtag gtgtcattct attctggggg 9060
gtggggtggg gcaggacagc aagggggagg attgggaaga caatagcagg catgctgggg 9120
atgcggtggg ctctatggct tctgaggcgg aaagaaccag ctggggctcg ataccgtcga 9180
cctctagcta gagcttggcg taatcatggt catagctgtt tcctgtgtga aattgttatc 9240
cgctcacaat tccacacaac atacgagccg gaagcataaa gtgtaaagcc tagggtgcct 9300
aatgagtgag ctaactcaca ttaattgcgt tgcgctcact gcccgctttc cagtcgggaa 9360
acctgtcgtg ccagctgcat taatgaatcg gccaacgcgc ggggagaggc ggtttgcgta 9420
ttgggcgctc ttccgcttcc tcgctcactg actcgctgcg ctcggtcgtt cggctgcggc 9480
gagcggtatc agctcactca aaggcggtaa tacggttatc cacagaatca ggggataacg 9540
caggaaagaa catgtgagca aaaggccagc aaaaggccag gaaccgtaaa aaggccgcgt 9600
tgctggcgtt tttccatagg ctccgccccc ctgacgagca tcacaaaaat cgacgctcaa 9660
gtcagaggtg gcgaaacccg acaggactat aaagatacca ggcgtttccc cctggaagct 9720
ccctcgtgcg ctctcctgtt ccgaccctgc cgcttaccgg atacctgtcc gcctttctcc 9780
cttcgggaag cgtggcgctt tctcatagct cacgctgtag gtatctcagt tcggtgtagg 9840
tcgttcgctc caagctgggc tgtgtgcacg aaccccccgt tcagcccgac cgctgcgcct 9900
tatccggtaa ctatcgtctt gagtccaacc cggtaagaca cgacttatcg ccactggcag 9960
cagccactgg taacaggatt agcagagcga ggtatgtagg cggtgctaca gagttcttga 10020
agtggtggcc taactacggc tacactagaa gaacagtatt tggtatctgc gctctgctga 10080
agccagttac cttcggaaaa agagttggta gctcttgatc cggcaaacaa accaccgctg 10140
gtagcggtgg tttttttgtt tgcaagcagc agattacgcg cagaaaaaaa ggatctcaag 10200
aagatccttt gatcttttct acggggtctg acgctcagtg gaacgaaaac tcacgttaag 10260
ggattttggt catgagatta tcaaaaagga tcttcaccta gatcctttta aattaaaaat 10320
gaagttttaa atcaatctaa agtatatatg agtaaacttg gtctgacagt taccaatgct 10380
taatcagtga ggcacctatc tcagcgatct gtctatttcg ttcatccata gttgcctgac 10440
tccccgtcgt gtagataact acgatacggg agggcttacc atctggcccc agtgctgcaa 10500
tgataccgcg agacccacgc tcaccggctc cagatttatc agcaataaac cagccagccg 10560
gaagggccga gcgcagaagt ggtcctgcaa ctttatccgc ctccatccag tctattaatt 10620
gttgccggga agctagagta agtagttcgc cagttaatag tttgcgcaac gttgttgcca 10680
ttgctacagg catcgtggtg tcacgctcgt cgtttggtat ggcttcattc agctccggtt 10740
cccaacgatc aaggcgagtt acatgatccc ccatgttgtg caaaaaagcg gttagctcct 10800
tcggtcctcc gatcgttgtc agaagtaagt tggccgcagt gttatcactc atggttatgg 10860
cagcactgca taattctctt actgtcatgc catccgtaag atgcttttct gtgactggtg 10920
agtactcaac caagtcattc tgagaatagt gtatgcggcg accgagttgc tcttgcccgg 10980
cgtcaatacg ggataatacc gcgccacata gcagaacttt aaaagtgctc atcattggaa 11040
aacgttcttc ggggcgaaaa ctctcaagga tcttaccgct gttgagatcc agttcgatgt 11100
aacccactcg tgcacccaac tgatcttcag catcttttac tttcaccagc gtttctgggt 11160
gagcaaaaac aggaaggcaa aatgccgcaa aaaagggaat aagggcgaca cggaaatgtt 11220
gaatactcat actcttcctt tttcaatatt attgaagcat ttatcagggt tattgtctca 11280
tgagcggata catatttgaa tgtatttaga aaaataaaca aataggggtt ccgcgcacat 11340
ttcc 11344
<210> 382
<211> 9753
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 382
ccgaaaagtg ccacctgacg tcgacggatc gggagatcga tctcccgatc ccctagggtc 60
gactctcagt acaatctgct ctgatgccgc atagttaagc cagtatctgc tccctgcttg 120
tgtgttggag gtcgctgagt agtgcgcgag caaaatttaa gctacaacaa ggcaaggctt 180
gaccgacaat tgcatgaaga atctgcttag ggttaggcgt tttgcgctgc ttcgcgatgt 240
acgggccaga tatacgcgtt gacattgatt attgactagt tattaatagt aatcaattac 300
ggggtcatta gttcatagcc catatatgga gttccgcgtt acataactta cggtaaatgg 360
cccgcctggc tgaccgccca acgacccccg cccattgacg tcaataatga cgtatgttcc 420
catagtaacg ccaataggga ctttccattg acgtcaatgg gtggagtatt tacggtaaac 480
tgcccacttg gcagtacatc aagtgtatca tatgccaagt acgcccccta ttgacgtcaa 540
tgacggtaaa tggcccgcct ggcattatgc ccagtacatg accttatggg actttcctac 600
ttggcagtac atctacgtat tagtcatcgc tattaccatg gtgatgcggt tttggcagta 660
catcaatggg cgtggatagc ggtttgactc acggggattt ccaagtctcc accccattga 720
cgtcaatggg agtttgtttt ggcaccaaaa tcaacgggac tttccaaaat gtcgtaacaa 780
ctccgcccca ttgacgcaaa tgggcggtag gcgtgtacgg tgggaggtct atataagcag 840
agctggttta gtgaaccgtc agatccgcta gagatccgcg gccgctaata cgactcacta 900
tagggagagc cgccaccatg aaacggacag ccgacggaag cgagttcgag tcaccaaaga 960
agaagcggaa agtcgacaag aagtacagca tcggcctgga catcggcacc aactctgtgg 1020
gctgggccgt gatcaccgac gagtacaagg tgcccagcaa gaaattcaag gtgctgggca 1080
acaccgaccg gcacagcatc aagaagaacc tgatcggagc cctgctgttc gacagcggcg 1140
aaacagccga ggccacccgg ctgaagagaa ccgccagaag aagatacacc agacggaaga 1200
accggatctg ctatctgcaa gagatcttca gcaacgagat ggccaaggtg gacgacagct 1260
tcttccacag actggaagag tccttcctgg tggaagagga taagaagcac gagcggcacc 1320
ccatcttcgg caacatcgtg gacgaggtgg cctaccacga gaagtacccc accatctacc 1380
acctgagaaa gaaactggtg gacagcaccg acaaggccga cctgcggctg atctatctgg 1440
ccctggccca catgatcaag ttccggggcc acttcctgat cgagggcgac ctgaaccccg 1500
acaacagcga cgtggacaag ctgttcatcc agctggtgca gacctacaac cagctgttcg 1560
aggaaaaccc catcaacgcc agcggcgtgg acgccaaggc catcctgtct gccagactga 1620
gcaagagcag acggctggaa aatctgatcg cccagctgcc cggcgagaag aagaatggcc 1680
tgttcggaaa cctgattgcc ctgagcctgg gcctgacccc caacttcaag agcaacttcg 1740
acctggccga ggatgccaaa ctgcagctga gcaaggacac ctacgacgac gacctggaca 1800
acctgctggc ccagatcggc gaccagtacg ccgacctgtt tctggccgcc aagaacctgt 1860
ccgacgccat cctgctgagc gacatcctga gagtgaacac cgagatcacc aaggcccccc 1920
tgagcgcctc tatgatcaag agatacgacg agcaccacca ggacctgacc ctgctgaaag 1980
ctctcgtgcg gcagcagctg cctgagaagt acaaagagat tttcttcgac cagagcaaga 2040
acggctacgc cggctacatt gacggcggag ccagccagga agagttctac aagttcatca 2100
agcccatcct ggaaaagatg gacggcaccg aggaactgct cgtgaagctg aacagagagg 2160
acctgctgcg gaagcagcgg accttcgaca acggcagcat cccccaccag atccacctgg 2220
gagagctgca cgccattctg cggcggcagg aagattttta cccattcctg aaggacaacc 2280
gggaaaagat cgagaagatc ctgaccttcc gcatccccta ctacgtgggc cctctggcca 2340
ggggaaacag cagattcgcc tggatgacca gaaagagcga ggaaaccatc accccctgga 2400
acttcgagga agtggtggac aagggcgctt ccgcccagag cttcatcgag cggatgacca 2460
acttcgataa gaacctgccc aacgagaagg tgctgcccaa gcacagcctg ctgtacgagt 2520
acttcaccgt gtataacgag ctgaccaaag tgaaatacgt gaccgaggga atgagaaagc 2580
ccgccttcct gagcggcgag cagaaaaagg ccatcgtgga cctgctgttc aagaccaacc 2640
ggaaagtgac cgtgaagcag ctgaaagagg actacttcaa gaaaatcgag tgcttcgact 2700
ccgtggaaat ctccggcgtg gaagatcggt tcaacgcctc cctgggcaca taccacgatc 2760
tgctgaaaat tatcaaggac aaggacttcc tggacaatga ggaaaacgag gacattctgg 2820
aagatatcgt gctgaccctg acactgtttg aggacagaga gatgatcgag gaacggctga 2880
aaacctatgc ccacctgttc gacgacaaag tgatgaagca gctgaagcgg cggagataca 2940
ccggctgggg caggctgagc cggaagctga tcaacggcat ccgggacaag cagtccggca 3000
agacaatcct ggatttcctg aagtccgacg gcttcgccaa cagaaacttc atgcagctga 3060
tccacgacga cagcctgacc tttaaagagg acatccagaa agcccaggtg tccggccagg 3120
gcgatagcct gcacgagcac attgccaatc tggccggcag ccccgccatt aagaagggca 3180
tcctgcagac agtgaaggtg gtggacgagc tcgtgaaagt gatgggccgg cacaagcccg 3240
agaacatcgt gatcgaaatg gccagagaga accagaccac ccagaaggga cagaagaaca 3300
gccgcgagag aatgaagcgg atcgaagagg gcatcaaaga gctgggcagc cagatcctga 3360
aagaacaccc cgtggaaaac acccagctgc agaacgagaa gctgtacctg tactacctgc 3420
agaatgggcg ggatatgtac gtggaccagg aactggacat caaccggctg tccgactacg 3480
atgtggacgc tatcgtgcct cagagctttc tgaaggacga ctccatcgac aacaaggtgc 3540
tgaccagaag cgacaagaac cggggcaaga gcgacaacgt gccctccgaa gaggtcgtga 3600
agaagatgaa gaactactgg cggcagctgc tgaacgccaa gctgattacc cagagaaagt 3660
tcgacaatct gaccaaggcc gagagaggcg gcctgagcga actggataag gccggcttca 3720
tcaagagaca gctggtggaa acccggcaga tcacaaagca cgtggcacag atcctggact 3780
cccggatgaa cactaagtac gacgagaatg acaagctgat ccgggaagtg aaagtgatca 3840
ccctgaagtc caagctggtg tccgatttcc ggaaggattt ccagttttac aaagtgcgcg 3900
agatcaacaa ctaccaccac gcccacgacg cctacctgaa cgccgtcgtg ggaaccgccc 3960
tgatcaaaaa gtaccctaag ctggaaagcg agttcgtgta cggcgactac aaggtgtacg 4020
acgtgcggaa gatgatcgcc aagagcgagc aggaaatcgg caaggctacc gccaagtact 4080
tcttctacag caacatcatg aactttttca agaccgagat taccctggcc aacggcgaga 4140
tccggaagcg gcctctgatc gagacaaacg gcgaaaccgg ggagatcgtg tgggataagg 4200
gccgggattt tgccaccgtg cggaaagtgc tgagcatgcc ccaagtgaat atcgtgaaaa 4260
agaccgaggt gcagacaggc ggcttcagca aagagtctat cctgcccaag aggaacagcg 4320
ataagctgat cgccagaaag aaggactggg accctaagaa gtacggcggc ttcgacagcc 4380
ccaccgtggc ctattctgtg ctggtggtgg ccaaagtgga aaagggcaag tccaagaaac 4440
