KR20230088346A - 용해도 태그가 있는 분자 및 관련 방법들 - Google Patents

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스벤 켈리
헬렌 크라시에어
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하겐 요르크 폰
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Abstract

본 명세서는 용해도 태그를 갖는 분자 및 분자의 용해도를 증가시키는 방법에 관한 것이다. 더욱이, 본 명세서는 용해도 태그를 갖는 항체-약물 콘쥬게이트, 이러한 항체-약물 콘쥬게이트를 준비하기 위한 방법 및 화합물, 상기 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도를 증가시키는 방법, 이러한 방법들에 의해 준비된 항체-약물 콘쥬게이트, 뿐만 아니라 이러한 의학적 치료에서 항체-약물 콘쥬게이트의 용도에 관계한다.

Description

용해도 태그가 있는 분자 및 관련 방법들
관련 출원들에 대한 교차-참조
본 출원은 2020년 9월 17자로 제출된 유럽 특허 출원 번호 EP20196705.6를 우선권으로 주장하며, 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
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발명의 분야
본 명세서는 용해도 태그를 갖는 분자 및 분자의 용해도를 증가시키는 방법에 관한 것이다. 더욱이, 본 명세서는 용해도 태그를 갖는 항체-약물 콘쥬게이트, 이러한 항체-약물 콘쥬게이트를 준비하기 위한 방법 및 화합물, 상기 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도를 증가시키는 방법, 이러한 방법들에 의해 준비된 항체-약물 콘쥬게이트, 뿐만 아니라 이러한 의학적 치료에서 항체-약물 콘쥬게이트의 용도에 관계한다.
발명의 배경
고도로 특화된 화학 분자는 임상 진단, 치료 또는 연구 도구와 같은 현대 생활의 많은 중요한 응용 분야에서 필수적인 구성 요소다. 그러나, 용해도가 불충분하면 특정 목적에 완벽하게 적합할 수 있는 분자를 사용할 수 없기 때문에, 이러한 분자를 응용 분야에 사용할 수 있는 옵션이 심각하게 제한되는 경우가 많다. 따라서, 매우 자주, 그리고 많은 기술 분야에서 증가된 용해도를 가진 분자를 제공하거나 또는 특정 분자의 용해도를 증가시킬 필요성이 발생한다.
이 문제의 전형적인 예는 의학적 진단 및 치료에 사용되는 항체-약물 콘쥬게이트(ADCs)이다. 최근 몇 년 동안, ADCs는 항체의 특이성과 소분자 치료제의 효능을 복합시킬 수 있는 새로운 종류의 바이오치료제로 부상했다.
구조적으로, ADCs는 세포 표적화 콘쥬게이트이며, 전형적으로 3가지 공유적으로 연계된 주요 성분들을 포함한다: (i) 항체 성분, (ii) 링커, 및 (iii) 의학적 약물 ("페이로드"). 환자에게 투여 시, 상기 항체 성분은 표적 항원에 대한 항체 성분의 특이적 결합을 통해 ADC를 표적 세포 또는 신체 내의 원하는 부위로 안내한다. 전형적으로, 그런 다음 ADC는 예를 들어, 수용체-매개된 엔도사이토시스에 의해 세포 내로 내재화된다. 후속적으로, 상기 의학적 약물은 예를 들면, 프로테아제-또는 pH-의존적 링커 절단에 의해, 또는 항체 분해에 의해 방출된다. 상기 방출된 의학적 약물은 세포의 내부에서 이의 치료요법적 기능을 수행할 것이다.
비-표적화된 약물들은 전형적으로 일반적으로 전신 분포 및 수동 확산을 통해 작용 부위에 도달하지만, ADCs는 전신에 고르게 분포되지 않는다. 오히려, 상기 항체 성분과 표적 항원의 상호 작용으로 인해, ADC는 주로 이의 작용 부위에 집중된다. 결과적으로, ADCs는 약물이 표적 세포 내에서 치료 유효 수준에 도달하도록 허용하면서 더 적은 용량을 필요로 하므로 치료요법적 창을 개선시킨다. 따라서 ADC 형성에 의한 표적화는 약물의 특이성을 높이고, 전신 독성을 감소시키고, 전신 약물로는 덜 적합하거나 또는 심지어 부적합한 의료 약물의 치료적 사용을 허용하는, 강력한 방법이다.
임상적 사용을 위한 ADC의 적합성은 적절한 표적 항원 및 항체 성분의 선택, 링커 설계 및 안정성, 적절한 특성 및 효능을 가진 약물 페이로드의 사용과 같은 여러 요인에 따라 달라진다.
또 다른 중요한 요소는 ADC의 전반적인 용해도이다. 흔한 약물 페이로드, 이를 테면, 캄포토테신 및 듀오카르마이신은 흔히 소수성이며, 상기 ADC 분자의 용해도를 상당히 감소시킨다. 따라서, 새로 개발된 ADCs는 종종 용해도 문제가 있으며, 응집 및 입자 형성이 발생하기 쉽다. 이것은 결국 약물-대-항체 비율 (DAR)이 낮은 ACDs만이 합성될 수 있고, 반면 더 큰 또는 더 많은 소수성 페이로드의 ADC의 합성은 전혀 불가능함을 의미한다. 합성이 가능한 경우에도, 감소된 용해도와 응집 경향은 여전히 ADC의 분석 특성화를 복잡하게 만들고, 재현성이 높은, 효율적인 제조를 방해하며, 장기적 안정성을 감소시킨다. 임상 적용에서, ADC의 낮은 용해도는 종종 효능 감소, 심각한 부작용 및 좁은 치료 창으로 이어지며, 이는 환자 안전의 이유로 허용되지 않을 수 있다.
이러한 문제를 고려할 때, 용해도 부족은 새로운 ADCs 개발에서 비용을 유발하고, 종종 프로젝트 종료로 이어지는 위험이 상당하다.
보다 친수성인 링커 또는 페이로드를 선택하면, ADC의 용해도를 어느 정도 향상시킬 수 있다. 그러나, 이러한 절충안은 ADC 설계 옵션을 제한하고, ADC 최적화에 필요한 약물-대-항체 비율을 조절하고, 미세-조정할 수 없게 한다. 따라서, 이 접근법은 종종 열등한 치료 특성을 가진 ADCs로 이어진다.
대안으로, 링커에 길이가 상이한 PEG 사슬들을 통합하는 것은 ADC 환경에서 용해도 문제를 해결하기 위한 일반적인 계획이다 (가령, Simmons et al., Toxicology and Applied Pharmacology (2020), vol. 392, p. 114932; Tiberghien, Organic Process Research & Development (2018), vol. 22(9), p. 1241-1256 참고) 그러나, PEG 사슬들을 가진 ADCs의 투여는 종종 항-PEG 항체의 발달로 이어진다. 이것은 용해도에 있어서 PEG 사슬의 긍정적인 효과를 방해하고, 종종 ADC에 대한 면역 반응으로 이어진다 (Thi et al., Polymers (2020), vol. 12(2), p. 298; Hong, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods (2020), vol. 102, p. 106678).
따라서, ADCs의 용해도를 증가시키기 위한 개선된 방법이 당업계에 필요하다. 더욱이, ADCs의 응집을 감소/방지하기 위한 개선된 방법이 당업계에 필요하다. 더욱이, ADCs의 약물-대-항체 비율(DAR)를 증가시키기 위한 개선된 방법이 당업계에 필요하다. 더욱이, 개선된 ADCs, 특히 더 긴 혈청 반감기, 개선된 약동학, 더 높은 효능, 더 적은 부작용, 감소된 독성, 감소된 면역원성, 더 큰 치료 범위 및/또는 개선된 환자 안정성을 갖는 개선된 ADC에 대한 당업계의 요구가 있다. 더욱이, ADC의 최적화된 임상 특성을 달성하기 위한 개선된 (가령, 약동학, 효능, 부작용, 치료 창, 환자 안전성) 방법이 당업계에 필요하다 . 더욱이, 그렇지 않으면 ADC 생성을 위해 소수성이 너무 큰 페이로드로부터 ADCs를 형성할 수 있게 하는 접근법이 당업계에 필요하다. 더욱이, 용해도 및/또는 응집의 문제로 인해, 제조할 수 없는 다수의 소수성 페이로드를 갖는 ADCs를 형성할 수 있는 접근법이 당업계에 필요하다. 더욱이, 다양한 ADCs에 널리 사용될 수 있는 "표준화된" 접근 방식에 의해 위에서-설명된 요구 사항을 해결하는 방법이 당업계에 필요하다. 더욱이, 다양한 ADCs 및 특이적 페이로드의 소수성에 유연하게 적응할 수 있고, 약물-대-항체의 비율을 조절하고, 미세 조정할 수 있는 모듈식 접근 방식으로 위에서, 설명한 요구 사항을 해결하는 방법이 당업계에 필요하다. 더욱이, 빠른 합성 액세스를 허용하는 접근법에 의해 전술한 필요성을 해결하는 방법에 대한 기술이 필요하다.
위에서 설명한 것과 유사한 요구 사항은 상이한 유형의 분자에도 존재한다.
본 명세서는 전술한 문제점을 극복하고 전술한 요구를 해결한다.
발명의 요약
본 명세서는 아래에서 설명되는 상이한 측면들 및 실시예에 의해 "발명의 배경" 섹션에서 상기 설명된 필요성을 다룬다.
본 발명은 부분적으로, 항체-약물 콘쥬게이트와 같은 분자에 대한 본 개시내용에 기술된 바와 같은 올리고사카라이드-기반 용해도 태그의 공유적 부착이 이 분자에 대한 다양한 유리한 효과를 초래한다는 놀라운 관찰에 기초한다. 예를 들면, ADCs에 대해 나타난 바와 같이 유리한 효과에는 용해도 증가, 응집 감소, 용해도 문제로 인해 다른 방법으로는 얻을 수 없는 분자의 가용성, 더 높은 약물-대-항체 비율의 접근성 및 개선된 임상 특성이 내포될 수 있지만, 이에 국한되지는 않는다. 더욱이, 이 접근 방식은 특정 구조에 제한되지 않고 보다 광범위하게 사용될 수 있으며, 예를 들어, 특정 ADC에 대한 유연한 적응을 허용하는 모듈식 접근 방식으로 적용될 수 있음이 밝혀졌다.
한 측면에서, 본 명세서는 표적화 모이어티 및 적어도 하나의 용해도 태그를 포함하는 분자에 관계한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 표적화 모이어티, 적어도 하나의 기능적 모이어티, 및 적어도 하나의 용해도 태그를 포함하는 분자에 관계한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 표적화 모이어티, 적어도 하나의 기능적 모이어티, 전술한 기능적 모이어티/모이어티들, 그리고 전술한 기능적 모이어티와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 및 적어도 하나의 용해도 태그를 포함하는 분자에 관계한다.
일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨인 페이로드다. 일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 적어도 3개 내지 최대 12개 단당류 단위를 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 /전술한 용해도 태그들은 전술한 적어도 하나의 페이로드 및/또는 전술한 링커(들)에 공유 결합에 의해 연계된다.
일부 구체예들에서, 전술한 단당류 단위는 알도즈, 케토스, 그리고 전술한 알도즈 또는 케토스의 화학적으로 변형된 형태로 구성된 군에서 개별적으로 선택된다. 일부 구체예들에서, 전술한 단당류 단위는 테트로스, 펜토스, 헥소스, 및 테트로스, 펜토스 및 헥소스의 화학적으로 변형된 형태로 구성된 군에서 개별적으로 선택되며, 이때 전술한 테트로스는 에리트로스 및 트레오스로 구성된 군에서 개별적으로 선택되며, 전술한 펜토스는 리보스, 아라비노스, 자일로스 및 라이소스로 구성된 군에서 개별적으로 선택되며, 그리고 전술한 헥소스는 알로스, 알트로스, 글루코스, 만노스, 구로스, 이도스, 갈락토스 및 타로스로 구성된 군에서 개별적으로 선택된다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 키토-올리고사카라이드를 포함하거나, 또는 이로 구성된다. 일부 구체예들에서, 전술한 키토-올리고사카라이드는 하기 표 1에서 선택된 3 내지 7개 단당류 단위를 갖는 키토-올리고사카라이드이다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 하기 정의된 구조식 (I) 내지 (IV)로 구성된 군으로부터 선택된 구조식을 갖는 화학 그룹을 포함하거나, 또는 이러한 화학 그룹이다.
일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 단백질, 펩티드, 펩티드 모방체, 핵산, 올리고뉴클레오티드 및 소분자로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예들에서, 전술한 항체는 표적 세포의 표면 상에 존재하는 항원에 대항하는 항체 또는 이러한 항체의 항원-결합 단편이다.
일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 종양 항원에 특이적으로 결합한다.
일부 구체예들에서, 전술한 치료요법제는 세포독성제, 항-염증제, 면역자극제 또는 면역억제제이다.
일부 구체예들에서, 전술한 링커/전술한 각 링커들은 최대 1,500 Da의 분자량을 갖는다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 표적화 모이어티 및 적어도 하나의 용해도 태그로 구성된 분자에 관계한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 표적화 모이어티, 적어도 하나의 기능적 모이어티, 및 적어도 하나의 용해도 태그로 구성된 분자에 관계한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 표적화 모이어티, 적어도 하나의 기능적 모이어티, 전술한 기능적 모이어티/모이어티들을 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 및 적어도 하나의 용해도 태그로 구성된 분자에 관계한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 상기 분자의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티를 포함하고, 이때 전술한 방법은 전술한 분자에 적어도 하나의 용해도 태그를 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 상기 분자의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티 및 적어도 하나의 기능적 모이어티를 포함하고, 이때 전술한 방법은 전술한 분자에 적어도 하나의 용해도 태그를 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서 상기 분자의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티, 적어도 하나의 기능적 모이어티와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들을 포함하고, 이때 전술한 방법은 전술한 분자에 적어도 하나의 용해도 태그를 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서 상기 분자의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티로 구성되며, 이때 전술한 방법은 전술한 분자에 적어도 하나의 용해도 태그를 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서 상기 분자의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티 및 적어도 하나의 기능적 모이어티로 구성되며, 이때 전술한 방법은 전술한 분자에 적어도 하나의 용해도 태그를 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서 상기 분자의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티, 적어도 하나의 기능적 모이어티와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들로 구성되며, 이때 전술한 방법은 전술한 분자에 적어도 하나의 용해도 태그를 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 화학적 화합물은 표적화 모이어티를 포함하고, 이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 화학적 화합물은 표적화 모이어티 및 적어도 하나의 기능적 모이어티를 포함하며, 이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 화학적 화합물은 표적화 모이어티, 적어도 하나의 기능적 모이어티와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들을 포함하며, 이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨인 페이로드다. 일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 적어도 3개 내지 최대 12개 단당류 단위를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 화학적 화합물은 표적화 모이어티로 구성되며, 이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 화학적 화합물은 표적화 모이어티 및 적어도 하나의 기능적 모이어티로 구성되며, 이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 화학적 화합물은 표적화 모이어티, 적어도 하나의 기능적 모이어티와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들로 구성되며, 이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 분자의 용해도를 강화시키기 위한 용해도 태그의 용도에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 분자의 용해도를 강화시키기 위한 용해도 태그의 용도에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티 및 적어도 하나의 기능적 모이어티를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 분자의 용해도를 강화시키기 위한 용해도 태그의 용도에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티, 적어도 하나의 기능적 모이어티와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 분자의 용해도를 강화시키기 위한 용해도 태그의 용도에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티로 구성된다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 분자의 용해도를 강화시키기 위한 용해도 태그의 용도에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티 및 적어도 하나의 기능적 모이어티로 구성된다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 분자의 용해도를 강화시키기 위한 용해도 태그의 용도에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티, 적어도 하나의 기능적 모이어티와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들로 구성된다.
한 측면에서, 본 명세서는 다음을 포함하는 항체-약물 콘쥬게이트에 관계한다: (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드, 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 및 (iv) 적어도 하나의 용해도 태그.
또다른 측면에서, 본 명세서는 다음으로 구성된 항체-약물 콘쥬게이트에 관계한다: (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 및 (iv) 적어도 하나의 용해도 태그.
또다른 측면에서, 본 명세서는 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 및 (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들을 포함하며, 이때 전술한 방법은 적어도 하나의 용해도 태그를 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 및 (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들로 구성되며, 이때 전술한 방법은 적어도 하나의 용해도 태그를 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드, 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 및 (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들를 포함하며, 이때 전술한 방법은 전술한 항체-약물 콘쥬게이트가 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된 형태의 항체-약물 콘쥬게이트를 준비하는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 및 (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들로 구성되며, 이때 전술한 방법은 전술한 항체-약물 콘쥬게이트가 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된 형태의 항체-약물 콘쥬게이트를 준비하는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 및 (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들을 포함하는 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함하고, 이때 전술한 분자는 항체-약물 콘쥬게이트이다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 및 (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들로 구성된 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함하고, 이때 전술한 분자는 항체-약물 콘쥬게이트이다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 및 (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들을 포함하는 분자의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함하고, 따라서 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 및 (iv) 적어도 하나의 용해도 태그를 포함하는 항체-약물 콘쥬게이트가 만들어진다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 및 (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들로 구성된 분자의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함하고, 따라서 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 및 (iv) 적어도 하나의 용해도 태그로 구성된 항체-약물 콘쥬게이트가 만들어진다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도를 강화시키기 위한 용해도 태그의 용도에 관계한다. 일부 구체예들에서, 전술한 용도는 전술한 용해도 태그를 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계시키는 단계와 연루된다.
전술한 용도의 일부 구체예들에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 및 (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들을 포함한다.
전술한 용도의 일부 구체예들에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 및 (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들로 구성된다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 본 명세서에서 정의된 바의 항체-약물 콘쥬게이트를 분비하는 방법에 관계하며, 전술한 방법은 (a) 본 명세서에서 정의된 바의 항체 성분을 포함하는 분자, 본 명세서에서 정의된 바의 페이로드와 본 명세서에서 정의된 바의 링크와 (b) 본 명세서에서 정의된 바의 용해도 태그 사이에 공유 결합을 형성하게 하는 반응을 실행하거나, 또는 (a) 본 명세서에서 정의된 바의 항체 성분과 (b) 본 명세서에서 정의된 바의 페이로드, 본 명세서에서 정의된 바의 링크, 본 명세서에서 정의된 바의 용해도 태그를 포함하는 분자 사이에 공유 결합이 형성되도록 하는 반응을 실행하거나, 또는 (a) 본 명세서에서 정의된 바의 항체 성분, 본 명세서에서 정의된 바의 링크와 본 명세서에서 정의된 바의 용해도 태그를 포함하는 분자 (b) 본 명세서에서 정의된 바의 페이로드 사이에 공유 결합이 형성되도록 하는 반응을 실행하거나, 또는 (a) 본 명세서에서 정의된 바의 항체 성분, 본 명세서에서 정의된 바의 링크를 포함하는 분자와 (b) 본 명세서에서 정의된 바의 용해도 태그와 본 명세서에서 정의된 바의 페이로드를 포함하는 분자 사이에 공유 결합이 형성되도록 하는 반응을 실행하여, 공유적으로 연계된 용해도 태그를 갖는 항체-약물 콘쥬게이트를 수득하는 단계를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 본 명세서에 따른 항체-약물 콘쥬게이트의 제조에 사용되는 화합물에 관계하며, 이때 전술한 화합물은 활성제 그룹에 연계된 본 명세서에서 정의된 바의 용해도 태그를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 본 명세서에 따른 방법에 의해 준비된 항체-약물 콘쥬게이트에 관계한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 본 명세서의 항체-약물 콘쥬게이트 또는 본 명세서에 따른 방법에 의해 준비된 항체-약물 콘쥬게이트를 포함하는 약제학적 조성물에 관계한다.
일부 구체예들에서, 전술한 약제학적 조성물은 약제학적으로 수용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 하기에서 정의된 바와 같이, 약물로써 사용을 하기 위한, 또는 질환 치료에 사용을 하기 위한 본 명세서에 따른 항체-약물 콘쥬게이트 또는 본 명세서에 따른 약제학적 조성물에 관계한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 질환 치료를 필요로 하는 환자에게서 질환을 치료하는 방법에 관계하며, 이 방법은 전술한 환자에게 본 명세서의 항체-약물 콘쥬게이트 또는 본 명세서의 약제학적 조성물의 치료요법적 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 본 명세서의 항체-약물 콘쥬게이트의 용도 또는 본 명세서의 약제학적 조성물의 용도 약물 제조용, 바람직하게는, 하기에서 정의된 바의 질환 또는 장애 치료를 위한 약물 제조 용도에 관계한다.
도면의 간단한 설명
이하에서, 도면을 참조한다. 아래 그림 설명에 언급된 모든 방법은 실시예에 자세히 설명된 대로 수행되었다.
도 1은 실시예 8에서 획득한 피하 SK-OV-3 종양을 품고 있는 BALB/c Nude 마우스의 평균 체중 곡선을 나타낸다. 각 포인트는 그룹당 기록된 체중의 평균을 나타낸다. 동물을 무작위화하였고, D31에 처리하였다. D97은 연구 최종일이다. 값은 각 그룹의 동물 중 적어도 80%가 여전히 존재하는 모든 시점에 대해 표시된다. "Q1Dx1"은 치료가 한 번의 단일 투여(D31에 투여됨)가 있었음을 나타낸다. 도 1A는 그룹 1 (대조군), 그리고 그룹 2, 3 및 4의 평균 체중 곡선을 보여준다. 도 1B는 그룹 1 (대조군) 그리고 그룹 5, 6 및 7)의 평균 체중 곡선을 보여준다. 도 1C는 그룹 1 (대조군) 그리고 그룹 8, 9 및 10의 평균 체중 곡선을 보여준다.
도 2는 실시예 8에서 획득한 피하 SK-OV-3 종양을 품고 있는 BALB/c Nude 마우스의 정중 체중 곡선을 나타낸다. 각 포인트는 그룹당 기록된 체중의 중앙값을 나타낸다. 값은 각 그룹의 동물 중 적어도 80%가 여전히 존재하는 모든 시점에 대해 표시된다. 도 2A는 그룹 1 (대조군) 그리고 그룹 2, 3 및 4의 정중 체중 곡선을 보여준다. 도 2B는 그룹 1 (대조군) 그리고 그룹 5, 6 및 7의 정중 체중 곡선을 보여준다. 도 2C는 그룹 1 (대조군) 그리고 그룹 8, 9 및 10의 정중 체중 곡선을 보여준다.
도 3은 실시예 8에서 획득한 피하 SK-OV-3 종양을 품고 있는 BALB/c Nude 마우스의 평균 종양 용적 곡선을 보여준다. 각 포인트는 그룹당 기록된 종양 용적을 나타낸다. 값은 각 그룹의 동물 중 적어도 80%가 여전히 존재하는 모든 시점에 대해 표시된다. 도 3A는 그룹 1 (대조군) 그리고 그룹 2, 3 및 4의 평균 종양 용적 곡선을 보여준다. 도 3B는 그룹 1 (대조군) 그리고 그룹 5, 6 및 7의 평균 종양 용적 곡선을 보여준다. 도 3C는 그룹 1 (대조군) 그리고 그룹 8, 9 및 10의 평균 종양 용적 곡선을 보여준다.
도 4는 실시예 8에서 획득한 피하 SK-OV-3 종양을 품고 있는 BALB/c Nude 마우스의 정중 종양 용적 곡선을 보여준다. 값은 각 그룹의 동물 중 적어도 80%가 여전히 존재하는 모든 시점에 대해 표시된다. 도 4A는 그룹 1 (대조군) 그리고 그룹 2, 3 및 4의 정중 종양 용적 곡선을 보여준다. 도 4B는 그룹 1 (대조군) 그리고 그룹 5, 6 및 7의 정중 종양 용적 곡선을 보여준다. 도 4C는 그룹 1 (대조군) 그리고 그룹 8, 9 및 10의 정중 종양 용적 곡선을 보여준다.
도 5는 실시예 8에서 D59에 피하 SK-OV-3 종양을 품고 있는 BALB/c Nude 마우스의 종양 용적의 요약을 보여준다.
도 6은 실시예 8에서 치료를 받은 피하 SK-OV-3 종양을 품고 있는 BALB/c Nude 마우스의 종양 성장 억제 (T/C%)를 보여준다. 그룹 1은 대조군으로 이용되었다. 대조군에 남아 있는 마우스가 4마리 미만이었기 때문에, D83 이후에는 더 이상의 계산이 불가능했다. 도 6A는 그룹 1 (대조군) 그리고 그룹 2, 3 및 4의 종양 성장 억제 (T/C%)를 보여준다. 도 6B는 그룹 1 (대조군) 그리고 그룹 5, 6 및 7의 종양 성장 억제 (T/C%)를 보여준다. 도 6C는 그룹 1 (대조군) 그리고 그룹 8, 9 및 10의 종양 성장 억제 (T/C%)를 보여준다.
특정 구체예들의 상세한 설명
본 발명은 상기 및 하기에 상세하게 기재되어 있지만, 본 명세서는 본 명세서에 의해 기술된 특정 방법론, 프로토콜 및 시약에 제한되지 않으며, 이들은 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 특정 구체예들을 오직 설명하기 위한 것이며, 제한을 하고자 하는 것이 아니므로, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것임을 또한 이해하여야 한다. 명시적으로 다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 이용된 모든 기술적 그리고 과학적 용어는 당업계 숙련자들에 의해 공통적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
이하에서, 특정 구체예들의 설명을 비롯하여, 본 발명의 특정 요소가 더 상세히 설명될 것이다. 그러나, 다양하게 기술된 실시예 및 바람직한 구체예들은 명시적으로 기술된 구체예에만 본 발명을 국한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이 설명은 명시적으로 설명된 구체예를 임의의 개수의 개시된 및/또는 바람직한 요소와 임의의 방식으로 결합하는 구체예를 지원하고, 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 출원에서 설명된 모든 요소의 임의의 순열 및 조합은 이것이 논리적 모순을 초래하거나 또는 문맥상 달리 지시하는 경우를 제외하고는, 본 출원의 설명에 의해 개시된 것으로 간주되어야 한다.
본 명세서에 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서와 관련하여 사용되는 과학 및 기술 용어들은 해당 분야의 숙련된 기술자들이 통상적으로 이해하는 의미를 가져야 한다. 일반적으로, 본 명세서에서 언급된 명명법 및 기술, 예를 들어 유기 화학, 화학 합성, 생물학, 의약 및 약학 화학, 의학, 약리학 또는 독성학의 명명법 및 기술은 당업계에 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것들이다. 본 발명의 방법 및 기술은 달리 나타내지 않는 한, 일반적으로 당업계에 잘 알려진 통상적인 방법에 따라 그리고 본 발명 전체에 걸쳐 인용되고, 논의된 참고문헌에 기술된 바와 같이 수행된다.
한 측면에 따라, 본 명세서는 표적화 모이어티 및 적어도 하나의 용해도 태그를 포함하는 분자에 관계한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 표적화 모이어티, 적어도 하나의 기능적 모이어티, 및 적어도 하나의 용해도 태그를 포함하는 분자에 관계한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 표적화 모이어티, 적어도 하나의 기능적 모이어티, 전술한 기능적 모이어티/모이어티들, 그리고 전술한 기능적 모이어티와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 및 적어도 하나의 용해도 태그를 포함하는 분자에 관계한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 표적화 모이어티 및 적어도 하나의 용해도 태그로 구성된 분자에 관계한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 표적화 모이어티, 적어도 하나의 기능적 모이어티, 및 적어도 하나의 용해도 태그로 구성된 분자에 관계한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 표적화 모이어티, 적어도 하나의 기능적 모이어티, 전술한 기능적 모이어티/모이어티들을 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 및 적어도 하나의 용해도 태그로 구성된 분자에 관계한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 상기 분자의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티를 포함하고, 이때 전술한 방법은 전술한 분자에 적어도 하나의 용해도 태그를 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 상기 분자의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티 및 적어도 하나의 기능적 모이어티를 포함하고, 이때 전술한 방법은 전술한 분자에 적어도 하나의 용해도 태그를 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서 상기 분자의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티, 적어도 하나의 기능적 모이어티와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들을 포함하고, 이때 전술한 방법은 전술한 분자에 적어도 하나의 용해도 태그를 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서 상기 분자의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티로 구성되며, 이때 전술한 방법은 전술한 분자에 적어도 하나의 용해도 태그를 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서 상기 분자의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티 및 적어도 하나의 기능적 모이어티로 구성되며, 이때 전술한 방법은 전술한 분자에 적어도 하나의 용해도 태그를 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서 상기 분자의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티, 적어도 하나의 기능적 모이어티와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들로 구성되며, 이때 전술한 방법은 전술한 분자에 적어도 하나의 용해도 태그를 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 화학적 화합물은 표적화 모이어티를 포함하고, 이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함한다.
당업자가 인지하는 바와 같이, "전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된 분자"는 "항체-약물 콘쥬게이트" 섹션에서 언급된 처음 6개 측면에서 언급된 분자이며, 이러한 측면 중 임의의 것과 관련하여 본 출원에 개시된 모든 다른 특징에 의해 특징지어질 수 있다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 화학적 화합물은 표적화 모이어티 및 적어도 하나의 기능적 모이어티를 포함하며, 이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 화학적 화합물은 표적화 모이어티를 포함하고, 적어도 하나의 기능적 모이어티와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 화학적 화합물은 표적화 모이어티로 구성되며, 이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 화학적 화합물은 표적화 모이어티 및 적어도 하나의 기능적 모이어티로 구성되며, 이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 화학적 화합물은 표적화 모이어티, 적어도 하나의 기능적 모이어티와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들로 구성되며, 이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함한다.
상기 기술된 방법들 중 임의의 방법의 상기 기술된 방법들 중 임의의 방법의 일부 구체예들에서, 전술한 화학적 화합물의 모든 성분들은 공유적으로 연계된다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 분자의 용해도를 강화시키기 위한 용해도 태그의 용도에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 분자의 용해도를 강화시키기 위한 용해도 태그의 용도에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티 및 적어도 하나의 기능적 모이어티를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 분자의 용해도를 강화시키기 위한 용해도 태그의 용도에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티, 적어도 하나의 기능적 모이어티와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 분자의 용해도를 강화시키기 위한 용해도 태그의 용도에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티로 구성된다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 분자의 용해도를 강화시키기 위한 용해도 태그의 용도에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티 및 적어도 하나의 기능적 모이어티로 구성된다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 분자의 용해도를 강화시키기 위한 용해도 태그의 용도에 관계하며, 전술한 분자는 표적화 모이어티, 적어도 하나의 기능적 모이어티와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들로 구성된다.
일부 구체예들에서, 상기 용도는 전술한 분자에 적어도 하나의 용해도 태그를 공유적으로 연계시키는 단계와 관련된다.
다음의 구체예들은 상기에서 정의된 분자들, 방법들, 또는 용도들에 관계한다.
일부 구체예들에서, 전술한 분자의 모든 성분들은 공유적으로 연계된다.
일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 표적 분자 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 분자 그룹이다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적 분자는 바이오분자이다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적 분자는 세포의 표면에 있는 수용체다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적 분자는 이 표적 세포의 표면 상에 존재하는 항원이다.
일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 상기 표적 세포의 표면 상에 존재하는 항원에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 단백질, 펩티드, 펩티드 모방체, 핵산, 올리고뉴클레오티드 또는 소분자를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 단백질, 펩티드, 펩티드 모방체, 핵산, 올리고뉴클레오티드 및 소분자로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 단백질을 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 단백질이다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 세포의 표면에서 수용체에 특이적으로 결합하는 단백질 리간드인 단백질을 포함하거나, 또는 이러한 단백질이다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 항체 또는 이의 항원-결합 단편인 단백질을 포함하거나, 또는 이러한 단백질이다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 항체 성분인 단백질을 포함하거나, 또는 이러한 단백질이다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 적어도 30개 아미노산을 포함하거나, 또는 이를 포함하는 단백질이다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 2 ~ 30개 아미노산으로 구성된 펩티드이거나, 또는 이러한 펩티드를 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 펩티드를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 펩티드이다.
일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 펩티드 모방체를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 펩티드 모방체이다.
일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 핵산을 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 핵산이다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 핵산을 포함하거나, 또는 핵산이며, 이는 DNA 또는 RNA이다.
일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 올리고뉴클레오티드이다.
일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 분자량이 < 1000 Da인 소분자를 포함하거나, 또는 이러한 소분자이다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 소분자를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 소분자이다.
일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 슈가(sugar)는 아니다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 슈가를 포함하지 않는다.
일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 적어도 100 Da의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 적어도 500 Da의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 적어도 1000 Da의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 적어도 2000 Da의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 적어도 10 kDa의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 적어도 50 kDa의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 적어도 100 kDa의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 최대 1000 Da의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 최대 2000 Da의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 최대 10 kDa의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 최대 50 kDa의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 최대 200 kDa의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 최대 1 MDa의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 최대 5 MDa의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티는 최대 10 MDa의 분자량을 갖는다.
일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 인체에서 생물학적, 화학적, 치료 및/또는 진단 기능을 수행할 수 있는 화학적 엔터티다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 용어 "화학적 엔터티(chemical entity)"에는 임의 유형의 화학 그룹 또는 임의 물질 클래스의 분자들이 내포되며, 인체에서 생물학적, 화학적, 치료적 및/또는 진단적 목적을 충족할 수 있어야 하는 인용된 요구 사항에 의해서만 제한된다(본 개시 내용에 따른 분자의 맥락에서).
일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 치료요법제이다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 검출가능한 라벨이다.
일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨인 페이로드다. 일부 구체예들에서, 전술한 페이로드는 치료요법제다. 일부 구체예들에서, 전술한 페이로드는 검출가능한 라벨이다.
일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 단백질, 펩티드, 펩티드 모방체, 핵산, 올리고뉴클레오티드 또는 소분자를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 단백질, 펩티드, 펩티드 모방체, 핵산, 올리고뉴클레오티드 또는 소분자이다.
일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 단백질을 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 단백질이다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 적어도 30개 아미노산을 포함하는 단백질이거나, 또는 이 단백질을 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 2 ~ 30개 아미노산으로 구성된 펩티드이거나, 또는 이러한 펩티드를 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 펩티드를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 펩티드이다.
일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 펩티드 모방체를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 펩티드 모방체이다.
일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 핵산을 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 핵산이다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 핵산을 포함하거나, 또는 핵산이며, 이는 DNA 또는 RNA이다.
일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 올리고뉴클레오티드이다.
일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 소분자를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 소분자이다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 소분자이다.
일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 분자량이 < 1000 Da인 소분자를 포함하거나, 또는 이러한 소분자이다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 소분자를 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 슈가가 아니다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 슈가를 포함하지 않는다.
일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 적어도 100 Da의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 적어도 500 Da의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 적어도 1000 Da의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 적어도 2000 Da의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 적어도 10 Da의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 적어도 50 Da의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 적어도 100 Da의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 최대 1000 Da의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 최대 2000 Da의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 최대 10 kDa의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 최대 50 kDa의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 최대 200 kDa의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 최대 1 MDa의 분자량을 갖는다. 일부 구체예들에서, 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 최대 5 MDa의 분자량을 갖는다.
일부 구체예들에서, 전술한 분자와 동일한 구조를 갖지만, 그러나 전술한 용해도 태그(들)이 없는 비교 분자는 5-9의 등전점 (pI)을 갖는다.
일부 구체예들에서, 전술한 분자와 동일한 구조를 갖지만, 그러나 전술한 용해도 태그(들)이 없는 비교 분자는 항체 트라스투주맙과 이의 Fc 영역에 공유적으로 연계된 아우리스타틴 2개 사본을 갖는 항체 트라스투주맙으로 구성된 화합물의 용해도와 동일한 조건 하에서 비교하여, ± 50%, 바람직하게는 ± 30% 범위에 속하는 용해도(PBS ml 당 화합물의 g으로 표시됨; 25 ℃, PBS에서 측정된 용해도 (인산염-완충된 염수: 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 10 mM Na2HPO4, 1.8 mM KH2PO4, pH 7.4))를 갖는다.
일부 구체예들에서, 분자당 기능적 모이어티의 수는 1 내지 15 개 범위 안에 있다. 일부 구체예들에서, 분자당 기능적 모이어티의 수는 1 내지 10 개 범위 안에 있다. 일부 구체예들에서, 분자당 기능적 모이어티의 수는 1 내지 8 개 범위 안에 있다. 일부 구체예들에서, 분자당 기능적 모이어티의 수는 1 내지 4 개 범위 안에 있다.
일부 구체예들에서, 상기 분자는 하나를 포함하지만, 그러나 하나를 넘지 않는 기능적 모이어티를 포함한다. 일부 구체예들에서, 분자당 기능적 모이어티의 수는 2 내지 8 개 범위 안에 있다. 일부 구체예들에서, 분자당 기능적 모이어티의 수는 4 내지 8 개 범위 안에 있다.
일부 구체예들에서, 분자당 표적화 모이어티의 수는 1 내지 15 개 범위 안에 있다. 일부 구체예들에서, 분자당 표적화 모이어티의 수는 1 내지 10 개 범위 안에 있다. 일부 구체예들에서, 분자당 표적화 모이어티의 수는 1 내지 8 개 범위 안에 있다. 일부 구체예들에서, 분자당 표적화 모이어티의 수는 1 내지 4 개 범위 안에 있다.
일부 구체예들에서, 상기 분자는 하나를 포함하지만, 그러나 하나를 넘지 않는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 구체예들에서, 분자당 표적화 모이어티의 수는 2 내지 8 개 범위 안에 있다. 일부 구체예들에서, 분자당 표적화 모이어티의 수는 4 내지 8 개 범위 안에 있다.
일부 구체예들에서, 전술한 분자는 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드, 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 및 (iv) 적어도 하나의 용해도 태그를 포함하는 항체-약물 콘쥬게이트이다.
일부 구체예들에서, 전술한 분자는 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드, 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 및 (iv) 적어도 하나의 용해도 태그로 구성된 항체-약물 콘쥬게이트이다.
항체-약물 콘쥬게이트
또다른 측면에서, 본 명세서는 다음을 포함하는 항체-약물 콘쥬게이트에 관계한다: (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드, 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 및 (iv) 적어도 하나의 용해도 태그.
본원에서 사용된 바와 같이, "항체-약물 콘쥬게이트" (약칭 "ADC")는 페이로드 ("약물")에 링커를 통하여 콘쥬게이트된 항체 (ADC의 "항체 성분, 하기 참고)를 포함하는 분자다. 본 명세서의 ADC에서, 상기 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이다. 상기 항체-약물 콘쥬게이트의 항체-약물 콘쥬게이트는 공유적으로 연계된다.
상기 ADC의 항체 성분은 이의 항원에 결합함으로써, ADC를 이의 표적 부위로 지향시킬 수 있는 표적화 성분으로 작용한다. 예를 들면, 상기 항체 성분의 항원이 종양 항원이라면, ADC는 가령, 이들의 세포 표면에서 이러한 종양 항원을 발현시킬 수 있는 종야 세포로 지향될 것이다. ADC를 표적 부위로 모집시킬 때, 상기 페이로드 치료요법적 작용 (가령, 암세포의 사멸, 염증의 국소적 감소, 면역체계의 국소적 자극 또는 억제)을 중개시킬 수 있거나, 또는 만약 상기 페이로드는 검출가능한 라벨인 경우, 상기 표적 부위는 검출가능한 라벨을 탐지함으로써 확인될 수 있을 것이다.
비-표적화된 약물들은 일반적으로 전신 분포 및 수동적 확산을 통해 작용 부위로 도달된다. 반대로, ADCs는 전신에 고르게 분포되지 않는 표적화된 화합물이다. 항체 성분과 이의 표적 항원의 상호 작용으로 인해, ADC는 표적 부위에 우선적으로 집중된다. 따라서, 페이로드로써 치료제를 갖고 있는 ADCs는 치료요법적으로 효과가 있는 더 낮은 용량을 필요로 하므로, 치료 창을 개선시킨다.
많은 경우, ADC는 이의 표적 세포에 결합하면, 이는 가령, 수용체-매개된 엔도사이토시스에 의해 이 세포로 내재화된다. 만약 링커가 절단가능한 링커인 경우, 이 링커는 세포 분해 후에 절단될 수 있다(예를 들어, 효소적 또는 화학적 절단에 의해). 대안으로, 상기 항체는 세포 내부에서 분해될 수 있다. 어느 경우이던 간에, 상기 페이로드는 세포 내부로 방출된다. 만약 상기 페이로드가 의학적 약물이라면, 이것은 이 세포 내부에서 이의 치료요법적 기능을 충실하게 할 것이다. 만약 상기 페이로드는 검출가능한 라벨이라면, 이것은 이 세포의 내부에서 검출될 수 있다.
항체-약물 콘쥬게이트, 이들의 구조, 이들의 제조 및 용도는 가령, 하기에서 상세하게 설명된다: Antibody-Drug Conjugates: Fundamentals, Drug Development, and Clinical Outcomes to Target Cancer, 1st edition (2016), editors Olivier and Hurvitz, publisher John Wiley & Sons, Inc. (U.S.); Toader, Topics in Medicinal Chemistry (2018), vol. 28 (Cancer II), p. 289-332; Chau, Lancet (2019), vol. 394 (10200), p. 793-804; Nimoy, Pharmaceuticals (2018), vol. 11 (2), p. 32/1-32/22; Gorka et al., Accounts of Chemical Research (2018), vol. 51(12), p. 3226-3235; Tiberghien et al., Journal of Organic Chemistry (2019), vol. 84(8), p. 4830-4836; Rohrer, in: Process Scale Purification of Antibodies, 2nd edition (2017), editor: Gottschalk, John Wiley & Sons, Inc., p. 595-614; Vaklavas and Forero, Methods in Molecular Biology (2012), vol. 899, p. 489-497.
당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 실제로 ADCs는 종종 그 특성과 관련하여 약간 가변적 분자 집단이다. 예를 들면, ADC 분자들의 집단은 대부분이 ADC 분자 당 4개 페이로드를 갖는 ADC 분자들일 수 있지만, 그러나 ADC 분자 당 3개 페이로드를 갖는 ADC 분자의 소분율, 그리고 ADC 분자 당 5개 페이로드를 갖는 ADC 분자를 소분율로 또한 함유할 수 있다. 특성과 관련하여 ADC 모집단에 약간의 변동이 있는 경우, 아래에 표시된 숫자는 일반적으로 모집단에 대한 반올림된 평균 숫자와 관련된다.
본 명세서의 목적을 위해, 관심 모집단 내의 ADCs 간에 높은 균질성(homogeneity)이 있는 것이 일반적으로 바람직하다. 더 높은 균질성은 일반적으로 추가 정제/분리 단계를 통해 달성할 수 있는데, 가령, HIC(소수성 상호작용 크로마토그래피), SEC(크기 배제 크로마토그래피) 및 HPLC/역상 HPLC에 의해 달성될 수 있다. ADC 집단의 균질성은 예를 들어, HIC, HPLC/역상 HPLC, SDS-PAGE 분석 및 MS(질량 분석) 분석에 의해 결정될 수 있다. 항체 중쇄와 경쇄를 구별하는 분석을 위해, 환원 조건 하의 SEC 또는 SDS-PAGE에 이어 MS 분석을 수행할 수 있다.
항체 성분
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체 성분"이란 항체-약물 콘쥬게이트의 일부로 이용되거나, 또는 이용될 수 있는 면역글로블린 분자를 지칭한다. 용어 "항체 성분"은 무손상 항체 및 온전한 항체의 항원 결합 단편(즉, 상응하는 온전한 항체가 결합하는 동일한 항원에 여전히 결합할 수 있는 무손상 항체의 단편들)을 포괄할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 용어에는 무손상 항체 또는 무손상 항체의 항원-결합 단편이 하나 또는 그 이상의 추가 무손상 항체에 공유적으로 연계된 분자, 및/또는 항체 및/또는 또 다른 분자 구조의 하나 또는 그 이상의 추가 항원-결합 단편들에 공유적으로 연계된 분자들이 또한 내포된다. 따라서, 상기 항체 성분은 상기 면역글로블린 분자의 가변 영역 내 적어도 하나의 항원-결합 부위를 통하여 표적(항원, 하기 참고)을 인지하고, 특이적으로 결합하는 면역글로블린 분자다.
본원에서 사용된 바와 같이, "무손상(intact)" 항체란 각각의 항체 부류의 항체의 완전한 전장 서열을 포함하는 항체를 말한다. 따라서, 무손상 항체에는 항원-결합 영역(들) (가령, 완전한 VL 도메인 및 VH 도메인), 뿐만 아니라 상기 항체 부류에 적합한, 완전한 경쇄 및 중쇄 불면 도메인이 내포되며, 이때 상기 항체 도메인은 적어도 하나의 비-공유적 상호작용을 통하여 여전히 연합된 상태로 유지된다. 상기 불변 도메인은 고유한 서열 불변 도메인 (가령, 인간 고유한 서열 불변 도메인) 또는 이의 아미노산 서열 변이체들일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 항체의 "단편"은 무손상 항체의 일부분이다. (무손상) 항체의 "항원-결합 단편"은 이 무손상 항체와 동일한 항원에 결합하는 전술한 항체의 일부분이다. 전형적으로, 이는 해당 단편은 상기 무손상 항체와 동일한 항원-결합 영역을 포함한다는 의미다. 항체 단편들의 예시에는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편들과 단일 쇄 Fv (scFv) 항체가 내포되나, 그러나 이에 국한되지 않는다. 일부 구체예들에서, 용어 항체의 "단편"에는 2개 또는 그 이상의 전술한 항체 단편을 함께 연결함으로써 생성된 2가 또는 다가 항체 구조체들이 또한 포괄된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "항원"은 항체의 가변 영역에 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 말한다. 항원은 가령, 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 또는 전술한 것들의 조합일 수 있다.
항체의 "가변 영역"이란 단독으로 또는 조합에 의해 이 항체 경쇄의 가변 영역 또는 이 항체 중쇄의 가변 영역을 지칭한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 각각 초가변(hypervariable) 영역으로도 알려진 3 개의 상보성 결정 영역 (CDRs)에 의해 연결된 4 개의 프레임워크 영역 (FR)으로 구성된다. 각 쇄의 CDRs은 FRs에 의해 서로 근접하게 유지되고, 다른 쇄의 CDRs과 함께 항체의 항원-결합 부위의 형성에 기여한다. CDRs을 결정하는 데는 최소한 두 가지 기술이 있다: (1) 종-간(cross-species) 서열 변이에 기초한 접근법(Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed. (1991), editors Kabat et al., National Institutes of Health (Bethesda, USA)); 그리고 (2) 항원-항체 복합체의 결정학적 연구에 기반한 접근법Al-Lazikani et al., J. Molec. Biol. (1997), vol. 273, p. 927-948)). 또한, 때때로 CDRs을 결정하기 위해 당업계에서 이들 두 접근법의 조합이 사용된다.
용어 "에피토프(epitope)" 또는 "항원 결정인자(antigenic determinant)"는 본원에서 상호 호환적으로 사용되며, 특정 항체에 의해 인지되고, 특이적으로 결합되는 항원 부분을 지칭한다. 상기 항원이 폴리펩티드인 경우, 에피토프는 단백질의 3 차 폴딩에 의해 병치된 인접 아미노산과 비연속 아미노산 둘 모두로부터 형성될 수 있다. 인접한 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 전형적으로 단백질 변성시 유지되지만, 3 차원 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 전형적으로 단백질 변성시 손실된다. 에피토프는 전형적으로 독특한 공간 형태에서 최소한 3 개, 보다 일반적으로는 최소한 5 개 또는 8-10개의 아미노산을 포함한다.
본 명세서에 따른 각 ADC 분자는 한 개의 항체 성분 (그러나, 하나 이상의 페이로드와 하나 이상의 링커를 포함할 수 있다)을 포함한다.
상기 항체의 유형 및 원천에 있어서, 상기 항체 성분은 이것이 적어도 하나의 항원-결합 부위를 함유하고, 이의 표적 항원에 결합하는 한, 특별히 제한되지는 않는다. 항체 기획 및 제조에 대한 표준 기술은 당업자들에게 공지되어 있다(예를 들면, Antibodies: A Laboratory Manual, 2nd edition (2014), editor Greenfield, Cold Spring Harbor Laboratory Press (U.S.); Antibody Engineering-Methods and Protocols, 2nd edition (2010), editors Nevoltris and Chames, publisher Springer (Germany); Handbook of Therapeutic Antibodies (2014), editors
Figure pct00001
and Reichert, publisher Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA (Germany); Harper, Methods in Molecular Biology (2013), vol. 1045, p. 41-49 참고).
다음 구체예들은 상기에서 특정된 분자, 항체-약물 콘쥬게이트, 방법 또는 용도에 관한 것들이다.
일부 구체예들에서, 전술한 항체 성분은 무손상 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 일부 구체예들에서, 전술한 항체 성분은 무손상 항체다. 일부 구체예들에서, 전술한 항체 성분은 무손상 항체의 항원-결합 단편이다.
일부 구체예들에서, 상기 항체 성분 (각각 상기에서 특정된 "분자"에서 바와 같이, 표적화 모이어티로 내포된 항체)은 단일클론성항체 또는 다중클론성 항체다. 바람직하게는, 상기 항체 성분 (각각 상기에서 특정된 "분자"에서 바와 같이, 표적화 모이어티로 내포된 항체)은 단일클론성 항체다.
본원에서 사용된 바와 같이, "단일클론성" 항체는 거의 균일한 항체 집단으로부터 생성된 항체를 말한다. 보다 구체적으로, 집단의 개별 항체는 최소한의 비율로 발견될 수 있는 몇 가지 가능한 자연-발생적 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 즉, 단일클론성 항체는 단일 세포 클론의 성장으로 발생하는 동종 항체로 구성되며, 일반적으로 하나의 클래스와 서브클래스의 중쇄와 단 하나의 유형의 경쇄를 특징으로 한다. 단일클론성 항체는 단일 항원에 대항하여 지향된다. 또한, 다양한 에피토프에 대항하여 지향된 다양한 항체들이 전형적으로 내포된 다중클론성 항체의 제제와 대조적으로, 각각의 단일클론성 항체는 항원의 단일 에피토프에 대항하여 지향된 것이다. 단일클론성 항체는 B 림프구 ("B 세포")의 단일 클론에 의해 전형적으로 생성된다. 단일클론성 항체는 표준 하이브리도마 기술을 비롯하여, 당업자에게 공지된 다양한 기술을 사용하여 수득할 수 있다 (가령,
Figure pct00002
and Milstein, Eur. J. Immunol. (1976), vol. 5, p. 511-519; 항체: A Laboratory Manual, 2nd edition (2014), editor Greenfield, Cold Spring Harbor Laboratory Press (USA); Immunobiology, 5th ed. (2001), editors Janeway et al., Garland Publishing (USA)), 가령, 동종 항체를 코딩하는 DNA 분자로 형질감염된 진핵 숙주 세포로부터 또는 동종 항체를 코딩하는 DNA 분자로 형질감염된 원핵 숙주 세포로부터의 발현.
본원에서 사용된 바와 같이, "다중클론성" 항체란 일반적으로 당업자에게 알려진 표준 기술에 의해 면역화된 동물의 혈청으로부터 정제하여 얻은 이종 항체 집단을 의미한다 (가령, Antibodies: A Laboratory Manual, 2nd edition (2014), editor Greenfield, Cold Spring Harbor Laboratory Press (USA) 참고).
일부 구체예들에서, 상기 항체 성분 (각각 상기에서 특정된 "분자"에서 바와 같이, 표적화 모이어티로 내포된 항체)는 단일-특이적 항체 또는 이중-특이적 항체다.
본원에서 사용된 바와 같이, "단일-특이적 항체"는 하나의 항원에만 오로지 결합할 수 있는 항체다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "이중-특이적 항체"란 동시에 두 개의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 항체를 말한다. 상기 에피토프들은 동일한 항원 또는 두 개의 상이한 항원들로부터 나올 수 있다. 바람직하게는, 상기 에피토프는 두 개의 상이한 항원으로부터 나온 것이다. 전형적으로, 이중-특이적 항체는 두 개의 항원-결합 부위를 갖는데, 이때 가령, 중쇄와 경쇄(HC/LC)의 두 개 쌍 각각은 상이한 항원에 특이적으로 결합하고, 가령, 제1 중쇄 및 제1 경쇄는 제1 항원에 함께 특이적으로 결합하고, 제2 중쇄 및 제2 경쇄는 함께 제2 항원에 특이적으로 결합한다. 이중-특이적 항체들을 만드는 방법은 당업계에 알려져 있다. 예를 들면, 2개의 면역글로불린 중쇄/경쇄 쌍의 동시발현을 이용하여 재조합적으로 이중-특이적 항체를 생산할 수 있다 (가령, Milstein et al., Nature (1983), vol. 305, p. 537-539 참고). 대안으로, 이중-특이적 항체는 화학적 링키지를 이용하여 만들 수 있다(가령, Brennan et al., Science (1985), vol. 229, p. 81 참고). 이중특이성 항체는 또한 예를 들어, SEED 기술(이중특이성 항체 생성을 위한 접근법)에 의해 준비될 수 있는데, 인간 IgA 및 IgG의 보존된 CH3 도메인 내에서 구조적으로 관련된 서열이 교환되어 2개의 비대칭이지만 상보적인 형태를 형성한다(WO 2016/087650 참고).
일부 구체예들에서, 전술한 항체 성분 (각각 상기에서 특정된 "분자"에서 바와 같이, 표적화 모이어티로 내포된 항체)는 전술한 이중-특이적 항체가 모두 특이적으로 결합할 수 있는 항원인, 이중-특이적 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 따라서, 전술한 이중-특이적 항체의 전술한 항원-결합 단편은 전술한 이중-특이적 항체와 동일한 두 개 항원에 결합한다.
일부 구체예들에서, 상기 정의된 "분자"에서 표적화 모이어티로 내포된 전술한 항체는 이중-특이적 항체다.
본 명세서의 항체 성분 (각각 상기에서 특정된 "분자"에서 바와 같이, 표적화 모이어티로 내포된 항체)은 단가(monovalent), 이가(bivalent), 또는 다가(multivalent)일 수 있다. "단가" 항체/항체 성분은 하나의 항원-결합 부위를 갖는다. "이가" 항체/항체 성분은 두 개의 항원-결합 부위를 갖는다. 이들 두 항원-결합 부위는 동일하거나 또는 상이한 항원에 결합할 수 있다. "다가" 항체/항체 성분은 두 개 이상의 항원-결합 부위를 갖는다. 이들 두 개 이상의 항원-결합 부위는 동일하거나 또는 상이한 항원에 결합할 수 있다.
일부 구체예들에서, 전술한 항체 성분 (각각 상기에서 특정된 "분자"에서 바와 같이, 표적화 모이어티로 내포된 항체)는 키메라 항체, 인간화된 항체 및 인간 항체로 구성된 군에서 선택된 항체다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, "키메라" 항체는 "키메라" 중쇄 및/또는 경쇄의 부분은 이들이 원하는 생물학적 활성을 나타내기만 한다면, 특정 종으로부터 유래된 항체 또는 특정 항체 부류 또는 아류에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나, 또는 유사하며, 한편, 이 쇄(들)의 나머지는 또다른 종으로부터 유래된 항체 또는 또다른 항체 부류 또는 아류에 속하는 항체, 뿐만 아니라 이러한 항체의 단편에 있는 대응하는 서열과 동일하거나 또는 유사한, 항체다(U.S. 특허 4,816,567; 그리고 Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)). 본원에 이용된 바와 같이, "인간화된 항체"는 "키메라 항체"의 부분집합(subset)으로 이용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "인간화된 항체"는 비-인간 (가령, 뮤린) 항체의 "인간화된" 형태다. "인간화된 항체"는 비-인간 면역글로불린에서 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 한 구체예에서, 인간화된 항체는 수령자의 HVR(이후에 특정됨)의 잔기가 비-인간 종 (공여자 항체) 이를 테면, 원하는 특이성, 친화력 및/또는 능력을 보유한 마우스, 렛, 토끼 또는 비-인간 영장류의 HVR의 잔기로 대체된, 인간 면역글로불린 (수령자 항체)이다. 일부 경우에서, 인간 면역글로블린의 프레임워크 ("FR") 잔기는 대응하는 비-인간 잔기로 대체된다. 더욱이, 인간화된 항체는 수령자 항체 또는 기증자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 수행능, 이를 테면, 결합 친화력을 더 개선하기 위하여 만들어질 수 있다. 일반적으로, 상기 인간화된 항체는 실질적으로 최소한 하나의, 그리고 전형적으로 2개의 가변 도메인을 모두 포함할 것이고, 이때 초가변 루프의 모든 또는 실질적으로 모든 것은 비-인간 면역글로블린 서열에 대응하며, FR의 모든 또는 실질적으로 모든 것은 인간 면역글로블린의 서열에 대응하고, FR 영역은 항체 수행능, 이를 테면, 결합 친화력, 이성체화(isomerization), 면역원성, 등등을 개선시키는 하나 또는 그 이상의 개별 FR 잔기 치환을 포함할 수도 있다. FR에서 이들 아미노산 치환의 수는 전형적으로 H 쇄에서 6개를 넘지 않고, L 쇄에서 3개를 넘지 않는다. 상기 인간화된 항체는 임의선택적으로 면역글로블린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부분, 전형적으로 인간 면역글로블린의 것을 포함할 것이다. 더욱 상세한 내용은 가령, Jones et al., Nature (1986), vol. 321, p. 522-525; Riechmann et al., Nature (1988), vol. 332, p. 323-329; 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. (1992), vol. 2, p. 593-596 참고. 또한, 예를 들면, Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. (1998), vol. 1, p. 105-115; Harris, Biochem. Soc. Transactions (1995), vol. 23, p. 1035-1038; Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. (1994), vol. 5, p. 428-433; U.S. 특허 6,982,321; U.S. 특허 7,087,409 참고.
