KR20200017391A - 친수성 링커 및 이의 접합체 - Google Patents

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글리코스 핀란드 오이
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Abstract

친수성 링커 및 이들의 접합체가 개시되어 있다.
[화학식 I]
Figure pct00044

[화학식 II]
Figure pct00045

Description

친수성 링커 및 이의 접합체
본 발명은 링커, 링커-페이로드 접합체(linker-payload conjugate), 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체, 이를 제조하는 방법, 약제학적 조성물 및 종양 세포의 성장 및/또는 예방을 치료 및/또는 조절하는 방법에 관한 것이다.
링커-페이로드 접합체는 청구항 1에 제시된 것을 특징으로 한다.
표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 청구항 3에 제시된 것을 특징으로 한다.
표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 제조하는 방법은 청구항 21에 제시된 것을 특징으로 한다.
약제학적 조성물은 청구항 22에 제시된 것을 특징으로 한다.
약제로서 사용하거나 암 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 청구항 23에 제시된 것을 특징으로 한다.
인간 또는 동물에서 종양 세포의 성장 및/또는 예방을 치료 및/또는 조절하는 방법은 청구항 24에 제시된 것을 특징으로 한다.
도 1은 말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PAB-MMAU의 기질-보조 레이저 탈착-이온화 비행 시간 (MALDI-TOF) 질량 분광 분석을 보여준다. [M+Na]+ 이온에 대해 m/z 1606.955 및 [M-H+2Na]+ 이온에 대해 m/z 1628.979에서 관찰된 신호는 링커-약물 접합체의 성공적인 제조를 입증한다.
도 2는 약 8의 약물-대-항체 (DAR) 비 (DAR=8)를 갖는 성공적으로 제조된 트라스투주맙-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PAB-MMAU 접합체의 MALDI-TOF 질량 분광 분석을 보여준다. 관찰된 신호: m/z 23451.312에서의 경쇄; m/z 25028.570에서의 경쇄 + 1 링커-약물 접합체; FG0 글리칸을 갖고 C-말단 리신은 없는 PAPELLG 서열 후 절단된 단편에 상응하는 m/z 25242.025에서 및 FG1 글리칸을 갖고 C-말단 리신은 없는 단편에 상응하는 m/z 25401.801에서의 Fabricator 효소-절단 중쇄 Fc 단편; 세 개의 링커-MMAU 접합체를 갖는 단편에 상응하는 m/z 30143.548에서의 Fabricator 효소-절단 중쇄 Fc 단편.
도 3은 네이키드 항체 트라스투주맙, DAR=7.8 트라스투주맙-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU 접합체 및 표준 Val-Cit 링커를 사용하여 제조된 DAR=8 말레이미도카프로일-Val-Cit-PAB-MMAU 접합체의 중첩 HIC HPLC 크로마토그램을 보여준다. 트라스투주맙-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU (DAR=7.8)의 용출 위치는 6.2 ml에 있었으며 (5.3 ml에서의 트라스투주맙에 필적함), 8.8 ml에서 용출되는 말레이미도카프로일-Val-Cit-PABC-MMAU (DAR=8)보다 현저히 더 큰 친수성을 보여준다.
도 4는 트라스투주맙-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU 접합체 (DAR=7.8; 실선 및 실선 원) 및 트라스투주맙-말레이미도카프로일-Val-Cit-PABC-MMAU 접합체 (DAR=8; 점선 및 개방형 원)의 연속 희석물의 HER2+ SKOV-3 난소암 세포에 대한 세포독성을 보여준다. 두 ADC 모두 IC50이 100 pM 미만인 세포독성을 가졌으며, 이것은 트라스투주맙-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU 접합체가 ADC로서 매우 활성이며 링커가 암세포 내에서 효과적으로 절단되었음을 보여준다.
도 5는 마우스에서의 접합체의 약동학을 보여준다. 4마리 마우스의 그룹들은 트라스투주맙 (Roche; 개방형 정사각형), 트라스투주맙-말레이미도카프로일-Val-Cit-PABC-MMAE 접합체 (DAR=8; 실선 원) 또는 트라스투주맙-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU 접합체 (DAR=8; 실선 삼각형)의 10 mg/kg 단일 용량 i.v. 주사를 제공받았다. 지시된 시점에서 ELISA 분석에 의해 물질의 양을 측정하였다. y 축은 주사한지 5분 후 이들의 초기 값과 비교한 각 시험 물질의 상대적인 양을 보여준다 (원래의 %).
도 6은 SKOV-3 난소암 세포에서 세포독성 분석에 의해 입증된 바와 같이, Val-Ser(Glc) 링커 절단의 효능이 ADC를 표적 세포 내로 내재화한 후의 Val-Cit 링커 절단에 필적하였음을 보여준다.
본 발명은 페이로드 분자에 접합된 링커를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 절단 가능한 친수성 그룹을 포함하는 절단 가능한 친수성 링커를 제공한다.
링커에 절단 가능한 친수성 그룹의 존재는 i) 최종 산물의 보다 높은 수용해도, ii) 수용액에서 응집에 대한 보다 높은 내성, iii) 세포 결합제 분자당 더 많은 수의 페이로드 분자를 연결하는 능력, iv) 보다 높은 생체내 안정성, 및 따라서, v) 표적에 대한 개선된 효능 및 vi) 비-표적 세포 및 조직에 대한 개선된 안전성 둘 다와 같은 몇 가지 이점을 제공할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 링커에 절단 가능한 친수성 그룹의 존재는 접합체가 이의 표적에 도달하기 전에 링커의 조기 절단을 방지할 수 있으며, 이는 상기 언급된 이점에 추가로 기여한다.
한 실시양태에서, 링커에 친수성 그룹의 존재는 접합체의 약동학을 개선시켜 이의 생체내 노출을 개선시키며, 이는 상기 언급된 이점에 추가로 기여할 수 있다.
이와 관련하여, 용어 "링커"는 D 및 T를 포함하지 않고 m이 0인 화학식 I 및 II로 나타내어지는 분자의 모이어티 또는 부분을 가리키거나, D 및 T를 포함하지 않고 m이 1인 화학식 I 및 II로 나타내어지는 분자의 모이어티 또는 부분을 가리키는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 화학식 I의 링커-페이로드 접합체를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서, X는 부재하거나 스페이서 그룹(spacer group)이고; R1은 아미노산 측쇄이고; R2는 H, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 또는 할라이드이고; Y는 친수성 그룹이고; R3은 아미노산 측쇄이고; Z는 부재하거나 자가-희생 그룹 (self-immolative group)이고; D는 페이로드 분자이고; m은 0 또는 1이다.
본 발명은 추가로 화학식 II의 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00002
여기서, T는 표적화 유닛이고; X는 부재하거나 스페이서 그룹이고; R1은 아미노산 측쇄이고; R2는 H, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 또는 할라이드이고; Y는 친수성 그룹이고; R3은 아미노산 측쇄이고; Z는 부재하거나 자가-희생 그룹이고; D는 페이로드 분자이고; m은 0 또는 1이고; n은 1 이상(≥1)의 정수이다.
한 실시양태에서, n은 1 내지 약 20, 또는 1 내지 약 15, 또는 1 내지 약 10, 또는 2 내지 10, 또는 2 내지 6, 또는 2 내지 5, 또는 2 내지 4의 범위이거나; n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20이다.
한 실시양태에서, n은 3 내지 약 20, 또는 3 내지 약 15, 또는 3 내지 약 10, 또는 3 내지 약 9, 또는 3 내지 약 8, 또는 3 내지 약 7, 또는 3 내지 약 6, 또는 3 내지 5, 또는 3 내지 4의 범위이다.
한 실시양태에서, n은 4 내지 약 20, 또는 4 내지 약 15, 또는 4 내지 약 10, 또는 4 내지 약 9, 또는 4 내지 약 8, 또는 4 내지 약 7, 또는 4 내지 약 6, 또는 4 내지 5의 범위이다.
한 실시양태에서, n은 5이다.
한 실시양태에서, n은 6이다.
한 실시양태에서, n은 7이다.
한 실시양태에서, n은 8이다.
한 실시양태에서, n은 9이다.
본 발명은 추가로 화학식 III의 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00003
여기서, X는 말레이미드를 포함하는 스페이서 그룹이고, D는 페이로드 그룹이다.
본 발명은 추가로 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 및 화학식 IIId의 링커-페이로드 접합체를 제공한다:
[화학식 IIIb]
Figure pct00004
[화학식 IIIc]
Figure pct00005
[화학식 IIId]
Figure pct00006
여기서, X는 말레이미드 또는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 스페이서 그룹이고 D는 페이로드 분자이다.
본 발명은 추가로 화학식 IV의 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 제공한다:
[화학식 IV]
Figure pct00007
여기서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이거나, n은 6, 7, 또는 8이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 스페이서 그룹이고; D는 페이로드 분자이다.
한 실시양태에서, n은 1 내지 약 20, 또는 1 내지 약 15, 또는 1 내지 약 10, 또는 2 내지 10, 또는 2 내지 6, 또는 2 내지 5, 또는 2 내지 4의 범위이거나; n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20이다.
한 실시양태에서, n은 3 내지 약 20, 또는 3 내지 약 15, 또는 3 내지 약 10, 또는 3 내지 약 9, 또는 3 내지 약 8, 또는 3 내지 약 7, 또는 3 내지 약 6, 또는 3 내지 5, 또는 3 내지 4의 범위이다.
한 실시양태에서, n은 4 내지 약 20, 또는 4 내지 약 15, 또는 4 내지 약 10, 또는 4 내지 약 9, 또는 4 내지 약 8, 또는 4 내지 약 7, 또는 4 내지 약 6, 또는 4 내지 5의 범위이다.
한 실시양태에서, n은 5이다.
한 실시양태에서, n은 6이다.
한 실시양태에서, n은 7이다.
한 실시양태에서, n은 8이다.
한 실시양태에서, n은 9이다.
본 발명은 추가로 화학식 IVb, 화학식 IVc 및 화학식 IVd의 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 제공한다:
[화학식 IVb]
Figure pct00008
[화학식 IVc]
Figure pct00009
[화학식 IVd]
Figure pct00010
여기서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이거나, n은 6, 7, 또는 8이거나, n은 2 또는 4이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 스페이서 그룹이거나, X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 스페이서 그룹이고; D는 페이로드 분자이다.
본 발명은 추가로 화학식 V의 링커-페이로드 접합체를 제공한다.
숙련가는 화학식 II에 나타낸 바와 같은 표적화 유닛 또는 스페이서에 연결된 링커-페이로드 접합체 모이어티가 화학식 I에 의해 나타내어지는 바와 본질적으로 동일하다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체에서, 표적화 유닛, T, 및 페이로드, D는 (X 및/또는 Y 없이) 링커의 두 말단에서 반응했거나 링커의 X 및/또는 Y와 반응하였다. 본 발명에 따르는 링커를 사용하여, 하나 이상의 페이로드 분자가 표적화 유닛에 도입될 수 있다. 친수성 그룹 Y를 포함하는 본 발명에 따르는 친수성 링커를 사용하여, 더 높은 숫자의 페이로드 분자가 도입될 수 있다.
한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체는 화학식 T-X-L-Z-D로 나타내어질 수 있으며, 여기서 T, X, Z, 및 D는 화학식 I 및 II에 나타낸 바와 같고 L은 본 발명의 링커이다.
한 실시양태에서, Y는 당류, 포스페이트 에스테르, 설페이트 에스테르, 포스포디에스테르 및 포스포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Y는 당류이다.
용어 "당류"는 단일 단순당 모이어티 또는 단당류 또는 이들의 유도체 뿐만 아니라 이당류, 올리고당류 및 다당류를 형성하기 위해 공유결합된 2개 이상의 단일 당 모이어티 또는 단당류의 조합을 가리키는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "단당류"는 트리오스, 테트로스, 펜토스, 헥소스, 헵토스, 옥토스 또는 노노스를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화학 구조에서 하이드록실 그룹 중의 한 개 또는 수 개는 수소, 아미노, 아민, 아실아미도, 아세틸아미도, 할로겐, 머캅토, 아실, 아세틸, 포스페이트 또는 설페이트 에스테르 등과 같은 다른 그룹으로 대체될 수 있고; 당류는 또한 카복실, 카보닐, 헤미아세탈, 아세탈 및 티오 그룹과 같은 다른 관능 그룹을 포함할 수 있다. 단당류는 글리세르알데히드, 에리트로스, 트레오스, 리보스, 아라비노스, 크실로스, 릭소스, 알로스, 알트로스, 글루코스, 만노스, 굴로스, 이도스, 갈락토스, 탈로스 및 만노헵툴로스와 같은 단순 알도스; 디하이드록시아세톤, 에리트룰로스, 리불로스, 크실룰로스, 사이코스, 프럭토스, 소르보스, 타가토스 및 세도헵툴로스와 같은 단순 케토스; 푸코스, 2-데옥시글루코스, 2-데옥시리보스 및 람노스와 같은 데옥시당; 케토데옥시노눌로손산, N-아세틸뉴라민산 및 9-O-아세틸-N-아세틸뉴라민산과 같은 시알산; 글루쿠론산, 갈락투론산 및 이두론산과 같은 우론산; 2-아미노-2-데옥시갈락토스 및 2-아미노-2-데옥시글루코스와 같은 아미노 당; 2-아세트아미도-2-데옥시갈락토스, 2-아세트아미도-2-데옥시글루코스 및 N-글리콜릴뉴라민산과 같은 아실아미노 당; 6-포스포만노스, 6-설포-N-아세틸글루코사민 및 3-설포갈락토스와 같은 포스포릴화 및 설페이트화 당; 및 이의 유도체 및 변형을 포함하지만 이에 제한되지 않는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 단당류는 또한 이노시톨 또는 알디톨과 같은 비-환원 탄수화물 또는 이들의 유도체일 수 있다.
본 발명에 따르는 당류 및 단당류는 D- 또는 L-배위; 개방-환, 피라노스 또는 푸라노스 형태; α 또는 β 아노머; 및 이들의 임의의 조합일 수 있다.
용어 "올리고당류"는 2 내지 약 20 범위의 중합도를 갖는 글리코시드 결합에 의해 함께 연결된 두 개 또는 수 개의 단당류로 구성된 당류를 가리키는 것으로 이해되어야 한다. 용어 "올리고당류"는 분지형, 선형 또는 환형일 수 있는 헤테로- 및 호모-중합체를 가리키는 것으로 이해되어야 한다. 한 실시양태에서, 올리고당류는 환원 말단의 당류가 사실상 환원당인지 여부에 관계없이 환원 말단 및 비-환원 말단을 갖는다.
용어 "이당류"는 글리코시드 결합에 의해 함께 연결된 두 개의 단당류로 구성된 올리고당을 가리키는 것으로 이해되어야 한다. 이당류의 예는 락토스, N-아세틸락토사민, 갈락토비오스, 말토스, 이소말토스 및 셀로비오스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "삼당류"는 글리코시드 결합에 의해 함께 연결된 세 개의 단당류로 구성된 당류를 가리키는 것으로 이해되어야 한다. 삼당류의 예는 말토트리오스, 시알릴락토스, 글로보트리오스, 락토-N-트리오스 및 강글리오트리오스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 당류는 단당류, 이당류, 삼당류 또는 올리고당류이다.
한 실시양태에서, 당류는 β-D-갈락토스, N-아세틸-β-D-갈락토사민, N-아세틸-α-D-갈락토사민, N-아세틸-β-D-글루코사민, β-D-글루쿠론산, α-L-이두론산, α-D-갈락토스, α-D-글루코스, β-D-글루코스, α-D-만노스, β-D-만노스, α-L-푸코스, β-D-크실로스, 뉴라민산 또는 이의 임의의 유사체 또는 변형을 포함한다.
한 실시양태에서, 당류는 β-D-갈락토스, N-아세틸-β-D-갈락토사민, N-아세틸-α-D-갈락토사민, N-아세틸-β-D-글루코사민, β-D-글루쿠론산, α-L-이두론산, α-D-갈락토스, α-D-글루코스, β-D-글루코스, α-D-만노스, β-D-만노스, α-L-푸코스, β-D-크실로스, 뉴라민산 또는 이의 임의의 유사체 또는 변형으로 이루어진다.
한 실시양태에서, 당류는 β-D-글루코스, N-아세틸-β-D-글루코사민, β-D-글루쿠론산 또는 α-L-푸코스로 이루어진다.
한 실시양태에서, 당류는 β-D-글루코스를 포함한다.
한 실시양태에서, 당류는 β-D-글루코스로 이루어진다.
한 실시양태에서, 변형은 단당류의 설페이트, 포스페이트, 카복실, 아미노, 또는 O-아세틸 변형이다.
용어 "유사체" 또는 "유사하다"는 유사체 또는 유사 단당류가 이것과 유사한 단당류와 동일한 효소에 의해 절단될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "변형" 또는 "단당류의 변형"은 변형이 단당류의 관능 그룹 또는 원자의 치환으로 인한 단당류의 공유 변형인 것으로 이해되어야 한다.
한 실시양태에서, 변형은 설페이트, 포스페이트, 카복실, 아미노, 및 O-아세틸 변형의 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Y는 효소에 의해 절단 가능하다.
한 실시양태에서, Y는 효소, 예를 들면, 세포내 효소, 리소좀 효소 또는 세포질 효소에 의해 절단 가능하다.
한 실시양태에서, 절단 가능한 친수성 그룹 Y는 당류이며 효소에 의해 절단 가능하다.
한 실시양태에서, 당류는 β-D-글루코스, N-아세틸-β-D-글루코사민, β-D-글루쿠론산 또는 α-L-푸코스이다.
한 실시양태에서, 당류는 β-D-글루코스이다.
한 실시양태에서, 효소는 세포내 효소, 리소좀 효소 또는 세포질 효소이다.
한 실시양태에서, 세포내 효소는 글루코시다제, 헥소사미니다제, N-아세틸글루코사미니다제, 글루쿠로니다제 또는 푸코시다제이다.
한 실시양태에서, 리소좀 효소는 글루코시다제, 헥소사미니다제, N-아세틸글루코사미니다제, 글루쿠로니다제 또는 푸코시다제이다.
한 실시양태에서, 리소좀 효소는 β-글루코시다제이다.
한 실시양태에서, 세포질 효소는 글루코시다제, 헥소사미니다제, N-아세틸글루코사미니다제, 글루쿠로니다제 또는 푸코시다제이다.
한 실시양태에서, β-D-글루코스와 같은 당류는 리소좀성 또는 세포내 효소에 의해 절단 가능하다. 당해 실시양태는 리소좀성 또는 세포내 효소가 세포 내부에서 당류를 제거할 수 있다는 유용성을 갖는다. 숙련가는 생화학 문헌에 기초하여 리소좀성 또는 세포내 효소에 의해 절단 가능한 당류를 선택할 수 있다; 상이한 특이성을 갖는 이러한 다양한 효소들이 알려져 있다.
한 실시양태에서, 리소좀성 또는 세포내 효소는 세포 내부에 전체 당류를 제거할 수 있다.
한 실시양태에서, 당류의 글리코시드 결합 중의 하나 이상은 중성 pH에서 및/또는 혈청에서 본질적으로 안정하다.
한 실시양태에서, 당류의 모든 글리코시드 결합은 중성 pH에서 및/또는 혈청에서 본질적으로 안정하다.
한 실시양태에서, 당류의 글리코시드 결합 중의 하나 이상은 세포 외부의 종양 미세환경에서 절단 가능하다. 당해 실시양태는 당류가 정상 조직에서보다는 종양 내부에서 더 효율적으로 제거될 수 있으며 분자가 정상 세포에 의해서보다는 암세포에 의해 더 효율적으로 흡수될 수 있다는 추가의 유용성을 갖는다.
한 실시양태에서, 당류는 당류가 글리코시다제 효소에 의해 절단되기 전에 펩티다제에 의한 절단으로부터 링커를 보호한다.
한 실시양태에서, 당류는 당류가 β-글루코시다제에 의해 절단되기 전에 펩티다제에 의한 절단으로부터 링커를 보호하는 β-D-글루코스이다.
한 실시양태에서, 당류는 당류가 글리코시다제 효소에 의해 절단되기 전에 카텝신에 의한 절단으로부터 링커를 보호한다.
한 실시양태에서, 당류는 당류가 β-글루코시다제에 의해 절단되기 전에 카텝신에 의한 절단으로부터 링커를 보호하는 β-D-글루코스이다.
한 실시양태에서, 리소좀성 또는 세포내 효소는 β-갈락토시다제, β-헥소사미니다제, α-N-아세틸갈락토사미니다제, β-N-아세틸글루코사미니다제, β-글루쿠로니다제, α-L-이두로니다제, α-갈락토시다제, α-글루코시다제, β-글루코시다제, α-만노시다제, β-만노시다제, α-푸코시다제, β-크실로시다제 및 뉴라미니다제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 인간 글리코하이드롤라제는 β-갈락토시다제, β-헥소사미니다제, α-N-아세틸갈락토사미니다제, β-N-아세틸글루코사미니다제, β-글루쿠로니다제, α-L-이두로니다제, α-갈락토시다제, α-글루코시다제, β-글루코시다제, α-만노시다제, β-만노시다제, α-푸코시다제, β-크실로시다제 및 뉴라미니다제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Y는 포스페이트 에스테르이다.
