KR20230084124A - 변형된 제형을 제조하는 방법 및 관련 성분 - Google Patents

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KR20230084124A
KR20230084124A KR1020237007348A KR20237007348A KR20230084124A KR 20230084124 A KR20230084124 A KR 20230084124A KR 1020237007348 A KR1020237007348 A KR 1020237007348A KR 20237007348 A KR20237007348 A KR 20237007348A KR 20230084124 A KR20230084124 A KR 20230084124A
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KR1020237007348A
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라즈니쉬 타네자
조셉 앤서니 스카림
Original Assignee
더 글로벌 얼라이언스 포 티비 드러그 디벨롭먼트, 잉크.
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Abstract

진료 현장 환경을 포함하는 환경에서 고체 제형으로부터 균질한 혼합물을 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 의약품을 포함하는 고체 제형을 수득하는 단계, 상기 고체 제형을 적어도 하나의 가요성 섹션을 갖는 용기에 부가하는 단계, 상기 용기에 액체를 부가하는 단계, 상기 고체 제형을 액체와 혼합하여 상기 고체 제형을 분산, 붕해, 현탁 및/또는 용해하여 균질한 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 또한, 이러한 방법에 사용하기 위한 용기 및 장치가 제공된다.

Description

변형된 제형을 제조하는 방법 및 관련 성분
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2020년 9월 1일자로 출원된 미국 가출원 제63/073,049호, 및 2021년 3월 30일자로 출원된 미국 가출원 제63/167,988호의 우선권을 주장하며, 각 내용은 그 전체가 본원에 참조로 통합된다.
발명의 분야
본 발명은 예를 들어 진료 현장 환경 및 다른 환경에서 고체 제형을 균질한 혼합물로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
고체 제형 (solid dosage forms)은 인구의 상당한 비율이 고체 제형의 부분 용량의 복용을 필요로 하고 및/또는 정제 및 캡슐을 삼킬 수 없다는 사실에도 불구하고 의약품 제제에 대한 기본 표준 (default standard)이다. 본 발명은 이러한 경우에 고체 제형의 단점을 해결하는 방법을 제공한다.
발명의 요약
고체 제형으로부터 균질한 혼합물을 제조하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 하기 단계를 포함하며:
a) 의약품을 포함하는 고체 제형을 수득하는 단계,
b) 상기 고체 제형을 용기에 부가하는 단계,
c) 상기 용기에 액체를 부가하는 단계,
d) 상기 고체 제형을 액체와 혼합하여 상기 고체 제형을 분산, 붕해, 현탁 및/또는 용해하여 균질한 혼합물을 형성하는 단계;
상기 용기는 적어도 하나의 가요성 섹션 (flexible section)을 포함하고, 상기 방법은 대상체의 진료 현장에서 수행된다.
또한, 고체 제형으로부터 균질한 혼합물을 제조하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 하기 단계를 포함하며:
a) 의약품을 포함하는 고체 제형을 수득하는 단계,
b) 상기 고체 제형을 용기에 부가하는 단계,
c) 상기 용기에 액체를 부가하는 단계,
d) 상기 고체 제형을 액체와 혼합하여 상기 고체 제형을 분산, 붕해, 현탁 및/또는 용해하여 균질한 혼합물을 형성하는 단계;
상기 용기는 적어도 하나의 가요성 섹션을 포함하고, 상기 균질한 혼합물은 대상체에게 투여하기 위한 것이며,
(a) 상기 대상체는 비-인간 동물 또는 인간이거나, 또는 (b) 상기 대상체에게 투여되거나 또는 투여될 상기 의약품의 양은 상기 대상체의 특징에 의해 결정되거나, 또는 (c) 하나 이상의 추가적인 고체 제형이 상기 용기에 부가되거나, 또는 (d) 상기 대상체는 임상 시험에 참여하고 있거나, 또는 (e) 상기 대상체는 소아 대상체 (pediatric subject)이거나, 또는 (f) 상기 대상체는 노인 대상체 (geriatric subject)이다.
하기에 설명된 도면은 단지 예시를 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
도 1, 2 및 3은 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 일회용 백 (disposable bags)을 도시한다.
도 4a는 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 용기 (container)를 도시한다. 도 4b 및 4c는 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 지지 튜브 (support tubes)를 도시한다.
도 5는 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 용기를 도시한다.
도 6a는 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 용기를 도시한다. 도 6b 및 6c는 엠버 처방약 병 (amber prescription bottle)에 연결된 도 6a에 도시된 동일한 용기를 도시한다.
도 7 및 8은 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 용기를 도시한다.
도 9는 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 용기 및 주사기 어댑터 (syringe adapter)를 도시한다.
도 10은 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 분리 가능한 조각 (detachable pieces)을 갖는 용기를 도시한다.
도 11은 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 용기 및 정제를 도시한다.
도 12는 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 용기 및 진동 장치 (vibrating device)를 도시한다.
도 13은 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 용기 및 장치를 도시한다.
도 14는 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 전자 장치 (electronic device)를 구비한 용기를 도시한다.
발명의 상세한 설명
본원에서 사용된 용어는 특정 구체예를 설명하기 위한 것이며, 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 또한, 본원에 설명된 것과 유사하거나 또는 동등한 임의의 방법, 장치 및 물질이 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 특정 방법, 장치 및 물질이 본원에 설명된다.
전술한 구체예 (문단 번호로 인용된 요소들 포함)에 대해, 본원에 개시된 각 구체예는 다른 개시된 구체예 각각에 적용 가능한 것으로 고려된다. 또한, 방법 구체예에 인용된 요소는 본원에 기재된 용기, 산제 블렌드 또는 시스템 구체예에서 사용될 수 있다.
정의
관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)를 지칭하기 위해 본 개시내용에 사용된다.
"대상체"는 인간 또는 비-인간 동물일 수 있다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다.
대상체와 관련하여 용어 "치료하는"은 예를 들어 질병 또는 장애의 억제, 퇴행 또는 정체를 유도하는 것; 또는 장애를 치유, 개선 또는 적어도 부분적으로 좋아지게 하는 것; 또는 질병 또는 장애의 증상을 경감, 약화, 억제, 저해, 중증도 감소, 제거 또는 실질적으로 제거, 또는 개선하는 것을 포함한다. 대상체에서 질병 진행 또는 질병 합병증의 "억제"는 대상체에서 질병 진행 및/또는 질병 합병증을 예방하거나 또는 감소시키는 것을 의미한다.
질병 또는 장애와 관련된 "증상"은 질병 또는 장애와 관련된 임의의 임상 또는 검사 소견을 포함하며, 대상체가 느끼거나 또는 관찰할 수 있는 것에 제한되지 않는다.
"대상체에게 투여하는" 또는 "환자에게 투여하는"은 상태, 예를 들어 병리학적 상태와 관련된 증상을 완화, 치유 또는 감소시키기 위해 대상체/환자에게 의약품, 약물 또는 치료제를 제공, 분배 또는 적용하는 것을 의미한다. 투여는 주기적 투여일 수 있다.
본원에서 사용된, 물질, 예를 들어 약물의 양을 언급하는 경우 "유효한" 또는 "치료적으로 유효한"은 목적하는 치료 반응을 수득하기에 충분한 물질의 양을 지칭한다. 특정 구체예에서, 유효량은 목적하는 치료 또는 예방 결과를 달성하기 위해, 필요한 기간 동안 및 투여량으로, 효과적인 양을 지칭한다. 본 발명의 약물의 치료적으로 유효한 양은 개인의 질병 상태, 연령, 성별 및 체중과 같은 요인, 및 개인에서 목적하는 반응을 유도하는 약물의 능력에 따라 가변될 수 있다. 치료적으로 유효한 양은 약물의 임의의 독성 또는 유해한 효과가 치료적으로 유익한 효과를 능가하는 양을 포함한다.
본원에 개시된 임의의 범위는 상기 범위 내의 모든 100분의 1, 10분의 1 및 정수 단위량이 본 발명의 일부로서 구체적으로 개시되는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 0.01% 내지 50%는 0.02, 0.03 . . . 0.09; 0.1; 0.2 . . . 0.9; 및 1, 2 . . . 49 % 단위량이 본 발명의 구체예로서 포함되는 것을 의미한다.
본원에서 사용된, "균질한 혼합물"은 조성물이 혼합물 전체에 걸쳐 대체로 균일한 혼합물이다. 예를 들어, 물 및 의약품으로 구성된 균질한 혼합물은 동일한 부피 또는 중량으로 2개의 부분으로 나눈 후에 동일한 양의 의약품 또는 거의 동일한 양의 의약품을 가질 수 있다. 상기 2개의 부분은 예를 들어, 그 차이가 1% 이하 (적어도 99% 균질), 1.5% 이하 (적어도 98.5% 균질), 2% 이하 (적어도 98% 균질), 5% 이하 (적어도 95% 균질), 또는 10% 이하 (적어도 90% 균질)인 경우 거의 동일한 양의 의약품을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 구체예에서, 균질한 혼합물은 적어도 90% 균질, 적어도 95% 균질, 적어도 98% 균질, 적어도 98.5% 균질 또는 적어도 99% 균질하다.
균질한 혼합물은 일정 시간 후에 불균일해질 수 있다. 균질한 혼합물은 혼합 단계 직후에 균질하다. 구체예에서, 상기 혼합물은 혼합 단계 후 적어도 1분, 2분, 5분, 10분, 30분 또는 1시간 동안 균질하다. 또한, 혼합물 또는 현탁액은 이전 시점에서 균질한 경우 일부 구체예에서 균질한 것으로 간주될 수 있으며, 혼합물 또는 현탁액을 간단히 혼합하거나 또는 진탕하여 균질하게 만들 수 있다.
고형물이 액체에 동시에 용해, 분산, 현탁 및/또는 붕해되어 상기 고형물의 일부가 액체에 용해되고, 일부가 액체에 분산되며, 일부가 액체에 현탁되고, 일부가 액체에 붕해되는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, 액체에 분산된 고형물은 또한 액체에 용해 및/또는 붕해된 고형물의 일부를 가질 수 있다.
본원에서 사용된, "대상체에게 투여하기 위한 균질한 혼합물"은 균질한 혼합물이 이후 시점 또는 향후 여러 시점들에서 대상체에게 투여가 의도되거나 또는 투여될 수 있음을 의미한다. 이러한 정의에는 실제로는 투여되지 않고 투여될 가능성이 있는 제조된 균질한 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 균질한 혼합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
구체예에서, 상기 균질한 혼합물은 균질한 현탁액이다.
용어 "용기 (container)"는 본원에서 광범위하게 사용된다. 따라서, 용기는 백 (bags), 파우치 (pouches), 베슬 (vessels), 하우징 (housings), 튜브 (tubes), 저장소 (receptacles), 투약 기구 (dosing aids), 장치 (devices) 및 유사물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 용기는 직립 (standing upright)할 수 있다. 이러한 일 구체예에서, 흡인 컵 (suction cup)이 용기의 바닥부에 통합된다. 이러한 흡인 컵은 지지력을 제공한다.