"인간 항체"란 인간에 의해 생성된 항체의 아미노산-서열에 상응하는 아미노산 서열을 보유하고 및/또는 본원에 개시된 바와 같은 인간 항체를 제조하기 위한 임의의 기술을 사용하여 제조된 아미노산 서열을 보유하는 항체다. 이러한 인간 항체의 정의에는 비-인간 항원-결합 잔기를 포함하는 인간화된 항체는 특별히 배제된다. 인간 항체는 파아지-디스플레이 라이브러리 (Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol. (1991), vol. 227, p. 381; Marks et al., J. Mol. Biol. (1991), vol. 222, p. 581)를 포함하는 당업계에 공지된 다양한 기술을 이용하여 생산될 수 있다. 인간 단일클론성 항체를 제조하는데 이용될 수 있는 방법들은 Cole et al., in: Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy (1985), editors Reisfeld and Sell, publisher Alan R. Liss Inc. (New York), p. 77-96; Boerner et al., J. Immunol. (1991), vol. 147(1), p. 86-95; van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. (2001), vol. 5, p. 368-374에 기술된 방법들이다. 인간 항체는 항원 시험감염(challenge)에 반응하여, 이러한 항체를 생산하도록 변형되었으나, 이의 내생적 좌는 불능화된, 예를 들면, 면역화된 제노마우스(xenomice)와 같은 유전자 삽입 동물에 상기 항원을 투여하여 만들어질 수 있다(가령, XENOMOUSE™ 기술에 대해 U.S. 특허 6,075,181 및 U.S. 특허 6,150,584참조). 예를 들면, 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통하여 만들어진 인간 항체에 대해서 Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2006), vol. 103, p. 3557-3562를 또한 참고한다.
본 명세서에 따른 항체 성분은 임의의 부류 (가령, IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 바람직하게는 IgG), 또는 하위부류 (가령, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2, 바람직하게는 IgG1)중 임의의 것일 수 있다. 서로 다른 클래스의 면역글로불린은 서로 다른 잘 알려진 서브유닛 구조와 3차원 구성을 가지고 있다. (Immunobiology, 5th ed. (2001), editors Janeway et al., Garland Publishing (USA)).
일부 구체예들에서, 전술한 항체 성분 (각각 상기에서 특정된 "분자"에서 바와 같이, 표적화 모이어티로 내포된 항체)은 IgG1 항체, IgG2 항체, IgG3 항체, IgG4 항체, Ig항체, IgM 항체, 및 이의 하이브리드로 구성된 군에서 선택된 항체다.
상이한 부류/하위부류의 두 항체의 "하이브리드"로 구성된 항체는 상이한 부류/하위부류의 이들 2개의 항체로부터의 서열을 함유하는 항체를 지칭한다. 예를 들면, SEED 기술 (WO 2016/087650)에 의해 제조된 이중-특이적 항체는 전형적으로 IgG 및 IgA 둘 다의 서열을 함유하고, 따라서 IgG 항체 및 Ig항체의 "하이브리드"로 간주될 것이다.
일부 구체예들에서, 전술한 항원-결합 단편은 Fab, Fab', (Fab')2, Fv, scFv, 디아바디(diabody) 및 VHH로 구성된 군에서 선택된다.
"Fab" 단편들은 항체의 파파인 절단으로 수득되며, 이들은 2개의 동일한 항원-결합 단편들, 소위 "Fab" 단편들, 그리고 잔류 "Fc" 단편들을 만드는데, 이는 쉽게 결정화하는 능력을 반영한다. 상기 Fab 단편은 H 쇄의 가변 영역 도메인 (VH)과 함께 전체 L 쇄, 그리고 하나의 중쇄의 제1 불변 도메인(CH1)으로 구성된다. 각 Fab 단편은 항원 결합에 있어서 단가(monovalent), 즉, 단일 항원-결합 부위를 갖는다.
"F(ab')2" 단편들은 항체의 펩신 처리에 의해 수득되며, 상이한 항원-결합 활성을 갖는 2개의 디술파이드 연계된 Fab 단편들에 대충 대응하고, 여전히 항원을 교차-연계할 수 있는 단일의 큰 F(ab')2 단편이 생성된다.
"Fab'" 단편들은 이 항체 힌지 영역의 하나 또는 그 이상의 시스테인을 함유하는 CH1 도메인의 카르복시 말단에서 몇 개의 추가 잔기를 보유함으로써, Fab 단편들과는 상이하다. Fab'-SH는 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)이 유리(free) 티올기를 갖는 Fab'에 대한 명칭이다. F(ab')2 항체 단편들은 본래 그들 사이에 힌지 시스테인을 갖는 Fab' 단편의 쌍으로서 생성되었다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링도 알려져 있다.
Fc 단편은 디술파이드에 의해 함께 유지된 양쪽 H 사슬의 카르복시-말단 부분을 포함한다. 항체의 작동체 기능은 특정 유형의 세포에서 발견되는 Fc 수용체들(FcR)에 의해 또한 인지되는 Fc 영역의 서열에 의해 결정된다.
"Fv"는 완벽한 항원-인지 및-결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 이 단편은 단단하게, 비-공유적 연합된 하나의 중쇄-및 하나의 경쇄-가변 영역 도메인으로 된 이량체로 구성된다. 이들 2개의 도메인 폴딩으로부터 6개의 초가변 루프 (H 및 L 쇄로부터 각각 3개 루프)가 발생되며, 이들은 항원 결합에 대한 아미노산 잔기를 제공하고, 당해 항체에 항원 결합 특이성을 부여한다. 그러나, 심지어 단일 가변 도메인 (항원에 대해 특이적인 단지 3개의 HVRs만을 포함하는 Fv의 절반)은 전체 결합 부위보다는 더 낮은 친화력을 갖지만, 여전히 항원을 인지하고, 결합하는 능력을 갖는다.
또한 "scFv"으로도 약칭되는 "단일-쇄 Fv"는 단일 폴리펩티드 쇄에 연결된 VH 및 VL 항체 도메인을 포함하는 항체 단편들이다. 바람직하게는, 상기 scFv 폴리펩티드는 VH 도메인과 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 더 포함하고, 이는 상기 scFv가 항원 결합을 위한 바람직한 구조를 만들게 한다. sFv에 관한 리뷰는 Pluckthun, in: The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113 (1994), editors Rosenburg and Moore, Springer-Verlag (New York), p. 269-315를 참고한다.
용어 "디아바디(diabodies)"란 VH 와 VL 도메인 사이에 짧은 링커(약 5-10 잔기)를 이용하여 scFv 단편들 (앞 단락 참고)를 구축함으로써 만들어지는 작은 항체 단편들을 지칭하며, V 도메인에서 쇄-내(intra-chain) 쌍형성이 아니라 쇄-간(inter-chain) 쌍형성이 이루어지고, 이로 인하여 이가(bivalent) 단편, 즉, 2개의 항원-결합 부위를 갖는 단편이 초래된다. 이중특이적 디아바디는 2개의 "교차(crossover)" scFv 단편의 이종이량체이며, 이때 2개 항체의 VH 및 VL 도메인은 상이한 폴리펩티드 쇄 상에 존재한다. 디아바디는 예를 들면, EP 0404097; WO 93/11161; Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993), vol. 90, p. 6444-6448에 더 상세하게 기술된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "VHH" 및 "나노바디"는 동일한 의미를 갖는다. 이들은 항체 중쇄의 단일 단량체성 가변 영역으로 구성된 항체 단편인 단일-도메인 항체를 말한다. 온전체(whole) 항체와 마찬가지로, VHH는 특정 항원에 선택적으로 결합할 수 있다. 단지 12-15 kDa의 분자량을 갖는, VHHs는 통상적인 항체(150-160 kDa)보다 훨씬 더 작다. 제1 단일-도메인 항체는 낙타류에서 발견되는 중쇄 항체로 공작되었다. (Gibbs and Wayt, Nanobodies, Scientific American Magazine (2005)). 일반적으로, 경쇄와 중쇄 불변영역 1(CH1)이 자연적으로 결핍된 항체를 먼저 얻고, 따라서 항체의 중쇄 가변 영역을 클로닝하여 오로지 단 하나의 중쇄 가변 영역으로 구성된 단일 도메인 항체(VHH)를 구축한다.
일부 구체예들에서, 전술한 항원-결합 단편은 Fab, Fab', (Fab')2 및 Fv로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 전술한 항원-결합 단편은 scFv, 디아바디 및 VHH로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 전술한 항원-결합 단편은 단일클론성 항체 또는 다중클론성 항체의 항원-결합 단편이다. 일부 구체예들에서, 전술한 항원-결합 단편은 단일클론성 항체의 항원-결합 단편이다. 일부 구체예들에서, 전술한 항원-결합 단편은 단일-특이적 항체 또는 이중-특이적 항체의 항원-결합 단편이다. 일부 구체예들에서, 전술한 항원-결합 단편은 이중-특이적 항체의 항원-결합 단편이며, 이때 전술한 이중-특이적 항체는 특이적인 두 항원에 모두 결합할 수 있다.
일부 구체예들에서, 전술한 항원-결합 단편은 키메라 항체, 인간화된 항체 및 인간 항체로 구성된 군에서 선택된 항체의 항원-결합 단편이다.
일부 구체예들에서, 전술한 항원-결합 단편은 IgG1 항체, IgG2 항체, IgG3 항체, IgG4 항체, Ig항체, IgM 항체, 및 이의 하이브리드로 구성된 군에서 선택된 항체의 항원-결합 단편이다.
일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티/전술한 항체 성분 (각각 상기에서 특정된 "분자"에서 바와 같이, 표적화 모이어티로 내포된 항체)은 표적 세포의 표면 상에 존재하는 항원에 특이적으로 결합할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "표적 세포의 표면에 존재하는 항원"은 세포외(extracellular) 환경에서 접근할 수 있는 방식으로 세포의 표면에 존재하는 항원이다 (가령, 항체는 세포외 환경으로부터 온 항원에 결합할 수 있다). 예를 들면, CD8은 세포독성 T 세포의 막횡단 단백질이며, CD8의 세포외 도메인에 대한 세포외 환경으로부터의 항체에 대해 세포외 도메인에 접근할 수 있다. 따라서, 본 명세서의 의미에서, CD8은 세포독성 T 세포의 표면에 존재하는 항원이다. 구체예에서, 전술한 "표적 세포의 표면 상에 존재하는 항원"은 표적 세포의 표면 상에 존재하는 단백질이다.
관심대상의 항원에 "결합하는" 항체/항체 성분은 이 항체/항체 성분이 해당 항원을 발현시키는 세포를 표적화하는데 유용하도록 충분한 친화도로 그 항원에 결합할 수 있는 항체/항체 성분이다.
만약 본 명세서에서에서 제1 분자/분자 그룹 (가령, 항체/항체 성분)이 제2 분자/분자 그룹 (가령, 관심대상 항원)에 "특이적으로 결합하는"/"특이적으로 결합한다"라고 했을 때, 이것은 제1 분자/분자 그룹 (이 실시예에서, 상기 항체)가 다른 분자들/분자 그룹, 구체적으로 인체에 있는 다른 분자/분자 그룹에 대한 이의 친화도보다 적어도 10-배 더 큰 친화도로 전술한 제2 분자/분자 그룹 (이 실시예에서, 상기 관심대상 항원)에 결합한다 (이 실시예에서, 전술한 관심대상 항원 (또는 밀접하게 관련된 항원들 이외의 비-특이적 항원들 (가령, BSA, 카제인)에 대한 결합 친화도보다 적어도 10-배 이상 더 크다)라는 것을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 제2 분자/분자 그룹 (가령, 관심대상 항원)에 "특이적으로 결합하는 제1 분자/분자 그룹 (가령, 항체/항체 성분)는 다른 분자들/분자 그룹, 구체적으로 인체에 있는 다른 분자/분자 그룹에 대한 이의 친화도보다 적어도 100-배 큰 친화도로 전술한 항원에 결합한다 (이 실시예에서, 전술한 관심대상 항원 (또는 밀접하게 관련된 항원들 이외의 비-특이적 항원에 대한 이의 결합 친화도보다 적어도 100-배 더 크다)). 전형적으로 전술한 결합은 생리학적 조건 하에서 결정될 것이다. 제2 분자/분자 그룹에 "특이적으로 결합하는" 제1 분자/분자 그룹은 적어도 약 1×107 M-1의 친화도로 제2 분자/분자 그룹에 결합할 수 있다. 관심대상 항원에 "특이적으로 결합하는" 항체/항체 성분은 적어도 약 1×107 M-1의 친화도로 항원에 결합할 수 있다.
일부 구체예들에서, 전술한 항체 성분 (각각 상기에서 특정된 "분자"에서 바와 같이, 표적화 모이어티로 내포된 항체)은 표적 세포의 표면 또는 이러한 항체의 항원-결합 단편 상에 존재하는 항원에 대항하는 항체다.
특정 항원에 "대항하는" 항체/항체 성분은 전술한 항원에 결합하는 항원-결합 부위를 갖는 항체/항체 성분이다. 만약 항원에 항체의 결합은 상기 항체가 세포 표면 상에서 항원을 발현시킬 수 있는 세포에 결합하는 지를, 배양된 세포에서 면역형광 테스트에 의해 테스트함으로써 결정될 수 있다.
일부 구체예들에서, 전술한 표적 세포의 표면 상에 존재하는 전술한 항원은 다른 세포 유형들의 표면상에 있는 것보다 전술한 표적 세포의 표면 상에 더 풍부하게 존재한다.
세포 유형 상의 표면 항원의 풍부함은 당업자에게 공지된 표준 방법, 가령, 유동 세포측정법(예를 들어, 상기 세포 유형의 세포를 관심 항체에 노출시킨 후, 관심 항체에 대한 형광 표지된 2차 항체로 염색하고, 유동 세포측정법에 의한 형광 표지의 검출에 의해)에 의해 결정될 수 있다.
일부 구체예들에서, 전술한 표적 세포의 표면 상에 존재하는 전술한 항원은 다른 세포 유형들의 표면상에 실질적으로 존재하지 않는, 전술한 표적 세포의 표면 상에 존재한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "다른 세포 유형들의 표면상에 실질적으로 존재하지 않는, 전술한 표적 세포의 표면 상에 존재"하는 항원은 생리적 조건 하에서 전술한 항원에 대항하는 항체 성분으로 ADC의 동원을 허용하도록 표적 세포의 표면에 충분히 풍부하다. 대조적으로, 다른 세포 유형의 표면에서 전술한 항원의 풍부함은 너무 낮아서, 생리학적 조건 하에서 전술한 ADC의 동원은 배경 결합을 거의 넘어서지 못한다.
일부 구체예들에서, 전술한 표적 세포의 표면 상에 존재하는 전술한 항원은 다른 세포 유형들의 표면상에 존재하지 않는, 전술한 표적 세포의 표면 상에 존재한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "다른 세포 유형들의 표면상에 존재하지 않는, 전술한 표적 세포의 표면 상에 존재"하는 항원은 생리적 조건 하에서 전술한 항원에 대항하는 항체 성분으로 ADC의 동원을 허용하도록 표적 세포의 표면에 충분히 풍부하다. 대조적으로, 다른 세포 유형의 표면에서 전술한 항원의 풍부함은 너무 낮아서, 생리학적 조건 하에서 전술한 ADC의 동원은 배경 결합을 넘어서지 못한다.
일부 구체예들에서, 전술한 항체 성분 (각각 상기에서 특정된 "분자"에서 바와 같이, 표적화 모이어티로 내포된 항체)이 전술한 표적 세포의 표면 상에 존재하는 전술한 항원에 전술한 결합으로 전술한 표적 세포에 특이적인 항체-약물 콘쥬게이트의 동원을 허용된다.
용어 "전술한 표적 세포에 특이적인 항체-약물 콘쥬게이트의 동원을 허용된다"라는 것은 ADC가 생리학적 조건 하에서 다른 세포 유형 (가령, 전술한 ADC를 투여하는 동안 ADC에 노출되는 신체내 다른 세포 유형에 대한)에 대한 동원보다 적어도 10 배 더 높은, 바람직하게는 적어도 100 배 더 높은 효능으로 전술한 표적 세포로 동원된다는 것을 의미한다.
일부 구체예들에서, 전술한 표적 세포의 표면 상에 존재하는 전술한 항원은 종양 항원 및 면역 세포 항원으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 전술한 표적 세포의 표면 상에 존재하는 전술한 항원은 종양 항원이다.
일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티/전술한 항체 성분 (각각 상기에서 특정된 "분자"에서 바와 같이, 표적화 모이어티로 내포된 항체)은 종양 항원 및 면역 세포 항원으로 구성된 군에서 선택된 항원에 특이적으로 결합할 수 있다.
일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티/전술한 항체 성분 (각각 상기에서 특정된 "분자"에서 바와 같이, 표적화 모이어티로 내포된 항체)은 종양 항원에 특이적으로 결합할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "종양"이란 신생물 세포 성장에 의해 형성된 비정상적인 세포 덩어리를 말한다. 종양은 양성이거나 또는 악성일 수 있다. 바람직하게는, 본 명세서에서, 용어 "종양"이란 악성 종양을 지칭한다. 상기 종양은 골수종에 존재하는 종양, 백혈병 및 림프종(예를 들면, B 세포 림프종, T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종)과 같은 혈액암, 조혈 신생물, 흉선종, 두경부암, 육종, 폐암, 간암, 비뇨생식기암(예를 들면, 난소암, 질암, 자궁경부암, 자궁암, 방광암, 고환암, 전립선암 또는 음경암), 선암종, 유방암, 췌장암, 폐암, 신장암, 간암, 원발성 또는 전이성 흑색종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 성상세포종 및 교모세포종과 같은 뇌종양, 혈관육종, 혈관육종, 두경부암, 갑상선암, 연조직 육종, 골육종과 같은 골암, 혈관암, 위장관암(예를 들면, 위암, 위암 또는 결장암)을 포함한 신경계 종양 (Rosenberg, Ann. Rev. Med. (1996), vol. 47, p. 481-491)일 수 있지만, 이에 국한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "암"이란 악성 신생물을 지칭한다. 암에는 혈액성 암 또는 고형 종양이 내포될 수 있다. 예를 들면, 상기 암은 백혈병(예를 들어, 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 단핵구 백혈병, 전골수성 백혈병, 호산구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 예컨대 급성 B 림프구성 백혈병(B-ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL)) 또는 림프종(예를 들면, 비-호지킨 림프종), 골수이형성 증후군(MDS)" 흑색종, 폐암(예를 들어, 비-소 세포 폐암; NSCLC), 난소암, 자궁내막암, 복막암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 두경부의 편평 세포 암종, 또는 자궁경부암일 수 있다. 바람직하게는, 본 명세서에서 용어 "암"은 고형 악성 종양을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "종양 항원"은 가장 넓은 의미에서, 치료요법적 작용 또는 진단(예를 들어, 종양 부위의 라벨링)이 이루어질 수 있도록 종양 부위에 ADC의 동원을 허용하는 항원이다. 상기 종양 항원은 종양 세포 표면에 존재하는 항원이거나 또는 종양 미세환경과 연합된 항원일 수 있다.
세포 표면 발현에 대한 정보 출처 및 종양 항원을 확인하고, 실증하는 방법은 숙련자에게 알려져 있으며, 문헌에 설명되어 있다 (가령, Bornstein, AAPS J. (2015), vol. 17(3), p. 525-534; Bander, Methods Mol Biol (2013), vol. 1045, p. 29-40; Antibody-Drug Conjugates: Fundamentals, Drug Development, 그리고 Clinical Outcomes to Target Cancer", 1st edition (2016), editors Olivier and Hurvitz, publisher John Wiley & Sons, Inc. (U.S.); Vigneron et al., Cancer Immun. (2013), vol. 13, p. 15; Hong et al., BMC Syst Biol. (2018), vol. 12 (Suppl 2), p. 17; de Souza et al., Cancer Immun. (2012), vol. 12, p. 15; Immune Epitope Database and Analysis Resource (https://www.iedb.org); Cancer Cell Line Encyclopedia (https://portals.broadinstitute.org/ccle); OASIS Database (http://oasis-genomics.org/)).
바람직한 구체예들에서, 전술한 종양 항원은 종양 세포의 표면 상에 존재하는 항원이다. 이들 구체예에서, 용어 "종양 항원"은 종양 세포의 세포 표면에 존재하고, 다른 세포 유형에 비해 종양 세포를 구별할 수 있는 항원을 나타낸다. 종양 항원은 종양 세포에 의해 발현되고, 세포외 환경에서 접근 가능한 분자(가령, 단백질)의 일부일 수 있다. 종양 항원은 상응하는 비-종양 세포(가령, 분자가 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기로 된 단백질인 경우)의 대응물과 상이할 수 있다(즉, 질적으로 상이함). 대안으로, 종양 항원은 상응하는 비-종양 세포의 대응물과 동일할 수 있지만, 그러나 상응하는 비-종양 세포의 표면보다 더 높은 수준으로 종양 세포의 표면에 존재할 수 있다. 예를 들면, 상기 종양 항원은 종양 세포의 표면에만 존재하고, 비-종양 세포의 표면에는 존재하지 않거나, 또는 상기 종양 항원이 비-종양 세포의 표면 상에 있는 것보다 종양 세포의 표면에 더 높은 수준(가령, 적어도 5-배 더 높은, 바람직하게는 적어도 100-배 더 높은)으로 존재할 수 있다. 구체예에서, 상기 종양 항원은 비-종양 세포의 표면 상에 있는 것보다 적어도 1000-배 더 높은 수준으로 종양 세포의 표면 상에 존재한다.
바람직하게는, 전술한 종양 항원과 관련된 종양은 암 (가령, 종양 세포의 표면 상에 존재하는 종양 항원은 암 세포 상에 존재한다).
일부 구체예들에서, 전술한 종양 항원은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: CD1 Ia, CD4, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD52, CD30, CD33, CD37, CD40L, CD52, CD56, CD70, CD72, CD74, CD79a, CD79b, CD138, CD163, Her2, Her3, EGFR, Mucl8,,인테그린, PSMA, CEA, BLys, ROR1, NaPi2b, NaPi3b, CEACAM5, Muc1, 인테그린 avb6, Met, Trop2, BCMA, 디시알로강글리오사이드 GD2, B-PR1B, E16, STEAP1, 0772P, Sema 5b, ETBR, MSG783, STEAP2, Trp4, CRIPTO, FcRH1, FcRH2, NCA, IL20R-알파, 브레비칸, EphB2R, ASLG659, PSCA, GEDA, BAFF-R, CXCR5, HLA-DOB, P2X5, LY64, IRTA2, TENB2, PSMA, FOLH1, STR5, SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4, TGAV, ITGB6, CA9, EGFRvlll, IL2RA, AXL, CD3Q, TNFRSF8, TNFRSF17, CTAGs, CTA; CD174/푸코실전이효소 3 (Lewis Blood Group), CLEC14A, GRP78, HSPA5, ASG-5, ENPP3, PRR4, GCC, GUCY2C, Liv-1, SLC39A8, 5T4, NCMA1, CanAg, FOLR1, GPN B, TIM-1, HAVCR1, 민딘/RG-1, B7-H4, VTCN1, PTK7, SDC1, 클라우딘 (바람직하게는 클라우딘 18.2), RON, MST1 R, EPHA2, MS4A1, TNC (테나신 C), FAP, DKK-1, CS1/SLAMF7, ENG (엔도글린), ANXA1 (아넥신 A1), VCAM-1 (CD106) 및 엽산염 수용체 알파.
일부 구체예들에서, 전술한 종양 항원은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: xCT, gpNMB, 탄산 탈수효소 IX (CAIX), cKIT, c-MET, 종양-연합된 당단백질 72 (TAG-72), TROP-2, TRA-1-60, TRA, TNF-알파, TM4SF1, TIM-1, TAA, TA-MUC1 (뮤신-1의 종양-특이적 에피토프), 소르틸린 (SORT1), STn, STING, STEAP-1, SSTR2, SSEA-4, SLITRK6, SLC44A4, SLAMF7, SAIL, 수용체 티로신 키나제 (RTK), ROR2, ROR1, RNF43, 프로락틴 수용체 (PRLR), 다형성 상피 점액 (PEM), 포스파티딜세린 (PS), 포스파티딜 세린, PTK7, PSMA, PD-L1, P-Cadherin, OX001L, OAcGD2, 넥틴-4, NaPi2b, NOTCH3, 메소텔린 (MSLN), MUC16, MTX5, MTX3, MT1-MMP, MRC2, MET, MAGE, Ly6E, Lewis Y 항원, LRRC15, LRP-1, LIV-1, LHRH, LGR5, LGALS3BP, LAMP-1, KLK2, KAAG-1, IL4R, IL7R, IL1RAP, IL-4, IL-3, IL-2, IL-13R, IGF-1R, HSP90, HLA-DR, HER-3, HER-2, Globo H, GPR20, GPC3, GPC-1, GD3, GD2, GCC, FSH, FOLR-알파, FOLR, FLT3, FGFR3, FGFR2, FCRH5, EphA3, EphA2, EpCAM, ETBR, ENPP3, EGFRviii, EGFR, EFNA4, 다이사데린, DR5 (사멸 수용체 5), DPEP3, DLL3, DLK-1, DCLK1, Cripto, 카텝신 D, CanAg, CXCR5, CSP-1, CLL-1, CLDN6, CLDN18.2, CEACAM6, CEACAM5, CEA, CDH6, CD79b, CD74, CD71, CD70, CD56, CD51, CD48, CD46, CD45, CD44v6, CD40L, CD38, CD37, CD352, CD33, CD317, CD30, CD300f, CD3, CD25, CD248, CD228, CD22, CD205, CD20, CD19, CD184, CD166, CD147, CD142, CD138, CD123, CCR7, CA9, CA6, C4.4a, BCMA, B7-H4, B7,-H3, Axl, ASCT2, AMHRII, ALK, AG-7, ADAM-9, 5T4, 4-1BB.
본 명세서에 표시된 항원의 명칭이 유전자 명칭인 한, 이러한 명칭은 상기 유전자에 의해 코딩되는 단백질(들)을 지칭한다.
일부 구체예들에서, 전술한 항체 성분 (각각 상기에서 특정된 "분자"에서 바와 같이, 표적화 모이어티로 내포된 항체)은 제1 항원-결합 부위와 제2 항원-결합 부위를 갖는다. 바람직하게는, 전술한 제1 항원-결합 부위와 전술한 제2 항원-결합 부위는 상이한 항원들에 결합할 수 있다. 일부 구체예들에서, 전술한 제1 항원-결합 부위는 종양 항원에 특이적으로 결합하고, 전술한 제2 항원-결합 부위는 종양 항원에 특이적으로 결합한다.
일부 구체예들에서, 전술한 표적화 모이어티/전술한 항체 성분 (각각 상기에서 특정된 "분자"에서 바와 같이, 표적화 모이어티로 내포된 항체)은 면역 세포 항원에 특이적으로 결합한다.
바람직하게는, 전술한 면역 세포 항원은 면역 세포의 표면 상에 존재하는 항원, 면역 세포에 의해 분비되는 분자인 항원, 또는 면역 세포 상의 수용체와 상호작용하는 분자인 항원이다. 더욱 바람직하게는, 전술한 면역 세포 항원은 면역 세포의 표면 상에 존재하는 항원이다.
일부 구체예들에서, 전술한 표적 세포의 표면 상에 존재하는 전술한 항원은 면역 세포의 표면 상에 존재하는 면역 세포 항원이다. 일부 구체예들에서, 전술한 면역 세포는 B 세포, T 세포 또는 수지상 세포이다. 바람직하게는, 전술한 면역 세포는 T 세포이다.
일부 구체예들에서, 전술한 면역 세포 항원은 CD80, CD86, B7H3, TNF-α, TGF-β, TGF-β2, TGF-1, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12, IL-13, IL-22, IL-23, 인터페론 수용체, PD-1, PD-L1, CTLA4, MSR1 및 엽산염 수용체 베타로 구성된 군에서 선택된다.
전술한 면역 세포 항원에 전술한 항체 성분 (각각 상기에서 특정된 "분자"에서 바와 같이, 표적화 모이어티로 내포된 항체)의 결합으로 면역자극성 또는 면역억제성 효과를 가질 수 있다.
페이로드(Payload)
일부 구체예들에서, 상기에서 특정된 전술한 "분자"는 오로지 한 가지 종류의 기능적 모이어티를 포함한다. 상기에서 기술된 바와 같이, 본 명세서의 ADC는 페이로드를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "페이로드"는 항체-약물 콘쥬게이트의 일부분으로써, 항체 성분에 콘쥬게이트된 화학적 모이어티를 지칭한다. 본 명세서에 따른 항체-약물 콘쥬게이트에서, 상기 페이로드는 링커를 통한 공유적 결합에 의해 항체 성분에 연계된다. 상기에서 기술된 바와 같이, 본 명세서의 ADC에서 페이로드 (각각, 기능적 모이어티)는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이다. 상기 항체 성분이 이의 표적 항원에 결합함으로써 이의 표적 부위로 ADC의 동원 시, 상기 페이로드는 상기 표적 부위에서 이의 기능을 수행할 수 있다. 예를 들면, 만약 상기 항체 성분은 상기 종양 항원에 특이적이라면, 상기 페이로드는 종양 세포를 사멸시키는 세포독성제, 가령, 메이탄시노이드 또는 듀오카르마이신일 수 있다. 또는, 만약 상기 항체 성분이 염증을 나타내는 항원에 특이적이라면, 상기 페이로드는 항-염증제, 가령, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 가령, 코티솔 또는 프레드니솔론일 수 있다. 또는, 상기 페이로드는 상기 표적 항원의 존재를 탐지, 또는 표적 부위의 식별을 허용하는 검출가능한 작용제일 수 있다.
상기 페이로드는 제조에 있어서 상이한 단계들에서 ADC로 도입될 수 있다. 한 가지 방법에서, 링커-페이로드 구조체 (가령, 상기 페이로드가 링커에 공유적으로 연계된, 구조체)는 유기 화학의 표준 방법 (실시예들에서 보여주는)으로 합성되고, 후속적으로 이 링커-페이로드 페이로드 구조체는 상기 항체 성분에 콘쥬게이트된다. 그러나, 상기 항체 성분, 링커 및 페이로드를 준비하고, 상이한 순서로 콘쥬게이트된다 (가령, 링커가 상기 항체 성분에 콘쥬게이트되고, 후속적으로 상기 페이로드가 이 링커에 부착된다).
상이한 페이로드, 이들의 제조, 및 항체-약물 콘쥬게이트에서의 용도는 가령, Nicolaou et al., Accounts of Chemical Research (2019), vol. 52(1), p. 127-139; Maderna et al., Molecular Pharmaceutics (2015), vol. 12(6), p. 1798-1812; Gromek et al., Current Topics in Medicinal Chemistry (2014), vol. 14(24), p. 2822-2834에서 기술된다.
본 명세서에 따른 ADC는 오로지 한 가지 유형의 페이로드를 포함한다 (가령, 하나의 ADC 분자는 오로지 한 가지 유형의 페이로드, 가령, 아우리스타틴 E에 연계되고, 이때 상기 페이로드 (이 실시예에서, 아우리스타틴 E)의 하나 또는 그 이상의 사본이 ADC 분자에 연계될 수 있거나) 또는 몇 가지 유형의 페이로드 (가령, 하나의 ADC 분자는 두 가지 또는 그 이상 유형의 페이로드, 가령, 아우리스타틴 E 및 DM4에 연계되며, 이때 각 페이로드의 하나 또는 그 이상의 사본 (이 실시예에서, 아우리스타틴 E의 하나 또는 그 이상의 사본 및 DM4의 하나 또는 그 이상의 사본)은 ADC 분자에 연계될 수 있다). 바람직하게는, 상기 본 명세서에 따른 항체-약물 콘쥬게이트는 오로지 한 가지 유형의 페이로드를 포함한다.
하나의 ADC 분자에 연계된 페이로드의 사본 수 (가령, 제1 실시예, 하나의 ADC 분자에 연계된 아우리스타틴 E 분자의 사본 수, 그리고 제2 실시예에서, 하나의 ADC 분자에 연계된 아우리스타틴 E 분자의 사본 수와 DM4의 사본 수)는 약물-항체 비율을 반영한다.
본원에서 사용된 바와 같이, ADC의 "약물-항체 비율"(약칭 "DAR")은 ADC 분자당 페이로드의 (평균) 수를 ADC 분자당 항체 성분의 수로 나눈 값이다. ADC의 DAR은 가령, 질량 분석법으로 ADC 분자의 분자 구성 요소들을 확인한 후, 후속적으로 페이로드 후속적으로 ADC 분자 내의 페이로드 분자(페이로드가 검출가능한 표지인 경우 검출가능한 표지도 내포된 "약물" 분자)의 수를 ADC 분자 내의 항체 성분의 수로 나누는 것(본 개시내용에 따른 ADC는 하나를 함유한다)에 의해 결정될 수 있다. 아래에 정의된 구체예들의 DAR 값은 바람직하게는 이 접근법에 의해 결정되며, 즉, 질량 분석법에 의해 얻어진 구조적 정보로부터 산출된다.
서로 다른 DAR을 가진 ADCs는 서로 상이한 수의 페이로드를 ADC 분자에 연계시켜, 준비할 수 있다. 예를 들면, 링커 당 하나의 페이로드 사본이 내포된 링커-페이로드 구조체가 만들어질 수 있고, 그리고 후속적으로 이 링커-페이로드 구조체의 다중 사본이 각 항체 성분에 연계된다. 항체 성분당 연계되는 링커-페이로드 구조의 수는 당업자에게 공지되고, 하기 실시예 3에 기술된 바와 같이, 반응 조건(가령, 성분의 농도, 성분의 활성화 정도, 접합 반응의 지속시간 등등)에 의해 영향을 받을 수 있다. 아래 콘쥬게이션 섹션을 참고.
전형적으로, 상기 본 명세서에 따른 항체-약물 콘쥬게이트의 약물-항체 비율 (DAR)은 1 ~ 15, 바람직하게는 1 ~ 10, 더욱 바람직하게는 1 ~ 8, 더욱 더 바람직하게는 1 ~ 4의 범위다. 또 다른 구체예에서, 상기 본 명세서에 따른 항체-약물 콘쥬게이트의 약물-항체 비율 (DAR)은 4 ~ 8의 범위다. 특별히 바람직한 구체예들에서, 상기 본 명세서에 따른 항체-약물 콘쥬게이트의 약물-항체 비율 (DAR)은 2 ~ 8의 범위다.
상기에서 지적된 바와 같이, 본 명세서의 ADC의 페이로드 (각각 전술한 기능적 모이어티)는 치료요법제일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료요법제"는 환자에게 투여될 경우 치료요법적 이익 (가령, 종양 세포를 죽이거나, 원하지 않는 염증을 줄이거나, 감염에 대한 면역 체계의 활동을 자극하거나, 자가면역 질환의 경우 면역 반응을 억제함으로써)과 연계된 효과를 발휘하는 작용제이다. 본 명세서에 따른 유용한 치료요법제에는 세포독성제, 항-염증제, 면역자극제 및 면역억제제들이 내포되지만, 이에 국한되지 않는다.
일부 구체예들에서, 상기 치료요법제는 세포독성제, 항-염증제, 면역자극제 또는 면역억제제이다. 일부 바람직한 구체예들에서, 상기 치료요법제는 세포독성제이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "세포독성제"는 세포에 독성인(가령, 세포 사멸 또는 파괴의 원인이 되는) 물질이다. 본 명세서에 따른 세포독성제는 전형적으로 소분자 화학적 화합물, 펩티드, 또는 핵산 분자이다. ADCs로 유용하게 이용될 수 있는 각종 세포독성제들이 당업자에 공지되어 있다 (Nicolaou et al., Accounts of Chemical Research (2019), vol. 52(1), p. 127-139; Maderna et al., Molecular Pharmaceutics (2015), vol. 12(6), p. 1798-1812; Gromek et al., Current Topics in Medicinal Chemistry (2014), vol. 14(24), p. 2822-2834; Garcia-Echeverria, Journal of Medicinal Chemistry (2014), vol. 57(19), p. 7888-7889). 세포독성제의 예시에는 아우리스타틴 (가령, 아우리스타틴 E, MMAE (모노메틸 아우리스타틴 E), MMAF (모노메틸 아우리스타틴 F), 돌라스타틴 10, 돌라스타틴 15), 메이탄시노이드 (가령, 메이탄신, DM1, DM2, DM3, DM4; 메이탄시노이드는 메이탄신으로부터 파생되었기 때문이, 이들을 흔히 "메이탄신"으로 본원에서 지칭됨), 투부리신, 엑사테칸, 캄포토테신, SN38, Dxd, 엑사테칸, 듀오카르마이신, CBI 이량체 (사이클로프로판벤즈[e]인돌린 이량체, 또한 본원에서 "CBI"로도 불림), 독소루비신 또는 디아제핀 (가령, 피롤로벤조디아제핀 또는 인돌리노벤조디아제핀)이 내포되나, 이에 국한되지 않는다.
일부 구체예들에서, 본 명세서에 따른 세포독성제는 화학치료요법제 또는 방사성 동위원소이다. 바람직하게는, 상기 세포독성제는 화학치료요법제이다.
일부 구체예들에서, 상기 치료요법제는 Eg5 억제제, V-ATPase 억제제, HSP90 억제제, IAP 억제제, mTor 억제제, 미세소관 안정제, 미세소관 불안정화제, 아우리스타틴, 돌라스타틴, MetAP (메티오닌 아미노펩티다아제), 단백질 CRM1의 핵 추출 억제제 DPPIV 억제제, 미토콘드리아의 포스포릴 전달 반응의 억제제, 단백질 합성 억제제, 키나제 억제제, CDK2 억제제, CDK9 억제제, 프로테아좀 억제제, 키네신 억제제, HDAC 억제제, DNA 작용제, DNA 알킬화 작용제, DNA 개삽제, DNA 마이너 그루브 바인더(minor groove binder), RNA 중합효소 억제제, 토포이소메라제 억제제 및 DHFR 억제제이다. 이들 각각을 항체와 호환되는 링커에 부착하는 방법 및 본 개시내용의 방법은 당업계에 공지되어 있다(가령, Singh et al., Therapeutic Antibodies: Methods and Protocols (2009), vol. 525, p 445-457).
바람직한 구체예들에서, 상기 화학치료요법제는 예를 들면, 메이탄시노이드 (이를 테면, DM1, DM2, DM3, 또는 DM4), 항-대사산물 (가령, 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진), 절제(ablating)작용제 (가령, 메클로레타민, 티오테파 클로람부실, 메이팔란, 카르무스틴(BSNU), 로무스틴(CCNU), 시클로포스파미드, 부설판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, 시스-디클로로디아민 백금(II)(DDP) 시스플라틴, 안트라사이클린 (가령, 다우노루비신(이전의 다우노마이신), 독소루비신), 항생제 (가령, 닥티노마이신(구 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신, 안트라마이신 (AMC)), 및 항-유사분열 작용제 (가령, 빈크리스틴, 빈블라스틴) (가령, Seattle Genetics US 2009/0304721 참고), 벤조디아제핀 화합물 (가령, 피롤로벤조디아제핀 또는 인돌리노벤조디아제핀), 탁소이드, CC-1065, CC-1065 유사체, 듀오카르마이신, 듀오카르마이신 유사체, 에네디인 (이를 테면, 칼리케아미신), 돌라스타틴 또는 돌라스타틴 유사체 (가령, 아우리스타틴), 토메이마이신 유도체, 렙토마이신 유도체, 아드리아마이신, 시스플라틴, 카보플라틴, 에토포사이드, 멜팔란, 클로람부실, 칼리케아미신, 탁산(WO 01/038318 및 WO 03/097625 참고) DNA-알킬화 작용제 (가령, CC-1065 또는 CC-1065 유사체), 안트라사이클린, 투부리신 유사체, 사이토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에티디움 브로마이드, 에메틴 (이들의 유도체 포함)일 수 있다. ADCs의 세포 독성 페이로드에 대한 자세한 내용은 예를 들면, Cytotoxic Payloads for Antibody-Drug Conjugates (Drug Discovery, Band 71), 1st edition (2019), editors Thurston and Jackson, Royal Society of Chemistry (U.K.)에서 찾아볼 수 있다.
세포독성제의 예시는 방사성 동위원소이며, 이들은 At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, P212, Zr89 및 Lu의 방사성 동위원소들이다.
세포독성제는 다른 메커니즘에 의해 세포 사멸을 달성할 수 있으므로, 작용 메커니즘에 따라 다른 클래스로 나뉜다(Nicolaou et al., Accounts of Chemical Research (2019), vol. 52(1), p. 127-139). 일부 구체예들에서, 본 명세서의 ADC에 내포된 세포독성제는 미소관 형성의 억제제, EG5 억제제 및 DNA 손상 작용제로 구성된 군에서 선택된다 (가령, Anderl et al., Methods in Molecular Biology (2013), vol. 1045, p. 51-70).
본원에서 사용된 바와 같이, "미소관 형성의 억제제"는 튜불린 중합 또는 미세소관 어셈블리를 억제함으로써 작용하는 억제제로써, 세포에 대한 항증식/독성 효과를 갖는 억제제이다. 바람직한 구체예에서, 전술한 미소관 형성의 억제제 는 아우리스타틴 (바람직하게는 아우리스타틴 E, MMAE 또는 MMAF), 메이탄시노이드 (바람직하게는 메이탄신, DM1, DM2, DM3 또는 DM4) 및 투부리신으로 구성된 군에서 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "EG5 억제제"는 단백질 EG5를 저해시키고, 따라서 세포에 독성이 있는 억제제다. EG5는 KIF11, HKSP, KNSL1 또는 TRIP5로도 알려진 인간 키네신 계열의 구성원 11을 지칭한다. EG5 억제제는 예를 들면, Macroni et al., Molecules (2019), vol. 24(21), p. 3948 또는 Karpov et al., ACS Medicinal Chemistry Letters (2019), vol. 10(12), p. 1674-1679에 기술된 것들이다. 바람직한 구체예에서, 전술한 EG5 억제제는 이스페니십, 필라네십, 리트로네십 및 K858로 기술된 구조로 구성된 군에서 선택된다(Chen et al., ACS Chem Biol. (2017), vol. 12(4), p. 1038-1046).
본원에서 사용된 바와 같이, "DNA 손상 작용제"는 예를 들어, 이중 가닥 절단을 유도하거나, 또는 DNA의 특정 부위를 교차 연계하거나, 또는 DNA 염기쌍 사이에 개삽함으로써 세포 DNA를 손상시키는 작용을 하는 작용제다. 바람직한 구체예에서, 전술한 DNA 손상 작용제는 토포이소메라제 I 억제제, 토포이소메라제 II 억제제 및 DNA 알킬화 작용제로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 전술한 세포독성제는 토포이소메라제 I 억제제다. 일부 구체예들에서, 전술한 세포독성제는 토포이소메라제 II 억제제다. 일부 구체예들에서, 전술한 세포독성제는 DNA 알킬화 작용제다. 바람직하게는, 전술한 토포이소메라제 I 억제제는 엑사테칸, 캄포토테신, SN38, Dxd 및 이의 변이체들로 구성된 군에서 선택되며, 이때, 바람직하게는, 전술한 토포이소메라제 I 억제제는 엑사테칸, SN38 또는 Dxd이다. 바람직하게는, 전술한 토포이소머라아제 II 억제제는 독소루비신 또는 이의 변이체, 바람직하게는 독소루비신이다. 바람직하게는, 전술한 DNA 알킬화 작용제는 듀오카르마이신, CBI 이량체, 피롤로벤조디아제핀 및 이의 변이체들로 구성된 군에서 선택되며, 이때, 바람직하게는, 전술한 DNA 알킬화 작용제는 듀오카르마이신, CBI 이량체 및 디아제핀 (바람직하게는 피롤로벤조디아제핀 또는 인돌리노벤조디아제핀)으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예들에서, 상기 세포독성제는 엑사테칸, 듀오카르마이신 또는 CBI 이량체이다.
일부 구체예들에서, 상기 치료요법제는 아우리스타틴, MMAE (모노메틸 아우리스타틴 E), 듀오카르마이신, CBI (사이클로프로판벤즈[e]인돌린) 이량체, 메이탄신, 피롤로벤조디아제핀 및 인돌리노벤조디아제핀으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 치료요법제는 아우리스타틴, 듀오카르마이신, CBI (사이클로프로판벤즈[e]인돌린) 이량체 및 메이탄시노이드로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 치료요법제는 MMAE (모노메틸 아우리스타틴 E), 듀오카르마이신, CBI (사이클로프로판벤즈[e]인돌린) 이량체 및 메이탄시노이드 DM4로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예들에서, 상기 치료요법제는 돌라스타틴, 아우리스타틴, MMAE, MMAF, 앰버스타틴 269, 아우리스타틴 101, 아우리스타틴 f, 아우리스타틴 w, CEN-106, CM1, DGN462, DGN549, DM1, DM2, DM4, 독소루비신, 듀오카르마이신, 엑사테칸, OX-4235, PNU-159682, 라파마이신, SG3199, SG1882, SN-38, 투부리신, 아마니틴, 아미노프테린, 안트라사이클린, 칼리케아미신, 캄포토테신, 후지마이신, 헤미아스텔린, 메이탄시노이드, PBD, 라파마이신, 빈블라스틴으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예들에서, 상기 치료요법제는 항-염증제이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "항-염증제"는 염증을 감소시키는 물질이다. 이것은 전술한 항-염증제가 전술한 항-염증제를 포함하지 않는 대조군 분자의 투여와 비교하여, 바람직하지 않은 염증의 감소를 가져온다는 것을 의미한다. 표적 세포로서 특정 면역 세포에 항-염증제를 동원시킴으로써, 항-염증 효과는 염증 부위(이러한 면역 세포가 풍부할 수 있는 곳) 또는 특정 유형의 면역 세포에 집중될 수 있다. 바람직하게는, 상기 항-염증제는 글루코코르티코이드 수용체 효현제일 수 있다.
일부 구체예들에서, 전술한 항-염증제는 스테로이드, 바람직하게는, 코르티솔, 코르티손 아세테이트, 베클로메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트림시놀론, 부데소니드, 덱사메타손, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트 및 모메타손으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예들에서, 전술한 항-염증제는 비-스테로이드성 항-염증제, 가령, Cox2 억제제다.
일부 구체예들에서, 상기 치료요법제는 면역자극제다. 본원에서 사용된 바와 같이, "면역자극제"는 면역 반응의 발달 또는 유지를 향상시키는 물질이다. 상기 면역자극제는 면역자극 분자의 작용제 또는 면역학적 반응을 억제하는 분자의 길항제일 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 면역자극제는 (T 세포와 같은) 면역 세포에서 발견되는 공동자극 분자의 효현제와 같은 면역자극 분자의 효현제 또는 선천성 면역에 관여하는 세포(예를 들어, NK 세포)에서 발견되는 공동자극 분자의 효현를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 면역자극제는 면역억제 분자의 길항제, 예를 들어, 선천성 면역에 관여하는 세포(예컨대 NK 세포)에서 발견되는 공동억제 분자의 길항제를 포함한다. 바람직하게는, 페이로드로서 면역자극제와 함께 ADC를 투여하면, 원하는 면역 반응이 개선된다. 일부 구체예들에서, 페이로드로서 면역자극제와 함께 ADC를 투여하면, 전술한 면역자극제를 포함하지 않는 대조군 분자의 투여와 비교하였을 때, 동물 암 모델, 이를 테면, 이종이식 모델에서 항-종양 반응이 개선된다.
일부 구체예들에서, 상기 면역자극제는 T 세포 활성화 억제제의 길항제이거나, 또는 이를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 면역자극제는 T 세포 활성화의 자극 효현제이거나, 또는 이를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 면역자극제는 T 세포 활성화를 저해시키는 작용제, 이를 테면, IL-6, IL-10, TGFβ, VEGF와 같은 사이토킨이거나, 또는 이를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 적어도 하나의 면역자극제 는 케모킨, 이를 테면, CXCR2, CXCR4, CCR2 또는 CCR4의 길항제를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 면역자극제는 T 세포 활성화를 촉진시키는 사이토킨, 이를 테면, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21 및 IFNα의 효현제이거나, 또는 이를 포함한다.
바람직한 구체예들에서, 상기 면역자극제는 TLR7 효현제, TLR8 효현제, TLR7 길항제, TLR8 길항제, Sting 억제제, TGF 베타 억제제, a2A 억제제 및 a2B 억제제로 구성되 군에서 선택된다.
일부 구체예들에서, 상기 치료요법제는 면역억제제이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "면역억제제"는 면역학적 반응의 발달 또는 유지를 억제하는 작용제다. 면역억제제에 의한 이러한 억제는 예를 들면, 면역 세포(가령, T 또는 B 림프구) 제거; 다른 세포의 기능적 능력을 조절할 수 있는(가령, 하향 조절) 면역 세포의 유도 또는 생성; 면역 세포에서 무반응 상태 유도(가령, 아네르기); 또는 예를 들어, 면역 세포에 의해 발현되는 단백질의 패턴을 변경(가령, 사이토킨, 케모킨, 성장 인자, 전사 인자, 키나제, 공동자극 분자 또는 다른 세포 표면 수용체, 및 이와 유사한 것들과 같은 특정 부류의 분자의 변경된 생산 및/또는 분비)하는 것을 비롯하여, 면역 세포의 활성 또는 기능을 증가, 감소 또는 변경시킴으로써 효과를 얻을 수 있다. 전형적인 구체예들에서, 면역억제제는 면역 반응을 촉진하는 면역 세포에 대한 세포 독성 또는 세포 증식 억제 효과가 있다. 일부 구체예들에서, 전술한 면역억제제는 전술한 면역억제제가 내포되지 않는 대조군 분자의 투여와 비교하였을 때, 바람직하지 않은 면역 반응을 감소시킨다.
본원에서 사용된 바와 같이, "면역 세포"는 항원 (가령, 자가항원)에 대항하여 면역 반응을 조절하는데 연루된 조혈 계통의 임의의 세포, 이를 테면, T 세포 (T 림프구), B 세포 (B 림프구) 또는 수지상 세포를 의미한다. 바람직하게는, 본 명세서에 따른 면역 세포는 T 세포 또는 B 세포다.
바람직한 구체예들에서, 본 명세서에 따른 면역억제제는 IMDH (이노신 일인산 탈수소효소) 억제제, mTor (라파마이신의 기계적 표적) 억제제, SYK (비장 티로신 키나제) 억제제, JAK (야누스 키나제) 억제제 및 칼시뉴린 억제제로 구성된 군에서 선택된다.
상기 본 명세서에 따른 항체-약물 콘쥬게이트의 일부 구체예들에서, 상기 페이로드는 검출가능한 라벨이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "검출가능한 라벨"은 검출할 수 있는(즉, 당업계에 공지된 검출 방법, 예를 들어, 방사선 촬영, 형광, 화학발광, 효소 활성 또는 흡광도에 기초한 검출 방법을 사용하여 검출할 수 있는) 분자를 지칭한다.
감지 가능한 라벨을 페이로드로 갖고 있는 ADC는 특정 요법의 효능 결정함으로써, 질환의 진단, 질환 부위를 식별하거나, 임상 테스트 절차의 일부로 질환 또는 장애의 시작, 발달, 진행 및/또는 중증도를 모니터링하거나 또는 예측하는 데 유용할 수 있다. 검출가능한 라벨과 치료요법제를 조합하여 사용할 수 있는 상황도 있다. (가령, Rondon and Degoul, Bioconjugate Chemistry (2020), vol. 31(2), p. 159-173).
페이로드로써 검출가능한 라벨은 가령, 효소 (이를 테면, 서양고추냉이 과산화효소, 알칼리성 포스파타제, 베타-갈락토시다제 또는 아세틸콜린에스테라제), 보철 그룹 (이를 테면, 스트렙타비딘/비오틴 및 아비딘/비오틴), 형광 물질 (이를 테면, Alexa Fluor® 350, Alexa Fluor® 405, Alexa Fluor® 430, Alexa Fluor® 488, Alexa Fluor® 500, Alexa Fluor® 514, Alexa Fluor® 532, Alexa Fluor® 546, Alexa Fluor® 555, Alexa Fluor® 568, Alexa Fluor® 594, Alexa Fluor® 610, Alexa Fluor® 633, Alexa Fluor® 647, Alexa Fluor® 660, Alexa Fluor® 680, Alexa Fluor® 700, Alexa Fluor® 750, 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린), 발광 물질 (이를 테면, 루미놀), 바이오발광 물질 (이를 테면, 루시퍼라제, 루시페린 또는 에쿠오린), 방사능활성 물질 (이를 테면, 요오드 (131I, 125I, 123I 또는 121I), 탄소 (14C), 황 (35S), 트리티움(3H), 인디움(115In, 113In, 112In 또는 111In), 테크네튬 (99Tc), 탈륨 (201Ti), 갈륨 (68Ga, 67Ga), 팔라디움 (103Pd), 몰리브데늄 (99Mo), 제논 (133Xe), 플루오린 (18F), 153Sm, 177Lu, 159Gd, 149Pm, 140La, 175Yb, 166Ho, 90Y, 47Sc, 186Re, 188Re, 142Pr, 105Rh, 97Ru, 68Ge, 57Co, 65Zn, 85Sr, 32P, 153Gd, 169Yb, 51Cr, 54Mn, 75Se, 64Cu, 113Sn, 및 117Sn), 양전자 방출 금속(양전자 방출 단층 촬영용) 또는 비방사성 상자성 금속 이온일 수 있다. 대안으로, 검출가능한 라벨은 예를 들어, 형광단, 스핀 라벨, 적외선 프로브, 친화성 프로브, 분광 프로브, 방사성 프로브 또는 양자점일 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 검출가능한 라벨은 방사성동위원소, 형광단, 발색단, 효소, 염료, 금속 이온, 리간드(이를 테면, 비오틴, 아비딘, 스트렙타비딘 또는 합텐) 또는 양자점이다. 일부 구체예들에서, 상기 검출가능한 라벨은 방사능동위원소, 형광 화합물 또는 효소다.
일부 구체예들에서, 상기 검출가능한 라벨은 시아닌 염료, 설포-시아닌 염료, Alexa Fluor®염료 (분자 Probes/Thermo Fisher Scientific), DyLight® Fluor 염료(Dyomics/Thermo Fisher Scientific), FluoProbes® 염료 (Interchim), Seta® 염료 (SETA BioMedicals) 및 IRISTM 염료 (Cyanine Technologies)로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, 전술한 검출가능한 라벨은 시아닌 염료 또는 설포-시아닌 염료이다.
일부 구체예들에서, 상기 검출가능한 라벨은 Cy2, Cy3, Cy3B, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy7로 구성된 군에서 선택된 시아닌 염료다.
일부 구체예들에서, 상기 검출가능한 라벨은 술포-Cy2, 술포-Cy3, 술포-Cy3B, 술포-Cy3.5, 술포-Cy5, 술포-Cy5.5, 술포-Cy7로 구성된 군에서 선택된 시아닌 염료다.
링커
상기에서 지적된 바와 같이, 상기 본 명세서에 따른 항체-약물 콘쥬게이트는 링커를 포함한다. 상기 링커는 페이로드와 ADC의 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 분자 그룹이다.
본 발명의 ADC에 사용될 수 있는 다양한 링커 및 관련 방법은 WO 2004/010957, 제목 "암, 자가면역 질환 또는 전염병 치료를 위한 약물 콘쥬게이트 및 그 사용"에서 기술되어 있다.