tgaagagtgt gaaagagctg ctggggatca ccatcatgga aagaagcagc ttcgagaaga 4500
atcccatcga ctttctggaa gccaagggct acaaagaagt gaaaaaggac ctgatcatca 4560
agctgcctaa gtactccctg ttcgagctgg aaaacggccg gaagagaatg ctggcctctg 4620
ccggcgaact gcagaaggga aacgaactgg ccctgccctc caaatatgtg aacttcctgt 4680
acctggccag ccactatgag aagctgaagg gctcccccga ggataatgag cagaaacagc 4740
tgtttgtgga acagcacaag cactacctgg acgagatcat cgagcagatc agcgagttct 4800
ccaagagagt gatcctggcc gacgctaatc tggacaaagt gctgtccgcc tacaacaagc 4860
accgggataa gcccatcaga gagcaggccg agaatatcat ccacctgttt accctgacca 4920
atctgggagc ccctgccgcc ttcaagtact ttgacaccac catcgaccgg aagaggtaca 4980
ccagcaccaa agaggtgctg gacgccaccc tgatccacca gagcatcacc ggcctgtacg 5040
agacacggat cgacctgtct cagctgggag gtgactctgg aggatctagc ggaggatcct 5100
ctggcagcga gacaccagga acaagcgagt cagcaacacc agagagcagt ggcggcagca 5160
gcggcggcag cagcacccta aatatagaag atgagtatcg gctacatgag acctcaaaag 5220
agccagatgt ttctctaggg tccacatggc tgtctgattt tcctcaggcc tgggcggaaa 5280
ccgggggcat gggactggca gttcgccaag ctcctctgat catacctctg aaagcaacct 5340
ctacccccgt gtccataaaa caatacccca tgtcacaaga agccagactg gggatcaagc 5400
cccacataca gagactgttg gaccagggaa tactggtacc ctgccagtcc ccctggaaca 5460
cgcccctgct acccgttaag aaaccaggga ctaatgatta taggcctgtc caggatctga 5520
gagaagtcaa caagcgggtg gaagacatcc accccaccgt gcccaaccct tacaacctct 5580
tgagcgggct cccaccgtcc caccagtggt acactgtgct tgatttaaag gatgcctttt 5640
tctgcctgag actccacccc accagtcagc ctctcttcgc ctttgagtgg agagatccag 5700
agatgggaat ctcaggacaa ttgacctgga ccagactccc acagggtttc aaaaacagtc 5760
ccaccctgtt taatgaggca ctgcacagag acctagcaga cttccggatc cagcacccag 5820
acttgatcct gctacagtac gtggatgact tactgctggc cgccacttct gagctagact 5880
gccaacaagg tactcgggcc ctgttacaaa ccctagggaa cctcgggtat cgggcctcgg 5940
ccaagaaagc ccaaatttgc cagaaacagg tcaagtatct ggggtatctt ctaaaagagg 6000
gtcagagatg gctgactgag gccagaaaag agactgtgat ggggcagcct actccgaaga 6060
cccctcgaca actaagggag ttcctaggga aggcaggctt ctgtcgcctc ttcatccctg 6120
ggtttgcaga aatggcagcc cccctgtacc ctctcaccaa accggggact ctgtttaatt 6180
ggggcccaga ccaacaaaag gcctatcaag aaatcaagca agctcttcta actgccccag 6240
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acgccaaagg tgtcctaacg caaaaactgg gaccttggcg tcggccggtg gcctacctgt 6360
ccaaaaagct agacccagta gcagctgggt ggcccccttg cctacggatg gtagcagcca 6420
ttgccgtact gacaaaggat gcaggcaagc taaccatggg acagccacta gtcattctgg 6480
ccccccatgc agtagaggca ctagtcaaac aaccccccga ccgctggctt tccaacgccc 6540
ggatgactca ctatcaggcc ttgcttttgg acacggaccg ggtccagttc ggaccggtgg 6600
tagccctgaa cccggctacg ctgctcccac tgcctgagga agggctgcaa cacaactgcc 6660
ttgatatcct ggccgaagcc cacggaaccc gacccgacct aacggaccag ccgctcccag 6720
acgccgacca cacctggtac acggatggaa gcagtctctt acaagaggga cagcgtaagg 6780
cgggagctgc ggtgaccacc gagaccgagg taatctgggc taaagccctg ccagccggga 6840
catccgctca gcgggctgaa ctgatagcac tcacccaggc cctaaagatg gcagaaggta 6900
agaagctaaa tgtttatact gatagccgtt atgcttttgc tactgcccat atccatggag 6960
aaatatacag aaggcgtggg tggctcacat cagaaggcaa agagatcaaa aataaagacg 7020
agatcttggc cctactaaaa gccctctttc tgcccaaaag acttagcata atccattgtc 7080
caggacatca aaagggacac agcgccgagg ctagaggcaa ccggatggct gaccaagcgg 7140
cccgaaaggc agccatcaca gagactccag acacctctac cctcctcata gaaaattcat 7200
caccctctgg cggctcaaaa agaaccgccg acggcagcga attcgagccc aagaagaaga 7260
ggaaagtcta accggtcatc atcaccatca ccattgagtt taaacccgct gatcagcctc 7320
gactgtgcct tctagttgcc agccatctgt tgtttgcccc tcccccgtgc cttccttgac 7380
cctggaaggt gccactccca ctgtcctttc ctaataaaat gagaaaattg catcgcattg 7440
tctgagtagg tgtcattcta ttctgggggg tggggtgggg caggacagca agggggagga 7500
ttgggaagac aatagcaggc atgctgggga tgcggtgggc tctatggctt ctgaggcgga 7560
aagaaccagc tggggctcga taccgtcgac ctctagctag agcttggcgt aatcatggtc 7620
atagctgttt cctgtgtgaa attgttatcc gctcacaatt ccacacaaca tacgagccgg 7680
aagcataaag tgtaaagcct agggtgccta atgagtgagc taactcacat taattgcgtt 7740
gcgctcactg cccgctttcc agtcgggaaa cctgtcgtgc cagctgcatt aatgaatcgg 7800
ccaacgcgcg gggagaggcg gtttgcgtat tgggcgctct tccgcttcct cgctcactga 7860
ctcgctgcgc tcggtcgttc ggctgcggcg agcggtatca gctcactcaa aggcggtaat 7920
acggttatcc acagaatcag gggataacgc aggaaagaac atgtgagcaa aaggccagca 7980
aaaggccagg aaccgtaaaa aggccgcgtt gctggcgttt ttccataggc tccgcccccc 8040
tgacgagcat cacaaaaatc gacgctcaag tcagaggtgg cgaaacccga caggactata 8100
aagataccag gcgtttcccc ctggaagctc cctcgtgcgc tctcctgttc cgaccctgcc 8160
gcttaccgga tacctgtccg cctttctccc ttcgggaagc gtggcgcttt ctcatagctc 8220
acgctgtagg tatctcagtt cggtgtaggt cgttcgctcc aagctgggct gtgtgcacga 8280
accccccgtt cagcccgacc gctgcgcctt atccggtaac tatcgtcttg agtccaaccc 8340
ggtaagacac gacttatcgc cactggcagc agccactggt aacaggatta gcagagcgag 8400
gtatgtaggc ggtgctacag agttcttgaa gtggtggcct aactacggct acactagaag 8460
aacagtattt ggtatctgcg ctctgctgaa gccagttacc ttcggaaaaa gagttggtag 8520
ctcttgatcc ggcaaacaaa ccaccgctgg tagcggtggt ttttttgttt gcaagcagca 8580
gattacgcgc agaaaaaaag gatctcaaga agatcctttg atcttttcta cggggtctga 8640
cgctcagtgg aacgaaaact cacgttaagg gattttggtc atgagattat caaaaaggat 8700
cttcacctag atccttttaa attaaaaatg aagttttaaa tcaatctaaa gtatatatga 8760
gtaaacttgg tctgacagtt accaatgctt aatcagtgag gcacctatct cagcgatctg 8820
tctatttcgt tcatccatag ttgcctgact ccccgtcgtg tagataacta cgatacggga 8880
gggcttacca tctggcccca gtgctgcaat gataccgcga gacccacgct caccggctcc 8940
agatttatca gcaataaacc agccagccgg aagggccgag cgcagaagtg gtcctgcaac 9000
tttatccgcc tccatccagt ctattaattg ttgccgggaa gctagagtaa gtagttcgcc 9060
agttaatagt ttgcgcaacg ttgttgccat tgctacaggc atcgtggtgt cacgctcgtc 9120
gtttggtatg gcttcattca gctccggttc ccaacgatca aggcgagtta catgatcccc 9180
catgttgtgc aaaaaagcgg ttagctcctt cggtcctccg atcgttgtca gaagtaagtt 9240
ggccgcagtg ttatcactca tggttatggc agcactgcat aattctctta ctgtcatgcc 9300
atccgtaaga tgcttttctg tgactggtga gtactcaacc aagtcattct gagaatagtg 9360
tatgcggcga ccgagttgct cttgcccggc gtcaatacgg gataataccg cgccacatag 9420
cagaacttta aaagtgctca tcattggaaa acgttcttcg gggcgaaaac tctcaaggat 9480
cttaccgctg ttgagatcca gttcgatgta acccactcgt gcacccaact gatcttcagc 9540
atcttttact ttcaccagcg tttctgggtg agcaaaaaca ggaaggcaaa atgccgcaaa 9600
aaagggaata agggcgacac ggaaatgttg aatactcata ctcttccttt ttcaatatta 9660
ttgaagcatt tatcagggtt attgtctcat gagcggatac atatttgaat gtatttagaa 9720
aaataaacaa ataggggttc cgcgcacatt tcc 9753
<210> 383
<211> 11433
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 383
ccgaaaagtg ccacctgacg tcgacggatc gggagatcga tctcccgatc ccctagggtc 60
gactctcagt acaatctgct ctgatgccgc atagttaagc cagtatctgc tccctgcttg 120
tgtgttggag gtcgctgagt agtgcgcgag caaaatttaa gctacaacaa ggcaaggctt 180
gaccgacaat tgcatgaaga atctgcttag ggttaggcgt tttgcgctgc ttcgcgatgt 240
acgggccaga tatacgcgtt gacattgatt attgactagt tattaatagt aatcaattac 300
ggggtcatta gttcatagcc catatatgga gttccgcgtt acataactta cggtaaatgg 360
cccgcctggc tgaccgccca acgacccccg cccattgacg tcaataatga cgtatgttcc 420
catagtaacg ccaataggga ctttccattg acgtcaatgg gtggagtatt tacggtaaac 480
tgcccacttg gcagtacatc aagtgtatca tatgccaagt acgcccccta ttgacgtcaa 540
tgacggtaaa tggcccgcct ggcattatgc ccagtacatg accttatggg actttcctac 600
ttggcagtac atctacgtat tagtcatcgc tattaccatg gtgatgcggt tttggcagta 660
catcaatggg cgtggatagc ggtttgactc acggggattt ccaagtctcc accccattga 720
cgtcaatggg agtttgtttt ggcaccaaaa tcaacgggac tttccaaaat gtcgtaacaa 780
ctccgcccca ttgacgcaaa tgggcggtag gcgtgtacgg tgggaggtct atataagcag 840
agctggttta gtgaaccgtc agatccgcta gagatccgcg gccgctaata cgactcacta 900
tagggagagc cgccaccatg cccgcggcta agagggtgaa gcttgacggt ggaaaacgga 960
cagccgacgg aagcgagttc gagtcaccaa agaagaagcg gaaagtcgac aagaagtaca 1020
gcatcggcct ggacatcggc accaactctg tgggctgggc cgtgatcacc gacgagtaca 1080
aggtgcccag caagaaattc aaggtgctgg gcaacaccga ccggcacagc atcaagaaga 1140
acctgatcgg agccctgctg ttcgacagcg gcgaaacagc cgaggccacc cggctgaaga 1200
gaaccgccag aagaagatac accagacgga agaaccggat ctgctatctg caagagatct 1260
tcagcaacga gatggccaag gtggacgaca gcttcttcca cagactggaa gagtccttcc 1320
tggtggaaga ggataagaag cacgagcggc accccatctt cggcaacatc gtggacgagg 1380
tggcctacca cgagaagtac cccaccatct accacctgag aaagaaactg gtggacagca 1440
