CN116472101A - 制备改良型剂型和相关组分的方法 - Google Patents

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CN116472101A CN202180073902.6A CN202180073902A CN116472101A CN 116472101 A CN116472101 A CN 116472101A CN 202180073902 A CN202180073902 A CN 202180073902A CN 116472101 A CN116472101 A CN 116472101A
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R·坦贾
J·A·斯卡里姆
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Abstract

提供了在包括护理环境的环境中由固体剂型制备均质混合物的方法。所述方法包括：获得包括药物产品的固体剂型；将所述固体剂型添加到具有至少一个柔性部分的容器中；将液体添加到所述容器中；将所述固体剂型与所述液体混合以分散、崩解、悬浮和/或溶解所述固体剂型，由此产生均质混合物。还提供了用于此类方法的容器和装置。

Description

制备改良型剂型和相关组分的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年9月1日提交的美国临时申请第63/073,049号和于2021年3月30日提交的美国临时申请第63/167,988号的优先权，所述美国临时申请中的每个申请的内容以全文引用的方式特此并入。
技术领域
本发明涉及例如在护理环境和其它环境中将固体剂型转化为均质混合物的方法。
背景技术
固体剂型是药物调配物的默认标准，尽管事实上显著百分比的群体需要服用部分剂量的固体剂型和/或不能吞咽片剂和胶囊。本发明提供了用于解决这些情况下的固体剂型缺点的方法。
发明内容
提供了一种由固体剂型制备均质混合物的方法，所述方法包括：
a)获得固体剂型，所述固体剂型包括药物产品；
b)将所述固体剂型添加到容器中；
c)将液体添加到所述容器中；
d)将所述固体剂型与所述液体混合以分散、崩解、悬浮和/或溶解所述固体剂型，由此形成所述均质混合物；
其中所述容器包括至少一个柔性部分，并且所述方法在受试者的护理点进行。
还提供了一种由固体剂型制备均质混合物的方法，所述方法包括：
a)获得固体剂型，所述固体剂型包括药物产品；
b)将所述固体剂型添加到容器中；
c)将液体添加到所述容器中；
d)将所述固体剂型与所述液体混合以分散、崩解、悬浮和/或溶解所述固体剂型，由此形成所述均质混合物；
其中所述容器包括至少一个柔性部分，并且所述均质混合物用于施用于受试者，
其中(a)所述受试者是非人动物或人，或(b)施用于所述受试者或将施用于所述受试者的所述药物产品的量是由所述受试者的特性确定的，或(c)一种或多种另外的固体剂型被添加到所述容器中，或(d)所述受试者正在参与临床试验，或(e)所述受试者是儿科受试者，或(f)所述受试者是老年受试者。
附图说明
下面描述的附图仅出于说明性目的，并且所述附图并不旨在限制本发明的范围。
图1、2和3描绘了可以用于本发明的方法的一次性袋。
图4A描绘了可以用于本发明的方法的容器。图4B和4C描绘了可以用于本发明的方法的支撑管。
图5描绘了可以用于本发明的方法的容器。
图6A描绘了可以用于本发明的方法的容器。图6B和6C描绘了图6A中描绘的连接到琥珀色处方瓶的相同容器。
图7和8描绘了可以用于本发明的方法的容器。
图9描绘了可以用于本发明的方法的容器和注射器适配器。
图10描绘了可以用于本发明的方法的具有可拆卸零件的容器。
图11描绘了可以用于本发明的方法的容器和片剂。
图12描绘了可以用于本发明的方法的容器和振动装置。
图13描绘了可以用于本发明的方法的容器和装置。
图14描绘了可以用于本发明的方法的具有电子装置的容器。