전형적으로, 페이로드당 하나의 링커가 있을 것이다(즉, ADC에서 페이로드의 각 개별 경우 발생에 대해 하나의 링커 분자); 이는 ADC에 페이로드의 두 사본이 존재하는 경우, 두 개의 링커가 있을 것이며, 여기서 첫 번째 링커는 첫 번째 페이로드를 항체 성분에 공유적으로 연계시키고, 두 번째 링커는 두 번째 페이로드를 항체 성분에 공유적으로 연계됨을 의미한다. 그러나, 하나의 링커가 하나 이상의 페이로드 모이어티를 ADC의 항체 성분에 연결하는 것도 또한 가능하다.
항체 성분에 연결될 페이로드의 수와 링커당 페이로드의 수에 따라, ADC에서 하나 또는 그 이상의 링커가 있을 수 있다.
링커를 통한 항체 성분과 페이로드의 공유적 연계는 예를 들어, 2개의 반응성 작용기를 갖는 링커에 의해 달성될 수 있다(가령, 반응성 의미에서 2가인 링커). 2개 또는 그 이상의 기능적 또는 생물학적 활성 성분을 부착하는데 유용한 2가 링커 시약은 당업자에게 알려져 있다(가령, Hermanson, Bioconjugate Techniques (1996), Academic Press (New York), p 234-242 참고).
대안으로, 링커에 공유적으로 부착된 페이로드(들)를 포함하는 링커-페이로드 구조체는 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 후속적으로, 이 링커-페이로드 구조체의 하나 또는 그 이상의 사본은 당업자에게 공지된, 그리고 하기 실시예 3에 기술된 방법에 의해 항체 성분에 콘쥬게이트될 수 있다 (가령, Behrens et al., Molecular Pharmaceutics (2015), vol. 12(11), p. 3986-3998; Stefano, Methods in Molecular Biology (2013), vol. 1045, p. 145-171; Dickgiesser et al., in: Methods in Molecular Biology: Enzyme-Mediated Ligation Methods (2019), editors Nuijens and Schmidt, vol. 2012, p. 135-149; Dickgiesser et al., Bioconjugate Chem. (2020), vol. 31(4), p. 1070-1076)
본 명세서의 항체-약물 콘쥬게이트 내 링커는 바람직하게는 세포외적으로(즉, 세포 외부, 예를 들어 혈장 내) 안정하다. 따라서, 세포로 수송 또는 전달하기 전, ADC는 안정하고, 손상되지 않은 상태로 유지되는 것이 바람직하다. 효과적인 링커는: (i) 항체의 특이적 결합 속성을 유지시킬 것이며; (ii) 페이로드의 세포내 전달을 허용할 것이며; (iii) 콘쥬게이트가 표적 부위로 전달되거나 수송될 때까지, 안정하고 온전한 상태를 유지될 것이며, 즉, 절단되지 않을 것이며; 그리고 (iv) 페이로드의 치료요법적 효능 (가령, 페이로드의 세포독성, 세포-사멸 효과)를 유지시킬 것이다.
링커가 세포외 환경에서 안정적인지 여부를 결정할 수 있는데, 예를 들면, 사전 결정된 기간(예를 들면, 8시간) 동안 (a) ADC("ADC 샘플") 및 (b) 동일한 몰량의 콘쥬게이트안 된 항체 또는 치료요법제("대조군 샘플") 모두를 혈장과 독립적으로 항온처리하고, 그 다음 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피로 측정하였을 때, ADC 샘플에 존재하는 콘쥬게이트안 된 항체 또는 치료요법제의 양과 대조군 샘플에 존재하는 양을 비교함으로써, 결정할 수 있다.
표적 세포 외부에서 안정한 링커는 표적 세포 내부에서 일부 효과적인 속도로 절단될 수 있다. 일부 구체예들에서, 세포 내 조건 하에서 절단가능한 링커는 세포 내 환경(가령, 리소좀 또는 엔도솜 또는 카베올레아 내)에 존재하는 절단제에 의해 절단가능하다. 상기 링커는 예를 들어, 리소좀 또는 엔도좀 프로테아제를 비롯한, 그러나 이에 국한되지 않는 세포내 펩티다아제 또는 프로테아제 효소에 의해 절단되는 펩티드성 링커일 수 있다. 전형적으로, 상기 펩티드성 링커는 적어도 2개 아미노산 길이, 또는 적어도 3개 아미노산 길이를 가진다. 절단 작용제에는 카텝신 B 및 D와 플라스민이 내포될 수 있으며, 이들은 모두 디-펩티드 약물 유도체를 가수분해하여 표적 세포 내에서 활성 약물을 방출하는 것으로 알려져 있다 (가령, Dubowchik and Walker, Pharm. Therapeutics (1999), vol. 83, p. 67-123 참고). 예를 들면, 암 조직에서 고도로 발현되는 티올-의존성 프로테아제 카텝신 B에 의해 절단가능한 펩티드성 링커(가령, Phe-Leu 또는 Gly-Phe-Leu-Gly 링커 (서열 식별 번호: 3))를 사용할 수 있다. 이러한 기타 링커들은 가령, U.S. 특허 6,214,345에서 기술된다. 특이적 구체예들에서, 세포-내 프로테아제에 의해 절단가능한 펩티드성 링커는 Val-Cit 링커 또는 Phe-Lys 링커다(가령, U.S. 특허 6,214,345 참고, 여기에서 Val-Cit 링커를 갖는 독소루비신 합성이 기술된다). 치료요법제의 세포-내 단백질분해성 방출을 사용하는 것의 한 가지 이점은 이 작용제가 콘쥬게이트될 때 일반적으로 약독화되고, 콘쥬게이트의 혈청 안정성이 일반적으로 높다는 것이다.
다른 구체예들에서, 상기 절단가능한 링커는 pH-민감성이며, 가령, 특정 pH 값에서 가수분해에 민감하다. 전형적으로, 상기 pH-민감성 링커는 산성 조건하에서 가수분해될 수 있다. 예를 들면, 리소좀에서 가수분해가능한 산-불안정성 링커 (가령, 히드라존, 세미카르바존, 티오세미카르바존, 시스-아코니틱 아미드, 오르토에스테르, 아세탈, 케탈 또는 이와 유사한 것들)이 이용될 수 있다 (가령, U.S. 특허 5,122,368; U.S. 특허 5,824,805; U.S. 특허 5,622,929; Dubowchik and Walker, Pharm. Therapeutics (1999), vol. 83, p. 67-123; Neville et al., Biol. Chem. (1989), vol. 264, p. 14653-14661 참고). 이러한 링커는 혈액과 같은 중성 pH 조건에서는 비교적 안정적이지만, 리소좀의 대략적인 pH인 pH 5.5 또는 5.0 미만에서는 불안정하다. 특정 구체예들에서, 가수분해가능한 링커는 티오에테르 링커(이를 테면, 아실하이드라존 결합을 통해 치료요법제에 부착된 티오에테르이며, 가령, U.S. 특허 5,622,929를 참고한다)이다.
여전히 다른 구체예들에서, 상기 링커는 환원 조건 하에서 절단가능하다(예를 들어, 디설파이드 링커). 다양한 디설파이드 링커가 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면, SATA(N-숙신이미딜-5-아세틸티오아세테이트), SPDP(N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트), SPDB(N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)부티레이트) 및 SMPT(N-숙신이미딜-옥시카르보닐-알파-메틸-알파-(2-피리딜-디티오)톨루엔) SPDB 및 SMPT을 이용하여 형성될 수 있는 것들이 내포되어 있다 (가령, Thorpe et al., Cancer Res. (1987), vol. 47, p. 5924-5931; Wawrzynczak et al., in: Immunoconjugates: Antibody Conjugates in Radioimagery and Therapy of Cancer (1987), editor Vogel, Oxford U. Press; U.S. Patent 4,880,935 참고).
다른 구체예들에서, 상기 링커는 표적 세포 내에서 절단할 수 없지만, 페이로드는 예를 들어, 항체 분해에 의해 방출된다.
여전히 다른 특이적 구체예들, 상기 링커는 말로네이트 링커(Johnson et al., Anticancer Res. (1995), vol. 15, p. 1387-1393), 말레이미도벤조일 링커 (Lau et al., Bioorg-Med-Chem. (1995), vol. 3(10), p. 1299-1304), 또는 3'-N-amide analog (Lau et al., Bioorg-Med-Chem. (1995), vol. 3(10), p. 1305-1312)이다.
상기 링커는 세포내 조건하에서 절단가능하거나(상기 기재된 바와 같음) 세포내 조건하에서 절단가능하지 않을 수 있다. 일부 구체예들에서, 링커는 세포내 조건에서 절단될 수 없다. 다른 구체예들에서, 링커는 세포내 조건에서 절단 가능하다. 그러한 링커는 페이로드가 치료요법제인 경우에 특히 바람직하다. 바람직하게는, 링커가 세포내 조건 하에서 절단가능하면, 이 링커의 절단으로 세포내 환경에서 항체 성분으로부터 페이로드를 방출시킨다.
ADC의 링커가 안정적인지 또는 절단되는지 여부를 검사할 수 있는데, ADC를 테스트할 조건에 노출한 다음 처리된 샘플과 처리되지 않은 대조군 샘플에서 표준 분석 기술, 이를 테면, 질량 분광법, HPLC 및 분리/분석 기술 LC/MS을 사용하여, 링커의 무결성을 확인함으로써 검사할 수 있다.
일부 구체예들에서, 전술한 링커/전술한 각 링커들의 분자량은 최대 1,500 Da, 바람직하게는 최대 1,000 Da, 더욱 바람직하게는 최대 500 Da이다.
일부 구체예들에서, 전술한 링커는/전술한 링커들은 세포외 환경에서 안정적이다.
링커가 "세포외 환경에서 안정하다"는 것은 바람직하게는 상기 링커가 인간 혈청에서 안정하다는 것을 의미한다. 링커를 포함하는 ADC 분자가 인간 혈청에 노출되는 분석에서, 37℃에서 48시간의 항온처리 후 ADC에서 링커의 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 75%가 절단 또는 분해되지 않은 경우라면, 이 링커는 "인간 혈청에서 안정적이다". 일부 구체예들에서, 전술한 링커는/전술한 링커들은 세포 내 환경에서 안정적이다.
바람직하게는, 링커를 포함하는 ADC 분자가 세포에 의해 흡수되는 경우(즉, 세포의 세포내 환경으로 들어가는 경우), 37℃에서 24시간 항온처리 후, ADC에서 링커의 최소 50%, 바람직하게는 최소 75% 분자는 절단 또는 분해되지 않았다면, 이 링커는 "세포 내 환경에서 안정적이다".
일부 구체예들에서, 전술한 링커는/전술한 링커들은 세포내 환경에 노출되면 절단된다. 바람직하게는, "세포내 환경에 노출되면 절단되는" 링커는 만약 링커를 포함한 ADC 분자가 세포에 흡수되면(즉, 세포의 세포 내 환경으로 진입) ADC 분자의 링커가 효율적으로 절단되는 (바람직하게는 적어도 90%의 링커가 24시간 이내에, 보다 바람직하게는 12시간 이내에 절단) 구조를 갖는 링커다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 이를 통해 페이로드를 표적 세포로 방출을 허용한다.
일부 구체예들에서, 전술한 링커는/전술한 링커들은 세포외 환경에서는 안정적이지만, 그러나 세포내 환경에 노출되면 절단된다. 바람직하게는, "세포외 환경에서는 안정하지만, 세포내 환경에 노출되면 절단되는" 링커는 바람직하게는 인간 혈청에서 안정한 링커로써, 만약 링커를 포함한 ADC 분자가 세포에 흡수되면(즉, 세포의 세포 내 환경으로 진입) ADC 분자의 링커가 효율적으로 절단되는 (바람직하게는 적어도 90%의 링커가 24시간 이내에, 보다 바람직하게는 12시간 이내에 절단) 구조를 갖는다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 이를 통해 페이로드를 표적 세포로 방출을 허용한다.
일부 구체예들에서, 전술한 링커는/전술한 링커들은 효소적 또는 화학적 절단에 의해 절단가능하다.
본원에서 사용된 바와 같이, "효소 절단에 의해 절단가능한" 링커는 특정 효소의 존재 하에 절단되지만, 이 효소의 부재 하에서 안정한 링커이다. 본 명세서의 ADC의 목적을 위해, 이 효소는 일반적으로 ADC가 세포외 환경에서는 노출되지 않지만 ADC가 표적 세포로 흡수될 때 노출되는 효소일 것이며, 결과적으로 세포외적으로는 안정하지만 표적 세포에 들어갈 때 절단되는 링커가 생성된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "화학적 절단에 의해 절단가능한" 링커는 공유적 화학 결합의 파괴를 초래하는 비-효소적 반응에 의해 절단되는 링커이다. 실시예는 pH에 민감하거나 환원 조건 하에서 절단 가능한 링커다(상기 참조).
일부 구체예들에서, 전술한 링커는/전술한 링커들은 효소적 절단에 의해 절단가능하다. 일부 구체예들에서, 전술한 효소적 절단은 글리코시다제, 프로테아제 또는 에스테라제에 노출됨으로써 절단된다.
글리코시다제는 복합당에서 글리코시드 결합의 가수분해를 촉매하는 E.C.(효소 분류) 3.2.1의 효소다. 프로테아제는 펩티드 결합의 절단을 촉매하는 E.C. 3.4의 효소다. 에스테라아제는 에스테르 결합의 절단을 촉매하는 E.C. 3.1의 효소다. 바람직하게는, 전술한 글리코시다제는 글루쿠로니다아제이다. 글루쿠로니다아제는 β-글루쿠로나이드의 절단을 촉매하는 E.C. 3.2.1.31의 효소다.
바람직하게는, 전술한 프로테아제는 카텝신 (가장 바람직하게는 카텝신 B이다)이다. 카텝신은 펩티드 결합의 단백질분해 절단을 촉매하는 E.C. 3.4 내의 프로테아제 그룹이다. 본 명세서의 목적을 위해, 리소좀, 내부단백질분해성 카텝신의 사용이 특히 유리한데, 이는 이들이 낮은 pH에서 (리소좀에서와 같이) 활성화되고, 펩티드 서열 내에서 절단되기 때문이다. 카텝신 B는 E.C. 3.4.22.1로 분류되는 카텝신이다.
일부 구체예들에서, 전술한 효소적 절단은 종양-특이적 효소, 바람직하게는 종양-특이적 프로테아제 또는 에스테라제에 노출에 의해 이루어진다. "종양-특이적" 효소는 특정 종양에 존재하는 효소 (가령, 상기 종양 내 전술한 효소의 효소적 활성이 있고), 반면 상기 효소는 다른 세포 및 조직에는 실질적으로 없다 (가령, 전술한 종양의 외부에는 전술한 효소가 실질적으로 없으며, 바람직하게는 전술한 효소의 효소적 활성이 없다).
일부 구체예들에서, 전술한 링커/전술한 링커들에는 프로테아제 절단 부위, 바람직하게는 카텝신 B 절단 부위가 내포된다.
일부 구체예들에서, 전술한 링커/전술한 링커들에는 글루쿠로니드 (글루쿠로니다아제에 의해 절단될 수 있는 분자 그룹임)이 내포된다.
일부 구체예들에서, 전술한 링커/전술한 링커들은 화학적 절단에 의해 절단가능하다. 일부 구체예들에서, 화학적 절단에 의해 절단가능한 전술한 링커는 pH-민감성 링커들에 의해 절단가능한 pH-민감성 링커/전술한 링커들이다. 바람직하게는, 전술한 링커/전술한 링커들에는 히드라존이 내포된다.
일부 구체예들에서, 화학적 절단에 의해 절단가능한 전술한 링커는 환원 조건 하에서 절단가능하며/이때 전술한 링커들은 환원 조건 하에서 절단가능한 화학적 절단에 의해 절단가능하다. 바람직하게는, 전술한 링커/전술한 링커들에는 이황화물 링키지가 내포된다.
일부 구체예들에서, 전술한 링커/전술한 링커들은 카텝신 B 절단 부위, 글루쿠로니드 또는 이황화물 링키지를 포함한다.
용해도 태그
상기 본 명세서에 따른 항체-약물 콘쥬게이트 (각각 상기에서 특정된 "분자")는 용해도 태그를 포함한다.
당업자가 이해하는 바와 같이, "용해도 태그"는 전술한 용해도 태그가 없는 동일한 관심 분자와 비교하였을 때, 수성 환경에서 관심대상 분자의 용해도를 증가시킬 목적을 가진 관심대상 분자에 연결된 분자 그룹이다. 따라서, 전술한 용해도 태그가 연결된 분자는 전술한 용해도 태그가 연결되지 않은 동일한 분자보다 수성 환경에서 더 높은 용해도를 갖는다는 의미다.
본 명세서의 전술한 용해도 태그는 올리고사카라이드에 기반된다. 본 명세서의 실시예들에서 나타낸 바와 같이, ADC에 이러한 용해도 태그가 내포되면 다양한 유리한 효과가 발생한다.
본 명세서에 따른 ADC는 ADC 분자 당 하나 또는 하나 이상의 용해도 태그를 포함한다. 전형적으로, 전술한 용해도 태그(들)은 상기 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 부착될 것이다.
전형적으로, 본 명세서에 따른 ADC에서, 전술한 용해도 태그는 전술한 용해도 태그와 링커 간의 공유 결합에 의해 본 명세서의 ADC에 연계될 것이다. 그러나, 전술한 용해도 태그는 전술한 용해도 태그 및 링커 이외의 ADC의 성분 간에 공유 결합에 의해 ADC에 또한 연계될 수 있다
본 명세서에서 특정 분자 또는 모이어티 A가 또 다른 분자 또는 모이어티 B에 "공유 결합에 의해" 부착/연계된다고 기술하고 있다면, 상기 분자/모이어티 A는 분자/모이어티 A와 분자/모이어티 B 간의 추가 원자들 또는 분자 그룹 없이, 화학적 결합에 의해 전술한 분자/모이어티 B에 직접적으로 연계됨을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 상기 표적화 모이어티, 상기 기능적 모이어티/모이어티들 또는 상기 링커(들)에 공유 결합에 의해 연계된다. 일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 상기 표적화 모이어티에 공유 결합에 의해 연계된다. 일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 기능적 모이어티/모이어티들에 공유 결합에 의해 연계된다. 일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 상기 링커(들)에 공유 결합에 의해 연계된다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 상기 항체 성분, 상기 적어도 하나의 페이로드 또는 상기 링커(들)에 공유 결합에 의해 연계된다. 일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 전술한 항체 성분에 공유 결합에 의해 연계된다. 일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 전술한 적어도 하나의 페이로드에 공유 결합에 의해 연계된다. 일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 전술한 링커(들)에 공유 결합에 의해 연계된다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 (i) 상기 항체 성분에 공유 결합에 의해 연계되지만, 상기 적어도 하나의 페이로드 또는 상기 링커(들)에 공유 결합에 의해 연계되지 않거나, 또는 (ii) 상기 적어도 하나의 페이로드에 공유 결합에 의해 연계되지만, 상기 항체 성분 또는 상기 링커(들), 또는 (iii) 상기 링커(들)에 공유 결합에 의해 연계되지만, 상기 항체 성분 또는 상기 적어도 하나의 페이로드에 공유 결합에 의해 연계되지 않는다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 상기 항체 성분에만 공유 결합에 의해 연계된다(그러나, 상기 적어도 하나의 페이로드 또는 상기 링커(들)에 공유 결합에 의해 연계되지 않는다). 일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 상기 적어도 하나의 페이로드에만 공유 결합에 의해 연계된다 (상기 항체 성분 또는 상기 링커(들)에 공유 결합에 의해 연계되지 않는다). 일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 상기 링커(들)에만 공유 결합에 의해 연계된다 (상기 항체 성분 또는 상기 적어도 하나의 페이로드에 공유 결합에 의해 연계되지 않는다).
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 (i) 상기 항체 성분, (ii) 상기 적어도 하나의 페이로드, (iii) 본 명세서에 따른 ADC의 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들 중 적어도 하나에 공유 결합에 의해 연계된다.
일부 구체예들에서, 상기 항체 성분 (i), 상기 페이로드(들) (ii) 및 상기 링커(들) (iii)은 공유적으로 연계된다. 일부 구체예들에서, 상기 항체 성분 (i), 상기 페이로드(들) (ii), 상기 링커(들) (iii) 및 전술한 용해도 태그(들) (iv)은 공유적으로 연계된다.
상기 본 명세서에 따른 항체-약물 콘쥬게이트는 하나 또는 그 이상의 용해도 태그들을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 전술한 분자는 오로지 하나의 용해도 태그를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 분자는 적어도 하나의, 바람직하게는 적어도 2개, 더욱 바람직하게는 적어도 3개, 더욱 바람직하게는 적어도 4개의 용해도 태그를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 분자는 최대 10개, 바람직하게는 최대 8개, 더욱 바람직하게는 최대 6개, 더욱 바람직하게는 최대 4개, 더욱 바람직하게는 최대 2개의 용해도 태그들, 더욱 바람직하게는 오로지 하나의 용해도 태그를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 분자는 적어도 1개의, 그리고 최대 4개의 용해도 태그를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 분자는 적어도 3개의, 그리고 최대 10개의 용해도 태그를 포함한다.
일부 구체예들에서, 적어도 하나의 용해도 태그는 전술한 분자에 공유적으로 연계된다. 다른 구체예들에서, 적어도 2개, 바람직하게는 적어도 3개, 더욱 바람직하게는 적어도 4개의 용해도 태그들은 전술한 분자에 공유적으로 연계된다. 일부 구체예들에서, 최대 10개, 바람직하게는 최대 6개, 더욱 바람직하게는 최대 4개, 더욱 바람직하게는 최대 2개의 용해도 태그들은 분자에 공유적으로 연계되고, 더욱 바람직하게는 오로지 1개의 용해도 태그가 전술한 분자에 공유적으로 연계된다. 일부 구체예들에서, 적어도 1개의, 그리고 최대 4개의 용해도 태그들이 전술한 분자에 공유적으로 연계된다. 일부 구체예들에서, 적어도 3개의, 그리고 최대 10개의 용해도 태그들이 전술한 분자에 공유적으로 연계된다. 당업자가 이해할 것이지만, 상기 분자에 공유 결합된 용해도 태그의 수는 평균 수(상기 분자의 집단에 대해 결정됨)이다. 바람직하게는, 전술한 집단은 상동성 집단이다.
일부 구체예들에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 적어도 하나의 용해도 태그를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 적어도 2개, 바람직하게는 적어도 3개, 더욱 바람직하게는 적어도 4개의 용해도 태그를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 최대 10개, 바람직하게는 최대 8개, 더욱 바람직하게는 최대 6개, 더욱 바람직하게는 최대 4개, 더욱 바람직하게는 최대 2개의 용해도 태그를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 적어도 1개의, 그리고 최대 4개의 용해도 태그를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 적어도 3개의, 그리고 최대 10개 용해도 태그를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 오로지 하나의 용해도 태그를 포함한다.
일부 구체예들에서, 적어도 하나의 용해도 태그는 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계된다. 다른 구체예들에서, 적어도 2개, 바람직하게는 적어도 3개, 더욱 바람직하게는 적어도 4개 용해도 태그들은 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계된다. 일부 구체예들에서, 오로지 한 개, 바람직하게는 최대 2개의, 더욱 바람직하게는 최대 4개의, 더욱 바람직하게는 최대 6개의, 더욱 바람직하게는 최대 8개의, 더욱 바람직하게는 최대 10개 용해도 태그들은 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계된다. 일부 구체예들에서, 적어도 1개의, 그리고 최대 4개의 용해도 태그들은 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계된다. 일부 구체예들에서, 적어도 3개의, 그리고 최대 10개 용해도 태그들은 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계된다. 당업자가 이해할 것이지만, 상기 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계된 용해도 태그의 수는 평균 수이다(ADC 분자 집단에 걸쳐 결정됨). 바람직하게는, 전술한 집단은 상동성 집단이다.
일부 구체예들에서, 링커 당 3개를 넘지 않는 용해도 태그들이 공유적으로 연계된다. 바람직한 구체예들에서, 링커 당 2개를 넘지 않는 용해도 태그들이 공유적으로 연계된다. 더욱 바람직한 구체예들에서, 링커 당 1개를 넘지 않는 용해도 태그들이 공유적으로 연계된다.
일부 구체예들에서, 페이로드 당 3개를 넘지 않는 용해도 태그들이 공유적으로 연계된다. 바람직한 구체예들에서, 페이로드 당 2개를 넘지 않는 용해도 태그들이 공유적으로 연계된다. 더욱 바람직한 구체예들에서, 페이로드 당 1개를 넘지 않는 용해도 태그들이 공유적으로 연계된다.
일부 구체예들에서, 항체 성분 당 3개를 넘지 않는 용해도 태그들이 공유적으로 연계된다. 바람직한 구체예들에서, 항체 성분 당 2개를 넘지 않는 용해도 태그들이 공유적으로 연계된다. 더욱 바람직한 구체예들에서, 항체 성분 당 1개를 넘지 않는 용해도 태그들이 공유적으로 연계된다.
바람직한 구체예들에서, 오로지 한 가지 유형의 용해도 태그가 상기 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 부착된다. 이것은 상기 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 부착된 모든 용해도 태그들은 동일하다 (그들은 분자 구조와 관련하여 같은 종류다)는 것을 의미한다.
일부 구체예들에서, 한 종류 이상의 용해도 태그는 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 부착된다. 이것은 상이한 구조를 가진 적어도 2가지 상이한 유형의 용해도 태그가 상기 항체-약물 콘쥬게이트에 부착됨을 의미한다 (가령, ADC에 공유결합으로 부착된 전술한 용해도 태그는 분자 구조와 관련하여 한 종류 이상이다).
일부 구체예들에서, 최대 2개의 유형의 용해도 태그들이 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 부착된다.
바람직한 구체예들에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 오로지 한 가지 유형의 용해도 태그를 포함한다. 이것은 상기 항체-약물 콘쥬게이트에 포함되는 모든 용해도 태그들은 동일하다 (그들은 분자 구조와 관련하여 같은 종류다)는 것을 의미한다.
일부 구체예들에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 한 종류 이상의 용해도 태그를 포함하다. 이는 상기 항체-약물 콘쥬게이트는 상이한 구조를 갖는 적어도 두 가지 상이한 유형의 용해도 태그를 포함한다 (가령, ADC에 공유결합으로 부착된 전술한 용해도 태그는 분자 구조와 관련하여 한 종류 이상이다)는 것을 의미한다.
일부 구체예들에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 최대 2개의 상이한 유형의 용해도 태그들을 포함한다.
전형적으로, 본 명세서의 ADC의 전술한 용해도 태그는 공유 결합에 의해 연계된 단당류 단위를 내포할 것이다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 단당류 단위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 단당류 단위로 구성된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "단당류"는 가수분해에 의해 더 간단한 당으로 분해될 수 없는 당이며, 알도스 또는 케토즈로 분류되며, 분자당 하나 또는 그 이상의 하이드록실 그룹(-OH)을 함유한다. 단당류의 예시에는 글루코스 (덱스트로스), 프락토스 (레불로스), 및 갈락토스가 내포된다. 단당류는 이당류(이를 테면, 수크로스 및 락토스), 올리고당 및 다당류(이를 테면, 셀룰로오스 및 전분)의 구성 요소다. 본 명세서는 용어 "단당류" 또는 "단당류 단위"는 올리고사카라이드 내 단일 단당류 잔기를 지칭할 때 이 용어를 이용한다. 올리고사카라이드의 내용에서, 단당류 단위는 전술한 단당류의 히드록실기에 의해 형성된 공유 결합(가령, 글리코시드 결합)을 통하여 또다른 단당류에 연계된 단당류다.
본원에서 사용된 바와 같이, "올리고사카라이드"란 두 가지 또는 그 이상 단당류 단위를 함유하는 화합물을 지칭한다. 바람직하게는, 용어 "올리고사카라이드"란 글리코시드 결합에 의혀 연결된 2-12개 단당류 단위를 함유하는 화합물을 지칭한다. 허용된 명명법에 따라, 올리고사카라이드는 왼쪽에 비-환원 말단이 있고, 오른쪽에 환원 말단이 있는 것으로 본원에서 묘사된다.
단당류 및 올리고사카라이드는 탄수화물 화학의 표준 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있다 (가령, Preparative Carbohydrate Chemistry (1997), editor Hanessian, publisher Marcel Dekker, Inc. (New York); Carbohydrate Chemistry: Proven Synthetic Methods (2015), editors Roy and Vidal, CRC Press; Carbohydrate Chemistry: Proven Synthetic Methods (2015), editors Roy and Vidal, CRC Press; Carbohydrate Chemistry: Liptak et al., CHR Press, Inc.; Liaqat and Eltem, Carbohydrate Polymers (2018), vol. 184, p. 243-259 참고).
대안으로, 올리고사카라이드는 생명공학적 방법으로 제조할 수 있다 (가령, Meyer et al., Biotechnological Production of Oligosaccharides-Applications in the Food Industry, Food Production and Industry (2015), Ayman Hafiz Amer Eissa, IntechOpen, DOI: 10.5772/60934; Liaqat and Eltem, Carbohydrate Polymers (2018), vol. 184, p. 243-259; Samain et al., Carbohydrate Research (1997), vol. 302, p. 35-42; Samain et al., Biotechnol. (1999), vol. 72, p. 33-47참고).
상기 기술한 접근법에 의해 제조된 올리고당의 순도를 더욱 높이기 위해, 올리고사카라이드는 유기 화학의 표준 방법, 예를 들어, Pinelo et al., Separation and Purification Technology (2009), vol. 70(1), p. 1-11에 기술된, 침전, 재결정화, 한외여과, 나노여과, 겔 투과 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 모세관 전기영동, HPLC 정제, UPLC 정제 또는 멤브레인 및 캐리어 접근법에 의해 정제될 수 있다.
단당류 및 올리고사카라이드는 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 특성화될 수 있다 (가령, Carbohydrate Chemistry (1988), editor El Khadem, Academic Press (San Diego) 참고). 여기에는 예를 들어 LC-MS/ESI MS 방법, 1D 및 2D NMR, 겔 투과 크로마토그래피 또는 이온 이동도-질량 분석법이 내포된다 (Seeberger et al., Nature (2015), vol. 526(7572), p. 241-244).
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 단당류 단위로 구성된 올리고사카라이드를 포함한다. 일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 단당류 단위로 구성된 올리고사카라이드로 구성된다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 최대 25개, 바람직하게는 최대 20개, 더욱 바람직하게는 최대 15개, 더욱 바람직하게는 최대 12개, 더욱 바람직하게는 최대 10개, 더욱 바람직하게는 최대 9개, 더욱 바람직하게는 최대 8개, 더욱 바람직하게는 최대 7개, 더욱 바람직하게는 최대 6개, 더욱 바람직하게는 최대 5개의 단당류 단위를 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 적어도 2개, 바람직하게는 적어도 3개, 더욱 바람직하게는 적어도 4개, 더욱 바람직하게는 적어도 5개의 단당류 단위를 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 5 단당류 단위를 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 3 ~ 8개, 바람직하게는 4 ~ 8개, 더욱 바람직하게는 4 ~ 7개, 더욱 바람직하게는 4 ~ 6개, 더욱 바람하게는 4개 또는 5개의 단당류 단위로 구성된다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 3 ~ 8개, 바람직하게는 4 ~ 8개, 더욱 바람직하게는 4 ~ 7개의 단당류 단위로 구성된다.
특별히 바람직한 구체예에서, 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 4 ~ 6개 단당류 단위로 구성된다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 4 또는 5개의 단당류 단위로 구성된다. 일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 5 또는 6개의 단당류 단위로 구성된다. 일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 5개 단당류 단위로 구성된다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그의 단당유 단위는 공유 결합에 의해 연계되어, 올리고사카라이드를 형성한다.
특별히 바람직한 구체예에서, 본 명세서에 따른 항체-약물 콘쥬게이트의 전술한 용해도 태그는 키토-올리고사카라이드를 포함하거나, 또는 이로 구성될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "키토-올리고사카라이드" (본원에서 "CO"로 약칭됨)란 희석된 수성 무기산으로 키틴(탈아세틸화되지 않은, 부분적으로 탈아세틸화된 또는 완전히 탈아세틸화된) 가수분해로 얻은 올리고당을 말한다. 그 결과 다양한 키토-올리고당의 혼합물이 생성되고, 이는 예를 들면, 한외여과, 겔 투과 크로마토그래피, 양이온 교환 크로마토그래피 및 모세관 전기영동에 의해 각종 키토-올리고당 종으로 추가 분리될 수 있다. 이러한 접근법에 의한 키토-올리고사카라이드의 제조는 예를 들어, Schmitz et al., Marine Drugs (2019), vol. 17(8), p. 452에서 기술된다.
키토-올리고사카라이드는 대안으로 화학적 합성에 의해 획득될 수 있다(Bohe and Crich, in: Comprehensive Organic Synthesis, 2nd edition (2014), vol. 6, editors Knochel and Molander, Elsevier Ltd.; Solid Support Oligosaccharide Synthesis and Combinatorial Carbohydrate Libraries (2001), editor Seeberger, John Wiley & Sons, Inc). 추가 대안으로, 키토-올리고사카라이드는 생명공학기술적 접근법에 의해 획득될 수 있다(가령, Samain et al., Carbohydrate Research (1997), vol. 302, p. 35-42; Samain et al., Biotechnol. (1999), vol. 72, p. 33-47 참고). 키토-올리고사카라이드는 추가 정제되고, 일반적인 올리고사카라이드의 경우 상기에서와 같이 특징화될 수 있다.
전형적으로, 키토-올리고사카라이드는 D-글루코사민(GlcN) 및/또는 N-아세틸-D-글루코사민(GlcNAc)으로 구성되어 일반식 (GlcNAc)m(GlcN)n을 생성하며, 여기서 m 및 n은 정수다. 키토-올리고사카라이드에서 단당류 단위는 전형적으로 β-(1,4)-글리코시드 링키지에 의해 연계된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "N-아세틸-D-글루코사민" (이는 또한 "N-아세틸글루코사민"으로도 불리며, "GlcNAc"으로 약칭됨)은 2-아세틸아미노-2-데옥시-D-글루코스 (또한 2-아세타아미도-2-데옥시-D-글루코스로도 불림)이다. 본원에서 글루코스는 "Glc"로 약칭된다.
본원에서 사용된 바와 같이, D-글루코사민 (또한 "글루코사민"으로도 불리며, "GlcN"으로 약칭됨)은 2-아미노-2-데옥시-D-글루코스이다.
키토-올리고사카라이드는 하기 표 1에 요약되어 있다. 화합물의 정확한 정의에 대한 CAS® 등록 번호가 제공된다.
표 1: 키토-올리고사카라이드
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Figure pct00004
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 키토-올리고사카라이드.
바람직한 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 키토-올리고사카라이드 (가령, 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 키토-올리고사카라이드).
일부 구체예들에서, 전술한 키토-올리고사카라이드는 표 1에 나타낸 키토-올리고사카라이드로부터 선택된다. 바람직하게는, 전술한 키토-올리고사카라이드는 표 1에 나타낸 3 ~ 7개 단당류 단위를 갖는 키토-올리고사카라이드이다. 더욱 바람직하게는, 전술한 키토-올리고사카라이드는 표 1에 나타낸 4 ~ 6개 단당류 단위를 갖는 키토-올리고사카라이드이다. 더욱 바람직하게는, 전술한 키토-올리고사카라이드는 표 1에 나타낸 4 또는 5개 단당류 단위를 갖는 키토-올리고사카라이드이다.
일부 구체예들에서, 본 명세서에 따른 전술한 용해도 태그의 단당류 단위 (가령, 본 명세서에 따른 전술한 용해도 태그에 포함된 단당류 단위, 본 명세서에 따른 전술한 용해도 태그는 이들 각각으로 구성됨)는 알도즈, 케토스 및 전술한 알도즈 또는 케토스의 화학적으로 변형된 형태로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알도스"는 일반 화학식 Cn(H2O)n (이때 n은 정수임)를 갖고, 분자당 단일 알데히드 그룹 (-CH=O) (링 형성하는 동안, 알데히드기는 히드록실기와 반응하여 헤미아세탈을 형성함)을 갖는 폴리히드록시 알데히드인, 단당류를 지칭한다. 알도즈의 비-제한적인 예시에는 알도헥소스 (모두 6개 탄소, 알데히드-함유하는 슈가, 가령, 글루코스, 만노스 및 갈락토스 포함), 알도펜토스 (모두 5-개 탄소 알데히드 함유하는 슈가, 가령, 자일로스 및 아라비노스 포함) 그리고 알도테트로스 (모두 4개-탄소, 알데히드 함유하는 슈가, 가령, 에리트로스 포함)들이 내포된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "케토스"는 일반 화학식 Cn(H2O)n (이때 n은 정수임)를 갖고, 분자당 단일 케톤기(=O) (링 형성하는 동안, 케톤기는 히드록실기와 반응하여 헤미케탈을 형성함)을 갖는 폴리히드록시 케톤인, 단당류를 지칭한다. 케토스의 비-제한적인 예시에는 케토헥소스 (모두 6개 탄소, 케톤-함유하는 슈가, 가령, 프락토스를 포함), 케토펜토스 (모두 5개 탄소 케톤 함유하는 슈가, 가령, 자일룰로스 및 리불로스을 포함) 그리고 케토테트로스 (모두 4개 탄소, 케토스 함유하는 슈가, 가령, 에리스룰로스를 포함)가 내포된다.
본 명세서에서, 상기에서 정의된 바의 알도즈 및 케토스는 "변형안된" 단당류로 간주된다.
단당류의 "화학적으로 변형된 형태"는 상기에서 특정된 변형안된 단당류가 아닌 단당류이며, 이는 적어도 하나의 원자 또는 분자 그룹의 추가, 제거 또는 치환으로 인해 상기 정의된 변형안된 단당류와 상이하다.
실시예에서 이용된 올리고사카라이드, CO-V (구조식 (I) 참고)는 변형안된 올리고사카라이드와 비교하여 약간 변형된다: 한 경우에는 GlcN vs. Glc (가령, 글루코스의 하이드록실기를 아미노기로 대체), 4개 경우에는 GlcNAc vs. Glc (가령, 글루코스의 히드록실기가 N-아세틸아미노기로 대체). 당업자들이 알고 있듯이, 실시예의 용해도 태그와 비교하여 더 강한 화학적 변형은 실시예의 용해도 태그와 비교하여, 용해도 태그의 특성의 더 뚜렷한 변화를 초래할 수 있다. 따라서, 본 명세서는 실시예와 비교하여 추가적인 화학적 변형을 갖는 용해도 태그를 포괄하는 한편, 실시예에서 용해도 태그로부터 덜 벗어나는 화학적 변형 정도가 보다 과도한 정도의 화학적 변형보다 바람직한 것으로 이해된다.
일부 구체예들에서, 전술한 단당류 단위는 알도즈 및 전술한 알도즈의 화학적으로 변형된 형태로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예들에서, 전술한 단당류 단위는 테트로스, 펜토스, 헥소스, 헵토스, 옥토스 그리고 테트로스, 펜토스, 헥소스, 헵토스 및 옥토스의 화학적으로 변형된 형태로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 전술한 단당류 단위는 테트로스, 펜토스, 헥소스, 및 테트로스, 펜토스 및 헥소스의 화학적으로 변형된 형태로 구성된 군에서 개별적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, 전술한 단당류 단위는 펜토스, 헥소스 그리고 펜토스 및 헥소스의 화학적으로 변형된 형태로 구성된 군에서 개별적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, 전술한 단당류 단위는 헥소스 그리고 헥소스의 화학적으로 변형된 형태로 구성된 군에서 개별적으로 선택된다.
용어 "개별적으로 선택된"이란 각 개별 단당류 단위에 대해 나열된 옵션으로부터 독립적으로 선택할 수 있음을 나타낸다. 예를 들면, 만약 올리고사카라이드의 단당류 단위가 3개 단당류 단위로 구성된다면, 펜토스 (P) 및 헥소스 (H)로 구성된 군에서 "개별적으로 선택되며", 전술한 올리고사카라이드의 제1, 제2 및 제3 단당류 단위는 펜토스 (P) 및 헥소스 (H)로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택될 수 있다. 따라서, 이 실시예에서, 조합들, 가령, PPP, PPH, PHP, PHH, HPP, HPH, HHP 및 HHH이 포괄된다.
당업자들이 알고 있듯이, 테트로스, 펜토스, 헥소스, 헵토스 및 옥토스는 화학식 Cn(H2O)n을 갖고, 이때 테트로스의 경우 n = 4이며, 펜토스의 경우 n = 5이며, 헥소스의 경우 n = 6이며, 헵토스의 경우 n = 7이며, 그리고 옥토스의 경우 n = 8이다. 테트로스, 펜토스, 헥소스, 헵토스 및 옥토스는 알도즈 또는 케토스로 존재할 수 있다.
일부 구체예들에서, 전술한 단당류 단위는 테트로스, 펜토스, 헥소스, 헵토스 및 옥토스로 구성된 군에서 개별적으로 선택된다. 바람직하게는, 전술한 단당류 단위는 테트로스, 펜토스 및 헥소스로 구성된 군에서 개별적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, 전술한 단당류 단위는 토스 및 헥소스로 구성된 군에서 개별적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, 전술한 단당류 단위는 헥소스이다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그의 전술한 단당류 단위는 화학적 변형에 의해 변형되지 않는다.
일부 구체예들에서, 전술한 테트로스, 펜토스, 헥소스, 헵토스 및 옥토스는 화학식 Cn(H2O)n을 갖고, 테트로스의 경우 n = 4이고, 펜토스의 경우 n = 5이고, 헥소스의 경우 n = 6이고, 헵토스의 경우 n = 7이고, 그리고 옥토스의 경우 n = 8이다.
일부 구체예들에서, 전술한 알도즈는 화학식 Cn(H2O)n을 갖고, 이때 바람직하게는 n은 정수이고, 4 ≤ n ≤ 12, 더욱 바람직하게는 n은 정수이고, 4 ≤ n ≤ 8, 더욱 바람직하게는 n은 정수이고, 5 ≤ n ≤ 7, 더욱 바람직하게는 n은 5 또는 6이고, 더욱 바람직하게는 n은 6이다.
일부 구체예들에서, 전술한 케토스는 화학식 Cn(H2O)n을 갖고, 이때 바람직하게는 n은 정수이고, 4 ≤ n ≤ 12, 더욱 바람직하게는 n은 정수이고, 4 ≤ n ≤ 8, 더욱 바람직하게는 n은 정수이고, 5 ≤ n ≤ 7, 더욱 바람직하게는 n은 5 또는 6이고, 더욱 바람직하게는 n은 6이다.
바람직하게는, 전술한 테트로스는 에리트로스 및 트레오스로 구성된 군에서 개별적으로 선택된다.
바람직하게는, 전술한 펜토스는 리보스, 아라비노스, 자일로스 및 라이소스로 구성된 군에서 개별적으로 선택된다.
바람직하게는, 전술한 헥소스는 알로스, 알트로스, 글루코스, 만노스, 구로스, 이도스, 갈락토스 및 타로스로 구성된 군에서 개별적으로 선택된다.
일부 구체예들에서, 전술한 단당류 단위는 D-슈가이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "D-슈가"란 해당 분야의 숙련자에게 알려진 Fischer 투영법을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그의 적어도 하나의 단당류 단위는 적어도 하나의 화학적 변형에 의해 변형된다. 일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그의 모든 단당류 단위는 적어도 하나의 화학적 변형에 의해 변형된다. 일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그의 단당류 단위는 3개 이상, 바람직하게는 2개 이상, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 화학적 변형에 의해 변형된다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그의 단당류 단위 당 화학적 변형의 평균 수는 ≤ 3이다. 바람직하게는, 전술한 용해도 태그의 단당류 단위 당 화학적 변형의 평균 수는 ≤ 2이다. 더욱 바람직하게는, 전술한 용해도 태그의 단당류 단위 당 화학적 변형의 평균 수는 ≤ 1.5이다. 더욱 바람직하게는, 전술한 용해도 태그의 단당류 단위 당 화학적 변형의 평균 수는 ≤ 1이다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 전술한 용해도 태그의 단당류 단위당 화학적 변형의 평균 수는 전술한 용해도 태그의 모든 단당류 단위에 대한 전체 화학적 변형 수를 상기 용해도 태그 내의 단당류 단위의 수로 나눔으로써 계산된다.
일부 구체예들에서, 전술한 단당류 단위의 전술한 화학적으로 변형된 형태는 적어도 하나의 화학적 변형을 갖는 전술한 단당류 단위를 형성한다. 일부 구체예들에서, 전술한 단당류 단위의 전술한 화학적으로 변형된 형태는 최대 3개 화학적 변형, 바람직하게는 최대 2개의 화학적 변형, 더욱 바람직하게는 하나의 화학적 변형을 갖는 전술한 단당류 단위를 형성한다.
일부 구체예들에서, 전술한 화학적 변형(들)은 다음에서 개별적으로 선택된다: (i) 히드록실기는 수소, 알킬, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알키닐, O-알킬, S-알킬, 카르복시알킬, 할로겐, 아미노, N-아실아미노, 아지도, 술페이트, 셀레닐 및 아지도로 구성된 군에서 선택된 치환체로 대체; (ii) 히드록실기는 술폭시드, 술폰, 황산, 황산 에스테르, 티오술페이트, 티오에스테르, 티오에테르 및 술폭시민으로 구성된 군에서 선택된 황-함유하는 모이어티로 대체; (iii) 히드록실기는 포스페이트, 포스포네이트, 포스핀, 인산 및 포스포에스테르로 구성된 군에서 선택된 포스포-함유하는 모이어티로 대체; (iv) 히드록실기는 실일기 또는 실일기의 공유적 링키지로 대체되어 전술한 히드록실기에 실일 에테르의 형성; (v) 히드록실기는 분기화된 폴리알코올로 대체; (vi) 히드록실기는 아미노산 또는 최대 3개 아미노산의 펩티드로 대체, 또는 아미노산 또는 3개 아미노산의 펩티드가 전술한 단당류 단위에 연계; (vi) 전술한 단당류 단위의 히드록실기를 갖는 아세탈 형성; (vii) 전술한 단당류 단위에 PEG (폴리에틸렌 글리콜)기의 공유적 링키지; (viii) 방향족 또는 이형방향족 치환체에 공유적 링키지; (ix) 전술한 단당류 단위의 슈가 링 내에 고리 내 이중-결합 형성.
탄수화물의 화학적 변형은 당업자에게 공지되어 있으며, 가령, The Organic Chemistry of Sugars, editors Levy and
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(2005), CRC Press/Taylor & Francis (USA); Tamburrini et al., Medicinal Research Reviews (2020), vol. 40(2), p. 495-531; Koviach-Cote and Pirinelli, Chemical Reviews (2018), vol. 118(17), p. 7986-8004; Saloranta and Leino, Synlett (2015), vol. 26(4), p. 421-425; Corsaro et al., in: Microwaves in Organic Synthesis, 2nd edition (2006), publisher Wiley-VCH Verlag, p. 579-614; Lichtenthaler, in: Methods and Reagents for Green Chemistry (2007), editors Tundo et al., publisher John Wiley & Sons, p. 23-63에 기술되어 있다.
일부 구체예들에서, 전술한 화학적 변형(들)은 다음으로부터 개별적으로 선택된다: 히드록실기는 수소, 알킬, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알키닐, O-알킬, S-알킬, 카르복시알킬, 할로겐, 아미노, N-아실아미노, 아지도, 술페이트, 셀레닐 및 아지도로 구성된 군에서 선택된 치환체로 대체.
일부 구체예들에서, 전술한 알킬은 치환된 또는 치환안된 C1-C5 알킬이며, 전술한 아실은 치환된 또는 치환안된 C1-C5 아실이며, 전술한 아실옥시는 치환된 또는 치환안된 C1-C5 아실옥시이며, 전술한 알케닐은 치환된 또는 치환안된 C1-C5 알케닐이며, 전술한 알키닐은 치환된 또는 치환안된 C1-C5 알키닐이며, 전술한 O-알킬은 치환된 또는 치환안된 C1-C5 O-알킬이며, 전술한 S-알킬은 치환된 또는 치환안된 C1-C5 S-알킬이며, 전술한 카르복시알킬은 치환된 또는 치환안된 C1-C5 카르복시알킬이며, 그리고 전술한 N-아실아미노는 치환된 또는 치환안된 C1-C5 N-아실아미노이다. 바람직하게는, 전술한 알킬은 치환안된 C1-C5 알킬, 전술한 아실은 치환안된 C1-C5 아실, 전술한 아실옥시는 치환안된 C1-C5 아실옥시, 전술한 알케닐은 치환안된 C1-C5 알케닐, 전술한 알키닐은 치환안된 C1-C5 알키닐, 전술한 O-알킬은 치환안된 C1-C5 O-알킬, 전술한 S-알킬은 치환안된 C1-C5 S-알킬, 전술한 카르복시알킬은 치환안된 C1-C5 카르복시알킬, 그리고 전술한 N-아실아미노는 치환안된 C1-C5 N-아실아미노이다.
일부 바람직한 구체예들에서, 전술한 알킬은 치환된 또는 치환안된 C1-C2 알킬이며, 전술한 아실은 치환된 또는 치환안된 C1-C2 아실이며, 전술한 아실옥시는 치환된 또는 치환안된 C1-C2 아실옥시이며, 전술한 알케닐은 치환된 또는 치환안된 C1-C2 알케닐이며, 전술한 알키닐은 치환된 또는 치환안된 C1-C2 알키닐이며, 전술한 O-알킬은 치환된 또는 치환안된 C1-C2 O-알킬이며, 전술한 S-알킬은 치환된 또는 치환안된 C1-C2 S-알킬이며, 전술한 카르복시알킬은 치환된 또는 치환안된 C1-C2 카르복시알킬이며, 그리고 전술한 N-아실아미노는 치환된 또는 치환안된 C1-C2 N-아실아미노이다. 바람직하게는, 전술한 알킬은 치환안된 C1-C2 알킬, 전술한 아실은 치환안된 C1-C2 아실이며, 전술한 아실옥시는 치환안된 C1-C2 아실옥시, 전술한 알케닐은 치환안된 C1-C2 알케닐이며, 전술한 알키닐은 치환안된 C1-C2 알키닐이며, 전술한 O-알킬은 치환안된 C1-C2 O-알킬이며, 전술한 S-알킬은 치환안된 C1-C2 S-알킬이며, 전술한 카르복시알킬은 치환안된 C1-C2 카르복시알킬이며, 그리고 전술한 N-아실아미노는 치환안된 C1-C2 N-아실아미노이다.
일부 구체예들에서, 전술한 알킬, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알키닐, O-알킬, S-알킬, 카르복시알킬, 또는 N-아실아미노는 선형이거나 또는 분기화된 것이다. 바람직하게는, 전술한 알킬, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알키닐, O-알킬, S-알킬, 카르복시알킬, 또는 N-아실아미노는 선형이다.
일부 구체예들에서, 전술한 치환된 알킬, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알키닐, O-알킬, S-알킬, 카르복시알킬, 또는 N-아실아미노는 할로겐, CN, OH, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 또는 에톡시로부터 선택된 기로 치환된다
일부 구체예들에서, 전술한 치환된 알킬, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알키닐, O-알킬, S-알킬, 카르복시알킬, 또는 N-아실아미노는 분자량이 ≤ 100 Da, 바람직하게는 분자량이 ≤ 80 Da, 더욱 바람직하게는 분자량이 ≤ 50 Da인 원자 또는 기로 치환된다.
일부 구체예들에서, 전술한 화학적 변형(들)은 다음으로부터 개별적으로 선택된다: 히드록실기는 술폭시드, 술폰, 황산, 황산 에스테르, 티오술페이트, 티오에스테르, 티오에테르 및 술폭시민으로 구성된 군에서 선택된 황-함유하는 모이어티로 대체된다 일부 바람직한 구체예들에서, 전술한 황-함유하는 모이어티의 분자량은 최대 100 Da, 더욱 바람직하게는 최대 50 Da이다.
일부 구체예들에서, 전술한 화학적 변형(들)은 다음으로부터 개별적으로 선택된다: 히드록실기는 포스페이트, 포스포네이트, 포스핀, 인산 및 포스포에스테르로 구성된 군에서 선택된 포스포-함유하는 모이어티로 대체된다. 일부 바람직한 구체예들에서, 전술한 포스포-함유하는 모이어티의 분자량은 최대 100 Da, 더욱 바람직하게는 최대 50 Da이다.
일부 구체예들에서, 전술한 화학적 변형(들)은 다음으로부터 개별적으로 선택된다: 히드록실기는 실일기로 대체되거나, 또는 전술한 히드록실기에 실일기의 공유적 링키지에 의해 실일 에테르가 형성된다. 일부 바람직한 구체예들에서, 전술한 실일기의 분자량은 최대 150 Da, 더욱 바람직하게는 최대 100 Da이다.
일부 구체예들에서, 전술한 화학적 변형(들)은 다음으로부터 개별적으로 선택된다: 히드록실기는 아미노산 또는 최대 3개 아미노산의 펩티드로 대체되거나, 아미노산 또는 최대 3개 아미노산의 펩티드기 전술한 단당류 단위에 공유적으로 링키지된다. 일부 구체예들에서, 전술한 화학적 변형(들)은 다음으로부터 개별적으로 선택된다: 전술한 단당류 단위의 히드록실기과 아세탈 형성. 일부 바람직한 구체예들에서, 단당류 단위에 공유적 링키지가 아닌 아세탈의 각 치환체는 량이 최대 100 Da, 더욱 바람직하게는 최대 50 Da의 분자량을 갖는다.
일부 구체예들에서, 전술한 화학적 변형(들)은 다음으로부터 개별적으로 선택된다: 히드록실기는 분기화된 폴리알코올로 대체된다. 일부 바람직한 구체예들에서, 전술한 분기화된 폴리알코올은 최대 8개의 히드록실기, 더욱 바람직하게는 최대 5개 히드록실기를 갖는 분기화된 폴리알코올이다.
일부 구체예들에서, 전술한 화학적 변형(들)은 다음으로부터 개별적으로 선택된다: PEG (폴리에틸렌 글리콜)기가 전술한 단당류 단위에 공유적 링키지. 일부 바람직한 구체예들에서, 전술한 PEG 그룹은 최대 1000 Da, 더욱 바람직하게는 최대 500 Da, 더욱 바람직하게는 최대 120 Da의 분자량을 갖는다.
일부 구체예들에서, 전술한 화학적 변형(들)은 다음으로부터 개별적으로 선택된다: 방향족 또는 이형방향족 치환체에 공유적 링키지. 일부 바람직한 구체예들에서, 전술한 방향족 또는 이형방향족 치환체는 최대 200 Da, 더욱 바람직하게는 최대 100 Da의 분자량을 갖는다.
일부 구체예들에서, 전술한 화학적 변형(들)은 다음으로부터 개별적으로 선택된다: 전술한 단당류 단위의 슈가 링 내 고리 내 이중-결합 형성.
일부 구체예들에서, 전술한 단당류의 전술한 화학적 변형은 전술한 단당류의 히드록실기가 수소, 아미노, N-아세틸아미노, 메틸, 메톡시 및 술페이트로 구성된 군에서 선택된 치환체로 대체된 것이다.
일부 구체예들에서, 전술한 단당류의 전술한 화학적 변형은 전술한 단당류의 히드록실기가 수소, 아미노, N-아세틸아미노, 메틸 및 메톡시로 구성된 군에서 선택된 치환체로 대체된 것이다.
일부 구체예들에서, 전술한 단당류의 전술한 화학적 변형은 전술한 단당류의 히드록실기가 수소, 아미노 및 N-아세틸아미노로 구성된 군에서 선택된 치환체로 대체된 것이다.
일부 구체예들에서, 전술한 단당류 단위의 전술한 화학적으로 변형된 형태는 전술한 단당류 단위에 1개, 2개, 또는 3개 화학적 변형, 바람직하게는 1개, 또는 2개의 화학적 변형, 더욱 바람직하게는 하나의 화학적 변형을 갖도록 한다.
일부 구체예들에서, 전술한 단당류 단위의 전술한 화학적으로 변형된 형태는 전술한 단당류 단위는 1개, 2개, 또는 3개 히드록실기가 독립적으로 대체되어 형성된다. 일부 바람직한 구체예들에서, 전술한 단당류 단위의 전술한 화학적으로 변형된 형태는 전술한 단당류 단위는 1개 또는 2개 히드록실기가 독립적으로 대체되어 형성된다. 일부 더욱 바람직한 구체예들에서, 전술한 단당류 단위의 전술한 화학적으로 변형된 형태는 전술한 단당류 단위는 1개 히드록실기가 독립적으로 대체되어 형성된다.
일부 구체예들에서, 전술한 단당류 단위의 전술한 화학적으로 변형된 형태는 전술한 단당류 단위에서 1개, 또는 2개 히드록실기는 독립적으로 수소, 아미노 그룹, N-아세틸아미노 그룹, 메틸 그룹, 메톡시 그룹 또는 술페이트 그룹에 의해 대체되어 형성된다.