한 실시양태에서, Y는 설페이트 에스테르이다.
한 실시양태에서, Y는 포스포디에스테르이다.
한 실시양태에서, 포스포디에스테르는 피로포스페이트, O-P(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)2이다.
한 실시양태에서, 포스포디에스테르는 O-P(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)OR 및 O-P(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)R의 그룹으로부터 선택된 치환된 피로포스페이트이고, 여기서 R은 P(=O)(OH)R, CH3, 및 알킬 그룹 및 아릴 그룹의 그룹으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 알킬 그룹은 CH2CH2NH2이다. 한 실시양태에서, 아릴 그룹은 벤질이다.
한 실시양태에서, Y는 포스포네이트이다.
한 실시양태에서, 포스포네이트는 비스포스포네이트, O-P(=O)(OH)-CH2-P(=O)(OH)2이다.
한 실시양태에서, 포스포네이트는 O-P(=O)(OH)-CH2-P(=O)(OH)OR 및 O-P(=O)(OH)-CH2-P(=O)(OH)R의 그룹으로부터 선택된 치환된 비스포스포네이트이고, 여기서 R은 P(=O)(OH)R, CH3, 알킬 그룹 및 아릴 그룹의 그룹으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 알킬 그룹은 CH2CH2NH2이다. 한 실시양태에서, 아릴 그룹은 벤질이다.
본 발명에 따르는 포스포디에스테르 및 비스포스포네이트 그룹은 문헌[Yates and Fiedler, ACS Chem. Biol. 2016, 11, 1066-1073]에 기술된 바와 같이 제조될 수 있고, 본 발명에 따르는 링커 모이어티를 생산하기 위해 표준 펩타이드 합성 화학에서 보호된 포스포디에스테르-변형된 또는 보호된 비스포스포네이트-변형된 세린 구성 블럭과 같은 보호된 변형된 아미노산으로서 혼입될 수 있다.
한 실시양태에서, 절단 가능한 친수성 그룹 Y는 Y가 접합체로부터 먼저 절단될 때까지 엔도펩티다제가 접합체로부터 페이로드 D를 유리시키는 것을 억제한다.
한 실시양태에서, R3은 아미노산의 측쇄이다.
한 실시양태에서, R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이다.
한 실시양태에서, R3은 세린의 측쇄이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미노산 측쇄"는 α-아미노산 및 비-α-아미노산을 포함한 α-아미노산의 α-탄소에 결합된 1가 수소 또는 비-수소 치환체를 가리킨다. 예시적인 아미노산 측쇄는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 트립토판, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 및 시트룰린의 α-탄소 치환체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따르는 아미노산은 L- 또는 D-배위; 유리 아미노산 또는 아미노산 잔기 형태; 및 이의 임의의 조합일 수 있다.
한 실시양태에서, R2는 H, CH3, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 또는 할라이드이다.
한 실시양태에서, R2는 H이다.
한 실시양태에서, R2는 CH3이다.
한 실시양태에서, R2는 할라이드이다.
한 실시양태에서, 할라이드는 F, Cl 또는 I이다.
한 실시양태에서, R2는 알킬 그룹이다.
용어 "알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 또는 불포화 탄화수소를 가리키는 것으로 이해되어야 한다 (예를 들어, "C1-C8 알킬"은 1 내지 8개 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 가리킨다). 탄소 원자의 수가 지시되지 않은 경우, 알킬 그룹은 1 내지 8개 탄소 원자를 갖는다. 대표적인 "C1-C8 알킬" 그룹은 메틸 (Me, CH3), 에틸 (Et, CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, 이소프로필, CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, 이소부틸, CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, 3급-부틸, C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (C(CH3)2CH(CH3)2), 및 3,3-디메틸-2-부틸 (CH(CH3)C(CH3)3)을 포함한다 (그러나 이에 제한되지 않는다). 알킬 그룹은 치환되지 않거나 OH, O(C1-C8 알킬), 아릴, COR', OCOR', CONH2, CONHR', CONR'2, NHCOR', SH, SO2R', SOR', OSO2OH, OPO(OH)2, 할로겐, N3, NH2, NHR', NR'2, NHCO(C1-C8 알킬) 또는 CN을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C8 알킬 또는 아릴이다. 용어 "알킬"은 또한 모 알칸의 동일하거나 두 개의 상이한 탄소 원자로부터의 두 개의 수소의 제거에 의해 유도된 두 개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 1-18개 탄소 원자의 알킬렌, 포화, 측쇄 또는 직쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 가리키는 것으로 이해되어야 한다. 전형적인 이러한 알킬렌은 메틸렌 (CH2) 1,2-에틸 (CH2CH2), 1,3-프로필 (CH2CH2CH2), 1,4-부틸 (CH2CH2CH2CH2) 등을 포함한다 (그러나 이에 제한되지 않는다). 용어 "알킬"은 또한 아래에 기술된 바와 같은 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 라디칼을 가리키는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "아릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 대체된 비사이클릭 알킬 라디칼을 가리키는 것으로 이해되어야 한다. 전형적인 아릴알킬 그룹은 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함한다 (그러나 이에 제한되지 않는다). 아릴알킬 그룹은 6 내지 20개 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어, 아릴알킬 그룹의, 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 포함한 알킬 모이어티는 1 내지 6개 탄소 원자이고 아릴 모이어티는 5 내지 14개 탄소 원자이다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로아릴 라디칼로 대체된 비사이클릭 알킬 라디칼을 가리키는 것으로 이해되어야 한다. 전형적인 헤테로아릴알킬 그룹은 2-벤즈이미다졸릴메틸, 2-푸릴에틸 등을 포함한다 (그러나 이에 제한되지 않는다). 헤테로아릴알킬 그룹은 6 내지 20개 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어, 헤테로아릴알킬 그룹의, 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 포함한 알킬 모이어티는 1 내지 6개 탄소 원자이고 헤테로아릴 모이어티는 5 내지 14개 환 원자이고, 전형적으로 1 내지 3개 헤테로원자는 N, O, P, 및 S로부터 선택되고 나머지는 탄소 원자이다. 헤테로아릴알킬 그룹의 헤테로아릴 모이어티는 3 내지 7개 환 구성원 (2 내지 6개 탄소 원자)을 갖는 모노사이클 또는 7 내지 10개 환 구성원 (4 내지 9개 탄소 원자) 및 N, O, P, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 갖는 바이사이클, 예를 들면: 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템일 수 있다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 정상, 이차, 삼차 또는 사이클릭 탄소 원자를 함유하는 C2-C18 탄화수소를 가리키는 것으로 이해되어야 한다. 예는 아세틸렌성 (C≡CH) 및 프로파르길 (CH2C≡CH)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "알키닐"은 또한 모 알킨의 탄소 원자로부터의 두 개의 수소원자의 제거에 의해 유도된 두 개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 2-18개 탄소원자의 알키닐렌, 불포화된, 측쇄 또는 직쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 가리키는 것으로 이해되어야 한다. 전형적인 알키닐렌 라디칼은 아세틸렌 (C≡C), 프로파르길 (CH2C≡C), 및 4-펜티닐 (CH2CH2CH2C≡C)을 포함한다 (그러나 이에 제한되지 않는다).
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 정상, 이차, 삼차 또는 사이클릭 탄소 원자를 함유하는 C2-C18 탄화수소를 가리키는 것으로 이해되어야 한다. 예는 에틸렌 또는 비닐 (CH＝CH2), 알릴 (CH2CH＝CH2), 사이클로펜테닐 (C5H7), 및 5-헥세닐 (CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "알케닐"은 또한 모 알켄의 동일하거나 두 개의 상이한 탄소 원자로부터의 두 개의 수소원자의 제거에 의해 유도된 두 개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 2-18개 탄소원자의 알케닐렌, 불포화된, 측쇄 또는 직쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 가리키는 것으로 이해되어야 한다. 전형적인 알케닐렌 라디칼은 1,2-에틸렌 (CH＝CH)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서와 관련하여, 용어 "치환된"은, "알킬", "헤테로알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "알킬아릴" 등에 대한 형용사로서 사용되는 경우, 상기 "알킬", "헤테로알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴", "알킬아릴" 또는 "헤테로아릴" 그룹이 OH, =O, =S, =NRh, =N―ORh, SH, NH2, NO2, NO, N3, CF3, CN, OCN, SCN, NCO, NCS, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, 할로겐, Rh, SRh, S(O)Rh, S(O)ORh, S(O)2Rh, S(O)2ORh, OS(O)Rh, OS(O)ORh, OS(O)2Rh, OS(O)2ORh, OP(O)(ORh)(ORi), P(O)(ORh)(ORi), ORh, NHRi, N(Rh)Ri, +N(Rh)(Ri)Rj, Si(Rh)(Ri)(Rj), C(O)Rh, C(O)ORh, C(O)N(Ri)Rh, OC(O)Rh, OC(O)ORh, OC(O)N(Rh)Ri, N(Ri)C(O)Rh, N(Ri)C(O)ORh, N(Ri)C(O)N(Rj)Rh, 및 이들 치환체의 티오 유도체, 또는 이들 치환체 중의 어느 것의 양성자화된 또는 탈양성자화된 형태를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 치환체를 함유함을 나타내며, 여기서 Rh, Ri, 및 Rj는 H 및 임의로 치환된 C1-15 알킬, C1-15 헤테로알킬, C3-15 사이클로알킬, C3-15 헤테로사이클로알킬, C4-15 아릴, 또는 C4-15 헤테로아릴 또는 이들의 조합으로부터 독립적으로 선택되고, Rh, Ri, 및 Rj 중의 둘 이상은 임의로 결합하여 하나 이상의 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄, 포화되거나 불포화된 탄화수소 치환체를 나타낼 수 있다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 데실, 이소프로필, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 및 2-펜테닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 적어도 하나의 탄소가 헤테로원자로 대체된 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소 치환체를 나타낼 수 있다. 예는 메틸옥시메틸, 에틸옥시메틸, 메틸옥시에틸, 에틸옥시에틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 에틸티오에틸, 및 메틸티오에틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 하나의 환 또는 함께 융합된 둘 이상의 환으로 구성될 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 카보사이클 치환체를 나타낼 수 있다. 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 1,3-사이클로헥사디에닐, 데칼리닐, 및 1,4-사이클로헥사디에닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 환 중의 하나의 적어도 하나의 탄소가 헤테로원자로 대체된, 하나의 환 또는 함께 융합된 둘 이상의 환으로 구성될 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 사이클릭 탄화수소 치환체를 나타낼 수 있다. 예는 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 및 모르폴리닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 환 중의 하나의 적어도 하나의 탄소가 헤테로원자로 대체된, 하나의 환 또는 함께 융합된 둘 이상의 환으로 구성될 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 사이클릭 탄화수소 치환체를 나타낼 수 있다. 예는 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 및 모르폴리닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬아릴"은 알킬에 부착된 아릴을 나타낼 수 있으며, 여기서 용어 알킬 및 아릴은 상기 정의된 바와 같다. 예는 벤질 및 에틸벤젠 라디칼을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"알킬"과 반대되는 예를 들면 "알킬렌"에서 "-일"과 반대되는 연장형 "-일렌"은 상기 예를 들면 "알킬렌"이 상기 예를 들면 "알킬"에서 하나의 공유 단일 결합을 통해 하나의 모이어티에 연결된 1가 그룹과는 반대로 2개의 공유 단일 결합 또는 하나의 이중 결합을 통해 하나 또는 두 개의 다른 모이어티에 연결된 2가 모이어티라는 것을 나타낸다. 따라서, 용어 "알킬렌"은 작쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소 모이어티를 나타낼 수 있고; 본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬렌"은 적어도 하나의 탄소가 헤테로원자로 대체된 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소 모이어티를 나타낼 수 있고; 본원에서 사용되는 용어 "아릴렌"은 하나의 환 또는 함께 융합된 둘 이상의 환으로 구성될 수 있는 카보사이클릭 방향족 모이어티를 나타낼 수 있고; 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴렌"은 환 중의 하나에서 적어도 하나의 탄소가 헤테로원자로 대체된, 하나의 환 또는 함께 융합된 둘 이상의 환으로 구성될 수 있는 카보사이클릭 방향족 모이어티를 나타낼 수 있고; 본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬렌"은 하나의 환 또는 함께 융합된 둘 이상의 환으로 구성될 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 카보사이클 모이어티를 나타낼 수 있고; 본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬렌"은 환 중의 하나에서 적어도 하나의 탄소가 헤테로원자로 대체된, 하나의 환 또는 함께 융합된 둘 이상의 환으로 구성될 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 사이클릭 탄화수소 모이어티를 나타낼 수 있다. 예시적인 2가 모이어티는 하나의 수소 원자가 제거된 상기 1가 그룹에 대해 제공된 예들을 포함한다.
"폴리알킬렌", "폴리헤테로알킬렌", "폴리아릴렌", "폴리헤테로아릴렌", 폴리사이클로알킬렌", "폴리헤테로사이클로알킬렌" 등에서 접두사 "폴리"는 둘 이상의 이러한 "-일렌" 모이어티, 예를 들어, 알킬렌 모이어티가 함께 결합되어 인접 모이어티에 대한 하나 이상의 부착 부위를 함유하는 측쇄 또는 비측쇄 다가 모이어티를 형성함을 나타낸다.
한 실시양태에서, 알킬 그룹은 치환되지 않거나 치환된 C1-C8 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알키닐 또는 알케닐이다.
한 실시양태에서, R2는 아릴 그룹이다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 하나의 환 또는 함께 융합된 둘 이상의 환으로 구성될 수 있는 카보사이클릭 방향족 치환체를 나타낼 수 있다. 아릴 그룹의 예는 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 환 중의 하나에서 적어도 하나의 탄소가 헤테로원자로 대체된, 하나의 환 또는 함께 융합된 둘 이상의 환으로 구성될 수 있는 카보사이클릭 방향족 치환체를 나타낼 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는 피리디닐, 푸라닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티오페닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 및 퀴놀리닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 개시 내용의 특정 링커는 키랄 중심 또는 이중 결합을 갖는다; 임의의 조성물에서 둘 이상의 이성체의 거울상이성체, 부분입체이성체 및 기하 혼합물 뿐만 아니라 개별 이성체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
한 실시양태에서, 아릴 그룹은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, m은 0이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고 R3은 아미노산의 측쇄이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고 R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고 R3은 세린의 측쇄이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 아미노산의 측쇄이고; R2는 H이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이다.
한 실시양태에서, m은 1이다.
한 실시양태에서, R1은 아미노산 측쇄이다.
한 실시양태에서, R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 발린, 페닐알라닌 및 알라닌의 측쇄의 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 발린의 측쇄이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 아미노산의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이다.
한 실시양태에서, Z는 부재한다.
한 실시양태에서, Z는 자가-희생 그룹을 포함한다.
한 실시양태에서, Z는 본 발명의 링커와 페이로드 분자를 연결하는 자가-희생 그룹을 포함한다. 용어 "자가-희생"은 화학적 모이어티들 (예를 들어, 본 발명의 링커에 MMAU)를 함께 공유적으로 연결할 수 있고 예를 들어, 링커의 나머지에 대한 결합이 절단되는 경우 MMAU 또는 세포독성 약물로부터 자발적으로 분리되는 기능적 화학 모이어티를 가리킨다.
한 실시양태에서, 자가-희생 그룹은 파라-아미노벤질옥시카보닐 (PABC), 오르토-아미노벤질옥시카보닐, α-아미노산 및 올리고펩타이드이다. 한 실시양태에서, 올리고펩타이드는 α-아미노산의 디-, 트리- 또는 테트라펩타이드이다. 상기 그룹은 링커가 효소에 의해 절단된 후 접합체로부터 자신을 자발적으로 절단할 수 있다.
한 실시양태에서, 자가-희생 그룹은 파라-아미노벤질옥시카보닐 (PABC) 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 아미노산의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이다.