ccgacaaggc cgacctgcgg ctgatctatc tggccctggc ccacatgatc aagttccggg 1500
gccacttcct gatcgagggc gacctgaacc ccgacaacag cgacgtggac aagctgttca 1560
tccagctggt gcagacctac aaccagctgt tcgaggaaaa ccccatcaac gccagcggcg 1620
tggacgccaa ggccatcctg tctgccagac tgagcaagag cagacggctg gaaaatctga 1680
tcgcccagct gcccggcgag aagaagaatg gcctgttcgg aaacctgatt gccctgagcc 1740
tgggcctgac ccccaacttc aagagcaact tcgacctggc cgaggatgcc aaactgcagc 1800
tgagcaagga cacctacgac gacgacctgg acaacctgct ggcccagatc ggcgaccagt 1860
acgccgacct gtttctggcc gccaagaacc tgtccgacgc catcctgctg agcgacatcc 1920
tgagagtgaa caccgagatc accaaggccc ccctgagcgc ctctatgatc aagagatacg 1980
acgagcacca ccaggacctg accctgctga aagctctcgt gcggcagcag ctgcctgaga 2040
agtacaaaga gattttcttc gaccagagca agaacggcta cgccggctac attgacggcg 2100
gagccagcca ggaagagttc tacaagttca tcaagcccat cctggaaaag atggacggca 2160
ccgaggaact gctcgtgaag ctgaacagag aggacctgct gcggaagcag cggaccttcg 2220
acaacggcag catcccccac cagatccacc tgggagagct gcacgccatt ctgcggcggc 2280
aggaagattt ttacccattc ctgaaggaca accgggaaaa gatcgagaag atcctgacct 2340
tccgcatccc ctactacgtg ggccctctgg ccaggggaaa cagcagattc gcctggatga 2400
ccagaaagag cgaggaaacc atcaccccct ggaacttcga ggaagtggtg gacaagggcg 2460
cttccgccca gagcttcatc gagcggatga ccaacttcga taagaacctg cccaacgaga 2520
aggtgctgcc caagcacagc ctgctgtacg agtacttcac cgtgtataac gagctgacca 2580
aagtgaaata cgtgaccgag ggaatgagaa agcccgcctt cctgagcggc gagcagaaaa 2640
aggccatcgt ggacctgctg ttcaagacca accggaaagt gaccgtgaag cagctgaaag 2700
aggactactt caagaaaatc gagtgcttcg actccgtgga aatctccggc gtggaagatc 2760
ggttcaacgc ctccctgggc acataccacg atctgctgaa aattatcaag gacaaggact 2820
tcctggacaa tgaggaaaac gaggacattc tggaagatat cgtgctgacc ctgacactgt 2880
ttgaggacag agagatgatc gaggaacggc tgaaaaccta tgcccacctg ttcgacgaca 2940
aagtgatgaa gcagctgaag cggcggagat acaccggctg gggcaggctg agccggaagc 3000
tgatcaacgg catccgggac aagcagtccg gcaagacaat cctggatttc ctgaagtccg 3060
acggcttcgc caacagaaac ttcatgcagc tgatccacga cgacagcctg acctttaaag 3120
aggacatcca gaaagcccag gtgtccggcc agggcgatag cctgcacgag cacattgcca 3180
atctggccgg cagccccgcc attaagaagg gcatcctgca gacagtgaag gtggtggacg 3240
agctcgtgaa agtgatgggc cggcacaagc ccgagaacat cgtgatcgaa atggccagag 3300
agaaccagac cacccagaag ggacagaaga acagccgcga gagaatgaag cggatcgaag 3360
agggcatcaa agagctgggc agccagatcc tgaaagaaca ccccgtggaa aacacccagc 3420
tgcagaacga gaagctgtac ctgtactacc tgcagaatgg gcgggatatg tacgtggacc 3480
aggaactgga catcaaccgg ctgtccgact acgatgtgga cgctatcgtg cctcagagct 3540
ttctgaagga cgactccatc gacaacaagg tgctgaccag aagcgacaag aaccggggca 3600
agagcgacaa cgtgccctcc gaagaggtcg tgaagaagat gaagaactac tggcggcagc 3660
tgctgaacgc caagctgatt acccagagaa agttcgacaa tctgaccaag gccgagagag 3720
gcggcctgag cgaactggat aaggccggct tcatcaagag acagctggtg gaaacccggc 3780
agatcacaaa gcacgtggca cagatcctgg actcccggat gaacactaag tacgacgaga 3840
atgacaagct gatccgggaa gtgaaagtga tcaccctgaa gtccaagctg gtgtccgatt 3900
tccggaagga tttccagttt tacaaagtgc gcgagatcaa caactaccac cacgcccacg 3960
acgcctacct gaacgccgtc gtgggaaccg ccctgatcaa aaagtaccct aagctggaaa 4020
gcgagttcgt gtacggcgac tacaaggtgt acgacgtgcg gaagatgatc gccaagagcg 4080
agcaggaaat cggcaaggct accgccaagt acttcttcta cagcaacatc atgaactttt 4140
tcaagaccga gattaccctg gccaacggcg agatccggaa gcggcctctg atcgagacaa 4200
acggcgaaac cggggagatc gtgtgggata agggccggga ttttgccacc gtgcggaaag 4260
tgctgagcat gccccaagtg aatatcgtga aaaagaccga ggtgcagaca ggcggcttca 4320
gcaaagagtc tatcctgccc aagaggaaca gcgataagct gatcgccaga aagaaggact 4380
gggaccctaa gaagtacggc ggcttcgaca gccccaccgt ggcctattct gtgctggtgg 4440
tggccaaagt ggaaaagggc aagtccaaga aactgaagag tgtgaaagag ctgctgggga 4500
tcaccatcat ggaaagaagc agcttcgaga agaatcccat cgactttctg gaagccaagg 4560
gctacaaaga agtgaaaaag gacctgatca tcaagctgcc taagtactcc ctgttcgagc 4620
tggaaaacgg ccggaagaga atgctggcct ctgccggcga actgcagaag ggaaacgaac 4680
tggccctgcc ctccaaatat gtgaacttcc tgtacctggc cagccactat gagaagctga 4740
agggctcccc cgaggataat gagcagaaac agctgtttgt ggaacagcac aagcactacc 4800
tggacgagat catcgagcag atcagcgagt tctccaagag agtgatcctg gccgacgcta 4860
atctggacaa agtgctgtcc gcctacaaca agcaccggga taagcccatc agagagcagg 4920
ccgagaatat catccacctg tttaccctga ccaatctggg agcccctgcc gccttcaagt 4980
actttgacac caccatcgac cggaagaggt acaccagcac caaagaggtg ctggacgcca 5040
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aagatgagta tcggctacat gagacctcaa aagagccaga tgtttctcta gggtccacat 5280
ggctgtctga ttttcctcag gcctgggcgg aaaccggggg catgggactg gcagttcgcc 5340
aagctcctct gatcatacct ctgaaagcaa cctctacccc cgtgtccata aaacaatacc 5400
ccatgtcaca agaagccaga ctggggatca agccccacat acagagactg ttggaccagg 5460
gaatatggta ccctgccagt ccccctggaa cacgcccctg ctacccgtta agaaaccagg 5520
gactaatgat tataggcctg tccaggatct gagagaagtc aacaagcggg tggaagacat 5580
ccaccccacc gtgcccaacc cttacaacct cttgagcggg ctcccaccgt cccaccagtg 5640
gtacactgtg cttgatttaa aggatgcctt tttctgcctg agactccacc ccaccagtca 5700
gcctctcttc gcctttgagt ggagagatcc agagatggga atctcaggac aattgacctg 5760
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agacctagca gacttccgga tccagcaccc agacttgatc ctgctacagt acgtggatga 5880
cttactgctg gccgccactt ctgagctaga ctgccaacaa ggtactcggg ccctgttaca 5940
aaccctaggg aacctcgggt atcgggcctc ggccaagaaa gcccaaattt gccagaaaca 6000
ggtcaagtat ctggggtatc ttctaaaaga gggtcagaga tggctgactg aggccagaaa 6060
agagactgtg atggggcagc ctactccgaa gacccctcga caactaaggg agttcctagg 6120
gaaggcaggc ttctgtcgcc tcttcatccc tgggtttgca gaaatggcag cccccctgta 6180
ccctctcacc aaaccgggga ctctgtttaa ttggggccca gaccaacaaa aggcctatca 6240
agaaatcaag caagctcttc taactgcccc agccctgggg ttgccagatt tgactaagcc 6300
ctttgaactc tttgtcgacg agaagcaggg ctacgccaaa ggtgtcctaa cgcaaaaact 6360
gggaccttgg cgtcggccgg tggcctacct gtccaaaaag ctagacccag tagcagctgg 6420
gtggccccct tgcctacgga tggtagcagc cattgccgta ctgacaaagg atgcaggcaa 6480
gctaaccatg ggacagccac tagtcattct ggccccccat gcagtagagg cactagtcaa 6540
acaacccccc gaccgctggc tttccaacgc ccggatgact cactatcagg ccttgctttt 6600
ggacacggac cgggtccagt tcggaccggt ggtagccctg aacccggcta cgctgctccc 6660
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ccgacccgac ctaacggacc agccgctccc agacgccgac cacacctggt acacggatgg 6780
aagcagtctc ttacaagagg gacagcgtaa ggcgggagct gcggtgacca ccgagaccga 6840
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ggctagaggc aaccggatgg ctgaccaagc ggcccgaaag gcagccatca cagagactcc 7200
agacacctct accctcctca tagaaaattc atcaccctct ggcggctcaa aaagaaccgc 7260
cgacggcagc gaaaaaagaa ccgctgactc tcaacattcc acacctccaa aaaccaagcg 7320
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gagccgagtg acagacgcca ccacaagtcc cgagagacag ctggaatcat gccagcagct 7560
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cgtcgatcca ttcgacagaa agaggaggcc caacctggca agatggctcg ctttcgagga 7680
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cctcatcgga tctcctgcat atagagctgg gtccccacag agagaagctc tggacgcacg 8700
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gactgtgcct tctagttgcc agccatctgt tgtttgcccc tcccccgtgc cttccttgac 9060
cctggaaggt gccactccca ctgtcctttc ctaataaaat gagaaaattg catcgcattg 9120
tctgagtagg tgtcattcta ttctgggggg tggggtgggg caggacagca agggggagga 9180
ttgggaagac aatagcaggc atgctgggga tgcggtgggc tctatggctt ctgaggcgga 9240
aagaaccagc tggggctcga taccgtcgac ctctagctag agcttggcgt aatcatggtc 9300
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aagcataaag tgtaaagcct agggtgccta atgagtgagc taactcacat taattgcgtt 9420
gcgctcactg cccgctttcc agtcgggaaa cctgtcgtgc cagctgcatt aatgaatcgg 9480
ccaacgcgcg gggagaggcg gtttgcgtat tgggcgctct tccgcttcct cgctcactga 9540
ctcgctgcgc tcggtcgttc ggctgcggcg agcggtatca gctcactcaa aggcggtaat 9600
acggttatcc acagaatcag gggataacgc aggaaagaac atgtgagcaa aaggccagca 9660
aaaggccagg aaccgtaaaa aggccgcgtt gctggcgttt ttccataggc tccgcccccc 9720
tgacgagcat cacaaaaatc gacgctcaag tcagaggtgg cgaaacccga caggactata 9780
aagataccag gcgtttcccc ctggaagctc cctcgtgcgc tctcctgttc cgaccctgcc 9840
gcttaccgga tacctgtccg cctttctccc ttcgggaagc gtggcgcttt ctcatagctc 9900
acgctgtagg tatctcagtt cggtgtaggt cgttcgctcc aagctgggct gtgtgcacga 9960
accccccgtt cagcccgacc gctgcgcctt atccggtaac tatcgtcttg agtccaaccc 10020