일부 구체예들에서, 전술한 단당류 단위의 전술한 화학적으로 변형된 형태는 전술한 단당류 단위에서 1개, 또는 2개 히드록실기는 수소, 아미노 그룹, N-아세틸아미노 그룹, 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹에 의해 독립적으로 대체되어 형성된다.
일부 구체예들에서, 전술한 단당류 단위의 전술한 화학적으로 변형된 형태는 전술한 단당류 단위에서 1개, 또는 2개 히드록실기는 수소, 아미노 그룹 또는 N-아세틸아미노 그룹에 의해 독립적으로 대체되어 형성된다.
일부 구체예들에서, 화학적 변형으로 생긴 단당류 단위의 탄소 골격에 대한 치환체의 분자량은 800 Dalton을 넘지 않고, 바람직하게는 400 Dalton을 넘지 않고, 더욱 바람직하게는 200 Dalton을 넘지 않고, 더욱 바람직하게는 100 Dalton을 넘지 않는다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 글루코스, 글루코스의 화학적으로 변형된 형태, 갈락토스 및 갈락토스의 화학적으로 변형된 형태로 구성된 군에서 선택된 단당류 단위 이외의 단당휴 다위를 포함하지 않는다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 글루코사민 (GlcN), N-아세틸-글루코사민 (GlcNAc), 푸코스 (Fuc) 및 6-메틸-푸코스에서 선택된 단당류 단위 이외의 단당휴 다위를 포함하지 않는다. 일부 바람직한 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 글루코사민 (GlcN) 및 N-아세틸-글루코사민 (GlcNAc)로부터 선택된 단당류 만을 유일한 단당류 단위로 포함한다. 일부 더욱 바람직한 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 N-아세틸-글루코사민 (GlcNAc)을 유일한 단당류 단위로 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "푸코스" ("Fuc"로 약칭됨)는 6-데옥시-L-갈락토스이다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는/전술한 용해도 태그들은 글루코사민 (GlcN), N-아세틸-글루코사민 (GlcNAc) 및 6-메틸-푸코스로 구성된 군에서 선택된 공유적으로 연계된 단당류 단위만으로 구성된다. 일부 바람직한 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는/전술한 용해도 태그들은 글루코사민 (GlcN) 및 N-아세틸-글루코사민 (GlcNAc)로 구성된 군에서 선택된 공유적으로 연계된 단당류 단위만으로 구성된다. 일부 더욱 바람직한 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는/전술한 용해도 태그들은 공유적으로 연계된 N-아세틸-글루코사민 (GlcNAc) 단위만으로 구성된다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 적어도 3개의 N-아세틸-글루코사민 (GlcNAc) 단위, 바람직하게는 적어도 4개의 N-아세틸-글루코사민 (GlcNAc) 단위를 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 하나의 글루코사민 (GlcN)과 4개의 N-아세틸-글루코사민 (GlcNAc) 단위를 포함한다. 일부 바람직한 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는/전술한 용해도 태그들은 하나의 글루코사민 (GlcN)과 4개의 N-아세틸-글루코사민 (GlcNAc) 단위로 구성된다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그의 단당류 단위는 분기 없이 선형 방식으로 연계된다. 일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그의 단당류 단위는 분기화된 방식으로 연계된다.
일부 구체예들에서, 전술한 단당류 단위는 글리코시드 링키지, 에테르 결합, 에스테르 결합 및 또다른 단당류와의 결합에 대해 단당류 단위의 아노머 중심에 있는 히드록시기의 교환으로 구성된 군에서 개별적으로 선택된 링키지에 의해 공유적으로 연계된다. 일부 구체예들에서, 전술한 단당류 단위는 글리코시드 링키지에 의해 공유적으로 연계된다. 당업자들이 알고 있듯이, 이것은 단당류 단위는 헤미아세탈 또는 헤미케탈기 단당류 단위와 또 다른 단당류 단위의 히드록실기 사이에 형성된 공유 결합에 의해 연계된다는 것을 의미한다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그의 단당류 단위는 링 형태이다. 당업자들이 알고 있듯이, 단당류는 고리 형태 ("링 형태") 또는 열린 사슬 형태로 존재할 수 있다. 올리고사카라이드의 말단 단당류의 경우, 링 형태는 열린 사슬 형태와 평형 상태에 있을 수 있다다. 본 명세서에 따르면, 이러한 말단 단당류는 여전히 링 형태인 것으로 간주될 것이다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 전술한 용해도 태그의 GlcN 단당류 단위와 전술한 링커 사이에 공유 결합에 의해 전술한 항체-약물 콘쥬게이트 (각각 전술한 분자)에 연계된다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 전술한 용해도 태그의 GlcN 단당류 단위를 전술한 링커에 공유적으로 연계시키는 베타-알라닌기를 통하여 전술한 항체-약물 콘쥬게이트 (각각 전술한 분자)에 연계된다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 전술한 용해도 태그의 GlcN 단당류 단위와 전술한 링커 사이에 공유 결합 형성에 의해 전술한 항체-약물 콘쥬게이트 (각각 전술한 분자)에 연계된다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 전술한 링커와 전술한 용해도 태그의 단당류 단위의 탄소 2에 연계된 아미노기 사이에 공유 결합에 의해 전술한 항체-약물 콘쥬게이트 (각각 전술한 분자)에 연계된다. "탄소 2"의 숫자는 단당류의 탄소 골격에 있는 탄소 원자의 표준 번호 지정을 나타낸다 (가령, 탄소 원자는 C=O 그룹에 가장 가까운 끝에서 시작하여 골격을 따라 1에서 x까지 번호가 지정되며, (올리고사카라이드에서 C=O 그룹은 아세탈 또는 헤미아세탈을 형성할 수 있음).
바람직하게는, 전술한 아미노기는 상기 올리고사카라이드의 비-환원 말단에 있는 말단 단당류 단위의 탄소 C-2에 연결되어 있다. (가령, 상기 용해도 태그에 포함된/상기 용해도 태그가 구성하는 올리고사카라이드).
ADC 분자당 용해도 태그의 수는 용해도 태그가 항체 성분에 콘쥬게이션 전, 화학 반응에 의해 링커 또는 링커-페이로드 구조체에 부착되는 경우 편리하게 제어될 수 있다. 최종 ADC에서 용해도 태그의 수를 늘리려면, 링커/링커 페이로드 구조체 당 더 많은 용해도 태그가 포함될 수 있거나 또는 ADC에서 용해도-태그된 링커/링커-페이로드 구조체의 수가 증가할 수 있다.
당업자들이 알고 있듯이, 링커/링커-페이로드 구조체 당 더 많은 용해도 태그의 부착은 가령, 상기 링커 모티프에서 적절한 반응기의 사용으로 이루어진다. 두 반응기의 적절한 조합으로, 상기 링커/링커-페이로드 구조체 상의 하나와 태그 상의 다른 하나 (가령, 올리고사카라이드 태그에 있는 글루코사민 단위의 아미노기와 아미드 결합 형성을 위한 카르복실산, 또는 아지드/알킨 또는 할로겐/티올과 같은 조합). 상기 링커, 각각 링커-페이로드 구조체의 합성에서 초기 단계 또는 후기 단계에서 태그들이 추가될 수 있다.
대안으로, 또는 추가적으로, 항체 성분 당 링커들/링커-페이로드 구조체는 콘쥬게이션 방법의 변화로 제어될 수 있다. 예를 들면, 트랜스글루타미나제를 이용한 부위 특이적 콘쥬게이션은 항체 구성 요소당 링커/링커 페이로드 구조의 수를 인식 서열의 수로 제한하는 한편, (전장 항체의 서열에는 전형적으로 2개의 트랜스글루타미나제 인지 서열이 있지만, 이것은 항체 서열을 돌연변이시킴으로써 변경될 수 있음), 비-특이적 리신 콘쥬게이션 또는 보다 특이적인 사슬간 시스테인을 사용하면 비율을 조절할 수 있다. 이들 접근법은 또한 용해도 태그가 항체 성분에 직접적으로(즉, 링커 또는 페이로드를 통하지 않고) 커플링되는 경우, 항체 성분당 용해도 태그의 수를 제어를 허용한다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 올리고사카라이드 GlcN-GlcNAc-GlcNAc-GlcNAc-GlcNAc이다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는/각 용해도 태그는 올리고사카라이드 GlcN-GlcNAc-GlcNAc-GlcNAc-GlcNAc이다.
바람직하게는, 전술한 올리고사카라이드 GlcN-GlcNAc-GlcNAc-GlcNAc-GlcNAc는 전술한 올리고사카라이드의 GlcN 단당류 단위에 공유 결합에 의해 상기 항체-약물 콘쥬게이트의 또다른 성분에 연계된다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 O-(2-데스옥시-2-아미노-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-D-글루코피라노스이거나, 또는 이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 O-(2-데스옥시-2-아미노-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-{(6-데스옥시-2-O-메틸-α-L-갈락토피라노실)-(1→6)-O}-(2-아세타아미도-2-데스옥시-D-글루코피라노스)이거나, 또는 이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 O-(2-데스옥시-2-아미노-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-D-글루코피라노스)이거나, 또는 이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 O-(2-데스옥시-2-아미노-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-6-O-술포-D-글루코피라노스)의 나트륨염이거나, 또는 이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 O-(2-데스옥시-2-아미노-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-D-글루코피라노스)이거나, 또는 이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 N-[(3R,4R,6R)-5-[(2S,3R,4R,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아미노-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-2,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]아세트아미드이거나, 또는 이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 N-[(3R,4R,5S,6R)-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아미노-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-6-[[(2R,3S,4R,5S,6S)-4,5-디히드록시-3-메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일]옥시메틸]-2,4-디히드록시-테트라히드로피란-3-일]아세트아미드이거나, 또는 이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 N-[(3R,4R,5S,6R)-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아미노-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-2,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]아세트아미드이거나, 또는 이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 ((2R,3S,4R,5R)-5-아세타아미도-3-(((2S,3R,4R,5S,6R)-3-아세타아미도-5-(((2S,3R,4R,5S,6R)-3-아세타아미도-5-(((2S,3R,4R,5S,6R)-3-아미노-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4,6-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 술페이트 나트륨 (I)이거나, 또는 이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 N-[(3R,4R,5S,6R)-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아미노-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-2,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]아세트아미드이거나, 또는 이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 구조식 (I)을 갖는 화학기이다:
Figure pct00006
(I).
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 구조식 (II)을 갖는 화학기이다:
Figure pct00007
(II).
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 구조식 (III)을 갖는 화학기이다:
Figure pct00008
(III).
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 구조식 (IV)을 갖는 화학기이다:
Figure pct00009
(IV).
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 구조식 (I)을 갖는 화학기이다:
Figure pct00010
(I).
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 구조식 (II)을 갖는 화학기이다:
Figure pct00011
(II).
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 구조식 (III)을 갖는 화학기이다:
Figure pct00012
(III).
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 구조식 (IV)을 갖는 화학기이다:
Figure pct00013
(IV).
당업자가 이해하는 바와 같이, 구조식 (I) ~ (IV)을 갖는 화학기는 전술한 분자/항체-약물 콘쥬게이트의 각각 성분에 가령, 상기에서 기술된 또는 실시예에서 기술된 하나의 링키지 (이를 테면, 전술한 분자/항체-약물 콘쥬게이트/이의 성분과 전술한 화학적 그룹내 단당류 단위의 탄소 2에 연계된 아미노기 사이에 공유 결합)에 의해 연계될 수 있다. 만약, 구조식 (I) ~ (IV)의 화학기가 전술한 분자/항체-약물 콘쥬게이트의 각각 성분에 공유적으로 부착된 경우, 가령, 구조식 (I) ~ (IV)의 수소 원자는 전술한 분자/항체-약물 콘쥬게이트에 의해 대체될 수 있다 (가령, 구조식 (I) ~ (IV)에서 수소 원자에 의해 연계된 것으로 보이는 공유 결합은 전술한 화학적 그룹이 전술한 분자/항체-약물 콘쥬게이트/이의 성분에 공유적 링키지를 형성함)는 것으로 이해된다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 천연 항체 글리코실화는 본 발명에 따른 용해도 태그가 아니다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 N-연계된 글리칸이 아니다. 일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 N-연계된 글리칸이 아니며, N-연계된 글리칸을 포함하지 않고, 그리고 N-연계된 글리칸 내 분자 그룹이 아니다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "N-연계된 글리칸"이란 당단백질의 일부로서, 폴리펩티드 내의 아스파라긴 측쇄에 있는 질소에 공유 결합에 의해 부착된 단당류, 올리고사카라이드 또는 다당류이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "N-연계된 글리칸 내" 분자 그룹이란 전술한 N-연계된 글리칸의 화학적 구조의 일부분인 분자 그룹이다.
일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 N-연계된 글리칸 또는 O-연계된 글리칸이 아니다. 일부 구체예들에서, 전술한 용해도 태그는 N-연계된 글리칸 또는 O-연계된 글리칸이 아니며, N-연계된 글리칸 또는 O-연계된 글리칸을 포함하지 않고, 그리고 N-연계된 글리칸 또는 O-연계된 글리칸 내 분자 그룹을 포함하지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "O-연계된 글리칸"은 당단백질의 일부로써 폴리펩티드 내 세린 또는 트레오닌의 측쇄의 산소에 공유 결합에 의해 부착된 단당류 (전형적으로 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스, 또는 자일로스)이다.
일부 구체예들에서, 전술한 항체 성분은 당화되지 않거나, 또는 IgG1 중쇄의 위치 Asn 297 (EU 번호매김)에서만 글리코실화를 가진다. 바람직하게는, Asn 297에서 전술한 글리코실화는 천연 항체 글리코실화이다.
용어 "EU 번호매김 "은 Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed. (1991), editors Kabat et al., National Institutes of Health (Bethesda, USA)에서 교시된 바와 같이, EU 색인에 따른다. EU 색인은 인간 IgG1 EU 항체의 잔기 번호 매김에 기반을 둔다 (Edelman et al., Proc Natl Acad Sci USA (1969), vol. 63, p. 78-85).
일부 구체예들에서, 전술한 항체 성분 (항목 [38]의 각각 전술한 항체 또는 항원-결합 단편)은 임의의 단당류를 휴대하고 있지 않거나, 또는 상기 항체 글리코실화에서 단당류 이외의 단당류를 휴대하지 않는다. 일부 구체예들에서, 전술한 항체 성분 (항목 [38]의 각각 전술한 항체 또는 항원-결합 단편)은 임의의 항체 글리코실화를 휴대하지 않는다.
일부 구체예들에서, 전술한 항체 성분 (항목 [38]의 각각 전술한 항체 또는 항원-결합 단편)은 임의의 키토-올리고사카라이드를 포함하지 않는다. 일부 구체예들에서, 전술한 항체 성분은 임의의 단당류 단위를 포함하지 않는다.
일부 구체예들에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트 (각각 전술한 분자)는 전술한 용해도 태그(들)의 키토-올리고사카라이드(들) 이외의 키토-올리고사카라이드를 포함하지 않는다. 일부 구체예들에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 상기 항체 성분의 글리코실화의 일부분으로 (항목 [38]의 각 항체 또는 항원-결합 단편) 전술한 용해도 태그의 단당류 단위(들)과 임의선택적으로 단당류 단위 이외의 다른 단당류 단위를 포함하지 않는다. 일부 구체예들에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트 (각각 전술한 분자)는 전술한 용해도 태그의 단당류 단위(들)이외의 다른 단당류 단위를 포함하지 않는다.
일부 구체예들에서, 용해도 태그(들)을 갖는 전술한 분자는 동일한 구조, 그러나, 전술한 용해도 태그(들)이 없는 분자보다 더 높은 용해도를 갖는다.
일부 구체예들에서, 용해도 태그(들)을 갖는 전술한 ADC는 동일한 구조, 그러나 전술한 용해도 태그(들)이 없는 ADC보다 더 높은 용해도를 갖는다.
ADC의 전술한 용해도는 제형 개발 중에 적절한 완충액에서 다양한 ADC 농도 하에서 응집체 형성을 측정하여 평가할 수 있다(Kalonia et al., J. Phys. Chem. B (2016), vol. 120, p. 7062-7075; Duerr and Friess, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics (2019), vol. 139, p. 168-176), 바람직하게는 Duerr 및 Friess의 방법에 의해, 평가할 수 있다. 이 접근법을 사용하면 특정 용해도 태그가 있거나 또는 없는 ADC의 용해도를 비교할 수 있다. 아래 실험 섹션에 설명된 대로, 태그가 ADC의 용해도를 증가시키는 지에 대한우수한 첫 번째 평가는 HIC(소수성 상호작용 크로마토그래피) 실험으로도 얻을 수 있다.
일부 구체예들에서, 전술한 페이로드가 없는 상응하는 분자 (가령, 오로지 항체 성분, 링커, 그리고 전술한 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도 태그로 구성된 분자)는 정맥 내 투여에 의해 투여된 전술한 마우스의 체중 kg당 6 mg의 용량에서 마우스에 비-독성이다.
일부 구체예들에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 전술한 페이로드가 없는 상응하는 분자 (가령, 가령, 오로지 항체 성분, 링커, 그리고 전술한 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도 태그로 구성된 분자)는 마우스를 대상으로 한 동물 연구에서 간 독성 징후를 나타내지 않았다.
바람직하게는, 마우스를 사용한 전술한 동물 연구는 전술한 마우스의 체중 kg당 ADC 6mg의 용량으로 단일 정맥내 투여받은 성체 암컷 BALB/c 누드 마우스에 전술한 페이로드 없이, 전술한 분자를 하는 투여, 헤마토실린 & 에오신으로 착색한 포르말린 고정 간조직 준비 및 광학현미경으로 조직병리학적 분석하는 것과 관련되며, 이때 광학 현미경 하에서 가시적인 병변의 부재는 간 독성의 부재를 나타낸다. 이 실험을 수행할 수 있는 방법에 대한 자세한 내용은 아래 실시예 8에서 확인할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 다음으로 구성된 항체-약물 콘쥬게이트에 관계한다: (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 및 (iv) 적어도 하나의 용해도 태그.
바람직하게는, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트, 전술한 항체 성분, 전술한 적어도 하나의 페이로드, 전술한 치료요법제, 전술한 검출가능한 라벨, 전술한 링커/링커들 및 전술한 적어도 하나의 용해도 태그는 (이것이 논리적 모순으로 이어지지 않는 한) 위의 임의의 실시예에서 정의된 바와 같고, 또는 위에서 설명한 임의의 실시예의 조합에 의해 정의된 바와 같다.
용해도 향상 방법
상기에서 기술된 바와 같이, 하기 실시예 섹션에서 기술된 바와 같이, 본 명세서의 용해도 태그의 공유적 링키지로 전술한 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도의 증가가 허용된다. 따라서, 추가 측면들에서, 본 명세서는 전술한 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도를 증가시키는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 및 (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들을 포함하며, 이때 전술한 방법은 적어도 하나의 용해도 태그를 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 및 (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들로 구성되며, 이때 전술한 방법은 적어도 하나의 용해도 태그를 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다.
바람직하게는, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트, 전술한 항체 성분, 전술한 적어도 하나의 페이로드, 전술한 치료요법제, 전술한 검출가능한 라벨, 전술한 링커/링커들 및 전술한 적어도 하나의 용해도 태그는 (이것이 논리적 모순으로 이어지지 않는 한) 위의 임의의 실시예에서 정의된 바와 같고, 또는 위에서 설명한 임의의 실시예의 조합에 의해 정의된 바와 같다.
예를 들어 다양한 접근 방식으로 ADC를 준비하는 일반적인 방법은 Matsuda et al., Organic Process Research & Development (2019), vol. 23(12), p. 2647-2654; Walker et al., Bioconjugate Chemistry (2019), vol. 30(9), p. 2452-2457; Barfield and Rabuka, Methods in Molecular Biology (2018), vol. 1728 (Noncanonical Amino Acids), p. 3-16에서 찾을 수 있다.
상기 항체 성분, 페이로드 및 링커는 상기 "항체-약물 컨쥬게이트" 섹션에 기술되고, 실시예 섹션에 상세히 나타낸 바와 같이, 표준 생명공학적 방법 및 방법 합성 유기 화학에 의해 제조되고, 공유 결합될 수 있다.
상기에서 기술된 바와 같이, 섹션 "항체-약물 콘쥬게이트"에서, 본 출원에 따른 올리고사카라이드-기반의 용해도 태그는 탄수화물 화학의 표준 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있다 (가령, Preparative Carbohydrate Chemistry (1997), editor Hanessian, publisher Marcel Dekker, Inc. (New York); Carbohydrate Chemistry: Proven Synthetic Methods (2015), editors Roy and Vidal, CRC Press; Carbohydrate Chemistry: State of the Art and Challenges for Drug Development (2016), editor Cipolla, Imperial College Press (London); CRC Handbook of Oligosaccharides (1990), Vol. I-III, (published 2019), editors: Liptak et al., CHR Press, Inc.; Liaqat and Eltem, Carbohydrate Polymers (2018), vol. 184, p. 243-259 참고).
대안으로, 올리고사카라이드 태그는 생명공학적 방법으로 제조할 수 있다(가령, Meyer et al., Biotechnological Production of Oligosaccharides-Applications in the Food Industry, Food Production and Industry (2015), Ayman Hafiz Amer Eissa, IntechOpen, DOI: 10.5772/60934; Liaqat and Eltem, Carbohydrate Polymers (2018), vol. 184, p. 243-259; Samain et al., Carbohydrate Research (1997), vol. 302, p. 35-42; Samain et al., Biotechnol. (1999), vol. 72, p. 33-47 참고).
추가 정제는 예를 들어, Pinelo et al., Separation and Purification Technology (2009), vol. 70(1), p. 1-11에서 기술된 바와 같이, 재결정화 또는 침전, 나노여과, 한외여과, 겔 투과 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 모세관 전기영동, HPLC 정제, UPLC 정제 또는 막 및 캐리어 접근법을 포함하는 유기 화학의 표준 방법에 의해 수행될 수 있다.
부착 전 중간 단당류 및 올리고사카라이드 및 최종 용해도 태그는 당업자에게 공지된 표준 방법, 예를 들면, LC-MS/ESI MS 방법, 1D 및 2D NMR, GPC (겔 투과 크로마토그래피) 또는 이온 이동성-질량 분석 (가령, Carbohydrate Chemistry (1988), editor El Khadem, Academic Press (San Diego); Seeberger et al., Nature (2015), vol. 526(7572), p. 241-244)에 의해 특성화될 수 있다.
서로 다른 구성 요소의 연결을 위한 직교 접합 방법(이를 테면, 트랜스글루타미나제와 시스테인 접합의 조합)을 사용하여 높은 수준의 제어를 달성할 수 있다. 용해도 태그를 링커에 부착하는 것은 일반적으로 합성 중에 링커에 적절한 반응기를 포함시키는 것이 간단하다는 이점이 있다. 한편, 항체 성분에 대한 용해도 태그의 특이적 부착은 전형적으로 효소 접합 접근법에 의해 달성될 수 있다.
용해도 태그의 효소 추가 동안 반응 환경은 일반적으로 ADC의 단백질 구성 요소에 유해하지 않지만, 화학 반응에 의한 부착 조건은 단백질 성분의 손상을 피하기 위해 적절하게 선택되어야 한다. 적합한 조건은 항체 성분에 대한 화학적 링커 콘쥬게이션을 위한 조건으로부터 추론될 수 있다. 따라서, 태그는 예를 들어 Click Chemistry 또는 Diels Alder 유형 수정과 같은 고리 첨가 반응을 통해 추가될 수 있다(Rossin et al., Bioconjugate Chemistry (2016), vol. 27(7), p. 1697-1706) or using aldehydes (Barfield and Rabuka, Methods in Molecular Biology (2018), vol. 1728, p. 3-16).
임의선택적으로, 상기 항체-약물 콘쥬게이트에 대한 전술한 용해도 그룹의 공유 부착은 하기 기재된 바와 같은 중간체 화합물로 수행될 수 있다. 이 중간체 화합물을 얻기 위해, 표준 유기 합성 방법에 의해 활성화제 그룹을 도입하여 용해도 태그를 활성화한다. 활성제 그룹은 반응성 작용기이고, 예를 들어, 말레이미드, 할로겐-아세트아미드, 알킬 할로겐, Michael 수용체(가령, 비닐-피리딘) 또는 고리 첨가에 적합한 그룹(가령, 케톤, 하이드라존, 세미카르바존, 카르복실산, 고리 첨가에 적합한 산, 알켄 또는 알킨)일 수 있다. 후속적으로, 전술한 용해도 태그는 상기 항체-약물 콘쥬게이트 내 적합한 분자 그룹과의 반응에 의해, 상기 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계된다. 당업자가 이해할 것으로, 상기 항체-약물 콘쥬게이트에 전술한 용해도 태그의 공유적 링키지는 전술한 용해도 태그 보다는 상기 항체-약물 콘쥬게이트 상의 활성제 그룹에 의해 또한 이루어질 수 있다.
상기 항체-약물 콘쥬게이트에 에 전술한 용해도 태그의 성공적인 공유적 링키지는 그 다음 당업자에게 공지된 표준 방법, 가령, by LC-MS에 의해 확인될 수 있다.
본 명세서에서 변형 또는 작용이 "전술한 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도를 증가시키기 위한" 것으로 표시된 경우, 이는 전술한 방법을 수행한 후, 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도가 전술한 방법을 수행하기 전보다 더 높은 상황을 지칭한다.
상기 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도 증가가 실제로 달성되었는지 확인하기 위해, 전술한 용해도 태그(들)의 공유적 링키지 전과 후의 상기 항체-약물 콘쥬게이트의 전술한 용해도는 가령, 제형 개발 중 적절한 완충액에서 서로 상이한 ADC 농도에서 응집체 형성을 측정함으로써, 바람직하게는 Duerr 및 Friess의 방법에 의해 평가될 수 있다 (Kalonia et al., J. Phys. Chem. B (2016), vol. 120, p. 7062-7075; Duerr and Friess, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics (2019), vol. 139, p. 168-176). 이 접근법을 사용하면 특정 용해도 태그가 있거나 또는 없는 ADC의 용해도를 비교할 수 있다.
대안으로, HIC (소수성 상호작용 크로마토그래피) 실험은 하기 실시예 4에서 기술된 바와 같이, 실행될 수 있다. 내부 표준을 사용하여 샘플 간의 비교 가능성을 확보할 수 있다. 소수성 상호작용 크로마토그래피에서 머무름 시간이 짧다는 것은 용해도가 증가했음을 나타낸다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도를 강화시키기 위한 용해도 태그의 용도에 관계한다.
일부 구체예들에서, 전술한 용도는 전술한 용해도 태그를 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계시키는 단계와 연루된다.
전술한 용도의 일부 구체예들에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 및 (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들을 포함한다.
전술한 용도의 일부 구체예들에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 및 (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들로 구성된다.
바람직하게는, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트, 전술한 항체 성분, 전술한 적어도 하나의 페이로드, 전술한 치료요법제, 전술한 검출가능한 라벨, 전술한 링커/링커들 및 전술한 적어도 하나의 용해도 태그는 (이것이 논리적 모순으로 이어지지 않는 한) 위의 임의의 실시예에서 정의된 바와 같고, 또는 위에서 설명한 임의의 실시예의 조합에 의해 정의된 바와 같다 (상기 섹션 "항체-약물 콘쥬게이트" 참고).
상기 항체 성분, 페이로드 및 링커의 제조 및 공유적 연계, 전술한 용해도 태그의 특징화, 전술한 용해도 태그의 공유적 링키지, 전술한 용해도 태그의 성공적인 링키지의 확인, 그리고 전술한 용해도 태그가 전술한 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도 강화를 초래하였음을 증빙하는 것은 모두 상기에서 상기 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도를 증가시키는 방법에서 기술된 바와 같이 실행될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드, 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 및 (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들를 포함하며, 이때 전술한 방법은 전술한 항체-약물 콘쥬게이트가 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된 형태의 항체-약물 콘쥬게이트를 준비하는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 및 (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들로 구성되며, 이때 전술한 방법은 전술한 항체-약물 콘쥬게이트가 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된 형태의 항체-약물 콘쥬게이트를 준비하는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 및 (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들을 포함하는 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함하고, 이때 전술한 분자는 항체-약물 콘쥬게이트이다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 및 (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들로 구성된 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함하고, 이때 전술한 분자는 항체-약물 콘쥬게이트이다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 및 (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들을 포함하는 분자의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함하고, 따라서 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 및 (iv) 적어도 하나의 용해도 태그를 포함하는 항체-약물 콘쥬게이트가 만들어진다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 및 (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들로 구성된 분자의 용해도를 증가시키는 방법에 관계하며, 이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함하고, 따라서 (i) 항체 성분, (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, (iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 및 (iv) 적어도 하나의 용해도 태그로 구성된 항체-약물 콘쥬게이트가 만들어진다.
바람직하게는, 이러한 방법들에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트, 전술한 항체 성분, 전술한 적어도 하나의 페이로드, 전술한 치료요법제, 전술한 검출가능한 라벨, 전술한 링커/링커들 및 전술한 적어도 하나의 용해도 태그는 (이것이 논리적 모순으로 이어지지 않는 한) 위의 임의의 실시예에서 정의된 바와 같고, 또는 위에서 설명한 임의의 실시예의 조합에 의해 정의된 바와 같다 (상기 섹션 "항체-약물 콘쥬게이트" 참고).
상기 항체 성분, 페이로드 및 링커의 제조, 그리고 전술한 용해도 태그의 준비, 정제 및 특징화는 상기 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도를 증가시키는 방법에 해대 상기에서 기술된 바와 같이 실행될 수 있다.
전술한 항체-약물 콘쥬게이트/분자가 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된 형태의 항체-약물 콘쥬게이트/분자의 제조는 상기 항체-약물 콘쥬게이트/분자가 전술한 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된 화합물을 만든다는 것을 의미한다. 이것은 상기 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도를 증가시키는 방법에서 기술된 바와 같이 개별 성분들 (가령, 상기 항체 성분, 페이로드, 링커 및 용해도 태그)을 제조하고, 특징화시키고, 그리고 그 다음 이들을 서로 공유적으로 연계시켜 이루어질 수 있다. 상기 개별 성분들이 연계되는 순서는 제한이 없다. 따라서, 예를 들어, 합성 유기 화학의 방법에 의해 용해도 태그에 공유적으로 연계된 링커-페이로드 구조를 제조하고, 문헌 (가령, Behrens et al., Molecular Pharmaceutics (2015), vol. 12(11), p. 3986-3998; Stefano, Methods in Molecular Biology (2013), vol. 1045, p. 145-171; Dickgiesser et al., in: Methods in Molecular Biology: Enzyme-Mediated Ligation Methods (2019), editors Nuijens and Schmidt, vol. 2012, p. 135-149; Dickgiesser et al., Bioconjugate Chem. (2020), vol. 31(4), p. 1070-1076 참고)에 기술된, 그리고 하기 실시예 3에서 기술된 표준 콘쥬게이트 방법에 의해 최종 단계에서 항체 성분에 이 구조를 콘쥬게이트시키는 것 또한 가능하다.
원하는 화합물이 얻어졌다는 확인, 및 용해도 태그의 내포로 실제로 용해도가 증가되었다는 확인은 위에서 설명한 대로 수행될 수 있다.
본 명세서에 따라 ADC를 제조하기 위한 방법 및 도구
본 명세서에 따른 올리고사카라이드-기반의 용해도 태그를 갖는 항체-약물 콘쥬게이트는 섹션 "항체-약물 콘쥬게이트" 및 "용해도 강화 방법"에서 기술된 바와 같이 준비될 수 있다. 본 명세서에 따른 항체-약물 콘쥬게이트를 준비하는 추가 방법 및 도구는 하기에서 기술된다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 본 명세서에서 정의된 바의 항체-약물 콘쥬게이트를 분비하는 방법에 관계하며, 전술한 방법은 (i) (a) 본 명세서에서 정의된 바의 항체 성분을 포함하는 분자, 본 명세서에서 정의된 바의 페이로드와 본 명세서에서 정의된 바의 링크와 (b) 본 명세서에서 정의된 바의 용해도 태그 사이에 공유 결합을 형성하게 하는 반응을 실행하거나, 또는 (ii) (a) 본 명세서에서 정의된 바의 항체 성분과 (b) 본 명세서에서 정의된 바의 페이로드, 본 명세서에서 정의된 바의 링크, 본 명세서에서 정의된 바의 용해도 태그를 포함하는 분자 사이에 공유 결합이 형성되도록 하는 반응을 실행하거나, 또는 (iii) (a) 본 명세서에서 정의된 바의 항체 성분, 본 명세서에서 정의된 바의 링크와 본 명세서에서 정의된 바의 용해도 태그를 포함하는 분자 (b) 본 명세서에서 정의된 바의 페이로드 사이에 공유 결합이 형성되도록 하는 반응을 실행하거나, 또는 (iv) (a) 본 명세서에서 정의된 바의 항체 성분, 본 명세서에서 정의된 바의 링크를 포함하는 분자와 (b) 본 명세서에서 정의된 바의 용해도 태그와 본 명세서에서 정의된 바의 페이로드를 포함하는 분자 사이에 공유 결합이 형성되도록 하는 반응을 실행하여, 공유적으로 연계된 용해도 태그를 갖는 항체-약물 콘쥬게이트를 수득하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 전술한 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이다.
바람직하게는, 바람직하게는, 이러한 방법들에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트, 전술한 항체 성분, 전술한 페이로드, 전술한 치료요법제, 전술한 검출가능한 라벨, 전술한 링커 및 전술한 용해도 태그는 (이것이 논리적 모순으로 이어지지 않는 한) 위의 임의의 실시예에서 정의된 바와 같고, 또는 위에서 설명한 임의의 실시예의 조합에 의해 정의된 바와 같다 (상기 섹션 "항체-약물 콘쥬게이트" 참고).
항체 성분, 페이로드, 링커 및 용해도 태그의 준비, 정제 및 특성화는 설명된 대로 수행할 수 있다.
대안으로, ADC 합성의 중간생성물 (가령, 링커, 페이로드 및 용해도 태그를 포함하는 구성)는 이전에 제조된 구성 요소를 공유적으로 연계하는 것이 아니라, 하나의 분자에서 완전한 구조체를 점진적으로 합성함으로써 구축될 수 있다(예를 들어, 아래 실시예 1에서 보여지는 바와 같이). 합성 순서와 그 유연성은 원하는 구조로 구동되며, 다양한 접근 방식이 설명되었다.(가령, Quiles et al., Journal of Medicinal Chemistry (2010), vol. 53(2), p. 586-594; Feuillatre et al., ACS Omega (2020), vol. 5(3), p. 1557-1565; Sonzini, Bioconjugate Chemistry (2020), vol. 31(1), p. 123-129; Watkinson, BioProcess International (2017), vol. 15(10), p. 22-33).
개별 성분들의 공유적 링키지를 위해, 합성 유기 화학의 표준 방법을 사용할 수 있다 (상기 참조). 용해도 태그가 내포된 ADC의 제조가 성공적임을 확인하는 것은 상기 및 실시예에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
상기 항체-약물 콘쥬게이트의 또다른 성분에 전술한 용해도 태그의 공유적 링키지는 전술한 용해도 태그를 "활성화"시키고 (가령, 화학적 반응 그룹을 갖는 중간생성물을 형성시킴으로써), 그리고 활성화된 중간생성물이 상기 항체 약물 콘쥬게이트의 다른 성분에 공유적으로 연계되는 반응을 실행시킴으로써, 이루어질 수 있다.
따라서, 또다른 측면에서, 본 명세서는 본 명세서에 따른 항체-약물 콘쥬게이트의 제조에 사용되는 화합물에 관계하며, 이때 전술한 화합물은 활성제 그룹에 연계된 본 명세서에서 정의된 바의 용해도 태그를 포함한다.
일부 구체예들에서, 전술한 화합물은 본 명세서에서 정의된 바의 활성제 그룹에 연계된 용해도 태그로 구성된다.
바람직하게는, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트 및 전술한 용해도 태그는 (이것이 논리적 모순으로 이어지지 않는 한) 위의 임의의 실시예에서 정의된 바와 같고, 또는 위에서 설명한 임의의 실시예의 조합에 의해 정의된 바와 같다 (상기 섹션 "항체-약물 콘쥬게이트" 참고).
본원에서 사용된 바와 같이, "활성제 그룹"은 전술한 용해도 태그를 본 명세서에서 정의된 바의 다른 화합물 또는 항체-약물 콘쥬게이트, 가령, 항체 성분, 링커 또는 페이로드에 공유적으로 연계시키는데 유용한 화학적 반응 그룹이다. 당업자가 이해할 것으로, 상기 반응 그룹은 콘쥬게이션 반응에 대해 위에서 설명한 바와 같이 적합성(compatibility) 및 선택성을 기반으로 선택되어야 한다.
일부 구체예들에서, 전술한 활성제 그룹은 말레이미도, 할로겐-아세트아미드, 알킬 할로겐, Michael 수용체 (이때 전술한 Michael 수용체는 바람직하게는 비닐-피리딘임) 및 고리첨가에 적합한 그룹 (이때 고리첨가에 적합한 전술한 그룹은 바람직하게는 케톤, 히드라존, 세미카르바존, 고리 첨가에 적합한 산, 알켄 또는 알킨)으로 구성된 군에서 선택된다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 본 명세서에 따른 방법에 의해 준비된 항체-약물 콘쥬게이트에 관계한다. 본 명세서에 따른 전술한 방법은 전술한 항체-약물 콘쥬게이트/본 명세서에 따른 분자의 용해도를 증가시키는 방법, 본 명세서에 따른 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도를 강화시키기 위한 용해도 태그의 용도, 또는 본 명세서에 따른 항체-약물 콘쥬게이트를 준비하는 방법들중 임의의 것일 수 있다,
바람직하게는, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 (이것이 논리적 모순으로 이어지지 않는 한) 위의 임의의 실시예에서 정의된 바와 같고, 또는 위에서 설명한 임의의 실시예의 조합에 의해 정의된 바와 같다 (상기 섹션 "항체-약물 콘쥬게이트" 참고).
약제학적 조성물 및 의학적 용도
또다른 측면에서, 본 명세서는 본 명세서의 항체-약물 콘쥬게이트 또는 본 명세서에 따른 방법에 의해 준비된 항체-약물 콘쥬게이트를 포함하는 약제학적 조성물에 관계한다.
바람직하게는, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트 및 전술한 방법은 위의 임의의 실시예에서 정의된 바와 같고, 또는 위에서 설명한 임의의 실시예의 조합에 의해 정의된 바와 같다 (상기 섹션 "항체-약물 콘쥬게이트" 참고).
약제학적 조성물을 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다 (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed. (2012), Pharmaceutical Press).
일부 구체예들에서, 전술한 약제학적 조성물은 약제학적으로 수용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함한다.
용어 "약제학적으로 수용가능한"은 전술한 담체, 희석제 또는 부형제는 약제학적 조성물의 다른 성분과 상용성이고, 약제학적 조성물이 투여되는 환자에게 해롭지 않아 약제학적 제품에 사용될 수 있는 비독성, 불활성 물질을 나타낸다. 약제학적 조성물에서 담체, 희석제 또는 부형제로 적합한 물질들은 당업자에게 공지되어 있다 (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed. (2012), Pharmaceutical Press). 약제학적 조성물은 예를 들어, 추가 보조제, 항산화제, 완충제, 증량제, 착색제, 유화제, 충전제, 향미제, 방부제, 안정제, 현탁제 및/또는 기타 통상적인 약제학적 보조제를 추가로 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 전술한 약제학적 조성물에는 적어도 하나의 추가의 보조제, 항산화제, 완충제, 증량제, 착색제, 유화제, 충전제, 향미제, 방부제, 안정제, 현탁화제 및/또는 다른 통상적인 약제학적 보조제들이 추가로 내포된다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 약물로 사용하기 위한 본 명세서에 따른 항체-약물 콘쥬게이트 또는 본 명세서에 따른 약제학적 조성물에 관계한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 암 치료에 사용을 위한 본 명세서에 따른 항체-약물 콘쥬게이트 또는 본 명세서에 따른 약제학적 조성물에 관계한다. 또다른 측면에서, 본 명세서는 악성 종양 치료에 사용을 위한 본 명세서에 따른 항체-약물 콘쥬게이트 또는 본 명세서에 따른 약제학적 조성물에 관계한다.또다른 측면에서, 본 명세서는 염증 질환 치료에 사용을 위한 본 명세서에 따른 항체-약물 콘쥬게이트 또는 본 명세서에 따른 약제학적 조성물에 관계한다.
일부 구체예들에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트 및 전술한 약제학적 조성물은 인간의 치료에 사용하기 위한 것이다.
바람직하게는, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트 및 전술한 약제학적 조성물은 위의 임의의 실시예에서 정의된 바와 같고, 또는 위에서 설명한 임의의 실시예의 조합에 의해 정의된 바와 같다 (상기 섹션 "항체-약물 콘쥬게이트" 참고).
본 명세서의 항체-약물 콘쥬게이트를 함유하는 약물의 생산 또는 본 명세서에 따른 약제학적 조성물은 잘-공지된 약제학적 방법에 따라 수행될 수 있다. 제형 및 투여 기술에 대한 자세한 내용은 가령, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed. (2012), Pharmaceutical Press에서 찾을 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 질환의 "치료" 및 질환을 "치료하는"이란 대상체에게 약제학적 치료를 제공하는 과정, 가령, 약물을 투여하여, 전술한 질환이 경감, 감소, 최소화, 정지 또는 치유되도록, 및/또는 상기 질환으로의 재발 기회가 감소되거나 질환으로의 재발이 심지어 예방되도록 하는 것을 의미한다.
질환 치료에서 항체-약물 콘쥬게이트의 사용은 당업자에게 공지되어 있다 (가령, Coats et al., Clinical Cancer Research (2019), vol. 25(18), p. 5441-5448; Rudra, Bioconjugate Chemistry (2020), vol. 31(3), p. 462-473 참고). 따라서, 당업자는 상기 항체-약물 콘쥬게이트의 성분들, 구체적으로 항체 성분 및 상기 페이로드가 성공적인 치료를 위해 적절하게 선택해야 한다는 것을 인지한다. 예를 들면, 특이적 암 치료를 위해, 상기 ADC의 항체 성분은 상기 항체 성분이 이의 표적 항원에 결합하여 ADC가 전술한 암으로 지향되도록 선택되어야 한다 (가령, 상기 암 세포의 표면 상에 특이적으로 발견되는 종양 항원에 대한 항체 성분을 사용함으로써). 유사하게, 상기 페이로드는 원하는 치료 효과가 얻어지도록 선택되어야 한다. 예를 들면, 암 치료를 위해, 세포독성 약물이 페이로드로 선택될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 질환 치료를 필요로 하는 환자에게서 질환을 치료하는 방법에 관계하며, 이 방법은 전술한 환자에게 본 명세서의 항체-약물 콘쥬게이트 또는 본 명세서의 약제학적 조성물의 치료요법적 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트 및 전술한 약제학적 조성물은 위의 임의의 실시예에서 정의된 바와 같고, 또는 위에서 설명한 임의의 실시예의 조합에 의해 정의된 바와 같다 (상기 섹션 "항체-약물 콘쥬게이트" 참고).
"치료요법적으로 효과량"이란 질환의 증상을 완화시키는 데 필요한 작용제의 양을 의미한다. 본 명세서의 질환의 치료요법적 처리에 이용되는 활성 작용제(들) (가령, 항체 약물 콘쥬게이트 (ADC))의 효과량은 투여 방식, 대상의 연령, 체중 및 일반적인 건강에 따라 달라진다. 궁극적으로, 주치의 또는 수의사가 적절한 양과 투여 요법을 결정할 것이다. 이러한 양은 "치료요법적으로 효과적인" 양으로 지칭된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 포유류 (이를 테면, 인간, 레트, 마우스, 원숭이, 돼지, 염소, 소, 말, 개 또는 고양이)를 지칭한다. 바람직하게는, 상기 환자는 인간이다.
일부 구체예들에서, 전술한 질환은 암이다. 일부 구체예들에서, 전술한 질환은 악성 종양이다. 일부 구체예들에서, 전술한 질환은 염증 질환이다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 약물 제조용으로 본 명세서의 항체-약물 콘쥬게이트 또는 본 명세서의 약제학적 조성물의 용도에 관계한다.
또다른 측면에서, 본 명세서는 암 치료용 약물 제조를 위해 본 명세서의 항체-약물 콘쥬게이트 또는 본 명세서의 약제학적 조성물의 용도에 관계한다. 또다른 측면에서, 본 명세서는 악성 종양 치료용 약물 제조를 위해 본 명세서의 항체-약물 콘쥬게이트 또는 본 명세서의 약제학적 조성물의 용도에 관계한다. 또다른 측면에서, 본 명세서는 염증 질환 치료용 약물 제조를 위해 본 명세서의 항체-약물 콘쥬게이트 또는 본 명세서의 약제학적 조성물의 용도에 관계한다.
바람직하게는, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트 및 전술한 약제학적 조성물은 위의 임의의 실시예에서 정의된 바와 같고, 또는 위에서 설명한 임의의 실시예의 조합에 의해 정의된 바와 같다 (상기 섹션 "항체-약물 콘쥬게이트" 참고).
일부 구체예들에서, 전술한 약물은 인간에 투여용으로 준비된다.
상기 개시된 상이한 의학적 용도의 일부 구체예에서, 전술한 염증 질환은 자가면역 질환이다.
상기 개시된 상이한 의학적 용도의 일부 구체예에서, 전술한 염증 질환은 염증성 장 질환(IBD), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군 및 화농땀샘염(HS)으로 구성된 군에서 선택된다.
상기 개시된 상이한 의학적 용도의 일부 구체예에서, 전술한 암, 악성 종양 또는 염증 질환은 인간 질환이다.
또한 상기 기술된 주제와 관련하여 다음이 공개된다:
[1] 다음을 포함하는 분자:
- 표적화 모이어티, 그리고
- 적어도 하나의 용해도 태그.
[2] 다음을 포함하는 분자:
- 표적화 모이어티,
- 적어도 하나의 기능적 모이어티, 그리고
- 적어도 하나의 용해도 태그.
[3] 다음을 포함하는 분자:
- 표적화 모이어티,
- 적어도 하나의 기능적 모이어티,
- 전술한 기능적 모이어티와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 그리고
- 적어도 하나의 용해도 태그.
[4] 다음으로 구성된 분자:
- 표적화 모이어티, 그리고
- 적어도 하나의 용해도 태그.
[5] 다음으로 구성된 분자:
- 표적화 모이어티,
- 적어도 하나의 기능적 모이어티, 그리고
- 적어도 하나의 용해도 태그.
[6] 다음으로 구성된 분자:
- 표적화 모이어티,
- 적어도 하나의 기능적 모이어티,
- 전술한 기능적 모이어티와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 그리고
- 적어도 하나의 용해도 태그.
[7] 상기 분자의 용해도를 증가시키는 방법에서, 전술한 분자는 표적화 모이어티를 포함하고, 이때 전술한 방법은 전술한 분자에 적어도 하나의 용해도 태그를 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다.
[8] 상기 분자의 용해도를 증가시키는 방법에서, 전술한 분자는 다음을 포함하고:
- 표적화 모이어티, 그리고
- 적어도 하나의 기능적 모이어티,
이때 전술한 방법은 전술한 분자에 적어도 하나의 용해도 태그를 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다.
[9] 상기 분자의 용해도를 증가시키는 방법에서, 전술한 분자는 다음을 포함하고:
- 표적화 모이어티,
- 적어도 하나의 기능적 모이어티, 그리고
- 전술한 기능적 모이어티와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들,
이때 전술한 방법은 전술한 분자에 적어도 하나의 용해도 태그를 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다.
[10] 상기 분자의 용해도를 증가시키는 방법에서, 전술한 분자는 표적화 모이어티로 구성되며, 이때 전술한 방법은 전술한 분자에 적어도 하나의 용해도 태그를 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다.
[11] 상기 분자의 용해도를 증가시키는 방법에서, 전술한 분자는 다음으로 구성되고:
- 표적화 모이어티, 그리고
- 적어도 하나의 기능적 모이어티,
이때 전술한 방법은 전술한 분자에 적어도 하나의 용해도 태그를 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다.
[12] 상기 분자의 용해도를 증가시키는 방법에서, 전술한 분자는 다음으로 구성되고:
- 표적화 모이어티,
- 적어도 하나의 기능적 모이어티, 그리고
- 전술한 기능적 모이어티와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들,
이때 전술한 방법은 전술한 분자에 적어도 하나의 용해도 태그를 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다.
[13] 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에서, 전술한 화학적 화합물은 표적화 모이어티를 포함하고, 이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함한다.
[14] 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에서, 전술한 화학적 화합물은 다음을 포함하고:
- 표적화 모이어티, 그리고
- 적어도 하나의 기능적 모이어티,
이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함한다.
[15] 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에서, 전술한 화학적 화합물은 다음을 포함하고:
- 표적화 모이어티,
- 적어도 하나의 기능적 모이어티, 그리고
- 전술한 기능적 모이어티와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들,
이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함한다.
[16] 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에서, 전술한 화학적 화합물은 표적화 모이어티로 구성되며, 이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함한다.
[17] 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에서, 전술한 화학적 화합물은 다음으로 구성되고:
- 표적화 모이어티, 그리고
- 적어도 하나의 기능적 모이어티,
이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함한다.
[18] 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에서, 전술한 화학적 화합물은 다음으로 구성되고:
- 표적화 모이어티,
- 적어도 하나의 기능적 모이어티, 그리고
- 전술한 기능적 모이어티와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들,
이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함한다.
[19] 항목 [13] ~ [18] 중 임의의 하나의 항목에 따른 방법에서, 이때 전술한 화학적 화합물의 모든 성분들은 공유적으로 연계된다.
[20] 분자의 용해도를 강화시키기 위한 용해도의 용도에서, 전술한 분자는 표적화 모이어티를 포함한다.
[21] 분자의 용해도를 강화시키기 위한 용해도의 용도에서, 전술한 분자는 다음을 포함한다:
- 표적화 모이어티, 그리고
- 적어도 하나의 기능적 모이어티.
[22] 분자의 용해도를 강화시키기 위한 용해도의 용도에서, 전술한 분자는 다음을 포함한다:
- 표적화 모이어티,
- 적어도 하나의 기능적 모이어티, 그리고
- 전술한 기능적 모이어티와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들.
[23] 분자의 용해도를 강화시키기 위한 용해도의 용도에서, 전술한 분자는 표적화 모이어티로 구성된다.
[24] 분자의 용해도를 강화시키기 위한 용해도의 용도에서, 전술한 분자는 다음으로 구성된다:
- 표적화 모이어티, 그리고
- 적어도 하나의 기능적 모이어티.
[25] 분자의 용해도를 강화시키기 위한 용해도의 용도에서, 전술한 분자는 다음으로 구성된다:
- 표적화 모이어티,
- 적어도 하나의 기능적 모이어티, 그리고
- 전술한 기능적 모이어티와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들.
[26] 항목 [20] ~ [25] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용도는 전술한 분자에 적어도 하나의 용해도 태그를 공유적으로 연계시키는 단계가 연루된다.
[27] 항목 [1] ~ [6] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [26] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 분자의 모든 성분들은 공유적으로 연계된다.
[28] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [27] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 표적 분자 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 분자 그룹이다.
[29] 항목 [28] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 표적 분자는 바이오분자다.
[30] 항목 [28] ~ [29] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 표적 분자는 상기 세포의 표면에 있는 수용체다.
[31] 항목 [28] ~ [30] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 표적 분자는 상기 표적 세포의 표면 상에 존재하는 항원이다.
[32] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [31] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [31] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [31] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 상기 표적 세포의 표면 상에 존재하는 항원에 특이적으로 결합할 수 있다.
[33] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [32] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [32] 중 임의의 하나에 따른 용도, 또는 항목 [20] ~ [32] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 단백질, 펩티드, 펩티드 모방체, 핵산, 올리고뉴클레오티드 또는 소분자를 포함한다.
[34] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [33] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [33] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [33] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 단백질, 펩티드, 펩티드 모방체, 핵산, 올리고뉴클레오티드 및 소분자로 구성된 군에서 선택된다.
[35] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [34] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [34] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [34] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 단백질이다.
[36] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [35] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [35] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [35] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 단백질이다.
[37] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [36] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [36] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [36] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 상기 표적 세포의 표면에 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질 리간드인 단백질이거나, 또는 이를 포함한다.
[38] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [37] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [37] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [37] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 항체 또는 이의 항원-결합 단편인 단백질이거나, 또는 이를 포함한다.
[39] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [38] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [38] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [38] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 항체 성분인 단백질이거나, 또는 이를 포함한다.
[40] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [39] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [39] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [39] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 적어도 30개 아미노산을 포함하는 단백질이거나, 또는 이를 포함한다.
[41] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [40] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [40] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [40] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 2 ~ 30개 아미노산으로 구성된 펩티드이거나, 또는 이를 포함한다.
[42] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [41] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [41] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [41] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 펩티드를 포함한다.
[43] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [34] 또는 [41] ~ [42] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [34] 또는 [41] ~ [42] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [34] 또는 [41] ~ [42] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 펩티드이다.
[44] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [35] 또는 [37] ~ [42] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [35] 또는 [37] ~ [42] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [35] 또는 [37] ~ [42] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 펩티드 모방체를 포함한다.
[45] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [34] 또는 [44] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [34] 또는 [44] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [34] 또는 [44] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 펩티드 모방체이다.
[46] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [35] 또는 [37] ~ [42] 또는 [44] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [35] 또는 [37] ~ [42] 또는 [44] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [35] 또는 [37] ~ [42] 또는 [44] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 DNA 또는 RNA인 핵산이거나, 또는 이를 포함한다.
[47] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [35] 또는 [37] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [35] 또는 [37] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [35] 또는 [37] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 핵산을 포함한다.
[48] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [34] 또는 [46] ~ [47] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [34] 또는 [46] ~ [47] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [34] 또는 [46] ~ [47] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 핵산이다.
[49] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [35] 또는 [37] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [48] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [35] 또는 [37] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [48] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [35] 또는 [37] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [48] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
[50] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [34] 또는 [46] ~ [49] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [34] 또는 [46] ~ [49] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [34] 또는 [46] ~ [49] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 올리고뉴클레오티드이다.
[51] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [35] 또는 [37] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [35] 또는 [37] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [35] 또는 [37] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 분자량이 < 1000 Da인 소분자이거나, 또는 이를 포함한다
[52] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27]to [35] 또는 [37] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [35] 또는 [37] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [35] 또는 [37] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 소분자를 포함한다.
[53] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [34] 또는 [51] ~ [52] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [34] 또는 [51] ~ [52] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [34] 또는 [51] ~ [52] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 소분자이다.
[54] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [53] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [53] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [53] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 슈가가 아니다.
[55] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [54] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [54] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [54] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 슈가를 포함하지 않는다.
[56] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [55] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [55] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [55] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 적어도 100 Da의 분자량을 갖는다.
[57] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [56] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [56] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [56] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 적어도 500 Da의 분자량을 갖는다.
[58] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [50] ~ [57] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [50] ~ [57] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [50] ~ [57] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 적어도 1000 Da의 분자량을 갖는다.
[59] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [52] 또는 [54] ~ [58] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [52] 또는 [54] ~ [58] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [52] 또는 [54] ~ [58] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 적어도 2000 Da의 분자량을 갖는다.
[60] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [42] 또는 [44] ~ [49] 또는 [52] 또는 [54] ~ [59] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [42] 또는 [44] ~ [49] 또는 [52] 또는 [54] ~ [59] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [42] 또는 [44] ~ [49] 또는 [52] 또는 [54] ~ [59] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 적어도 10 kDa의 분자량을 갖는다.
[61] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [42] 또는 [44] ~ [49] 또는 [52] 또는 [54] ~ [60] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [42] 또는 [44] ~ [49] 또는 [52] 또는 [54] ~ [60] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [42] 또는 [44] ~ [49] 또는 [52] 또는 [54] ~ [60] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 적어도 50 kDa의 분자량을 갖는다.
[62] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [42] 또는 [44] ~ [49] 또는 [52] 또는 [54] ~ [61] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [42] 또는 [44] ~ [49] 또는 [52] 또는 [54] ~ [61] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [42] 또는 [44] ~ [49] 또는 [52] 또는 [54] ~ [61] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 적어도 100 kDa의 분자량을 갖는다.
[63] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [62] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [62] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [62] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 최대 10 MDa의 분자량을 갖는다.
[64] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [63] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [63] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [63] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 최대 5 MDa의 분자량을 갖는다.
[65] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [64] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [64] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [64] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 최대 1 MDa의 분자량을 갖는다.