具体实施方式
应当理解，本文所采用的术语出于描述特定实施方式的目的，并且不旨在为限制性的。进一步地，尽管可以在实践或测试本发明中使用与本文所述的方法、装置和材料类似或等效的任何方法、装置和材料，但在本文中描述了某些方法、装置和材料。
对于前述实施方式(包括在编号段落中叙述的元件)，本文所公开的每个实施方式被设想为适用于其它公开的实施方式中的每个实施方式。此外，方法实施方式中叙述的元件可以用于本文所述的容器、粉末共混物或系统实施方式中。
定义
在本公开中使用冠词“一个/一种(a/an)”来指代一个或多于一个(即，至少一个)的所述冠词的语法对象。
“受试者”可以是人或非人动物。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
术语“治疗”就受试者而言，涵盖例如诱导疾病或病症的抑制、消退或停滞；或治愈、改善或至少部分减轻病症；或缓解、减轻、遏制、抑制、降低疾病或病症的严重程度、消除或基本上消除或减轻疾病或病症的症状。对受试者的疾病进展或疾病并发症的“抑制”意指预防或减少受试者的疾病进展和/或疾病并发症。
与疾病或病症相关的“症状”包括与疾病或病症相关的任何临床或实验室表现并且不限于受试者可以感觉或观察到的表现。
“向受试者施用”或“向患者施用”意指向受试者/患者给予、分配或应用药品、药物或补救措施以缓解、治愈或减轻与病状(例如，病理病状)相关的症状。施用可以是周期性施用。
如本文所使用的，当提及物质(例如，药物)的量时，“有效的”或“治疗有效的”是指足以产生所期望治疗应答的物质的量。在某些实施方式中，有效量是指在必要的剂量和时间段内有效实现所期望的治疗或预防结果的量。本发明的药物的治疗有效量可以根据如个体的疾病状态、年龄、性别和重量等因素以及药物在个体中引发所期望应答的能力而变化。治疗有效量涵盖治疗有益效果超过药物的任何毒性或有害效果的量。
本文所公开的任何范围意指所述范围内的所有百分位、十位和整数单位量作为本发明的一部分被具体地公开。因此，例如，0.01％至50％意指0.02、0.03……0.09；0.1；0.2……0.9；并且1、2……49％单位量被包括作为本发明的实施方式。
如本文所使用的，“均质混合物”是其中组合物在整个混合物中大致均匀的混合物。例如，由水和药物产品组成的均质混合物在被分成相等体积或重量的两部分之后可以具有相同量的药物产品或大致相同量的药物产品。如果例如差值为1％或更小(至少99％均质)、1.5％或更小(至少98.5％均质)、2％或更小(至少98％均质)、5％或更小(至少95％均质)或10％或更小(至少90％均质)，那么两个部分可以具有大致相同量的药物产品。因此，在本发明的实施方式中，均质混合物是至少90％均质、至少95％均质、至少98％均质、至少98.5％均质或至少99％均质的。
均质混合物在一定时间段后可能变成非均质的。均质混合物在混合步骤后立即变成均质的。在实施方式中，在混合步骤后，混合物是均质的至少持续1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、30分钟或1小时。此外，在一些实施方式中，如果混合物或悬浮液在较早的时间点是均质的，那么可以认为所述混合物或悬浮液是均质的，并且可以通过短暂地混合或摇动所述混合物或悬浮液来使其均质。
应当理解，固体可以同时溶解、分散、悬浮和/或崩解到液体中，使得固体的一些部分溶解在液体中，一些部分分散到液体中，一些部分悬浮到液体中，并且一些部分崩解到液体中。例如，分散到液体中的固体也可能具有溶解和/或崩解到液体中的固体的一些部分。
如本文所使用的，“用于施用于受试者的均质混合物”意指旨在或能够在稍后的时间点或在未来的多个时间点施用于受试者的均质混合物。此定义包括具有施用可能性但未实际施用的所制备的均质混合物。在一些实施方式中，所述方法进一步包括向所述受试者施用所述均质混合物。
在实施方式中，所述均质混合物是均质悬浮液。
术语“容器”在本文中被广泛使用。因此，容器包括但不限于袋、小袋、器皿、外壳、管、收纳器、给药辅助器、装置等。