ggtaagacac gacttatcgc cactggcagc agccactggt aacaggatta gcagagcgag 10080
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ctcttgatcc ggcaaacaaa ccaccgctgg tagcggtggt ttttttgttt gcaagcagca 10260
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gtaaacttgg tctgacagtt accaatgctt aatcagtgag gcacctatct cagcgatctg 10500
tctatttcgt tcatccatag ttgcctgact ccccgtcgtg tagataacta cgatacggga 10560
gggcttacca tctggcccca gtgctgcaat gataccgcga gacccacgct caccggctcc 10620
agatttatca gcaataaacc agccagccgg aagggccgag cgcagaagtg gtcctgcaac 10680
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agttaatagt ttgcgcaacg ttgttgccat tgctacaggc atcgtggtgt cacgctcgtc 10800
gtttggtatg gcttcattca gctccggttc ccaacgatca aggcgagtta catgatcccc 10860
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<210> 384
<211> 11056
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 384
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<210> 385
<211> 2367
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 385
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ataataccgc gccacatagc agaactttaa aagtgctcat cattggaaaa cgttcttcgg 2340
ggcgaaaact ctcaaggatc ttaccgc 2367
<210> 386
<211> 2280
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 386
ctccatccag tctattaatt gttgccggga agctagagta agtagttcgc cagttaatag 60
tttgcgcaac gttgttgcca ttgctacagg catcgtggtg tcacgctcgt cgtttggtat 120
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<210> 387
<211> 6386
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 387
tgagcgcaac gcaattaatg tgagttagct cactcattag gcaccccagg ctttacactt 60
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<210> 388
<211> 6317
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 388
gattcgacat tgattattga ctagttatta atagtaatca attacggggt cattagttca 60
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cgcggcgggt gtggtggtta cgcgcagcgt gaccgctaca cttgccagcg ccctagcgcc 3780
cgctcctttc gctttcttcc cttcctttct cgccacgttc gccggctttc cccgtcaagc 3840
tctaaatcgg gggctccctt tagggttccg atttagtgct ttacggcacc tcgaccccaa 3900
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<210> 389
<211> 6638
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 389
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<211> 9530
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 390
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agttctacaa gttcatcaag cccatcctgg aaaagatgga cggcaccgag gaactgctcg 5880
tgaagctgaa cagagaggac ctgctgcgga agcagcggac cttcgacaac ggcagcatcc 5940
cccaccagat ccacctggga gagctgcacg ccattctgcg gcggcaggaa gatttttacc 6000
cattcctgaa ggacaaccgg gaaaagatcg agaagatcct gaccttccgc atcccctact 6060
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tcatcgagcg gatgaccaac ttcgataaga acctgcccaa cgagaaggtg ctgcccaagc 6240
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aggctaccgc caagtacttc ttctacagca acatcatgaa ctttttcaag accgagatta 7860
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gcttgggccc gccccaactg gggtaacctt tgagttctct cagttggggg 9530
<210> 391
<211> 5722
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 391
tgatcccctg cgccatcaga tccttggcgg cgagaaagcc atccagttta ctttgcaggg 60
cttcccaacc ttaccagagg gcgccccagc tggcaattcc ggttcgcttg ctgtccataa 120
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atcctgtctc ttgatcagag ct 5722
<210> 392
<211> 15424
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 392
tcgacggtat cgataagctt gatatcgaat tcctgcagcc cgggggatcc actagttcta 60
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ccacacaaca tacgagccgg aagcataaag tgtaaagcct ggggtgccta atgagtgagc 240
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cactatcgac tacgcgatca tggcgaccac acccgtcctg tggatccggc gcacaccaaa 2760
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tttctttttt actggtaagg ctgactgtta ggctgccgct gtgaagcgct gtatgttgtt 3360
ctggagcggg agggtgctat tttgcctagg caggagggtt tttcaggtgt ttatgtgttt 3420
ttctctccta ttaattttgt tatacctcct atgggggctg taatgttgtc tctacgcctg 3480
cgggtatgta ttcccccggg ctatttcggt cgctttttag cactgaccga tgaatcaacc 3540
tgatgtgttt accgagtctt acattatgac tccggacatg accgaggagc tgtcggtggt 3600
gctttttaat cacggtgacc agttttttta cggtcacgcc ggcatggccg tagtccgtct 3660
tatgcttata agggttgttt ttcctgttgt aagacaggct tctaatgttt aaatgttttt 3720
ttgttatttt attttgtgtt tatgcagaaa cccgcagaca tgtttgagag aaaaatggtg 3780
tctttttctg tggtggttcc ggagcttacc tgcctttatc tgcatgagca tgactacgat 3840
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gggtttagcc tttacgtcca cttggacgtg agggccgttt gccttttgga agccattgtg 4380
caacatctta caaatgccat tatctgttct ttggctgtag agtttgacca cgccaccgga 4440
ggggagcgcg ttcacttaat agatcttcat tttgaggttt tggataatct tttggaataa 4500
aaaaaaaaac atggttcttc cagctcttcc cgctcctccc gtgtgtgact cgcagaacga 4560
atgtgtaggt tggctgggtg tggcttattc tgcggtggtg gatgttatca gggcagcggc 4620
gcatgaagga gtttacatag aacccgaagc cagggggcgc ctggatgctt tgagagagtg 4680
gatatactac aactactaca cagagcgatc taagcggcga gaccggagac gcagatctgt 4740
ttgtcacgcc cgcacctggt tttgcttcag gaaatatgac tacgtccggc gttccatttg 4800
gcatgacact acgaccaaca cgatctcggt tgtctcggcg cactccgtac agtagggatc 4860
gtctacctcc ttttgagaca gaaacccgcg ctaccatact ggaggatcat ccgctgctgc 4920
ccgaatgtaa cactttgaca atgcacaacg tgagttacgt gcgaggtctt ccctgcagtg 4980
tgggatttac gctgattcag gaatgggttg ttccctggga tatggttcta acgcgggagg 5040
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tgacgagcat gatgatccat ggttacgagt cctgggctct ccactgtcat tgttccagtc 5160
ccggttccct gcagtgtata gccggcgggc aggttttggc cagctggttt aggatggtgg 5220
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tgccaaaaga ggtaatgttt atgtccagcg tgtttatgag gggtcgccac ttaatctacc 5340
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atttaagtga gatcagggtg cgctgctgtg cccggaggac aaggcgcctt atgctgcggg 5520
cggtgcgaat catcgctgag gagaccactg ccatgttgta ttcctgcagg acggagcggc 5580
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cacctaagaa tatgtctgtt acccatgata tgatgctttt taaggccagc cggggagaaa 5880
ggactgtgta ctctgtgtgt tgggagggag gtggcaggtt gaatactagg gttctgtgag 5940
tttgattaag gtacggtgat ctgtataagc tatgtggtgg tggggctata ctactgaatg 6000
aaaaatgact tgaaattttc tgcaattgaa aaataaacac gttgaaacat aacacaaacg 6060
attctttatt cttgggcaat gtatgaaaaa gtgtaagagg atgtggcaaa tatttcatta 6120
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ccgtttaagt aaacttgact gacaatgtta cttttggcag ttttaccgtg agattttgga 6300
taagctgata ggttaggcat aaatccaaca gcgtttgtat aggctgtgcc ttcagtaaga 6360
tctccatttc taaagttcca atattctggg tccaggaagg aattgtttag tagcactcca 6420
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gtggtccaca aagttagctt atcattattt ttgtttccta ctgtaatggc acctgtgctg 6660
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ccatggccaa tttttgtttt gaggggattt gtgtttggtg cattaggtga accaaattca 6780
agcccatctc ctgcattaat ggctatggct gtagcgtcaa acatcaaccc cttggcagtg 6840
cttaggttaa cctcaagctt tttggaattg tttgaagctg taaacaagta aaggcctttg 6900
ttgtagttaa tatccaagtt gtgggctgag tttataaaaa gagggccctg tcctagtctt 6960
agatttagtt ggttttgagc atcaaacgga taactaacat caagtataag gcgtctgttt 7020
tgagaatcaa tccttagtcc tcctgctaca ttaagttgca tattgccttg tgaatcaaaa 7080
cccaaggctc cagtaacttt agtttgcaag gaagtattat taatagtcac acctggacca 7140
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cctagttttc cattttgtgt ataaatgggc tctttcaagt caatgcccaa gctaccagtg 7260
gcagtagtta gagggggtga ggcagtgata gtaagggtac tgctatcggt ggtggtgagg 7320
gggcctgatg tttgcagggc tagctttcct tctgacactg tgaggggtcc ttgggtggca 7380
atgctaagtt tggagtcgtg cacggttagc ggggcctgtg attgcatggt gagtgtgttg 7440
cccgcgacca ttagaggtgc ggcggcagcc acagttaggg cttctgaggt aactgtgagg 7500
ggtgcagata tttccaggtt tatgtttgac ttggtttttt tgagaggtgg gctcacagtg 7560
gttacatttt gggaggtaag gttgccggcc tcgtccagag agaggccgtt gcccattttg 7620
agcgcaagca tgccattgga ggtaactaga ggttcggata ggcgcaaaga gagtacccca 7680
gggggactct cttgaaaccc attgggggat acaaagggag gagtaagaaa aggcacagtt 7740
ggaggaccgg tttccgtgtc atatggatac acggggttga aggtatcttc agacggtctt 7800
gcgcgcttca tctgcaacaa catgaagata gtgggtgcgg atggacagga acaggaggaa 7860
actgacattc catttagatt gtggagaaag tttgcagcca ggaggaagct gcaataccag 7920