[66] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [65] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [65] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [65] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 최대 200 kDa의 분자량을 갖는다.
[67] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [61] 또는 [63] ~ [66] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [61] 또는 [63] ~ [66] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [61] 또는 [63] ~ [66] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 최대 50 kDa의 분자량을 갖는다.
[68] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [60] 또는 [63] ~ [67] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [60] 또는 [63] ~ [67] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [60] 또는 [63] ~ [67] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 최대 10 kDa의 분자량을 갖는다.
[69] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [59] 또는 [63] ~ [68] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [59] 또는 [63] ~ [68] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [59] 또는 [63] ~ [68] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 최대 2000 Da의 분자량을 갖는다.
[70] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [58] 또는 [63] ~ [69] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [58] 또는 [63] ~ [69] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [58] 또는 [63] ~ [69] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 최대 1000 Da의 분자량을 갖는다.
[71] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [70] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [70] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [70] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 인체에서 생물학적, 화학적, 치료 및/또는 진단 기능을 수행할 수 있는 화학적 엔터티이다.
[72] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [71] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [71] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [71] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이다.
[73] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [72] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [72] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [72] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 치료요법제이다.
[74] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [72] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [72] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [72] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 검출가능한 라벨이다.
[75] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [74] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [74] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [74] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨인 페이로드이다.
[76] 항목 [75] 중 임의의 하나에 따른 분자, 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 페이로드는 치료요법제이다.
[77] 항목 [75]의 하나에 따른 분자, 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 페이로드는 검출가능한 라벨이다.
[78] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [77] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [77] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [77] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 단백질, 펩티드, 펩티드 모방체, 핵산, 올리고뉴클레오티드 또는 소분자를 포함한다.
[79] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [78] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [78] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [78] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 단백질, 펩티드, 펩티드 모방체, 핵산, 올리고뉴클레오티드 또는 소분자이다.
[80] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [79] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [79] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [79] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 단백질을 포함한다.
[81] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [80] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [80] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [80] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 단백질이다.
[82] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [81] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [81] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [81] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 적어도 30개 아미노산을 포함하는 단백질이거나, 또는 이를 포함한다.
[83] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [82] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [82] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [82] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 2 ~ 30개 아미노산으로 구성된 펩티드이거나, 또는 이를 포함한다.
[84] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [83] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [83] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [83] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 펩티드를 포함한다.
[85] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [79] 또는 [83] ~ [84] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [79] 또는 [83] ~ [84] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [79] 또는 [83] ~ [84] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 펩티드이다.
[86] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [79] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [79] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [79] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 펩티드 모방체를 포함한다.
[87] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [79] 또는 [86] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [79] 또는 [86] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [79] 또는 [86] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 펩티드 모방체이다.
[88] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [80] 또는 [82] ~ [84] 또는 [86] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [80] 또는 [82] ~ [84] 또는 [86] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [80] 또는 [82] ~ [84] 또는 [86] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 DNA 또는 RNA인 핵산이거나, 또는 이를 포함한다.
[89] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [80] 또는 [82] ~ [84] 또는 [86] 또는 [88] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [80] 또는 [82] ~ [84] 또는 [86] 또는 [88] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [80] 또는 [82] ~ [84] 또는 [86] 또는 [88] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 핵산을 포함한다.
[90] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [79] 또는 [88] ~ [89] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [79] 또는 [88] ~ [89] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [79] 또는 [88] ~ [89] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 핵산이다.
[91] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [80] 또는 [82] ~ [84] 또는 [86] 또는 [88] ~ [90] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [80] 또는 [82] ~ [84] 또는 [86] 또는 [88] ~ [90] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [80] 또는 [82] ~ [84] 또는 [86] 또는 [88] ~ [90] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
[92] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [79] 또는 [88] ~ [91] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [79] 또는 [88] ~ [91] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [79] 또는 [88] ~ [91] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 올리고뉴클레오티드이다.
[93] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [80] 또는 [82] ~ [84] 또는 [86] 또는 [88] ~ [89] 또는 [91] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [80] 또는 [82] ~ [84] 또는 [86] 또는 [88] ~ [89] 또는 [91] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [79] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 소분자를 포함한다.
[94] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [79] 또는 [93] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [79] 또는 [93] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [79] 또는 [93] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 소분자이다.
[95] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [80] 또는 [82] ~ [84] 또는 [86] 또는 [88] ~ [89] 또는 [91] 또는 [93] ~ [94] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [80] 또는 [82] ~ [84] 또는 [86] 또는 [88] ~ [89] 또는 [91] 또는 [93] ~ [94] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [80] 또는 [82] ~ [84] 또는 [86] 또는 [88] ~ [89] 또는 [91] 또는 [93] ~ [94] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 분자량이 < 1000 Da인 소분자이거나, 또는 이를 포함한다.
[96] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [80] 또는 [82] ~ [84] 또는 [86] 또는 [88] ~ [89] 또는 [91] 또는 [93] ~ [95] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [80] 또는 [82] ~ [84] 또는 [86] 또는 [88] ~ [89] 또는 [91] 또는 [93] ~ [95] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [80] 또는 [82] ~ [84] 또는 [86] 또는 [88] ~ [89] 또는 [91] 또는 [93] ~ [95] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 소분자를 포함한다.
[97] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [79] 또는 [93] ~ [96] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [79] 또는 [93] ~ [96] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [79] 또는 [93] ~ [96] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 소분자이다.
[98] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [97] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [97] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [97] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 슈가가 아니다.
[99] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [98] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [98] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [98] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티 슈가를 포함하지 않는다.
[100] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [99] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [99] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [99] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 적어도 100 Da의 분자량을 갖는다.
[101] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [100] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [100] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [100] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 적어도 500 Da의 분자량을 갖는다.
[102] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [101] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [101] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [101] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 적어도 1000 Da의 분자량을 갖는다.
[103] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [102] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [102] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [102] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 적어도 2000 Da의 분자량을 갖는다.
[104] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [84] 또는 [86] ~ [91] 또는 [93] 또는 [95] ~ [103] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [84] 또는 [86] ~ [91] 또는 [93] 또는 [95] ~ [103] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [84] 또는 [86] ~ [91] 또는 [93] 또는 [95] ~ [103] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 적어도 10 kDa의 분자량을 갖는다.
[105] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [84] 또는 [86] ~ [91] 또는 [93] 또는 [95] ~ [104] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [84] 또는 [86] ~ [91] 또는 [93] 또는 [95] ~ [104] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [84] 또는 [86] ~ [91] 또는 [93] 또는 [95] ~ [104] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 적어도 50 kDa의 분자량을 갖는다.
[106] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [84] 또는 [86] ~ [91] 또는 [93] 또는 [95] ~ [105] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [84] 또는 [86] ~ [91] 또는 [93] 또는 [95] ~ [105] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [84] 또는 [86] ~ [91] 또는 [93] 또는 [95] ~ [105] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 적어도 100 kDa의 분자량을 갖는다.
[107] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [102] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [102] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [102] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 분자량이 최대 1000 Da의 분자량을 갖는다.
[108] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [103] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [103] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [103] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 분자량이 최대 2000 Da의 분자량을 갖는다.
[109] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [104] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [104] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [104] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 분자량이 최대 10 kDa의 분자량을 갖는다.
[110] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [105] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [105] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [105] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 분자량이 최대 50 kDa의 분자량을 갖는다.
[111] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [106] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [106] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [106] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 분자량이 최대 200 kDa의 분자량을 갖는다.
[112] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [106] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [106] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [106] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 분자량이 최대 1 MDa의 분자량을 갖는다.
[113] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [106] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [106] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [106] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 적어도 하나의 기능적 모이어티는 분자량이 최대 5 MDa의 분자량을 갖는다.
[114] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [113] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [113] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [113] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 분자와 동일한 구조를 갖지만, 단, 전술한 용해도 태그(들)이 없는 비교 분자의 등전점 (pI)은 5-9이다.
[115] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [114] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [114] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [114] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 분자와 동일한 구조를 갖지만, 그러나 전술한 용해도 태그(들)이 없는 비교 분자는 항체 트라스투주맙과 이의 Fc 영역에 공유적으로 연계된 아우리스타틴 2개 사본을 갖는 항체 트라스투주맙으로 구성된 화합물의 용해도와 동일한 조건 하에서 비교하여, ± 50%, 바람직하게는 ± 30% 범위에 속하는 용해도(PBS ml 당 화합물의 g으로 표시됨; 25 ℃, PBS에서 측정된 용해도 (인산염-완충된 염수: 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 10 mM Na2HPO4, 1.8 mM KH2PO4, pH 7.4))를 갖는다.
[116] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [115] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [115] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [115] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 분자당 기능적 모이어티의 수는 1 ~ 15이다.
[117] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [116] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [116] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [116] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 분자당 기능적 모이어티의 수는 1 ~ 10이다.
[118] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [117] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [117] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [117] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 분자당 기능적 모이어티의 수는 1 ~ 8이다.
[119] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [118] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [118] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [118] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 분자당 기능적 모이어티의 수는 1 ~ 4이다.
[120] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [119] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [119] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [119] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 상기 분자는 하나의, 그러나 1개를 넘지 않는 기능적 모이어티를 포함한다.
[121] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [119] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [119] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [119] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 분자당 기능적 모이어티의 수는 2 ~ 8의 범위 안에 있다.
[122] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [119] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [119] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [119] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 분자당 기능적 모이어티의 수는 4 ~ 8의 범위 안에 있다.
[123] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [122] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [122] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [122] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 분자당 표적화 모이어티의 수는 1 ~ 15이다.
[124] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [123] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [123] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [123] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 분자당 표적화 모이어티의 수는 1 ~ 10이다.
[125] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [124] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [124] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [124] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 분자당 표적화 모이어티의 수는 1 ~ 8이다.
[126] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [125] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [125] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [125] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 분자당 표적화 모이어티의 수는 1 ~ 4이다.
[127] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [126] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [126] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [126] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 상기 분자는 하나의, 그러나 1개를 넘지 않는 표적화 모이어티를 포함한다.
[128] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [126] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [126] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [126] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 분자당 표적화 모이어티의 수는 2 ~ 8의 범위 안에 있다.
[129] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [126] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [126] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [126] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 분자당 표적화 모이어티의 수는 4 ~ 8의 범위 안에 있다.
[130] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [129] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [129] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [129] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 분자는 다음을 포함하는 항체-약물 콘쥬게이트이다:
(i) 항체 성분,
(ii) 적어도 하나의 페이로드, 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며,
(iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 그리고
(iv) 적어도 하나의 용해도 태그.
[131] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [130] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [130] 중 임의의 하나에 중 임의의 하나에 따른 방법, 항목 [20] ~ [130] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 분자는 다음으로 구성된 항체-약물 콘쥬게이트이다:
(i) 항체 성분,
(ii) 적어도 하나의 페이로드, 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며,
(iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 그리고
(iv) 적어도 하나의 용해도 태그.
[132] 다음을 포함하는, 항체-약물 콘쥬게이트:
(i) 항체 성분,
(ii) 적어도 하나의 페이로드, 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며,
(iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 그리고
(iv) 적어도 하나의 용해도 태그.
[133] 다음으로 구성된 항체-약물 콘쥬게이트:
(i) 항체 성분,
(ii) 적어도 하나의 페이로드, 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며,
(iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 그리고
(iv) 적어도 하나의 용해도 태그.
[134] 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도를 증가시키는 방법에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 다음을 포함한다:
(i) 항체 성분,
(ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 그리고
(iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들,
이때 전술한 방법은 적어도 하나의 용해도 태그를 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다.
[135] 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도를 증가시키는 방법에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 다음으로 구성된다:
(i) 항체 성분,
(ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 그리고
(iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들,
이때 전술한 방법은 적어도 하나의 용해도 태그를 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계시키는 것을 포함한다.
[136] 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도를 증가시키는 방법에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 다음을 포함한다:
(i) 항체 성분,
(ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 그리고
(iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들,
이때 전술한 방법은 전술한 항체-약물 콘쥬게이트가 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된 형태의 항체-약물 콘쥬게이트를 준비하는 것을 포함한다.
[137] 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도를 증가시키는 방법에서, 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 다음으로 구성된다:
(i) 항체 성분,
(ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 그리고
(iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들,
이때 전술한 방법은 전술한 항체-약물 콘쥬게이트가 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된 형태의 항체-약물 콘쥬게이트를 준비하는 것을 포함한다.
[138] 다음을 포함하는 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법:
(i) 항체 성분,
(ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 그리고
(iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들,
이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함하고,
이때 전술한 분자는 항체-약물 콘쥬게이트이다.
[139] 다음으로 구성된 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법:
(i) 항체 성분,
(ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 그리고
(iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들,
이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함하고,
이때 전술한 분자는 항체-약물 콘쥬게이트이다.
[140] 다음을 포함하는 분자의 용해도를 증가시키는 방법:
(i) 항체 성분,
(ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 그리고
(iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들,
이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함하고, 따라서 다음을 포함하는 항체-약물 콘쥬게이트가 생성된다:
(i) 항체 성분,
(ii) 적어도 하나의 페이로드, 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며,
(iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 그리고
(iv) 적어도 하나의 용해도 태그.
[141] 다음으로 구성된 분자의 용해도를 증가시키는 방법:
(i) 항체 성분,
(ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 그리고
(iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들,
이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함하고, 따라서 다음으로 구성된 항체-약물 콘쥬게이트가 생성된다:
(i) 항체 성분,
(ii) 적어도 하나의 페이로드, 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며,
(iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 그리고
(iv) 적어도 하나의 용해도 태그.
[142] 전술한 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도를 강화시키기 위한 용해도 태그의 용도.
[143] 항목 [142] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용도는 전술한 용해도 태그를 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계시키는 단계에 연루된다.
[144] 항목 [142] ~ [143] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 다음을 포함한다:
(i) 항체 성분,
(ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 그리고
(iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들.
[145] 항목 [142] ~ [144] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 다음으로 구성된다:
(i) 항체 성분,
(ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 그리고
(iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들.
[146] 항목 [39] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [39] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [39] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [145] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체 성분은 무손상 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
[147] 항목 [39] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [39] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [39] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [146] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체 성분은 무손상 항체이다.
[148] 항목 [39] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [39] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [39] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [146] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체 성분은 무손상 항체의 항원-결합 단편이다.
[149] 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] ~ [147] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [147] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [147] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [147] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체 성분 (항목 [38]의 각 전술한 항체)은 단일클론성 항체 또는 다중클론성 항체다.
[150] 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] ~ [147] 또는 [149] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [147] 또는 [149] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [147] 또는 [149] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [147] 또는 [149] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체 성분 (항목 [38]의 각 전술한 항체)는 단일클론성항체이다.
[151] 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] ~ [147] 또는 [149] ~ [150] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [147] 또는 [149] ~ [150] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [147] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 [149] ~ [150] 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [147] 또는 [149] ~ [150] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체 성분 (항목 [38]의 각 전술한 항체)는 단일-특이적 항체 또는 이중-특이적 항체이다.
[152] 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] ~ [151] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [151] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [151] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [151] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체 성분 (항목 [38]의 각 전술한 항체)는 이중-특이적 항체 또는 전술한 이중-특이적 항체가 특이적인 두 항원 모두에 결합할 수 있는 이의 항원-결합 단편이다.
[153] 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] ~ [147] 또는 [149] ~ [152] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [147] 또는 [149] ~ [152] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [147] 또는 [149] ~ [152] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 항목 [38]의 전술한 항체는 이중-특이적 항체다.
[154] 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] ~ [147] 또는 [149] ~ [153] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [147] 또는 [149] ~ [153] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [147] 또는 [149] ~ [153] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [147] 또는 [149] ~ [153] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체 성분 (항목 [38]의 각 전술한 항체)는 키메라 항체, 인간화된 항체 및 인간 항체로 구성된 군에서 선택된 항체다.
[155] 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] ~ [147] 또는 [149] ~ [154] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [147] 또는 [149] ~ [154] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [147] 또는 [149] ~ [154] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [147] 또는 [149] ~ [154] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체 성분 (항목 [38]의 각 전술한 항체)는 IgG1 항체, IgG2 항체, IgG3 항체, IgG4 항체, Ig항체, IgM 항체, 및 이의 하이브리드로 구성된 군에서 선택된 항체다.
[156] 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [146] 또는 [148] 또는 [152] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항원-결합 단편은 Fab, Fab', (Fab')2, Fv, scFv, 디아바디 및 VHH로 구성된 군에서 선택된다.
[157] 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156]] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항원-결합 단편은 Fab, Fab', (Fab')2 및 Fv로 구성된 군에서 선택된다.
[158] 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [157] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [157] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [157] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [157] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항원-결합 단편은 scFv, 디아바디 및 VHH로 구성된 군에서 선택된다.
[159] 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [158] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [158] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [158] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [158] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항원-결합 단편은 단일클론성 항체 또는 다중클론성 항체의 항원-결합 단편이다.
[160] 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [159] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [159] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [159] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [159] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항원-결합 단편은 단일클론성 항체의 항원-결합 단편이다.
[161] 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [160] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [160] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [160] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [160] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항원-결합 단편은 단일-특이적 항체 또는 이중-특이적 항체의 항원-결합 단편이다.
[162] 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [161] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [161] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [161] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 항목 [38]의 전술한 항원-결합 단편은 전술한 이중-특이적 항체가 특이적인 두 항원 모두에 결합할 수 있는, 이중-특이적 항체의 항원-결합 단편이다.
[163] 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [162] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [162] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [162] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [162] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항원-결합 단편은 키메라 항체, 인간화된 항체 및 인간 항체로 구성된 군에서 선택된 항체의 항원-결합 단편이다.
[164] 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [163] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [163] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [163] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [146] 또는 [148] 또는 [152] 또는 [156] ~ [163] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항원-결합 단편은 IgG1 항체, IgG2 항체, IgG3 항체, IgG4 항체, Ig 항체, IgM 항체, 및 이의 하이브리드로 구성된 군에서 선택된 항체의 항원-결합 단편이다.
[165] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [164] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [164] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [164] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [144] ~ [164] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티/전술한 항체 성분 (항목 [38]의 각 전술한 항체)는 상기 표적 세포의 표면 상에 존재하는 항원에 특이적으로 결합할 수 있다.
[166] 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] ~ [165] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [165] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [165] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [165] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체 성분 (항목 [38]의 각 전술한 항체)는 상기 표적 세포의 표면 상에 존재하는 항원에 대항하는 항체 또는 이러한 항체의 항원-결합 단편이다.
[167] 항목 [165] ~ [166] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 표적 세포의 표면 상에 존재하는 전술한 항원은 다른 세포 유형들의 표면상에 있는 것보다 전술한 표적 세포의 표면 상에 더 풍부하게 존재한다.
[168] 항목 [165] ~ [167] 중 임의의 하나에 따른 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 표적 세포의 표면 상에 존재하는 전술한 항원은 전술한 표적 세포의 표면 상에 존재하지만, 그러나 다른 세포 유형의 표면에는 실질적으로 존재하지 않는다.
[169] 항목 [165] ~ [168] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 표적 세포의 표면 상에 존재하는 전술한 항원은 전술한 표적 세포의 표면 상에 존재하지만, 그러나 다른 세포 유형의 표면에는 존재하지 않는다.
[170] 항목 [165] ~ [169] 중 임의의 하나에 따른 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 항체 성분 (항목 [38]의 각 전술한 항체)이 전술한 표적 세포의 표면 상에 존재하는 전술한 항원에 전술한 결합으로 상기 항체-약물 콘쥬게이트가 전술한 표적 세포로 특이적으로 동원되는 것이 허용된다.
[171] 항목 [165] ~ [170] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 표적 세포의 표면 상에 존재하는 전술한 항원은 종양 항원 및 면역 세포 항원으로 구성된 군에서 선택된다.
[172] 항목 [165] ~ [171] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 표적 세포의 표면 상에 존재하는 전술한 항원은 종양 항원이다.
[173] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [172] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [172] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [172] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [144] ~ [172] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티/전술한 항체 성분 (항목 [38]의 각 전술한 항체)는 종양 항원 및 면역 세포 항원으로 구성된 군에서 선택된 항원에 특이적으로 결합할 수 있다.
[174] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [173] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [173] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [173] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [144] ~ [173] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티/전술한 항체 성분 (항목 [38]의 각 전술한 항체)는 종양 항원에 특이적으로 결합할 수 있다.
[175] 항목 [171] ~ [174] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 종양 항원은 상기 종양 세포의 표면 상에 존재하는 항원이다.
[176] 항목 [171] ~ [175] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 종양 항원은 CD1 Ia, CD4, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD52, CD30, CD33, CD37, CD40L, CD52, CD56, CD70, CD72, CD74, CD79a, CD79b, CD138, CD163, Her2, Her3, EGFR, Mucl8,,인테그린, PSMA, CEA, BLys, ROR1, NaPi2b, NaPi3b, CEACAM5, Muc1, 인테그린 avb6, Met, Trop2, BCMA, 디시알로강글리오사이드 GD2, B-PR1B, E16, STEAP1, 0772P, Sema 5b, ETBR, MSG783, STEAP2, Trp4, CRIPTO, FcRH1, FcRH2, NCA, IL20R-알파, 브레비칸, EphB2R, ASLG659, PSCA, GEDA, BAFF-R, CXCR5, HLA-DOB, P2X5, LY64, IRTA2, TENB2, PSMA, FOLH1, STR5, SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4, TGAV, ITGB6, CA9, EGFRvlll, IL2RA, AXL, CD3Q, TNFRSF8, TNFRSF17, CTAGs, CTA; CD174/푸코실전이효소 3 (Lewis Blood Group), CLEC14A, GRP78, HSPA5, ASG-5, ENPP3, PRR4, GCC, GUCY2C, Liv-1, SLC39A8, 5T4, NCMA1, CanAg, FOLR1, GPN B, TIM-1, HAVCR1, 민딘/RG-1, B7-H4, VTCN1, PTK7, SDC1, 클라우딘 (바람직하게는 클라우딘 18.2), RON, MST1 R, EPHA2, MS4A1, TNC (테나신 C), FAP, DKK-1, CS1/SLAMF7, ENG (엔도글린), ANXA1 (아넥신 A1), VCAM-1 (CD106) 및 엽산염 수용체 알파로 구성된 군에서 선택된다.
[177] 항목 [171] ~ [176] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 종양 항원은 xCT, gpNMB, 탄산 탈수효소 IX (CAIX), cKIT, c-MET, 종양-연합된 당단백질 72 (TAG-72), TROP-2, TRA-1-60, TRA, TNF-알파, TM4SF1, TIM-1, TAA, TA-MUC1 (종양-특이적 에피토프 of 뮤신-1), 소르틸린 (SORT1), STn, STING, STEAP-1, SSTR2, SSEA-4, SLITRK6, SLC44A4, SLAMF7, SAIL, 수용체 티로신 키나제 (RTK), ROR2, ROR1, RNF43, 프로락틴 수용체 (PRLR), 다형성 상피 점액 (PEM), 포스파티딜세린 (PS), 포스파티딜 세린, PTK7, PSMA, PD-L1, P-Cadherin, OX001L, OAcGD2, 넥틴-4, NaPi2b, NOTCH3, 메소텔린 (MSLN), MUC16, MTX5, MTX3, MT1-MMP, MRC2, MET, MAGE, Ly6E, Lewis Y 항원, LRRC15, LRP-1, LIV-1, LHRH, LGR5, LGALS3BP, LAMP-1, KLK2, KAAG-1, IL4R, IL7R, IL1RAP, IL-4, IL-3, IL-2, IL-13R, IGF-1R, HSP90, HLA-DR, HER-3, HER-2, Globo H, GPR20, GPC3, GPC-1, GD3, GD2, GCC, FSH, FOLR-알파, FOLR, FLT3, FGFR3, FGFR2, FCRH5, EphA3, EphA2, EpCAM, ETBR, ENPP3, EGFRviii, EGFR, EFNA4, 다이사데린, DR5 (사멸 수용체 5), DPEP3, DLL3, DLK-1, DCLK1, Cripto, 카텝신 D, CanAg, CXCR5, CSP-1, CLL-1, CLDN6, CLDN18.2, CEACAM6, CEACAM5, CEA, CDH6, CD79b, CD74, CD71, CD70, CD56, CD51, CD48, CD46, CD45, CD44v6, CD40L, CD38, CD37, CD352, CD33, CD317, CD30, CD300f, CD3, CD25, CD248, CD228, CD22, CD205, CD20, CD19, CD184, CD166, CD147, CD142, CD138, CD123, CCR7, CA9, CA6, C4.4a, BCMA, B7-H4, B7,-H3, Axl, ASCT2, AMHRII, ALK, AG-7, ADAM-9, 5T4, 4-1BB로 구성된 군에서 선택된다.
[178] 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] ~ [177] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [177] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [177] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [40] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [177] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체 성분 (항목 [38]의 각 전술한 항체)은 제1 항원-결합 부위와 제2 항원-결합 부위를 갖는다.
[179] 항목 [178]에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 제1 항원-결합 부위는 종양 항원에 특이적으로 결합하고, 전술한 제2 항원-결합 부위는 종양 항원에 특이적으로 결합한다.
[180] 항목 [178] ~ [179] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 제1 항원-결합 부위와 전술한 제2 항원-결합 부위는 상이한 항원에 결합할 수 있다.
[181] 항목 [165] ~ [171] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 표적 세포의 표면 상에 존재하는 전술한 항원은 면역 세포 항원이다.
[182] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [178] 또는 [180] ~ [181] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [178] 또는 [180] ~ [181] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [178] 또는 [180] ~ [181] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [144] ~ [178] 또는 [180] ~ [181] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 표적화 모이어티/전술한 항체 성분 (항목 [38]의 각 전술한 항체)는 면역 세포 항원에 특이적으로 결합할 수 있다.
[183] 항목 [171] 또는 [173] 또는 [178] 또는 [180] ~ [182] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 면역 세포 항원은
- 면역 세포의 표면 상에 존재하는 항원,
- 면역 세포에 의해 분비되는 분자인 항원, 또는
- 면역 세포 상의 수용체와 상호작용하는 분자인 항원이다.
[184] 항목 [171] 또는 [173] 또는 [178] 또는 [180] ~ [183] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 면역 세포 항원은 CD80, CD86, B7H3, TNF-α, TGF-β, TGF-β2, TGF-1, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12, IL-13, IL-22, IL-23, 인터페론 수용체, PD-1, PD-L1, CTLA4, MSR1 및 엽산염 수용체 베타로 구성된 군에서 선택된다.
[185] 항목 [183] ~ [184] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 면역 세포는 B 세포, T 세포 또는 수지상 세포이다.
[186] 항목 [183] ~ [185] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 면역 세포는 T 세포이다.
[187] 항목 [171] 또는 [173] 또는 [178] 또는 [180] ~ [186] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 면역 세포 항원에 전술한 항체 성분 (항목 [38]의 각 전술한 항체)의 결합은 면역자극성 또는 면역억제성 효과를 갖는다.
[188] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [187] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [187] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [131] 또는 [146] ~ [187] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 분자는 오로지 한 가지 유형의 기능적 모이어티를 포함한다.
[189] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [188] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [188] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [188] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [144] ~ [188] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 오로지 한 가지 유형의 페이로드를 포함한다.
[190] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [189] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [189] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [189] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [189] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 상기 항체-약물 콘쥬게이트의 약물-항체 비율 (DAR)은 1 ~ 15이다.
[191] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [190] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [190] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [190] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [190] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 상기 항체-약물 콘쥬게이트의 약물-항체 비율 (DAR)은 1 ~ 10이다.
[192] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [191] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [191] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [191] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [191] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 상기 항체-약물 콘쥬게이트의 약물-항체 비율 (DAR)은 1 ~ 8이다.
[193] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [192] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [192] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [192] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [192] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 상기 항체-약물 콘쥬게이트의 약물-항체 비율 (DAR)은 1 ~ 4이다.
[194] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [193] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [193] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [193] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [193] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 상기 항체-약물 콘쥬게이트의 약물-항체 비율 (DAR)은 2 ~ 8의 범위 안에 있다.
[195] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [194] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [194] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [194] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [194] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 상기 항체-약물 콘쥬게이트의 약물-항체 비율 (DAR)은 4 ~ 8의 범위 안에 있다.
[196] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [73] 또는 [75] ~ [76] 또는 [78] ~ [131] 또는 [146] ~ [195] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [195] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [73] 또는 [75] ~ [76] 또는 [78] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [195] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [73] 또는 [75] ~ [76] 또는 [78] ~ [131] 또는 [144] ~ [195] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 페이로드 (각각 전술한 기능적 모이어티)는 치료요법제다.
[197] 항목 [196] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 치료요법제는 세포독성제, 항-염증제, 면역자극제 또는 면역억제제다.
[198] 항목 [196] ~ [197] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 치료요법제는 세포독성제다.
[199] 항목 [197] ~ [198] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 상기 세포독성제는 미소관 형성의 억제제, EG5 억제제 및 DNA 손상 작용제로 구성된 군에서 선택된다.
[200] 항목 [199]에 따른 용도에서, 이때 전술한 미소관 형성의 억제제는 아우리스타틴, 메이탄시노이드 및 투부리신으로 구성된 군에서 선택된다.
[201] 항목 [200]에 따른 분자, 또는 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 아우리스타틴은 아우리스타틴 E, MMAE 또는 MMAF이다.
[202] 항목 [200] ~ [201] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 아우리스타틴은 아우리스타틴 E 또는 MMAE이다.
[203] 항목 [200] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 메이탄시노이드는 메이탄신, DM1, DM2, DM3 및 DM4로 구성된 군에서 선택된다.
[204] 항목 [200] 또는 [203] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 메이탄시노이드는 메이탄신, DM2 및 DM4로 구성된 군에서 선택된다.
[205] 항목 [199]에 따른 용도에서, 이때 전술한 EG5 억제제는 이스페니십, 필라네십, 리트로네십 및 K858로 구성된 군에서 선택된다.
[206] 항목 [199]에 따른 용도에서, 이때 전술한 DNA 손상 작용제는 토포이소메라제 I 억제제, 토포이소메라제 II 억제제 및 DNA 알킬화 작용제로 구성된 군에서 선택된다.
[207] 항목 [200] 또는 [206] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 상기 세포독성제는 토포이소머라아제 I 억제제다.
[208] 항목 [206] 또는 [207] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 토포이소메라제 I 억제제는 엑사테칸, 캄포토테신, SN38, Dxd 및 이의 변이체들로 구성된 군에서 선택되며, 이때, 바람직하게는, 전술한 토포이소메라제 I 억제제는 엑사테칸, SN38 또는 Dxd이다.
[209] 항목 [200] 또는 [206] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 상기 세포독성제는 토포이소머라아제 II 억제제다.
[210] 항목 [206] 또는 [209] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 토포이소머라아제 II 억제제는 독소루비신 또는 이의 변이체, 바람직하게는 독소루비신다.
[211] 항목 [200] 또는 [206] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 상기 세포독성제는 DNA 알킬화 작용제다.
[212] 항목 [206] 또는 [211] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 DNA 알킬화 작용제는 듀오카르마이신, CBI 이량체, 피롤로벤조디아제핀 및 이의 변이체들로 구성된 군에서 선택되며, 이때, 바람직하게는, 전술한 DNA 알킬화 작용제는 듀오카르마이신, CBI 이량체 및 디아제핀 (바람직하게는 피롤로벤조디아제핀 또는 인돌리노벤조디아제핀)으로 구성된 군에서 선택된다.
[213] 항목 [196] ~ [198] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 상기 치료요법제는 아우리스타틴, MMAE (모노메틸 아우리스타틴 E), 듀오카르마이신, CBI (사이클로프로판벤즈[e]인돌린) 이량체, 메이탄신, 피롤로벤조디아제핀 및 인돌리노벤조디아제핀으로 구성된 군에서 선택된다.
[214] 항목 [196] ~ [198] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 상기 세포독성제는 엑사테칸, 듀오카르마이신 또는 CBI 이량체이다.
[215] 항목 [196] ~ [198] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 상기 치료요법제는 아우리스타틴, 듀오카르마이신, CBI (사이클로프로판벤즈[e]인돌린) 이량체 및 메이탄시노이드로 구성된 군에서 선택된다.
[216] 항목 [196] ~ [198] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 상기 치료요법제는 MMAE (모노메틸 아우리스타틴 E), 듀오카르마이신, CBI (사이클로프로판벤즈[e]인돌린) 이량체 및 메이탄시노이드 DM4로 구성된 군에서 선택된다.
[217] 항목 [196] ~ [198] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 상기 치료요법제는 돌라스타틴, 아우리스타틴, MMAE, MMAF, 앰버스타틴 269, 아우리스타틴 101, 아우리스타틴 f, 아우리스타틴 w, CEN-106, CM1, DGN462, DGN549, DM1, DM2, DM4, 독소루비신, 듀오카르마이신, 엑사테칸, OX-4235, PNU-159682, 라파마이신, SG3199, SG1882, SN-38, 투부리신, 아마니틴, 아미노프테린, 안트라사이클린, 칼리케아미신, 캄포토테신, 후지마이신, 헤미아스텔린, 메이탄시노이드, PBD, 라파마이신, 빈블라스틴으로 구성된 군에서 선택된다.
[218] 항목 [196] ~ [197] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 상기 치료요법제는 항-염증제다.
[219] 항목 [197] 또는 [218] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 상기 항-염증제는 글루코코르티코이드 수용체 효현제다.
[220] 항목 [197] 또는 [218] ~ [219] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 항-염증제는 스테로이드이다.
[221] 항목 [197] 또는 [218] ~ [220] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 상기 항-염증제는 코르티솔, 코르티손 아세테이트, 베클로메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트림시놀론, 부데소니드, 덱사메타손, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트 및 모메타손으로 구성된 군에서 선택된다.
[222] 항목 [197] 또는 [218] ~ [219] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 항-염증제는 비-스테로이드성 항-염증제다.
[223] 항목 [222] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 비-스테로이드성 항-염증제는 Cox2 억제제다.
[224] 항목 [196] ~ [197] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 상기 치료요법제는 면역자극제다.
[225] 항목 [197] 또는 [224] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 면역자극제는 TLR7 효현제, TLR8 효현제, TLR7 길항제, TLR8 길항제, Sting 억제제, TGF 베타 억제제, a2A 억제제 및 a2B 억제제로 구성된 군에서 선택된다.
[226] 항목 [196] ~ [197] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 상기 치료요법제는 면역억제제다.
[227] 항목 [197] 또는 [226] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 면역억제제는 IMDH (이노신 일인산 탈수소효소) 억제제, mTor (라파마이신의 기계적 표적) 억제제, SYK (비장 티로신 키나제) 억제제, JAK (야누스 키나제) 억제제 및 칼시뉴린 억제제로 구성된 군에서 선택된다.
[228] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [72] 또는 [74] ~ [75] 또는 [77] ~ [131] 또는 [146] ~ [195] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [195] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [72] 또는 [74] ~ [75] 또는 [77] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [195] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [72] 또는 [74] ~ [75] 또는 [77] ~ [131] 또는 [144] ~ [195] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 페이로드는 검출가능한 라벨이다.
[229] 항목 [228] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 상기 검출가능한 라벨은 방사능동위원소, 형광 화합물 또는 효소다.
[230] 항목 [228] ~ [229] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 상기 검출가능한 라벨은 시아닌 염료, 설포-시아닌 염료, Alexa Fluor®염료 (분자 Probes/Thermo Fisher Scientific), DyLight® Fluor 염료(Dyomics/Thermo Fisher Scientific), FluoProbes® 염료 (Interchim), Seta® 염료 (SETA BioMedicals) 및 IRISTM 염료 (Cyanine Technologies)로 구성된 군에서 선택된다.
[231] 항목 [228] ~ [230] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 상기 검출가능한 라벨은 Cy2, Cy3, Cy3B, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy7로 구성된 군에서 선택된 시아닌 염료다.
[232] 항목 [228] ~ [231] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 상기 검출가능한 라벨은 술포-Cy2, 술포-Cy3, 술포-Cy3B, 술포-Cy3.5, 술포-Cy5, 술포-Cy5.5, 술포-Cy7로 구성된 군에서 선택된 술포-시아닌 염료다.
[233] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [232] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [232] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [232] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] 또는 [27] ~ [131] 또는 [144] ~ [232] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 링커/전술한 각 링커들은 최대 1,500 Da인 분자량을 갖는다.
[234] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [233] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [233] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [233] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] 또는 [27] ~ [131] 또는 [144] ~ [233] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 링커/전술한 각 링커들은 최대 1,000 Da인 분자량을 갖는다.
[235] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [234] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [234] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [234] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] 또는 [27] ~ [131] 또는 [144] ~ [234] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 링커/전술한 각 링커들은 최대 500 Da인 분자량을 갖는다.
[236] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [235] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [235] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [235] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] 또는 [27] ~ [131] 또는 [144] ~ [235] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 링커는/전술한 링커들은 세포외 환경에서 안정적이다.
[237] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [236] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [236] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [236] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] 또는 [27] ~ [131] 또는 [144] ~ [236] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 링커는/전술한 링커들은 세포 내 환경에서 안정적이다.
[238] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [236] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [236] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [236] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] 또는 [27] ~ [131] 또는 [144] ~ [236] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 링커는/전술한 링커들은 세포 내 환경에 노출될 때 절단된다.
[239] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [238] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [238] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [238] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] 또는 [27] ~ [131] 또는 [144] ~ [238] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 링커는/전술한 링커들은 효소적 또는 화학적 절단에 의해 절단가능하다.
[240] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [239] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [239] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [239] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] 또는 [27] ~ [131] 또는 [144] ~ [239] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 링커는/전술한 링커들은 효소적 절단에 의해 절단가능하다.
[241] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [239] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [239] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [239] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] 또는 [27] ~ [131] 또는 [144] ~ [239] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 링커는/전술한 링커들은 화학적 절단에 의해 절단가능하다.
[242] 항목 [239] 또는 [240] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 효소적 절단은 글리코시다제, 프로테아제 또는 에스테라제에 노출에 의해 절단된다.
[243] 항목 [239] ~ [242] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 효소적 절단은 종양-특이적 효소, 바람직하게는 종양-특이적 프로테아제 또는 에스테라제에 노출에 의한 것이다.
[244] 항목 [242] ~ [243] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 프로테아제는 카텝신이다.
[245] 항목 [242] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 글리코시다제는 글루쿠로니다아제이다.
[246] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [245] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [245] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [245] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] 또는 [27] ~ [131] 또는 [144] ~ [245] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 링커/전술한 링커들에는 프로테아제 절단 부위, 바람직하게는 카텝신 B 절단 부위가 내포된다.
[247] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [246] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [246] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [246] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] 또는 [27] ~ [131] 또는 [144] ~ [246] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 링커/전술한 링커들에는 글루쿠로니드가 내포된다.
[248] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [239] 또는 [241] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [239] 또는 [241] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [239] 또는 [241] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] 또는 [27] ~ [131] 또는 [144] ~ [239] 또는 [241] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 화학적 절단에 의해 절단가능한 전술한 링커는 pH-민감성 링커이며/이때 화학적 절단에 의해 절단가능한 전술한 링커들은 pH-민감성 링커들이다.
[249] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [239] 또는 [241] 또는 [248] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [239] 또는 [241] 또는 [248] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [239] 또는 [241] 또는 [248] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] 또는 [27] ~ [131] 또는 [144] ~ [239] 또는 [241] 또는 [248] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 링커/전술한 링커들에는 히드라존이 내포된다.
[250] 항목 [239] 또는 [241] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [239] 또는 [241] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [239] 또는 [241] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [239] 또는 [241] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 화학적 절단에 의해 절단가능한 전술한 링커는 환원 조건 하에서 절단가능하며/이때 전술한 링커들은 절단가능한 환원 조건 하에서 화학적 절단에 의해 절단가능하다.
[251] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [239] 또는 [241] 또는 [250] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [239] 또는 [241] 또는 [250] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [239] 또는 [241] 또는 [250] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] 또는 [27] ~ [131] 또는 [144] ~ [239] 또는 [241] 또는 [250] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 링커/전술한 링커들에는 이황화물 링키지가 내포된다.
[252] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [251] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [251] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [251] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] 또는 [27] ~ [131] 또는 [144] ~ [251] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 링커/전술한 링커들은 카텝신 B 절단 부위, 글루쿠로니드 또는 이황화물 링키지를 포함한다.
[253] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [252] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [252] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [252] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [252] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 상기 표적화 모이어티 또는 기능적 모이어티/모이어티들 또는 상기 링커(들)에 공유 결합에 의해 연계된다.
[254] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [253] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [253] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [146] ~ [253] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 상기 표적화 모이어티에 공유 결합에 의해 연계된다.
[255] 항목 [2] ~ [3] 또는 [5] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [254]의 분자, 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [254] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [8] ~ [9] 또는 [11] ~ [12] 또는 [14] ~ [15] 또는 [17] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [254] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [21] ~ [22] 또는 [24] ~ [131] 또는 [146] ~ [254] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 기능적 모이어티/모이어티들에 공유 결합에 의해 연계된다.
[256] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [255] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [255] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [255] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] ~ [131] 또는 [146] ~ [255] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 상기 링커(들)에 공유 결합에 의해 연계된다.
[257] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [256] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [256] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [256] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] ~ [131] 또는 [144] ~ [256] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 상기 항체 성분, 상기 적어도 하나의 페이로드 또는 상기 링커(들)에 공유 결합에 의해 연계된다.
[258] 항목 [39] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] ~ [257] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [257] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [39] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [257] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [39] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [257] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 전술한 항체 성분에 공유 결합에 의해 연계된다.
[259] 항목 [75] ~ [131] 또는 [146] ~ [258] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [258] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [75] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [258] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [75] ~ [131] 또는 [144] ~ [258] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 전술한 적어도 하나의 페이로드에 공유 결합에 의해 연계된다.
[260] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [259] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [259] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [259] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] ~ [131] 또는 [144] ~ [259] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 전술한 링커(들)에 공유 결합에 의해 연계된다.
[261] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [260] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [260] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [260] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] ~ [131] 또는 [144] ~ [260] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은
- 상기 항체 성분에 공유결합에 의해 연계되지만, 그러나 상기 적어도 하나의 페이로드 또는 상기 링커(들)에는 연계 안되거나, 또는
- 상기 적어도 하나의 페이로드에 공유결합에 의해 연계되지만, 그러나 상기 항체 성분 또는 상기 링커(들)에는 연계 안되거나, 또는
- 상기 링커(들)에 공유결합에 의해 연계되지만, 그러나 상기 항체 성분 또는 상기 적어도 하나의 페이로드에는 연계 안된다.
[262] 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] ~ [261] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [261] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [261] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [261] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 상기 항체 성분 (그러나, 상기 적어도 하나의 페이로드 또는 상기 링커(들)에는 연계안됨)에만 공유 결합에 의해 연계된다.
[263] 항목 [75] ~ [131] 또는 [146] ~ [261] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [261] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [75] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [261] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [75] ~ [131] 또는 [144] ~ [261] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 오로지 상기 적어도 하나의 페이로드 (그러나 상기 항체 성분 또는 상기 링커(들)에는 연계안됨)에만 공유 결합에 의해 연계된다.
[264] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [261] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [261] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [261] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] ~ [131] 또는 [144] ~ [261] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 오로지 상기 링커(들) (그러나 상기 항체 성분 또는 상기 적어도 하나의 페이로드에는 연계안됨)에만 공유 결합에 의해 연계된다.
[265] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [264] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [264] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [264] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [264] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 (i) ~ (iii) 중 적어도 하나에 공유 결합에 의해 연계된다.
[266] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [265] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [265] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [265] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [265] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 다음중 적어도 하나에 공유 결합에 의해 연계된다:
(i) 상기 항체 성분,
(ii) 상기 적어도 하나의 페이로드,
(iii) 전술한 페이로드/페이로드들과 전술한 항체-약물 콘쥬게이트의 항체 성분을 공유적으로 연계시키는 링커/링커들
.
[267] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [266] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [266] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [266] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [266] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 상기 항체 성분 (i), 상기 페이로드(들) (ii) 그리고 상기 링커(들) (iii)은 공유적으로 연계된다.
[268] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [267] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [267] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [267] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [267] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 상기 항체 성분 (i), 상기 페이로드(들) (ii), 상기 링커(들) (iii) 그리고 전술한 용해도 태그(들) (iv)은 공유적으로 연계된다.
[269] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [268] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 분자는 적어도 하나의 용해도 태그를 포함한다.
[270] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [269] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [269] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [269] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 분자는 적어도 2개 용해도 태그를 포함한다.
[271] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [270] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [270] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [270] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 분자는 적어도 3개 용해도 태그를 포함한다.
[272] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [271] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [271] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [271] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 분자는 적어도 4개 용해도 태그를 포함한다.
[273] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [272] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [272] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [272] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 분자는 최대 10개 용해도 태그를 포함한다.
[274] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [273] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [273] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [273] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 분자는 최대 8개의 용해도 태그를 포함한다.
[275] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [274] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [274] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [274] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 분자는 최대 6개의 용해도 태그를 포함한다.
[276] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [275] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [275] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [275] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 분자는 최대 4개의 용해도 태그를 포함한다.
[277] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [270] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [270] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [270] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 분자는 최대 2개의 용해도 태그를 포함한다.
[278] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [269] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [269] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [269] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 분자는 오로지 하나의 용해도 태그를 포함한다.
[279] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [277] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [277] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [277] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 분자는 적어도 1개, 그리고 최대 4개의 용해도 태그를 포함한다.
[280] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [276] 또는 [279] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [276] 또는 [279] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [276] 또는 [279] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 분자는 적어도 3개, 그리고 최대 10개 용해도 태그를 포함한다.
[281] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [280] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [280] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [280] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 적어도 하나의 용해도 태그는 전술한 분자에 공유적으로 연계된다.
[282] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [277] 또는 [279] ~ [281] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [277] 또는 [279] ~ [281] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [277] 또는 [279] ~ [281] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 적어도 2개의 용해도 태그는 전술한 분자에 공유적으로 연계된다.
[283] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [276] 또는 [279] ~ [282] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [276] 또는 [279] ~ [282] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [276] 또는 [279] ~ [282] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 적어도 3개의 용해도 태그는 전술한 분자에 공유적으로 연계된다.
[284] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [276] 또는 [279] ~ [283] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [276] 또는 [279] ~ [283] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [276] 또는 [279] ~ [283] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 적어도 4개의 용해도 태그는 전술한 분자에 공유적으로 연계된다.
[285] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [284] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [284] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [284] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 최대 10개의 용해도 태그는 전술한 분자에 공유적으로 연계된다.
[286] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [285] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [285] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [285] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 최대 6개의 용해도 태그는 전술한 분자에 공유적으로 연계된다.
[287] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [286] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [286] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [286] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 최대 4개의 용해도 태그는 전술한 분자에 공유적으로 연계된다.
[288] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [287] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [287] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [287] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 최대 2개의 용해도 태그는 전술한 분자에 공유적으로 연계된다.
[289] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [288] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [288] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [288] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 오로지 하나의용해도 태그가 전술한 분자에 공유적으로 연계된다.
[290] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [289] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [289] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [289] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 적어도 1개의, 그리고 최대 4개의 용해도 태그들 용해도 태그가 전술한 분자에 공유적으로 연계된다.
[291] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [276] 또는 [279] ~ [290] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [276] 또는 [279] ~ [290] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [276] 또는 [279] ~ [290] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 적어도 3개의, 그리고 최대 10개의 용해도 태그가 전술한 분자에 공유적으로 연계된다.
[292] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [266] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 적어도 하나의 용해도 태그를 포함한다.
[293] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 또는 [292] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 적어도 2개의 용해도 태그를 포함한다.
[294] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [293] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [293] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [293] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 또는 [292] ~ [293] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 적어도 3개의 용해도 태그를 포함한다.
[295] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [294] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [294] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [294] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 또는 [292] ~ [294] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 적어도 4개의 용해도 태그를 포함한다.
[296] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [295] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [295] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [295] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 또는 [292] ~ [295] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 최대 10개의 용해도 태그를 포함한다.
[297] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [296] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [296] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [296] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 또는 [292] ~ [296] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 최대 8개의 용해도 태그를 포함한다.
[298] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [297] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [297] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [297] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 또는 [292] ~ [297] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 최대 6개의 용해도 태그를 포함한다.
[299] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [298] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [298] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [298] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 또는 [292] ~ [298] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 최대 4개의 용해도 태그를 포함한다.
[300] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [293] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [293] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [293] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 또는 [292] ~ [293] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 최대 2개의 용해도 태그를 포함한다.
[301] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [295] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [295] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [295] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 또는 [292] ~ [295] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 적어도 1개의, 그리고 최대 4개의 용해도 태그를 포함한다.
[302] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [299] 또는 [301] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [299] 또는 [301] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [299] 또는 [301] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 또는 [292] ~ [299] 또는 [301] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 적어도 3개의, 그리고 최대 10개의 용해도 태그를 포함한다.
[303] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 또는 [292] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 오로지 하나의 용해도 태그를 포함한다.
[304] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [303] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [303] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [303] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 또는 [292] ~ [303] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 적어도 하나의 용해도 태그는 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계된다.
[305] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [302] 또는 [304] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [302] 또는 [304] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [302] 또는 [304] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 또는 [292] ~ [302] 또는 [304] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 적어도 2개의 용해도 태그들은 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계된다.
[306] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [299] 또는 [301] ~ [302] 또는 [304] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [299] 또는 [301] ~ [302] 또는 [304] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [299] 또는 [301] ~ [302] 또는 [304] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 또는 [292] ~ [299] 또는 [301] ~ [302] 또는 [304] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 적어도 3개의 용해도 태그들은 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계된다.
[307] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [299] 또는 [301] ~ [302] 또는 [304] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [299] 또는 [301] ~ [302] 또는 [304] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [299] 또는 [301] ~ [302] 또는 [304] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 또는 [292] ~ [299] 또는 [301] ~ [302] 또는 [304] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 적어도 4개의 용해도 태그들은 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계된다.
[308] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [304] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [304] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [304] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 또는 [292] ~ [304] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 오로지 하나의 용해도 태그는 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계된다.
[309] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [305] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [305] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [305] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 또는 [292] ~ [305] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 최대 2개의 용해도 태그들은 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계된다.
[310] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [309] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [309] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [309] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 또는 [292] ~ [309] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 최대 4개의 용해도 태그들은 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계된다.
[311] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [310] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [310] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [310] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 또는 [292] ~ [310] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 최대 6개의 용해도 태그들은 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계된다.
[312] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [311] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [311] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [311] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 또는 [292] ~ [311] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 최대 8개의 용해도 태그들은 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계된다.
[313] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [312] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [312] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [312] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 또는 [292] ~ [312] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 최대 10 용해도 태그들은 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계된다.
[314] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [313] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [313] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [313] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 또는 [292] ~ [313] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 적어도 1개의, 그리고 최대 4개의 용해도 태그들은 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계된다.
[315] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [299] 또는 [301] ~ [302] 또는 [304] ~ [307] 또는 [310] ~ [314] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [299] 또는 [301] ~ [302] 또는 [304] ~ [307] 또는 [310] ~ [314] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [268] 또는 [292] ~ [299] 또는 [301] ~ [302] 또는 [304] ~ [307] 또는 [310] ~ [314] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [268] 또는 [292] ~ [299] 또는 [301] ~ [302] 또는 [304] ~ [307] 또는 [310] ~ [314] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 적어도 3개의, 그리고 최대 10 용해도 태그들은 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 연계된다.
[316] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [315] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [315] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [315] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] ~ [131] 또는 [144] ~ [315] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 링커 당 3개를 넘지 않는 용해도 태그들은 공유적으로 연계된다.
[317] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [316] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [316] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [316] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] ~ [131] 또는 [144] ~ [316] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 링커 당 2개를 넘지 않는 용해도 태그들이 공유적으로 연계된다.
[318] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [317] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [317] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [317] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] ~ [131] 또는 [144] ~ [317] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 링커 당 1개를 넘지 않는 용해도 태그가 공유적으로 연계된다.
[319] 항목 [75] ~ [131] 또는 [146] ~ [318] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [318] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [75] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [318] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [75] ~ [131] 또는 [144] ~ [318] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 페이로드 당 3개를 넘지 않는 용해도 태그들이 공유적으로 연계된다.
[320] 항목 [75] ~ [131] 또는 [146] ~ [319] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [319] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [75] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [319] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [75] ~ [131] 또는 [144] ~ [319] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 페이로드 당 2개를 넘지 않는 용해도 태그들이 공유적으로 연계된다.
[321] 항목 [75] ~ [131] 또는 [146] ~ [320] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [320] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [75] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [320] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [75] ~ [131] 또는 [144] ~ [320] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 페이로드 당 1개를 넘지 않는 용해도 태그들이 공유적으로 연계된다.
[322] 항목 [39] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] ~ [321] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [321] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [39] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [321] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [39] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [321] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 항체 성분 당 3개를 넘지 않는 용해도 태그들이 공유적으로 연계된다.
[323] 항목 [39] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] ~ [322] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [322] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [39] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [322] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [39] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [322] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 항체 성분 당 2개를 넘지 않는 용해도 태그들이 공유적으로 연계된다.
[324] 항목 [39] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] ~ [323] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [323] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [39] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [323] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [39] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [323] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 항체 성분 당 1개를 넘지 않는 용해도 태그들이 공유적으로 연계된다.
[325] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [324] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [324] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [324] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [324] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 오로지 한 가지 유형의 용해도 태그는 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 부착된다.
[326] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [324] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [324] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [324] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [324] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 한 종류 이상의 용해도 태그는 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 부착된다.
[327] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [324] 또는 [326] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [324] 또는 [326] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [324] 또는 [326] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [324] 또는 [326] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 최대 2개 유형의 용해도 태그들은 전술한 항체-약물 콘쥬게이트에 공유적으로 부착된다.
[328] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [327] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [327] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [327] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [327] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 오로지 한 가지 유형의 용해도 태그를 포함한다.
[329] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [327] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [327] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [327] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [327] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 한 종류 이상의 용해도 태그를 포함한다.
[330] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [327] 또는 [329] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [327] 또는 [329] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [327] 또는 [329] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [327] 또는 [329] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체-약물 콘쥬게이트는 최대 2개의 상이한 유형의 용해도 태그들를 포함한다.
[331] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [330] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [330] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [330] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [330] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 단당류 단위를 포함한다.
[332] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [331] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [331] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [331] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [331] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 단당류 단위로 구성된다.
[333] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [332] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [332] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [332] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [332] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 단당류 단위로 구성된 올리고사카라이드를 포함한다.
[334] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [333] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [333] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [333] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [333] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 단당류 단위로 구성된 올리고사카라이드로 구성된다.
[335] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [334] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [334] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [334] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [334] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 최대 25개의 단당류 단위를 포함한다.
[336] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [335] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [335] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [335] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [335] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 최대 20개의 단당류 단위를 포함한다.
[337] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [336] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [336] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [336] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [336] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 최대 15개의 단당류 단위를 포함한다
[338] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [337] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [337] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [337] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [337] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 최대 12개의 단당류 단위를 포함한다.
[339] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [338] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [338] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [338] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [338] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 최대 10개의 단당류 단위를 포함한다.
[340] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [339] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [339] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [339] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [339] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 최대 9개의 단당류 단위를 포함한다.
[341] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [340] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [340] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [340] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [340] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 최대 8개의 단당류 단위를 포함한다.
[342] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [341] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [341] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [341] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [341] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 최대 7개의 단당류 단위를 포함한다.
[343] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [342] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [342] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [342] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [342] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 최대 6개의 단당류 단위를 포함한다.
[344] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [343] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [343] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [343] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [343] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 최대 5개의 단당류 단위를 포함한다.
[345] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [344] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [344] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [344] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [344] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 적어도 2개의 단당류 단위를 포함한다.
[346] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [345] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [345] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [345] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [345] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 적어도 3개의 단당류 단위를 포함한다.
[347] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [346] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [346] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [346] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [346] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 적어도 4개의 단당류 단위를 포함한다.
[348] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [347] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [347] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [347] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [347] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 적어도 5개의 단당류 단위를 포함한다.
[349] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [348] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [348] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [348] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [348] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 5개의 단당류 단위를 포함한다.
[350] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [349] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [349] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [349] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [349] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그를 구성하는 단당류 단위는 공유 결합에 의해 연계되어, 올리고사카라이드를 형성한다.
[351] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [350] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [350] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [350] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [350] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 3 ~ 8개의 단당류 단위로 구성된다.
[352] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [351] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [351] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [351] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [351] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 4 ~ 8개의 단당류 단위로 구성된다.
[353] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [352] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [352] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [352] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [352] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 4 ~ 7개의 단당류 단위로 구성된다.
[354] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [353] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [353] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [353] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [353] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 4 ~ 6개의 단당류 단위로 구성된다.
[355] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [354] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [354] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [354] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [354] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 4 또는 5개의 단당류 단위로 구성된다.