일부 구체예에서, 용기 내부의 바닥부는 반구형 (hemispherical), 테이퍼형 (tapered) 또는 원뿔형 (conical)이다. 반구형, 테이퍼형 또는 원추형 바닥부는 용기 바닥부에 고형물이 축적되는 것을 방지하거나 또는 최소화한다. 예를 들어, 모서리 (corners)가 있는 용기는 모서리에 고형물이 축적될 것이다. 또한, 반구형, 테이퍼형 또는 원추형 바닥부는 혼합 단계 중에 정제와 충분한 접촉을 가능하게 한다. 이러한 접촉은 고체 제형이 더 빠르게 붕해되도록 한다.
구체예에서, 상기 용기는 상기 용기를 가역적으로 둘러싸고 밀봉하기 위한 수단 (means for reversibly enclosing and sealing the container)을 포함한다. 상기 용기를 가역적으로 둘러싸고 밀봉하기 위한 수단은 캡 (cap)일 수 있다. 이러한 특징을 통해 향후 사용을 위해 제조된 현탁액을 저장할 수 있다. 상기 용기를 가역적으로 둘러싸고 밀봉하기 위한 수단은 바람직하게는 누출을 방지하거나 또는 누출을 최소화한다. 용기 및 균질한 혼합물 또는 현탁액을 냉동고 또는 냉장고와 같은 저온에서 보관하는 것은 용기를 가역적으로 둘러싸고 밀봉하기 위한 수단에 의해 보조된다. 상기 용기를 가역적으로 둘러싸고 밀봉하기 위한 수단은 어린이 보호용 (child-resistant)일 수 있다.
예시되는 비-제한적 구체예가 도 7에 도시되어 있다. 상기 용기는 특정 대중의 관심을 최대화하도록 성형될 수 있다. 예를 들어, 용기의 외부면은 어린이들의 관심을 끌기 위해 동물, 예를 들어 만화 캐릭터로 성형될 수 있다. 내부 디자인은 본원에 기재된 다른 구체예로부터 변경되지 않은 상태로 유지될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 균질한 혼합물을 용기의 개구부로부터 환자의 구강으로 대상체에게 직접 투여하거나 또는 투여하는 단계를 포함한다.
상기 용기는 연장된 테이퍼형 넥 (elongated tapering neck)을 포함할 수 있다. 상기 넥에는 분배된 부피를 나타내는 눈금 표시를 가질 수 있다. 상기 용기를 뒤집고 압착하여 목적하는 양을 환자에게 직접 분배할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 용기를 가역적으로 둘러싸고 밀봉하기 위한 수단, 예를 들어 캡은 오랄 스푼 (oral spoon)을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 용기를 가역적으로 둘러싸고 밀봉하기 위한 수단은 주사기 어댑터를 포함하거나 또는 주사기 어댑터를 수용하도록 디자인된다. 이러한 주사기 어댑터는 구강 주사기 팁 (oral syringe tip)을 상기 용기에 연결하고, 상기 용기로부터 균질한 혼합물을 정확하게 회수하도록 한다. 따라서, 액체를 상기 용기에 붓거나 또는 주사기를 상기 용기에 담그는 문제를 제거한다.
일부 구체예에서, 상기 용기는 외부 핸들 (external handle)을 포함한다. 이러한 핸들은 한 손으로 용기를 잡고 조작하도록 하고 다른 손을 사용하여 투약 컵 (dosing cup) 또는 투약 스푼 (dosing spoon)과 같은 다른 장치를 잡을 수 있도록 한다.
구체예에서, 상기 용기는 내측 및 외측을 포함하고, 상기 내측 및/또는 외측은 범프 (bumps), 거친 텍스쳐 (coarse texture), 돌출부 (protrusions), 고리 (rings), 나선 (spirals), 도트 (dots), 상승된 표면 (raised surfaces) 및/또는 융기 (ridges)를 포함한다. 이러한 특징은 상기 용기를 단단히 고정 (예: 상기 용기가 미끄러지는 것을 방지)하거나 또는 고체 제형의 붕해를 촉진하는데 유용하다. 상기 내측은 전형적으로 액체 또는 균질한 혼합물과 접촉하는 면이다.
일부 구체예에서, 상기 용기는 적어도 2개의 파트, 즉 제1 챔버, 제1 개구부 및 제2 개구부를 갖는 제1 파트, 및 제2 챔버 및 제3 개구부를 갖는 제2 파트를 포함하고, 상기 제2 개구부는 제3 개구부에 부착하고 밀봉을 형성하여 제1 및 제2 챔버들이 더 큰 단일 챔버를 형성할 수 있다. 예를 들어, 상기 용기는 가역적으로 부착 및 분리 가능한 바닥부 섹션 및 상부 섹션을 가질 수 있다. 이러한 특징은 고체 제형의 블렌딩 및 균질한 혼합물 제거에 이점을 제공한다.
구체예에서, 상기 용기는 상기 용기 내부에 피팅되는 백으로 라이닝된다. 이러한 백 (예: 제2 용기)은 용량을 준비하고 분배한 후 폐기할 수 있다. 따라서 이러한 용기는 세척 및 세정 없이 사용될 수 있다.
구체예에서, 상기 장치 또는 용기는 바디에 착색하여 통합되거나, 또는 착색되거나 또는 불투명한 물질 예컨대 라벨 (label)로 랩핑 (wrapping)된다. 이는 보관 중 광불안정성 약물 (photolabile drugs)의 안정성을 증가시킬 수 있다.
상기 용기 또는 장치는 기체, 방사선 또는 임의의 다른 기존의 방법에 의해 멸균될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 용기는 얇고, 유연하며, 가요성이 있고, 플라스틱 필름, 부직포 또는 플라스틱 직물을 포함하거나 또는 이로 제조된다. 상기 플라스틱 필름, 부직포 또는 플라스틱 직물은 폴리에틸렌, 예를 들어 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE), 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE), 또는 선형 저밀도 폴리에틸렌 (LLDPE), 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET), 또는 폴리프로필렌, 또는 다른 유연한 폴리머, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 용기는 실리콘, 폴리카보네이트 또는 폴리스티렌을 포함하거나, 또는 이로 제조된다.
구체예에서, 상기 용기는 견고한 바디 (rigid body)를 갖는 제2 용기 또는 하우징과 동시에 사용될 수 있다. 상기 용기는 견고한 하우징 또는 제2 용기에 삽입될 수 있다. 대안적으로, 견고한 하우징 또는 제2 용기는 지지 삽입 튜브 (support insert tube)로서 작용하도록 상기 용기에 삽입될 수 있다. 상기 견고한 하우징 또는 제2 용기는 헹구거나 또는 세척하여 재사용할 수 있는 반면에, 상기 용기는 단일 사용 후 폐기할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 용기의 개구부는 함께 가역적으로 커플링될 수 있는 대향 측면 에지 (opposed side edges)에 의해 정의된다. 일부 구체예에서, 상기 개구부는 상보적으로 대향하는 한 쌍의 밀봉 스트립 (seal strips)으로 구성되며, 하나의 스트립은 베인 성분 (vane component)을 포함하고, 제2 스트립은 채널 성분 (channel component)을 포함하며, 이러한 스트립들이 맞물릴 경우, 액체 불투과성 장벽을 형성한다. 하나의 이러한 예는 지퍼-탑 (zip-top)을 갖는 용기이다. 상기 용기는 고체 지지체를 삽입하지 않고 용기에 고체 제형 및 의약품을 용이하게 삽입하도록 하는 압착 오픈 마우스 (squeeze open mouth)를 포함할 수 있다. 상기 압착 오픈 마우스는 개방을 위해서 더 단단한 물질 또는 폴리머를 사용함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, HDPE가 사용될 수 있다.
구체예에서, 상기 고체 제형은 힘 (force)에 의해 혼합, 분산, 붕해, 현탁 및/또는 용해된다. 용어 "힘"은 본원에서 광범위하게 사용된다. 따라서, 힘에는 교반 (agitation), 진동 (vibration), 진탕 (shaking), 마찰 (rubbing), 기계적 (mechanical), 압축 (pressure) 또는 프레스 (pressing), 전단 (shearing), 스트라이킹 (striking), 바운싱 (bouncing), 마모 (abrasion) 및/또는 침식 (erosion)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 목록에는 정의가 중복되는 용어를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 진동 힘 (vibrational forces)은 진탕 힘 (shaking forces)으로 간주되며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
구체예에서, 혼합은 상기 용기에 힘을 적용하는 단계를 포함한다. 구체예에서, 상기 힘은 상기 용기의 가요성 섹션에 대한 진동 힘, 진탕 힘, 기계적 힘, 마찰 힘 및/또는 기계적 압축일 수 있다. 상기 힘은 인간에 의해 적용될 수 있다. 대안적으로, 상기 힘은 기계에 의해 적용될 수 있다. 구체예에서, 상기 기계는 진탕 기구, 진동 기구, 기계적 힘을 제공하는 기구, 마찰 힘을 제공하는 기구, 또는 기계적 압축을 제공하는 기구를 포함한다.
또한, 본원에 기재된 용기 및 고체 제형을 붕해시키기에 충분한 힘을 용기에 제공할 수 있는 기계를 포함하는 시스템이 제공된다. 상기 기계는 전자 장치일 수 있다.
구체예에서, 상기 용기는 기계의 챔버로 삽입된다. 구체예에서, 상기 기계는 하나 이상의 롤러 또는 피스톤에 의해 기계적 힘을 상기 용기에 적용한다. 상기 힘은 진동 운동 및/또는 압연 운동의 형태일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 장치 또는 기계는 고체 제형의 붕해를 보조하기 위해 용기 (및 그 안의 고체 제형)에 힘을 발휘할 수 있는 하나 이상의 롤러를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 장치 또는 기계는 고체 제형의 붕해를 보조하기 위해 용기 (및 그 안의 고체 제형)에 힘을 발휘할 수 있는 2개의 롤러를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 장치 또는 기계는 롤러들 간의 거리를 증가시키거나 또는 감소시키기 위한 수단을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 롤러는 이동하고, 상기 용기는 고정되어 있다. 다른 구체예에서, 상기 용기는 이동하고, 롤러는 고정되어 있지만 여전히 회전할 수 있다. 상기 롤러(들)의 회전은 전기 모터에 의해 또는 기계적 수단, 예를 들어 사람이 회전시켜서 결국 롤러(들)를 회전시키는 레버에 의해 수동으로 제어될 수 있다. 상기 롤러(들)의 회전은 또한 용기의 이동에 의해 유발될 수 있다.
용기 (및 그 안의 고체 제형)에 여러 가지 힘이 적용될 수 있다. 개시된 힘들의 모든 조합이 고려된다. 예를 들어, 하기 힘들의 조합이 적용될 수 있다:
a) 진동 및 기계적 힘;
b) 진동, 진탕 및 기계적 힘;
c) 진동, 진탕, 마찰 및 기계적 힘;
d) 진동, 진탕, 마찰, 압축 및 기계적 힘;
e) 진탕 및 기계적 힘;
f) 진동, 진탕 및 기계적 힘;
g) 진탕 및 기계적 힘;
h) 마찰 및 기계적 힘;
i) 마찰, 진탕 및 기계적 힘;
j) 압축 및 기계적 힘;
k) 압축, 진탕 및 기계적 힘;
l) 압축, 진탕, 마찰 및 기계적 힘;
m) 진탕 및 진동 힘;
n) 진탕, 마찰 및 진동 힘; 및
o) 진탕, 마찰, 압축 및 진동 힘.