在一些实施方式中，所述容器能够直立。在一个此类实施方式中，将吸杯结合到所述容器的底部。此吸杯提供支撑。
在一些实施方式中，所述容器内部的底部是半球形的、锥形的或圆锥形的。半球形的、锥形的或圆锥形的底部防止或最小化固体在容器底部的积聚。例如，具有角的容器将使固体积聚在角中。此外，半球形的、锥形的或圆锥形的底部允许在混合步骤期间与片剂充分接触。此类接触使固体剂型更快地崩解。
在实施方式中，容器包括用于可逆地封闭和密封所述容器的构件。用于可逆地封闭和密封容器的构件可以是帽。此类特征允许储存所制备的悬浮液以供未来使用。用于可逆地封闭和密封容器的构件优选地是防漏的或使泄漏最小化。通过用于可逆地封闭和密封容器的构件，有助于将容器和均质混合物或悬浮液储存在寒冷的温度下，如在冷冻箱或冰箱中。用于可逆地封闭和密封容器的构件可以是对儿童安全的。
图7示出了示例性非限制性实施方式。容器可以被成形为最大限度地吸引特定观众。例如，容器的外部可以被成形为动物，例如卡通人物，以吸引儿童。内部设计可以与本文所描述的其它实施方式保持不变。
在一些实施方式中，所述方法包括向受试者施用或已经施用均质混合物，直接从容器的开口施用于患者的口腔。
容器可以包括细长的锥形颈部。颈部可以具有刻度标记以指示所分配的体积。容器可以被倒置并挤压，以将所期望的量直接分配给患者。
在一些实施方式中，用于可逆地封闭和密封容器的构件(例如，帽)包括口腔匙。在一些实施方式中，用于可逆地封闭和密封容器的构件包括注射器适配器或被设计成容纳注射器适配器。此类注射器适配器允许口腔注射器尖端连接到容器上，并允许从所述容器中精确地抽取均质混合物。如此，解决了倾倒液体或将注射器浸入到容器中的挑战。
在一些实施方式中，容器包括外部手柄。此类手柄允许用一只手固持和操纵容器，从而允许用另一只手固持另一个装置，如给药杯或给药匙。
在实施方式中，所述容器包括内侧和外侧，其中所述内侧和/或所述外侧包括凸起、粗纹理、突起、环、螺旋、点、升高的表面和/或脊。此类特征对于牢固地固持容器(例如，防止容器滑动)或对于促进固体剂型的崩解是有用的。内侧通常是与液体或均质混合物接触的一侧。
在一些实施方式中，所述容器包括至少两个部分，第一部分具有第一室、第一开口和第二开口，并且第二部分具有第二室和第三开口，其中所述第二开口能够附接到所述第三开口并与其形成密封件，使得所述第一室和所述第二室形成更大的单个室。例如，容器可以具有可逆地可附接和可拆卸的底部和顶部。此类特征提供了共混固体剂型并移除均质混合物的益处。
在实施方式中，容器内衬有配合在所述容器内部的袋。此袋(例如，第二容器)可以在制备和分配剂量后被处理掉。因此，此容器可以在不洗涤和清洁的情况下使用。
在实施方式中，装置或容器具有融入其主体的颜色，或者用有色或不透明材料(如标记)包裹。这可以增加光不稳定药物在储存期间的稳定性。
容器或装置可以通过使用气体、辐射或任何其它常规方法进行消毒。
在一些实施方式中，容器是薄的、柔韧的并且柔性的，并且包括塑料薄膜、非织造织物或塑料纺织品或由其制成。塑料薄膜、非织造织物或塑料纺织品可以是聚乙烯，例如高密度聚乙烯(HDPE)、低密度聚乙烯(LDPE)、或线性低密度聚乙烯(LLDPE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、或聚丙烯、或其它柔韧聚合物或其混合物。
在一些实施方式中，容器包括硅酮、聚碳酸酯或聚苯乙烯或由其制成。
在实施方式中，容器可以与外壳或具有刚性主体的第二容器同时使用。容器可以插入到刚性外壳或第二容器中。可替代地，刚性外壳或第二容器可以插入到容器中作为支撑插入管。容器可以在一次使用后丢弃，而刚性外壳或第二容器可以冲洗或洗涤并重复使用。
在一些实施方式中，容器的开口由能够可逆地联接在一起的相对侧边限定。在一些实施方式中，开口由一对互补相对的密封条带组成，一个条带包括叶片组件，并且第二条带包括通道组件，并且当此类条带接合时，所述条带形成液体不可渗透的屏障。一个此类实例是易拉容器。所述容器可以包括挤压开口，以便在不插入固体支撑物的情况下将固体剂型和药物产品容易地插入到容器中。所述挤压开口可以通过使用更硬的材料或聚合物作为开口来实现。例如，可以使用HDPE。