[356] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [355] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [355] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [355] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [355] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 5 또는 6개의 단당류 단위로 구성된다.
[357] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [356] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [356] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [356] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [356] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 5개의 단당류 단위로 구성된다.
[358] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [357] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [357] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [357] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [357] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그를 구성하는 단당류 단위는 공유 결합에 의해 연계되어, 올리고사카라이드를 형성한다.
[359] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [358] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [358] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [358] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [358] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 키토-올리고사카라이드를 포함한다.
[360] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [359] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [359] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [359] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [359] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 키토-올리고사카라이드이다.
[361] 항목 [359] ~ [360] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 키토-올리고사카라이드는 표T1에 나타낸 키토-올리고사카라이드로부터 선택된다:
표 T1:
Figure pct00014
Figure pct00015
[362] 항목 [359] ~ [361] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 키토-올리고사카라이드는 표 T1에 나타낸 3 ~ 7개의 단당류 단위를 갖는 키토-올리고사카라이드이다.
[363] 항목 [359] ~ [362] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 키토-올리고사카라이드는 표 T1에 나타낸 4 ~ 6개의 단당류 단위를 갖는 키토-올리고사카라이드이다.
[364] 항목 [359] ~ [363] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 키토-올리고사카라이드는 표 T1에 나타낸 4 또는 5개의 단당류 단위를 갖는 키토-올리고사카라이드이다.
[365] 항목 [331] ~ [364] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위는 알도즈, 케토스 그리고 전술한 알도즈 또는 케토스의 화학적으로 변형된 형태로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
[366] 항목 [331] ~ [365] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위는 알도즈 그리고 전술한 알도즈의 화학적으로 변형된 형태로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
[367] 항목 [331] ~ [366] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위는 테트로스, 펜토스, 헥소스, 헵토스, 옥토스 그리고 테트로스의 화학적으로 변형된 형태, 펜토스, 헥소스, 헵토스 및 옥토스로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택된다.
[368] 항목 [331] ~ [367] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위는 테트로스, 펜토스, 헥소스, 및 테트로스, 펜토스 및 헥소스의 화학적으로 변형된 형태로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택된다.
[369] 항목 [331] ~ [368] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위는 펜토스, 헥소스 그리고 펜토스 및 헥소스의 화학적으로 변형된 형태로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택된다.
[370] 항목 [331] ~ [369] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위는 헥소스 및 헥소스의 화학적으로 변형된 형태로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택된다.
[371] 항목 [331] ~ [370] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위는 테트로스, 펜토스, 헥소스, 헵토스 및 옥토스로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택된다.
[372] 항목 [331] ~ [371] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위는 테트로스, 펜토스 및 헥소스로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택된다.
[373] 항목 [331] ~ [372] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위는 펜토스 및 헥소스로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택된다.
[374] 항목 [331] ~ [373] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위는 헥소스이다.
[375] 항목 [331] ~ [374] 중중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그의 전술한 단당류 단위는 화학적 변형으로 변형되지 않는다.
[376] 항목 [367] ~ [376] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 테트로스, 펜토스, 헥소스, 헵토스 및 옥토스는 화학식 Cn(H2O)n을 갖는다.
[377] 항목 [365] ~ [376] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 알도즈는 화학식 Cn(H2O)n을 갖는다.
[378] 항목 [365] ~ [377] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 케토스는 화학식 Cn(H2O)n을 갖는다.
[379] 항목 [376] ~ [378] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 n은 4 ≤ n ≤ 12의 정수이다.
[380] 항목 [376] ~ [379] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 n은 4 ≤ n ≤ 8의 정수이다.
[381] 항목 [376] ~ [380] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 n은 5 ≤ n ≤ 7의 정수이다.
[382] 항목 [376] ~ [381] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 n은 5 또는 6이다.
[383] 항목 [376] ~ [382] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 n은 6이다.
[384] 항목 [367] ~ [383] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 테트로스는 에리트로스 및 트레오스로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택된다.
[385] 항목 [367] ~ [384] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 펜토스는 리보스, 아라비노스, 자일로스 및 라이소스로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택된다.
[386] 항목 [367] ~ [385] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 헥소스는 알로스, 알트로스, 글루코스, 만노스, 구로스, 이도스, 갈락토스 및 타로스로 구성된 군으로부터 개별적으로 선택된다.
[387] 항목 [331] ~ [387] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위는 D-슈가이다.
[388] 항목 [331] ~ [387] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그의 적어도 하나의 단당류 단위는 적어도 하나의 화학적 변형에 의해 변형된다.
[389] 항목 [331] ~ [388] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그의 모든 단당류 단위 적어도 하나의 화학적 변형에 의해 변형된다.
[390] 항목 [331] ~ [389] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그의 단당류 단위도 3개를 넘는 화학적 변형에 의해 변형되지 않는다.
[391] 항목 [331] ~ [390] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 이때 전술한 용해도 태그의 단당류 단위도 2개를 넘는 화학적 변형에 의해 변형되지 않는다.
[392] 항목 [331] ~ [391] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 이때 전술한 용해도 태그의 단당류 단위도 한 개를 넘는 화학적 변형에 의해 변형되지 않는다.
[393] 항목 [331] ~ [392] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그의 단당류 단위 당 화학적 변형의 평균 수는 ≤ 3이다.
[394] 항목 [331] ~ [393] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그의 단당류 단위 당 화학적 변형의 평균 수는 ≤ 2이다.
[395] 항목 [331] ~ [394] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그의 단당류 단위 당 화학적 변형의 평균 수는 ≤ 1.5이다.
[396] 항목 [331] ~ [395] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그의 단당류 단위 당 화학적 변형의 평균 수는 ≤ 1이다.
[397] 항목 [393] ~ [396] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그의 단당류 단위당 화학적 변형의 평균 수는 전술한 용해도 태그의 모든 단당류 단위에 대한 전체 화학적 변형 수를 상기 용해도 태그 내의 단당류 단위의 수로 나눔으로써 계산된다.
[398] 항목 [365] ~ [397] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위의 전술한 화학적으로 변형된 형태는 적어도 하나의 화학적 변형을 갖는 전술한 단당류 단위 형태다.
[399] 항목 [365] ~ [398] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위의 전술한 화학적으로 변형된 형태는 최대 3개의 화학적 변형을 갖는 전술한 단당류 단위 형태다.
[400] 항목 [365] ~ [399] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위의 전술한 화학적으로 변형된 형태는 최대 2개의 화학적 변형을 갖는 전술한 단당류 단위 형태다.
[401] 항목 [365] ~ [400] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위의 전술한 화학적으로 변형된 형태는 하나의 화학적 변형을 갖는 전술한 단당류 단위 형태다.
[402] 항목 [365] ~ [401] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 화학적 변형(들)은 다음으로부터 개별적으로 선택된다:
- 히드록실기는 수소, 알킬, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알키닐, O-알킬, S-알킬, 카르복시알킬, 할로겐, 아미노, N-아실아미노, 아지도, 술페이트, 셀레닐 및 아지도로 구성된 군에서 선택된 치환체로 대체;
- 히드록실기는 술폭시드, 술폰, 황산, 황산 에스테르, 티오술페이트, 티오에스테르, 티오에테르 및 술폭시민으로 구성된 군에서 선택된 황-함유하는 모이어티로 대체;
- 히드록실기는 포스페이트, 포스포네이트, 포스핀, 인산 및 포스포에스테르로 구성된 군에서 선택된 포스포-함유하는 모이어티로 대체;
- 히드록실기는 실일기로 대체되거나, 또는 전술한 히드록실기에 실일기의 공유적 링키지에 의해 실일 에테르가 형성;
- 히드록실기는 분기화된 폴리알코올로 대체
- 히드록실기는 아미노산 또는 최대 3개 아미노산의 펩티드로 대체되거나, 아미노산 또는 최대 3개 아미노산의 펩티드기 전술한 단당류 단위에 공유적으로 링키지된다:
- 전술한 단당류 단위의 히드록실기과 아세탈 형성;
- PEG (폴리에틸렌 글리콜)기가 전술한 단당류 단위에 공유적 링키지;
- 방향족 또는 이형방향족 치환체에 공유적 링키지;
- 전술한 단당류 단위의 슈가 링 내 고리 내 이중-결합 형성.
[403] 항목 [365] ~ [402] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 화학적 변형(들)은 다음으로부터 개별적으로 선택된다: 히드록실기는 수소, 알킬, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알키닐, O-알킬, S-알킬, 카르복시알킬, 할로겐, 아미노, N-아실아미노, 아지도, 술페이트, 셀레닐 및 아지도로 구성된 군에서 선택된 치환체로 대체.
[404] 항목 [365] ~ [403] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 알킬은 치환된 또는 치환안된 C1-C5 알킬, 전술한 아실은 치환된 또는 치환안된 C1-C5 아실, 전술한 아실옥시는 치환된 또는 치환안된 C1-C5 아실옥시, 전술한 알케닐은 치환된 또는 치환안된 C1-C5 알케닐, 전술한 알키닐은 치환된 또는 치환안된 C1-C5 알키닐, 전술한 O-알킬은 치환된 또는 치환안된 C1-C5 O-알킬, 전술한 S-알킬은 치환된 또는 치환안된 C1-C5 S-알킬, 전술한 카르복시알킬은 치환된 또는 치환안된 C1-C5 카르복시알킬, 및 전술한 N-아실아미노는 치환된 또는 치환안된 C1-C5 N-아실아미노이다.
[405] 항목 [402] ~ [404] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 알킬은 치환안된 C1-C5 알킬, 전술한 아실은 치환안된 C1-C5 아실, 전술한 아실옥시는 치환안된 C1-C5 아실옥시, 전술한 알케닐은 치환안된 C1-C5 알케닐, 전술한 알키닐은 치환안된 C1-C5 알키닐, 전술한 O-알킬은 치환안된 C1-C5 O-알킬, 전술한 S-알킬은 치환안된 C1-C5 S-알킬, 전술한 카르복시알킬은 치환안된 C1-C5 카르복시알킬, 및 전술한 N-아실아미노는 치환안된 C1-C5 N-아실아미노이다.
[406] 항목 [402] ~ [405] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 알킬은 치환된 또는 치환안된 C1-C2 알킬, 전술한 아실은 치환된 또는 치환안된 C1-C2 아실, 전술한 아실옥시는 치환된 또는 치환안된 C1-C2 아실옥시, 전술한 알케닐은 치환된 또는 치환안된 C1-C2 알케닐, 전술한 알키닐은 치환된 또는 치환안된 C1-C2 알키닐, 전술한 O-알킬은 치환된 또는 치환안된 C1-C2 O-알킬, 전술한 S-알킬은 치환된 또는 치환안된 C1-C2 S-알킬, 전술한 카르복시알킬은 치환된 또는 치환안된 C1-C2 카르복시알킬, 및 전술한 N-아실아미노는 치환된 또는 치환안된 C1-C2 N-아실아미노이다.
[407] 항목 [402] ~ [406] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 알킬은 치환안된 C1-C2 알킬, 전술한 아실은 치환안된 C1-C2 아실, 전술한 아실옥시는 치환안된 C1-C2 아실옥시, 전술한 알케닐은 치환안된 C1-C2 알케닐, 전술한 알키닐은 치환안된 C1-C2 알키닐, 전술한 O-알킬은 치환안된 C1-C2 O-알킬, 전술한 S-알킬은 치환안된 C1-C2 S-알킬, 전술한 카르복시알킬은 치환안된 C1-C2 카르복시알킬, 및 전술한 N-아실아미노는 치환안된 C1-C2 N-아실아미노이다.
[408] 항목 [402] ~ [407] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 알킬, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알키닐, O-알킬, S-알킬, 카르복시알킬, 또는 N-아실아미노는 선형 또는 분기화된 형태다.
[409] 항목 [402] ~ [408] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 알킬, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알키닐, O-알킬, S-알킬, 카르복시알킬, 또는 N-아실아미노는 선형이다.
[410] 항목 [402] ~ [409] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 치환된 알킬, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알키닐, O-알킬, S-알킬, 카르복시알킬, 또는 N-아실아미노는 할로겐, CN, OH, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시에서 선택된 그룹으로 치환된다.
[411] 항목 [402] ~ [410] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 치환된 알킬, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알키닐, O-알킬, S-알킬, 카르복시알킬, 또는 N-아실아미노는 분자량이 ≤ 100 Dalton인 원자 또는 그룹으로 치환된다.
[412] 항목 [402] ~ [411] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 치환된 알킬, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알키닐, O-알킬, S-알킬, 카르복시알킬, 또는 N-아실아미노는 분자량이 ≤ 80 Dalton인 원자 또는 그룹으로 치환된다.
[413] 항목 [402] ~ [412] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 치환된 알킬, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알키닐, O-알킬, S-알킬, 카르복시알킬, 또는 N-아실아미노는 분자량이 ≤ 50 Dalton인 원자 또는 그룹으로 치환된다.
[414] 항목 [365] ~ [413] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서 중 임의의 하나에 따른 전술한 화학적 변형(들)은 다음으로부터 개별적으로 선택된다: 히드록실기는 술폭시드, 술폰, 황산, 황산 에스테르, 티오술페이트, 티오에스테르, 티오에테르 및 술폭시민으로 구성된 군에서 선택된 황-함유하는 모이어티로 대체된다.
[415] 항목 [402] ~ [414] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 황-함유하는 모이어티는 최대 100 Da, 바람직하게는 최대 50 Da인 분자량을 갖는다.
[416] 항목 [365] ~ [415] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 화학적 변형(들)은 다음으로부터 개별적으로 선택된다: 히드록실기는 포스페이트, 포스포네이트, 포스핀, 인산 및 포스포에스테르로 구성된 군에서 선택된 포스포-함유하는 모이어티로 대체된다.
[417] 항목 [402] ~ [416] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 포스포-함유하는 모이어티는 최대 100 Da, 바람직하게는 최대 50 Da인 분자량을 갖는다.
[418] 항목 [365] ~ [417] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 화학적 변형(들)은 다음으로부터 개별적으로 선택된다: 히드록실기는 실일기로 대체되거나, 또는 전술한 히드록실기에 실일기의 공유적 링키지에 의해 실일 에테르가 형성된다.
[419] 항목 [402] ~ [418] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 실일기는 최대 150 Da, 바람직하게는 최대 100 Da인 분자량을 갖는다.
[420] 항목 [365] ~ [419] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 화학적 변형(들)은 다음으로부터 개별적으로 선택된다: 히드록실기는 아미노산 또는 최대 3개 아미노산의 펩티드로 대체되거나, 아미노산 또는 최대 3개 아미노산의 펩티드기 전술한 단당류 단위에 공유적으로 링키지된다.
[421] 항목 [365] ~ [420] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 화학적 변형(들)은 다음으로부터 개별적으로 선택된다: 전술한 단당류의 히드록실기 단위를 갖는 아세탈 형성.
[422] 항목 [402] ~ [411] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 상기 단당류 단위에 공유적으로 연계안된 아세탈의 각 치환체는 최대 100 Da, 바람직하게는 최대 50 Da의 분자량을 갖는다.
이때[423] 항목 [365] ~ [422] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 화학적 변형(들)은 다음으로부터 개별적으로 선택된다: 히드록실기는 분기화된 폴리알코올로 대체.
[424] 항목 [402] ~ [423] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 분기화된 폴리알코올은 최대 8개의 히드록실기를 갖는 분기화된 폴리알코올이다.
[425] 항목 [402] ~ [424] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 분기화된 폴리알코올은 최대 5개의 히드록실기를 갖는 분기화된 폴리알코올이다.
[426] 항목 [365] ~ [425] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 화학적 변형(들)은 다음으로부터 개별적으로 선택된다: 전술한 단당류 단위에 PEG (폴리에틸렌 글리콜)의 공유적 링키지.
[427] 항목 [402] ~ [426] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 PEG 그룹은 최대 1000 Dalton의 분자량을 갖는다.
[428] 항목 [402] ~ [427] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 PEG 그룹은 최대 500 Dalton의 분자량을 갖는다.
[429] 항목 [402] ~ [428] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 PEG 그룹은 최대 120 Dalton의 분자량을 갖는다.
[430] 항목 [365] ~ [429] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서 이때 전술한 화학적 변형(들)은 다음으로부터 개별적으로 선택된다: 방향족 또는 이형방향족 치환체에 공유적 링키지.
[431] 항목 [402] ~ [428] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 방향족 또는 이형방향족 치환체는 최대 200 Da, 바람직하게는 최대 100 Da의 분자량을 갖는다.
[432] 항목 [365] ~ [431] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 화학적 변형(들)은 다음으로부터 개별적으로 선택된다: 전술한 단당류 단위의 슈가 링 내 고리 내 이중-결합 형성.
[433] 항목 [365] ~ [432] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류의 전술한 화학적 변형은 전술한 단당류의 히드록실기가 수소, 아미노, N-아세틸아미노, 메틸, 메톡시 및 술페이트로 구성된 군에서 선택된 치환체로 대체된 것이다.
[434] 항목 [365] ~ [433] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 단당류의 전술한 화학적 변형은 전술한 단당류의 히드록실기가 수소, 아미노, N-아세틸아미노, 메틸 및 메톡시로 구성된 군에서 선택된 치환체로 대체된 것이다.
[435] 항목 [365] ~ [434] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류의 전술한 화학적 변형은 전술한 단당류의 히드록실기가 수소, 아미노 및 N-아세틸아미노로 구성된 군에서 선택된 치환체로 대체된 것이다.
[436] 항목 [365] ~ [435] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위의 전술한 화학적으로 변형된 형태는 1, 2, 또는 3개 화학적 변형을 갖는 전술한 단당류 단위 형태다.
[437] 항목 [365] ~ [436] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위의 전술한 화학적으로 변형된 형태는 1개, 또는 2개 화학적 변형을 갖는 전술한 단당류 단위 형태다.
[438] 항목 [365] ~ [437] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위의 전술한 화학적으로 변형된 형태는 하나의 화학적 변형을 갖는 전술한 단당류 단위 형태다.
[439] 항목 [365] ~ [438] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위의 전술한 화학적으로 변형된 형태는 1, 2, 또는 3개 히드록실기는 독립적으로 대체된 전술한 단당류 단위 형태다.
[440] 항목 [365] ~ [439] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위의 전술한 화학적으로 변형된 형태는 1개, 또는 2개 히드록실기는 독립적으로 대체된 전술한 단당류 단위 형태다.
[441] 항목 [365] ~ [440] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위의 전술한 화학적으로 변형된 형태는 하나의 히드록실기는 독립적으로 대체된 전술한 단당류 단위 형태다.
[442] 항목 [365] ~ [441] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위의 전술한 화학적으로 변형된 형태는 1개, 또는 2개 히드록실기가 수소, 아미노 그룹, N-아세틸아미노 그룹, 메틸 그룹, 메톡시 그룹 또는 술페이트 그룹에 의해 독립적으로 대체된 전술한 단당류 단위 형태다.
[443] 항목 [365] ~ [442] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위의 전술한 화학적으로 변형된 형태는 1개, 또는 2개 히드록실기가 수소, 아미노 그룹, N-아세틸아미노 그룹, 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹에 의해 독립적으로 대체된 전술한 단당류 단위 형태다.
[444] 항목 [365] ~ [443] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위의 전술한 화학적으로 변형된 형태는 1개, 또는 2개 히드록실기가 수소, 아미노 그룹 또는 N-아세틸아미노 그룹에 의해 독립적으로 대체된 전술한 단당류 단위 형태다.
[445] 항목 [365] ~ [444] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 화학적 변형으로 인한 단당류 단위의 탄소 골격에 대한 치환체는 800 Dalton을 넘지 않는 분자량을 갖는다.
[446] 항목 [365] ~ [445] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 화학적 변형으로 인한 단당류 단위의 탄소 골격에 대한 치환체는 400 Dalton을 넘지 않는 분자량을 갖는다.
[447] 항목 [365] ~ [446] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 화학적 변형으로 인한 단당류 단위의 탄소 골격에 대한 치환체는 200 Dalton을 넘지 않는 분자량을 갖는다.
[448] 항목 [365] ~ [447] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 화학적 변형으로 인한 단당류 단위의 탄소 골격에 대한 치환체는 100 Dalton을 넘지 않는 분자량을 갖는다.
[449] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [448] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [448] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [448] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [448] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 글루코스, 글루코스의 화학적으로 변형된 형태, 갈락토스 및 갈락토스의 화학적으로 변형된 형태로 구성된 군에서 선택된 단당류 단위 이외의 단당류 단위를 포함하지 않는다.
[450] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [449] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [449] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [449] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [449] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 글루코사민 (GlcN), N-아세틸-글루코사민 (GlcNAc), 푸코스 (Fuc) 및 6-메틸-푸코스로 구성된 군에서 선택된 단당류 단위 이외의 단당류 단위를 포함하지 않는다.
[451] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [450] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [450] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [450] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [450] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 단당류 단위로써 글루코사민 (GlcN) 및 N-아세틸-글루코사민 (GlcNAc)에서 선택된 단당류 만을 포함한다.
[452] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [451] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [451] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [451] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [451] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 단당류 단위로써 N-아세틸-글루코사민 (GlcNAc)만을 포함한다.
[453] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [452] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [452] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [452] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [452] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그는/전술한 용해도 태그들은 글루코사민 (GlcN), N-아세틸-글루코사민 (GlcNAc) 및 6-메틸-푸코스로 구성된 군에서 선택된 공유적으로 연계된 단당류 단위로만 구성된다.
[454] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [453] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [453] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [453] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [453] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그는/전술한 용해도 태그들은 글루코사민 (GlcN) 및 N-아세틸-글루코사민 (GlcNAc)로 구성된 군에서 선택된 공유적으로 연계된 단당류 단위로만 구성된다.
[455] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [454] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [454] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [454] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [454] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그는/전술한 용해도 태그들은 공유적으로 연계된 N-아세틸-글루코사민 (GlcNAc) 단위만으로 구성된다.
[456] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [455] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [455] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [455] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [455] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 적어도 3개의 N-아세틸-글루코사민 (GlcNAc) 단위를 포함한다.
[457] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [456] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [456] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [456] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [456] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 적어도 4개의 N-아세틸-글루코사민 (GlcNAc) 단위를 포함한다.
[458] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [457] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [457] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [457] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [457] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 하나의 글루코사민 (GlcN)과 4개의 N-아세틸-글루코사민 (GlcNAc) 단위를 포함한다.
[459] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [458] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [458] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [458] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [458] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그는/전술한 용해도 태그들은 하나의 글루코사민 (GlcN)과 4개의 N-아세틸-글루코사민 (GlcNAc) 단위로 구성된다.
[460] 항목 [331] ~ [459] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그의 단당류 단위는 분기 없이 선형 방식으로 연계된다.
[461] 항목 [331] ~ [459] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그의 단당류 단위는 분기화된 방식으로 연계된다.
[462] 항목 [331] ~ [461] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 단당류 단위는 글리코시드 링키지에 의해 공유적으로 연계된다.
[463] 항목 [331] ~ [462] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그의 단당류 단위는 링 형태이다.
[464] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [463] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [463] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [463] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] ~ [131] 또는 [144] ~ [463] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 전술한 용해도 태그의 GlcN 단당류 단위와 전술한 링커 사이에 공유 결합을 통하여 전술한 항체-약물 콘쥬게이트 (각각 전술한 분자)에 연계된다.
[465] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [464] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [464] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [464] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] ~ [131] 또는 [144] ~ [464] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 전술한 링커에 전술한 용해도 태그의 GlcN 단당류 단위를 공유적으로 연계시키는 베타-알라닌 그룹을 통하여 전술한 항체-약물 콘쥬게이트 (각각 전술한 분자)에 연계된다.
[466] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [465] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [465] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [465] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] ~ [131] 또는 [144] ~ [465] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 전술한 용해도 태그의 GlcN 단당류 단위와 전술한 링커 사이에 공유 결합 형성을 통하여 전술한 항체-약물 콘쥬게이트 (각각 전술한 분자)에 연계된다.
[467] 항목 [3] 또는 [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [466] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [466] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [466] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [22] 또는 [25] ~ [131] 또는 [144] ~ [466] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/전술한 용해도 태그들은 전술한 용해도 태그의 단당류 단위의 탄소 2에 연계된 전술한 링커와 아미노 그룹 사이의 공유 결합에 의해 전술한 항체-약물 콘쥬게이트 (각각 전술한 분자)에 연계된다.
[468] 항목 [467]에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 아미노 그룹은 전술한 올리고사카라이드의 비-환원 말단에서 말단 단당류의 탄소 2에 연계된다 (가령, 전술한 용해도 태그로 구성된 전술한 용해도 태그에 포함된 올리고사카라이드의).
[469] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [468] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [468] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [468] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [468] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 올리고사카라이드 GlcN-GlcNAc-GlcNAc-GlcNAc-GlcNAc이다.
[470] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [469] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [469] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [469] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [469] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그는/각 용해도 태그는 올리고사카라이드 GlcN-GlcNAc-GlcNAc-GlcNAc-GlcNAc이다.
[471] 항목 [469] ~ [470] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 올리고사카라이드 GlcN-GlcNAc-GlcNAc-GlcNAc-GlcNAc는 전술한 올리고사카라이드의 GlcN 단당류 단위에 공유 결합에 의해 상기 항체-약물 콘쥬게이트의 또다른 성분에 연계된다.
[472] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 O-(2-데스옥시-2-아미노-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-D-글루코피라노스이거나(바람직한 경우임), 또는 이를 포함한다.
[473] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 O-(2-데스옥시-2-아미노-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-{(6-데스옥시-2-O-메틸-α-L-갈락토피라노실)-(1→6)-O}-(2-아세타아미도-2-데스옥시-D-글루코피라노스).
[474] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 O-(2-데스옥시-2-아미노-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-D-글루코피라노스)이거나(바람직한 경우임), 또는 이를 포함한다.
[475] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 O-(2-데스옥시-2-아미노-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-6-O-술포-D-글루코피라노스)의 나트륨 염이거나(바람직한 경우임), 또는 이를 포함한다.
[476] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 O-(2-데스옥시-2-아미노-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-D-글루코피라노스)이거나(바람직한 경우임), 또는 이를 포함한다.
[477] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 N-[(3R,4R,6R)-5-[(2S,3R,4R,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아미노-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-2,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]아세트아미드이거나(바람직한 경우임), 또는 이를 포함한다.
[478] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 N-[(3R,4R,5S,6R)-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아미노-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-6-[[(2R,3S,4R,5S,6S)-4,5-디히드록시-3-메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일]옥시메틸]-2,4-디히드록시-테트라히드로피란-3-일]아세트아미드이거나(바람직한 경우임), 또는 이를 포함한다.
[479] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 N-[(3R,4R,5S,6R)-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아미노-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-2,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]아세트아미드이거나(바람직한 경우임), 또는 이를 포함한다.
[480] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 ((2R,3S,4R,5R)-5-아세타아미도-3-(((2S,3R,4R,5S,6R)-3-아세타아미도-5-(((2S,3R,4R,5S,6R)-3-아세타아미도-5-(((2S,3R,4R,5S,6R)-3-아미노-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4,6-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 술페이트 나트륨 (I)이거나(바람직한 경우임), 또는 이를 포함한다.
[481] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 N-[(3R,4R,5S,6R)-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아미노-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-2,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]아세트아미드이거나(바람직한 경우임), 또는 이를 포함한다.
[482] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 구조식 (I)을 갖는 화학적 그룹이다:
Figure pct00016
(I).
[483] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 구조식 (II)을 갖는 화학적 그룹이다:
Figure pct00017
(II).
[484] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 구조식 (III)을 갖는 화학적 그룹이다:
Figure pct00018
(III).
[485] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 구조식 (IV)을 갖는 화학적 그룹이다:
Figure pct00019
(IV).
[486] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 구조식 (I)을 갖는 화학적 그룹을 포함한다:
Figure pct00020
(I).
[487] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 구조식 (II)을 갖는 화학적 그룹이다:
Figure pct00021
(II).
[488] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 구조식 (III)을 갖는 화학적 그룹이다:
Figure pct00022
(III).
[489] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [471] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 구조식 (IV)을 갖는 화학적 그룹이다:
Figure pct00023
(IV).
[490] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [489] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [489] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [489] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [489] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 N-연계된 글리칸이 아니다.
[491] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [490] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [490] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [490] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [490] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 N-연계된 글리칸이 아니며, N-연계된 글리칸을 포함하지 않고, 그리고 N-연계된 글리칸 내 분자 그룹이 아니다.
[492] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [491] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [491] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [491] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [491] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 N-연계된 글리칸 또는 O-연계된 글리칸이 아니다.
[493] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [492] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [492] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [492] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [492] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 용해도 태그/각 용해도 태그는 N-연계된 글리칸 또는 O-연계된 글리칸이 아니며, N-연계된 글리칸 또는 O-연계된 글리칸을 포함하지 않고, 그리고 N-연계된 글리칸 또는 O-연계된 글리칸 내 분자 그룹이 아니다.
[494] 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] ~ [493] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [493] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [493] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [493] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체 성분 (항목 [38]의 각각 항체 또는 항원-결합 단편)은 임의의 키토-올리고사카라이드를 포함하지 않는다.
[495] 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] ~ [494] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [494] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [494] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [494] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체 성분 (항목 [38]의 각각 항체 또는 항원-결합 단편)는 글리코실화되지 않거나 또는 오로지 위치 Asn 297 (EU 번호매김)에서만 글리코실화를 갖는다.
[496] 항목 [495] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 전술한 Asn 297에서 글리코실화는 천연 항체 글리코실화이다.
[497] 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] ~ [496] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [496] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [496] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [496] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체 성분 (항목 [38]의 각각 전술한 항체 또는 항원-결합 단편)은 임의의 단당류를 휴대하지 않거나, 또는 상기 항체 글리코실화에 있는 단당류 이외의 단당류를 휴대하지 않는다.
[498] 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] ~ [497] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [497] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [497] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [497] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체 성분 (항목 [38]의 각각 전술한 항체 또는 항원-결합 단편)은 임의의 항체 글리코실화를 휴대하지 않는다.
[499] 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] ~ [498] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [498] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [498] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [498] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체 성분 (항목 [38]의 각각 전술한 항체 또는 항원-결합 단편)은 임의의 단당류 단위를 포함한다.
[500] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [499] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [499] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [499] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [499] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체-약물 콘쥬게이트 (각각 전술한 분자)는 전술한 용해도 태그(들)의 키토-올리고사카라이드(들) 이외의 키토-올리고사카라이드를 포함하지 않는다.
[501] 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [146] ~ [500] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [500] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [500] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [131] 또는 [144] ~ [500] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체-약물 콘쥬게이트 (각각 전술한 분자)는 전술한 용해도 태그의 단당류 단위(들), 그리고 상기 항체 성분 (항목 [38]의 각 항체 또는 항원-결합 단편)의 글리코실화의 일부분으로, 임의선택적 단당류 단위 이외의 다른 단당류 단위를 포함하지 않는다.
[502] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [501] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [501] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [501] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [501] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 항체-약물 콘쥬게이트 (각각 전술한 분자)는 전술한 용해도 태그의 단당류 단위(들) 이외의 다른 단당류 단위를 포함하지 않는다.
[503] 항목 [1] ~ [6] 또는 [27] ~ [131] 또는 [146] ~ [502] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [502] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [7] ~ [19] 또는 [27] ~ [131] 또는 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [502] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [20] ~ [131] 또는 [142] ~ [502] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 용해도 태그(들)을 갖는 전술한 분자는 동일한 구조의, 그러나 전술한 용해도 태그(들)이 없는 분자보다 더 높은 용해도를 갖는다.
[504] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [502] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [502] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [502] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [502] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 용해도 태그(들)을 갖는 전술한 ADC는 동일한 구조, 그러나 전술한 용해도 태그(들)이 없는 ADC보다 더 높은 용해도를 갖는다.
[505] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [504] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [504] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [504] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [504] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 페이로드 없는 대응하는 분자(가령, 가령, 오로지 항체 성분, 링커, 그리고 전술한 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도 태그로 구성된 분자)는 정맥 내 투여에 의해 투여된 마우스의 체중 kg당 6 mg의 용량에서 이 마우스에 비-독성이다.
[506] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [505] 중 임의의 하나에 따른 분자, 또는 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [505] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [134] ~ [141] 또는 [146] ~ [505] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [142] ~ [505] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 ADC는 전술한 페이로드 (가령, 가령, 오로지 항체 성분, 링커, 그리고 전술한 항체-약물 콘쥬게이트의 용해도 태그로 구성된 분자) 없는 대응하는 분자는 마우스를 대상으로 한 동물 연구에서 간 독성 징후를 나타내지 않았도록 한다.
[507] 항목 [506] 중 임의의 하나에 따른 분자, 항체-약물 콘쥬게이트 또는 방법, 또는 용도에서, 이때 마우스를 사용한 전술한 동물 연구는 전술한 마우스의 체중 kg당 ADC 6mg의 용량으로 단일 정맥내 투여받은 성체 암컷 BALB/c 누드 마우스에 전술한 페이로드 없이, 전술한 분자를 하는 투여, 헤마토실린 & 에오신으로 착색한 포르말린 고정 간조직 준비 및 광학현미경으로 조직병리학적 분석하는 것과 관련되며, 이때 광학 현미경 하에서 가시적인 병변의 부재는 간 독성의 부재를 나타낸다.
[508] 항목 [130] ~ [507] 중 임의의 하나에서 정의된 바의 항체-약물 콘쥬게이트를 만드는 방법은 다음의 단계로 구성된다:
- (a) 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [141] 또는 [144] ~ [507] 중 임의의 하나에서 정의된 바의 항체 성분(각각 항체 또는 항원-결합 단편)을 포함하는 분자, 항목 [75] ~ [141] 또는 [144] ~ [507] 중 임의의 하나에서 정의된 바의 페이로드, 그리고 항목 [3] 또는 [6] 또는 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [22] 또는 [25] ~ [141] 또는 [144] ~ [507] 중 임의의 하나에서 정의된 바의 링커와 (b) 항목 [1] ~ [19] 또는 [27] ~ [141] 또는 [146] ~ [507] 중 임의의 하나에서 정의된 바의 용해도 태그 사이에 공유 결합을 형성하는 반응을 실행시키는 단계, 또는
- (a) 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [141] 또는 [144] ~ [507] 중 임의의 하나에서 정의된 바의 항체 성분(각각 항체 또는 항원-결합 단편)을 포함하는 분자와 (b) 항목 [75] ~ [141] 또는 [144] ~ [507] 중 임의의 하나에서 정의된 바의 페이로드를 포함하는 분자, 항목 [3] 또는 [6] 또는 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [22] 또는 [25] ~ [141] 또는 [144] ~ [507] 중 임의의 하나에서 정의뵌 바의 링커, 그리고 항목 [1] ~ [19] 또는 [27] ~ [141] 또는 [146] ~ [507] 중 임의의 하나에서 정의된 바의 용해도 태그 사이에 공유 결합을 형성하는 반응을 실행시키는 단계, 또는
- (a) 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [141] 또는 [144] ~ [507] 중 임의의 하나에서 정의된 바의 항체 성분(각각 항체 또는 항원-결합 단편)을 포함하는 분자, 항목 [3] 또는 [6] 또는 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [22] 또는 [25] ~ [141] 또는 [144] ~ [507] 중 임의의 하나에서 정의된 바의 링커, 그리고 항목 [1] ~ [19] 또는 [27] ~ [141] 또는 [146] ~ [507] 중 임의의 하나에서 정의된 바의 용해도 태그와 (b) 항목 [75] ~ [141] 또는 [144] ~ [507] 중 임의의 하나에서 정의된 바의 페이로드 사이에 공유 결합을 형성하는 반응을 실행시키는 단계, 또는
- (a) 항목 [38] ~ [42] 또는 [44] 또는 [46] ~ [47] 또는 [49] 또는 [51] ~ [52] 또는 [54] ~ [141] 또는 [144] ~ [507] 중 임의의 하나에서 정의된 바의 항체 성분(각각 항체 또는 항원-결합 단편)을 포함하는 분자, 그리고 항목 [3] 또는 [6] 또는 [9] 또는 [12] 또는 [15] 또는 [18] ~ [19] 또는 [22] 또는 [25] ~ [141] 또는 [144] ~ [507] 중 임의의 하나에서 정의된 바의 링커와 (b) 항목 [1] ~ [19] 또는 [27] ~ [141] 또는 [146] ~ [507] 중 임의의 하나에서 정의된 바의 용해도 태그와 항목 [75] ~ [141] 또는 [144] ~ [507] 중 임의의 하나에서 정의된 바의 페이로드 사이에 공유 결합을 형성하는 반응을 실행시키는 단계에 의해,
공유적으로 연계된 용해도 태그를 갖는 항체-약물 콘쥬게이트가 생성된다.
[509] 항목 [508]에 따른 항체-약물 콘쥬게이트를 만드는 방법에서, 이때 전술한 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이다.
[510] 항목 [132] ~ [133] 또는 [146] ~ [507] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 화합물 제조용으로 사용하는 화합물에서, 이때 전술한 화합물은 활성제 그룹에 연계된 항목 [1] ~ [19] 또는 [27] ~ [141] 또는 [146] ~ [507] 중 임의의 하나에서 정의된 바의 용해도 태그를 포함한다.
[511] 항목 [510]에 따른 화합물에서, 이때 전술한 화합물은 활성제 그룹에 연계된 항목 [1] ~ [19] 또는 [27] ~ [141] 또는 [146] ~ [507] 중 임의의 하나에서 정의된 바의 용해도 태그로 구성된다.
[512] 항목 [510] 또는 [511] 중 임의의 하나에 따른 화합물에서, 이때 전술한 활성제 그룹은 말레이미도, 할로겐-아세트아미드, 알킬 할로겐, Michael 수용체 (이때 전술한 Michael 수용체는 바람직하게는 비닐-피리딘임) 및 고리첨가에 적합한 그룹 (이때 고리첨가에 적합한 전술한 그룹은 바람직하게는 케톤, 히드라존, 세미카르바존, 고리 첨가에 적합한 산, 알켄 또는 알킨)으로 구성된 군에서 선택된다.
[513] 항목 [508] ~ [509] 중 임의의 하나에 따른 방법으로 만들어진 항체-약물 화합물.
[514] 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [507] 또는 [513] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
[515] 항목 [514]에 따른 약제학적 조성물에서, 이때 전술한 약제학적 조성물은 약제학적으로 수용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함한다.
[516] 항목 [514] ~ [515] 중 임의의 하나에 따른 약제학적 조성물에서, 이때 전술한 약제학적 조성물에는 적어도 하나의 추가의 보조제, 항산화제, 완충제, 증량제, 착색제, 유화제, 충전제, 향미제, 방부제, 안정제, 현탁화제 및/또는 다른 통상적인 약제학적 보조제들이 추가로 내포된다.
[517] 약물로써 사용을 위한 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [507] 또는 [513] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 [514] ~ [516] 중 임의의 하나에 따른 약제학적 조성물.
[518] 암 치료에 사용을 위한 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [507] 또는 [513] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 [514] ~ [516] 중 임의의 하나에 따른 약제학적 조성물.
[519] 악성 종양 치료에 사용을 위한 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [507] 또는 [513] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 [514] ~ [516] 중 임의의 하나에 따른 약제학적 조성물.
[520]염증 질환 치료에 사용을 위한 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [507] 또는 [513] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 [514] ~ [516] 중 임의의 하나에 따른 약제학적 조성물.
[521] 항목 [517] ~ [520] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트 또는 약제학적 조성물에서, 이때 전술한 항체-약물 콘쥬게이트와 전술한 약제학적 조성물은 인간의 치료에 사용을 위한 것이다.
[522] 질환 치료를 필요로 하는 환자에게서 질환을 치료하는 방법에서, 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [507] 또는 [513] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트, 또는 항목 [514] ~ [516] 중 임의의 하나에 따른 약제학적 조성물의 치료요법적 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
[523] 항목 [522] 중 임의의 하나에 따른 방법에서, 이때 전술한 질환은 암이다.
[524] 항목 [522] 중 임의의 하나에 따른 방법에서, 이때 전술한 질환은 악성 종양이다.
[525] 항목 [522] 중 임의의 하나에 따른 방법에서, 이때 전술한 질환은 염증 질환이다.
[526] 항목 [522] ~ [525] 중 임의의 하나에 따른 방법에서, 이때 전술한 환자는 인간이다.
[527] 약물 제조용으로 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [507] 또는 [513] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트 또는 항목 [514] ~ [516] 중 임의의 하나에 따른 약제학적 조성물을 사용하는 용도.
[528] 암 치료용으로 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [507] 또는 [513] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트 또는 항목 [514] ~ [516] 중 임의의 하나에 따른 약제학적 조성물을 사용하는 용도.
[529] 악성 종양치료용으로 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [507] 또는 [513] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트 또는 항목 [514] ~ [516] 중 임의의 하나에 따른 약제학적 조성물을 사용하는 용도.
[530] 염증 질환치료용으로 항목 [130] ~ [131] 또는 [146] ~ [507] 또는 [513] 중 임의의 하나에 따른 항체-약물 콘쥬게이트 또는 항목 [514] ~ [516] 중 임의의 하나에 따른 약제학적 조성물을 사용하는 용도.
[531] 항목 [527] ~ [530] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 약물은 인간에게 투여하기 위한 용도로 제조된다.
[532] 항목 [520] ~ [521] 중 임의의 하나에 따른 용도를 위한 항체-약물 콘쥬게이트 또는 약제학적 조성물, 또는 항목 [525] ~ [526] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [530] ~ [531] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 염증 질환은 자가면역 질환이다.
[533] 항목 [520] ~ [521] 또는 [532] 중 임의의 하나에 따른 용도를 위한 항체-약물 콘쥬게이트 또는 약제학적 조성물, 또는 항목 [525] ~ [526] 또는 [532] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [530] ~ [532] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 염증 질환은 염증성 장 질환(IBD), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군 및 화농땀샘염(HS)으로 구성된 군에서 선택된다.
[534] 항목 [518] ~ [521] 중 임의의 하나에 따른 용도를 위한 항체-약물 콘쥬게이트 또는 약제학적 조성물, 또는 항목 [523] ~ [526] 중 임의의 하나에 따른 방법, 또는 항목 [528] ~ [521] 중 임의의 하나에 따른 용도에서, 이때 전술한 암, 악성 종양 또는 염증 질환은 인간 질환이다.
실시예
하기 실시예들은 본 명세서에 기술된 바와 같은 올리고당 태그를 갖는 항체-약물 콘쥬게이트의 제조 및 특성화 뿐만 아니라, 비교 개시내용과 함께 관련 화합물 및 방법을 기술한다. 실시예들에 반영된 본 발명의 다양한 구체예들이 위에서 제공된 일반적인 설명이 주어지면 실시될 수 있다는 것이 이해된다. 전술한 발명은 이해를 분명하게 하기 위한 목적으로, 설명 및 실시예를 통하여 일부 상세하게 설명되어 있지만, 설명 및 실시예들은 본 발명의 범위를 제한시키는 것으로 간주되어서는 안된다.
분자 구조식에서 산소 원자가 단일 공유 결합(-O)만 형성하는 것처럼 표시되고 해당 산소 원자에 연결된 수소 원자가 표시되지 않는 경우(즉,-OH 또는-O-H이 아닌 경우), 이 산소 원자는 추가로 수소 원자에 대한 공유 결합을 형성함으로써 포화되는 것으로 이해된다 (공유 결합에 의해 산소 원자에 연결된 이 수소 원자가 구조식에 표시되지 않더라도).
유사하게, 분자 구조식에서 질소 원자가 하나 또는 두 개의 공유 결합을 형성하는 것처럼 묘사되는 경우, 이 질소 원자는 질소가 총 3개의 공유 결합을 형성하도록 수소 원자(들)에 추가로 공유 결합됨으로써 포화되는 것으로 이해된다(공유 결합에 의해 해당 질소 원자에 연결된 모든 수소 원자가 구조식에 표시되지 않더라도).
실시예 1: 링커-페이로드 구조체의 제조
제조된 링커-페이로드 구조체에 대한 개요
표 2: 제조된 링커-페이로드 구조 및 제조된 관련 화합물의 개요
Figure pct00024
Figure pct00025
링커-페이로드 구조체들의 화학적 구조
링커 페이로드 구조체들은 은 하기 기술된 바와 같은 표준 화학 합성 방법에 의해 합성되었다. 반응을 모니터링하였고, 모든 반응 생성물을 Agilent LC MS-1200-6120B를 사용하여 HPLC-MS(고성능 액체 크로마토그래피-질량 분석법)로 특성화시켰다. 모든 경우에 특성화를 통해 설명된 산물들이 획득되었음을 확인했다.
올리고사카라이드 용해도 태그에 연계된 다음 링커 페이로드 구조를 제조하였다/수득했다:
MC-VC-MMAE (화합물 1):
Figure pct00026
CRD012/619 (화합물 2):
Figure pct00027
CRD013/413 (화합물 3):
Figure pct00028
CRD012/636 (화합물 4):
Figure pct00029
MC901_335-02 (화합물 5):
Figure pct00030
MC901_333-10 (화합물 6):
Figure pct00031
MC901_337-6 (화합물 7):
Figure pct00032
CRD018/206 (화합물 8):
이 화합물은 활성제 그룹으로 말레이미드에 연계된 올리고사카라이드다. 상기 화합물은 화합물의 용해도에 대한 태그의 효과를 직접 연구하기 위해, ADC에 본 발명에 따른 용해도 태그/용해도 태그들을 부착하는 데 사용될 수 있다.
MC901_346-11 (화합물 9):
Figure pct00033
MC901_347-9 (화합물 10):
Figure pct00034
MC901_347-10 (화합물 11):
Figure pct00035
MC901_453 (화합물 12):
Figure pct00036
MC901_433-93 (화합물 13):
Figure pct00037
MC901_458 (화합물 14):
Figure pct00038
MC901_362-42 (화합물 15):
Figure pct00039
CRD010/072 (화합물 16):
Figure pct00040
MC901_482 (화합물 17):
Figure pct00041
CRD012/789 (화합물 18):
Figure pct00042
MC901_488-7 (화합물 19):
Figure pct00043
MC901_455-45 (화합물 20):
Figure pct00044
MC901_614 (화합물 21):
Figure pct00045
CRD012/604 (화합물 22):
Figure pct00046
CRD018/507 (화합물 23)
Figure pct00047
CRD018/595 (화합물 24)
Figure pct00048
올리고사카라이드 합성
올리고사카라이드는 생명공학적 접근법을 통해 합성되었다. 특이적으로, 키토-올리고사카라이드 CO-V:
Figure pct00049
다음과 같이 지칭할 수 있다: O-(2-데스옥시-2-아미노-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-D-글루코피라노스, 또는 다음과 같이 IUPAC 명명법에서: N-[(3R,4R,6R)-5-[(2S,3R,4R,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아미노-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-2,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]아세트아미드; Samain et al., Carbohydrate Research (1997), vol. 302, p. 35-42 및 Samain et al., Biotechnol. (1999), vol. 72, p. 33-47에 따라 재조합 대장균 균주를 사용하여 만들어졌다. 이어서 올리고사카라이드를 목탄 흡착에 이어 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하고, 완전히 정제된 생성물(일반적으로 > 90%, 적어도 > 70%)을 얻기 위해 필요한 경우, HPLC 정제를 수행하였다. 올리고사카라이드의 정체는 HPLC-MS로 확인하였다.
동일한-방법으로 다음과 같은 키토-올리고사카라이드을 제조하고, 그 정체를 확인한다.
CO-V(MeFuc):
Figure pct00050
다음과 같이 지칭할 수 있다: O-(2-데스옥시-2-아미노-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-{(6-데스옥시-2-O-메틸-α-L-갈락토피라노실)-(1→6)-O}-(2-아세타아미도-2-데스옥시-D-글루코피라노스), 또는 다음과 같이 IUPAC 명명법에서 N-[(3R,4R,5S,6R)-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아미노-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-6-[[(2R,3S,4R,5S,6S)-4,5-디히드록시-3-메톡시-6-메틸-테트라히드로피란-2-일]옥시메틸]-2,4-디히드록시-테트라히드로피란-3-일]아세트아미드.
CO-IV:
Figure pct00051
다음과 같이 지칭할 수 있다: O-(2-데스옥시-2-아미노-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-D-글루코피라노스), 또는 다음과 같이 IUPAC 명명법에서 N-[(3R,4R,5S,6R)-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아미노-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-2,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]아세트아미드
CO-IV(S):
Figure pct00052
다음과 같이 지칭될 수 있다: O-(2-데스옥시-2-아미노-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-6-O-술포-D-글루코피라노스), 또는 다음과 같이 IUPAC 명명법에서 ((2R,3S,4R,5R)-5-아세타아미도-3-(((2S,3R,4R,5S,6R)-3-아세타아미도-5-(((2S,3R,4R,5S,6R)-3-아세타아미도-5-(((2S,3R,4R,5S,6R)-3-아미노-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4,6-디히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 술페이트 나트륨 (I)의나트륨 염
CO-II:
Figure pct00053
다음과 같이 지칭할 수 있다: O-(2-데스옥시-2-아미노-β-D-글루코피라노실)-(1→4)-O-(2-아세타아미도-2-데스옥시-D-글루코피라노스), 또는 다음과 같이 IUPAC 명명법에서 N-[(3R,4R,5S,6R)-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아미노-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-2,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]아세트아미드.
MC-VC-MMAE (화합물 1)
Figure pct00054
화합물 1은 Levena Biopharma(San Diego, USA)에서 구입하였다.
CRD012/619 (화합물 2)의 합성
중간생성물 CRD012/450의 합성:
Figure pct00055
4-N-니트로페닐아세트산(5.000g; 1.00 eq.)의 클로로포름(55.000ml) 용액에 건조된 피리딘(11.140ml; 5.00 eq.) 및 tert-부탄올(26.230ml; 10.00 eq.)을 첨가하였고, 이어서 이어서 포스포릴 클로라이드(3.295ml; 1.30 eq.)를 2분에 걸쳐 점적하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 건조된 디클로로메탄(12.000ml) 및 염산(10%)(5.032ml; 0.50eq.)을 함유하는 빙냉 용액에 부었다. 유기층을 분리하였고, 염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조하여, 미정제 산물을 황색 오일로 얻었다. 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리시켜, 실리카겔 상의 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
상기 산물을 함유하는 분획을 복합시키고, 용매를 진공에서 제거하여 (4-니트로-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르(5.340g; 22.305mmol)를 담황색 오일로 얻었다. (5.34 g, 80.8%); M-H = 236 (네가티브)
CRD012/646의 합성:
Figure pct00056
(4-니트로-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르(5.050g; 1.00 eq.)를 사염화탄소(50.000ml)에 용해시켰다. N-브로모석신이미드(1.949ml; 1.10 eq.) 및 벤조일 퍼옥사이드(25% H2O 포함)(0.338g; 0.05 eq.)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다.
반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에 농축하였고, 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 상의 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
상기 산물을 함유하는 분획을 복합시키고, 용매를 진공에서 제거하여 브로모-(4-니트로-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르(6.018g; 16.808mmol)를 황색 오일로 얻었다. (6 g, 80.4%); M-2H = 314 (네가티브).
CRD012/456의 합성:
Figure pct00057
브로모-(4-니트로-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르(7.810g; 1.00 eq.)를 N,N-디메틸포름아미드(60.000ml)와 물(30.000ml)의 혼합물에 질소 하에서 일정하게 교반하면서 용해시켰다. 소듐 아세테이트(2.199g; 1.20 eq.)를 첨가한 후, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다.
상기 반응 용액을 감압하에 농축하였고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 10% sol. HCl로 세척하였고, 이어서 염수 및 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과액을 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 황색 오일로 얻었다. 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리시켜, 실리카겔 상의 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
상기 산물을 함유하는 분획을 합하고 용매를 제거하여 황색 오일로서 아세톡시-(4-니트로-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. (4.3 g, 60.1%) M-H = 294 (네가티브).
CRD012/657의 합성:
Figure pct00058
건조된 메탄올(10.000ml)에 녹인 아세톡시-(4-니트로-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르(4.880g; 1.00 eq.) 용액을 메탄올(40.000ml) 내에서 초순수 탄산세슘(0.087ml; 0.10 eq.)으로 처리했고, 실온에서 밤새 교반하였다.
상기 용매는 제거하였고, 미정제 산물은 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리시켜, 실리카겔 상의 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
상기 산물을 함유하는 분획을 복합시키고, 용매를 제거하여 히드록시-(4-니트로-페닐)-아세트산 tert-부틸 에테르를 황고체로 얻었다. (957 mg, 25.5%); M-H = 252 (네가티브)
CRD012/471 의 합성:
Figure pct00059
히드록시-(4-니트로-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르(495.000mg; 1.00 eq.)를 건조 메탄올(20.000ml)에 용해하였고, 용액을 Whatman AutoCup 0.45μm(나일론)로 여과했다. 무색 용액을 H-큐브(Thales Nanotechnology)에서 수소화하였다.
상기 용매를 제거하고, 잔류물을 밤새 동결건조하여 (4-아미노-페닐)-히드록시-아세트산 tert-부틸 에스테르를 연황색 고체로 얻었다. (437 mg, 100%); M = 224
CRD012/477의 합성:
Figure pct00060
(2S)-2-[[(2S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸-부타노일]아미노]-5-우레이도-펜탄산을 N,N-디메틸포름아미드(4.000ml)에 용해시키고 반응 혼합물을 0℃로 식힌다. 합성을 위한 4-메틸모르폴린(275 ㎕; 1.50 eq.)을 점적하였고, 이어서 HATU([디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄; 헥사플루오로 포스페이트; 700.000 mg; 1.10 eq.)를 첨가하고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드(6.000ml) 중 (4-아미노-페닐)-히드록시-아세트산 tert-부틸 에스테르(437.000mg; 1.00 eq.)의 용액 첨가하였다. 빙조를 제거하였고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다.
상기 반응 용액을 진공에서 농축하였고, 물 20mL를 첨가하였다. 담황색 침전물을 흡인 수집하였고, 물로 세척하였고, 진공 하에 밤새 건조시켜 미정제 생성물을 황색 고체로 얻었다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올로 용출되는 실리카겔 상의 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
상기 산물을 함유하는 분획을 복합시키고, 용매를 제거하여, 담황색 고체로서 {4-[(S)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-5-우레이도-펜타노일아미노]-페닐}-히드록시-아세트산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. (1.12 g, 92.8%); M+H = 614
CRD012/480의 합성:
Figure pct00061
{4-[(S)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-5-우레이도-펜타노일아미노]-페닐}-히드록시-아세트산 tert-부틸 에스테르(851.000mg; 1.00 eq.) .) 건조 메탄올(100.000ml)에 용해시켰고, 이 용액은 Whatman AutoCup 0.45 μm (Nylon) 상에서 여과했다. 담황색 용액을 H-큐브(Thales Nanotechnology)에서 수소화하였다.
상기 용매를 감압하에 제거하여, 밝은 노란색 비스코스 오일의 {4-[(S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-5-우레이도-펜타노일아미노]-페닐}-하이드록시-아세트산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. (675 mg, 98.7%); M+H = 480
CRD012/485의 합성:
Figure pct00062
2-[[2-[[2-(tert-부톡시카보닐아미노)아세틸]아미노]아세틸]아미노]아세트산(885.491 mg; 2.00 eq.)을 N,N-디메틸포름아미드(10.000 ml)에 용해시키고 반응 혼합물을 0℃로 식힌다. 4-메틸모르폴린(234 ㎕; 1.50 eq.)을 적가한 후 HATU(995.109 mg; 1.80 eq.)를 첨가하였고, 담황색 용액을 30분 동안 교반하였다. 그 다음, {4-[(S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-5-우레이도-펜타노일아미노]-페닐}-히드록시-아세트산 tert-부틸 에스테르(847.000mg)의 용액; 1 eq.)를 N,N-디메틸포름아미드(5.000 ml)에 점적하였다. 빙조를 제거하였고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다.
상기 담황색 용액을 농축 건조시겼고, 미정제 산물을 물/아세토니트릴로 용리시키면서 RP(역상) 크로마토그래피로 정제하였다.