구체예에서, 상기 힘은 상기 서브섹션 a) 내지 o) 중 어느 하나에서와 같이 적용된다. 다른 구체예에서, 서브섹션 a) 내지 o)의 힘들 중 어느 하나에 추가하여 압연 힘이 적용된다. 추가 구체예에서, 서브섹션 a) 내지 o)의 힘들 중 어느 하나에 추가하여 압축 힘이 적용된다.
상기 기계적 힘은 예를 들어 사람의 손, 롤러 또는 피스톤과 같은 임의의 적절한 수단에 의해 제공될 수 있다.
고체 제형을 용해, 분산, 현탁 및/또는 붕해하기에 적합한 상이한 힘들이 동시에 또는 순차적으로 또는 임의의 순서로 적용될 수 있다. 구체예에서, 상기 용기는 수평 배열형태이다. 이는 마찰 및 다른 힘을 허용하도록 단단한 표면에서 용기를 롤링하는 것을 용이하게 하여 정제를 분해한다.
일부 구체예에서, 상기 용기는 더 얇은 벽 두께를 갖는 섹션 및 더 두꺼운 벽 두께를 갖는 제2 섹션을 포함한다. 예를 들어, 상기 용기의 바닥부 섹션의 두께는 1-1.5 mm이고, 상부 섹션의 두께는 2 mm 이상일 수 있다. 이는 사람이 더 용이하게 마사지하여 제형을 분해할 수 있는 용기의 섹션을 제공한다.
일부 구체예에서, 물은 탈이온수 또는 증류수이다.
일부 구체예에서, 대상체는 인간, 비-인간 동물, 임상 시험 참여자, 소아 대상체, 및/또는 노인 대상체이다.
일부 구체예에서, 보존제가 본 발명의 방법, 예를 들어 산제 블렌드에 사용된다. 의약품 및 액체를 함유하는 용기에 하나 이상의 보존제를 부가할 수 있다. 상기 보존제는 활성 성분 또는 부형제의 산화를 감소 또는 저하시키고 미생물 생성을 감소시킬 수 있다. 일부 예시되는 보존제로는 항박테리아제, 항진균제, 항미생물제, 정균제 (microstatic agents), 살미생물제 (microbicidal agents), 페놀 알코올, 벤질 알코올, 페녹시에탄올, 부틸 파라벤, 클로로부탄올, 메타 크레졸, 클로로크레졸, 메틸 파라벤, 페닐 에틸 알코올, 프로필 파라벤, 페놀, 벤조산, 소르브산, 메틸 파라벤, 소듐 벤조에이트, 브로니돌 (bronidol), 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
일부 구체예에서, 점도 개질제 또는 증점제가 본 발명의 방법, 예를 들어 산제 블렌드에 사용된다. 의약품 및 액체를 함유하는 용기에 하나 이상의 점도 개질제를 부가할 수 있다. 일부 예시되는 점도 개질제는 구아 검, 셀룰로스 겔, 포비돈, 벤질 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 베헨산 및 글리세롤의 에스테르 블렌드, 글리세리드, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트 및 디에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트의 혼합물, 하이드록시프로필 셀룰로스, 말토덱스트린 및 건조 글루코스 시럽, 소듐 전분 글리콜레이트, 전호화 옥수수 전분 및 하이드로콜로이드를 포함한다.
일부 구체예에서, 소포제가 본 발명의 방법, 예를 들어 산제 블렌드에 사용될 수 있다. 의약품 및 액체를 함유하는 용기에 하나 이상의 소포제를 부가할 수 있다. 일부 예시되는 소포제는 비스페닐헥사메티콘, 디메티콘, 헥사메틸디실록산, 디메티코놀, 헥실 알코올, 이소프로필 알코올, 테트라메틸 데신디올, 시메티콘 (약 90%의 디메티콘 및 10%의 이산화규소 (w/w)의 혼합물), 페네틸 디실록산, 페닐 트리메티콘, 석유 증류물, 폴리실리콘-7, 프로필 알코올, 실리카 디메틸 실릴레이트, 실리카 실릴레이트 및 트리메틸실록시실리케이트를 포함한다. 구체예에서, 상기 소포제는 알코올 (예: 세토스테아릴 알코올), 불용성 오일 (예: 피마자유), 스테아레이트, 폴리디메틸실록산 및 다른 실리콘 유도체, 에테르 또는 글리콜이다.
일부 구체예에서, 상기 의약품은 예를 들어 메토클로프라미드, 졸피뎀, 온단세트론, 암로디핀, 아토르바스타틴, 벤라팍신, 카르베딜롤, 살부타몰 설페이트, 펙소페나딘, 메토프롤롤, 메트포르민, 세픽심, 이르베사르탄, 디발프로엑스, 아시클로비르, 로수바스타틴, 알모트립탄, 신나리진, 디멘하이드리네이트, 레파글리니드, 텔미사르탄, 레보노르게스트렐, 비소프롤롤, 펙소페나딘, 아리피프라졸, 암페타민, 로라타딘, 도네페질, 디펜하이드라민, 파라세타몰, 에스시탈로프람, 데스로라타딘, 데스모프레신, 에티졸람, 클로자핀, n-아세틸시스테인, 아세트아미노펜, 바클로펜, 클로나제팜, 라모트리진, 리자트립탄, 멜록시캄, 알프라졸람, 히오스시아민, 이부프로펜, 프레드니솔론, 카르비도파, 레보도파, 파모티딘, 란소프라졸, 시사프리드, 미르타자핀, 리스페리돈, 트라마돌, 아세나핀, 바르데나필, 테스토스테론, 부프레노르핀 날록손, 펜테르민, 디펜하이드라민, 돔페리돈, 셀레길린, 졸미트립탄, 올란자핀, 세티리진, 목시플록사신, 독시사이클린, 트리메토프림, 파라세타몰, 아미카신, 카프레오마이신, 사이클로세린, 에티온아미드, 카나마이신, 레보플록사신, 리네졸리드, p-아미노살리실산 또는 스트렙토마이신일 수 있다. 의약품의 다른 예는 www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/EMLc2015_8-May-15.pdf?ua=1에서 입수 가능한 WHO Model List of Essential Medicines for Children (April 2015)에서 찾을 수 있으며, 이는 본원에 참조에 의해 통합된다.
상기 의약품 중의 약물은 약물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약물의 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 적합한 형태일 수 있다. 이와 관련하여 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약물의 상대적으로 무-독성인 무기 및 유기 산 또는 염기 부가 염을 지칭한다. 예를 들어, 이러한 염을 제조하는 한 가지 수단은 약물을 무기 염기로 처리하는 것이다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 선택적으로 상기 방법의 단계 b)에서, 상기 용기에 제2 의약품을 부가하는 단계를 포함한다. 상기 제2 의약품은 제2 고체 제형일 수 있거나, 또는 제2 약물은 제1 약물과 동일한 고체 제형일 수 있다. 다른 구체예에서, 선택적으로 상기 방법의 단계 b)에서 2개 초과의 의약품이 상기 용기에 부가된다.
임의의 중간 분자량 (medium molecular weight) 메틸셀룰로스 증점제가 본 발명의 방법 및 제제, 예를 들어 MethocelTM A4C Premium을 포함하는 산제 블렌드에 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 용기는 멸균된다. 상기 용기가 멸균 파우치 (sterilization pouch)에 제공될 수 있다.
본 개시내용은 예를 들어 병원 환경에서 공급관을 통한 투여를 가능하게 한다. 본 개시내용은 또한 고체 제형으로부터 부분 용량의 정확한 투여를 가능하게 한다. 이러한 부분 용량은 안정성 데이터가 허용되는 경우 보관할 수 있다.
연하 곤란이 있는 환자에게 특정 경구 제형을 투여하는 문제가 수십 년 동안 존재해 왔다. 당해 기술 분야에 다수의 장치가 알려져 있다. 그러나, 본원에 개시된 방법은 예를 들어 건강 관리 전문가에 의해, 또는 수의학, 정밀 의학, 환자 순응도 및 임상 시험과 같은 다른 영역에서 현재 실시되지 않는 독특한 해결책을 제시한다.
목적하는 점도를 제공하기 위해 물과 접촉 시에 증점되는 산제 블렌드가 본원에 기재되어 있다. 이는 균질한 현탁액을 만들고 유지하는데 도움이 된다. 농후화 및 점도는 본 공정에서 제어되어야 하며, 본원에 기재된 제제는 적절한 제어를 가능하게 한다. 본원에 기재된 제제는 또한 환자에게 양호한 맛 및 양호한 관능 특성을 제공한다.
많은 경구용 정제는 전형적으로 240 ml의 물과 함께 섭취하여 이들이 붕해된 후에 위장관에서 용해되도록 한다. 이들 정제의 용해 테스트 중에, 900 mL의 수성 매질이 필요하다. 본 발명의 방법은 이들 정제를 5-15 ml의 물 또는 다른 액체에서 균일하게 붕해 및 분산시키는 것을 가능하게 한다. 혼합을 가능하게 하고 균질한 분산액이 형성되도록 보장하는 장치를 이용한다. 이러한 장치는 소화하는 동안의 위를 모방하기 위해 교반하고 혼합하는 원리를 이용한다. 이러한 장치를 사용하는 동안, 현탁액의 점도가 점차로 증가하여 물이 정제에 침투할 수 있다.
개시된 발명은 진료 현장, 수의학, 정밀 의학, 순응도 증진 및 임상 시험을 포함하지만 이에 한정되지 않는 많은 상이한 적용을 갖는다. 따라서, 일부 구체예에서, 상기 방법은 진료 현장 환경, 수의학 환경, 정밀 의학, 순응도 증진 또는 임상 시험 환경에 적용 가능하거나 또는 실시된다.
애완동물 및 가축에게 고체 제형을 투여하는 것은 본원에 개시된 방법 및 장치를 사용함으로써 용이할 수 있다. 상기 정제는 현탁액으로 전환될 수 있다. 이러한 현탁액은 육류 및 어류 풍미제로 풍미를 내거나, 또는 애완동물 사료와 혼합될 수 있다. 서로 다른 동물들 및 종들은 상이한 체질량 및 다른 특징을 가지므로, 다양한 양의 활성 성분이 필요하다. 본원에 개시된 방법 및 장치는 적절한 용량의 사용을 가능하게 한다. 더 큰 장치 및 액체 양 (예: 1 리터, 500 ml 또는 100 ml)은 더 큰 규모의 용량 제조를 가능하게 한다. 예를 들어, 코끼리는 결핵을 치료하기 위해 많은 용량의 다수의 약물을 먹여야 한다.