在实施方式中，固体剂型通过力进行混合、分散、崩解、悬浮和/或溶解。术语“力”在本文中被广泛使用。因此，力包括但不限于搅动、振动、摇动、摩擦、机械压力或按压、剪切、撞击、弹跳、磨损和/或侵蚀。以上列表可以包括定义重叠的术语。例如，一些振动力也将被认为是摇动力，并且反之亦然。
在实施方式中，混合包括向容器施加力。在实施方式中，力可以是振动力、摇动力、机械力、摩擦力和/或容器的柔性部分的机械压力。力可以通过人来施加。可替代地，力可以通过机器来施加。在实施方式中，机器包括摇动机构、振动机构、用于提供机械力的机构、用于提供摩擦力的机构或用于提供机械压力的机构。
还提供了一种系统，所述系统包括本文所述的容器和能够向容器提供足以崩解固体剂型的力的机器。所述机器可以是电子装置。
在实施方式中，容器被插入到机器的室中。在实施方式中，机器通过一个或多个辊或活塞向容器施加机械力。所述力可以呈振荡运动和/或滚动运动的形式。
在一个实施方式中，装置或机器包含一个或多个能够对容器(和其中的固体剂型)施加力以帮助崩解固体剂型的辊。在一个实施方式中，装置或机器包含两个能够对容器(和其中的固体剂型)施加力以帮助崩解固体剂型的辊。在一些实施方式中，装置或机器包含用于增加或减少辊之间的距离的构件。在一些实施方式中，辊移动而容器静止。在其它实施方式中，容器移动而辊静止但仍可能旋转。辊的旋转可以由电动机控制，或者通过机械构件手动控制，例如通过可以由人旋转的杠杆，所述杠杆进而使辊旋转。辊的旋转还可以是由容器的移动引起的。
可以向容器(和其中的固体剂型)施加多种力。所公开的力的所有组合都是预期的。
例如，可以施加以下力的组合：
a)振动力和机械力；
b)振动力、摇动力和机械力；
c)振动力、摇动力、摩擦力和机械力；
d)振动力、摇动力、摩擦力、压力和机械力；
e)摇动力和机械力；
f)振动力、摇动力和机械力；
g)摇动力和机械力；
h)摩擦力和机械力；
i)摩擦力、摇动力和机械力；
j)压力和机械力；
k)压力、摇动力和机械力；
l)压力、摇动力、摩擦力和机械力；
m)摇动力和振动力；
n)摇动力、摩擦力和振动力；以及
o)摇动力、摩擦力、压力和振动力。
在实施方式中，如上文a)至o)小节中的任一个那样施加力。在另一个实施方式中，除了a)至o)小节的力中的任一个力之外，还施加轧制力。在另外的实施方式中，除了a)至o)小节的力中的任一个力之外，还施加压紧力。
机械力可以通过任何合适的方式提供，例如通过人手、辊或活塞。
可以同时或依次或以任何适于溶解、分散、悬浮和/或崩解固体剂型的顺序施加不同的力。在实施方式中，容器处于水平配置。这有利于在固体表面上滚动容器，以允许摩擦和其它力，由此打碎片剂。
在一些实施方式中，容器包括具有较薄壁厚的部分和具有较厚壁厚的第二部分。例如，容器的底部厚度可以为1mm-1.5mm，而上部厚度可以为2mm或更高。这提供了容器的允许人们更容易地按摩和打碎剂型的一部分。
在一些实施方式中，水是去离子水或蒸馏水。
在一些实施方式中，受试者是人、非人动物、正在参与临床试验、儿科受试者和/或老年受试者。
在一些实施方式中，防腐剂用于本发明的方法中，例如用于粉末共混物中。可以将一种或多种防腐剂添加到包含药物产品和液体的容器中。防腐剂可以减少或降低活性成分或赋形剂的氧化，并减少微生物的产生。一些示例性防腐剂包括抗菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、微稳定剂、杀微生物剂、苯酚醇、苯甲醇、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸丁酯、氯丁醇、间甲酚、氯甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、苯乙醇、对羟基苯甲酸丙酯、苯酚、苯甲酸、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯、苯甲酸钠、冰片和丙二醇。