상기 산물을 함유하는 분획을 복합시키고, 진공에서 농축시켜, 백색 포말의 {4-[(S)-2-((S)-2-{2-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-아세틸아미노)-아세틸아미노]-아세틸아미노}-3-메틸-부티릴아미노)-5-우레이도 제공-펜타노일아미노]-페닐}-하이드록시-아세트산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. (897 mg, 72.3%); M+H = 751
CRD012/528의 합성:
Figure pct00063
N,N-디메틸포름아미드(5.000 ml) 내 {(S)-2-((S)-2-{2-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-아세틸아미노)-아세틸아미노]-아세틸아미노}-3-메틸-부티릴아미노)-5-우레이도의 용액에-펜타노일아미노]-페닐}-히드록시-아세트산 tert-부틸 에스테르(200.000 mg; 1.00 eq.)의 용액에 실온에서 비스(4-니트로페닐) 카보네이트(106.890 mg; 1.50 eq.) 및 N-E-에틸디이소프로필아민(120μl; 3.00 eq.)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 모노메틸 아우리스타틴 E (274.584 mg; 1.60 eq.) 및 HOBT (1-히드록시벤조트리아졸; 47.478 mg; 1.50 eq.)를 첨가하였고, 황색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 진공 농축하여 황색 꿀을 얻었다. 미정제 산물을 RP 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
상기 산물을 함유하는 분획을 합하고 용매를 제거하여, 회백색 고체의 tert-부틸 2-[4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]아세틸]아미노]아세틸]아미노]-3-메틸-부타노일]아미노]-5-우레이도-펜타노일]아미노]페닐]-2-[[(1S)-1-[[(1S)-1-[[(1S,2R)-4-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1R,2S)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐-에틸]아미노]-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-프로필]피롤리딘-1-일]-2-메톡시-1-[(1S)-1-메틸프로필]-4-옥소-부틸]-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필]카르바모일]-2-메틸-프로필]-메틸-카르바모일]옥시-아세테이트를 얻었다. (145 mg, 37.1%); M = 1494
CRD012/543의 합성:
Figure pct00064
건조 메탄올 (0.750 ml) 내 tert-부틸 2-[4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]아세틸]아미노]아세틸]아미노]-3-메틸-부타노일]아미노]-5-우레이도-펜타노일]아미노]페닐]-2-[[(1S)-1-[[(1S)-1-[[(1S,2R)-4-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1R,2S)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐-에틸]아미노]-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-프로필]피롤리딘-1-일]-2-메톡시-1-[(1S)-1-메틸프로필]-4-옥소-부틸]-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필]카르바모일]-2-메틸-프로필]-메틸-카바모일]옥시-아세테이트(125.000mg; 1.00 eq.)의 냉 용액으로 dest 물(0.750ml)의 수산화리튬 일수화물(10mg; 3.2 eq.)의 용액을 점적하였다. 15분 후, 빙조(ice-bath)를 제거하였고, 황색 용액을 실온에서 5일 동안 교반하였다.
반응 용액을 예비 HPLC로 직접 정제하였다.
상기 산물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조시켜, 백색 고체의 2-[4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]아세틸]아미노]아세틸]아미노]-3-메틸-부타노일]아미노]-5-우레이도-펜타노일]아미노]페닐]-2-[[(1S)-1-[[(1S)-1-[[(1S,2R)-4-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1R,2S)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐-에틸]아미노]-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-프로필]피롤리딘-1-일]-2-메톡시-1-[(1S)-1-메틸프로필]-4-옥소-부틸]-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필]카르바모일]-2-메틸-프로필]-메틸-카바모일]옥시-아세트산을 얻었다. (46 mg, 41.3%); M = 1438
CRD012/614의 합성:
Figure pct00065
EEDQ (N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린으로 활성화: N,N-디메틸포름아미드 (1.000 ml) 내 2-[4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]아세틸]아미노]아세틸]아미노]-3-메틸-부타노일]아미노]-5-우레이도-펜타노일]아미노]페닐]-2-[[(1S)-1-[[(1S)-1-[[(1S,2R)-4-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1R,2S)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸]아미노]-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-프로필]피롤리딘-1-일]-2-메톡시-1-[(1S)-1-메틸프로필]-4-옥소-부틸]-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필]카르바모일]-2-메틸-프로필]-메틸-카바모일]옥시-아세트산(25.000 mg; 0.56 eq.) 및 EEDQ(12.087 mg; 1.60 eq.)의 용액을 실온에서 3h 동안 교반하였다.
제2 반응 용기에서, N-[(3R,4R,6R)-5-[(2S,3R,4R,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,6R)-3-아세타아미도-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아미노-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-2,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]아세트아미드 (30.000 mg; 1.00 eq.)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.000 ml)에 현탁시키고, 염화리튬(7.981mg; 6.10 eq.)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 5분 동안 초음파 처리하였다. 그런 다음, 활성화된 산을 함유하는 용액을 아민 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물(황색 용액)을 실온에서 5일에 걸쳐 교반하였다. 상기 용매를 제거하였고, 미정제 산물을 예비 HPLC로 정제하였다.
상기 산물을 함유하는 분획을 합치고 밤새 동결건조시켜, 백색 고체의[2-[[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일] 옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]아미노]-1-[4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]아세틸]아미노]아세틸]아미노]-3-메틸-부타노일]아미노]-5-우레이도-펜타노일]아미노]페닐]-2-옥소-에틸] N-[(1S)-1-[[(1S)-1-[[(1S,2R)-4-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1R,2S)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐-에틸]아미노]-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-프로필]피롤리딘-1-일]-2-메톡시-1-[(1S)-1-메틸프로필]-4-옥소-부틸]-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필]카르바모일]-2-메틸-프로필]-N-메틸-카르바메이트를 얻었다. (21 mg, 28.6%); M/2 = 1206
CRD012/619 (화합물 2)의 합성:
Figure pct00066
아세토니트릴 엑스트라 퓨어(1.600ml) 및 dest. 물(0.400ml)에 2-[[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일] 옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]아미노]-1-[4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]아세틸]아미노]아세틸]아미노]-3-메틸-부타노일]아미노]-5-우레이도-펜타노일]아미노]페닐]-2-옥소-에틸] N-[(1S)-1-[[(1S)-1-[[(1S,2R)-4-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1R,2S)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐-에틸]아미노]-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-프로필]피롤리딘-1-일]-2-메톡시-1-[(1S)-1-메틸프로필]-4-옥소-부틸]-메틸-카바모일]-2-메틸-프로필]카바모일]-2-메틸-프로필]-N-메틸-카바메이트(20.000 μl; 31.50 eq.)을 추가하였고, 이 용액을 최대 50 ℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 20 h 동안 교반하였다.
용액을 진공에서 농축하였고, 미정제 산물을 정제용 HPLC로 정제하였다.
상기 산물을 함유하는 분획을 복합하여, 밤새 동결건조시켜, 백색 고체의 [2-[[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일] 옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]아미노]-1-[4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[(2-아미노아세틸)아미노]아세틸]아미노]아세틸]아미노]-3-메틸-부타노일]아미노]-5-우레이도-펜타노일]아미노]페닐]-2-옥소-에틸] N-[(1S)-1-[[(1S)-1-[[(1S,2R)-4-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1R,2S)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐-에틸]아미노]-1-메톡시-2-메틸-3-옥소-프로필]피롤리딘-1-일]-2-메톡시-1-[(1S)-1-메틸프로필]-4-옥소-부틸]-메틸-카바모일]-2-메틸-프로필]카바모일]-2-메틸-프로필]-N-메틸-카바메이트를 얻었다. (12 mg, 63%); M/2 = 1156
CRD013/413 (화합물 3)의 합성
CRD018/185 (화합물 8)의 합성:
Figure pct00067
디메틸 술폭시드 (2.00 ml) 내 N-[(3R,4R,6R)-5-[(2S,3R,4R,6R)-3-아세트아미도-5-[(2S,3R,4R,6R)-3-아세트아미도-5-[(2S,3R,4R,6R)-3-아세트아미도-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아미노-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-2,4-디하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]아세트아미드(200.00mg; 0.16mmol; 1.00 eq.) 및 트리에틸아민(0.03ml; 0.24mmol; 1.50 eq.)의 교반된 용액으로 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노에이트 용액(69.97 mg; 0.24 mmol; 1.50 eq.)을 첨가하였고, 무색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다.
상기 반응 용액을 분취용 HPLC의 컬럼에 바로 주입하였다. 상기 원하는 산물을 함유하는 분획을 복합하여, 밤새 동결건조시켜, tert-부틸 N-[3-[[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸) 테트라히드로피란-3-일]옥시-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]아미노]-3-옥소-프로필]카르바메이트를 얻었다. (80 mg, 42.6%); (M+Na) = 1185
CRD018/205의 합성:
Figure pct00068
트리플루오로아세트산(0.01ml; 0.14mmol; 2.00eq.) 및 물(1.00ml)에 tert-부틸 N-[3-[[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸) 테트라하이드로피란-3-일]옥시-4,5-디하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]아미노]-3-옥소-프로필]카바메이트 (80.00 mg; 0.07 mmol; 1.00 eq.)를 용해시켰다. 이 용액을 50℃로 2시간 동안 가열했다.
상기 반응 혼합물을 밤새 동결건조시켜, N-[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]-3-아미노-프로판아미드 트리플루오로아세테이트를 얻었다. (80 mg, 98.8%); M = 1063
CRD013/408의 합성:
Figure pct00069
3-[({[(1S)-3-[6-(1-벤조푸란-2-아미도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-1-(클로로메틸)-9-메틸-1H,2H,3H-벤조[e]인돌-5-일]옥시}카르보닐)(2-{[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노}에틸)아미노]프로판산 (30.00 mg; 0.04 mmol; 1.00 eq.)을 N,N-디메틸포름아미드 (2.00 ml)에 용해시켰다. HATU(10.29 mg; 0.04 mmol; 1.20 eq.)를 첨가하고 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, N-[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]-3-아미노-프로판아미드 트리플루오로아세테이트 및 4-메틸모르폴린 (0.01 ml; 0.07 mmol; 2.00 eq.)을 ㅊ가하였고, 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
상기 반응 용액을 분취용 HPLC의 컬럼에 바로 주입하였다.상기 원하는 산물을 함유하는 분획을 복합하여, 밤새 동결건조시켜, [(1S)-3-[6-(벤조푸란-2-카르보닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-1-(클로로메틸)-9-메틸-1,2-디하이드로벤조[e] 인돌-5-일] N-[3-[[3-[[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디하이드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-4,5-디하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]아미노]-3-옥소-프로필]아미노]-3-옥소-프로필]-N-[2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]에틸]카르바메이트를 얻었다. (28 mg, 41%); M+H = 1868
CRD013/410의 합성:
Figure pct00070
물/아세토니트릴 1:1에 [(1S)-3-[6-(벤조푸란-2-카르보닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-1-(클로로메틸)-9-메틸-1,2-디하이드로벤조[e] 인돌-5-일] N-[3-[[3-[[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-4,5-디하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]아미노]-3-옥소-프로필]아미노]-3-옥소-프로필]-N-[2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]에틸]카르바메이트를 용해시켰고, 50 ℃에서 2 일 동안 가열시켰다.
이 용액을 농축하고 밤새 동결건조시켜,[(1S)-3-[6-(벤조푸란-2-카르보닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-1-(클로로메틸)-9-메틸-1,2-디하이드로벤조[e] 인돌-5-일] N-[3-[[3-[[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-4,5-디하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]아미노]-3-옥소-프로필]아미노]-3-옥소-프로필]-N-[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트;2,2,2-트리플루오로아세트산을 얻었다. (27 mg, 95%); M+H = 1769
이 산물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
CRD013/412의 합성:
Figure pct00071
N,N-디메틸포름아미드 (2.00 ml) 내 탄산 4-[(S)-2-((S)-2-{2-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-아세틸아미노)-아세틸아미노]-아세틸아미노}-3-메틸-부티릴아미노)-5-우레이도-펜타노일아미노]-벤질 에스테르 4-니트로-페닐 에스테르(11.70 mg; 0.01 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 N-에틸디이소프로필아민(4.88μl; 0.03mmol; 2.00 eq.), [(1S)-3-[6-(벤조푸란-2-카르보닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-1-(클로로메틸)-9-메틸-1,2-디하이드로벤조[e]인돌-5-일] N-[3-[[3-[[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]아미노]-3-옥소-프로필]아미노]-3-옥소-프로필]-N-[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트;2,2,2-트리플루오로아세트산(27.00mg; 0.01mmol; 1.00 eq.) 및 HOBT(0.97mg, 0.01mmol, 0.50 eq)를 추가하였고, 황색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
상기 반응 용액을 분취용 HPLC의 컬럼에 바로 주입하였다. 상기 원하는 산물을 함유하는 분획을 복합하여, 밤새 동결건조시켜, [(1S)-3-[6-(벤조푸란-2-카르보닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-1-(클로로메틸)-9-메틸-1,2-디하이드로벤조[e] 인돌-5-일] N-[3-[[3-[[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-4,5-디하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]아미노]-3-옥소-프로필]아미노]-3-옥소-프로필]-N-[2-[[4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]아세틸]아미노]아세틸]아미노]-3-메틸-부타노일]아미노]-5-우레이도-펜타노일]아미노]페닐]메톡시카르보닐-메틸-아미노]에틸]카르바메이트를 얻었다. (4.8 mg, 13.7%) M/2 = 1223
CRD013/413 (화합물 3)의 합성:
Figure pct00072
[(1S)-3-[6-(벤조푸란-2-카르보닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-1-(클로로메틸)-9-메틸-1,2-디하이드로벤조[e] 인돌-5-일] N-[3-[[3-[[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디하이드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-4,5-디하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]아미노]-3-옥소-프로필]아미노]-3-옥소-프로필]-N-[2-[[4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]아세틸]아미노]아세틸]아미노]-3-메틸-부타노일]아미노]-5-우레이도-펜타노일]아미노]페닐]메톡시카보닐-메틸-아미노]에틸]카바메이트 (4.80 mg; 0.002 mmol; 1.00 eq.)를 트리플루오로아세트산 (0.151 μl; 0.002 mmol; 1.00 eq.) 및 물 (1.00 ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였고, 50℃로 2시간 동안 가열하였다.
상기 반응 혼합물을 밤새 동결건조시켜, [(1S)-3-[6-(벤조푸란-2-카르보닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-1-(클로로메틸)-9-메틸-1,2-디하이드로벤조[e] 인돌-5-일] N-[3-[[3-[[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디하이드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-4,5-디하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]아미노]-3-옥소-프로필]아미노]-3-옥소-프로필]-N-[2-[[4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[(2-아미노아세틸)아미노]아세틸]아미노]아세틸]아미노]-3-메틸-부타노일]아미노]-5-우레이도-펜타노일]아미노]페닐]메톡시카르보닐-메틸-아미노]에틸]카르바메이트;2,2,2-트리플루오로아세트산을 얻었다. (4.9 mg, 96.4%) M/2+H = 1173
CRD012/636 (화합물 4)의 합성
CRD012/636 (화합물 4)의 합성:
Figure pct00073
N,N-디메틸포름아미드 (0.096 ml; 10.00 V) 내 {4-[(2S)-2-[(2S)-2-{2-[2-(2-아미노아세트아미도)아세트아미도]아세트아미도}-3-메틸부탄아미도]-5-(카르바모일아미노)펜탄아미도]페닐}({[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시 }-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카르바모일})메틸 N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-2-메틸프로필]-N-메틸카르바메이트 + 2, 5-디옥소피롤리딘-1-일 3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로파노에이트 → {4-[(2S)-5-(카르바모일아미노)-2-[(2S)-2-[2-(2-{2-[3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도]아세트아미도}아세트아미도)아세트아미도]-3-메틸부탄아미도]펜탄아미도]페닐}({[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디하이드록시-6-(하이드록시메틸)옥산-3-일]카바모일})메틸 N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카바모일}-2-메틸프로필]카바모일}-2-메틸프로필]-N-메틸카바메이트(9.600 mg; 1.00 eq.)의 교반된 용액에 0 ℃에서 4-메틸모폴린(1.0 μl; 3.00 eq.) 및 N-숙신이미딜-3-말레이미도프로피오네이트(0.900 mg; 1.10 eq.)을 추가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 얼음조를 제거하였고, 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 예비 HPLC로 정제하였다.
상기 산물을 함유하는 분획을 복합시켰고, 용매를 제거하고 잔류물을 밤새 동결건조시켜, 담황색 고체의 {4-[(2S)-5-(카바모일아미노)-2-[(2S)-2-[2-(2-{2-[3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도]아세트아미도}아세트아미도)아세트아미도]-3-메틸부탄아미도]펜탄아미도]페닐}({[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카르바모일 })메틸 N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-2-메틸프로필]-N-메틸카르바메이트말레이미도프로피오네이트를 얻었다. (3.100 mg; 98%); (M+H)/2.
MC901_335-02 (화합물 5)의 합성
Figure pct00074
상기 링커 페이로드 구조체는 화합물 3과 유사하게 합성되었지만, 올리고사카라이드 대신 술폰이 사용되었다.
MC901_333-10 (화합물 6)의 합성
MC901_333-5의 합성:
Figure pct00075
DMF (20.00 ml; 133.33 V) 내 3-[({[(1S)-3-[6-(1-벤조푸란-2-아미도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-1-(클로로메틸)-9-메틸-1H,2H,3H-벤조[e]인돌-5-일]옥시}카르보닐)(2-{[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노}에틸)아미노]프로판산(150.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.)의 교반된 용액으로 벤조트리아졸-1-올(25.21mg; 0.15mmol; 1.00 eq.)을 첨가한 후, (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드(44.98mg; 0.23mmol; 1.50 eq.)를 질소 대기 하에 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 N-[(2S,3R,4R,6R)-5-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아미노-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}-2-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세타아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세타아미도-6-{[(2R,4R,5R)-5-아세타아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]아세트아미드 (153.62 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.)을 추가하였고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 35℃에서 농축하였다.
상기 잔류물을 메탄올로 세척하고 건조시켜, [(1S)-3-[6-(벤조푸란-2-카르보닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-1-(클로로메틸)-9-메틸-1,2-디하이드로벤조[e] 인돌-5-일] N-[3-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,3R,4R,6R)-3-아세트아미도-4-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-2-하이드록시-6-(히드록시메틸)시클로헥속시]-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]아미노]-3-옥소-프로필]-N-[2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]에틸]카르바메이트를 얻었다. (120 mg, 30.5%), M+H = 1796
이 산물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MC901_333-6의 합성:
Figure pct00076
아세토니트릴(40.00ml, 333V) 및 물(60.00ml, 500.00V)에서 [(1S)-3-[6-(벤조푸란-2-카르보닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-1-(클로로메틸)-9-메틸-1,2-디하이드로벤조[e] 인돌-5-일] N-[3-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,3R,4R,6R)-3-아세트아미도-4-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-2-하이드록시-6-(히드록시메틸)시클로헥속시]-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]아미노]-3-옥소-프로필]-N-[2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]에틸]카르바메이트의 교반된 용액으로 TFA (트리플루오로아세트산; 0.10 ml; 1.25 mmol; 24.28 eq.)을 추가하였디. 상기 반응 혼합물은 50 ℃에서 18 h 동안 교반되었다.
상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 동결건조에 의해 용매를 제거하여, [(1S)-3-[6-(벤조푸란-2-카르보닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-1-(클로로메틸)-9-메틸-1,2-디하이드로벤조[e] 인돌-5-일] N-[3-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,3R,4R,6R)-3-아세트아미도-4-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-2-하이드록시-6-(히드록시메틸)시클로헥속시]-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]아미노]-3-옥소-프로필]-N-[2-(메틸아미노)에틸]카르바메이트를 얻었다. (100 mg, 68.5%), M+H = 1696
이 산물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MC901_333-8의 합성:
Figure pct00077
THF (0.10 ml; 1.25 V) 내 {4-[(2S)-2-[(2S)-2-{2-[2-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}아세트아미도)아세트아미도]아세트아미도}-3-메틸부탄아미도]-5-(카바모일아미노)펜탄아미도]페닐}메틸 4-니트로페닐 카보네이트 (80.00 mg; 0.06 mmol; 1.00 eq.)의 교반된 용액으로 트리에틸 아민 (0.03 ml; 0.23 mmol; 4.00 eq.)을 0 ℃에서 질소 대기 하에서 추가하고, 이어서 [(1S)-3-[6-(벤조푸란-2-카르보닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-1-(클로로메틸)-9-메틸-1,2-디하이드로벤조[e] 인돌-5-일] N-[3-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,3R,4R,6R)-3-아세트아미도-4-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-2-하이드록시-6-(히드록시메틸)시클로헥속시]-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]아미노]-3-옥소-프로필]-N-[2-(메틸아미노)에틸]카르바메이트를 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 6 h 동안 교반되었다.
상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 메탄올로 세척시켜, [(1S)-3-[6-(벤조푸란-2-카르보닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-1-(클로로메틸)-9-메틸-1,2-디하이드로벤조[e] 인돌-5-일] N-[3-[[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-4-하이드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]아미노]-3-옥소-프로필]-N-[2-[[4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]아세틸]아미노]아세틸]아미노]-3-메틸-부타노일]아미노]-5-우레이도-펜타노일]아미노]페닐]메톡시카르보닐-메틸-아미노]에틸]카르바메이트를 얻었다. (72 mg, 49%) M/2 = 1186
이 산물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MC901_333-10 (화합물 6)의 합성:
Figure pct00078
아세토니트릴 (40.00 ml) 및 (60.00 ml) 내 [(1S)-3-[6-(벤조푸란-2-카르보닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-1-(클로로메틸)-9-메틸-1,2-디하이드로벤조[e] 인돌-5-일] N-[3-[[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-4-하이드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]아미노]-3-옥소-프로필]-N-[2-[[4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]아세틸]아미노]아세틸]아미노]-3-메틸-부타노일]아미노]-5-우레이도-펜타노일]아미노]페닐]메톡시카르보닐-메틸-아미노]에틸]카르바메이트의 교반된 용액으로 TFA (0.20 ml; 2.50 mmol; 132.92 eq.)을 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 50 ℃에서 18 h 동안 교반되었다.
상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 동결건조에 의해 제거하였다. 상기 미정제 산물을 예비 HPLC로 정제하였고, 용매를 동결건조로 제거하여, [(1S)-3-[6-(벤조푸란-2-카르보닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르보닐]-1-(클로로메틸)-9-메틸-1,2-디하이드로벤조[e] 인돌-5-일] N-[3-[[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]옥시-4-하이드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]아미노]-3-옥소-프로필]-N-[2-[[4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[(2-아미노아세틸)아미노]아세틸]아미노]아세틸]아미노]-3-메틸-부타노일]아미노]-5-우레이도-펜타노일]아미노]페닐]메톡시카르보닐-메틸-아미노]에틸]카르바메이트를 얻었다. (11 mg, 25.7%); M/2 = 1136
MC901_337-6 (화합물 7)의 합성
Figure pct00079
MC901_337-6은 중간체 CRD013/410을 사용하여 합성하여, 회백색 고체의 원하는 산물 5mg을 얻었다.
CRD018/206 (화합물 8)의 합성
화합물 8은 키토-올리고당 CO-V의 콘쥬게이트 준비가 완료된 형태다.
Figure pct00080
N,N-디메틸포름아미드 (0.313 ml; 10.0 V) 내 N-[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]옥시-4,5-디하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란-3-일]-3-아미노-프로판아미드 트리플루오로아세테이트 (31,300 mg; 0.027 mmol; 1.0 eq.)의 교반된 용액으로 0 ℃에서 4-메틸모르폴린(9 μl; 0.080 mmol; 3.0 eq.) 및 N-숙신이미딜 3 말레이미도프로피오네이트(7.787 mg; 0.029 mmol; 1.1 eq.)를 추가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 얼음조를 제거하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다.
반응 혼합물을 예비 HPLC로 정제하고, 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 밤새 동결건조시켜, 백색 분말의 3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-N-(2-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{ [(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카르바모일}에틸)프로펜아미드를 얻었다. (3.2 mg; 10%), M = 1214
화합물 9의 합성
MC901_346-10의 합성:
Figure pct00081
건 DMSO (1.00 ml; 20.00 V) 내 3-[(2R)-2-(2-{2-[2-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)아세트아미도]아세트아미도}아세트아미도)-3-(피리딘-2-일디설파닐)프로판아미도]프로판산(50.00mg; 0.06mmol; 1.00 eq.) 및 N-[(2S,3R,4R,6R)-5-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아미노-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}-2-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(하이드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-하이드록시-6-(하이드록시메틸)옥산-3-일]아세트아마이드(60.49 mg; 0.06 1.00 eq.) 및 HATU(33.37 mg; 0.09 mmol; 1.50 eq.)의 용액으로 에틸-디이소프로필-아민(0.02ml; 0.09mmol; 1.50 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하였고, 침전물을 여과하여 수집하고, 건조시켜, 회백색 고체의 2-{2-[2-(2-아미노아세트아미도)아세트아미도]아세트아미도}-N-(2-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R, 5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카르바모일} 에틸)-3-(피리딘-2-일디술파닐)프로펜아미드를 얻었다. (40.00 mg; 33.1%); (M+2)/2 = 724
MC901_346-11 (화합물 9)의 합성:
Figure pct00082
N,N-디메틸아세트아미드 (0.50 ml; 12.50 V) 내 DM4 (라브탄신) (14.96 mg; 0.02 mmol; 1.00 eq.)의 용액으로 포화 중탄산나트륨 용액(0.04ml; 1.00V), 물(0.04ml; 1.00V)을 첨가하였고, 이어서 N,N-디메틸아세트아미드 (0.50 ml; 12.50 V) 내 2)-{2-[2-(2-아미노아세트아미도)아세트아미도]아세트아미도}-N-(2-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카르바모일 }에틸)-3-(피리딘-2-일디술파닐)프로판아미드(40.00mg; 0.02mmol; 1.00 eq.)를 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 황색 용액으로 변하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 24 h 동안 교반되었다. UPLC에서 생성물 형성을 보여주었다. 미정제 반응 혼합물을 예비 HPLC 정제로 정제하여, (1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-클로로-21-히드록시-12,20-디메톡시-2,5,9,16-테트라메틸-8,23-디옥소-4,24-디옥사-9,22-디아자테트라시클로[19.3.1.110,14.0³,5]헥사코사-10(26),11,13,16,18-펜타엔-6-일(2S)-2-(4-{[(2R)-2-[3-(2-{2-[3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도]에톡시}에톡시)프로판아미도]-2-[(2-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디하이드록시-6-(하이드록시메틸)옥산-3-일]카바모일}에틸)카바모일]에틸]디설파닐}-N,4-디메틸펜탄아미도) 프로파노에이트; (1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-클로로-21-히드록시-12,20-디메톡시-2,5,9,16-테트라메틸-8,23-디옥소-4,24-디옥사-9,22-디아자테트라시클로[19.3.1.110,14.0³,5]헥사코사-10(26),11,13,16,18-펜타엔-6-일(2S)-2-(4-{[(2R)-2-{2-[2-(2-아미노아세트아미도)아세트아미도]아세트아미도}-2-[(2-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카르바모일}에틸)카르바모일]에틸]디술파닐}-N,4-디메틸펜탄아미도)프로파노에이트; 포름산(회백색 고체)을 얻었다. (6.00 mg; 14.2%); (M+H) = 2116
MC901_347-9 (화합물 10)의 합성
MC901_347-8의 합성:
Figure pct00083
건 DMSO (1.40 ml; 20.00 V) 내 3-[(2R)-2-(3-{2-[2-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)에톡시]에톡시}프로판아미도)-3-(피리딘-2-일디설파닐)프로판아미도]프로판산(70.00mg; 0.09mmol; 1.00 eq.) 및 N-(2S,3R,4R,6R)-5-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아미노-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}-2-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]아세트아미드(95.62mg; 0.09mmol; 1.00 eq.) 및 HATU(52.76mg; 0.14mmol; 1.50 eq.)의 용액으로 에틸-디이소프로필-아민 (0.02 ml; 0.14 mmol; 1.50 eq.)을 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이 반응을 UPLC(초-고성능 액체 크로마토그래피)로 모니터링했다. 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하였고, 침전물을 여과하여 수집하고, 건조시켜, (2R)-2-{3-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]프로판아미도}-N-(2-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카르바모일}에틸)-3-(피리딘-2-일디술파닐)프로판아미드를 얻었다. (100.00 mg; 0.04 mmol; 39.5%; 회백색 고체; 미정제 산물)
MC901_347-9 (화합물 10)의 합성:
Figure pct00084
N,N-디메틸아세트아미드 (0.50 ml; 5.00 V) 내 DM4 (라브탄신, 메이탄시노이드; 47.10 mg; 0.06 mmol; 1.00 eq.)의 용액으로 포화 중탄산나트륨 용액 (0.04 ml; 0.40 V)을 추가하고, N,N-디메틸아세트아미드 (0.50 ml; 5.00 V) 내 (2R)-2-{3-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]프로판아미도}-N-(2-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카르바모일}에틸)-3-(피리딘-2-일디술파닐)프로판아미드(100.00 mg; 0.06 mmol; 1.00 eq.)를 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 24 h 동안 교반되었다. UPLC에서 생성물 형성을 보여주었다.
반응 혼합물을 예비 HPLC로 정제하여, 옅은 청색 고체의 (14S,16S,32S,33S,2R,4S,10E,12E,14R)-86-클로로-14-히드록시-85,14-디메톡시-33,2,7,10-테트라메틸-12,6-디옥소-7-아자-1(6,4)-옥사지나나-3(2,3)-옥시라나-8(1,3)-벤제나시클로테트라데카판-10,12-디엔-4-일(11R,20S)-11-((3-(((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(((2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-(((2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-(((2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-(((2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로를 얻었다. (9.40 mg; 6.8 %); (M+H) = 2104
MC901_347-10 (화합물 11)의 합성
Figure pct00085
건 DMF (0.08 ml; 10.00 V) 내 (14S,16S,32S,33S,2R,4S,10E,12E,14R)-86-클로로-14-히드록시-85,14-디메톡시-33,2,7,10-테트라메틸-12,6-디옥소-7-아자-1(6,4)-옥사지나나-3(2,3)-옥시라나-8(1,3)-벤제나시클로테트라데카판-10,12-디엔-4-일(11R,20S)-11-((3-(((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(((2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-(((2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-(((2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-(((2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드 (8.00 mg; 0.004 mmol; 1.00 eq.) 및 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 3-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로파노에이트 (1.90 mg; 0.01 mmol; 2.00 eq.)의 용액으로 4-메틸모르폴린; 1 μl; 0.01 mmol; 3.00 eq.)을 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 16 h 동안 교반되었다. 이 반응은 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 예비 예비 정제로 정제하여, 735 / 5,000 번역 결과 번역 결과 (1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-클로로-21-히드록시-12,20-디메톡시-2,5,9,16-테트라메틸-8,23-디옥소-4,24-디옥사-9,22-디아자테트라시클로[19.3.1.110, 14.0³,5]헥사코사-10(26),11,13,16,18-펜타엔-6-일(2S)-2-(4-{[(2R)-2-[3-(2-{2-[3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도]에톡시}에톡시)프로판아미도]-2-[(2-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디하이드록시-6-(하이드록시메틸)옥산-3-일]카바모일}에틸)카바모일]에틸]디설파닐}-N,4-디메틸펜탄아미도) 프로파노에이트(회백색 고체)를 얻었다. (1.50 mg; 15.3%); (M+H)/2 = 1127
MC901_453 (화합물 12)의 합성
Figure pct00086
화합물 12는 화합물 13과 유사한 절차로 합성하였는데, 단, 올리고사카라이드는 내포되지 않았다. 30 mg, 황색 고체, M-H = 1648
MC901_433-93 (화합물 13)의 합성
Figure pct00087
화합물 13은 Tietze et al., Angew. Chem. Int. Ed. (2010), vol. 49, p. 7336-7339에 기술된 절차에 따라 중간 MC901_333-6을 적응시켜, 합성되었다. 5 mg의 원하는 산물이 수득되었고, 수율은 3.8%이다. M/2 = 1311
MC901_458 (화합물 14)의 합성
Figure pct00088
MC901_458은 MC901_333-10(화합물 6)과 유사하게 합성되었는데, 스페이서(spacer)로서 아세틸-리신과, 말레이미드 부착되었다. (M+2)/2 = 1212 / M+Na = 2445
MC901_362-42 (화합물 15)의 합성
출발 물질은 CRD012/619(화합물 2)에 따라 합성하였다.
MC901_362-16의 합성:
Figure pct00089
N,N-디메틸포름아미드 (7.00 ml; 38.25 V) 내 2-{4-[(2S)-2-[(2S)-2-{2-[2-(2-아미노아세트아미도)아세트아미도]아세트아미도}-3-메틸부탄아미도]-5-(카르바모일아미노)펜탄아미도]페닐}-2-({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}옥시)아세트산(183.00mg; 1.00 eq.) 및 3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-피롤-1-일)-프로피온산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 (37.18 mg; 0.14 mmol; 1.10 eq.)를 얼음으로 냉각시켰다. 여기에 4-메틸-모르폴린(DMF에서 0.1 M)(0.04 ml; 3.00 eq.)을 첨가하였고, 이 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 35℃에서 감압하에 이 용매를 제거하였다. 미정제물을 역상-크로마토그래피로 정제하였다. 조합된 분획을 동결건조시켜, 2-{4-[(2S)-5-(카바모일아미노)-2-[(2S)-2-[2-(2-{2-[3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도]아세트아미도}아세트아미도)아세트아미도]-3-메틸부탄아미도]펜탄아미도]페닐}-2-({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R, 4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}옥시)아세트산(백색 고체)을 얻었다. (190.00 mg; 92.6%); (M+H) = 1490
MC901_362-39의 합성:
Figure pct00090
2-{4-[(2S)-5-(카바모일아미노)-2-[(2S)-2-[2-(2-{2-[3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도]아세트아미도}아세트아미도)아세트아미도]-3-메틸부탄아미도]펜탄아미도]페닐}-2-({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R, 4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}옥시)아세트산 (102.00 mg; 1.00 eq.) 및 1-히드록시-피롤리딘-2,5-디온 (DMF에서 1 M) (684.70 μl; 1.00 eq.) 및 디사이클로헥실-카르보디이미드 (DMF에서 0.1 M) (684.70 μl; 1.00 eq.)를 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 16 h 동안 교반되었다. 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-{4-[(2S)-5-(카르바모일아미노)-2-[(2S)-2-[2-(2-{2-[3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도]아세트아미도}아세트아미도)아세트아미도]-3-메틸부탄아미도]펜탄아미도]페닐}-2-({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카바모일}-2-메틸프로필]카바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}옥시)아세테이트 (108.00 mg; 71.7 %; 무색 용액) 산물을 함유하는 반응 혼합물을 여과시켰고, 0.5 mL의 DMF로 헹구고, 정제없이 다음 반응에 이용하였다. M = 1586
MC901_362-42 (화합물 15)의 합성:
Figure pct00091
DMF (2.36 ml) 내 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-{4-[(2S)-5-(카르바모일아미노)-2-[(2S)-2-[2-(2-{2-[3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도]아세트아미도}아세트아미도)아세트아미도]-3-메틸부탄아미도]펜탄아미도]페닐}-2-({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-하이드록시-1-페닐프로판-2-일]카바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카바모일}-2-메틸프로필]카바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}옥시)아세테이트 (98.00 mg; 1.00 eq.)의 용액에 물 (1.50 ml)에 3-아미노-N-[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세타아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세타아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세타아미도-6-{[(2R,4R,5R)-5-아세타아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]프로판아미드 (236.35 mg; 3.60 eq.)을 추가하였다. 4-메틸-모르폴린(DMF 중 0.1M)(0.31ml; 5.00 eq.)을 즉시 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 20% 시트르산 수용액(0.5mL)으로 켄칭하였다.
상기 미정제 반응 혼합물을 예비 HPLC로 정제하였다. 상기 산물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조시켜, {4-[(2S)-5-(카바모일아미노)-2-[(2S)-2-[2-(2-{2-[3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도]아세트아미도}아세트아미도)아세트아미도]-3-메틸부탄아미도]펜탄아미도]페닐}[(2-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카바모일}에틸)카바모일]메틸 N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-2-메틸프로필]-N-메틸카르바메이트(백색 고체)를 얻었다. (17.50 mg; 11.0 %); (M+2)/2 = 1268
CRD010/072 (화합물 16)의 합성:
Figure pct00092
올리고사카라이드 태그가 없는 MC901_333-6 유도체를 중간체로 합성하고, 이은 베타-글루쿠로나이드 링커의 첨가하는 유기 화학 합성의 표준 절차에 의해 화합물 16을 얻었다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여, 최종 생성물(10.3 mg)을 얻었다 (백색 고체). (M+H) = 1214.5
MC901_482 (화합물 17)의 합성
Figure pct00093
MC901_482(화합물 17)는 이러한 순서 내의 커플링 파트너로서 2,5,8,11,14,17,20,23-옥타옥사펜타코산-25-아민을 사용하여 MC901_488-7(화합물 19, 하기 참조)과 유사하게 합성되었다. 35 mg, 백색 고체, [M+H] = 1639
CRD012/789 (화합물 18)의 합성:
Figure pct00094
MC901_333-6 유도체를 중간체로 합성하고, 이은 베타-글루쿠로나이드 링커의 첨가하는, 유기 화학 합성의 표준 절차에 의해 화합물 18을 얻었다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여, 최종 생성물(5.6 mg)을 얻었다 (백색 고체). (M+H)/2 = 1116.5
MC901_488-7 (화합물 19)의 합성
Figure pct00095
화합물 19는 화학 합성의 표준 절차에 의해 중간체로서 MC901_333-6을 통해 합성되었다. 14 mg의 원하는 산물을 얻었고, 수율은 45%이다. (M+H)/2 = 1123
MC901_455_45 (화합물 20)의 합성
Figure pct00096
화합물 20은 화학 합성의 표준 절차를 사용하여, CRD012/604와 유사한 합성 경로에 의해 합성되었다.
상기 산물을 예비 HPLC로 정제하였다. 상기 산물을 함유하는 분획을 복합하여, 밤새 동결건조시켜, (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-{2-[(2S)-2-[3-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도]-5-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카르바모일}펜탄아미도]아세트아미도}-4-[({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카바모일}-2-메틸프로필] 카르바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}옥시)메틸]페녹시)-3,4,5-트리히드록시옥산-2-카르복실산; {4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-아자트리시클로[10.4.0.0⁴,9]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥센-10-인-2-일}-4-옥소부탄아미도)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도]-3-메틸부탄아미도]-5-(카르바모일아미노)펜탄아미도]페닐} [(2-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카르바모일}에틸)카르바모일]메틸 N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-하이드록시-1-페닐프로판-2-일]카바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카바모일}-2-메틸프로필]카바모일}-2-메틸프로필]-N-메틸카바메이트 (백색 고체)를 얻었다. (4 mg, 33%); (M+2H)/2 = 1193
MC901_614 (화합물 21)의 합성
Figure pct00097
화합물 20은 화학 합성의 표준 절차를 사용하여, MC901_362 (MC901_362_16, MC901_262_39 및 MC901_362-42)와 유사한 합성 경로에 의해 합성되었다.
상기 산물을 예비 HPLC로 정제하였다. 상기 산물을 함유하는 분획을 복합하여, 밤새 동결건조시켜,{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[1-(4-{2-아자트리시클로[10.4.0.0⁴,9]헥사데카-1(12),4(9),5,7,13,15-헥센-10-인-2-일}-4-옥소부탄아미도)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-아미도]-3-메틸부탄아미도]-5-(카르바모일아미노)펜탄아미도]페닐} [(2-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카르바모일}에틸)카르바모일]메틸 N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-하이드록시-1-페닐프로판-2-일]카바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카바모일}-2-메틸프로필]카바모일}-2-메틸프로필]-N-메틸카바메이트 (백색 고체)를 얻었다. (17.20 mg, 6.9%); (M+H)/2 = 1374
CRD012/604 (화합물 22)의 합성
CRD018/177의 합성:
Figure pct00098
(4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-({4-[({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카바모일}-2-메틸프로필]카바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}옥시)메틸]페닐}카르바모일)부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-(2-{2-[2-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐 }아미노)아세트아미도]아세트아미도}아세트아미도)부탄산; 트리플루오로아세트산; 트{4-[(2S)-5-(카바모일아미노)-2-[(2S)-2-[2-(2-{2-[3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도]아세트아미도}아세트아미도)아세트아미도]-3-메틸부탄아미도]펜탄아미도]페닐}[(2-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카바모일}에틸)카바모일]메틸 N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-2-메틸프로필]-N-메틸카르바메이트 (30.000 mg; 0.012 mmol; 1.0 eq.)를 N,N-디메틸포름아미드 (2.000 ml)에 용해시켰고, 이를 0℃로 냉각시켰다 . N-에틸디이소프로필아민(0.006ml; 0.036mmol; 3.0 eq.)을 첨가하였고, 그 다음 HATU, [디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄; 헥사플루오로 포스페이트(9.074mg; 0.024mmol; 2.0 eq.) 및 최종적으로 N-[(3R,4R,6R)-5-[(2S,3R,4R,6R)-3-아세트아미도-5-[(2S,3R,4R,6R)-3-아세트아미도-5-[(2S,3R,4R,6R)-3-아세트아미도-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아미노-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-2-일]옥시-2,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]아세트아미드 (23.672 mg; 0.024 mmol; 2.0 eq.)를 추가하였다. 빙조를 제거하였고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 진공에서 농축하였다. 이 잔류물을 예비 HPLC로 정제하였다. 상기 산물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조시켜, (9H-플루오렌-9-일)메틸 N-[({[({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-({4-[({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}옥시)메틸]페닐}카르바모일)부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-3-{[(2S, 3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일] 옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카르바모일}프로필]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}카르바모일)메틸]카르바메이트(회백색 고체)를 얻었다. (4 mg); (M+H)/2 = 1310
CRD012/604 (화합물 22)의 합성:
Figure pct00099
중합체-결합된 피페라진(122 mg; 80.00 eq.)을 N,N-디메틸포름아미드(1.600 ml; 400.00 V)에서 30분 동안 팽윤되도록 두었고, N,N-디메틸포름아미드(1.600ml; 400.00V), (9H-플루오렌-9-일)메틸 mg; 1.00 eq.)를 추가하였고, 그리고 이 반응 혼합물을 6일에 걸쳐 진탕시켰다.
이 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축하였고, 잔류물을 예비 HPLC로 정제하였다.
상기 산물을 함유하는 분획을 복합하여, 밤새 동결건조시켜, (9H-플루오렌-9-일)메틸 N-[({[({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-({4-[({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일] (메틸)카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}옥시)메틸]페닐}카르바모일)부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카르바모일}프로필]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}카르바모일)메틸]카르바메이트; {4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-2-{2-[2-(2-아미노아세트아미도)아세트아미도]아세트아미도}-4-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R,6S)-5-아세트아미도-6-{[(2R,4R,5R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카르바모일}부탄아미도]-3-메틸부탄아미도]-5-(카르바모일아미노)펜탄아미도]페닐}메틸 N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카바모일}-2-메틸프로필]카바모일}-2-메틸프로필]-N-메틸카바메이트(백색 고체)를 얻었다. (2.1 mg, 33%); (M+H)/2 = 1199
CRD018/507 (화합물 23)의 합성
상기 출발 물질은 기술된 절차에 따라 합성되었다.
중간생성물 CRD018/477의 합성:
Figure pct00100
2-{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-5-(tert-부톡시)-2-아세트아미도-5-옥소펜탄아미도]-3-메틸부탄아미도]-5-(카르바모일아미노)펜탄아미도]페닐}-2-({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카바모일}-2-메틸프로필]카바모일}-2-메틸프로필](메틸)카바모일}옥시)아세트산(20,300 mg; 0,011 mmol; 1,0 eq.)을 N,N-디메틸포름아미드 (2,000 ml)에 용해시켰고, 이를 0℃로 냉각시켰다. DIPEA (0,006 ml; 0,033 mmol; 3,0 eq.)를 점적 추가시켰고, 이어서 HATU [디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄; 헥사플루오로 인산염 (12,618 mg; 0,033 mmol; 3,0 eq.) 및 폐쇄 3-아미노-N-[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,3S,4R,5R,6S)-6-{[(2R,3S,4R,5R,6S)-6-{[(2R,3S,4R,5R,6S)-6-{[(2R,3S,4R,5R)-2-({[(2R,3S,4R,5S,6S)-4,5-디히드록시-3-메톡시-6-메틸옥산-2-일]옥시}메틸)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시옥산-3-일]옥시}-5-아세트아미도-4-히드록시-2-(하이드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-5-아세트아미도-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-5-아세트아미도-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]프로판아미드 (40,400 mg; 0,033 mmol; 3,0 eq.)를 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다.
반응 용액을 prep.HPLC로 직접 정제하여, CRD018/477 Fr.72-78: m= 30mg (93,9%)를 얻었다. 상기 고체는 백색이다.
LC/MS로 상기 바람직한 산물의 질량(M/2)을 확인하였다: tert-부틸 (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-[(4-{[(2-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,3S,4R,5R,6S)-6-{[(2R,3S,4R,5R,6S)-6-{[(2R,3S,4R,5R,6S))-6-{[(2R,3S,4R,5R)-2-({[(2R,3S,4R,5S,6S)-4,5-디히드록시-3-메톡시-6-메틸옥산-2-일]옥시}메틸)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시옥산-3-일]옥시}-5-아세트아미도-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-5-아세트아미도-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-5-아세트아미도-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸) 옥산-3-일]카바모일}에틸)카바모일]({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}옥시)메틸}페닐)카르바모일]부틸]카르바모일}-2-메틸프로필] 카르바모일}-4-아세트아미도부타노에이트(30mg; 0,011mmol; 98%; (백색 고체). M/2= 1299
중간생성물 CRD018/478의 합성:
Figure pct00101
메탄올(1,000 ml)에 tert-부틸 (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-[(4-{[(2-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,3S,4R,5R,6S)-6-{[(2R,3S,4R,5R,6S)-6-{[(2R,3S,4R,5R,6S))-6-{[(2R,3S,4R,5R)-2-({[(2R,3S,4R,5S,6S)-4,5-디히드록시-3-메톡시-6-메틸옥산-2-일]옥시}메틸)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시옥산-3-일]옥시}-5-아세트아미도-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-5-아세트아미도-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-5-아세트아미도-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸) 옥산-3-일]카바모일}에틸)카바모일]({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}옥시)메틸}페닐)카르바모일]부틸]카르바모일}-2-메틸프로필] 카르바모일}-4-아세트아미도부타노에이트(10,000 mg; 0,004 mmol; 1,0 eq.)를 용해시켰고(가벼운 현택액), 수산화리튬 (3 mg; 0,036 mmol; 20,0 eq.)을 추가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 동결건조하고, prep HPLC로 정제하여, (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-[(4-{[(2-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,3S,4R,5R,6S)-6-{[(2R,3S,4R,5R,6S)-6-{[(2R,3S,4R,5R,6S)-6-{[(2R,3S,4R,5R)-2-({[(2R,3S,4R,5S,6S)-4,5-디히드록시-3-메톡시-6-메틸옥산-2-일]옥시} 메틸)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시옥산-3-일]옥시}-5-아세트아미도-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-5-아세트아미도-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-5-아세트아미도-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카바모일}에틸)카바모일]({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}옥시)메틸}페닐)카르바모일]부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-아세트아미도부탄산 (4,6mg; 0,002mmol; 50,1%, 백색 분말)을 얻었다. M/2= 1271
CRD018/507의 합성:
Figure pct00102
N,N-디메틸포름아미드 (2,000 ml) 내 (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-[(4-{[(2-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,3S,4R,5R,6S)-6-{[(2R,3S,4R,5R,6S)-6-{[(2R,3S,4R,5R,6S)-6-{[(2R,3S,4R,5R)-2-({[(2R,3S,4R,5S,6S)-4,5-디히드록시-3-메톡시-6-메틸옥산-2-일]옥시} 메틸)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시옥산-3-일]옥시}-5-아세트아미도-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-5-아세트아미도-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-5-아세트아미도-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카바모일}에틸)카바모일]({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}옥시)메틸}페닐)카르바모일]부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-아세트아미도부탄산 (23,800 mg; 0,009 mmol; 1,0 eq.)을 용해시켰고, 이를 0℃로 냉각시켰다. DIPEA (0,005 ml; 0,028 mmol; 3,0 eq.)를 점적 첨가하였고, 그 다음 HATU [디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄; 헥사플루오로인산염 (10,476 mg; 0,028 mmol; 3,0 eq.) 그리고 폐쇄 N-(2-아미노에틸)-3-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로판아미드프로판아미드; 트리플루오로아세트산 (8,961 mg; 0,028 mmol; 3,0 eq.)을 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 1 h 동안 교반되었다.
반응 용액을 prep. HPLC로 직접 정제하여, {4-[(2S)-5-(카바모일아미노)-2-[(2S)-2-[(2S)-4-({2-[3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도]에틸}카르바모일)-2-아세트아미도부탄아미도]-3-메틸부탄아미도]펜탄아미도]페닐}[(2-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,3S,4R,5R,6S)-6-{[(2R,3S,4R,5R,6S)-6-{[(2R,3S,4R,5R,6S)-6-{[(2R,3S,4R,5R)-2-({[(2R,3S,4R,5S,6S)-4,5-디히드록시-3-메톡시-6-메틸옥산-2-일]옥시}메틸)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시옥산-3-일]옥시}-5-아세트아미도-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-5-아세트아미도-4-히드록시-2-(히드록시메틸) 옥산-3-일]옥시}-5-아세트아미도-4-히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카르바모일} 에틸)카르바모일]메틸 N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카바모일}-2-메틸프로필]카바모일}-2-메틸프로필]-N-메틸카바메이트 (9,4mg; 0,003mmol; 30%; 백색 분말) (M+2H)/2= 1369)를 얻었다.
CRD018/595 (화합물 24)의 합성
중간생성물 CRD018/589의 합성:
Figure pct00103
N,N-디메틸포름아미드 (2,000 ml)에서 2-{4-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-5-(tert-부톡시)-2-아세트아미도-5-옥소펜탄아미도]-3-메틸부탄아미도]-5-(카르바모일아미노)펜탄아미도]페닐}-2-({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}옥시)아세트산 (20,000 mg; 0,011 mmol; 1,0 eq.)를 용해시켰고, 이를 0℃로 냉각시켰다. DIPEA (5,809 μl; 0,034 mmol; 3,0 eq.)를 점적 추가하였고, 그 다음 HATU [디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄; 헥사플루오로인산염 (8,659 mg; 0,023 mmol; 2,0 eq.) 그리고 끝으로 N-[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-아미노-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}-2,4-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]아세트아미드 (8,707 mg; 0,023 mmol; 2,0 eq.)를 추가하였다. 빙조를 제거하였고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 prep HPLC에 직접 주입하여, (1R)-3-(벤젠설포닐)사이클로펜탄-1-올; (3S)-피롤리딘-3-올; 터트-부틸 (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,3S,4R,5R,6R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카르바모일}({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}옥시)메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-아세트아미도부타노에이트(18,2mg; 0,010; 91%; 담황색)를 얻었다. (M+2H)/2= 880
중간생성물 CRD018/591의 합성:
Figure pct00104
건조된 메탄올 (2,000 ml; 1,0 eq.)에 (1R)-3-(벤젠설포닐)사이클로펜탄-1-올; (3S)-피롤리딘-3-올; 터트-부틸 (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,3S,4R,5R,6R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카르바모일}({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}옥시)메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-아세트아미도부타노에이트 (18,200 mg; 0,010 mmol; 1,0 eq.)를 용해시켰다. 수산화 리튬 (4,342 mg; 0,103 mmol; 10,0 eq.)을 추가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 prep HPLC에 직접 주입하여, (1R)-3-(벤젠설포닐)사이클로펜탄-1-올; (3S)-피롤리딘-3-올; (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,3S,4R,5R,6R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카르바모일}({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}옥시)메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-아세트아미도부탄산 산; tert-부틸 (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,3S,4R,5R,6R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카르바모일}({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}옥시)메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-아세트아미도부타노에이트 (14,2mg; 0,008mmol; 81%; 투명한 오일)를 얻었다. CRD018/591 Fr.10-16: m= 14,2mg (100%). 이 오일은 무색이다. (M+2H)/2= 852
CRD018/595의 합성:
Figure pct00105
N,N-디메틸포름아미드 (1,000 ml)에서 (1R)-3-(벤젠설포닐)사이클로펜탄-1-올; (3S)-피롤리딘-3-올; (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{ [(2R,3S,4R,5R,6R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카르바모일}({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}옥시)메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-아세트아미도부탄산 산;-부틸 (4S)-4-{[(1S)-1-{[(1S)-4-(카르바모일아미노)-1-{[4-({[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R,3S,4R,5R,6R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]카르바모일}({[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-2-메틸프로필](메틸)카르바모일}옥시)메틸)페닐]카르바모일}부틸]카르바모일}-2-메틸프로필]카르바모일}-4-아세트아미도부타노에이트 (3,600 mg; 0,001 mmol; 1,0 eq.)를 용해시켰고, 0℃로 냉각시켰다. DIPEA (0,001 ml; 0,003 mmol; 3,0 eq.)를 점적 추가하였고, 그 다음 HATU [디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄; 헥사플루오로인산염 (1,230 mg; 0,003 mmol; 3,0 eq.) 그리고 폐쇄 N-(2-아미노에틸)-3-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로판아미드; 트리플루오로아세트산 (1,052 mg; 0,003 mmol; 3,0 eq.)을 추가하였다. 빙조를 제거하였고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다.
상기 반응 용액을 prep.HPLC로 직접 정제하여, 트리플루오로아세트산; {4-[(2S)-5-(카바모일아미노)-2-[(2S)-2-[(2S)-4-({2-[3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도]에틸}카르바모일)-2-아세트아미도부탄아미도]-3-메틸부탄아미도]펜탄아미도]페닐}({[(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{[(2R, 3S,4R,5R,6R)-5-아세트아미도-4,6-디히드록시-2-(히드록시메틸)옥산-3-일]옥시}-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-3-일] 카르바모일})메틸 N-[(1S)-1-{[(1S)-1-{[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2-{ [(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로판-2-일]카르바모일}-1-메톡시-2-메틸에틸]피롤리딘-1-일]-3-메톡시-5-메틸-1-옥소헵탄-4-일](메틸)카바모일}-2-메틸프로필]카바모일}-2-메틸프로필]-N-메틸카바메이트 (1,7mg; 0,001mmol; 74,5%, 담황색 고체)를 얻었다. (M+2H)/2= 949.
실시예 2: 항체 성분의 준비
단일클론성 항-HER2 항체 트라스투주맙 (아미노산 서열의 경우, 가령, DrugBank, https://www.drugbank.ca/drugs/DB00072 참고)는 Roche Pharma AG resp. Canoma Pharma GmbH에서 구입하였다.
항체 경쇄에 트랜스글루타미나제 인식 태그가 있는 트라스투주맙-유래된 항체는 Dickgiesser et al., Site-Specific Antibody-Drug Conjugation Using Microbial Transglutaminase, in: Methods in Molecular Biology: Enzyme-Mediated Ligation Methods (2019), editors Nuijens and Schmidt, vol. 2012, p. 135-149.에서 기술된 유전 공학 및 재조합 발현에 의해 생산되었다. 이 항체("트라스투주맙-T")는 다음의 아미노산 서열을 갖는다(트라스투주맙과의 차이는 표시됨):
트라스투주맙-T 경쇄 서열 (서열 식별 번호: 1):
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDVN TAVAWYQQKP GKAPKLLIYS
ASFLYSGVPS RFSGSRSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ HYTTPPTFGQ
GTKVEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV
DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG
LSSPVTKSFN RGECGGLLQG
(MW = 24,162.93 Da)
트라스투주맙-T 중쇄 서열(서열 식별 번호: 2):
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFNIK DTYIHWVRQA PGKGLEWVAR
IYPTNGYTRY ADSVKGRFTI SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCSRWG
GDGFYAMDYW GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT
YICNVNHKPS NTKVDKKVEP PKSCDKTHTC PPCPAPELLG GPSVFLFPPK
PKDTLMISRT PEVTCVVVDV SHEDPEVKFN WYVDGVEVHN AKTKPREEAY
NSTYRVVSVL TVLHQDWLNG KEYKCKVSNK ALPAPIEKTI SKAKGQPREP
QVYTLPPSRD ELTKNQVSLT CLVKGFYPSD IAVEWESNGQ PENNYKTTPP
VLDSDGSFFL YSKLTVDKSR WQQGNVFSCS VMHEALHNHY TQKSLSLSPG
K
(MW = 49,292.65 Da)
이어서 항체 정제의 표준 절차에 의해 이 항체를 정제하였다.
항-TumorAntigenA는 유방암 세포의 세포 표면(막횡단 단백질의 세포외 도메인)에 있는 종양 항원인 항원 A에 대한 단클론 전장 IgG 항체다. 상기 항체는 CHO 세포에서 발현되었고, 후속적으로 항체 정제의 표준 절차에 의해 정제되었다. 상기 항체는 항체 중쇄의 위치 Q295(EU 번호매김)에서 트랜스글루타미나제 콘쥬게이션에 적합하도록 설계되었다.