약물 반응의 가변성을 다루는 방법에 있어서 약물 개발과 임상 의약 사이에 부적합이 있다. 약물 개발은 너무 많은 상이한 용량 및 너무 많은 상이한 타입의 환자를 연구하는 것이 비실용적이고 비용이 많이 들기 때문에 일률적인 용량 양식 (one-dose-fits-all culture)을 갖는다. 정확한 투약이 더욱 정교하게 설정된다. 적절한 오믹 기술 (omics technologies) (예: 유전체학, 전사체학, 단백질체학 및 대사체학)은 영상의학을 개선하고, 장내 미생물의 빠른 병리학 테스트 및 특성화를 가능하게 하며, 생물학적 샘플의 우수한 분석을 가능하게 하고, "빅 데이터 (big data)"를 분석하기 위한 강력한 계산 도구를 제공하였다. 이는 정확한 투약을 발전시키는데 중요한 요소이다. 약물 반응의 개인간 및 개인내 가변성에 대한 이해는 이제 간단한 환자 공변량 (예: 연령, 성별, 체중 등)을 넘어, 장기 크기, 혈류, DMET 활성, 염증 상태, 장내 미생물, 분자 표적의 유전학 등의 약동학 및 약력학의 '숨겨진 (hidden)' 생리학적 및 분자적 결정인자를 포함한다.
정밀 의학에서는 여러 요인에 기반하여 경구 투여량을 적정하는 것을 필요로 한다. 그러나, 경구 제형 예컨대 경구용 정제는 몇 가지 선택된 강도에서만 사용할 수 있다. 본원에 개시된 방법 및 장치는 정확하고 유연한 용량 적정을 가능하게 한다. 예를 들어, 대상체에게 투여되거나 또는 투여될 의약품의 양은 환자의 특성에 따라 결정될 수 있다. 이러한 특성에는 대상체의 유전자, 환경 및 생활 방식뿐만 아니라 연령, 성별, 기존 병태 및 다른 관련 특성을 포함할 수 있다. 이러한 적용에서, 투여되는 의약품의 양은 의약품의 정확한 양을 제공하기 위해 전형적으로 고체 제형의 의약품의 양과는 상이한 양일 것이다.
환자는 종종 여러 약물을 복용해야 한다. 이러한 약물은 환자가 환제 또는 정제와 같은 경구 제형을 삼키는 어려움을 극복하기 위해 한 번에 하나씩 투여해야 할 필요가 있다. 이러한 문제는 어린이에게 적용된다. 본원에 개시된 방법 및 장치는 다수의 정제들이 동시에 단일 현탁액 또는 혼합물로 전환되도록 할 수 있다. 이러한 현탁액 또는 혼합물이 투여되어 개별 약물의 다중 투여를 피할 수 있다. 결과적으로, 치료 프로토콜에 대한 환자의 순응도가 향상된다. 다수의 약물들, 의약품들 또는 활성 성분들을 조합하는 것은 또한 진료 현장 환경에서 유익하다. 예를 들어, 간호사는 개시된 방법 및 장치를 활용하여 다수의 약물들을 보다 효율적으로 투여하거나 또는 정확한 투여량을 투여할 수 있다.
활성 약학적 성분 (API) 공급은 전형적으로 초기 임상 개발 중에 매우 제한적이다. 그러나, 단일 상승 용량 (single ascending dose: SAD) 연구 및 다중 용량 상승 (multiple dose ascending: MAD) 연구에서는 약물의 다수의 강도가 필요하다. 현재 관행으로는 하기를 포함한다: (1) 고체 제형의 다수의 강도의 제조, (2) 다양한 강도의 '병 내 산제 (Powder in bottle)' (투여 전에 재구성) 및 (3) 시험 요구를 수용하기 위한 다양한 강도의 '캡슐 내 산제 (Powder in capsule)'. 이러한 각 옵션은 적어도 3-6개월 동안 안정성 연구를 수행해야 한다. 상기 정제의 각 강도는 비용과 시간이 많이 소요되는 저장 기간 동안 적절한 안정성 및 용해 특성을 입증해야 한다. 또한, 병내 산제의 경우, 산제 및 희석제 사이의 친밀한 혼합을 입증하는 것이 중요하다.
본원에 개시된 방법 및 장치는 정제의 하나의 강도가 제조되도록 하고, 연구에 필요한 상이한 투여량의 요구를 충족시키기 위해 상이한 분액 (aliquots)을 사용할 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시된 방법 및 장치는 예를 들어 목적하는 양의 API 산제를 부가하고 희석제와 혼합함으로써 사용될 수 있다. 용량 제조는 투약 직전에 수행하기 때문에 장기 안정성 데이터는 필요하지 않다. 제제는 또한 본원에 개시된 장치에 저장되고, 다음날 사용될 수 있다.
전형적으로, 임상 시험은 고체 제형을 섭취한 후 8온스의 물을 섭취하는 대상체에서 수행된다. 이러한 양의 물은 고체 제형을 위액에서 붕해 및 분산되도록 한다. 이는 약물이 흡수될 수 있는 최대 기회를 제공한다. API의 대부분의 흡수는 소장 (십이지장, 공장 및 회장)에서 발생한다. 소장은 영양분 및 약물을 흡수하는 미세융모의 존재로 인해 최대 표면적을 갖는다. 담즙산염과 같은 유화제가 또한 소장에 존재한다. 이러한 유화제는 소장에서의 용해 및 후속하여 흡수를 돕는다.
일상적인 가정 환경에서, 환자는 8온스의 물과 약물을 섭취하지 않을 수 있다. 섭취 시간의 가변성 및 위 내용물의 가변성은 또한 섭취된 정제의 붕해 및 용해에 영향을 미칠 수 있다. 본원에 개시된 방법 및 장치는 고체 제형을 균질한 혼합물 또는 현탁액으로 전환시키며, 즉 붕해 및 분산이 완료되고 위 가변성에 의해 영향을 받지 않는다. 그러므로, 위 내용물이 소장으로 이행될 때 전체 용량을 흡수할 수 있다. 이는 치료 범위가 좁은 약물의 경우 특히 중요하다. 위의 생리학적 변화로 인한 가변성을 피할 수 있다. 이러한 용량 전달의 효율성으로 인해 전체 섭취된 용량이 감소되어 비용을 절감할 수 있다.
많은 고체 제형에는 환자 또는 간병인에게 정제를 파각하고 반고체 식품과 혼합하거나 또는 캡슐의 내용물을 반고체 식품에 뿌려 혼합하도록 지시하는 진술을 포함한다. 본원에 개시된 방법 및 장치는 현탁 약물과 반고체 식품의 혼합을 가능하게 한다. 일부 구체예에서, 상기 장치는 제거 가능한 바닥부 절반을 갖는다. 이는 스푼을 사용하여 장치로부터의 내용물을 구강으로 전달할 수 있다. 반고체 식품에는 유아 분유, 사과 소스, 아보카도, 바나나 및 통조림 과일을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에 개시된 방법 및 장치는 환자 또는 간병인이 더 큰 힘과 빈도로 인간 위의 연동 운동을 모방하도록 한다. 이는 액체상 및 정제에 존재하는 초붕해제 (super disintegrants) 사이의 더 빠르고 더 친밀한 접촉을 가능하게 하여 정제를 빠르게 붕해하여 현탁액을 형성한다.
전형적으로, 규제 당국에 제출되는 신약 신청서에는 소아 연구 계획이 포함되어야 한다. 이러한 계획에는 초기 개발 연구를 수행하기 위한 소아 친화적 제제가 필요하다. 본원에 개시된 방법 및 장치는 이러한 초기 개발 연구를 수행하기 위한 이상적인 해결책을 제공한다.
눈금선이 있는 관형 백 (우측) 및 2개의 챔버가 있는 백 (좌측)을 도시하는 도 2를 참조한다. 현탁액을 혼합한 다음에 챔버 (1) 및 챔버 (2) 사이에 균등하게 분배할 수 있다. 2개의 챔버가 있는 백은 백 중앙의 해시 마크 (hash mark) 아래에 솔기 (seam)가 있다. 해시 마크 위의 혼합 챔버 (3)에는 중앙 솔기가 없으며, 현탁액을 혼합하고 챔버 (1) 및 챔버 (2) 사이에 현탁액을 고르게 분배하는데 사용할 수 있다. 상기 백의 바닥부는 챔버 (1)의 내용물 (즉, 현탁액의 절반)을 방출하기 위해 우측 또는 챔버 (2)의 내용물 (즉, 현탁액의 나머지 절반)을 방출하기 위해 좌측을 잘라낼 수 있다.
도 1 및 2와 유사한 2개의 챔버가 있는 백을 도시하는 도 3을 참조한다. 2개의 하부 챔버에 있는 현탁액의 수준을 보여주는 선이 포함되어 있다.
용기를 도시하는 도 4a를 참조한다. 도 4b 및 4c는 본원에 개시된 용기와 함께 사용하기 위한 더 견고한 제2 용기 또는 지지 삽입 튜브를 도시한다. 이러한 지지 튜브는 용기 바디에 견고함 (rigidness)을 제공한다. 이러한 지지 튜브는 정제 및 액체 매질을 상기 용기에 도입하는 것을 용이하게 한다. 상기 지지 튜브는 바람직하게는 매끄러운 삽입을 가능하게 하는 테이퍼형 단부를 가질 수 있다. 상기 지지 튜브는 캡 또는 주사기 어댑터를 포함할 수 있다. 상기 지지 튜브는 폐쇄된 바닥부 (도 4b) 또는 개방된 바닥부 (도 4c)를 가질 수 있다. 상기 지지 튜브는 또한 용기의 내용물을 붓는 것을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다.
용기의 압착 오픈 마우스를 도시하는 도 5를 참조한다.
평편한 바닥부, 나사가 있는 넥 및 유연한 실리콘 바디 상의 눈금 표시가 있는 용기인 도 6a를 참조한다. 이러한 용기의 나사산은 도 6b 및 6c에 예시된 바와 같이 처방약 병 (예: 18 mm의 앰버 처방약 병)에 연결될 수 있다.
도 7을 참조한다. 도 7a는 가운데가 평편하고 직선 개구부가 있는 용기를 도시한다. 도 7b는 가운데가 곡선이고 직선 개구부가 있는 용기를 도시한다. 도 7c는 가운데가 평편하고 직선 개구부가 있는 용기를 도시한다. 도 7d는 직선 개구부가 있는 용기를 도시한다.
용기로부터 균질한 혼합물 또는 현탁액을 꺼내기 위한 방법의 단계 및 주사기 어댑터를 도시하는 도 9를 참조한다.
본 개시내용은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 범위 또는 사상에 있어서 본 개시내용을 본원에 기재된 특정 절차로 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 실시예는 특정 구체예를 예시하기 위해 제공되며, 이에 의해 본 개시내용의 범위에 대한 제한이 의도되지 않음을 이해해야 한다. 또한, 본 개시내용의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범위를 벗어나지 않고 당업자에게 제시될 수 있는 다양한 다른 구체예, 수정 및 등가물에 의존할 수 있음을 이해해야 한다.
실시예 1
고체 제형 제제는 큰 정제 또는 캡슐 크기, 낮은 기호성 (palatability) 및 정확한 투여량 강도 (dosage strength)의 부족으로 인해 많은 환자, 특히 어린이에서 실패하였다. 임상 결과는 종종 부착 부족 및 치료 실패가 있었다. 연하곤란은 소아 만의 문제가 아니다. 노인, 또는 뇌졸중으로 쇠약해진 환자와 같은 다른 환자 하위 집단이 또한 어린이를 위해 특별히 디자인된 제제가 유익할 수 있다.