在一些实施方式中，粘度调节剂或增稠剂用于本发明的方法中，例如用于粉末共混物中。可以将一种或多种粘度调节剂添加到包含药物产品和液体的容器中。一些示例性粘度调节剂包括瓜尔胶、纤维素凝胶、聚维酮、苯甲醇、聚乙二醇、山嵛酸和甘油的酯的共混物、甘油酯、乙二醇棕榈酸硬脂酸酯和二甘醇棕榈酸酯的混合物、羟丙基纤维素、麦芽糖糊精和干葡萄糖浆、羟基乙酸淀粉钠、预胶化玉米淀粉和水状胶体。
在一些实施方式中，消泡剂可以用于本发明的方法中，例如用于粉末共混物中。可以将一种或多种消泡剂添加到包含药物产品和液体的容器中。一些示例性消泡剂包括双苯基六甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、六甲基二硅氧烷、聚二甲基硅氧烷醇、己醇、异丙醇、四甲基癸炔二醇、二甲基硅油(约90％聚二甲基硅氧烷和10％二氧化硅(w/w)的混合物)、苯乙基二硅氧烷、苯基聚三甲基硅氧烷、石油馏出物、聚硅氧烷-7、丙醇、二甲基甲硅烷基化硅石、甲硅烷基化硅石和三甲基硅烷氧基硅酸酯。在实施方式中，消泡剂是醇(例如，鲸蜡硬脂醇)、不溶性油(例如，蓖麻油)、硬脂酸盐、聚二甲基硅氧烷和其它硅酮衍生物、醚或乙二醇。
在一些实施方式中，药物产品可以是例如甲氧氯普安(metoclopramide)、唑吡坦(zolpidem)、昂丹司琼(ondansetron)、氨氯地平(amlodipine)、阿托伐他汀(atorvastatin)、文拉法辛(venlafaxine)、卡维地洛(carvedilol)、硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulphate)、非索非那定(fexofenadine)、美托洛尔(metoprolol)、二甲双胍(metformin)、头孢克肟(cefixime)、厄贝沙坦(irbesartan)、双丙戊酸(divalproex)、阿昔洛韦(acyclovir)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、阿莫曲坦(almotriptan)、桂利嗪(cinnarizine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、瑞格列奈(repaglinide)、替米沙坦(telmisartan)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、比索洛尔(bisoprolol)、非索非那定、阿立哌唑(aripiprazole)、安非他命(amphetamine)、氯雷他定(loratadine)、多奈哌齐(donepezil)、苯海拉明(diphenhydramine)、扑热息痛(paracetamol)、依他普仑(escitalopram)、地氯雷他定(desloratadine)、去氨加压素(desmopressin)、依替唑仑(etizolam)、氯氮平(clozapine)、n-乙酰半胱氨酸(n-acetylcysteine)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、巴氯芬(baclofen)、氯硝安定(clonazepam)、拉莫三嗪(lamotrigine)、利扎曲坦(rizatriptan)、美洛昔康(meloxicam)、阿普唑仑(alprazolam)、莨菪碱(hyoscyamine)、布洛芬(ibuprofen)、泼尼松龙(prednisolone)、卡比多巴(carbidopa)、左旋多巴(levodopa)、法莫替丁(famotidine)、兰索拉唑(lansoprazole)、西沙必利(cisapride)、米氮平(mirtazapine)、利培酮(risperidone)、曲马多(tramadol)、阿塞那平(asenapine)、伐地那非(vardenafil)、睾酮、