한 실시양태에서, D는 세포독성 약물, 면역조절제, 표지화제(labeling agent), 킬레이터(chelator) 및 방사능제(radioactive agent)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 면역조절제는 코르티솔, 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 플루드로코르티손 및 데옥시코르티코스테론, 또는 이의 유사체와 같은 코르티코스테로이드; 및 탈리도미드, 레날리도미드 (CC-5013), CC-4047, 또는 이의 유사체의 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 표지화제는 형광 표지, 자기 표지 및 동위원소 표지의 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 킬레이터는 NOTA, DOTA, TRAP 및 유사 킬레이터의 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 방사능제는 산소, 질소, 철, 탄소, 또는 갈륨의 양전자 방출체, 43K, 52Fe, 57Co, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 123I, 125I, 131I, 132I, 또는 99Tc의 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, D는 튜불린-결합제, 튜불린-교란제, 오리스타틴(auristatin), DNA-결합제 및 DNA-알킬화제 및/또는 가교결합제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 세포독성 약물이다.
한 실시양태에서, D는 오리스타틴이다.
한 실시양태에서, 오리스타틴은 화학식 AS의 모노메틸오리스타틴 E (MMAE) 당류 접합체이다.
[화학식 AS]
Figure pct00011
여기서, S는 당류이다.
한 실시양태에서, 당류는 β-D-갈락토스, N-아세틸-β-D-갈락토사민, N-아세틸-α-D-갈락토사민, N-아세틸-β-D-글루코사민, β-D-글루쿠론산, α-L-이두론산, α-D-갈락토스, α-D-글루코스, β-D-글루코스, α-D-만노스, β-D-만노스, α-L-푸코스, β-D-크실로스, 뉴라민산 및 이들의 임의의 유사체 또는 변형으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단당류를 포함하거나 이러한 단당류이다.
한 실시양태에서, D는 모노메틸오리스타틴 E β-D-글루쿠로니드 (MMAU)이다.
Figure pct00012
MMAU
한 실시양태에서, 페이로드 분자 D는 아민 모이어티를 포함하며, 이를 통해 페이로드 분자가 2급 또는 3급 아민을 형성하도록 결합된다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 "세포독성 약물"은 임의의 세포독성 약물 또는 세포독성 약물 유도체를 나타낼 수 있다. 이것은 또한 하나 이상의 실시양태에 따르는 접합체의 세포독성 약물 모이어티를 나타낼 수 있으며; 상기 세포독성 약물 모이어티는, 예를 들어, 본 발명의 링커의 첨가에 의해, 본 명세서에 기술된 바와 같이 변형될 수 있다. 용어 "세포독성 약물"은 또한 세포독성제를 나타낼 수 있다.
세포독성 약물은 세포의 사멸을 초래하거나, 세포 사멸을 유도하거나, 어떤 방식으로 세포 생존력을 감소시키는 임의의 화합물일 수 있다. 세포독성 약물은 돌라스타틴; 오리스타틴; 에포틸론; 다우노루비신 및 독소루비신; 티오테파 및 사이클로포스파미드 (CYTOXAN™)와 같은 알킬화제; 부설판, 임프로설판 및 피포설판과 같은 알킬 설포네이트; 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파와 같은 이지리딘; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌-포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸롤로멜라민을 포함한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 트립토피신 1 및 트립토피신 8); 듀오카마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CBI-TMI 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 클로람부실, 클로마파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 무스타드와 같은 질소 무스타드; 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴과 같은 니트로스우레아; 에네다인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 γ1; 다인마이신 A를 포함한 다인마이신; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네다인 항생제 발색단); 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린과 같은 항생제; 크로모마이신, 닥티노마이신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신을 포함한 기타 독소루비신 유도체, 이피루미신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 니토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 퀘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU)과 같은 항-대사산물; 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트리메트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌과 같은 푸린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘, 5-플루오로우라실과 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 이피티오스탄올, 메피티오스탄, 테스토락톤과 같은 안드로겐; 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄과 같은 항-부신; 프롤린산과 같은 엽산 보충제; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 메이탄신 및 N-글루코실메이탄시노이드, 안사미토신, DM-1, DM-4와 같은 메이탄시노이드; 미토구라존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; PSK®; 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀 (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) 및 독세탁셀 (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카보플라틴과 같은 백금 유사체; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미놉테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸로미틴 (DMFO); 레티노산; 카페시타빈; 예를 들면 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (Fareston)을 포함한 항-에스트로겐; 및 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린과 같은 항-안드로겐과 같은 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 항-호르몬제; 튜불리신; α-아마니틴과 같은 아마니틴; 및 약제학적으로 허용되는 염, 산; 및 이의 내용 전체가 본원에 참고로 포함된 국제 특허 공보 제WO/2016/001485호에 개시된 바와 같은 상기한 것들 중의 어느 것의 당류 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 소분자 약물 중의 어느 것일 수 있다.
한 실시양태에서, 세포독성 약물은 돌라스타틴, 오리스타틴, 독소루비신, DM1, 에피루비신, 듀오카마이신 또는 이의 임의의 유사체 또는 유도체이다.
한 실시양태에서, 세포독성 약물은 돌라스타틴, 오리스타틴, 독소루비신, 또는 이의 임의의 유사체 또는 유도체이다.
한 실시양태에서, 세포독성 약물은 돌라스타틴 10 또는 이의 임의의 유도체이다.
한 실시양태에서, 세포독성 약물은 돌라스타틴 15 또는 이의 임의의 유도체이다.
한 실시양태에서, 세포독성 약물은 오리스타틴 F 또는 이의 임의의 유도체이다.
한 실시양태에서, 세포독성 약물은 돌라스타틴 10, 돌라스타틴 15, 또는 오리스타틴 F이다.
한 실시양태에서, 세포독성 약물은 돌라스타틴 10이다.
한 실시양태에서, 세포독성 약물은 돌라스타틴 15이다.
한 실시양태에서, 세포독성 약물은 오리스타틴 F이다.
적합한 돌라스타틴의 예는 모노메틸 및 데스메틸 돌라스타틴 10, 15, C, D 및 H, 모노메틸 및 데스메틸 이소돌라스타틴 H, 및 이의 유사체 및 유도체를 포함한다. 돌라스타틴 10 및 15가 α-아미노산 발생 돌라스타틴 중에서 가장 강력한 세포독성제이다. 모노메틸 및 데스메틸 돌라스타틴 10 및 15는 표준 펩타이드 합성 화학에 따라 화학적 합성에 의해 제조될 수 있다.
사용될 수 있는 적합한 오리스타틴의 예는 모노메틸 및 데스메틸 오리스타틴 E, F, EB, EFP, PY, PYE, PE, PHE, TP, 2-AQ 및 6-AQ를 포함한다 (그러나 이에 제한되지 않는다).
한 실시양태에서, 세포독성 약물은 다우노루비신 또는 독소루비신이다.
한 실시양태에서, 루비신 또는 독소루비신 유도체는 네모루비신 (3'-데아미노-3'[2"(S)-메톡시-4"-모르폴리닐]독소루비신; MMDX) 또는 이의 변형 또는 유도체이다.
한 실시양태에서, 루비신 또는 독소루비신 유도체는 3'-데아미노-3",4'-안하이드로-[2"(S)-메톡시-3"(R)-옥시-4"-모르폴리닐]독소루비신 (PNU-159682) 또는 이의 변형 또는 유도체이다.
한 실시양태에서, 루비신 또는 독소루비신 유도체는 PNU-EDA 또는 이의 변형 또는 유도체이다.
[화학식 PNU-EDA]
Figure pct00013
[화학식 PNU-EDA ADC]
Figure pct00014
여기서, Rx는 X-L-Z-항체이고 L은 본 명세서에 기술된 링커이며 X 및 Z는 본 명세서에 기술된 바와 같다.
한 실시양태에서, 세포독성 약물은 메이탄시노이드이다. 메이탄시노이드는 N-글루코실메이탄시노이드일 수 있다.
[화학식 N-글루코실메이탄시노이드]
Figure pct00015
여기서, Rx는 X-L-Z-항체이고 L은 본 명세서에 기술된 링커이고 X 및 Z는 본 명세서에 기술된 바와 같다.
한 실시양태에서, 세포독성 약물은 메이탄신, 안사미토신, DM1 또는 DM4 (DM-4로도 알려짐)이다.
한 실시양태에서, 세포독성 약물은 DM1이다. DM1은 또한 DM-1 및 메르탄신으로도 알려져 있다.
한 실시양태에서, 세포독성 약물은 루비신이다. 적합한 루비신은 예를 들어 다우노루비신, 독소루비신, 데토루비신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 데옥시독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 로도루비신, 조루비신, 및 피라루비신을 포함한 기타 독소루비신 유도체일 수 있다.
한 실시양태에서, 세포독성 약물은 에피루비신이다.
한 실시양태에서, 세포독성 약물은 듀오카마이신이다. 적합한 듀오카마이신은, 예를 들어, 듀오카마이신 A, 듀오카마이신 B1, 듀오카마이신 B2, 듀오카마이신 C1, 듀오카마이신 C2, 듀오카마이신 D, 듀오카마이신 SA, 듀오카마이신 MA, 및 CC-1065일 수 있다. 용어 "듀오카마이신"은 아도젤레신, 지벨레신, 카르젤레신, KW-2189 및 CBI-TMI와 같은 듀오카마이신의 합성 유사체를 또한 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
한 실시양태에서, 세포독성 약물은 DNA를 알킬화할 수 있는 듀오카마이신 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 세포독성 약물은 DNA를 알킬화시킬 수 있는 둘 이상의 듀오카마이신 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 세포독성 약물은 DNA를 알킬화시킬 수 있는 두 개의 듀오카마이신 단편을 포함한다.
한 실시양태에서, 듀오카마이신은 화학식 DS의 듀오카마이신-당류 접합체이다.
[화학식 DS]
Figure pct00016
여기서, S는 당류이다.
한 실시양태에서, 당류는 β-D-갈락토스, N-아세틸-β-D-갈락토사민, N-아세틸-α-D-갈락토사민, N-아세틸-β-D-글루코사민, β-D-글루쿠론산, α-L-이두론산, α-D-갈락토스, α-D-글루코스, β-D-글루코스, α-D-만노스, β-D-만노스, α-L-푸코스, β-D-크실로스, 뉴라민산 및 이의 임의의 유사체 또는 변형으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단당류를 포함하거나 이러한 단당류이다.
적합한 돌라스타틴의 예는 모노메틸 및 데스메틸 돌라스타틴 10, 15, C, D 및 H, 모노메틸 및 데스메틸 이소돌라스타틴 H, 및 이의 유사체 및 유도체를 포함한다.
한 실시양태에서, 세포독성 약물은 튜불리신이다.
한 실시양태에서, 세포독성 약물은 α-아마니틴과 같은 아마니틴이다.
한 실시양태에서, 세포독성 약물은 트립토피신이다.
한 실시양태에서, 오리스타틴은 모노메틸오리스타틴 E이다.
한 실시양태에서, 오리스타틴은 MMAU이다.
한 실시양태에서, 오리스타틴은 모노메틸오리스타틴 F, W 또는 M이다.
한 실시양태에서, 세포독성 약물은 피롤로벤조디아제핀 (PBD), PBD 이량체 또는 이의 유사체이다.
한 실시양태에서, 피롤로벤조디아제핀 (PBD), PBD 이량체 또는 이의 유사체는 자연 발생 및 합성 유사체, 아베이마이신, 키카마이신, DC-81; 마제트라마이신, 네오트라마이신 A 및 B, 포로트라마이신, 프로트라카르신; 시바노마이신 (DC- 102), 시비로마이신 및 토마마이신의 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 피롤로벤조디아제핀 (PBD), PBD 이량체 또는 이의 유사체는 문헌[Miller et al. 2016, Mol Cancer Ther; 15(8); 1-9]에 기술된 비-가교결합 유사체이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 아미노산의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 세포독성 약물이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 세포독성 약물이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 세포독성 약물이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 MMAU이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 MMAU이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 MMAU이다.
한 실시양태에서, n은 1 내지 약 20, 또는 1 내지 약 15, 또는 1 내지 약 10, 또는 2 내지 10, 또는 2 내지 6, 또는 2 내지 5, 또는 2 내지 4의 범위이거나; n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20이다.
한 실시양태에서, n은 3 내지 약 20, 또는 3 내지 약 15, 또는 3 내지 약 10, 또는 3 내지 약 9, 또는 3 내지 약 8, 또는 3 내지 약 7, 또는 3 내지 약 6, 또는 3 내지 5, 또는 3 내지 4의 범위이다.
한 실시양태에서, n은 4 내지 약 20, 또는 4 내지 약 15, 또는 4 내지 약 10, 또는 4 내지 약 9, 또는 4 내지 약 8, 또는 4 내지 약 7, 또는 4 내지 약 6, 또는 4 내지 5의 범위이다.
한 실시양태에서, n은 5이다.
한 실시양태에서, n은 6이다.
한 실시양태에서, n은 7이다.
한 실시양태에서, n은 8이다.
한 실시양태에서, n은 9이다.
한 실시양태에서, X는 부재한다.
한 실시양태에서, X는 스페이서 그룹이다.
스페이서 그룹은 본 발명의 링커를 표적화 유닛에 연결한다. 한 실시양태에서, 표적화 유닛은 항체이고 스페이서 그룹은 공유 결합으로 항체의 아미노산 측쇄에 링커를 연결한다. 한 실시양태에서, 공유 결합은 아미드 결합이다. 한 실시양태에서, 공유 결합은 티오에테르 결합이다. 한 실시양태에서, 항체의 아미노산 측쇄는 시스테인의 측쇄이다. 한 실시양태에서, 항체의 아미노산 측쇄는 리신의 측쇄이다.
한 실시양태에서, X는 아실 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 아미노산, 및 생물직교성 연결 그룹 (bioorthogonal linking group)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 스페이서 그룹은 아미드 결합으로 링커의 나머지에 접합된 아실 그룹을 포함한다.
한 실시양태에서, 스페이서 그룹은 아민 결합으로 링커의 나머지에 접합된 알킬 그룹을 포함한다.
한 실시양태에서, 스페이서 그룹은 생물직교성 연결 그룹을 포함한다.
한 실시양태에서, 스페이서 그룹은 아지드, 알킨, 트리아졸, 말레이미드, 티올, 아민, 카복실산, 아미드, 알켄, 에테르, 티오에테르, 알데히드, 케톤, 하이드록실아민, 헤미아세탈, 아세탈, 포스핀, 테트라진, 사이클로옥텐, 니트론, 이속사졸린, 니트릴 옥사이드, 노르보르넨, 옥사노르보르나디엔, 테트라졸, 피라졸린 및 콰드리사이클란으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 생물직교성 연결 그룹을 포함한다.
한 실시양태에서, 생물직교성 연결 그룹은 1,3-트리아졸이다.
한 실시양태에서, 생물직교성 연결 그룹은 프로파르길 그룹과 같은 지방족 알킨 및 DBCO, DIBO, 사이클로노닌, 사이클로옥틴 등과 같은 사이클로알킨의 그룹으로부터 선택된 알킨이다.
한 실시양태에서, 생물직교성 연결 그룹은 아지드이다.
본 명세서 및 이의 실시양태에서, "말레이미드"는 티오에테르 결합으로 표적화 유닛에 연결된 온전한 말레이미드 및 가수분해된 말레이미드 둘 다를 가리킨다. 한 실시양태에서, 스페이서 그룹은 말레이미드 그룹을 포함한다.
한 실시양태에서, 스페이서 그룹은 가수분해된 말레이미드 그룹을 포함한다.
한 실시양태에서, 스페이서 그룹은 티오에테르 결합으로 표적화 유닛에 연결된 말레이미드 그룹을 포함한다.
한 실시양태에서, 스페이서 그룹은 말레이미도프로피오네이트 또는 말레이미도헥사노에이트 그룹이다.
한 실시양태에서, 스페이서 그룹은 티오에테르 결합으로 표적화 유닛에 연결된 가수분해된 말레이미드 그룹을 포함한다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 아미노산의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 세포독성 약물이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 세포독성 약물이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 세포독성 약물이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 MMAU이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 MMAU이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 MMAU이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, n은 1 내지 약 20, 또는 1 내지 약 15, 또는 1 내지 약 10, 또는 2 내지 10, 또는 2 내지 6, 또는 2 내지 5, 또는 2 내지 4의 범위이거나; n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20이다.
한 실시양태에서, n은 3 내지 약 20, 또는 3 내지 약 15, 또는 3 내지 약 10, 또는 3 내지 약 9, 또는 3 내지 약 8, 또는 3 내지 약 7, 또는 3 내지 약 6, 또는 3 내지 5, 또는 3 내지 4의 범위이다.
한 실시양태에서, n은 4 내지 약 20, 또는 4 내지 약 15, 또는 4 내지 약 10, 또는 4 내지 약 9, 또는 4 내지 약 8, 또는 4 내지 약 7, 또는 4 내지 약 6, 또는 4 내지 5의 범위이다.
한 실시양태에서, n은 5이다.
한 실시양태에서, n은 6이다.
한 실시양태에서, n은 7이다.
한 실시양태에서, n은 8이다.
한 실시양태에서, n은 9이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛 T는 표적 분자에 특이적으로 결합하는 분자이다. 본 발명의 맥락에서, 특이적 결합은 표적화 분자가 비관련 분자보다 이의 표적에 대해 상당히 높은 결합 친화도를 갖는다는 의미를 갖는다. 특이적 결합의 예는 이의 표적 에피토프에 대한 항체의 결합이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛 T는 표적 세포의 표면에서 표적 분자에 특이적으로 결합하는 분자이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛 T는 소분자량 리간드, 렉틴, 펩타이드, 앱타머, 또는 항체이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛 T는 항체이다.