현재 고체 제형을 분해하거나, 파각하거나, 또는 분쇄하기 위해 다수의 접근법이 사용된다. 예를 들어 파각 장치, 분할 장치, 그라인딩 장치 및 분쇄 장치를 이용할 수 있지만, 각각 단점이 있다.
고체 제형을 분해하거나, 파각하거나 또는 분쇄하는데 통상적으로 사용되는 방법의 문제점에는 하기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다: (1) 파각된 정제는 포함되지 않으며, 정제를 파각하는 행위는 유출/손실을 동반함; (2) 대부분의 경우 정제를 파각하여 생성된 산제는 균질하지 않고, 입자 크기에 큰 변화가 있음; (3) 이러한 산제의 일부 (분획)를 투여하는 경우 목적하는 용량이 투여된다는 보장이 없음; (4) 장비의 다른 부분을 헹구는 것을 포함하여 다수의 단계가 포함됨; 및 (5) 상기 기술을 매일 반복하기에는 지루함. 또한, 활성 성분은 정제 내에 균일하게 분포되지 않을 수 있다. (Wagner-Hattler 2020).
한 연구에서, 94명의 건강한 지원자 각각에게 25 mg 하이드로클로로티아지드 정제 10개를 분할하였다. 전체적으로, 1752개의 정제를 수동으로 분할하였고, 41.3%는 이상적인 중량으로부터 10% 이상, 12.4%는 20% 이상 벗어났다. (McDevitt 1998).
다른 연구에서, 병원 환경에서 간호사들 간의 제형의 조작에 대해 연구하였다. 하기의 발견을 포함하였다: (1) 40개의 정제 조작 중에, 25개 (62.5%)의 정제가 절단되었고, 12개 (30%)는 분산되었으며, 1개 (2.5%)는 파각되었고, 1개 (2.5%)는 손으로 분해하였으며, 정제를 먼저 반으로 분할한 다음 분산시키는 조작은 1건 (2.5%)있었고; (2) 정제가 분할된 25개의 정제 조작 중 3개 (11.5%)에서 상기 조작을 반복해야 하였고, (3) 2건의 경우에 정제가 분할되는 동안 부서졌고, 제3 경우는 정제가 고르지 않게 분할되었으며; (4) 이러한 조작 중 추가 9건 (34.6%) 중에, 정제가 분할된 경우 생성된 눈에 보이는 산제가 또한 있었다. (Richey 2013).
하기 예에서, 상업적으로 이용 가능한 정제 분할기 (tablet splitter) (Walgreens)를 사용하여 TBI-223 즉시 방출 (IR) 600 mg 정제를 4분의 1로 나누어 이러한 방법의 정확성을 검사하였다.
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결과:
완전한 정제는 초기에 2개의 절반으로 분할한 다음에, 제1 절반 및 제2 절반을 분할하여 4개의 부분을 형성하였다. 제1 절반의 분할은 크기가 균등하지 않았고, 정제 물질의 상당한 파각을 포함하였다. 제2 절반의 분할은 덜 파각되었지만, 일부의 크기는 여전히 균등하지 않았다. 4개의 부분의 무게를 칭량한 다음에, TBI-223의 양을 UV 흡광도에 의해 분광광도계로 결정하였다. 분할된 부분의 중량은 하기 표 1에 개시되어 있다.
또한, 완전히 온전한 정제를 붕해하고, 0.1N HCl에 희석하고, 폴리에테르설폰 (PES) 주사기 필터를 통해 여과하고, UV로 분석하였다. 온전한 정제 결과는 이론값의 99.8%이었다 (이론값 = 600 mg). 이는 상기 기술이 평가 중인 제품에 적합하였음을 나타낸다. 분할 정제로부터의 4개 부분에 대해 동일한 절차를 따랐고, 중량 및 UV 테스트 모두에서 매우 낮은 재현성을 나타내는 데이터가 표 1에 개시되어 있다. 상기 정제의 4개 부분은 육안 관찰, 부분의 칭량 및 UV에 의한 분석에 의해 입증된 바와 같이 크기, 중량 및 TBI-223 함량이 광범위하게 다양하였다. 4개의 부분의 상대 표준 편차 (RSD)는 33.5이었다. 이는 샘플들 간의 활성 성분의 양이 상이하기 때문에 세분화하고 투여하는 방식으로 허용되지 않는다.
중량 이론값의 퍼센트
온전한 정제 0.75127 g 99.8
분할 정제로부터의 부분 1 0.12903 g 66.9
분할 정제로부터의 부분 2 0.27129 g 141.8
분할 정제로부터의 부분 3 0.19327 g 101.0
분할 정제로부터의 부분 4 0.15267 g 80.6
실시예 2
TBI-223 IR 600 mg 정제 및 10 mL 물을 실리콘 튜브에서 조합하고, 상기 정제를 완전히 붕해시켰다. 그 다음에 Syrup NF 14 mL를 부가하였다. 이는 부피 제조 (volumetric preparation)가 아니며, 최종 부피는 약 25 mL이다.
10 mL의 물 및 14 mL의 Syrup NF로 구성된 플라시보를 또한 제조하였다.
현탁액의 4 mL의 분액 4개를 5 mL Baxa 경구 투약 주사기를 사용하여 꺼내고, 분액의 효능에 대해 HPLC로 테스트하였다. 데이터는 표 2에 개시되어 있다.
Syrup NF 보존제 (메틸 파라벤)는 이 방법으로 TBI-223 피크로부터 분리되지 않는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 플라시보 결과 (간섭)를 샘플 결과로부터 차감하였다. 이러한 방법을 사용하면, 결과가 약간 높았지만 (106%, 부피 제조된 현탁액이 아니기 때문일 가능성이 높음), 테스트한 4개의 분액의 상대 표준 편차 (RSD)는 우수하였다 (1.1%).
따라서, 본 발명자들은 TBI-223 IR 정제로부터 제조된 현탁액의 전달이 실시예 1에서와 같이 단순히 정제를 분할하는 것과 비교하여 부분 용량을 전달하는 우수한 방법임을 입증하였다. 현탁액으로 전달된 부분 용량은 실시예 1에서 RSD가 33%인 분할 정제 부분 용량과 비교하여 RSD 1.1%를 갖는다. 따라서, 현탁액으로 전달된 부분 용량의 샘플 재현성이 우수하였다.
부피 이론값의 퍼센트
분산된 정제로부터의 부분 1 4 ml 107.0
분산된 정제로부터의 부분 2 4 ml 105.5
분산된 정제로부터의 부분 3 4 ml 105.1
분산된 정제로부터의 부분 4 4 ml 107.3
실시예 3
프레토마니드 (pretomanid) 200 mg 정제를 실시예 1에 기재된 바와 같이 분할한다. 그 다음에 각 부분을 프레토마니드 함량에 대해 HPLC로 테스트하였다.
결과:
정제의 4개 부분은 육안 관찰, 부분의 칭량 및 HPLC에 의한 분석에 의해 입증되는 바와 같이 크기, 중량 및 프레토마니드 함량이 광범위하게 다양하였다. 데이터는 표 3에 개시되어 있다. 이는 환자들 간의 차이 때문에 환자를 세분화하고 투여하는 좋지 않은 방법이다. 결과는 실시예 1에서 TBI-223 정제로 입증된 것과 유사하였다.
중량 이론값의 퍼센트
분할 정제로부터의 부분 1 92.5 g 90.0
분할 정제로부터의 부분 2 106.5 g 102.8
분할 정제로부터의 부분 3 131.4 g 128.9
분할 정제로부터의 부분 4 79.5 g 77.1
실시예 4
하기 제제들을 제조하였다. 제제 A, B 및 C에 사용된 산제 믹스는 0.55 g의 중간 분자량 메틸셀룰로스 증점제 (MethocelTM A4C), 2 g의 사탕수수 및 2 g의 인공 풍미 드링크 믹스 (Tang®, 하기 성분들을 포함함: 당, 프럭토스, 시트르산, 아스코르브산, 말토덱스트린, 인산칼슘, 구아검, 크산탄검, 산성 소듐 피로포스페이트, 및 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA).
제제 A:
1. 산제 믹스를 TBI-223 IR 600 mg 정제 및 20 mL의 물과 함께 실리콘 스크류-캡 백 (silicone screw-cap bag)으로 전달하였다.
2. 헤드스페이스 공기의 일부를 제거하기 위해 부드럽게 압착하면서 백에 캡을 씌웠다.
3. 상기 백의 내용물을 혼합하고, 마사지하여 모든 고형물을 습윤시켰다.
4. 정제 물질이 완전히 붕해되고 균질한 현탁액이 수득될 때까지 정제를 계속해서 혼합하고 손으로 마사지하였다. 상기 정제 물질은 약 14분 내에 완전히 붕해되었다.
제제 B:
1. 산제 믹스를 TBI-223 IR 600 mg 정제 및 20 mL의 물과 함께 실리콘 스크류-캡 백으로 전달하였다.
2. 헤드스페이스 공기의 일부를 제거하기 위해 부드럽게 압착하면서 백에 캡을 씌웠다.
3. 상기 백의 내용물을 혼합하고, 마사지하여 모든 고형물을 습윤시켰다.
4. 스푼 (임의의 경질 물체를 사용할 수 있음)을 사용하여 정제를 아래쪽으로 강하게 그라인딩하여 백을 통해 파각하였다.
5. 균질한 현탁액이 수득될 때까지 생성된 혼합물을 혼합하고 손으로 마사지하였고, 이는 약 6-7분 내에 발생하였다.
제제 C:
1. 산제 믹스를 TBI-223 IR 600 mg 정제 및 20 mL의 물과 함께 실리콘 스크류-캡 백으로 전달하였다.
2. 헤드스페이스 공기의 일부를 제거하기 위해 부드럽게 압착하면서 백에 캡을 씌웠다.
3. 상기 백의 내용물을 혼합하고, 마사지하여 모든 고형물을 습윤시켰다.
4. 상기 혼합물을 15분 동안 유휴 상태로 두었다.
5. 남은 정제는 스푼을 사용하여 아래쪽으로 강하게 그라인딩하여 백을 통해 파각하였다.
6. 균질한 현탁액이 약 4-5분 내에 수득될 때까지, 생성된 혼합물을 혼합하고 손으로 마사지하였다.
제제들 A, B 및 C 중 가장 빠른 기술은 스푼 또는 다른 경질의 물체를 사용하여 실리콘 백을 통해 정제를 파각하는 것으로, 이는 10분 이내에 달성될 수 있다.
제제들 D, E, F 및 H에 사용된 산제 믹스는 0.27 g의 중간 분자량 메틸셀룰로스 증점제 (MethocelTM A4C), 2 g의 사탕수수 및 2 g의 인공 풍미 드링크 믹스 (Tang®)이었다.
제제 D:
1. 산제 믹스를 TBI-223 IR 600 mg 정제 및 20 mL의 물과 함께 실리콘 스크류-캡 백으로 전달하였다.