Anti-TumorAntigenB&C는 SEED 포멧의 이중-특이적 항체다 (이중특이성 항체 생성을 위한 접근법)에 의해 준비될 수 있는데, 인간 IgA 및 IgG의 보존된 CH3 도메인 내에서 구조적으로 관련된 서열이 교환되어 2개의 비대칭이지만 상보적인 형태를 형성한다(WO 2016/087650 참고). 항체는 두 개의 종양 항원에 대항하여 지향되며, 여기서 항원 B와 항원 C는 모두 다른 종양 세포(이를 테면, 폐암 세포, 두경부암 세포 및 대장암 세포)의 세포 표면에서 발현되는 종양 항원이다. Anti-TumorAntigenB&C는 항원 B와 항원 C 모두에 결합하기 때문에, 이것은 동일한 세포의 표면에서 항원 B와 C 모두에 동시에 결합함으로써 매개되는 강력한 결합력 효과로 인해, 항원 중 하나만(항원 b 또는 항원 c)을 발현하는 종양 세포보다 두 항원(항원 b 및 항원 c)을 모두 발현하는 종양 세포에 대한 선택성을 향상시킨다. Anti-TumorAntigenB&C는 항체 정제의 표준 절차에 의한 정제를 비롯하여, Muda et al., Protein Engineering, Design & Selection (2011), vol. 24(5), p. 447-454 and Davis et al., Protein Engineering, Design & Selection (2010), vol. 23(4)에서 기술된 바와 같이 제조되었다.
각 항체의 정체와 순도는 FACS 결합 및 Octet 결합 실험에 의해 SDS-PAGE, MS 분석 및 양성 세포주 (가령, 세포 표면에 각각의 항원을 발현하는 세포주)에 대한 특이적 결합 확인을 통해 확인되었다.
실시예 3: 콘쥬게이션
상이한 항체 성분들을 표준 절차를 사용하여 하기 표 3에 나타낸 바와 같이 링커-페이로드 구조체에 공유 결합시켰다.
트라스투주맙-T의 경쇄에 표준 방법을 이용하고, Dickgiesser et al., Bioconjugate Chem. (2020), vol. 31(4), p. 1070-1076에서 기술된 과정에 따라, 야생형 미생물 트랜스글루타미나제로 트랜스글루타미나제에 의한 연계를 수행하였다. 이를 위해, 150mM NaCl, 25mM Tris(pH 8.0)가 포함된 완충액의 1eq 항체를 각 페이로드(결합 부위의 수에 따라 항체 농도의 10배 또는 20배 잉여) 및 6U/ml의 트랜스글루타미나제의 용액과 혼합했다. 혼합물을 37℃ 및 450rpm의 써모믹서(thermomixer)에서 16시간 동안 항온처리하였다.
말레이미드 화학에 의한 연계를 위해, PBS(pH 7.4)에서 각 항체 성분의 5mg/mL 용액을 준비했다(~33 μM 항체). 상기 항체를 TCEP ((트리스(2-카르복시에틸)포스핀)으로 환원시켰고; 항체 성분과 TCEP의 비율은 원하는 DAR에 따라 1:2 ~ 1:6이며; TCEP는 2 mM stock, pH 7.0로 이용되거나 또는 일부 경우에 DTT (디티오트레이톨; 20 mM과 함께 이용되었다). 37℃ 수조에서 0.5-2시간 동안(활성화되는 시스테인의 수에 따라) 항온처리한 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다.
상기 용액을 Sephadex G25 컬럼에서 접합 완충액(10mM 인산나트륨, pH 6.0, 2mM EDTA, 탈기된 N2)으로 탈염하고, 콘쥬게이션 완충액에서 0.2mg/mL의 항체 농도로 조정했다.
환원된 항체를 적합한 말레이미드-활성화 링커-페이로드 구조체의 용액에 적합한 비율로 첨가함으로써 콘쥬게이션을 개시하였다 (가령, DAR 4의 경우 항체와 링커-페이로드 구조체의 비율을 1:4 ~ 1:8의 비율; DAR 8의 경우, 가령, 항체에 대한 링커-페이로드 구조체의 비율은 1:20 비율). 상기 반응물을 천천히 흔들면서 22℃에서 1시간 동안 항온처리한 다음, 콘쥬게이션을 LCMS로 확인했다. 필요한 경우, 원하는 DAR에 도달할 때까지 반응을 계속했다.
상기 콘쥬게이트된 샘플을 15 PHE(Phenyl) 컬럼(GE Healthcare) 또는 HiTrap HP 또는 FF Butyl Sepharose 컬럼(GE Healthcare)에서 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC)로 정제했다. 용리 분획을 농축하였고, 완충액은 PBS pH 7.4 또는 10 mM 인산칼륨, 200 mM NaCl, 10 mM 히스티딘, 50 mM 트레할로스, pH 7.0로 교체하였다.
제조된 각각의 ADC의 정체 및 순도는 LC-MS 및 SDS-PAGE로 확인하였다.
ADC의 DAR(약물-항체 비율)은 ADC 분자당 페이로드의 (평균) 수를 ADC 분자당 항체 성분의 수로 나눈 값이다. HIC(소수성 상호작용 크로마토그래피) 데이터 및 질량 분석 데이터로부터 제조된 각 ADC에 대한 DAR을 계산하고 확인하였다. 결과는 하기 표 3에 요약된다.
준비된 각 ADC의 안정성은 동결-해동 실험으로 테스트되었다. 특이적으로, 히스티딘 완충액에서 ADC는 액체 질소에서 -80℃로 쇼크-동결하였고, 이 온도에서 몇 주에서 몇 달 동안 보관했다. 상기 샘플이 완전히 해동될 때까지 이 샘플을 실온에 둔 후, 이 샘플을 SE-HPLC(크기 배제-고성능 액체 크로마토그래피) 분석하여 화합물 분해를 테스트하고, 해동된 ADC의 활성을 조사하였다. 특이적으로, 표적 항원 결합은 Octet 결합 분석에 의해 검사되었고, 페이로드-매개된 세포독성은 양성 세포주 및 음성 세포주에서 세포 역가 글로 분석으로 테스트했다. 동결-해동된 ADC에 대한 결과를 동결-해동이 없는 해당 ADC와 비교했다. 각 경우에서, 용해도 태그가 있는 ADC는 이 동결-해동 절차에서 안정적인 것으로 나타났다.
내독소는 표준 조건 하에서 제조업체의 지침에 따라 PTS(Portable Test System) 카트리지 방법(Nexgen)으로 결정되었다. 제조된 각각의 ADC에 대해, 내독소 수준이 < 5.0 내독소 단위(EU)/mg인 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
듀오카르마이신과 같은 높은 소수성 페이로드를 포함하는 ADCs는 용해도 문제로 인해 접합이 실패하기 때문에 종종 형성될 수 없는 것으로 알려져 있다 (C. O'Donnell, Pfizer, presentation at World ADC San Diego 2016). 이러한 이해에 따라 카텝신 B-절단가성한 링커와 듀오카르마이신의 조합이 페이로드로 내포되지만, 그러나 올리고사카라이드 태그가 결여된 링커-페이로드(화합물 5) 구조를 기반으로 ADC3를 형성하는 것은 불가능했다. 커플링 조건 하에서 링커-페이로드 구조체,의 용해도가 불충분했기 때문에, 트랜스글루타미나제 커플링에 의해 이 구조체를 항체 성분에 콘쥬게이트시키려는 다양한 시도들이 실패하였다. 그러나, 올리고사카라이드 태그가 있는 해당 링커 페이로드 (화합물 3) 구조체가 내포된 해당 ADC2가 성공적으로 형성되었다. 또한 본 명세서에 따라 올리고사카라이드 태그를 갖는 듀오카르마이신-기반 ADCs의 형성이 시도된 다른 모든 경우에서 콘쥬게이션은 성공적이었다(ADC7, ADC16 및 ADC21).
유사하게, CBI 이량체를 페이로드로 사용하는 ADCs는 매우 까다롭기로 유명하다. 실제로 이러한 ADCs는 용해도 문제로 콘쥬게이션 공정이 실패하여 전혀 형성되지 않는 경우가 자주 보고되었다(O'Donnell of Pfizer at the World ADC San Diego 2016에 의해 제시됨). 이 보고서에 따라, 본 실시예의 기초가 되는 실험에서도 CBI 이량체에 기반한 ADC는 올리고사카라이드 태그가 없는 경우에 얻을 수 없었다. 예를 들면, 올리고사카라이드 태그가 없는 화합물 13-과 유사한 링커 페이로드 구조체의 콘쥬게이션은 불가능했다. 콘쥬게이션 매질에서 링커-페이로드 구조체의 제한된 용해도로 인해, 또는 콘쥬게이션 과정에서 응집체의 형성으로 인해, 그러한 구조체로부터 말끔한 콘쥬게이트를 얻기 위한 모든 시도는 실패하였다. 그러나, 올리고사카라이드 용해도 태그를 갖는 상응하는 CBI 이량체-기반의 ADC를 성공적으로 획득하였다 (올리고사카라이드 태그를 갖는 링커-페이로드 구조체 화합물 13을 기반으로 한 ADC24).
용해도는 흔히 듀오카르마이신과 같은 소수성 페이로드를 갖는 ADCs의 DAR을 또한 제한시킨다. 이러한 이해에 따라, DAR > 1을 갖는 ADC3 (듀오카르마이신-기반의 ADC)을 획득하려는 시도는 트랜스글루타미나제 콘쥬게이션의 단계에서 실패하였다. 그러나, 놀랍게도 올리고사카라이드 용해도 태그(ADC2)가 내포된 상응하는 ADC의 경우, 1.56의 DAR를 획득할 수 있었다.
유사하게, 아우리스타틴을 페이로드로 갖는 이중-특이적 SEED 항체를 기반으로 하는 ADC의 경우, 올리고사카라이드 태그의 부재에서 (ADC4), DAR는 겨우 ~2일 수 있고 (그 이유는 성분들이 응집되었고, 콘쥬게이션이 실패하였기 때문에), 한편 올리고사카라이드 태그를 갖는 대응하는 구조체(ADC5)는 ~6의 DAR를 얻을 수 있었다.
따라서, 본 명세서에서 기술된 올리고사카라이드 태그는 이것이 없다면 준비할 수 없는 ADCs에 접근을 허용한다.
준비된 ADCs에는 광범위한 항체 성분들이 내포된다. 예를 들면, ADC6, ADC7 및 ADC13에는 가령, Her2 수용체를 표적으로 하는 인간화된 IgG1 단일클론성 항체인 트라스투주맙이 항체 성분으로 내포된다. ADC2 및 ADC9는 트랜스글루타미나제 콘쥬게이션에 최적화된 돌연변이된 서열을 갖는 트라스투주맙 형태인, 트라스투주맙-T에 기반을 둔다. ADC23은 상이한 세포 표면 항원에 대항하여 지향된 항체를 기반으로 한다. 이 항체는 약동학 속성을 조절하기 위해, Fc 부분이 변형된 인간화 IgG1이다. ADC5는 두 가지 다른 종양 항원에 대한 이중특이성 항체이며, 이때 이 항체는 IgA 및 IgG 모두의 서열 스트레치를 활용하는 SEED 형식으로 준비되었다 (Muda et al., Protein Engineering, Design & Selection (2011), vol. 24(5), p. 447-454 and Davis et al., Protein Engineering, Design & Selection (2010), vol. 23(4), p. 195-202 참고). 따라서, 다양한 상이한 항체들이 실시예에서 사용되었으며, 이는 본 발명의 용해도 태그가 상이한 항체 유형 및 형식에 기초한 ADCs와 함께 사용될 수 있음을 확인시켜준다.
유사하게, 이 실시예에서 준비된 ADCs에는 매우 다른 클래스의 페이로드가 내포되어 있다. 예를 들면, ADC9 및 ADC10에는 메이탄시노이드의 광범위하게 이용된 페이로드 (DM4) 부류의 페이로드들이 내포된다. ADC5, ADC6, ADC12, ADC14 및 ADC18에는 오히려 친수성 페이로드 모노메틸 아우리스타틴 E가 내포된다. 다른 한편으로, ADC2, ADC7, ADC16 및 ADC21에는 강력한 소수성 페이로드 듀오카르마이신이 내포되며, 그리고 ADC24에는 CBI (사이클로프로판벤즈[e]인돌린-이량체)이 내포된다. 이 실시예의 ADCs로부터, 본 명세서에 따른 가용성 태그는 이들 페이로드 클래스 중 임의의 것과 호환 가능함을 볼 수 있고, 페이로드 부류와 무관하게, ADC의 전술한 용해도를 강화시킬 수 있다.
준비된 ADCs는 광범위한 링커 유형을 또한 반영한다. 예를 들면, ADC10에는 티올-매개된 절단을 위한 이황화물 링커가 내포되며, ADC16에는 프로테아제-절단가능한 링커 (카텝신 B 인지 부위)가 내포되고, 그리고 ADC18 및 ADC21에는 베타-글루쿠로니드 링커 (리소좀 효소 β-글루쿠로니다아제에 의해 절단가능한)가 내포된다. 카텝신 B 절단 부위를 갖는 ADC2에는 짧은 스페이서가 내포되며, 반면 ADC7에는 훨씬 더 긴 스페이서가 내포된다.
위 표의 ADCs는 매우 상이한 콘쥬게이션 방법과 원리로 준비되었다. 예를 들면, ADC5, ADC6 및 ADC7은 말레이미도와의 시스테인 커플링 (ADCs의 경우 통상적인 콘쥬게이션 접근방법)에 의해 콘쥬게이션된다. 대조적으로, ADC1, ADC9 및 ADC2는 트랜스글루타미나제와의 효소적 커플링에 의해 콘쥬게이션된다. 따라서, 본 명세서의 올리고사카라이드 태그는 화학적 커플링에서부터 효소적 커플링 방법까지 상이한 콘쥬게이션 방법과 광범위하게 양립가능하다.
또한, 올리고사카라이드의 부착 부위는 준비된 다양한 ADCs에 따라 크게 달라진다. 예를 들면, ADC18에서, 전술한 용해도 태그는 베타-글루쿠로니드 절단 모티프 바로 옆의 링커에 부착되었고, 한편 ADC13에서, 카텝신 B 절단가능한 링커의 경우, 상기 태그는 PABC (p-아미노벤질옥시카르보닐) 그룹에 부착되는데, 이는 유연성을 높이기 위해 ADC 링커들에서 흔히 볼 수 있다. 유사하게, ADC1에는 PABC의 일부분으로 올리고사카라이드 태그가 내포되며; ADC1의 특이적 링커는 트랜스글루타미나제 커플링에 이용되어, 커플링 효소 효능에 영향을 주지 않고, 1.7의 DAR을 제공한다. ADC7, ADC24 및 ADC16 (카텝신 B에 의해 절단)에서, 올리고사카라이드 태그는 자가-희생(immolative) 부분에 부착되었다. 대조적으로, ADC10의 올리고사카라이드 그룹은 효능 또는 콘쥬게이션 가능성을 방해하지 않고, 이황화물 절단 다리에 근접한 범위에서 부착되었다. ADC12 및 ADC14에서, 올리고사카라이드 태그와 PABC 사이에 스페이서가 내포된 반면, ADC6에는 그러한 스페이서가 내포되지 않았다. 더 높은 유연성을 허용하는 스페이서가 부정적인 영향을 미치지 않는다는 점은 주목할 만하다. 위에서 언급한 모든 구조체에서 용해도 태그와 링커 절단은 모두 기능적이었고, 이것은 본 발명의 용해도 태그는 모든 종류의 절단 메커니즘 및 부착 부위와 광범위하게 호환된다는 것을 나타낸다. 예를 들면, 활성화되기 위해서는 추적 없이 방출되어야 하는 듀오카르마이신의 경우, 양성 세포주 및 음성 세포주에 대한 ADC 활성에 의해 알 수 있는 바와 같이, 올리고사카라이드 태그는 활성화를 방해하지 않았는다 (아래 참조).
더욱이, 본 실시예의 ADCs에 있는 많은 링커 페이로드 구성의 경우, 올리고사카라이드 태그는 합성 절차의 중간 단계에서 부착되었고, ADC1의 링커-페이로드 구조체는 올리고사카라이드 단위가 두 번째 단계에서 마지막 단계까지 부착되는 다양한 접근 방식으로 준비되어, 준비 절차에서도 변형이 가능함을 보여준다. ADC12, ADC13 및 ADC14 내에서, 용해도 태그의 부착 후에 추가 변형(보호기의 절단에 이어서, 아미드 커플링)이 가능했고, 이들와 잘 용인되었다.
이 실시예에서, 상당히 상이한 DAR을 갖는 ADCs가 만들어졌다. 여기에는 약 1-2의 낮은 DAR을 갖는 ADCs (가령, ADC2, ADC9, ADC16), ADCs with DAR 대략 3-4의 DAR을 갖는 ADCs (가령, ADC6, ADC10, ADC14, ADC15, ADC18), ~ 8에 근접한 훨씬 더 높은 DAR을 갖는 ADCs (가령, ADC12)가 내포된다. 어떤 상황에서도, 본 명세서에 따른 올리고사카라이드 태그가 내포된 ADCs에서 응집이 관찰되지 않았다.
태그가 없는, 또는 상이한 태그 (PEG 태그)가 있는 경우와 비교하여 올리고사카라이드 태그의 효과를 더 연구하기 위해, ADCs, ADC20 (태그 없음), ADC22 (PEG 태그) 및 ADC21 (올리고사카라이드 태그 CO-V)를 준비하였다. 3가지 경우 모두에서, 콘쥬게이트된 생성물을 얻을 수 있었지만, 콘쥬게이트된 반응 동안 분명한 차이가 관찰되었다. ADC20(태그 없음)은 중요한 응집체를 보여 가장 힘든 재료였다. ADC22(PEG 태그)는 태그가 없는 ADC와 비교하여, 다소 감소된 수준의 응집체를 나타냈지만, 가장 낮은 수준의 응집체는 ADC21(올리고사카라이드-태그)에서 관찰되었다. 제조 공정 중 응집체 형성은 ADC20(태그 없음)의 경우 42% 대비, ADC22(PEG 태그)의 경우 53%, ADC21(올리고사카라이드-태그)의 경우 53%의 콘쥬게이션 수율에도 반영되었다. (이러한 맥락에서 주목할 점은 링커의 자가-희생 부분에서 메틸 그룹을 제외하고 ADC21와 동일한 ADC23의 콘쥬게이션 수율은 75%이었고, 따라서 올리고사카라이드-태그의 우호적 효과에 대해 추가 확인해주었다.) HIC 머무름 시간은 다른 시스템에 비해 올리고사카라이드-태그된 ADC의 경우 더 높은 용해도를 나타낸다 (하기 실시예 4 참고).
추가 콘쥬게이션 반응들에서, 링커-페이로드 구조체 화합물 6, 화합물 10 및 화합물 21에 기초된 ADCs가 제조된다. 화합물 6 및 화합물 10은 트랜스글루타미나제를 이용한 효소적 커플링에 의해 콘쥬게이션된다. 화합물 21은 부착 부위로서 알킨 모티프를 가지며, Peplow, Nature Biotechnology (2019), vol. 37, p. 829-841에서 기술된 바와 같이, (구리가 없는)클릭 화학 접근법에 의해 커플링된다. 본 실시예에 기술된 방법에 의해 얻어진 ADCs의 특성화는 본 개시내용에 따른 다른 ADCs의 특징과 유사한 효과를 나타낸다. 따라서, 이는 여전히 원하는 효과를 달성하면서 본 발명에 따른 ADC의 설계 및 준비와 관련하여 변형이 가능하다는 추가적인 증거를 제공한다.
추가 실험에서, 키토-올리고사카라이드 CO-V(MeFuc), CO-IV, CO-IV(들) 및 CO-II를 이용하여 대체 올리고사카라이드-기반의 용해도 태그들을 갖는 ADCs를 구축한다. 본 실시예에 기술된 방법에 의해 얻어진 ADCs의 특성화는 CO-V(MeFuc), CO-IV 및 CO-IV(S)로 태그된 ADCs가 상기 기술된 ADCs와 유사한 효과를 갖는다는 것을 보여준다. 대조적으로, CO-II에 대해 관찰된 효과는 뒤쳐져 있다.
실시예 4: HIC 머무름 시간
이 실시예에서, 상이한 ADCs의 머무름 시간은 소수성 상호작용 크로마토그래피 (HIC)에서 결정된다.
머무름 시간은 소수성이 증가되는 항체를 생성하도록 변형된 내부 표준인, 항-HEL(계란 흰자 리소자임) 항체에 대항하여 측정되었다. 변형되지 않은 항-HEL 항체는 이러한 조건에서 10.72분의 머무름 시간을 가지며, 가장 높은 변형도를 갖는 항-HEL 항체는 19.66분에 피크를 나타낸다. 이러한 머무름 시간은 모든 실험에서 재현 가능했다. 따라서, 이러한 내부 표준은 측정의 일관성을 보장하기 위해 항상 참조로 사용되었다.
머무름 시간이 더 빠른 용리로 이동하면, 친수성이 증가한다. 이것은 다시, 수성 환경에서 용해도가 증가하여, ADC의 거동에 긍정적인 영향을 미친다는 것을 나타낸다.
이들 실험으로부터 얻은 HIC 머무름 시간은 하기 표 4에 요약되어 있다.
표 4: 상이한 ADCs의 HIC 머무름 시간
Figure pct00110
표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 태그가 부착된 모든 ADCs는 네이키드(naked) 항체 트라스투주맙과 비교할 때, 중등도 머무름 시간 이동을 보인다. 그러나, 일부 효과는 눈에 띄고 놀랍다.
ADC8은 페이로드를 포함하지 않지만, 그러나 두 개의 항체 중쇄 연계에 연루된 항체의 시스테인 잔기에 CO-V 올리고사카라이드 태그의 공유 부착에 의해 변형된, 트라스투주맙의 쇄-간 구조체이다. 올리고사카라이드 태그가 없는 네이키드 트라스투주맙의 머무름 시간과 비교하여, ADC8의 머무름 시간은 11.5분에서 10.47분으로 이동하고, 올리고사카라이드-태그된 항체는 고유 항체보다 친수성이 더 크다는 것을 나타낸다.
올리고사카라이드 태그가 존재할 때 개선된 용해도는 페이로드를 갖는 ADCs에서 또한 볼 수 있다:
ADC2는 항체 성분으로 트라스투주맙-T를 갖고, 올리고사카라이드 용해도 태그를 휴대하는 듀오카르마이신-기반의 ADC이며, 반면 ADC3은 올리고사카라이드 태그 없는, 대응하는 듀오카르마이신-기반의 트라스투주맙-T-ADC이다. DAR 1의 소수 ADC3 종의 머무름 시간은 14.80분이었지만, 한편 올리고사카라이드 태그를 갖는 ADC2는 ADC 당 매우 소수성인 듀오카르마이신 페이로드를 더 많이 함유함에도 불구하고, 여전히 겨우 12.39 분의 더 낮은 머무림 시간을 보였고, 따라서 용해도는 더 좋았다.
ADC6 및 ADC1은 항체 성분으로 트라스투주맙/트라스투주맙-T를 갖고, 올리고사카라이드 용해도 태그를 휴대하는 아우리스타틴-기반의 ADCs이며, 반면 ADC19는 올리고사카라이드 태그 없는, 대응하는 아우리스타틴-기반의 트라스투주맙-ADC이다. ADC6 및 ADC1의 DAR 값은 차례로 ADC19의 DAR보다 약간 더 높고, 약간 더 낮다(2.5 대비 3.8, 그리고 1.71). 그러나, 올리고사카라이드 태그를 갖는 두 가지 아우리스타틴 ADCs는 모두 올리고사카라이드 태그가 없는 ADC보다 상당히 더 낮은 HIC 머무름 값을 갖는다 (14.30 분 대비 13.25분 및 13.9분).
유사하게, PB-8704 및 ADC23은 올리고사카라이드 용해도 태그를 갖는 Anti-TumorAntigenA에 대항하는 듀오카르마이신-기반의 ADCs이며, 반면 ADC20은 이러한 태그 없는 대응하는 듀오카르마이신-기반의 ADC이다. ADC21 및 ADC23의 DAR 값은 ADC20의 DAR 주변에 퍼져 있다 (2.3 대비 2.5 및 2.0). 그럼에도 불구하고, 올리고당 태그가 있는 두 가지 ADCs는 모두 ADC20보다 HIC 머무름 시간이 더 낮습다(13.9분 대비 12.90분 및 13.2분).
올리고사카라이드-태그된 변이체 ADC7에 대항하여 ADC3 (올리고사카라이드 태그 없음)를 비교하면, 태그안된 변이체의 콘쥬게이션은 용해도 문제로 인하여 더 높은 DARs에서도 성공적이지 않았던 반면, 올리고사카라이드-태그된 ADC의 경우 1.5의 DAR을 취득할 수 있음이 드러났다. 다른 한편으로 DAR 1의 소수 ADC3 종의 머무름 시간은 14.80분이었지만, 한편 올리고사카라이드 태그를 갖는 ADC7은 ADC 당 매우 소수성인 듀오카르마이신 페이로드를 더 많이 함유함에도 불구하고, 여전히 겨우 13.23 분의 더 낮은 머무림 시간을 보였고, 따라서 용해도는 더 좋았다.
태그안된 아우리스타틴-기반의 ADC19에 대항하여, CO-V-태그된 아우리스타틴-기반의 ADC6에 대해서도 유사한 것들이 관찰되었는데 (DAR 3.8 vs. 2.5; 머무름 시간 13.25 분 vs. 14.30 분), 이는 이 효과가 다른 페이로드 클래스 간에 변환 가능하다는 추가 증거를 제공한다.
따라서, 올리고사카라이드 태그는 특이적 항체 성분, 페이로드 및 DAR과 무관하게 ADC의 용해도를 증가시킨다.
실시예 5: 녹는점 측정
이 실시예에서, 링커-페이로드 구조체 화합물 15 (올리고사카라이드 CO-V를 비롯한)가 내포된 상이한 ADCs, 또는 올리고사카라이드 태그 없는 대응하는 링커-페이로드 구조체의 녹는점을 측정하였다.
특이적으로, 전개(unfolding)/변성 온도는 NanoTemper의 Prometheus NT.Plex와 단백질의 고유 형광을 사용하여 측정되었다. 이들 측정 결과는 표 5에 나타낸다.
표 5: ADCs의 녹는점
Figure pct00111
이들 결과는 DAR 값에 관계없이, 올리고사카라이드 태그의 존재가 훨씬 더 높은 녹는점을 초래한다는 것을 보여준다. 더 높은 녹는점이 더 높다는 것은 본 명세서에서 기술된 올리고사카라이드 태그들이 ADCs에 대해 놀랍고 예상하지 못한 안정화 효과를 가지며, 이러한 태그가 없는 해당 ADCs와 비교하였을 때, 저장, 안정성 및 제조 가능성에 있어서 유리한 점을 갖는 본 개시내용에 따른 올리고당-태그 부착된 ADCs를 제공한다. 더욱이, ADC12와 ADC13, 그리고 ADC17과 ADC14의 비교는 배취(batches) 간의 일관성, 그리고 측정된 효과의 재현성을 입증한다.
실시예 6: 혈청에서 안정성
이 실시예에서, 인간 혈청에서 준비된 ADC의 안정성을 측정했다.
각각의 ADC를 마우스 혈청 또는 인간 혈청(pH 7.4에서 안정화됨)에 혈청 ml당 50μg ADC의 농도로 첨가하고, 37℃/5% CO2에서 항온처리했다. 72시간 및 96시간 후, 샘플을 채취하고(시점당 3개 샘플), 여전히 온전한 링커 서열 및 분해 생성물을 가진 ADC의 잔류 양에 대해 LC-MS로 분석했다.
ADCs ADC10 및 ADC14에 대한 결과는 표 6에 요약된다.
표 6: 상이한 ADCs의 혈청 안정성
Figure pct00112
ADC10은 이황화물 절단 링커를 갖는 ADC이다. ADCs에서 이황화물 링커는 인간 및 마우스 혈청 모두에서 불안정하고, ~80시간의 반감기로 분해되는 것으로 보고되었다(Kellogg et al., Bio콘쥬게이트 Chem. (2011), vol. 22(4), p. 717-727). 그러나, ADC10으로 얻은 혈청 안정성 데이터는 본 명세서에 따른 올리고사카라이드 태그의 존재 하에 링커가 마우스 및 인간 혈청 모두에서 안정화됨을 보여준다.
ADC14는 세포내 프로테아제 카텝신 B에 의한 절단을 위한 절단 부위가 내포된 링커를 갖는 ADC이다. 이러한 유형의 링커를 가진 ADCs는 이러한 링커를 비-특이적으로 절단하는 것으로 알려진 마우스 효소 카르복시에스테라아제1C에 의한 비-특이적 제거로 인해, 마우스 혈청에서 매우 불안정한 것으로 보고되었다 (Dorywalska et al., Mol Cancer Ther (2016), vol. 15(5), p. 958-970 and Ubink et al., Mol Cancer Ther, vol. 17(11), p. 2389-2398 참고). 이 효과는 이 링커 시스템을 갖는 신규한 페이로드를 개발하거나 또는 특성화하기 위해, 마우스 모델 시스템을 사용하는 것을 어렵게 만든다. 그러나, ADC14로 얻은 혈청 안정성 데이터는 본 명세서에 따른 올리고사카라이드 태그의 존재 하에 링커가 마우스 및 인간 혈청 모두에서 안정화됨을 보여준다.
ADC14는 또한 동물 연구에서 DAR이 매우 유사한 ADC15와 비교되었고, 이것은 올리고사카라이드 태그가 없다는 것이 유일한 차이점을 제외하고, ADC14와 동일한 링커 페이로드 구조체를 기반으로 한다. 여기에서 ADC14는 종양 감소를 보인 반면, 태그가 없는 동일한 링커 ADC15는 지연된 종양 성장만을 제공했다. 이 효과는 혈청에서 프로테아제 절단에 대항하여 향상된 안정성의 결과일 수 있으며, 용해도 효과에 의해서만 구동되는 것이 아니다.
이 실험은 본 개시내용에 기술된 바와 같은 올리고당 태그가 더 높은 혈청 안정성을 부여함을 시사한다. 이것은 다시, 개선된 약동학을 나타내며, 따라서 이러한 태그가 없는 대응하는 ADCs와 비교하여, 본 발명에 따른 올리고사카라이드 태그를 휴대하는 ADCs의 우수한 생체내 효능을 나타낸다.
실시예 7: 세포 배양에서 독성 평가
본 실시예에서, 실시예 3에서 제조된 항체-약물 콘쥬게이트의 독성을 배양된 세포에서 평가하였다.
본 실험은 Her2에 대항하는 항체 트라스투주맙/트라스투주맙-t, 또는 CRC (결장 암) 및 위암에서 관찰되는 종양 항원에 대항하여 지향된 기술한 항원 A에 기반된 항체를 이용하여 수행되었다.
각 세포의 세포 표면에 약 100,000-1,000,000개의 항원을 발현하는 종양 세포주(CRC, 유방암 또는 폐암)의 세포를 양성 세포로 사용하였다. 그들의 세포 표면에서 각각의 항원을 발현하지 않는 상이한 종양 세포주를 음성 세포로 사용하였다.
0일차에, 1000-5000개의 세포(세포주에 따라 다름)를 40 μL/웰 RPMI 1640 또는 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)에서 384웰 배양 플레이트(= 분석 플레이트)의 웰에 씨딩 배지로 씨딩했다. 세포를 적절한 CO2 수준(5% 또는 10%) 및 95% rH(상대 습도)에서 37℃에서 20-24시간 동안 항온처리했다. 1일차에, 대조군 대비, 각각 테스트할 ADCs을 세포에 첨가하였고(적어도 4 로그 단위 농도를 포괄하는 적절한 투여량 반응 곡선에 적합한 투여량으로), 그런 다음, 비-DNA 표적 페이로드의 경우 3일 동안, 또는 DNA 손상 페이로드의 경우, 6일 동안 37℃, 적절한 CO2 수준 및 95% rH에서 항온처리했다. 4일차에, 제조사의 지침에 따라 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존능 분석(Promega)을 사용하여 생존 세포의 수를 측정했다. 특이적으로, 플레이트를 실온에서 30분 동안 평형화한 다음, 30μl CellTiterGlo® 시약을 각 웰에 첨가했다. 플레이트를 진탕기에서 2분 동안 항온처리한 다음, 암실에서 10분 동안 유지한 후 Envision 플레이트 판독기(PerkinElmer)에서 560~590nm에서 측정했다.
CellTiter-Glo® 발광 세포 생존능 분석은 세포 용해 및 존재하는 ATP의 양에 비례하는 발광 신호 생성을 초래하며, 이는 차례로 대사 활성 세포의 존재를 측정한다. 따라서, 이 분석은 배양된 세포의 증식 및 생존력을 나타내므로, 세포에 대한 테스트된 항체-약물 콘쥬게이트의 독성을 결정할 수 있다.
표 7: 세포 배양에서의 세포독성 측정 결과
Figure pct00113
표 7의 데이터로부터, ADCs는 표면에서 ADC의 표적 항원을 발현하는 세포에 대해 매우 독성이 있지만 이 표적 항원을 발현하지 않는 세포에 대해서는 독성이 없음을 알 수 있다. 이것은 페이로드, 콘쥬게이션 방법 또는 올리고사카라이드 태그의 위치에 무관하게 모든 링커 페이로드 구조체는 올리고사카라이드 태그 존재 하에서 완전한 기능을 유지함을 보여준다.
실시예 8: 항-종양 활성 및 생체 내 독성
실험 설계 및 처리
이 연구는 210마리의 건강한 7-8주령 암컷 BALB/c Nude(CByJ.Cg-Foxn1nu/J) 마우스(Charles River, France)로 수행되었다.
D0(0일차)에, SK-OV-3 세포(인간 난소 선암종 세포주, Oncodesign에서 구입)를 198마리 암컷 동물의 오른쪽 옆구리에 피하(SC) 주사하여 종양을 유도했다. SK-OV-3 종양 세포 이식은 감마선 (2 Gy, 60Co, BioMep, France)으로 전신 조사한 후 48시간 후에 수행되었다.
D31에, 종양이 150-200 mm3의 평균 부피에 도달했을 때, 동물을 개별 종양 용적으로 무작위 배정했다. 198마리 중 120마리를 무작위로, 각각 12마리씩 10개의 그룹으로 분배했다.
상이한 ADCs 또는 비히클 대조군의 투여를 하기 표 8에 요약된 바와 같이 무작위화 당일(D31)에 수행하였다.
표 8: 치료 일정
Figure pct00114
비히클은 PBS, pH 7.3-7.4였다. ADCs 또는 비히클은 꼬리 정맥으로의 정맥내(IV) 주사에 의해 투여되었다. 투여 부피는 각 마우스의 가장 최근 개별 체중에 맞게 조정된 5mL/kg이었다.
결과
무작위화(Randomization)
무작위 배정일(D31)에 종양의 평균 부피는 185-186mm³였다. 모든 그룹 간에 통계적으로 유의미한 차이는 없었다.
건강 매개변수
마우스의 건강에 대한 치료의 영향을 평가하기 위해, 실험 내내 동물의 체중을 모니터링했다. 그룹당 평균 체중 변화(MBWC)는 D34(치료 후 체중이 처음으로 감소한 날)의 평균 체중을 무작위화 당일(D31)의 평균 체중과 비교하여 산출했다. D31 내지 D34 기간 동안, 모든 그룹은 체중이 감소했지만, 이러한 체중 감소는 미미했으며, 모든 그룹 간에 통계적으로 유의미한 차이는 없었다.
독성학적 분석
그룹당 3마리의 주변(satellite) 마우스를 D38에 희생시켰다. 포르말린 고정을 위해 종양을 수집하였다(30개 샘플). 파라핀 매립을 위해, 종양의 가장 큰 확장부에서 횡단면을 만들었다. 조직(폐, 심장, 간, 비장, 위, 장 및 장간막 림프절)을 수집하고 포르말린에 고정했다. 피부가 붙어있는 잔해는 흉부 및 척수 절단 후 눈 사이에 고정되었다.
다음의 조직을 H&E (헤마토실린 & 에오신) 착색시켰다: 심장, 폐, 간, 신장, 비장, 위, 창자, 장간막 림프절, 뇌, 눈, 골수, 뼈(대퇴골 및 흉골). 더욱이, 그룹 1, 4, 7 및 10(대조군 및 고용량 그룹)의 피부를 광학 현미경으로 검사했다.
Re결과는 하기 표 9에 요약되어 있다. 그룹 4, 7 및 10의 마우스에서 검사한 장기에서 치료-관련된 소견이 발견되지 않았다. 고용량군 동물에서 표적기관이 확인되지 않아, 중간군 마우스에 대한 검사는 생략하였다. 표 9에 나열된 나머지 모든 결과는 본질적으로 부수적/자발적이다.
표 9: 조직병리학적 발견
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
본 실시예 및 비히클 대조군에서 시험된 상이한 ADCs의 독성학 및 건강 파라미터의 직접적인 비교는 본 발명에 따른 올리고사카라이드 태그가 거의 8의 높은 DAR의 경우(ADC12)에도 마우스 모델 시스템에서 생체 내에서 잘 용인됨을 보여준다. 이는 예상치 못한 것으로써, 그 이유는 예를 들어, PEG에 대해 알려진 바와 같이, 신체의 대사 과정에서 비-독성인 분자 그룹도 여전히 신장 또는 간과 같은 표적 기관에 독성 영향을 미칠 수 있는 전례가 있기 때문이다(Fruijtier-
Figure pct00118
, Toxicology (2005), vol. 214, p. 1-38).
항-종양 활성
BALB/c 누드 마우스에서 피하 SK-OV-3 종양의 성장은 실험 전반에 걸쳐 모니터링되었다. 종양 배가 시간, 종양 성장 지연 및 종양 성장 억제의 매개변수는 SK-OV-3 피하 종양을 품고 있는 마우스에게 0.5, 2 및 6 mg/kg으로 투여된 3가지 시험 물질, ADC12, ADC14 및 ADC15 IV의 항-종양 활성을 평가하기 위해 사용되었다.
종양 성장
BALB/c 누드 마우스에서 SK-OV-3 종양의 성장은 도 3 및 4에 나와 있다. 개별 종양 용적 측정은 그룹 1의 비히클 처리된 마우스가 약 70일 만에 2000mm³에 도달하는 기하급수적으로 성장하는 종양을 나타냄을 보여주었다.
0.5mg/kg(그룹 2), 2mg/kg(그룹 3) 및 6mg/kg(그룹 4)의 ADC12로 처리한 마우스의 경우, 용량 의존적 항-종양 반응이 관찰되었다. 그룹 4에서, 9마리의 동물 중 6마리는 D52-D59에서 실험이 끝날 때까지 완전히 퇴행된 종양(TV(종양 부피) = 0mm³)을 가지고 있었다. 한 마리의 동물은 D59에서 D76까지 완전히 퇴행(TV = 0 mm³)한 다음, D80 시점에서 실험 종료까지 다시 성장한 종양(TV = 308.71 mm³)을 보였다. 그룹 4의 동물 2마리는 각각 무작위 배정일(D31)부터 D80 및 D69까지 종양이 성장하지 않았고, 그 다음, 실험이 끝날 때까지 기하급수적으로 재-성장되었다.
0.5mg/kg(그룹 5), 2mg/kg(그룹 6) 및 6mg/kg(그룹 7)의 ADC14로 처리한 마우스의 경우, 용량 의존적 항-종양 반응이 관찰되었다. 그룹 7에서, 9마리의 동물 중 4마리는 완전히 퇴행된 종양(TV(종양 부피) = 0mm³)을 가지고 있었다. 추가적으로, 두 마리의 동물은 실험이 끝날 때까지 종양이 퇴행했다 (차례로, TV = 134.52 및 48.57 mm³). 이들 종양은 연구 종료 시점(D97)의 TV가 무작위 배정일(D31)에 기록된 TV(차례로 각각, TV = 255.24 및 196.88 mm³)보다 낮기 때문에 퇴행된 것으로 간주되었다. 그룹 7에서 9마리 동물 중 3마리의 종양은 D41에서 D76 또는 D80으로 퇴행한 다음, 연구가 끝날 때까지 기하급수적으로 재-성장하였다.
0.5mg/kg(그룹 8), 2mg/kg(그룹 9) 및 6mg/kg(그룹 10)의 ADC14로 처리한 마우스의 경우, 약간의 용량 의존적 항-종양 반응이 관찰되었다. 그룹 8과 9에서 종양은 동일한 방식으로 성장했다. 그러나, 그룹 10의 종양 부피는 실험 전반에 걸쳐 그룹 8 및 9의 종양 부피보다 낮았다.
종양 부피의 분석은 D59에서 수행되었으며, 이 시점은 모든 그룹에서 동물의 80% 이상이 살아 있는 마지막 날에 해당된다(도 5). 그룹 1에서, 평균 TV는 1002 mm3였으며, 모든 그룹의 평균 TV와 비교하여 유의하게 높았다(p < 0.0001). 그룹 2 및 3의 동물들은 각각 422.5 및 591.3 mm³의 종양 부피를 나타냈다. 약간의 용량 의존적 반응 감소에도 불구하고, 그룹 2와 3 사이에 통계적 차이는 관찰되지 않았다. 그러나, 그룹 4의 종양(TV = 14.98mm³)은 그룹 2 및 3보다 훨씬 더 작았다(p < 0.0001). 그룹 5, 6 및 7의 동물들의 TV는 각각 601, 374mm³ 및 18.91mm3을 나타내었다. 그룹 5와 7, 그리고 그룹 6과 7 사이에는 통계적 차이가 관찰되었지만(p ≤ 0.0005) 그룹 5와 6 사이에는 그렇지 않았다(p = 0.16). 마지막으로, 그룹 8, 9 및 10의 종양 부피(각각 TV = 572.2, 571.1 및 393.7mm³)는 유사했으며, 그룹 8, 9 및 10 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
종양 배가 시간
치료의 효능은 무작위화일(D31)부터 실험 종료일(D97)까지 계산된 종양 배가 시간(DT)을 평가하여 평가했다. 종양 배가 시간은 15.17일(그룹 1)에서 24.39일(그룹 6)의 범위다. 그룹 1, 2, 5, 8, 9 및 10의 종양은 15.17 ≤ DT ≤ 21.90일 사이의 종양 배가 시간을 나타냈고; 이들 그룹 사이에 통계적으로 유의미한 차이는 없었다. 그룹 3(ADC12, 0.5mg/kg) 및 그룹 6(ADC14, 0.5mg/kg)(DT = 각각 23.46일 및 24.39일)의 종양 배가 시간은 앞서 언급한 그룹보다 훨씬 더 길었다. 그룹 4 및 7의 경우, 종양이 실험 내내 기하급수적으로 성장하지 않았기 때문에, 종양 배가 시간 매개변수를 정확하게 계산할 수 없었다. 이 경우, 그룹 4와 7의 종양 배가 시간은 97일보다 길었다.
종양 성장 지연
상기 종양 성장은 SK-OV-3 종양이 평균 부피 800mm³에 도달하는 시간을 추정하여 계산했다. 대조군 1 (n=9)의 종양은 목표 부피에 도달하는 데 56일이 걸렸다. 그룹 2(n=6), 그룹 3(n=8) 및 그룹 4(n=1)의 종양 성장 지연은 각각 69일, 80일 및 91일이었다. 그룹 3의 종양은 목표 용적에 도달하는 데 그룹 2의 종양보다 1.16배 더 오래 걸렸고; 이 차이는 통계적으로 유의미했다(p = 0.0006). 그룹 4의 종양 성장 지연은 한 마리의 동물로 계산되었으므로 주의해서 해석해야 한다. 그룹 5(n=7), 그룹 6(n=6) 및 그룹 7(n=1)의 종양 성장 지연은 각각 72일, 85일 및 91일이었다. 그룹 4에서 관찰된 것과 유사하게, 한 마리의 동물로 계산된 그룹 7의 종양 성장 지연은 신중하게 해석되어야 한다. 그룹 8(n = 5), 9(n = 7) 및 10(n = 8)에서 종양은 각각 64일, 71일 및 79일이 걸렸으며, 이들 그룹 간에 유의한 차이는 없었다.
종양 성장 억제
종양 성장 억제(T/C%)를 계산하여 각 처리 그룹의 중앙 종양 부피를 대조군 1과 비교하여 처리에 대한 항-종양 활성을 평가했다(도 6). 대부분의 연구에서, 저용량 치료(그룹 2, 5 및 8)는 T/C% 최적 값이 각각 55%, 58% 및 52%인 미미하거나, 또는 중등도의 항-종양 활성을 초래했다. 또한, ADC12 및 ADC14(그룹 3 및 6)를 사용한 중간 용량 치료는 실험 전반에 걸쳐 중간 정도의 항-종양 활성을 나타냈으며, T/C% 최적 값은 각각 34% 및 32%였다. 그러나, ADC15(그룹 9 및 10)를 사용한 중간 용량 치료 및 고용량 치료는 그룹 3, 그룹 4, 그룹 6 및 그룹 7보다 덜 효율적이고, 늦은 중등도 항-종양 활성(각각 T/C% = 51% 및 35%)을 초래했다. 마지막으로, 그룹 4 및 7 처리의 항-종양 활성은 대부분의 실험에서 T/C% 최적 값 0%로 표시되었다.
결론
결론적으로, 모든 치료는 내약성이 좋았다. 모든 체중 감소는 경미했으며, 대조군 1과 큰 차이가 없었다.
SK-OV3 세포-파생된 난소 종양에 대한 용량 의존적 항-종양 효과는 0.5mg/kg에서 부터 2mg/kg 그리고 6mg/kg으로 용량을 증가시켰을 때, ADC12 및 ADC14로 각각 미미한 수준으로부터, 중등도 수준 및 현저한 범위로 관찰되었다. 0.5mg/kg(그룹 2 및 5), 2mg/kg(그룹 3 및 6) 또는 6mg/kg(그룹 4 및 7)의 동일한 용량으로 투여된, ADC12 및 ADC14을 이용한 처리를 비교할 때, 통계적 차이는 관찰되지 않았다.
대조적으로, ADC15(본 명세서에 따른 올리고사카라이드 태그가 없는 상응하는 화합물)로의 처리는 ADC12 및 ADC14에 대해 관찰된 바와 같이, 용량 증가에 따른 용량 의존적 효과를 초래하지 않았고; 효능 매개변수는 ADC15가 0.5mg/kg, 2mg/kg 또는 6 mg/kg(그룹 8, 그룹 9 및 그룹 10)으로 투여되었을 때, 미미한 수준에서 부터 중간 수준까지 크게 다르지 않았다.
효능 매개변수는 저용량(0.5 및 2mg/kg)의 ADC12 및 ADC14(그룹 2, 3, 5 및 6)를 사용한 치료가 6mg/kg의 고용량(그룹 10)으로 투여한 ADC15에 비해 증가한 것으로 나타났다.
종양 배가 시간, 종양 성장 지연 및 종양 성장 억제의 매개변수는 ADC12 및 ADC14를 6 mg/kg을 IV로 투여한 처리(그룹 4 및 7)가 대조군 비히클(G1)과 다른 그룹들과 함께 비교하여, 상당히 현저한 항-종양 활성을 나타냄을 보여주었다.
SEQUENCE LISTING <110> MERCK PATENT GMBH <120> MOLECULES WITH SOLUBILITY TAG AND RELATED METHODS <130> P20-059 WO-PCT <140> <141> <150> EP 20196705.6 <151> 2020-09-17 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gly Gly Leu Leu Gln Gly 210 215 220 <210> 2 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 2 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Ala Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 3 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 3 Gly Phe Leu Gly 1

Claims (30)

  1. 다음을 포함하는, 분자:
    (i) 표적화 모이어티
    (ii) 적어도 하나의 페이로드, 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며,
    (iii) 전술한 페이로드/페이로드와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 그리고
    (iv) 적어도 하나의 용해도 태그,
    이때 전술한 용해도 태그는 적어도 3개 내지 최대 12개 단당류 단위의 키토-올리고사카라이드를 포함한다.
  2. 청구항 1에 있어서, 이때 전술한 용해도 태그는 /전술한 용해도 태그들은 전술한 적어도 하나의 페이로드 및/또는 전술한 링커(들)에 공유 결합에 의해 연계된, 분자.
  3. 청구항 1에 있어서, 이때 전술한 키토-올리고사카라이드는 (GlcN)3, (GlcN)2-GlcNAc, (GlcNAc)2-GlcN, GlcN-(GlcNAc)2, (GlcNAc)3, (GlcN)4, (GlcN)3-GlcNAc, (GlcNAc)2-(GlcN)2, GlcNAc-GlcN-GlcNAc-GlcN, GlcNAc-(GlcN)2-GlcNAc, GlcN-(GlcNAc)2-GlcN, GlcN-GlcNAc-GlcN-GlcNAc, (GlcN)2-(GlcNAc)2, (GlcNAc)3-GlcN, (GlcNAc)2-GlcN-GlcNAc, GlcNAc-GlcN-(GlcNAc)2, GlcN-(GlcNAc)3, (GlcNAc)4, (GlcN)5, (GlcN)3-(GlcNAc)2, (GlcNAc)2-(GlcN)2-GlcNAc, GlcNAc-GlcN-GlcNAc-GlcN-GlcNAc, GlcNAc-(GlcN)2-(GlcNAc)2, GlcN-(GlcNAc)2-GlcN-GlcNAc, GlcN-GlcNAc-GlcN-(GlcNAc)2, GlcN-(GlcNAc)4, (GlcNAc)5, (GlcN)6, (GlcN)2-GlcNAc-(GlcN)3, GlcNAc-(GlcN)4-GlcNAc, GlcN-GlcNAc-GlcN-GlcNAc-(GlcN)2, GlcNAc-(GlcN)2-GlcNAc-GlcN-GlcNAc, GlcNAc-(GlcN)3-(GlcNAc)2, GlcN-GlcNAc-GlcN-(GlcNAc)3, GlcNAc-(GlcN)2-(GlcNAc)3, (GlcNAc)6, (GlcN)7, 및 (GlcNAc)7.로 구성된 군에서 선택된 키토-올리고사카라이드인, 분자.
  4. 청구항 1 내지 3 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 용해도 태그는 하기 정의된 구조식 (I) 내지 (IV)로 구성된 군으로부터 선택된 구조식을 갖는 화학 그룹을 포함하거나, 또는 이러한 화학 그룹인, 분자:
    Figure pct00119
    (I);
    Figure pct00120
    (II);
    Figure pct00121
    (III);
    Figure pct00122
    (IV).
  5. 청구항 1 내지 4 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 단백질, 펩티드, 펩티드 모방체, 핵산, 올리고뉴클레오티드 및 소분자로 구성된 군에서 선택된, 분자.
  6. 청구항 1 내지 5 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 표적 세포의 표면 상에 존재하는 항원에 대항하는 항체 또는 이러한 항체의 항원-결합 단편인, 분자.
  7. 청구항 1 내지 6 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 종양 항원에 특이적으로 결합할 수 있는, 분자.
  8. 청구항 1 내지 7 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 치료요법제는 세포독성제, 항-염증제, 면역자극제 또는 면역억제제인, 분자.
  9. 청구항 1 내지 8 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 링커/전술한 각 링커들은 최대 1,500 Da의 분자량을 갖는, 분자.
  10. 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에 있어서, 전술한 화학적 화합물은
    (i) 표적화 모이어티,
    (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 그리고
    (iii) 전술한 페이로드/페이로드와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들을 포함하고,
    이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함하고, 이때 전술한 용해도 태그는 키토-올리고사카라이드는 적어도 3개의, 그리고 최대 12개의 단당류 단위를 갖는, 방법.
  11. 청구항 1 내지 9 중 임의의 한 항에 따른 분자를 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 이때 전술한 약제학적 조성물은 추가로 약제학적으로 수용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  12. 청구항 1 내지 9 또는 청구항 11 중 임의의 한 항에 있어서, 약물 용도를 위한, 분자.
  13. 청구항 1 내지 9 중 임의의 한 항에 따른 분자 제조를 위한 화합물에서, 이때 전술한 화합물은 활성제 그룹에 연계된 청구항 1 내지 4에서 정의된 용해도 태그를 포함하는, 화합물.
  14. 청구항 1 내지 9 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 분자는 항체-약물 콘쥬게이트를 포함하는 분자.
  15. 청구항 1 내지 9 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 분자는 펩티드-약물 콘쥬게이트를 포함하는 분자.
  16. 다음을 포함하는, 분자:
    (i) 표적화 모이어티
    (ii) 적어도 하나의 페이로드, 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며,
    (iii) 전술한 페이로드/페이로드와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들, 그리고
    (iv) 적어도 하나의 용해도 태그,
    이때 전술한 용해도 태그는 적어도 3개 내지 최대 12개 단당류 단위를 포함한다.
  17. 청구항 16에 있어서, 이때 전술한 용해도 태그는 /전술한 용해도 태그들은 전술한 적어도 하나의 페이로드 및/또는 전술한 링커(들)에 공유 결합에 의해 연계된, 분자.
  18. 청구항 16 또는 17에 있어서, 이때 전술한 단당류 단위는 알도즈, 케토스 그리고 전술한 알도즈 또는 케토스의 화학적으로 변형된 형태로 구성된 군에서 독립적으로 선택된, 분자.
  19. 청구항 16 내지 18 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 단당류 단위는 테트로스, 펜토스, 헥소스, 및 테트로스, 펜토스 및 헥소스의 화학적으로 변형된 형태로 구성된 군에서 개별적으로 선택되며,
    이때 전술한 테트로스는 에리트로스 및 트레오스로 구성된 군에서 개별적으로 선택되며,
    전술한 펜토스는 리보스, 아라비노스, 자일로스 및 라이소스로 구성된 군에서 개별적으로 선택되며, 그리고
    전술한 헥소스는 알로스, 알트로스, 글루코스, 만노스, 구로스, 이도스, 갈락토스 및 타로스로 구성된 군에서 개별적으로 선택된, 분자.
  20. 청구항 16 내지 19 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 단백질, 펩티드, 펩티드 모방체, 핵산, 올리고뉴클레오티드 및 소분자로 구성된 군에서 선택된, 분자.
  21. 청구항 16 내지 20 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 표적 세포의 표면 상에 존재하는 항원에 대항하는 항체 또는 이러한 항체의 항원-결합 단편인, 분자.
  22. 청구항 16 내지 21 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 표적화 모이어티는 종양 항원에 특이적으로 결합할 수 있는, 분자.
  23. 청구항 16 내지 22 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 치료요법제는 세포독성제, 항-염증제, 면역자극제 또는 면역억제제인, 분자.
  24. 청구항 16 내지 23 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 링커/전술한 각 링커들은 1,500 Da의 분자량을 갖는, 분자.
  25. 화학적 화합물의 용해도를 증가시키는 방법에 있어서, 전술한 화학적 화합물은
    (i) 표적화 모이어티,
    (ii) 적어도 하나의 페이로드 이때 전술한 적어도 하나의 페이로드는 치료요법제 또는 검출가능한 라벨이며, 그리고
    (iii) 전술한 페이로드/페이로드와 전술한 표적화 모이어티를 공유적으로 연계시키는 링커/링커들을 포함하고,
    이때 전술한 단당류 단위는 테트로스, 펜토스, 헥소스, 및 테트로스, 펜토스 및 헥소스의 화학적으로 변형된 형태로 구성된 군에서 개별적으로 선택되며,
    이때 전술한 테트로스는 에리트로스 및 트레오스로 구성된 군에서 개별적으로 선택되며,
    전술한 펜토스는 리보스, 아라비노스, 자일로스 및 라이소스로 구성된 군에서 개별적으로 선택되며, 그리고
    전술한 헥소스는 알로스, 알트로스, 글루코스, 만노스, 구로스, 이도스, 갈락토스 및 타로스로 구성된 군에서 개별적으로 선택되며;
    이때 전술한 방법은 전술한 화학적 화합물이 적어도 하나의 용해도 태그에 공유적으로 연계된, 분자의 제조를 포함하고, 이때 전술한 용해도 태그는 적어도 3개의, 그리고 최대 12개의 단당류 단위를 갖는, 방법.
  26. 청구항 16 내지 24중 임의의 한 항에 따른 분자를 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 이때 전술한 약제학적 조성물은 추가로 약제학적으로 수용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  27. 청구항 16 내지 24 또는 청구항 26 중 임의의 한 항에 있어서, 약물 용도를 위한, 분자.
  28. 청구항 16 내지 24 중 임의의 한 항에 따른 분자 제조를 위한 화합물에서, 이때 전술한 화합물은 활성제 그룹에 연계된 청구항 16 내지 19에서 정의된 용해도 태그를 포함하는, 화합물.
  29. 청구항 16 내지 24 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 분자는 항체-약물 콘쥬게이트를 포함하는 분자.
  30. 청구항 16 내지 24 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 전술한 분자는 펩티드-약물 콘쥬게이트를 포함하는 분자.
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