agctgggagg agggcaagga ggtgctgctg aataaactgg acagaaattt gctaactgat 7980
tttaagtaag tgatgcttta ttattttttt ttattagtta aagggaataa gatccccggg 8040
tactctagtt aattaactag aggatcttga tgtaatccaa ggttaggaca gttgcaaatc 8100
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ttgtggcggc gacagtggac caggtgtttc aggcgcagtt gctctgcctc tccacttaac 8340
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aaaatcctgt ttctaagctc gcgggtcgat acgggttcgt tgggcgccag acgcagcgct 9360
cctcctcctg ctgctgccgc cgctgtggat ttcttgggct ttgtcagagt cttgctatcc 9420
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atggtagaga agaaagcggc gggcgaagga gatgttgccc ccacagtctt gcaagcaagc 9600
aactatggcg ttcttgtgcc cgcgccatga gcggtagcct tggcgctgtt gttgctcttg 9660
ggctaacggc ggcggctgct tggacttacc ggccctggtt ccagtggtgt cccatctacg 9720
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ggaaccggtt gccgatttct ggggcgccgg cgaggggaat gcgaccgagg gtgacggtgt 9840
ttcgtctgac acctcttcga cctcggaagc ttcctcgtct aggctctccc agtcttccat 9900
catgtcctcc tcctcctcgt ccaaaacctc ctctgcctga ctgtcccagt attcctcctc 9960
gtccgtgggt ggcggcggca gctgcagctt ctttttgggt gccatcctgg gaagcaaggg 10020
cccgcggctg ctgctgatag ggctgcggcg gcggggggat tgggttgagc tcctcgccgg 10080
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catttggcgg gcgggattgg tcttcgtaga acctaatctc gtgggcgtgg tagtcctcag 10260
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agtgacactc cagtagaccg tcaccgctca cgtcttccat tatgtcagag tggtaggcaa 10500
ggtagttggc tagctgcaga aggtagcagt ggccccaaag cggcggaggg cattcgcggt 10560
acttaatggg cacaaagtcg ctaggaagtg cacagcaggt ggcgggcaag attcctgagc 10620
gctctaggat aaagttccta aagttctgca acatgctttg actggtgaag tctggcagac 10680
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tgtagcatag aaataagtaa acgcagtcgc ggacgtagtc gcggcgcgcc tcgcccttga 10920
gcgtggaatg aagcacgttt tgcccaaggc ggttttcgtg caaaattcca aggtaggaga 10980
ccaggttgca gagctccacg ttggagatct tgcaggcctg gcgtacgtag ccctgtcgaa 11040
aggtgtagtg caatgtttcc tctagcttgc gctgcatctc cgggtcagca aagaaccgct 11100
gcatgcactc aagctccacg gtaacgagca ctgcggccat cattagtttg cgtcgctcct 11160
ccaagtcggc aggctcgcgc gtttgaagcc agcgcgctag ctgctcgtcg ccaactgcgg 11220
gtaggccctc ctctgtttgt tcttgcaaat ttgcatccct ctccaggggc tgcgcacggc 11280
gcacgatcag ctcactcatg actgtgctca tgaccttggg gggtaggtta agtgccgggt 11340
aggcaaagtg ggtgacctcg atgctgcgtt ttagtacggc taggcgcgcg ttgtcaccct 11400
cgagttccac caacactcca gagtgacttt cattttcgct gttttcctgt tgcagagcgt 11460
ttgccgcgcg cttctcgtcg cgtccaagac cctcaaagat ttttggcact tcgttgagcg 11520
aggcgatatc aggtatgaca gcgccctgcc gcaaggccag ctgcttgtcc gctcggctgc 11580
ggttggcacg gcaggatagg ggtatcttgc agttttggaa aaagatgtga taggtggcaa 11640
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cgttttcttg gcgtttgggg ggtacgcgcg gtgagaatag gtggcgttcg taggcaaggc 11760
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cgcactggcg ctgcagatgc ttcaacagca cgtcgtctcc cacatctagg tagtcgccat 11880
gcctttcgtc cccccgcccg acttgttcct cgtttgcctc tgcgttgtcc tggtcttgct 11940
ttttatcctc tgttggtact gagcggtcct cgtcgtcttc gcttacaaaa cctgggtcct 12000
gctcgataat cacttcctcc tcctcaagcg ggggtgcctc gacggggaag gtggtaggcg 12060
cgttggcggc atcggtggag gcggtggtgg cgaactcaga gggggcggtt aggctgtcct 12120
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ccatggagga cgtgtcgtcc ccgtccccgt cgccgccgcc tccccgggcg cccccaaaaa 12300
agcggatgag gcggcgtatc gagtccgagg acgaggaaga ctcatcacaa gacgcgctgg 12360
tgccgcgcac acccagcccg cggccatcga cctcggcggc ggatttggcc attgcgccca 12420
agaagaaaaa gaagcgccct tctcccaagc ccgagcgccc gccatcacca gaggtaatcg 12480
tggacagcga ggaagaaaga gaagatgtgg cgctacaaat ggtgggtttc agcaacccac 12540
cggtgctaat caagcatggc aaaggaggta agcgcacagt gcggcggctg aatgaagacg 12600
acccagtggc gcgtggtatg cggacgcaag aggaagagga agagcccagc gaagcggaaa 12660
gtgaaattac ggtgatgaac ccgctgagtg tgccgatcgt gtctgcgtgg gagaagggca 12720
tggaggctgc gcgcgcgctg atggacaagt accacgtgga taacgatcta aaggcgaact 12780
tcaaactact gcctgaccaa gtggaagctc tggcggccgt atgcaagacc tggctgaacg 12840
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ccacgggctg cgcgttgtgg ctgcaccgct gcgctgagat cgaaggcgag cttaagtgtc 13020
tacacggaag cattatgata aataaggagc acgtgattga aatggatgtg acgagcgaaa 13080
acgggcagcg cgcgctgaag gagcagtcta gcaaggccaa gatcgtgaag aaccggtggg 13140
gccgaaatgt ggtgcagatc tccaacaccg acgcaaggtg ctgcgtgcac gacgcggcct 13200
gtccggccaa tcagttttcc ggcaagtctt gcggcatgtt cttctctgaa ggcgcaaagg 13260
ctcaggtggc ttttaagcag atcaaggctt ttatgcaggc gctgtatcct aacgcccaga 13320
ccgggcacgg tcaccttttg atgccactac ggtgcgagtg caactcaaag cctgggcacg 13380
cgcccttttt gggaaggcag ctaccaaagt tgactccgtt cgccctgagc aacgcggagg 13440
acctggacgc ggatctgatc tccgacaaga gcgtgctggc cagcgtgcac cacccggcgc 13500
tgatagtgtt ccagtgctgc aaccctgtgt atcgcaactc gcgcgcgcag ggcggaggcc 13560
ccaactgcga cttcaagata tcggcgcccg acctgctaaa cgcgttggtg atggtgcgca 13620
gcctgtggag tgaaaacttc accgagctgc cgcggatggt tgtgcctgag tttaagtgga 13680
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gcgagtggcg ctccaggaag ctgtagagct gttcctggtt gcgacgcagg gtgggctgta 13980
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cctgcttgag tcgctggtca gaaaagccaa agggctcaaa gaggtagcat gtttttgagt 14280
gcgggttcca ggcaaaggcc atccagtgta cgcccccagt ctcggtccga gactcgaacc 14340
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agcctggggc atggccgacc gcctgcgcat tcagcaggcc ggacccaagg acatggtgct 15420
tctg 15424
<210> 393
<211> 3849
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 393
cggcgtcaat acgggataat accgcgccac atagcagaac tttaaaagtg ctcatcattg 60
gaaaacgttc ttcggggcga aaactctcaa ggatcttacc gctgttgaga tccagttcga 120
tgtaacccac tcgtgcaccc aactgatctt cagcatcttt tactttcacc agcgtttctg 180
ggtgagcaaa aacaggaagg caaaatgccg caaaaaaggg aataagggcg acacggaaat 240
gttgaatact catactcttc ctttttcaat attattgaag catttatcag ggttattgtc 300
tcatgagcgg atacatattt gaatgtattt agaaaaataa acaaataggg gttccgcgca 360
catttccccg aaaagtgcca cctaaattgt aagcgttaat attttgttaa aattcgcgtt 420
aaatttttgt taaatcagct cattttttaa ccaataggcc gaaatcggca aaatccctta 480
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actattaaag aacgtggact ccaacgtcaa agggcgaaaa accgtctatc agggcgatgg 600
cccactacgt gaaccatcac cctaatcaag ttttttgggg tcgaggtgcc gtaaagcact 660
aaatcggaac cctaaaggga gcccccgatt tagagcttga cggggaaagc cggcgaacgt 720
ggcgagaaag gaagggaaga aagcgaaagg agcgggcgct agggcgctgg caagtgtagc 780
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ctccatcact aggggttcct tgtagttaat gattaacccg ccatgctact tatctacgta 1080
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gcggtttgcg tattgggcgc tcttccgctt cctcgctcac tgactcgctg cgctcggtcg 2340
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<210> 394
<211> 7336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 394
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<210> 395
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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atcatcctga tcgacaagac cggcttccat ccgagtacgt gctcgctcga tgcgatgttt 4320
cgcttggtgg tcgaatgggc aggtagccgg atcaagcgta tgcagccgcc gcattgcatc 4380
agccatgatg gatactttct cggcaggagc aaggtgtaga tgacatggag atcctgcccc 4440
ggcacttcgc ccaatagcag ccagtccctt cccgcttcag tgacaacgtc gagcacagct 4500
gcgcaaggaa cgcccgtcgt ggccagccac gatagccgcg ctgcctcgtc ttgcagttca 4560
ttcagggcac cggacaggtc ggtcttgaca aaaagaaccg ggcgcccctg cgctgacagc 4620
cggaacacgg cggcatcaga gcagccgatt gtctgttgtg cccagtcata gccgaatagc 4680
ctctccaccc aagcggccgg agaacctgcg tgcaatccat cttgttcaat catgcgaaac 4740
gatcctcatc ctgtctcttg atcagagct 4769
<210> 397
<211> 797
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 397
ccccaactgg ggtaaccttt gggctccccg ggcgcgatgg tgagcaaggg cgaggaggat 60
aacatggcca tcatcaagga gttcatgcgc ttcaaggtgc acatggaggg ctccgtgaac 120
ggccacgagt tcgagatcga gggcgagggc gagggccgcc cctacgaggg cacccagacc 180
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cagttcatgt acggctccaa ggcctacgtg aagcaccccg ccgacatccc cgactacttg 300
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tgtacggtac aaaccca 797
<210> 398
<211> 815
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 398