2. 상기 백의 내용물을 혼합하고, 마사지하여 모든 고형물을 습윤시켰다.
3. 혼합물을 약 4-5분 동안 유휴 상태로 둔 다음에, 정제를 간단히 혼합하고 손으로 마사지하였지만, 정제는 붕해되지 않았다. 4-5분 더 유휴 상태로 둔 후에, 상기 정제는 여전히 붕해되지 않았다. 상기 정제가 완전히 붕해되는데에는 총 약 23분이 걸린다.
제제 E:
1. TBI-223 IR 600 mg 정제 및 20 mL의 물을 실리콘 스크류-캡 백으로 부가하였다.
2. 상기 백의 내용물을 혼합하고, 마사지하여 모든 고형물을 습윤시켰다.
3. 상기 혼합물을 약 4-5분 동안 유휴 상태로 두었다.
4. 정제 물질이 완전히 붕해되고 균질한 현탁액이 수득될 때까지 상기 정제를 혼합하고 손으로 마사지하였다. 상기 정제 물질은 30초 이내에 완전히 붕해되었다.
5. 산제 믹스를 부가하고 정제 조각과 혼합하고 균질한 현탁액이 수득될 때까지 약 1분 동안 손으로 마사지하였다.
제제 F:
1. 산제 믹스를 TBI-223 IR 600 mg 정제 및 20 mL의 물과 함께 실리콘 스크류-캡 백으로 전달하였다.
2. 상기 백의 내용물을 혼합하고, 마사지하여 모든 고형물을 습윤시켰다.
3. 상기 혼합물을 약 30분 동안 그대로 두었고, 정제 조각을 간단히 혼합하고 손으로 마사지한 후에, 상기 정제는 완전히 붕해되었다.
제제 G:
1. 25 mg USP 클로르탈리돈 (Chlorthalidone) 정제 및 8 mL의 물을 연장된 니플 (elongated nipple)에 부가하고, 혼합하였다. 붕해된 정제 믹스를 거의 즉시 형성하였다.
제제 H:
1. TBI-223 IR 600 mg 정제 및 20 mL의 물을 실리콘 스크류-캡 백으로 부가하였다.
2. 상기 혼합물을 약 3분 동안 유휴 상태로 둔 다음에, 정제 조각을 간단히 혼합하고 30초 동안 손으로 마사지하였고, 혼합물을 2분 더 유휴 상태로 두었다. 간단히 혼합 및 마사지한 후에, 상기 정제는 완전히 붕해되었고, 균질한 현탁액이 약 5분 후에 수득되었다.
3. 산제 믹스를 부가하고, 내용물을 혼합하고, 균질한 현탁액이 수득될 때까지 약 2분 동안 손으로 마사지하였다.
상기 제제들 각각에서, 혼합 현탁액의 용량은 투약 스푼 또는 주사기를 사용하여 꺼낼 수 있다.
상기 결과는 제제 E에 예시된 바와 같이 산제 믹스를 부가하기 전에 고체 제형을 분산시켜 균질한 현탁액을 형성하는 것이 제제 D에 예시된 바와 같이 고체 제형이 분산되기 전에 산제 믹스를 부가하는 것보다 바람직하다는 것을 나타낸다.
실시예 5
도 1 또는 도 2의 좌측에 도시된 바와 같은 일회용 백에 정제 및 물 10 ml을 부가하였다. 정제를 분해하기 위해 상기 일회용 백의 내용물을 손으로, 예를 들어 제형을 압착함으로써 기계적으로 혼합하였다. 눈금선을 사용하여 환자에게 투여할 수 있는 균질한 현탁액의 절반 (약 5 ml)의 분액을 측정하였다. 대안적으로, 상기 백에 부가된 내용물의 총 부피가 10 ml가 되도록 물의 양을 부가할 수 있고, 균질한 현탁액 5 ml를 환자에게 투여할 수 있다.
실시예 6
도 1 또는 도 2의 좌측에 도시된 바와 같은 일회용 백에 정제, 및 메틸셀룰로스 증점제 및 당 및 인공 풍미제로 구성된 산제 블렌드 및 물 10 ml을 부가하였다. 제형을 분해하여 균질한 현탁액을 형성하기 위해 상기 일회용 백의 내용물을 손으로, 예를 들어 제형을 압착함으로써 기계적으로 혼합하였다. 눈금선을 사용하여 환자에게 투여할 수 있는 균질한 현탁액의 절반 (약 5 ml)의 분액을 측정하였다. 대안적으로, 상기 백에 부가된 내용물의 총 부피가 10 ml가 되도록 물의 양을 부가할 수 있고, 균질한 현탁액 5 ml를 환자에게 투여할 수 있다.
실시예 7
도 1 또는 도 2의 우측에 도시된 바와 같은 일회용 백에 정제 및 물 10 ml을 부가하였다. 정제를 분해하기 위해 상기 일회용 백의 내용물을 손으로, 예를 들어 제형을 압착함으로써 기계적으로 혼합하였다. 상기 백의 바닥 부분에는 2개의 동일한 챔버가 있다. 현탁액이 각 챔버에 동일한 부피로 포함되도록 조작하여 한쪽으로부터의 전달이 전체의 절반을 나타낸다. 하나의 챔버에 있는 균질한 현탁액의 일부를 환자에게 투여할 수 있다.
실시예 8
도 1 또는 도 2의 우측에 도시된 바와 같은 일회용 백에 정제, 및 메틸셀룰로스 증점제 및 당 및 인공 풍미제로 구성된 산제 블렌드 및 물 10 ml을 부가하였다. 제형을 분해하여 균질한 현탁액을 형성하기 위해 상기 일회용 백의 내용물을 손으로, 예를 들어 제형을 압착함으로써 기계적으로 혼합하였다. 상기 백의 바닥 부분에는 2개의 동일한 챔버가 있다. 현탁액이 각 챔버에 동일한 부피로 포함되도록 조작하여 한쪽으로부터의 전달이 전체의 절반을 나타낸다. 하나의 챔버에 있는 균질한 현탁액의 일부를 환자에게 투여할 수 있다.
실시예 9
상부에 개구부가 있는 얇고 유연하며 가요성 둥근 바닥 백을 포함하는 투약 기구 (dosing aid)를 사용한다. 적어도 2개의 개구부가 있는 견고한 테이퍼형 튜브를 또한 사용한다. 견고한 테이퍼형 튜브를 투약 기구에 삽입한다. 그 다음에 의약품 및 액체를 견고한 테이퍼형 튜브의 개구부에 삽입한다. 견고한 테이퍼형 튜브는 도 4c에 도시된 하우징과 유사하게 상부 및 바닥부에 개구부가 있다. 따라서, 견고한 테이퍼형 튜브가 투약 기구로부터 제거되는 경우, 실질적으로 모든 의약품 및 액체가 투약 기구에 남게 된다. 의약품 및 액체를 투약 기구에서 혼합하여 균질한 현탁액을 형성한다.
실시예 10
특정 환자 집단은 전자 장치의 도움 없이 물리적 조작에 의해 정제를 붕해하고 분산시키는데 어려움을 겪을 수 있다. 그러므로, 이러한 과정을 보조하는 전자 장치를 평가하였다. 수동 물리적 조작 및 기계 물리적 조작을 사용하여 액체 매질에서 정제를 붕해 및 분산시키는데 필요한 시간을 계산하고, 하기에 기재된 바와 같이 비교하였다.
A. 인간의 손을 사용하는 용기.
도 11에 도시된 용기에 프레토마니드 200 mg 정제를 부가한 다음에 물 10 mL을 부가하였다. 이 용기는 가요성 물질로 만들어졌으며, 형태는 도 7d에 도시된 용기와 유사하였다. 사람의 엄지와 손가락 사이에서 정제를 진탕하고, 압축하고, 마찰하고, 마사지하여 장치 내의 정제 및 물을 혼합하였다. 상기 정제는 약 2분 후에 물에서 붕해되고 균질하게 분산되었다.
B. 진동 장치
전자 진동기 Bombombda (model number S10100-50)는 정제를 분산시키기 위한 진동 힘을 제공하기 위해 사용하였다. 파트 A에 도시된 동일한 용기에 프레토마니드 200 mg 정제 그 다음에 물 10 mL를 부가하였다. 도 12에 도시된 바와 같이 상기 용기를 진동기에 삽입하고, 진동기를 켰다. 진동 빈도는 수동으로 진탕하여 달성될 수 있는 것보다 훨씬 더 컸다.
진동기로 혼합한 지 3분 후에도 정제가 붕해 및 분산되지 않는 것을 놀랍게도 발견하였다.
C. 와동 진탕기
상기 파트 A에 도시된 동일한 용기에 프레토마니드 200 mg 정제 및 물 10 mL을 부가하였다. 상기 용기를 와동 진탕기 (Thermolyne Maxi Mix, Thermo Fisher Scientific)에 장착하였다. 상기 와동 진탕기의 혼합 기구에는 물과 정제의 진동, 진탕, 표면 침식, 전단, 진탕 및 마찰을 포함한다. 균질한 현탁액이 2.5분 후에 제조되었다. 놀랍게도 정제를 분산시키기 위한 효율적인 장치는 여러 혼합 기구들을 필요로 한다는 것을 발견하였다.
실시예 11
도 13에 도시된 바와 같은 2개의 롤러를 포함하는 장치를 사용한다. 이들 롤러는 동시에 회전하지만, 반대 방향으로 회전한다. 레버를 시계 방향 및 시계 반대 방향으로 돌려 용기에 기계적 힘을 가할 수 있다. 이는 정제의 균일한 혼합을 가능하게 한다.
실시예 12
용기에 정제, 및 메틸셀룰로스 증점제 및 당 및 인공 풍미제로 구성된 산제 블렌드 및 물 10 ml을 부가하였다. 상기 용기의 가요성 섹션에 진동 힘, 진탕 힘, 기계적 힘, 마찰 힘 및/또는 기계적 압축 중 하나 이상을 제공하는 전기 기계에 상기 용기를 부착한다. 상기 용기 및 전기 기계의 예가 도 14에 도시되어 있다. 이러한 기계는 캡, 정제 분산을 위한 실리콘 챔버, 진동 유닛 및 스탠드를 포함한다.
실시예 13
산제 블렌드를 표 4에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00002
Figure pct00003
* * *
특정 구체예의 변형이 이루어질 수 있고 여전히 첨부된 청구범위 내에 속하기 때문에, 본 발명은 전술한 본 발명의 특정 구체예에 제한되지 않는다고 이해해야 한다.