丁丙诺啡(buprenorphine)、纳洛酮(naloxone)、苯丁胺(phentermine)、苯海拉明、多潘立酮(domperidone)、司来吉兰(selegiline)、佐米曲坦(zolmitriptan)、奥氮平(olanzapine)、西替利嗪(cetirizine)、莫西沙星(moxifloxacin)、多西环素(doxycycline)、甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)、扑热息痛、阿米卡星(amikacin)、卷曲霉素(capreomycin)、环丝氨酸(cycloserine)、乙硫异烟胺(ethionamide)、卡那霉素(kanamycin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、利奈唑胺(linezolid)、对氨基水杨酸(p-aminosalicylic acid)或链霉素(streptomycin)。其它药物产品的实例可以在《WHO儿童基本药物示范目录(WHO Model List of EssentialMedicines for Children)》(2015年4月),可在www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/EMLc2015_8-May-15.pdf？ua＝1中找到，所述文献以引用方式特此并入。
药物产品中的药物可以呈任何合适的形式，包括但不限于药物的药学上可接受的盐或药物的衍生物。在这方面，术语“药学上可接受的盐”是指药物的相对无毒的无机和有机酸或碱加成盐。例如，一种制备此类盐的方式是用无机碱对药物进行处理。
在一些实施方式中，方法包括向容器中添加第二药物产品，任选地在所述方法的步骤b)中。第二药物产品可以是第二固体剂型，或者第二药物可以是与第一药物相同的固体剂型。在其它实施方式中，将多于两种药物产品添加到容器中，任选地在所述方法的步骤b)中。
任何中等分子量的甲基纤维素增稠剂都可以用于本发明的方法和调配物中，例如用于粉末共混物中，包括MethocelTM A4C Premium。
在一些实施方式中，容器被消毒。容器可以提供在消毒小袋中。
本公开允许例如在医院环境中通过饲管给药。本公开还允许精确给药固体剂型的部分剂量。如果稳定性数据允许，那么可以储存此类部分剂量。
向吞咽困难的患者施用某些口服剂型的挑战已存在数十年。多个装置在本领域中是已知的。然而，本文所公开的方法提供了一种独特的解决方案，所述解决方案目前没有被实践，例如，由健康护理专业人员实践，或者在其它领域(如兽医、精准医学、患者顺应性和临床试验)中实践。
本文描述了粉末共混物，所述粉末共混物在与水接触时增稠以提供所期望的粘度。这有助于制备和保持均质悬浮液。在此过程中必须控制增稠和粘度，并且本文所述的调配物允许适当的控制。本文所述的调配物还为患者提供了良好的味道和良好的感官性质。
许多口服片剂通常与240ml水一起摄入，以确保其在胃肠道中崩解并随后经历溶解。在这些片剂的溶解测试期间，需要900mL的水性介质。本发明的方法允许将这些片剂均匀地崩解和分散在5ml-15ml水或其它液体中。利用允许混合并确保形成均质分散体的设备。此设备利用搅拌和混合的原理来模拟消化期间的胃。在使用此设备期间，悬浮液的粘度逐渐增加以允许水渗透到片剂中。
所公开的发明具有许多不同的应用，包括但不限于护理点、兽医、精准医学、顺应性增强和临床试验。因此，在一些实施方式中，所述方法适用于护理环境、兽医环境、精准医学、顺应性增强或临床试验环境或在其中实践。
通过使用本文公开的方法和装置，可以促进向宠物和家畜施用固体剂型。片剂可以转化为悬浮液。这些悬浮液可以用肉和鱼调味剂调味，或者与宠物食品混合。不同的动物和物种具有不同的体重和其它特性，并且因此需要不同量的活性成分。本文公开的方法和装置允许使用合适的剂量。更大的装置和液体量(例如1升、500ml或100ml)允许更大规模的剂量制备。例如，为了治疗肺结核，必须向大象饲喂大剂量的药物。