ccccaactgg ggtaaccttt gggctccccg ggcgcggccg ccaccatggt gtccaagggt 60
gaggaacttt ttaccggagt ggtgccgata ctggtagagc tggatggcga cgtaaacggg 120
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<210> 399
<211> 1660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 399
ccccaactgg ggtaaccttt gggctccccg ggcgcggcca ccatgaaatg ggttactttc 60
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<210> 400
<211> 4906
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 400
ccccaactgg ggtaaccttt gggctccccg ggcgcggcca ccatgaaatg ggttactttc 60
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caatcattcc ggccaagatt ccttggtgtg gctgaacaat tacacaatga aggtttcaag 4260
ctgtttgcca cggaagccac atcagactgg ctcaacgcca acaatgtccc tgccacccca 4320
gtggcatggc cgtctcaaga aggacagaat cccagcctct cttccatcag aaaattgatt 4380
agagatggca gcattgacct agtgattaac cttcccaaca acaacactaa atttgtccat 4440
gataattatg tgattcggag gacagctgtt gatagtggaa tccctctcct cactaatttt 4500
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<210> 401
<211> 4882
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 401
ccccaactgg ggtaaccttt gggctccccg ggcgcgacta taagctgcga gcaacttcac 60
ttgggtatgc cggcggtagc gcttaccgtt cgtataatgt atgctatacg aagttatccg 120
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<211> 1594
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 402
ccccaactgg ggtaaccttt gggctccccg ggcgcggttc cggatccgga gagggcaggg 60
gatctctcct tacttgtggc gacgtggagg agaaccccgg ccccatgagc atcggcctcc 120
tgtgctgtgc agccttgtct ctcctgtggg caggtccagt gaatgctggt gtcactcaga 180
ccccaaaatt ccaggtcctg aagacaggac agagcatgac actgcagtgt gcccaggata 240
tgaaccatga atacatgtcc tggtatcgac aagacccagg catggggctg aggctgattc 300
attactcagt tggtgctggt atcactgacc aaggagaagt ccccaatggc tacaatgtct 360
ccagatcaac cacagaggat ttcccgctca ggctgctgtc ggctgctccc tcccagacat 420
ctgtgtactt ctgtgccagc agttacgtcg ggaacaccgg ggagctgttt tttggagaag 480
gctctaggct gaccgtactg gaggacctga aaaacgtgtt cccacccgag gtcgctgtgt 540
ttgagccatc agaagcagag atctcccaca cccaaaaggc cacactggta tgcctggcca 600
caggcttcta ccccgaccac gtggagctga gctggtgggt gaatgggaag gaggtgcaca 660
gtggggtcag cacagacccg cagcccctca aggagcagcc cgccctcaat gactccagat 720
actgcctgag cagccgcctg agggtctcgg ccaccttctg gcagaacccc cgcaaccact 780
tccgctgtca agtccagttc tacgggctct cggagaatga cgagtggacc caggataggg 840
ccaaacccgt cacccagatc gtcagcgccg aggcctgggg tagagcagac tgtggcttca 900
cctccgagtc ttaccagcaa ggggtcctgt ctgccaccat cctctatgag atcttgctag 960
ggaaggccac cttgtatgcc gtgctggtca gtgccctcgt gctgatggct atggtcaaga 1020
gaaaggattc cagaggccgg gccaagcggt ccggatccgg agccaccaac ttcagcctgc 1080
tgaagcaggc cggcgacgtg gaggagaacc ccggccccat ggagaccctc ttgggcctgc 1140
ttatcctttg gctgcagctg caatgggtga gcagcaaaca ggaggtgacg cagattcctg 1200
cagctctgag tgtcccagaa ggagaaaact tggttctcaa ctgcagtttc actgatagcg 1260
ctatttacaa cctccagtgg tttaggcagg accctgggaa aggtctcaca tctctgttgc 1320
ttattcagtc aagtcagaga gagcaaacaa gtggaagact taatgcctcg ctggataaat 1380
catcaggacg tagtacttta tacattgcag cttctcagcc tggtgactca gccacctacc 1440
tctgtgctgt gaggcccctg tacggaggaa gctacatacc tacatttgga agaggaacca 1500
gccttattgt tcatccgtat atccagaacc ctgaccctgc gggtggtttg tctggtcaac 1560
caccgcggtc tcagtggtgt acggtacaaa ccca 1594
<210> 403
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 403
ttgagcgggc ccccaccgt 19
<210> 404
<211> 393
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 404
atgactcact atcaggcctt gcttttggac acggaccggg tccagttcgg accggtggta 60
gccctgaacc cggctacgct gctcccactg cctgaggaag ggctgcaaca caactgcctt 120
gatgggacag gtggcggtgg tgtcaccgtc aagttcaagt acaagggtga ggaacttgaa 180
gttgatatta gcaaaatcaa gaaggtttgg cgcgttggta aaatgatatc ttttacttat 240
gacgacaacg gcaagacagg tagaggggca gtgtctgaga aagacgcccc caaggagctg 300
ttgcaaatgt tggaaaagtc tgggaaaaag tctggcggct caaaaagaac cgccgacggc 360
agcgaattcg agcccaagaa gaagaggaaa gtc 393
<210> 405
<211> 11
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
probe
<400> 405
cgacgacggc g 11
<210> 406
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
probe
<400> 406
tttatttgtg ggcccg 16
<210> 407
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
probe
<400> 407
tcgagtgccg catca 15
<210> 408
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
probe
<400> 408
aaagtggtga ggacact 17
<210> 409
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
probe
<400> 409
aacccacccg agaga 15
<210> 410
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 410
ggaagcggag ctactaactt cagcctgctg aagcaggctg gcgacgtgga ggagaaccct 60
ggacct 66
<210> 411
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 411
gggggaggag gttctggagg cggaggctcc ggaggcggag ggtca 45
<210> 412
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 412
ggaggtggcg ggagc 15
<210> 413
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 413
cccgcaccag cgcct 15
<210> 414
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 414
gaggcagctg ccaaggaagc cgctgccaag gaggcggccg caaag 45
<210> 415
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 415
agtgggagcg agacccctgg gactagcgag tcagctacac ccgaaagc 48
<210> 416
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 416
ggggggtcag gtggatccgg cggaagtggc ggatccggtg gatctggcgg cagt 54
<210> 417
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 417
gaagctgctg ctaag 15
<210> 418
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 418
Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val
1 5 10 15
Glu Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 419
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 419
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 420
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 420
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 421
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 421
Pro Ala Pro Ala Pro
1 5
<210> 422
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 422
Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys
1 5 10 15
<210> 423
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 423
Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser
1 5 10 15
<210> 424
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 424
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Ser
<210> 425
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 425
Glu Ala Ala Ala Lys
1 5
<210> 426
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 426
Gly Leu Ser Gly Gln Pro Pro Arg Ser Pro Ser Ser Gly Ser Ser Gly
1 5 10 15
<210> 427
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 427
Gly Gly Leu Ser Gly Gln Pro Pro Arg Ser Pro Ser Ser Gly Ser Ser
1 5 10 15
Gly
<210> 428
<211> 88
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 428
gacgagcgcg gcgauaucau cauccauggc cggaugaucc ugacgacgga gaccgccguc 60
gucgacaagc cggccugagc ugcgagaa 88
<210> 429
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 429
gaagccggcc uugcacaugc 20
<210> 430
<211> 95
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 430
gcgcgcccgg ctattctcgc agctcaccat ggatgatgat atcgccgcgc tcgtcgtcga 60
caacggctcc ggcatgtgca aggccggctt cgcgg 95
<210> 431
<211> 20
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 431
accacucgac gcucuuaucg 20
Claims (91)
- 핵산을 세포 게놈(cell genome)으로 부위 특이적으로 통합(site-specific integration)하는 방법으로서, 상기 방법이
(a) 세포에
i. 역전사 효소 도메인(reverse transcriptase domain)에 연결된 DNA 결합 뉴클레아제로서, 상기 DNA 결합 뉴클레아제가 니카아제 활성을 포함하는, DNA 결합 뉴클레아제; 및
ii. 통합 서열에 연결된 프라이머 결합 서열을 포함하는 가이드 RNA(gRNA)로서, 상기 gRNA가 DNA 결합 뉴클레아제와 상호작용하고 세포 게놈에서 목적하는 위치를 표적화(targeting)하며, 상기 DNA 결합 뉴클레아제가 세포 게놈의 가닥을 니킹(nicking)하고 상기 역전사 효소 도메인이 gRNA의 통합 서열을 니킹된 부위에 혼입하여 세포 게놈의 목적하는 위치에 통합 부위를 제공하는, 가이드 RNA(gRNA)를 도입함으로써 세포 게놈의 목적하는 위치에 통합 부위를 혼입하는 단계; 및
(b) 세포에
i. 상기 통합 부위에 상보적이거나 회합(associating)되는 서열에 연결된 핵산을 포함하는 DNA 또는 RNA 가닥; 및
ii. 통합 효소로서, 상기 통합 효소가 통합 부위에 상보적이거나 회합되는 서열의 통합, 재조합, 또는 역전사에 의해 통합 부위에서 핵산을 세포 게놈에 혼입하여 핵산을 세포의 세포 게놈의 목적하는 위치에 도입하는, 통합 효소를 도입함으로써 세포 게놈에 핵산을 통합하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 상기 gRNA가 DNA 결합 뉴클레아제에 의해 니킹된 게놈 가닥에 대한 세포 게놈의 상보적인 가닥에 혼성화되는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 통합 효소가 통합 효소를 암호화(encoding)하는 펩티드 또는 핵산으로서 도입되는, 방법.