항체는 원칙적으로 임의의 항체 또는 이의 결합 단편, 예를 들어 IgG, scFv, 단일 도메인 항체, Fv, VHH 항체, 디아바디, 탠덤 디아바디, Fab, Fab', F(ab')2, Db, dAb-Fc, taFv, scDb, dAb2, DVD-Ig, Bs(scFv)4-IgG, taFv-Fc, scFv-Fc-scFv, Db-Fc, scDb-Fc, scDb-CH3, 또는 dAb-Fc-dAb일 수 있다.
한 실시양태에서, 항체는 인간 항체 또는 인간화 항체이다. 이와 관련하여, 용어 "인간 항체"는, 당업계에서 일반적으로 사용되는 바와 같이, 프레임워크 및 상보적 결정 영역 (CDR) 둘 다가 인간 기원의 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이와 관련하여, 용어 "인간화 항체"는, 당업계에서 일반적으로 사용되는 바와 같이, 인간 기원 항체의 CDR로부터의 잔기가 원하는 특이성, 친화도 및 능력을 갖는 비인간 종 (예를 들어, 마우스, 래트 또는 토끼)의 CDR로부터의 잔기로 대체된 항체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
한 실시양태에서, 항체는 세포 표면 항원을 결합할 수 있다.
한 실시양태에서, 세포 표면 항원은 종양 항원 및/또는 암 항원이다.
한 실시양태에서, 항체는 베바시주맙, 토시투모맙, 에타너셉트, 트라스투주맙, 아달리무맙, 알렘투주맙, 겜투주맙 오조가마이신, 에팔리주맙, 리툭시맙, 인플릭시맙, 압식시맙, 바실릭시맙, 팔리비주맙, 오말리주맙, 다클리주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 에프라투주맙, 2G12, 린투주맙, 니모투주맙 및 이브리투모맙 티욱세탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 항체는 CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD11, CD8, CD11a, CD19, CD20, CD22, CD25, CD26, CD30, CD33, CD34, CD37, CD38, CD40, CD44, CD46, CD52, CD56, CD79, CD105, CD138, 표피 성장 인자 수용체 1 (EGFR), 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2/neu), HER3 또는 HER4 수용체, LFA-1, Mac1, p150.95, VLA-4, ICAM-1, VCAM, EpCAM, 이의 알파 또는 베타 서브유닛을 포함한 알파4/베타7 인테그린, 알파 v/베타3 인테그린 (예를 들어, 항-CD11a, 항-CD18 또는 항-CD11b 항체), 조직 인자 (TF), 종양 괴저 인자 알파 (TNF-α), 인간 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 당단백질 IIb/IIIa, TGF-베타, 알파 인터페론 (알파-IFN), IL-8, IL-2 수용체, IgE, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), HIV-1 외피 당단백질 gp120, 암-관련 고-만노스 타입 N-글리칸, 혈액형 항원 Apo2, 사멸 수용체, flk2/flt3 수용체, 비만 (OB) 수용체, mpl 수용체, CTLA-4, 트랜스페린 수용체, 루이스(Lewis) y, GD3 및 단백질 C로 이루어진 그룹으로부터 선택된 표적 분자를 결합할 수 있다.
한 실시양태에서, 항체는 아바고보맙, 악톡수맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알투모맙, 아마툭시맙, 아니프롤루맙, 아폴리주맙, 아티누맙, 아플리주맙, 아토롤리무맙, 바피뉴주맙, 바실릭시맙, 바비툭시맙, 벨리무맙, 벤랄리주맙, 베르틸리무맙, 베실레소맙, 베즐로톡수맙, 비마그루맙, 비바투주맙, 블리나투모맙, 블로소주맙, 브렌툭시맙, 브리아키누맙, 브로달루맙, 카나키누맙, 칸투주맙, 카플라시주맙, 카프로맙, 카를루맙, 카투막소맙, CC49, 세델리주맙, 식수투무맙, 클라자키주맙, 클레놀릭시맙, 클리바투주맙, 코나투무맙, 콘시주맙, 크레네주맙, CR6261, 다세투주맙, 달로투주맙, 다라투무맙, 뎀시주맙, 데노수맙, 데투모맙, 드로지투맙, 둘리고투맙, 두필루맙, 두시기투맙, 에크로멕시맙, 에쿨리주맙, 에도바코맙, 에드레콜로맙, 엘델루맙, 엘로투주맙, 엘실리모맙, 에나바투주맙, 엔리모맙, 에노키주맙, 에노티쿠맙, 엔시툭시맙, 에피투모맙, 에프라투주맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 에트롤리주맙, 에볼로쿠맙, 엑스비비루맙, 파놀레소맙, 파랄리모맙, 파를레투주맙, 파시누맙, 펠비주맙, 페자키누맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 플란보투맙, 폰톨리주맙, 포랄루맙, 포라비루맙, 프레솔리무맙, 풀라누맙, 푸툭시맙, 갈릭시맙, 가니투맙, 간테네루맙, 가빌리모맙, 게보키주맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙, 골리무맙, 고밀릭시맙, 구셀쿠맙, 이발리주맙, 이크루쿠맙, 임시로맙, 임가투주맙, 인클라쿠맙, 인다툭시맙, 인테투무맙, 이놀리무맙, 이노투주맙, 이필리무맙, 이라투무맙, 이톨리주맙, 익세키주맙, 켈릭시맙, 라베투주맙, 람브롤리주맙, 람팔리주맙, 레브리키주맙, 레말레소맙, 레르델리무맙, 렉사투무맙, 리비비루맙, 리겔리주맙, 린투주맙, 리릴루맙, 로델시주맙, 로르보투주맙, 루카투무맙, 루밀릭시맙, 마파투무맙, 마르게툭시맙, 마슬리모맙, 마브릴리무맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 메텔리무맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미투모맙, 모가물리주맙, 모롤리무맙, 모타비주맙, 목세투모맙, 무로모납, 나밀루맙, 나르나투맙, 나탈리주맙, 네바쿠맙, 네시투무맙, 네렐리모맙, 네스바쿠맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오크렐리주맙, 오둘리모맙, 이파투무맙, 올라라투맙, 올로키주맙, 오나르투주맙, 오레고보맙, 오르티쿠맙, 오텔릭시주맙, 옥셀루맙, 오자네주맙, 오조랄리주맙, 파기박시맙, 파노바쿠맙, 파르사투주맙, 파스콜리주맙, 파테클리주맙, 파트리투맙, 펨투모맙, 페라키주맙, 페르투주맙, 피딜리주맙, 피나투주맙, 핀투모맙, 플라쿨루맙, 폴라투주맙, 로네주맙, 프릭릭시맙, 프리톡사시맙, 프리투무맙, 퀼리주맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 라피비루맙, 라무시루맙, 락시바쿠맙, 레가비루맙, 레슬리주맙, 릴로투무맙, 로바투무맙, 롤레두맙, 로모소주맙, 론탈리주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 사말리주맙, 사릴루맙, 사투모맙, 세쿠키누맙, 세리반투맙, 세톡사시맙, 세비루맙, 시브로투주맙, 시팔리무맙, 실툭시맙, 심투주맙, 시플리주맙, 시루쿠맙, 솔라네주맙, 솔리토맙, 소넵시주맙, 손투주맙, 스타물루맙, 수비주맙, 타발루맙, 타카투주맙, 탈리주맙, 타네주맙, 타플리투모맙, 테피바주맙, 테나투모맙, 테넬릭시맙, 테플리주맙, 테프로투무맙, TGN1412, 티실리무맙, 틸드라키주맙, 티가-투주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 토벨투맙, 트랄로키누맙, TRBS07, 트레갈리주맙, 트레멜리무맙, 투코투주맙, 투비루맙, 누블리툭시맙, 우렐루맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 반틱투맙, 바팔릭시맙, 바텔리주맙, 베돌리주맙, 벨투주맙, 베팔리모맙, 베센투맙, 비실리주맙, 볼로식시맙, 보르세투주맙, 보투무맙, 잘루투무맙, 자놀리무맙, 자툭시맙, 지랄리무맙, 2G12 (항-HIV-1 외피 당단백질 gp120), 및 졸리모맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 항체는 항-EGFR1 항체, 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2/neu) 항체, 항-CD22 항체, 항-CD30 항체, 항-CD33 항체, 및 항-CD20 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 항체는 항-EGFR 항체이다.
한 실시양태에서, 항-EGFR1 항체는 세툭시맙, 임가투주맙, 마투주맙, 니모투주맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 또는 잘루투무맙이다.
한 실시양태에서, 항체는 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2/neu) 항체이다.
한 실시양태에서, 항-HER2 항체는 마르게툭시맙, 페르투주맙, 트라스투주맙, 에르투막소맙, 및 520C9XH22이다.
한 실시양태에서, 항체는 항-CD22 항체이다.
한 실시양태에서, 항-CD22 항체는 벡투모맙, 목세투모맙, 에프라투주맙, 이노투주맙, 또는 피나투주맙이다.
한 실시양태에서, 항체는 항-CD30 항체이다.
한 실시양태에서, 항-CD30 항체는 브렌툭시맙 베도틴 (또는 브렌툭시맙 베도틴의 항체 부분) 또는 이라투무맙이다.
한 실시양태에서, 항체는 항-CD33 항체이다.
한 실시양태에서, 항-CD33 항체는 겜투주맙, SGN-CD33A 또는 린투주맙이다.
한 실시양태에서, n은 1 내지 약 20, 또는 1 내지 약 15, 또는 1 내지 약 10, 또는 2 내지 10, 또는 2 내지 6, 또는 2 내지 5, 또는 2 내지 4의 범위이거나; n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20이다.
한 실시양태에서, n은 3 내지 약 20, 또는 3 내지 약 15, 또는 3 내지 약 10, 또는 3 내지 약 9, 또는 3 내지 약 8, 또는 3 내지 약 7, 또는 3 내지 약 6, 또는 3 내지 5, 또는 3 내지 4의 범위이다.
한 실시양태에서, n은 4 내지 약 20, 또는 4 내지 약 15, 또는 4 내지 약 10, 또는 4 내지 약 9, 또는 4 내지 약 8, 또는 4 내지 약 7, 또는 4 내지 약 6, 또는 4 내지 5의 범위이다.
한 실시양태에서, n은 5이다.
한 실시양태에서, n은 6이다.
한 실시양태에서, n은 7이다.
한 실시양태에서, n은 8이다.
한 실시양태에서, n은 9이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체의 n, 또는 약물-대-항체 (DAR) 비는 MALDI-TOF MS를 사용하여 결정될 수 있다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체의 n, 또는 약물-대-항체 비는 ESI-MS를 사용하여 결정될 수 있다.
n, 또는 약물-대-항체 비를 결정하는 예시적인 방법은 문헌[Chen J, Yin S, Wu Y, Ouyang J. Development of a native nanoelectrospray mass spectrometry method for determination of the drug-to-antibody ratio of antibody-drug conjugates. Anal Chem. 2013 Feb 5;85(3):1699-1704. doi:10.1021/ac302959p]에 기술되어 있다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 당류이고; R3은 아미노산의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 세포독성 약물이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 세포독성 약물이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 세포독성 약물이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 MMAU이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 MMAU이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 MMAU이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, n은 1 내지 약 20, 또는 1 내지 약 15, 또는 1 내지 약 10, 또는 2 내지 10, 또는 2 내지 6, 또는 2 내지 5, 또는 2 내지 4의 범위이거나; n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20이다.
한 실시양태에서, n은 3 내지 약 20, 또는 3 내지 약 15, 또는 3 내지 약 10, 또는 3 내지 약 9, 또는 3 내지 약 8, 또는 3 내지 약 7, 또는 3 내지 약 6, 또는 3 내지 5, 또는 3 내지 4의 범위이다.
한 실시양태에서, n은 4 내지 약 20, 또는 4 내지 약 15, 또는 4 내지 약 10, 또는 4 내지 약 9, 또는 4 내지 약 8, 또는 4 내지 약 7, 또는 4 내지 약 6, 또는 4 내지 5의 범위이다.
한 실시양태에서, n은 5이다.
한 실시양태에서, n은 6이다.
한 실시양태에서, n은 7이다.
한 실시양태에서, n은 8이다.
한 실시양태에서, n은 9이다.
한 실시양태에서, 페이로드 분자 D 및 항체는 본 발명의 링커를 통해 간접적으로 결합된다.
한 실시양태에서, 세포독성 약물 및 항체는 본 발명의 링커를 통해 간접적으로 결합된다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 세포독성 약물이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 세포독성 약물이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 MMAU이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 PNU-EDA이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 PNU-EDA이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 PNU-EDA이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 MMAU이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 세포독성 약물이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 세포독성 약물이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 PNU-EDA이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 PNU-EDA이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 MMAU이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 PNU-EDA이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 MMAU이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 PNU-EDA이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 PNU-EDA이고; X는 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 세포독성 약물이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 세포독성 약물이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 PNU-EDA이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 PNU-EDA이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 MMAU이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 PNU-EDA이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 MMAU이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 PNU-EDA이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 PNU-EDA이고; X는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 세포독성 약물이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 세포독성 약물이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 세포독성 약물이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 세포독성 약물이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 세포독성 약물이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 세포독성 약물이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 세포독성 약물이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 세포독성 약물이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 오리스타틴이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 MMAU이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 MMAU이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 MMAU이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 PNU-EDA이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 PNU-EDA이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 PNU-EDA이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z는 부재하고; D는 PNU-EDA이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 MMAU이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 PNU-EDA이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 당류이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 PNU-EDA이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 MMAU이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 MMAU이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 MMAU이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 PNU-EDA이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루코스이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 PNU-EDA이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 PNU-EDA이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 PABC이고; D는 PNU-EDA이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; Y는 β-D-글루쿠론산이고; R3은 세린의 측쇄이고; R2는 H이고; m = 1이고; R1은 발린의 측쇄이고; Z는 부재하고; D는 PNU-EDA이고; X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이다.
한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체는 D가 세포독성 약물인 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체를 포함한다. 한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체는 D가 세포독성 약물인 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체이다.
한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체는 D가 오리스타틴인 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체를 포함한다. 한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체는 D가 오리스타틴인 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체이다.