본 발명은 제한 없이 하기 번호가 매겨진 문단에 의해 추가로 기재될 것이다:
1) 고체 제형 (solid dosage form)으로부터 균질한 혼합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
a) 의약품을 포함하는 고체 제형을 수득하는 단계,
b) 상기 고체 제형을 용기에 부가하는 단계,
c) 상기 용기에 액체를 부가하는 단계,
d) 상기 고체 제형을 액체와 혼합하여 상기 고체 제형을 분산, 붕해, 현탁 및/또는 용해하여 균질한 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며;
상기 용기는 적어도 하나의 가요성 섹션을 포함하고,
상기 방법은 대상체의 진료 현장에서 수행하며, 및/또는
하나 이상의 추가적인 고체 제형이 상기 용기에 부가되고, 및/또는
상기 균질한 혼합물은 대상체에게 투여하기 위한 것이며,
(i) 상기 대상체는 인간 또는 비-인간 동물이고,
(ii) 상기 대상체에게 투여되거나 또는 투여될 상기 의약품의 양은 상기 대상체의 특징에 의해 결정되고,
(iii) 상기 대상체는 임상 시험에 참여하고 있고,
(iv) 상기 대상체는 소아 대상체 (pediatric subject)이거나, 또는
(v) 상기 대상체는 노인 대상체 (geriatric subject)인 것인 고체 제형으로부터 균질한 혼합물을 제조하는 방법.
2) 문단 1에 있어서, 상기 균질한 혼합물은 균질한 현탁액인 것인 방법.
3) 문단 1 또는 2에 있어서, 상기 고체 제형은 단계 d)에서 분산되는 것인 방법.
4) 문단 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 액체는 물, 선택적으로 1-50 ml, 1-20 ml, 1-10 ml, 또는 1-5 ml의 물인 것인 방법.
5) 문단 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 의약품은 즉시 방출 (IR) 정제, 구강 용해 정제 (ODT) 또는 분산성 정제 (DT)인 것인 방법.
6) 문단 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 제형은 붕해제를 포함하는 것인 방법.
7) 문단 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 혼합은 상기 용기에 힘 (force)을 적용하는 단계를 포함하는 것인 방법.
8) 문단 7에 있어서, 상기 힘은 진동 힘 (vibrational force), 진탕 힘 (shaking force), 기계적 힘 (mechanical force), 마찰 힘 (rubbing force), 및/또는 기계적 압축 (mechanical pressure)인 것인 방법.
9) 문단 7 또는 8에 있어서, 상기 힘은 상기 용기의 가요성 섹션에 적용되는 것인 방법.
10) 문단 7 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 힘은 인간에 의해 적용되고, 선택적으로 상기 인간은 대상체인 것인 방법.
11) 문단 7 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 힘은 기계 (machine)에 의해 적용되는 것인 방법.
12) 문단 11에 있어서, 상기 기계는 진탕 기구, 진동 기구, 기계적 힘을 제공하는 기구, 마찰 힘을 제공하는 기구, 및/또는 기계적 압축을 제공하는 기구를 포함하는 것인 방법.
13) 문단 11 또는 12에 있어서, 상기 힘은 적어도 기계적 힘 및 진동 힘인 것인 방법.
14) 문단 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 용기는 눈금을 포함하고, 선택적으로 상기 눈금은 0.5 ml 이하, 0.75 ml 이하, 1.0 ml 이하, 1.5 ml 이하, 2.0 ml 이하, 3.0 ml 이하, 4.0 ml 이하, 5.0 ml 이하, 또는 10 ml 이하, 0.5 ml, 0.75 ml, 1.0 ml, 1.5 ml, 2.0 ml, 3.0 ml, 4.0 ml, 5.0 ml 또는 10 ml의 증분 (increments)으로 표시되는 것인 방법.
15) 문단 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 용기는 제1 챔버, 제2 챔버 및 혼합 챔버를 포함하고, 상기 제1 챔버 및 제2 챔버는 동일한 부피를 가지며, 상기 제1 챔버는 상기 혼합 챔버와 연결되고, 상기 제2 챔버는 상기 혼합 챔버와 연결되는 것인 방법.
16) 문단 15에 있어서, 상기 균질한 혼합물을 상기 제1 챔버 및 상기 제2 챔버에 동일한 부피가 존재하도록 분배하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
17) 문단 15 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 챔버로부터의 균질한 혼합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하거나 또는 상기 제1 챔버로부터의 균질한 혼합물을 전달하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
18) 문단 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 제형은 고체 경구 제형인 것인 방법.
19) 문단 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 가요성 섹션은 가요성 필름, 예를 들어 폴리에틸렌 필름 또는 실리콘 필름을 포함하는 것인 방법.
20) 문단 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 용기는 상단부에 개구부를 포함하는 것인 방법.
21) 문단 20에 있어서, 상기 개구부는 함께 가역적으로 커플링될 수 있는 대향 측면 에지 (opposite side edges)에 의해 정의되는 것인 방법.
22) 문단 21에 있어서, 상기 대향 측면 에지는 2개의 모서리에서 만나고, 상기 에지는 더 단단한 가요성 필름이어서 양쪽 에지들에 동시에 압축을 적용하면 이러한 압축이 적용되는 동안 더 큰 개구부가 형성되는 것인 방법.
23) 문단 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 용기는 견고한 섹션이 없는 것인 방법.
24) 문단 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 용기의 적어도 하나의 외부면은 편평한 표면을 포함하는 것인 방법.
25) 문단 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 용기는 직립 수단 (means for standing upright)을 포함하는 외부 바닥 단부 (exterior bottom end)를 포함하고, 선택적으로 상기 직립 수단은 흡인 컵 (suction cup) 또는 안정화 베이스 (stabilizing base)인 것인 방법.
26) 문단 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 용기는 테이퍼형 바닥부 (tapered bottom), 반구형 바닥부 (hemispherical bottom) 또는 원추형 바닥부 (conical bottom)를 포함하는 내부 바닥 단부 (internal bottom end)를 포함하는 것인 방법.
27) 문단 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 용기는 핸들을 포함하는 것인 방법.
28) 문단 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 용기는 적어도 2개의 파트 (parts)를 포함하고, 제1 파트는 제1 개구부 및 제2 개구부를 갖고, 제2 파트는 제3 개구부를 가지며, 상기 제2 개구부는 상기 용기를 형성하기 위해 상기 제3 개구부에 부착되어 상기 제3 개구부와 밀봉을 형성할 수 있는 것인 방법.
29) 문단 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 용기는 내측 및 외측을 포함하고, 상기 내측 및/또는 외측은 범프 (bumps), 거친 텍스쳐 (coarse texture), 돌출부 (protrusions), 고리 (rings), 나선 (spirals), 도트 (dots), 상승된 표면 (raised surfaces) 및/또는 융기 (ridges)를 포함하는 것인 방법.
30) 문단 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 용기는 빛이 침투하는 것을 방지하기 위해 착색되거나 또는 불투명하거나, 또는 상기 용기는 반투명하지 않으며, 선택적으로 상기 빛은 자외선인 것인 방법.
31) 문단 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 용기는 상기 용기를 가역적으로 둘러싸고 밀봉하기 위한 수단을 포함하는 것인 방법.
32) 문단 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 용기는 개구부 및 상기 개구부를 가역적으로 폐쇄할 수 있는 캡을 포함하는 것인 방법.
33) 문단 32에 있어서, 상기 용기를 닫는 경우 상기 캡 및 개구부가 밀봉을 형성하도록 상기 캡은 나사형 캡 (threaded cap)이고 상기 개구부는 나사형 개구부 (threaded opening)인 것인 방법.
34) 문단 32 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 캡은 스푼 (spoon)을 포함하는 것인 방법.
35) 문단 32 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 캡은 주사기 어댑터 (syringe adapter)인 것인 방법.
36) 문단 20 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 주사기 어댑터를 개구부에 부착하는 단계를 포함하는 것인 방법.
37) 문단 20, 35 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 주사기를 주사기 어댑터에 부착하는 단계 및 상기 용기로부터 일정량의 균질한 혼합물을 추출하는 단계를 포함하는 것인 방법.
38) 문단 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 용기는 얇고 유연한 폴리머, 선택적으로 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 또는 폴리프로필렌을 포함하는 것인 방법.
39) 문단 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 견고한 지지 튜브를 상기 용기에 삽입하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
40) 문단 1 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 제형 및 액체를 상기 견고한 지지 튜브에 삽입하는 단계 및 후속하여 상기 고체 제형을 혼합하기 전에 상기 용기로부터 상기 견고한 지지 튜브를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
41) 문단 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 둘러싸고 밀봉된 용기를 형성하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
42) 문단 1 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 상기 용기 및 캡은 각각 독립적으로 의약품과 반응하지 않는 하나 이상의 불활성 물질로 구성되는 것인 방법.
43) 문단 1 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 상기 균질한 혼합물의 분액을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
44) 문단 1 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 상기 균질한 혼합물 또는 상기 균질한 혼합물의 분액을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하고, 이에 의해 상기 대상체를 치료하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
45) 문단 44에 있어서, 상기 대상체는 소아 대상체 또는 연하곤란을 앓고 있는 대상체인 것인 방법.
46) 문단 44 또는 45에 있어서, 상기 대상체는 미생물 감염을 앓고 있는 것인 방법.
47) 문단 46에 있어서, 상기 미생물 감염은 미코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis)에 의해 야기되는 것인 방법.
48) 문단 1 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 용기에 산제 블렌드 (powder blend)를 부가하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 산제 블렌드는 증점제를 포함하는 것인 방법.
49) 문단 48에 있어서, 상기 산제 블렌드는 상기 균질한 혼합물이 형성된 후에 상기 용기에 부가하는 것인 방법.
50) 증점제를 포함하는 산제 블렌드.
51) 문단 50에 있어서, 상기 증점제는 메틸셀룰로스, 중간 분자량 (medium molecular weight) 메틸셀룰로스, 또는 물에서 2%로 400 cP의 점도를 생성하는 증점제인 것인 산제 블렌드.
52) 문단 50 또는 51에 있어서, 상기 산제 블렌드는 증점제, 당 또는 풍미제를 추가로 포함하는 것인 산제 블렌드.
53) 대상체의 진료 현장에서 고체 제형을 균질한 혼합물로 변형시키는데 사용하기 위한 용기로서,
a) 적어도 하나의 가요성 섹션,
b) 상기 용기를 가역적으로 둘러싸고 밀봉하기 위한 수단, 및
c) 눈금을 포함하는 용기.
54) 문단 53에 있어서, 상기 눈금은 0.5 ml 이하, 0.75 ml 이하, 1.0 ml 이하, 1.5 ml 이하, 2.0 ml 이하, 3.0 ml 이하, 4.0 ml 이하, 5.0 ml 이하, 또는 10 ml 이하, 0.5 ml, 0.75 ml, 1.0 ml, 1.5 ml, 2.0 ml, 3.0 ml, 4.0 ml, 5.0 ml 또는 10 ml의 증분으로 표시되는 것인 용기.

Claims (56)

  1. 고체 제형 (solid dosage form)으로부터 균질한 혼합물 (homogeneous mixture)을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
    a) 의약품을 포함하는 고체 제형을 수득하는 단계,
    b) 상기 고체 제형을 용기에 부가하는 단계,
    c) 상기 용기에 액체를 부가하는 단계,
    d) 상기 고체 제형을 액체와 혼합하여 상기 고체 제형을 분산, 붕해, 현탁 및/또는 용해하여 균질한 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며;
    상기 용기는 적어도 하나의 가요성 섹션 (flexible section)을 포함하고, 상기 방법은 대상체의 진료 현장에서 수행하는 것인 고체 제형으로부터 균질한 혼합물을 제조하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 균질한 혼합물은 균질한 현탁액인 것인 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 고체 제형은 단계 d)에서 분산되는 것인 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 액체는 물, 선택적으로 1-50 ml, 1-20 ml, 1-10 ml, 또는 1-5 ml의 물인 것인 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 의약품은 즉시 방출 (IR) 정제, 구강 용해 정제 (ODT) 또는 분산성 정제 (DT)인 것인 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 고체 제형은 붕해제를 포함하는 것인 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 혼합은 상기 용기에 힘 (force)을 적용하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 힘은 진동 힘 (vibrational force), 진탕 힘 (shaking force), 기계적 힘 (mechanical force), 마찰 힘 (rubbing force), 및/또는 기계적 압축 (mechanical pressure)인 것인 방법.