- 제1항 내제 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DNA 결합 뉴클레아제가 DNA 결합 뉴클레아제를 암호화하는 펩티드 또는 핵산으로서 도입되는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산을 포함하는 상기 DNA 또는 RNA 가닥이 미니서클(minicircle), 플라스미드, mRNA 또는 선형 DNA로서 세포에 도입되는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산을 포함하는 상기 DNA 또는 RNA 가닥이 1000 bp 내지 36,000 bp인, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산을 포함하는 상기 DNA 또는 RNA 가닥이 36,000 bp 초과인, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산을 포함하는 상기 DNA 또는 RNA 가닥이 1000 bp 미만인, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산을 포함하는 상기 DNA가 미니서클로서 세포에 도입되는, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 미니서클이 박테리아 기원의 서열을 포함하지 않는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 역전사 효소 도메인에 연결된 상기 DNA 결합 뉴클레아제와 상기 통합 효소가 링커(linker)를 통해 연결되는, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 링커가 절단 가능한, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 링커가 절단 가능하지 않은, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 링커가 역전사 효소에 연결된 DNA 결합 뉴클레아제의 2개의 회합 결합 도메인으로 대체될 수 있는, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통합 효소가 Cre, Dre, Vika, Bxb1,C31, RDF, FLP,
BT1, R1, R2, R3, R4, R5, TP901-1, A118,
FC1,
C1, MR11, TG1,
370.1, Wβ, BL3, SPBc, K38, 피치스, 베라크루즈, 레베우카, 테이아, 베네딕트, KSSJEB, 패티P, 둠(Doom), 스카울(Scowl), 로클리, 스위처, Bob3, 트루브, 아브로게이트, 앵글피시, 사파이어, 스키폴, 컨셉II, 뮤줌, 세베루스, 에어미드, 베네딕트, 힌더, 아이클리레드, 쉰, 문드레아, BxZ2,
RV, R2, L1, Tol2 Tc1, Tc3, 마리너(히마르 1), 마리너(모스 1) 및 미노스에 의해 암호화된 레트로트랜스포사제, 및 이들의 임의의 돌연변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통합 효소가 Bxb1 또는 이의 돌연변이체인, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통합 부위가 attB 부위, attP 부위, attL 부위, attR 부위, lox71 부위, Vox 부위, 또는 FRT 부위인, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 니카아제 활성을 포함하는 상기 DNA 결합 뉴클레아제가 Cas9-D10A, Cas9-H840A 및 Cas12a/b 니카아제로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 역전사 효소 도메인이 몰로니 뮤린(Moloney Murine) 백혈병 바이러스(M-MLV) 역전사 효소 도메인, 전사 제노폴리머라제(RTX), 조류 골수모세포증 바이러스 역전사 효소(AMV-RT) 및 유박테리움 렉탈레 마투라제 RT (마라톤RT)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 역전사 효소 도메인이 야생형 서열에 대한 돌연변이를 포함하는, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 M-MLV 역전사 효소 도메인이 D200N, T306K, W313F, T330P 및 L603W로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 니킹 가이드 RNA(ngRNA)를 도입하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA, DNA 결합 뉴클레아제를 암호화하는 상기 핵산, 상기 역전사 효소, 상보적 또는 회합된 통합 부위에 연결된 핵산을 포함하는 상기 DNA, 상기 통합 효소 및 임의로 상기 ngRNA가 단일 반응으로 세포에 도입되는, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gRNA, DNA 결합 뉴클레아제를 암호화하는 상기 핵산, 상기 역전사 효소, 상보적 통합 부위에 연결된 핵산을 포함하는 상기 DNA, 상기 통합 효소 및 임의로 상기 ngRNA가 바이러스, RNP, mRNA, 지질, 또는 중합체성 나노 입자를 사용하여 도입되는, 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산이 리포터 유전자(reporter gene)인, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 리포터 유전자가 형광 단백질인, 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포가 분열 세포(dividing cell)인, 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포가 비분열 세포인, 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 게놈에서 목적하는 위치가 돌연변이된 유전자의 유전자좌(locus)인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 핵산이 소분자의 존재하에 단백질의 프로그램 가능한 녹다운을 위한 분해 태그(degradation tag)인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 세포가 포유류 세포, 박테리아 세포 또는 식물 세포인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 핵산이 T-세포 또는 자연 살해(NK) 세포에 통합하기 위한 T-세포 수용체(TCR), 키메라 항원 수용체(CAR), 인터류킨, 사이토카인, 또는 면역 체크포인트 유전자(immune checkpoint gene)인, 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 TCR, 상기 CAR, 상기 인터류킨, 상기 사이토카인 또는 상기 면역 체크포인트 유전자가 미니서클 DNA를 사용하여 T-세포 또는 NK 세포 게놈의 표적 부위로 혼입되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 핵산이 베타 헤모글로빈(HBB) 유전자이고, 상기 세포가 조혈 줄기 세포(HSC)인, 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 HBB 유전자가 미니서클 DNA를 사용하여 HSC 게놈에서 표적 부위에 혼입되는, 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 핵산이 베타 지중해 빈혈(beta thalassemia) 또는 겸상 적혈구 빈혈(sickle cell anemia)을 담당하는 유전자인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 핵산이 대사 유전자인, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 대사 유전자가 알파-1 항트립신 결핍 또는 오르니틴 트랜스카르바밀라제(OTC) 결핍에 관여하는, 방법.
- 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 대사 유전자가 유전된 질환에 관여하는 유전자인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 핵산이 유전된 질환 또는 유전된 증후군에 관여하는 유전자인, 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 유전된 질환이 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia), 아데노신 데아미나제(ADA) 결핍, X-연결 SCID(X-SCID), 위스콧-알드리치 증후군(Wiskott-Aldrich syndrome; WAS), 혈색소 침착증(hemochromatosis), 테이-삭스병(Tay-Sachs), 취약 X 증후군(fragile X syndrome), 헌팅턴병(Huntington's disease), 마르판 증후군(Marfan syndrome), 페닐케톤뇨증(phenylketonuria), 또는 근위축증(muscular dystrophy)인, 방법.
- 링커를 통해 통합 효소에 연결된 역전사 효소에 C-말단 연결된 니카아제 활성을 포함하는 DNA 결합 뉴클레아제를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터(vector).
- 제42항에 있어서, 상기 링커가 절단 가능한, 벡터.
- 제42항에 있어서, 상기 링커가 절단 가능하지 않은, 벡터.
- 제42항에 있어서, 상기 링커가 역전사 효소에 연결된 DNA 결합 뉴클레아제의 두 개의 회합 결합 도메인을 포함하는, 벡터.
- 제42항에 있어서, 상기 통합 효소가 조건부 활성화 도메인 또는 조건부 발현 도메인을 포함하는, 벡터.
- 제46항에 있어서, 상기 통합 효소가 에스트로겐 수용체에 융합되는, 벡터.
- 제42항에 있어서, 니카아제 활성을 포함하는 상기 DNA 결합 뉴클레아제가 Cas9-D10A, Cas9-H840A 및 Cas12a/b로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 벡터.
- 제42항에 있어서, 상기 역전사 효소가 M-MLV 역전사 효소, AMV-RT, 마라톤RT (MarathonRT) 또는 RTX인, 벡터.
- 제49항에 있어서, 상기 역전사 효소가 야생형 M-MLV 역전사 효소에 대해 변형된(modified) M-MLV 역전사 효소인, 벡터.
- 제49항에 있어서, 상기 M-MLV 역전사 효소 도메인이 D200N, T306K, W313F, T330P 및 L603W로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 벡터.
- 제42항에 있어서, 상기 통합 효소가 Cre, Dre, Vika, Bxb1,C31, RDF, FLP,
BT1, R1, R2, R3, R4, R5, TP901-1, A118,
FC1,
C1, MR11, TG1,
370.1, Wβ, BL3, SPBc, K38, 피치스, 베라크루즈, 레베우카, 테이아, KSSJEB, 패티P, 둠, 스카울, 로클리, 스위처, Bob3, 트루브, 아브로게이트, 앵글피시, 사파이어, 스키폴, 컨셉II, 뮤줌, 세베루스, 에어미드, 베네딕트, 힌더, 아이클리레드, 쉰, 문드레아, BxZ2,
RV, R2, L1, Tol2 Tc1, Tc3, 마리너(히마르 1), 마리너(모스 1) 및 미노스로 암호화된 레트로트랜스포사제, 및 이들의 돌연변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 벡터.
- 제52항에 있어서, 상기 재조합 효소 또는 인테그라제가 Bxb1 또는 이의 돌연변이체인, 벡터.
- 다음을 포함하는 세포:
(a) 링커를 통해 통합 효소에 연결된 역전사 효소에 C-말단 연결된 니카아제 활성을 포함하는 DNA 결합 뉴클레아제를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터;
(b) 프라이머 결합 서열, 통합 서열 및 가이드 서열을 포함하는 gRNA로서, 상기 gRNA가 니카아제 활성을 포함하는 암호화된 뉴클레아제와 상호작용할 수 있는, gRNA;
(c) 핵산 및 상기 암호화된 인테그라제, 재조합 효소 또는 역전사 효소에 의해 인식된 서열을 포함하는 DNA 미니서클 및
(d) 니카아제 활성을 포함하는 암호화된 뉴클레아제를 결합할 수 있는 니킹 가이드 RNA(ngRNA)로서, 상기 ngRNA가 gRNA로부터 떨어진 서열을 표적으로 하는, 니킹 가이드 RNA(ngRNA). - 제54항에 있어서, 상기 미니서클이 박테리아 기원의 서열을 포함하지 않는, 세포.
- 제54항에 있어서, 상기 통합 효소가 Cre, Dre, Vika, Bxb1,C31, RDF, FLP,
BT1, R1, R2, R3, R4, R5, TP901-1, A118,
FC1,
C1, MR11, TG1,
370.1, Wβ, BL3, SPBc, K38, 피치스, 베라크루즈, 레베우카, 테이아, KSSJEB, 패티P, 둠, 스카울, 로클리, 스위처, Bob3, 트루브, 아브로게이트, 앵글피시, 사파이어, 스키폴, 컨셉II, 뮤줌, 세베루스, 에어미드, 베네딕트, 힌더, 아이클리레드, 쉰(Sheen), 문드레아(Mundrea), BxZ2,
RV, R2, L1, Tol2 Tc1, Tc3, 마리너(히마르(Himar) 1), 마리너(모스(mos) 1) 및 미노스로 암호화된 레트로트랜스포사제, 및 이들의 임의의 돌연변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 세포.
- 제54항에 있어서, 상기 통합 효소가 Bxb1 또는 이의 돌연변이체인, 세포.
- 제54항에 있어서, 니카아제 활성을 포함하는 상기 DNA 결합 뉴클레아제가 Cas9-D10A, Cas9-H840A 및 Cas12a로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 세포.
- 제54항에 있어서, 상기 역전사 효소가 M-MLV 역전사 효소인, 세포.
- 제59항에 있어서, 상기 역전사 효소가 변형된 M-MLV 역전사 효소인, 세포.
- 제59항에 있어서, M-MLV 역전사 효소의 상기 아미노산 서열이 D200N, T306K, W313F, T330P 및 L603W로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 세포.
- 제54항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, ngRNA를 추가로 포함하는, 세포.
- 링커를 통해 통합 효소에 연결된 역전사 효소에 C-말단 연결된 니카아제 활성을 포함하는 DNA 결합 뉴클레아제를 포함하는 폴리펩티드.
- 제63항에 있어서, 상기 링커가 절단 가능한, 폴리펩티드.
- 제63항에 있어서, 상기 링커가 절단 가능하지 않은, 폴리펩티드.
- 제63항에 있어서, 상기 통합 효소가 에스트로겐 수용체에 융합되는, 폴리펩티드.
- 제63항에 있어서, 니카아제 활성을 포함하는 상기 DNA 결합 뉴클레아제가 Cas9-D10A, Cas9-H840A, 및 Cas12a/b/c/d/e/f/g/h/i/j로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 폴리펩티드.
- 제63항에 있어서, 상기 역전사 효소가 M-MLV 역전사 효소, AMV-RT, 마라톤RT, 또는 XRT인, 폴리펩티드.
- 제68항에 있어서, 상기 역전사 효소가 야생형 M-MLV 역전사 효소에 대해 변형된 M-MLV인, 폴리펩티드.
- 제69항에 있어서, 상기 M-MLV 역전사 효소 도메인이 D200N, T306K, W313F, T330P 및 L603W로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 폴리펩티드.