한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체는 D가 MMAU인 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체를 포함한다. 한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체는 D가 MMAU인 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체이다.
한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체는 D가 루비신 또는 독소루비신 유도체인 화학식 III, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체를 포함한다. 한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체는 D가 루비신 또는 독소루비신 유도체인 화학식 III, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체이다.
한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체는 D가 PNU-EDA인 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체를 포함한다. 한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체는 D가 PNU-EDA인 화학식 III, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체이다.
한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체는 화학식 Vb에 따르는 DBCO-Val-Ser(GlcA)-PNU-EDA이다.
[화학식 Vb]
Figure pct00017
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 D가 세포독성 약물인 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 포함한다. 한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 D가 세포독성 약물인 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 D가 오리스타틴인 화학식 IVb에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 포함한다. 한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 D가 오리스타틴인 화학식 IVb에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 D가 루비신 또는 독소루비신 유도체인 화학식 IV, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 포함한다. 한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 D가 루비신 또는 독소루비신 유도체인 화학식 IV, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 D가 MMAU인 화학식 IVb에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 포함한다. 한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 D가 MMAU인 화학식 IVb에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 D가 PNU-EDA인 화학식 IV, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 포함한다. 한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 D가 PNU-EDA인 화학식 IV, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 화학식 VIb에 따르는 항체-DBCO-Val-Ser(GlcA)-PNU-EDA이다;
[화학식 VIb]
Figure pct00018
여기서, T는 1,3-트리아졸을 통해 아지드 그룹으로부터 연결된 항체이고 n은 1 내지 약 4이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 D가 세포독성 약물이고 T가 트라스투주맙인 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 포함하거나 이러한 접합체이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 D가 MMAU이고 T가 트라스투주맙인 화학식 IVb에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 포함하거나 이러한 접합체이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 D가 PNU-EDA이고 T가 트라스투주맙인 화학식 IV, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 포함하거나 이러한 접합체이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 접합체를 포함하거나 이러한 접합체이다:
D가 세포독성 약물인 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체;
D가 오리스타틴인 화학식 IVb에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체;
D가 루비신 또는 독소루비신 유도체인 화학식 IV, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체;
D가 MMAU인 화학식 IVb에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체;
D가 PNU-EDA인 화학식 IV, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체.
한 실시양태에서, 접합체는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 접합체를 포함하거나 이러한 접합체이다:
D가 세포독성 약물인 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체;
D가 오리스타틴인 화학식 IIIb에 따르는 링커-페이로드 접합체;
D가 루비신 또는 독소루비신 유도체인 화학식 III, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체;
D가 MMAU인 화학식 IIIb에 따르는 링커-페이로드 접합체;
D가 PNU-EDA인 화학식 III, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체.
표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 가교-결합 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 항체의 시스테인, 티올 또는 아민, 예를 들어 N-말단 또는 아미노산 측쇄, 예를 들어 리신은 가교-결합 시약의 관능 그룹과 결합을 형성할 수 있다.
본 발명에 따르는 링커는 당업계의 숙련가에게 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 링커의 중심 아미노산 및 펩타이드 그룹은 표준 펩타이드 화학 및 자동 펩타이드 화학에 의해 제조될 수 있고, 합성 펩타이드의 상업적 제조업체로부터 주문할 수 있으며; 당류, 설페이트, 포스페이트, 포스포디에스테르 및 포스포네이트 그룹 Y는 상업적으로 이용 가능한 보호된 구성 블럭으로부터 이들의 합성 동안 또는 합성 후 아미노산 및 펩타이드 그룹에 부가될 수 있다. 또한, 자가-희생 그룹 Z 및 스페이서 그룹 X는 표준 화학에 의해 아미노산 및 펩타이드 그룹에 부가되어 아미노산 및 펩타이드 그룹에 아미드 결합을 형성할 수 있다.
표적화 유닛-페이로드 접합체를 제조하는 일반적인 방법, 즉, 페이로드 D 및 표적화 유닛 T의 부가는 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들면, 제WO/2016/001485호, 제WO/2014/096551호 및 제WO/2014/177771호에 기술되어 있다.
표적화 유닛-링커-페이로드 접합체 및 링커-페이로드 접합체는 당업계에 공지된 다양한 분석법에 의해 이들의 물리적/화학적 특성 및/또는 생물학적 활성에 대해 특성화되고 선택될 수 있다.
예를 들면, 접합체는 ELISA, FACS, Biacore 또는 웨스턴 블롯과 같은 공지된 방법에 의해 이의 항원 결합 활성에 대해 시험할 수 있다.
형질전환 동물 및 세포주는 종양-관련 항원 및 세포 표면 수용체의 암의 예방적 또는 치료적 치료로서의 가능성을 갖는 접합체를 스크리닝하는데 특히 유용하다. 유용한 접합체에 대한 스크리닝은 다양한 용량에 걸쳐 후보 접합체를 형질전환 동물에게 투여하고, 평가되는 질환 또는 장애에 대한 접합체의 효과(들)에 대해 다양한 시점에서 분석함을 포함할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 해당되는 경우, 약물을 질환의 유도제에 노출되기 전에 또는 동시에 투여할 수 있다. 후보 접합체는 순차적 및 개별적으로 스크리닝될 수 있거나, 중간 또는 고-처리량 스크리닝 포맷하에서 병렬로 스크리닝될 수 있다.
하나 이상의 실시양태에 따르는 링커-페이로드를, 임의로 스페이서 그룹을 통해, 표적화 유닛에 접합시킴을 포함하여 하나 이상의 실시양태에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
페이로드 분자를 표적화 유닛, 예를 들면, 항체에 접합시키는 다수의 방식이 공지되어 있으며, 원칙적으로 페이로드를 표적화 유닛에 접합시키는데 적합한 어떠한 방식이라도 사용될 수 있다. 하나 이상의 실시양태에 따르는 링커-페이로드는 항체와 같은 표적화 유닛에 직접 또는 간접적으로, 예를 들어 스페이서 그룹을 통해 접합될 수 있다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 실시양태에 따르고 말레이미드를 포함하는 링커-페이로드는 힌지 영역 시스틴을 환원제로 환원시키고 환원된 항체를 링커-페이로드와 접촉시켜 티오에테르 결합을 형성함으로써 항체에 접합된다.
이러한 맥락에서, 항체는 원칙적으로 임의의 항체일 수 있으며, 특히 본 명세서에 기술된 임의의 항체일 수 있다.
한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체는 화학식 III에 따른다:
[화학식 III]
Figure pct00019
여기서, X는 말레이미드를 포함하는 스페이서 그룹이고 D는 페이로드 분자이다.
한 실시양태에서, 항체-링커-페이로드 접합체는 화학식 IV에 따른다:
[화학식 IV]
Figure pct00020
여기서, T는 항체이고, n은 1 내지 약 20이고, X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 스페이서 그룹이고 D는 페이로드 분자이다.
한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체는 D가 세포독성 약물인 화학식 III에 따르는 링커-페이로드 접합체를 포함한다. 한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체는 D가 세포독성 약물인 화학식 III에 따르는 링커-페이로드 접합체이다.
한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체는 D가 오리스타틴인 화학식 III에 따르는 링커-페이로드 접합체를 포함한다. 한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체는 D가 오리스타틴인 화학식 III에 따르는 링커-페이로드 접합체이다.
한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체는 D가 MMAU인 화학식 III에 따르는 링커-페이로드 접합체를 포함한다. 한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체는 D가 MMAU인 화학식 III에 따르는 링커-페이로드 접합체이다.
한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체는 화학식 V에 따르는 말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU이다:
[화학식 V]
Figure pct00021
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 D가 세포독성 약물인 화학식 IV에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 포함한다. 한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 D가 세포독성 약물인 화학식 IV에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 D가 오리스타틴인 화학식 IV에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 포함한다. 한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 D가 오리스타틴인 화학식 IV에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 D가 MMAU인 화학식 IV에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 포함한다. 한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 D가 MMAU인 화학식 IV에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 화학식 VI에 따르는 항체-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU이다:
[화학식 VI]
Figure pct00022
여기서, T는 티오에테르 결합을 통해 시스테인 측쇄로부터 연결된 항체이고 n은 1 내지 약 20이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 T가 티오에테르 결합을 통해 시스테인 측쇄로부터 연결된 항체이고 n이 5인 화학식 VI에 따르는 항체-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 T가 티오에테르 결합을 통해 시스테인 측쇄로부터 연결된 항체이고 n이 6인 화학식 VI에 따르는 항체-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 T가 티오에테르 결합을 통해 시스테인 측쇄로부터 연결된 항체이고 n이 7인 화학식 VI에 따르는 항체-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 T가 티오에테르 결합을 통해 시스테인 측쇄로부터 연결된 항체이고 n이 8인 화학식 VI에 따르는 항체-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 T가 티오에테르 결합을 통해 시스테인 측쇄로부터 연결된 트라스투주맙이고 n이 5인 화학식 VI에 따르는 항체-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 T가 티오에테르 결합을 통해 시스테인 측쇄로부터 연결된 트라스투주맙이고 n이 6인 화학식 VI에 따르는 항체-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 T가 티오에테르 결합을 통해 시스테인 측쇄로부터 연결된 트라스투주맙이고 n이 7인 화학식 VI에 따르는 항체-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 T가 티오에테르 결합을 통해 시스테인 측쇄로부터 연결된 트라스투주맙이고 n이 8인 화학식 VI에 따르는 항체-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU이다.
한 실시양태에서, n은 1 내지 약 20, 또는 1 내지 약 15, 또는 1 내지 약 10, 또는 2 내지 10, 또는 2 내지 6, 또는 2 내지 5, 또는 2 내지 4의 범위이거나; n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20이다.
한 실시양태에서, n은 3 내지 약 20, 또는 3 내지 약 15, 또는 3 내지 약 10, 또는 3 내지 약 9, 또는 3 내지 약 8, 또는 3 내지 약 7, 또는 3 내지 약 6, 또는 3 내지 5, 또는 3 내지 4의 범위이다.
한 실시양태에서, n은 4 내지 약 20, 또는 4 내지 약 15, 또는 4 내지 약 10, 또는 4 내지 약 9, 또는 4 내지 약 8, 또는 4 내지 약 7, 또는 4 내지 약 6, 또는 4 내지 5의 범위이다.
한 실시양태에서, n은 5이다.
한 실시양태에서, n은 6이다.
한 실시양태에서, n은 7이다.
한 실시양태에서, n은 8이다.
한 실시양태에서, n은 9이다.
한 실시양태에서, 항체는 항-EGFR1 항체, 세툭시맙, 임가투주맙, 마투주맙, 니모투주맙, 네시투무맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2/neu) 항체, 마르게툭시맙, 페르투주맙, 트라스투주맙, 에르투막소맙, 520C9XH22, 항-CD22 항체, 벡투모맙, 목세투모맙, 에프라투주맙, 이노투주맙, 피나투주맙, 항-CD30 항체, 브렌툭시맙, 이라투무맙, 항-CD33 항체, 겜투주맙, SGN-CD33A, 린투주맙, 토시투모맙, 알렘투주맙, 항-CD20 항체, 리툭시맙, 에피투모맙, 우블리툭시맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오크렐리주맙, 벨투주맙, 오파투무맙, 노페투모맙 및 이브리투모맙의 그룹으로부터 또는 항-EGFR1 항체, 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2/neu) 항체, 항-CD22 항체, 항-CD30 항체, 항-CD33 항체, 및 항-CD20 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 D가 세포독성 약물이고 T가 트라스투주맙인 화학식 IV에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 포함하거나 이러한 접합체이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 D가 MMAU이고 T가 트라스투주맙인 화학식 IV에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 포함하거나 이러한 접합체이다.
한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 접합체를 포함하거나 이러한 접합체이다:
D가 세포독성 약물인 화학식 IV에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체;
D가 오리스타틴인 화학식 IV에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체;
D가 MMAU인 화학식 IV에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체.
한 실시양태에서, 접합체는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 접합체를 포함하거나 이러한 접합체이다:
D가 세포독성 약물인 화학식 III에 따르는 링커-페이로드 접합체;
D가 오리스타틴인 화학식 III에 따르는 링커-페이로드 접합체;
D가 MMAU인 화학식 III에 따르는 링커-페이로드 접합체.
한 실시양태에서, n은 1 내지 약 20, 또는 1 내지 약 15, 또는 1 내지 약 10, 또는 2 내지 10, 또는 2 내지 6, 또는 2 내지 5, 또는 2 내지 4의 범위이거나; n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20이다.
한 실시양태에서, n은 3 내지 약 20, 또는 3 내지 약 15, 또는 3 내지 약 10, 또는 3 내지 약 9, 또는 3 내지 약 8, 또는 3 내지 약 7, 또는 3 내지 약 6, 또는 3 내지 5, 또는 3 내지 4의 범위이다.
한 실시양태에서, n은 4 내지 약 20, 또는 4 내지 약 15, 또는 4 내지 약 10, 또는 4 내지 약 9, 또는 4 내지 약 8, 또는 4 내지 약 7, 또는 4 내지 약 6, 또는 4 내지 5의 범위이다.
한 실시양태에서, n은 5이다.
한 실시양태에서, n은 6이다.
한 실시양태에서, n은 7이다.
한 실시양태에서, n은 8이다.
한 실시양태에서, n은 9이다.
하나 이상의 실시양태에 따르는 링커-페이로드 접합체 또는 하나 이상의 실시양태에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다.
약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 당업계에 널리 알려져 있으며 예를 들어 인산염 완충 염수 용액, 물, 유/수 에멀젼, 습윤제, 및 리포솜을 포함할 수 있다. 이러한 담체를 포함하는 조성물은 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 비히클, 첨가제, 보존제, 동시에 투여되는 다른 약제학적 조성물 등과 같은 다른 성분들을 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 실시양태에 따르는 링커-페이로드 접합체를 유효량으로 포함한다.
한 실시양태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 실시양태에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 유효량으로 포함한다.