在如何解决药物应答的可变性方面，药物开发与临床医学之间存在不一致。药物开发采用“一刀切(one-dose-fits-all culture)”文化，因为研究太多不同的剂量和太多不同类型的患者是不切实际且成本高昂的。精准给药将变得更加复杂。经济实惠的组学技术(例如，基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学)已经改善了医学成像，允许对肠道微生物组进行快速病理学测试和表征，允许对生物样品进行卓越分析，并且提供了用于分析“大数据”的强有力的计算工具。这些都是推进精准给药的重要因素。对药物应答的个体间和个体内变异性的理解现已超越简单的患者协变量(例如，年龄、性别、体重等)以包括药代动力学和药效学的“隐藏”生理学和分子决定因素——器官大小、血流量、DMET活性、炎性状态、肠道微生物组、分子靶标的遗传学等。
精准医学要求基于多种因素滴定测量口服剂量。然而，口服剂型(如口服片剂)仅在少数选定的强度下可用。本文公开的方法和装置允许精确和灵活的剂量滴定测量。例如，施用于或将施用于受试者的药物产品的量可以由患者的特性决定。此类特性可以包括受试者的基因、环境和生活方式以及年龄、性别、先前存在的病状和其它相关特性。在此类应用中，所施用的药物产品的量通常将与固体剂型中的药物产品的量不同，以便提供药物产品的精准量。
患者通常需要服用多种药物。这些药物通常需要一次施用一种，以克服患者吞咽口服剂型(如丸剂或片剂)的困难。此问题适用于儿童。本文公开的方法和装置可以允许多个片剂同时转化成单一悬浮液或混合物。施用此悬浮液或混合物，使得避免了单独药物的多次施用。作为结果，增强了患者对治疗方案的顺应性。在护理环境中，将多种药物、药物产品或活性成分组合起来也是有益的。例如，护士可以利用所公开的方法和装置更有效地施用多种药物或施用精准剂量。
在早期临床开发期间，活性药物成分(API)供应通常是非常有限的。然而，在单次递增剂量(SAD)研究和多次剂量递增(MAD)研究中，需要多种药物强度。目前的实践包括：(1)制备多种强度的固体剂型；(2)不同强度的“瓶中粉末”(施用前重构)；以及(3)不同强度的“胶囊中粉末”以适应试验需要。这些选项中的每一个都需要进行至少3-6个月的稳定性研究。在昂贵且耗时的储存持续时间，每种强度的片剂必须表现出足够的稳定性和溶解特性。此外，对于瓶中粉末，证明粉末与稀释剂之间的充分混合也是重要的。
本文公开的方法和装置允许制备一种强度的片剂，并且可以使用不同的等分试样来满足研究中所需的不同剂量的需要。可替代地，可以使用本文公开的方法和装置，例如，通过添加所需量的API粉末并与稀释剂混合。不需要长期稳定性数据，因为剂量制备发生在给药前。所述制剂也可以储存在本文公开的装置中，并且在第二天使用。
通常，在受试者摄入固体剂型随后摄入8盎司水的情况下进行临床试验。此水量确保固体剂型在胃介质中崩解和分散。这提供了药物被吸收的最大机会。API的大部分吸收发生在小肠(十二指肠、空肠和回肠)中。由于存在用于吸收营养物和药物的微绒毛，所以小肠具有最大的表面积。乳化剂(如胆汁盐)也存在于小肠中。这些乳化剂有助于溶解并且随后吸收于小肠中。
在常规的家庭环境中，患者可能不会用8盎司水摄入药物。摄入时间的可变性和胃内容物的可变性也可能影响摄入片剂的崩解和溶解。本文公开的方法和装置将固体剂型转化为均质混合物或悬浮液，即，完成崩解和分散并且不受胃可变性的影响。因此，当胃内容物转移到小肠中时，总剂量可被吸收。这对于治疗边缘狭窄的药物尤为重要。避免了由于胃的生理变化而引起的任何可变性。还可能的是，由于这种剂量递送的效率，整体摄入剂量减少，这将导致成本节约。
许多固体剂型包括指导患者或护理人员压碎片剂并且与半固体食物混合或将胶囊内容物撒在半固体食物上并混合的说明。本文公开的方法和装置允许悬浮药物与半固体食物混合。在一些实施方式中，所述装置具有可移除的下半部分。这允许使用匙将内容物从装置转移到口腔。半固体食物包括但不限于婴儿配方奶粉、苹果酱、鳄梨、香蕉和罐装水果。