- 제63항에 있어서, 상기 통합 효소가 Cre, Dre, Vika, Bxb1,C31, RDF, FLP,
BT1, R1, R2, R3, R4, R5, TP901-1, A118,
FC1,
C1, MR11, TG1,
370.1, Wβ, BL3, SPBc, K38, 피치스, 베라크루즈, 레베우카, 테이아, KSSJEB, 패티P, 둠, 스카울, 로클리, 스위처, Bob3, 트루브, 아브로게이트, 앵글피시, 사파이어, 스키폴, 컨셉II, 뮤줌, 세베루스, 에어미드, 베네딕트, 힌더, 아이클리레드, 쉰, 문드레아, BxZ2,
RV, R2, L1, Tol2 Tc1, Tc3, 마리너(히마르 1), 마리너(모스 1) 및 미노스로 암호화된 레트로트랜스포사제, 및 이들의 임의의 돌연변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 폴리펩티드.
- 제63항에 있어서, 상기 통합 효소가 Bxb1 또는 이의 돌연변이체인, 폴리펩티드.
- 니카아제 활성을 포함하는 DNA 결합 뉴클레아제에 특이적으로 결합하는 gRNA로서, 상기 gRNA가
(a) 니킹된 DNA 가닥에 혼성화되는 프라이머 결합 부위;
(b) 통합 효소에 대한 인식 부위; 및
(c) 세포 게놈에서 표적 부위를 인식하고 DNA 결합 뉴클레아제에 의해 니킹된 가닥에 상보적인 게놈 가닥에 혼성화되는 표적 인식 서열을 포함하는, gRNA. - 제73항에 있어서, 니카아제 활성을 포함하는 상기 DNA 결합 뉴클레아제가 Cas9-D10A, Cas9-H840A, 및 Cas12a/b/c/d/e/f/g/h/i/j로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, gRNA.
- 제73항에 있어서, 상기 프라이머 결합 부위가 니킹된 DNA 가닥의 3' 말단에 혼성화되는, gRNA.
- 제73항에 있어서, 통합 효소에 대한 상기 인식 부위가 attB 부위, attP 부위, attL 부위, attR 부위, lox71 부위 및 FRT 부위로부터 선택되는, gRNA.
- 제73항에 있어서, 통합 효소에 대한 상기 인식 부위가 Bxb1 부위인, gRNA.
- 둘 이상의 핵산을 세포 게놈으로 부위 특이적으로 통합하는 방법으로서, 상기 방법이
(a) 세포에
i. 역전사 효소 도메인에 연결된 DNA 결합 뉴클레아제로서, 상기 DNA 결합 뉴클레아제가 니카아제 활성을 포함하는, DNA 결합 뉴클레아제; 및
ii. 각각 프라이머 결합 서열을 포함하고, 고유한 통합 서열에 연결된 두 개의 가이드 RNA(gRNA)로서, 상기 gRNA가 DNA 결합 뉴클레아제와 상호작용하고 세포 게놈에서 목적하는 위치를 표적화하며, 상기 DNA 결합 뉴클레아제가 세포 게놈의 가닥을 니킹하고 상기 역전사 효소 도메인이 gRNA의 통합 서열 각각을 니킹된 부위에 혼입하여 세포 게놈의 목적하는 위치에 통합 부위를 제공하는, 두 개의 가이드 RNA(gRNA)를 도입함으로써 세포 게놈의 목적하는 위치에 두 개의 통합 부위를 혼입하는 단계; 및
(b) 세포에
i. 핵산을 포함하는 2개 이상의 DNA 또는 RNA로서, 각 DNA가 직교 통합 부위(orthogonal integration site)에 의해 측면에 있는(flanked), 2개 이상의 DNA 또는 RNA; 및
ii. 통합 효소로서, 상기 통합 효소가 통합 부위에 상보적이거나 회합되는 서열의 인테그라제, 재조합 효소, 또는 역전사 효소에 의해 통합 부위에서 핵산을 세포 게놈에 혼입하여 핵산을 세포의 세포 게놈의 목적하는 위치에 도입하는, 통합 효소를 도입함으로써 핵산을 통합하는 단계를 포함하는, 방법. - 제78항에 있어서, 세포 게놈에 삽입된 상기 두 개의 상이한 통합 부위 각각이 상이한 회문(palindromic) 또는 비회문 중심 디뉴클레오티드를 포함하는 attB 서열인, 방법.
- 제78항에 있어서, 세포 게놈에 삽입된 상기 두 개의 상이한 통합 부위 각각이 상이한 회문 또는 비회문 중심 디뉴클레오티드를 포함하는 attP 서열인, 방법.
- 제78항에 있어서, 상기 통합 효소가 핵산을 포함하는 2개 이상의 DNA 또는 RNA 각각이 한 쌍의 직교 attB 부위 서열 및 attP 부위 서열의 재조합을 통해 게놈으로 핵산의 통합을 방향적으로 가능하게 하도록 하는, 방법.
- 제78항에 있어서, 상기 통합 효소가 Cre, Dre, Vika, Bxb1,C31, RDF, FLP,
BT1, TP901-1, A118,
FC1,
C1, MR11, TG1,
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RV, R1, R2, R3, R4, R5, L1, Tol2 Tc1, Tc3, 마리너(히마르 1), 마리너(모스 1) 및 미노스로 암호화된 레트로트랜스포사제, 및 이들의 임의의 돌연변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제78항에 있어서, 상기 통합 효소가 Bxb1 또는 이의 돌연변이체인, 방법.
- 제78항에 있어서, 유전자를 포함하는 상기 DNA가 세포 유지 경로, 세포 분열 또는 신호 전달 경로에 관여하는 유전자인, 방법.
- 제78항에 있어서, 상기 역전사 효소 도메인이 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스(M-MLV) 역전사 효소 도메인, 전사 제노폴리머라제(RTX) 또는 조류 골수모세포증 바이러스 역전사 효소(AMV-RT)를 포함하는, 방법.
- 제78항에 있어서, 니카아제 활성을 포함하는 상기 DNA 결합 뉴클레아제가 Cas9-D10A, Cas9-H840A 및 Cas12a/b로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제78항에 있어서, 상기 attB 부위 서열 및 attP 부위 서열의 쌍이 서열번호 5 및 서열번호 6, 서열번호 7 및 서열번호 8, 서열번호 9 및 서열번호 10, 서열번호 11 및 서열번호 12, 서열번호 13 및 서열번호 14, 서열번호 15 및 서열번호 16, 서열번호 17 및 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20, 서열번호 21 및 서열번호 22, 서열번호 23 및 서열번호 24, 서열번호 25 및 서열번호 26, 서열번호 27 및 서열번호 28, 서열번호 29 및 서열번호 30, 서열번호 31 및 서열번호 32, 서열번호 33 및 서열번호 34, 및 서열번호 35 및 서열번호 36으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 다음을 포함하는 세포:
(a) 니카아제 활성을 포함하는 DNA 결합 뉴클레아제를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터로서, 상기 DNA 결합 뉴클레아제가 역전사 효소에 C-말단 연결되며, 상기 역전사 효소가 링커를 통해 재조합 효소 또는 인테그라제에 연결되는, 벡터;
(b) 프라이머 결합 서열, 통합 서열 및 가이드 서열을 포함하는 두 개의 가이드 RNA(gRNA)로서, 상기 gRNA가 니카아제 활성을 포함하는 암호화된 DNA 결합 뉴클레아제와 상호작용할 수 있는, 두 개의 가이드 RNA(gRNA);
(c) 핵산 및 상기 암호화된 인테그라제 또는 재조합 효소에 의해 인식된 측면에 있는 attB 부위 서열 및 attP 부위 서열의 쌍을 포함하는 2개 이상의 DNA 또는 RNA 가닥; 및 임의로
(d) 니카아제 활성을 포함하는 암호화된 뉴클레아제를 결합할 수 있는 니킹 가이드 RNA(ngRNA)로서, 상기 ngRNA가 gRNA로부터 떨어진 서열을 표적으로 하는, 니킹 가이드 RNA(ngRNA). - 변형된 게놈을 포함하는 세포로서, 상기 변형이 상기 세포에
(a) 니카아제 활성을 포함하는 DNA 결합 뉴클레아제를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터로서, 상기 DNA 결합 뉴클레아제가 역전사 효소에 C-말단 연결되는, 벡터;
(b) 각각 프라이머 결합 서열, 게놈 통합 서열, 및 가이드 서열을 포함하는 2개의 가이드 RNA(gRNA)로서, 상기 gRNA가 니카아제 활성을 포함하는 암호화된 뉴클레아제와 상호작용할 수 있는, 2개의 가이드 RNA(gRNA); 및 임의로,
(c) 니카아제 활성을 포함하는 암호화된 뉴클레아제를 결합할 수 있는 니킹 가이드 RNA(ngRNA)로서, 상기 ngRNA가 gRNA로부터 떨어진 서열을 표적으로 하는, 니킹 가이드 RNA(ngRNA)를 도입함으로써 세포 게놈 내에 두 개의 직교 통합 부위의 혼입을 포함하는, 세포. - 둘 이상의 핵산을 제90항의 세포의 세포 게놈에 통합하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 세포에
(a) 각각 핵산 및 한 쌍의 측면에 있는 직교 통합 부위 서열을 포함하는 두 개 이상의 DNA;
(b) 핵산을 포함한 두 개 이상의 DNA의 방향적 연결을 가능하게 하는 통합 부위 서열을 인식할 수 있는 통합 효소; 및
(c) 제1 DNA의 5' 직교 통합 서열을 제1 게놈 통합 서열과 통합하고, 마지막 DNA의 3' 직교 통합 서열을 마지막 게놈 통합 서열과 통합하여 둘 이상의 핵산을 세포 게놈에 혼입함으로써 핵산을 세포 게놈에 도입할 수 있도록 함을 포함하는, 방법. - 변형된 게놈을 포함하는 세포로서, 상기 변형된 게놈의 변형이 상기 세포에
(a) 니카아제 활성을 포함하는 DNA 결합 뉴클레아제를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터로서, 상기 DNA 결합 뉴클레아제가 역전사 효소에 C-말단 연결되는, 벡터;
(b) 각각 프라이머 결합 서열, 게놈 통합 서열 및 가이드 서열을 포함하는 2개의 가이드 RNA(gRNA)로서, 상기 gRNA가 니카아제 활성을 포함하는 암호화된 뉴클레아제와 상호작용할 수 있는, 2개의 가이드 RNA(gRNA); 및 임의로
(c) 니카아제 활성을 포함하는 암호화된 뉴클레아제에 결합할 수 있는 니킹 가이드 RNA(ngRNA)로서, 상기 ngRNA가 gRNA로부터 떨어진 서열을 표적으로 하는, 니킹 가이드 RNA(ngRNA);
(d) 핵산을 포함하는 2개 이상의 DNA 또는 RNA로서, 각각의 DNA가 직교 통합 부위에 의해 측면에 있는, 2개 이상의 DNA 또는 RNA; 및
(e) 통합 효소로서, 상기 통합 효소가 핵산을 통합 부위에서 세포 게놈 내로 혼입하는, 통합 효소를 도입함으로써 세포 게놈 내에 2개의 직교 통합 부위의 혼입을 포함하는, 세포.
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