한 실시양태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 실시양태에 따르는 링커-페이로드 접합체를 치료학적 유효량으로 포함한다.
한 실시양태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 실시양태에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 치료학적 유효량으로 포함한다.
용어 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체의 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 암세포의 성장을 조절하고/하거나 환자의 질병을 치료하기 위한 투여 섭생을 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 치료학적 유효량은 또한 Physicians Desk Reference 2004와 같은 표준 의료 교재를 참조하여 결정될 수 있다. 환자는 남성 또는 여성일 수 있고, 유아, 아동 또는 성인일 수 있다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 통상적인 의미로 사용되며, 질병 또는 건강 이상을 방지하거나, 감소시키거나, 약화시키거나 완화시키고, 예를 들면, 암 질환과 같은 이러한 병에 의해 손상된 생활 상태를 개선시키는 것을 목적으로 환자를 방문하고 돌보고 간호함을 의미한다.
한 실시양태에서, 약제학적 조성물은 예를 들어 경구, 비경구, 경피, 관강내, 동맥내, 척수강내 및/또는 비강내 투여를 위한 또는 조직으로의 직접 주사를 위한 조성물을 포함한다. 약제학적 조성물의 투여는 다른 방식으로, 예를 들어 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 종양내, 국소 또는 피내 투여에 의해 수행될 수 있다.
약제로서 사용하기 위한 하나 이상의 실시양태에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체 또는 하나 이상의 실시양태에 따르는 약제학적 조성물이 개시된다.
약제로서 사용하기 위한 하나 이상의 실시양태에 따르는 링커-페이로드 접합체가 개시된다.
암의 치료에 사용하기 위한 하나 이상의 실시양태에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체 또는 하나 이상의 실시양태에 따르는 약제학적 조성물이 개시된다.
암의 치료에 사용하기 위한 하나 이상의 실시양태에 따르는 링커-페이로드 접합체가 개시된다.
한 실시양태에서, 암은 백혈병, 림프종, 유방암, 전립선암, 난소암, 결장직장암, 위암, 편평암, 소세포 폐암, 두경부암, 다중약물 내성 암, 신경교종, 흑색종 및 고환암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
인간 또는 동물에서 종양 세포의 성장 및/또는 예방을 치료 및/또는 조절하는 방법이 개시되며, 여기서 하나 이상의 실시양태에 따르는 링커-페이로드 접합체, 하나 이상의 실시양태에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체 또는 하나 이상의 실시양태에 따르는 약제학적 조성물은 유효량으로 인간 또는 동물에게 투여된다.
한 실시양태에서, 종양 세포는 백혈병 세포, 림프종 세포, 유방암 세포, 전립선암 세포, 난소암 세포, 결장직장암 세포, 위암 세포, 편평암 세포, 소세포 폐암 세포, 두경부암 세포, 다중약물 내성 암 세포, 및 고환암 세포로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
인간에서 암을 치료하는 방법이 개시되며, 여기서 하나 이상의 실시양태에 따르는 링커-페이로드 접합체, 하나 이상의 실시양태에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체 또는 하나 이상의 실시양태에 따르는 약제학적 조성물은 유효량으로 인간에게 투여된다.
한 실시양태에서, 유효량은 치료학적 유효량이다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 실시양태에 따르는 링커-페이로드 접합체, 하나 이상의 실시양태에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체 또는 하나 이상의 실시양태에 따르는 약제학적 조성물은 치료학적 유효량으로 인간에게 정맥내 투여된다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 실시양태에 따르는 링커-페이로드 접합체, 하나 이상의 실시양태에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체 또는 하나 이상의 실시양태에 따르는 약제학적 조성물은 치료학적 유효량으로 인간에게 종양내 투여된다.
한 실시양태에서, 암은 두경부암, 백혈병, 림프종, 유방암, 전립선암, 난소암, 결장직장암, 위암, 편평암, 소세포 폐암, 다중약물 내성 암 및 고환암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
전술한 본 발명의 실시양태들은 서로 임의의 조합으로 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태들은 함께 조합되어 본 발명의 추가의 실시양태를 형성할 수 있다. 본 발명과 관련된 생성물 또는 방법은 전술한 본 발명의 실시양태들 중의 적어도 하나를 포함할 수 있다.
하나 이상의 실시양태에 따르는 링커-페이로드 접합체 및 하나 이상의 실시양태에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 다수의 유리한 특성을 가질 수 있다.
절단 가능한 친수성 그룹의 존재는 달리 비교적 불량한 수용성 링커가 수성 및 생리학적 용액에서 더 가용성이 되도록 한다. 개선된 용해도는 또한 혈청 중의 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체의 체류를 개선한다. 이것은 또한 표적화되는 세포에서의 높은 흡수율 및 표적화되지 않은 세포 및 기관에서의 낮은 흡수율을 가질 수 있다.
하나 이상의 실시양태에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 리소좀성 및 세포내 효소의 부재 또는 낮은 활성에서 독성이 덜하다. 암 세포는 전형적으로 리소좀성 및/또는 세포내 효소의 높은 활성을 나타내기 때문에, 독성 페이로드 모이어티는 비-암세포에 비해 암세포에서 우선적으로 방출된다.
접합체는 낮은 항원성을 갖는다.
하나 이상의 실시양태에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 또한 우수한 약동학을 나타낸다. 이것은 혈중의 적합한 체류, 표적화되는 세포에서의 높은 흡수 및 표적화되지 않은 세포 및 기관에서의 낮은 흡수를 갖는다.
하나 이상의 실시양태에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체는 제조 동안 또는 생리학적 조건에서, 예를 들어, 혈액, 혈청, 혈장 또는 조직에서 화학적 또는 생화학적 분해에 대해 충분히 안정하다.
실시예
이하에서, 본 발명이 더욱 상세하게 기술될 것이다. 이하, 첨부된 도면에 이의 예가 열거되어 있는 실시양태들에 대해 상세히 참조될 것이다. 아래의 설명은 당업계의 숙련가가 본 개시에 기초하여 본 발명을 이용할 수 있도록 일부 실시양태들을 상세히 개시한다. 다수의 단계들이 본 명세서에 기초하여 당업계의 숙련가에게 명백할 것이기 때문에, 실시양태들의 모든 단계들이 상세하게 논의되는 것은 아니다.
실시예 1. Fmoc-Val-Ser(GlcOAc4)-PABC-(β-D-글루쿠로닐)-모노메틸오리스타틴 E (MMAU)의 합성.
Figure pct00023
반응식 1. Fmoc-Val-Ser(GlcOAc4)-PABC-MMAU의 합성.
디메틸포름아미드 (DMF; 100 μl) 중의 2.4 mg (2.8 μmol) β-D-글루쿠로닐-모노메틸오리스타틴 E (MMAU; Concortis, USA), 1.9 몰 과량의 Fmoc-Val-Ser(GlcOAc4)-PABC-파라니트로페닐, 3 μl 0.5 M (1.5 μmol) HOBt 및 12 μl (68 μmol) 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)을 실온에서 밤새 교반하였다. Fmoc-Val-Ser(GlcOAc4)-PABC-MMAU를 C18 역상 컬럼을 갖는 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획의 MALDI-TOF 질량 분광 분석은 예상 질량 (m/z 1803, [M+Na]+)을 보여주었다.
실시예 2. 말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-(β-글루쿠로닐)-모노메틸-오리스타틴 E의 합성.
Figure pct00024
반응식 2. 말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU.
Fmoc-Val-Ser(GlcOAc4)-PABC-MMAU로부터 Fmoc 및 아세틸 보호 그룹을 제거한 후, 600 nmol의 생성된 Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU를 DMF 중의 DIPEA의 존재하에서 실온에서 밤새 3 μmol의 EMCS (N-ε-말레이미도카프로일-옥시석신이미드 에스테르, Thermo Fisher)와 반응시켰다. 성공적으로 제조되고 HPLC-정제된 생성물을 기질-보조 레이저 탈착-이온화 비행 시간 (MALDI-TOF) 질량 분석법으로 분석하였으며, [M+Na]+ 이온의 경우 m/z 1606.955에서 및 [M-H+2Na]+의 경우 m/z 1628.979에서 예상 질량을 보였다 (도 1).
실시예 3. 트라스투주맙-링커-MMAU 접합체의 제조.
Figure pct00025
반응식 3. 트라스투주맙-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU; T는 트라스투주맙이고 n은 약 8이다.
인산염-완충 염수 (PBS) 중의 0.5 mg의 트라스투주맙 (Herceptin; Roche)을 +37C 에서 1.5시간 동안 50 nmol의 DTPA 및 67 nmol의 TCEP의 존재하에서 환원시키고, 그후 시약을 제거하고 완충액을 5% 만니톨, 0.1% Tween, 1mM DTPA, 프로필렌 글리콜, DMSO 및 69 nmol의 말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU를 함유하는 PBS로 교체하였다. 실온에서 1시간 반응 후, 시약을 제거하고 완충액을 5% 만니톨 및 0.1% Tween을 함유하는 PBS로 교체하였다. 항체-약물 접합체를 FabRICATOR 효소 (Genovis, Sweden)로 소화시키고 생성된 항체 단편을 Poros R1 물질로 미소규모로 정제한 후 MALDI-TOF 질량 분광 분석에 의해 분석하였다 (도 2). 분석은 제조된 트라스투주맙-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU 접합체가 약 8의 약물-대-항체 비 (DAR=7.8)를 가짐을 보여주었다.
실시예 4. 트라스투주맙-링커-MMAU 접합체의 HIC HPLC.
부틸-NPR 컬럼에서의 HIC HPLC 크로마토그래피는 DAR=7.8 트라스투주맙-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU 뿐만 아니라 네이키드 항체 트라스투주맙 및 표준 Val-Cit 링커를 사용하여 제조된 DAR=8 말레이미도카프로일-Val-Cit-PAB-MMAU에 대해 수행하였다. 구배는 1 ml/min의 유속으로 15분내에 100% 완충액 A (25 mM 인산칼륨 완충액 pH 7 중의 1.5 M 황산암모늄) 내지 90% 완충액 A/10% 완충액 B (25 mM 인산칼륨 완충액 pH 7 중의 25 % 이소프로판올)이었다. DAR=7.8 트라스투주맙-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU의 용출 위치는 5.3분에서의 트라스투주맙 및 8.8분에서의 DAR=8 말레이미도카프로일-Val-Cit-PABC-MMAU와 비교하여 6.2분이었으며, 이는 표준 Val-Cit 링커를 사용하여 제조된 DAR=8 트라스투주맙-말레이미도카프로일-Val-Cit-PABC-MMAU와 비교하여 DAR=7.8 트라스투주맙-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU의 현저하게 증가된 친수성 (네이키드 항체에 가까움)을 입증하였다 (도 3).
실시예 5. 트라스투주맙-링커-MMAU 접합체의 세포독성 분석.
HER2+ SKOV-3 난소암 세포에 대한 트라스투주맙-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU 접합체 (DAR=7.8) 및 트라스투주맙-말레이미도카프로일-Val-Cit-PABC-MMAU 접합체 (DAR=8)의 세포독성은 각 접합체의 연속 희석 시리즈를 세포와 4일 동안 배양하고 PrestoBlue 시약으로 생존력을 평가함으로써 평가하였다. ADC 둘 다는 100 pM 미만의 IC50으로 세포독성을 가졌으며, 이는 트라스투주맙-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU 접합체가 ADC로서 매우 활성이었으며 링커가 암세포 내에서 효과적으로 절단되었음을 보여준다 (도 4).
실시예 6. 마우스에서의 약동학.
건강한 Envigo HSD:무흉선 누드 Foxn1nu 마우스에게 단일 i.v. 용량의 10 mg/kg의 트라스투주맙 (Roche), 트라스투주맙-말레이미도카프로일-Val-Cit-PABC-MMAE 접합체 (DAR=8) 또는 트라스투주맙-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU 접합체 (DAR=8)를 네 마리 마우스를 각 연구 그룹으로 하여 제공하였다. 접합체는 상기 실시예에 기술된 바와 같이 제조하였다. 혈청 샘플을 주사 전, 및 주사한지 5 min, 1 d, 4 d, 7 d, 11 d 및 15 d 후에 수집하였다. 인간 IgG (ADC)를 ELISA 검정 (인간 IgG 정량 키트, RD-Biotech)에 의해 각 샘플에서 측정하였다. 결과가 도 5 및 아래 표에 나타내어져 있다. 트라스투주맙-말레이미도카프로일-Val-Cit-PABC-MMAE 접합체 (DAR=8)는 순환으로부터 신속하게 소실되는 반면, 트라스투주맙-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU 접합체 (DAR=8)는 트라스투주맙에 필적하는 수준으로 순환에서 보유되었으며, 따라서 Val-Ser(Glc) 링커가 ADC의 생체적합성, 약동학 및 전신 노출을 개선시켰음을 보여주었다.
Figure pct00026
실시예 7. 링커 절단의 메카니즘.
아실화된 Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU 링커-약물 화합물은 상기 실시예에 기술된 바와 같이 제조하였다. 리소좀 효소 활성에 의한 절단에 대한 이의 감수성을 연구하기 위해, 이것을 재조합 β-글루코시다제 효소를 갖거나 갖지 않는 재조합 인간 카텝신 B (R & D Systems)와 함께 배양하였다. 반응은 50 mM 나트륨 아세테이트 완충액 pH 5.5 중의 5 mM 디티오트레이톨로 카텝신을 활성화시킨 후 50 mM 나트륨 아세테이트 완충액 pH 5.5에서 +37℃에서 밤새 수행하였다. 반응 후 MALDI-TOF 질량 분석법이 이어졌다. β-글루코시다제가 없는 카텝신 B는 링커-약물 화합물을 절단하지 않았지만, 질량 분석법에 의해 검출된 바와 같이 말레이미도카프로일-Val-Cit-PABC-MMAU를 절단하여 유리 MMAU를 유리시켰다. β-글루코시다제 단독은 링커-약물 화합물로부터 β-글루코스 잔기를 절단하여, 이를 질량이 162 Da 미만인 탈글루코실화된 생성물로 변형시켰다. β-글루코시다제를 갖는 카텝신 B는 링커-약물 화합물을 절단하여, 예상대로 나트륨 부가물 이온에 대해 m/z 916.8 및 938.8에서 유리 MMAU 약물을 유리시켰다. 따라서, 글리코시드가 카텝신 B-유도된 절단으로부터 링커를 효율적으로 보호하고, β-글루코시다제 소화 후 펩타이드가 카텝신에 의해 절단될 수 있고 자가-희생 그룹으로부터 유리 약물을 유리시켰다는 것이 입증되었다. DAR=8을 갖는 트라스투주맙 ADC는 상기 실시예에 기술된 바와 같이 제조되었다. 상기 실시예에 기술된 바와 같이 수행된 SKOV-3 세포를 사용한 시험관내 세포독성 분석은 Val-Ser(Glc) 링커가 ADC 내재화 후 표적 세포에서 Val-Cit 링커 (IC50 = 80 pM)만큼 효율적으로 절단됨 (IC50 = 73 pM)을 보여 주었다 (도 6).
실시예 8. 트라스투주맙-링커-PNU-EDA 접합체의 제조.
Figure pct00027
반응식 4. 트라스투주맙-Val-Ser(GlcA)-PNU-EDA; T는 트라스투주맙이고 n은 2이다.
4 mg의 항-HER2 항체 트라스투주맙 (Herceptin, Roche)을 제조자 지침 (Glycinator; Genovis, Lund, Sweden)에 따라 엔도글리코시다제 S2로 소화시킨 다음 +37℃에서 밤새 Mn2 + 함유 완충액의 존재하에 0.4 mg 재조합 Y289L 돌연변이 소 β1,4-갈락토실트랜스퍼라제 및 1.3 mg UDP-GalNAz (둘 다 제조원; Thermo, Eugene, USA)와 함께 배양하였다. 아지드-대-항체 비는 제조사의 지침 지시 (Genovis)에 따라 Fabricator 효소 분해 및 본질적으로 문헌(Satomaa et al. 2018. Antibodies 7(2), 15)에 기술된 바와 같은 MALDI-TOF MS에 의해 결정하였으며, 아지드-대-항체 비가 2임을 입증하였다. 미반응 UDP-GalNAz는 MW 10kDa 컷오프를 갖는 Amicon 원심분리 필터에서의 반복된 농축 및 인산염-완충 염수의 첨가에 의해 제거하였으며, 그후 8x mol:mol 과량의 DBCO-Val-Ser(GlcA)-PNU-EDA를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 이상 진행시키고, 그후 미반응 DBCO-Val-Ser(GlcA)-PNU-EDA를 MW 10kDa 컷오프를 갖는 Amicon 원심분리 필터에서의 반복된 농축 및 인산염-완충 염수의 첨가에 의해 제거하였다. 약물-대-항체 비 (DAR)는 상기와 같이 Fabricator 효소 분해 및 MALDI-TOF MS에 의해 결정하였다: 중쇄 Fc 단편은 성공적으로 접합된 ADC와 일치하게 m/z 25737.6에서 검출되었고, 미반응 중쇄 Fc 단편은 검출되지 않았으며, DAR=2를 입증하였다. 이와 달리, 보다 소수성 링커-페이로드 분자인 DBCO-Val-Cit-PABC-PNU-EDA의 8x mol:mol 과량과 아지도-트라스투주맙의 병렬 접합은 PBS 반응 용액에서 링커-페이로드의 (약간 혼탁한 반응 용액으로 관찰됨) 침전을 가지면서 단지 부분적으로 성공적이었으며 단지 부분적인 접합은 상기와 같은 Fabricator/MALDI-TOF MS 분석에 의해 입증된 바와 같이 비접합된 및 접합된 중쇄 Fc 단편 둘 다를 거의 동일한 양으로 생성한다.
실시예 9. 트라스투주맙-링커-PNU-EDA 접합체의 세포독성.
HER2+ SKOV-3 난소암 세포에 대한 1) DAR=2 트라스투주맙-Val-Ser(GlcA)-PNU-EDA의 세포독성은 접합체의 연속 희석 시리즈를 세포와 3일 동안 배양하고 상기와 같이 PrestoBlue 시약으로 생존력을 평가함으로써 평가하였다. ADC는 약 0.01 M의 IC50으로 세포독성을 가졌으며 (아래 참조), 이는 ADC로서 매우 활성이었으며 링커가 암세포 내에서 효과적으로 절단되었음을 보여준다.
Figure pct00028
실시예 10. 종양 이종이식 마우스에서 트라스투주맙-링커-MMAU 접합체의 생체내 효능.
칠십 다섯마리 (75)의 NU(NCr)-Foxn1nu 누드 마우스 (9-10주령)를 Harlan Laboratories로부터 입수하여 IACUC 가이드라인에 따라 1주간 순응시켰다 (2018년 IACUC 연구 LC03337 프로토콜 승인; Altogen Labs, Austin, TX, USA). 마우스는 Altogen Labs 동물 시설에 수용하였다. 연구의 목적은 피하 HER2-양성 종양 이종이식 마우스 모델 (NCI-N87 세포, 마트리겔과 1:1로 혼합된 0.1 ml PBS에서 1백만개 세포/마우스로 접종됨)에서의 대조군 처리와 비교하여 항-HER2 항체-약물 접합체 (ADC)의 생체내 효능을 시험하는 것이었다. 말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU와 DAR=8로 접합된 트라스투주맙-기반 ADC를 상기한 바와 같이 제조하고 특성화하였다. 종양을 대략 100-150 입방 mm로 성장시킨 후, 마우스를 그룹간에 초기 종양 크기를 유사하게 하여 5마리 마우스/그룹의 그룹으로 무작위로 나누었다. 치료는 7일 간격으로 4회 IV로 제공하였다 (즉, 4주 동안 매주 1회). 접합되지 않은 항체 (트라스투주맙, 양성 대조군) 및 PBS (음성 대조군)를 대조군 처리로서 이 연구에서 사용하였다. 종양 체적 데이터는 일주일에 두 번 기록하였다. 각 동물을 개별적으로 평가하고 연구 종료시 안락사시켰다. 동물의 임상 징후 및 일반적인 행동을 투여 및 샘플링과 관련하여 관찰하였다. 비정상적인 징후 또는 행동을 기록하였다. 연구의 종료시, 종양을 준비하고 칭량하였다. 종양은 음성 대조군 (PBS)에서 가장 크고 DAR=8 트라스투주맙-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU (DAR=8 ADC) 그룹에서 가장 작았으며, 이것은 ADC가 생체내 종양 성장을 효과적으로 억제하였으며 네이키드 항체 처리 (트라스투주맙; 아래 참조)와 비교하여 효능을 증가시켰음을 보여 주었다.
Figure pct00029