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 힘은 상기 용기의 가요성 섹션에 적용되는 것인 방법.
  10. 청구항 7에 있어서, 상기 힘은 인간에 의해 적용되고, 선택적으로 상기 인간은 대상체인 것인 방법.
  11. 청구항 7에 있어서, 상기 힘은 기계 (machine)에 의해 적용되는 것인 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 기계는 진탕 기구, 진동 기구, 기계적 힘을 제공하는 기구, 마찰 힘을 제공하는 기구, 및/또는 기계적 압축을 제공하는 기구를 포함하는 것인 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 힘은 적어도 기계적 힘 및 진동 힘인 것인 방법.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 용기는 눈금 (graduations)을 포함하고, 선택적으로 상기 눈금은 0.5 ml 이하, 0.75 ml 이하, 1.0 ml 이하, 1.5 ml 이하, 2.0 ml 이하, 3.0 ml 이하, 4.0 ml 이하, 5.0 ml 이하, 또는 10 ml 이하, 0.5 ml, 0.75 ml, 1.0 ml, 1.5 ml, 2.0 ml, 3.0 ml, 4.0 ml, 5.0 ml 또는 10 ml의 증분 (increments)으로 표시되는 것인 방법.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 용기는 제1 챔버, 제2 챔버 및 혼합 챔버를 포함하고, 상기 제1 챔버 및 제2 챔버는 동일한 부피를 가지며, 상기 제1 챔버는 상기 혼합 챔버와 연결되고, 상기 제2 챔버는 상기 혼합 챔버와 연결되는 것인 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 균질한 혼합물을 상기 제1 챔버 및 상기 제2 챔버에 동일한 부피가 존재하도록 분배하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  17. 청구항 15에 있어서, 상기 제1 챔버로부터의 균질한 혼합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하거나 또는 상기 제1 챔버로부터의 균질한 혼합물을 전달하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  18. 청구항 1에 있어서, 상기 고체 제형은 고체 경구 제형인 것인 방법.
  19. 청구항 1에 있어서, 상기 적어도 하나의 가요성 섹션은 가요성 필름, 예를 들어 폴리에틸렌 필름 또는 실리콘 필름을 포함하는 것인 방법.
  20. 청구항 1에 있어서, 상기 용기는 상단부에 개구부 (opening)를 포함하는 것인 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 개구부는 함께 가역적으로 커플링될 수 있는 대향 측면 에지 (opposite side edges)에 의해 정의되는 것인 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 대향 측면 에지는 2개의 모서리에서 만나고, 상기 에지는 더 단단한 가요성 필름이어서 양쪽 에지들에 동시에 압축을 적용하면 이러한 압축이 적용되는 동안 더 큰 개구부가 형성되는 것인 방법.
  23. 청구항 1에 있어서, 상기 용기는 견고한 섹션이 없는 것인 방법.
  24. 청구항 1에 있어서, 상기 용기의 적어도 하나의 외부면은 편평한 표면을 포함하는 것인 방법.
  25. 청구항 1에 있어서, 상기 용기는 직립 수단 (means for standing upright)을 포함하는 외부 바닥 단부 (exterior bottom end)를 포함하고, 선택적으로 상기 직립 수단은 흡인 컵 (suction cup) 또는 안정화 베이스 (stabilizing base)인 것인 방법.
  26. 청구항 1에 있어서, 상기 용기는 테이퍼형 바닥부 (tapered bottom), 반구형 바닥부 (hemispherical bottom) 또는 원추형 바닥부 (conical bottom)를 포함하는 내부 바닥 단부 (internal bottom end)를 포함하는 것인 방법.
  27. 청구항 1에 있어서, 상기 용기는 핸들 (handle)을 포함하는 것인 방법.
  28. 청구항 1에 있어서, 상기 용기는 적어도 2개의 파트 (parts)를 포함하고, 제1 파트는 제1 개구부 및 제2 개구부를 갖고, 제2 파트는 제3 개구부를 가지며, 상기 제2 개구부는 상기 용기를 형성하기 위해 상기 제3 개구부에 부착되어 상기 제3 개구부와 밀봉을 형성할 수 있는 것인 방법.
  29. 청구항 1에 있어서, 상기 용기는 내측 및 외측을 포함하고, 상기 내측 및/또는 외측은 범프 (bumps), 거친 텍스쳐 (coarse texture), 돌출부 (protrusions), 고리 (rings), 나선 (spirals), 도트 (dots), 상승된 표면 (raised surfaces) 및/또는 융기 (ridges)를 포함하는 것인 방법.
  30. 청구항 1에 있어서, 상기 용기는 빛이 침투하는 것을 방지하기 위해 착색되거나 또는 불투명하거나, 또는 상기 용기는 반투명하지 않으며, 선택적으로 상기 빛은 자외선인 것인 방법.
  31. 청구항 1에 있어서, 상기 용기는 상기 용기를 가역적으로 둘러싸고 밀봉하기 위한 수단을 포함하는 것인 방법.
  32. 청구항 1에 있어서, 상기 용기는 개구부 및 상기 개구부를 가역적으로 폐쇄할 수 있는 캡을 포함하는 것인 방법.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 용기를 닫는 경우 상기 캡 및 개구부가 밀봉을 형성하도록 상기 캡은 나사형 캡 (threaded cap)이고 상기 개구부는 나사형 개구부 (threaded opening)인 것인 방법.
  34. 청구항 32에 있어서, 상기 캡은 스푼 (spoon)을 포함하는 것인 방법.
  35. 청구항 32에 있어서, 상기 캡은 주사기 어댑터 (syringe adapter)인 것인 방법.
  36. 청구항 20에 있어서, 상기 방법은 주사기 어댑터를 개구부에 부착하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  37. 청구항 36에 있어서, 상기 방법은 주사기를 주사기 어댑터에 부착하는 단계 및 상기 용기로부터 일정량의 균질한 혼합물을 추출하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  38. 청구항 1에 있어서, 상기 용기는 얇고 유연한 폴리머, 선택적으로 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 또는 폴리프로필렌을 포함하는 것인 방법.
  39. 청구항 38에 있어서, 견고한 지지 튜브를 상기 용기에 삽입하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  40. 청구항 39에 있어서, 상기 고체 제형 및 액체를 상기 견고한 지지 튜브에 삽입하는 단계 및 후속하여 상기 고체 제형을 혼합하기 전에 상기 용기로부터 상기 견고한 지지 튜브를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  41. 청구항 32에 있어서, 둘러싸고 밀봉된 용기를 형성하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  42. 청구항 32에 있어서, 상기 용기 및 캡은 각각 독립적으로 의약품과 반응하지 않는 하나 이상의 불활성 물질로 구성되는 것인 방법.
  43. 청구항 1에 있어서, 상기 균질한 혼합물의 분액 (aliquot)을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  44. 청구항 1에 있어서, 상기 균질한 혼합물 또는 상기 균질한 혼합물의 분액을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하고, 이에 의해 상기 대상체를 치료하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  45. 청구항 44에 있어서, 상기 대상체는 소아 대상체 (pediatric subject) 또는 연하곤란 (dysphagia)을 앓고 있는 대상체인 것인 방법.
  46. 청구항 44에 있어서, 상기 대상체는 미생물 감염을 앓고 있는 것인 방법.
  47. 청구항 46에 있어서, 상기 미생물 감염은 미코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis)에 의해 야기되는 것인 방법.
  48. 청구항 1에 있어서, 상기 용기에 산제 블렌드 (powder blend)를 부가하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 산제 블렌드는 증점제를 포함하는 것인 방법.
  49. 청구항 48에 있어서, 상기 산제 블렌드는 상기 균질한 혼합물이 형성된 후에 상기 용기에 부가하는 것인 방법.
  50. 청구항 1에 있어서, 상기 대상체는 (a) 인간, (b) 비-인간 동물, (c) 임상 시험에 참여하고 있는 대상체, (e) 소아 대상체, 및/또는 (f) 노인 대상체 (geriatric subject)인 것인 방법.
  51. 증점제를 포함하는 산제 블렌드 (powder blend).
  52. 청구항 51에 있어서, 상기 증점제는 메틸셀룰로스, 중간 분자량 (medium molecular weight) 메틸셀룰로스, 또는 물에서 2%로 400 cP의 점도를 생성하는 증점제인 것인 산제 블렌드.
  53. 청구항 51에 있어서, 상기 산제 블렌드는 증점제, 당 또는 풍미제를 추가로 포함하는 것인 산제 블렌드.
  54. 대상체의 진료 현장에서 고체 제형을 균질한 혼합물로 변형시키는데 사용하기 위한 용기로서,
    a) 적어도 하나의 가요성 섹션,
    b) 상기 용기를 가역적으로 둘러싸고 밀봉하기 위한 수단, 및
    c) 눈금을 포함하는 용기.
  55. 청구항 54에 있어서, 상기 눈금은 0.5 ml 이하, 0.75 ml 이하, 1.0 ml 이하, 1.5 ml 이하, 2.0 ml 이하, 3.0 ml 이하, 4.0 ml 이하, 5.0 ml 이하, 또는 10 ml 이하, 0.5 ml, 0.75 ml, 1.0 ml, 1.5 ml, 2.0 ml, 3.0 ml, 4.0 ml, 5.0 ml 또는 10 ml의 증분으로 표시되는 것인 용기.
  56. 고체 제형으로부터 균질한 혼합물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
    a) 의약품을 포함하는 고체 제형을 수득하는 단계,
    b) 상기 고체 제형을 용기에 부가하는 단계,
    c) 상기 용기에 액체를 부가하는 단계,
    d) 상기 고체 제형을 액체와 혼합하여 상기 고체 제형을 분산, 붕해, 현탁 및/또는 용해하여 균질한 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며;
    상기 용기는 적어도 하나의 가요성 섹션을 포함하고, 상기 균질한 혼합물은 대상체에게 투여하기 위한 것이며,
    (a) 상기 대상체는 비-인간 동물이고,
    (b) 상기 대상체에게 투여되거나 또는 투여될 상기 의약품의 양은 상기 대상체의 특징에 의해 결정되고,
    (c) 하나 이상의 추가적인 고체 제형이 상기 용기에 부가되고,
    (d) 상기 대상체는 임상 시험에 참여하고 있고,
    (e) 상기 대상체는 소아 대상체이고, 및/또는
    (f) 상기 대상체는 노인 대상체인 것인
    고체 제형으로부터 균질한 혼합물을 제조하는 방법.
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