Claims (25)

  1. 화학식 I의 링커-페이로드 접합체(linker-payload conjugate):
    [화학식 I]
    Figure pct00030

    위의 화학식 I에서,
    X는 부재하거나 스페이서 그룹(spacer group)이고; R1은 아미노산 측쇄이고; R2는 H, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 또는 할라이드이고; Y는 친수성 그룹이고; R3은 아미노산 측쇄이고; Z는 부재하거나 자가-희생 그룹(self-immolative group)이고; D는 페이로드 분자이고; m은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 III에 따르거나 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 및 화학식 IIId 중의 어느 하나에 따르는 링커-페이로드 접합체:
    [화학식 III]
    Figure pct00031

    위의 화학식 III에서,
    X는 말레이미드를 포함하는 스페이서 그룹이고 D는 페이로드 분자이다.
    [화학식 IIIb]
    Figure pct00032

    [화학식 IIIc]
    Figure pct00033

    [화학식 IIId]
    Figure pct00034

    상기 화학식에서,
    X는 말레이미드 또는 아지드-반응성 그룹을 포함하는 스페이서 그룹이고 D는 페이로드 분자이다.
  3. 화학식 II의 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체:
    [화학식 II]
    Figure pct00035

    위의 화학식 II에서,
    T는 표적화 유닛이고; X는 부재하거나 스페이서 그룹이고; R1은 아미노산 측쇄이고; R2는 H, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 또는 할라이드이고; Y는 친수성 그룹이고; R3은 아미노산 측쇄이고; Z는 부재하거나 자가-희생 그룹이고; D는 페이로드 분자이고; m은 0 또는 1이고; n은 1 이상(≥1)의 정수이다.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 IV에 따르거나 화학식 IVb, 화학식 IVc 및 화학식 IVd 중의 어느 하나에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체:
    [화학식 IV]
    Figure pct00036

    위의 화학식 IV에서,
    T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이고; X는 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 스페이서 그룹이고; D는 페이로드 분자이다:
    [화학식 IVb]
    Figure pct00037

    [화학식 IVc]
    Figure pct00038

    [화학식 IVd]
    Figure pct00039

    위의 화학식에서,
    T는 항체이고; n은 1 내지 약 20이거나, n은 6, 7, 또는 8이거나, n은 2 또는 4이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 스페이서 그룹이거나, X는 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 스페이서 그룹이고; D는 페이로드 분자이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 당류, 포스페이트 에스테르, 설페이트 에스테르, 포스포디에스테르 및 포스포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 링커-페이로드 접합체 또는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 당류가 β-D-갈락토스, N-아세틸-β-D-갈락토사민, N-아세틸-α-D-갈락토사민, N-아세틸-β-D-글루코사민, β-D-글루쿠론산, α-L-이두론산, α-D-갈락토스, α-D-글루코스, β-D-글루코스, α-D-만노스, β-D-만노스, α-L-푸코스, β-D-크실로스, 뉴라민산 또는 이의 임의의 유사체 또는 변형, 또는 이의 설페이트, 포스페이트, 카복실, 아미노, 또는 O-아세틸 변형을 포함하거나 이들로 이루어지는 링커-페이로드 접합체 또는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체.
  7. 제6항에 있어서, 당류가 β-D-글루코스, N-아세틸-β-D-글루코사민, β-D-글루쿠론산 또는 α-L-푸코스로 이루어지는 링커-페이로드 접합체 또는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 절단 가능한 친수성 그룹 Y가 효소, 예를 들면, 세포내 효소, 리소좀 효소 또는 세포질 효소에 의해 절단 가능한 링커-페이로드 접합체 또는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 페이로드 분자 D가 세포독성 약물, 면역조절제, 표지화제(labeling agent), 킬레이터(chelator) 및 방사능제(radioactive agent)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 링커-페이로드 접합체 또는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, D가 돌라스타틴; 오리스타틴(auristatin); 에포틸론; 다우노루비신 및 독소루비신; 티오테파 및 사이클로포스파미드 (CYTOXAN™)와 같은 알킬화제; 부설판, 임프로설판 및 피포설판과 같은 알킬 설포네이트; 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파와 같은 이지리딘; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌-포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸롤로멜라민을 포함한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 트립토피신 (특히 트립토피신 1 및 트립토피신 8); 듀오카마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CBI-TMI 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 클로람부실, 클로마파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 무스타드와 같은 질소 무스타드; 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴과 같은 니트로스우레아; 에네다인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 γ1; 다인마이신 A를 포함한 다인마이신; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네다인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린과 같은 항생제; 크로모마이신, 닥티노마이신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신을 포함한 기타 독소루비신 유도체, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 니토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 퀘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU)과 같은 항-대사산물; 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트리메트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌과 같은 푸린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘, 5-플루오로우라실과 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 이피티오스탄올, 메피티오스탄, 테스토락톤과 같은 안드로겐; 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄과 같은 항-부신; 프롤린산과 같은 엽산 보충제; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 메이탄신 및 N-글루코실메이탄시노이드, 안사미토신, DM-1, DM-4와 같은 메이탄시노이드; 미토구라존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; PSK®; 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀 (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) 및 독세탁셀 (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카보플라틴과 같은 백금 유사체; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미놉테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸로미틴 (DMFO); 레티노산; 카페시타빈; 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (Fareston); 및 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린과 같은 항-안드로겐; 튜불리신; α-아마니틴과 같은 아마니틴; 및 약제학적으로 허용되는 염, 산; 돌라스타틴 10 또는 이의 임의의 유도체; 돌라스타틴 15 또는 이의 임의의 유도체; 오리스타틴 F 또는 이의 임의의 유도체; 모노메틸 및 데스메틸 돌라스타틴 10, 15, C, D 및 H, 모노메틸 및 데스메틸 이소돌라스타틴 H, 및 이의 유사체 및 유도체; 모노메틸 및 데스메틸 오리스타틴 E, F, EB, EFP, PY, PYE, PE, PHE, TP, 2-AQ 및 6-AQ; 메이탄시노이드; N-글루코실메이탄시노이드; 메이탄신, 안사미토신, DM1 (메르탄신으로도 알려짐) 또는 DM4 (DM-4로도 알려짐); 다우노루비신, 독소루비신, 데토루비신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 데옥시독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 로도루비신, 조루비신, 및 피라루비신을 포함한 기타 독소루비신 유도체; 듀오카마이신 A, 듀오카마이신 B1, 듀오카마이신 B2, 듀오카마이신 C1, 듀오카마이신 C2, 듀오카마이신 D, 듀오카마이신 SA, 듀오카마이신 MA, 및 CC-1065; 아도젤레신, 지벨레신, 카르젤레신, KW-2189 및 CBI-TMI와 같은 듀오카마이신의 합성 유사체; 화학식 DS의 듀오카마이신-당류 접합체; 튜불리신; α-아마니틴; 트립토피신; 모노메틸오리스타틴 E; 화학식 AS의 오리스타틴 당류 접합체; MMAU; 모노메틸오리스타틴 F, W 또는 M; 피롤로벤조디아제핀 (PBD), 아베이마이신, 키카마이신, DC-81, 마제트라마이신, 네오트라마이신 A 및 B, 포로트라마이신, 프로트라카르신, 시비로마이신, 토마마이신, 및 PBD 이량체; 또는 상기 중의 어느 것의 유사체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 세포독성 약물인 링커-페이로드 접합체 또는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 및 티로신의 측쇄로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 링커-페이로드 접합체 또는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 아실 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 아미노산, 및 생물직교성 연결 그룹 (bioorthogonal linking group)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 링커-페이로드 접합체 또는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 생물직교성 연결 그룹이 아지드, 알킨, 트리아졸, 말레이미드, 티올, 아민, 카복실산, 아미드, 알켄, 에테르, 티오에테르, 알데히드, 케톤, 하이드록실아민, 헤미아세탈, 아세탈, 포스핀, 테트라진, 사이클로옥텐, 니트론, 이속사졸린, 니트릴 옥사이드, 노르보르넨, 옥사노르보르나디엔, 테트라졸, 피라졸린 및 콰드리사이클란을 포함하는 링커-페이로드 접합체 또는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 파라-아미노벤질옥시카보닐 (PABC), 오르토-아미노벤질옥시카보닐, 아미노산 및 펩타이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 링커-페이로드 접합체 또는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 링커-페이로드 접합체 또는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Y가 당류이고 R3이 아미노산의 측쇄이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고 R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고 R3이 세린의 측쇄이거나;
    Y가 당류이고; R3이 아미노산의 측쇄이고; R2가 H이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이거나;
    Y가 당류이고; R3이 아미노산의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되거나;
    Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이거나;
    Y가 당류이고; R3이 아미노산의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이거나;
    Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이거나;
    Y가 당류이고; R3이 아미노산의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이거나;
    Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 세포독성 약물이거나;
    Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 세포독성 약물이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 세포독성 약물이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 오리스타틴이거나;
    Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 오리스타틴이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 오리스타틴이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 MMAU이거나;
    Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 MMAU이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 MMAU이거나;
    Y가 당류이고; R3이 아미노산의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 세포독성 약물이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 세포독성 약물이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 세포독성 약물이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 오리스타틴이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 오리스타틴이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 오리스타틴이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 MMAU이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 MMAU이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 MMAU이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    링커-페이로드 접합체가 D가 세포독성 약물인 화학식 III에 따르거나;
    링커-페이로드 접합체가 D가 오리스타틴인 화학식 III에 따르거나;
    링커-페이로드 접합체가 D가 MMAU인 화학식 III에 따르거나;
    링커-페이로드 접합체가 화학식 V에 따르는 말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU이거나
    [화학식 V]
    Figure pct00040
    ;
    링커-페이로드 접합체가 D가 세포독성 약물인 화학식 III에 따르거나;
    링커-페이로드 접합체가 D가 오리스타틴인 화학식 III에 따르거나;
    링커-페이로드 접합체가 D가 MMAU인 화학식 III에 따르거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 세포독성 약물이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 세포독성 약물이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 오리스타틴이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이거나;
    Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이거나;
    Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 오리스타틴이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 MMAU이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 PNU-EDA이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 PNU-EDA이거나;
    Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이거나;
    Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 PNU-EDA이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 MMAU이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 세포독성 약물이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 세포독성 약물이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 오리스타틴이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 PNU-EDA이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 PNU-EDA이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 오리스타틴이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 MMAU이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 PNU-EDA이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 MMAU이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 PNU-EDA이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 PNU-EDA이고; X가 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 세포독성 약물이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 세포독성 약물이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 오리스타틴이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 PNU-EDA이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 PNU-EDA이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 오리스타틴이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 MMAU이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 PNU-EDA이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 MMAU이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 PNU-EDA이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 PNU-EDA이고; X가 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이고; X가 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이고; X가 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이고; X가 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
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    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 루비신 또는 독소루비신 유도체이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
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    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이고; X가 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 PNU-EDA이고; X가 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 PNU-EDA이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이고; X가 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 PNU-EDA이고; X가 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 MMAU이고; X가 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이고; X가 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 PNU-EDA이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 PNU-EDA이고; X가 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 MMAU이고; X가 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 MMAU이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 MMAU이고; X가 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 PNU-EDA이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이고; X가 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 PNU-EDA이고; X가 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 PNU-EDA이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 PNU-EDA이고; X가 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루쿠론산이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 PNU-EDA이고; X가 1,3-트리아졸을 통해 항체에서 아지드 그룹에 연결된 아지드-반응성 그룹을 포함하는 아실 그룹이거나;
    링커-페이로드 접합체가 D가 세포독성 약물인 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체를 포함하고, 한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체가 D가 세포독성 약물인 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체이거나;
    링커-페이로드 접합체가 D가 오리스타틴인 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체를 포함하고, 한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체가 D가 오리스타틴인 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체이거나;
    링커-페이로드 접합체가 D가 MMAU인 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체를 포함하고, 한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체가 D가 MMAU인 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체이거나;
    링커-페이로드 접합체가 D가 루비신 또는 독소루비신 유도체인 화학식 III, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체를 포함하고, 한 실시양태에서, 링커-페이로드 접합체가 D가 루비신 또는 독소루비신 유도체인 화학식 III, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체이거나;
    링커-페이로드 접합체가 D가 PNU-EDA인 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체를 포함하거나;
    링커-페이로드 접합체가 D가 PNU-EDA인 화학식 III, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체이거나;
    링커-페이로드 접합체가 화학식 Vb에 따르는 DBCO-Val-Ser(GlcA)-PNU-EDA이거나
    [화학식 Vb]
    Figure pct00041
    ;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 D가 세포독성 약물인 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 포함하고, 한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 D가 세포독성 약물인 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체이거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 D가 오리스타틴인 화학식 IVb에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 포함하고, 한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 D가 오리스타틴인 화학식 IVb에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체이거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 D가 루비신 또는 독소루비신 유도체인 화학식 IV, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 포함하고, 한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 D가 루비신 또는 독소루비신 유도체인 화학식 IV, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체이거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 D가 MMAU인 화학식 IVb에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 포함하고, 한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 D가 MMAU인 화학식 IVb에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체이거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 D가 PNU-EDA인 화학식 IV, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 포함하고, 한 실시양태에서, 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 D가 PNU-EDA인 화학식 IV, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체이거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 화학식 VIb에 따르는 항체- DBCO-Val-Ser(GlcA)-PNU-EDA이고;
    [화학식 VIb]
    Figure pct00042

    여기서, T는 1,3-트리아졸을 통해 아지드 그룹으로부터 연결된 항체이고 n은 1 내지 약 4이거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 D가 세포독성 약물이고 T가 트라스투주맙인 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 포함하거나 이러한 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체이거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 D가 MMAU이고 T가 트라스투주맙인 화학식 IVb에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 포함하거나 이러한 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체이거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 D가 PNU-EDA이고 T가 트라스투주맙인 화학식 IV, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 포함하거나 이러한 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체이거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가
    D가 세포독성 약물인 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체;
    D가 오리스타틴인 화학식 IVb에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체;
    D가 루비신 또는 독소루비신 유도체인 화학식 IV, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체;
    D가 MMAU인 화학식 IVb에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체;
    D가 PNU-EDA인 화학식 IV, 화학식 IVb, 화학식 IVc 또는 화학식 IVd에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 접합체를 포함하거나 이러한 접합체이거나;
    접합체가
    D가 세포독성 약물인 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체;
    D가 오리스타틴인 화학식 IIIb에 따르는 링커-페이로드 접합체;
    D가 루비신 또는 독소루비신 유도체인 화학식 III, 화학식 IIIb, 화학 식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체;
    D가 MMAU인 화학식 IIIb에 따르는 링커-페이로드 접합체;
    D가 PNU-EDA인 화학식 III, 화학식 IIIb, 화학식 IIIc 또는 화학식 IIId에 따르는 링커-페이로드 접합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 접합체를 포함하거나 이러한 접합체인, 링커-페이로드 접합체 또는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 표적화 유닛이 항체인 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체.
  18. 제17항에 있어서, 항체가 베바시주맙, 토시투모맙, 에타너셉트, 트라스투주맙, 아달리무맙, 알렘투주맙, 겜투주맙 오조가마이신, 에팔리주맙, 리툭시맙, 인플릭시맙, 압식시맙, 바실릭시맙, 팔리비주맙, 오말리주맙, 다클리주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 에프라투주맙, 2G12, 린투주맙, 니모투주맙 및 이브리투모맙 티욱세탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 항체가 항-EGFR1 항체, 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2/neu) 항체, 항-CD22 항체, 항-CD30 항체, 항-CD33 항체, 항-루이스(anti-Lewis) y 항체 및 항-CD20 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 1 내지 약 20, 또는 1 내지 약 15, 또는 1 내지 약 10, 또는 2 내지 10, 또는 2 내지 6, 또는 2 내지 5, 또는 2 내지 4; 3 내지 약 20 또는 3 내지 약 15, 또는 3 내지 약 10, 또는 3 내지 약 9, 또는 3 내지 약 8, 또는 3 내지 약 7, 또는 3 내지 약 6, 또는 3 내지 5, 또는 3 내지 4; 4 내지 약 20, 또는 4 내지 약 15, 또는 4 내지 약 10, 또는 4 내지 약 9, 또는 4 내지 약 8, 또는 4 내지 약 7, 또는 4 내지 약 6, 또는 4 내지 5; 또는 약 7-9; 또는 약 8의 범위이거나; n이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20인 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서,
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 당류이고; R3이 아미노산의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 부재하고; D가 세포독성 약물이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 세포독성 약물이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 세포독성 약물이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 세포독성 약물이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 오리스타틴이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 오리스타틴이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 오리스타틴이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루코스이고; R3이 α-아미노산, 세린, 트레오닌 또는 티로신의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 α-아미노산, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 이소류신, 아르기닌, 알라닌, 리신 및 글리신의 측쇄의 그룹으로부터 선택되고; Z가 PABC이고; D가 MMAU이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 당류이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 MMAU이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    T가 항체이고; n이 1 내지 약 20이고; Y가 β-D-글루코스이고; R3이 세린의 측쇄이고; R2가 H이고; m = 1이고; R1이 발린의 측쇄이고; Z가 PABC이고; D가 MMAU이고; X가 티오에테르 결합을 통해 항체의 시스테인 측쇄에 연결된 말레이미드를 포함하는 아실 그룹이거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 D가 세포독성 약물인 화학식 IV에 따르거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 D가 오리스타틴인 화학식 IV에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체이거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 D가 MMAU인 화학식 IV에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체이거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 화학식 VI에 따르는 항체-말레이미도카프로일-Val-Ser(Glc)-PABC-MMAU이고;
    [화학식 VI]
    Figure pct00043

    여기서, T는 티오에테르 결합을 통해 시스테인 측쇄로부터 연결된 항체이고, n은 1 내지 약 20이거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 D가 세포독성 약물이고 T가 트라스투주맙인 화학식 IV에 따르거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 D가 MMAU이고 T가 트라스투주맙인 화학식 IV에 따르거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 D가 세포독성 약물인 화학식 IV에 따르거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 D가 오리스타틴인 화학식 IV에 따르거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 D가 MMAU인 화학식 IV에 따르거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 T가 티오에테르 결합을 통해 시스테인 측쇄로부터 연결된 항체이고 n이 5인 화학식 VI에 따르거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 T가 티오에테르 결합을 통해 시스테인 측쇄로부터 연결된 항체이고 n이 6인 화학식 VI에 따르거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 T가 티오에테르 결합을 통해 시스테인 측쇄로부터 연결된 항체이고 n이 7인 화학식 VI에 따르거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 T가 티오에테르 결합을 통해 시스테인 측쇄로부터 연결된 항체이고 n이 8인 화학식 VI에 따르거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 T가 티오에테르 결합을 통해 시스테인 측쇄로부터 연결된 트라스투주맙이고 n이 5인 화학식 VI에 따르거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 T가 티오에테르 결합을 통해 시스테인 측쇄로부터 연결된 트라스투주맙이고 n이 6인 화학식 VI에 따르거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 T가 티오에테르 결합을 통해 시스테인 측쇄로부터 연결된 트라스투주맙이고 n이 7인 화학식 VI에 따르거나;
    표적화 유닛-링커-페이로드 접합체가 T가 티오에테르 결합을 통해 시스테인 측쇄로부터 연결된 트라스투주맙이고 n이 8인 화학식 VI에 따르는 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항의 링커-페이로드 접합체를 임의로 링커를 통해 표적화 유닛, 예를 들면, 항체에 접합시킴을 포함하여, 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항의 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 제조하는 방법.
  22. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항의 링커-페이로드 접합체 또는 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항의 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체 또는 제21항의 방법에 의해 수득 가능한 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체를 포함하는 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 약제로서 사용하거나 암의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  24. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항의 링커-페이로드 접합체 또는 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항의 표적화 유닛-링커-페이로드 접합체 또는 제22항의 약제학적 조성물을 유효량으로 인간 또는 동물에게 투여하여, 인간 또는 동물에서 종양 세포의 성장 및/또는 예방을 치료 및/또는 조절하는 방법.
  25. 제22항에 있어서; 또는 제24항에 있어서, 암이 백혈병, 림프종, 유방암, 전립선암, 난소암, 결장직장암, 위암, 편평암, 소세포 폐암, 두경부암, 다중약물 내성 암, 신경교종, 흑색종 및 고환암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 종양 세포가 백혈병 세포, 림프종 세포, 유방암 세포, 전립선암 세포, 난소암 세포, 결장직장암 세포, 위암 세포, 편평암 세포, 소세포 폐암 세포, 두경부암 세포, 다중약물 내성 암 세포, 및 고환암 세포로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물; 또는 방법.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113874046A (zh) * 2019-01-23 2021-12-31 R.P.谢勒技术有限责任公司 用于抗体-药物缀合物的含有糖苷的肽接头
KR20220008869A (ko) 2019-05-14 2022-01-21 누베이션 바이오 인크. 항암 핵 호르몬 수용체-표적화 화합물
US11952349B2 (en) 2019-11-13 2024-04-09 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
US20230038373A1 (en) * 2019-12-18 2023-02-09 Glykos Biomedical Oy Stabile conjugate
EP3970752A1 (en) * 2020-09-17 2022-03-23 Merck Patent GmbH Molecules with solubility tag and related methods
JP2024506590A (ja) 2021-02-16 2024-02-14 グリコス・フィンランド・オーワイ リンカー－ペイロードおよびそのコンジュゲート
IL306010A (en) 2021-03-23 2023-11-01 Nuvation Bio Inc Anticancer compounds against the nuclear hormone receptor
AU2022357933A1 (en) * 2021-09-30 2024-04-11 Ajinomoto Co., Inc. Conjugate of antibody and functional substance or salt thereof, and antibody derivative and compound or salts thereof to be used in producing conjugate or salt thereof
WO2023232144A1 (zh) * 2022-06-02 2023-12-07 启德医药科技（苏州）有限公司 寡糖连接子，包含寡糖连接子的连接子-负载物和糖链重塑的抗体偶联药物，其制备方法和用途

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7550146B2 (en) * 1997-04-16 2009-06-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Glycopeptide conjugates and uses thereof
GB9904695D0 (en) 1999-03-01 1999-04-21 Imp Cancer Res Tech Peptide
US7666979B2 (en) 2002-03-01 2010-02-23 Bracco International B.V. Methods for preparing multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications and methods of preparing the same
US7211240B2 (en) 2002-03-01 2007-05-01 Bracco International B.V. Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
JP2005535723A (ja) 2002-08-20 2005-11-24 バイオティ セラピィーズ コープ 腫瘍特異的オリゴ糖エピトープおよびその用途
DE10305607A1 (de) 2002-09-05 2004-03-18 Cell Center Cologne Gmbh Immunogene MUC1-Glykopeptide
WO2004022590A2 (en) 2002-09-05 2004-03-18 Cell Center Cologne Gmbh Immunogenic muc1 glycopeptides
US20050096263A1 (en) 2003-10-30 2005-05-05 Keay Susan K. Novel antiproliferative factor and methods of use
JP2010505775A (ja) 2006-10-04 2010-02-25 クーベンハヴンス・ユニヴェルシテット Ｍｕｃ１に対する癌特異的な免疫反応の産生及び癌特異的ｍｕｃ１抗体
ATE514711T1 (de) 2007-10-16 2011-07-15 Toscana Biomarkers S R L Galactosylierte peptide, deren zubereitung und verwendung zur diagnose von autoimmunerkrankungen
WO2009108807A1 (en) 2008-02-26 2009-09-03 The Regents Of The University Of California Glycopeptides and methods of making and using them
US8575309B2 (en) 2008-12-08 2013-11-05 Biousian Biosystems, Inc. Delta-opioid receptor selective analgesics
US8609383B2 (en) 2008-12-10 2013-12-17 The Scripps Research Institute Production of carrier-peptide conjugates using chemically reactive unnatural amino acids
WO2013087993A1 (en) 2011-12-13 2013-06-20 Glykos Finland Oy Glycoprotein
JP5917322B2 (ja) 2012-07-12 2016-05-11 住友重機械工業株式会社 荷電粒子線照射装置
AU2012395148B2 (en) * 2012-11-24 2016-10-27 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
WO2014088432A1 (en) 2012-12-06 2014-06-12 Callaghan Innovation Research Limited Conjugate compounds
EP2934596A1 (en) 2012-12-21 2015-10-28 Glykos Finland Oy Linker-payload molecule conjugates
US9295731B2 (en) 2013-04-01 2016-03-29 Mark Quang Nguyen Cleavable drug conjugates, compositions thereof and methods of use
ES2759503T3 (es) 2013-05-02 2020-05-11 Glykos Finland Oy Conjugados de una glicoproteína o un glicano con una carga útil tóxica
US20170189549A1 (en) 2014-06-13 2017-07-06 Glykos Finland Oy Payload-Polymer-Protein Conjugates
DK3154587T3 (da) 2014-06-13 2020-03-09 Tenboron Oy Konjugater omfattende et anti-egfr1-antistof
US10973920B2 (en) 2014-06-30 2021-04-13 Glykos Finland Oy Saccharide derivative of a toxic payload and antibody conjugates thereof
EP3233127A1 (de) * 2014-12-15 2017-10-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antikörper-wirkstoff-konjugate (adcs) von ksp-inhibitoren mit aglycosylierten anti-tweakrantikörpern
EP3307749A4 (en) * 2015-06-15 2019-06-19 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd HYDROPHILIC LINKER FOR CONJUGATION

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