本文公开的方法和装置允许患者或护理人员模仿人类胃的搅动运动，但使用更大的力和频率。这允许液相与片剂中存在的超级崩解剂之间更快和更紧密的接触，这导致片剂快速崩解以形成悬浮液。
通常，提交给监管机构的新药申请需要包括儿科调查计划。此类计划需要儿科友好的调配物来进行早期开发研究。本文公开的方法和装置提供了用于进行这种早期开发工作的理想解决方案。
参考图2，其描绘了具有刻度线的管状袋(右)和两个带腔室的袋(左)。可以混合悬浮液，然后在室1与室2之间平均分配。两个带腔室的袋具有位于袋中间的散列标记下方的接缝。位于散列标记上方的混合室3没有中心接缝，并且可以用于混合悬浮液，并有助于在室1与室2之间均匀分配悬浮液。可以在右侧剪断袋底部以释放室1的内容物(即，悬浮液的一半)，或在左侧剪断袋底部以释放室2的内容物(即，悬浮液的另一半)。
参考图3，其描绘了类似于图1和2的两个带腔室的袋。包括显示两个下室中的悬浮液水平的线。
参考图4A，其描绘了容器。图4B和4C描绘了用于本文公开的容器的更坚硬的第二容器或支撑插入管。此支撑管为容器的主体提供了刚性。这些支撑管有助于将片剂和液体介质引入到容器中。支撑管可以优选地具有允许平滑插入的锥形端。支撑管可以包括帽或注射器适配器。支撑管可以具有封闭底部(图4B)或开放底部(图4C)。支撑管还可以用于帮助倒出容器的内容物。
参考图5，其描绘了容器的可挤压开口。
参考图6A，其为具有平坦底部、带螺纹的颈部和柔性硅酮主体上的刻度标记的容器。此容器的螺纹可以连接到处方瓶(如18mm琥珀色处方瓶)，如图6B和6C所例示的。
参考图7。图7A描绘了具有中间平坦和笔直开口的容器。图7B描绘了具有中间曲线和笔直开口的容器。图7C描绘了具有中间平坦和笔直开口的容器。图7D描绘了具有笔直开口的容器。
参考图9，其描绘了注射器适配器和用于从容器中移除均质混合物或悬浮液的方法的步骤。
本公开通过以下实施例进一步说明，所述实施例不应被解释为将本公开的范围或精神限制于本文中所描述的具体步骤内。应当理解，提供实施例以说明某些实施方式，并且不意图由此限制本公开的范围。应当进一步理解，在不脱离本公开的主旨和/或所附权利要求书的范围的情况下，可以诉诸本领域的技术人员可以想到的各种其它实施方式、修改和其等同物。
实施例1
由于片剂或胶囊尺寸大、适口性差并且缺乏正确的剂量强度，因此固体剂型调配物使许多患者(尤其是儿童)失望。临床结果往往是缺乏依从性和治疗失败。吞咽困难不仅仅是儿科问题。其它患者亚群体(如老年人或因中风而虚弱的人)也可能受益于专门为儿童设计的调配物。
目前有多种用于打碎、压碎或粉碎固体剂型的方法。例如，压碎装置、分割装置、研磨装置和粉碎装置是可用的，但是每个都有缺点。
使用通常用于打碎、压碎或粉碎固体剂型的方法的问题包括但不限于：(1)不包含压碎的片剂，并且压碎片剂的行为伴随有溢出/损失；(2)在大多数情况下，由压碎片剂得到的粉末是不均质的，并且含有粒度的巨大变化；(3)如果施用此粉末的一部分(等分试样)，那么不能保证施用所期望的剂量；(4)涉及多个步骤，包括冲洗不同的设备零件；以及(5)这些技术对于每天重复而言都是乏味的。此外，活性成分可能不会均匀分布在片剂中。(Wagner-Hattler 2020)。
在一项研究中，94名健康志愿者每人分到十片25mg的氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)片剂。总共有1752片剂被手动分割，并且41.3％偏离理想重量超过10％，并且12.4％偏离理想重量超过20％。(McDevitt 1998)。
在另一项研究中，研究了医院环境中护士对剂型的处理。发现包括：(1)在40个片剂处理中，25个(62.5％)片剂被切割，12个(30％)被分散，一个(2.5％)被压碎，一个(2.5％)用手打碎，并且一个(2.5％)处理是首先将片剂分成两半，并且然后分散；(2)在25个片剂的处理中有三个(11.5％)必须重复操作，其中片剂已经被分割；(3)在两种情况下，片剂在分割时破碎，而在第三种情况下，片剂分割不均匀；以及(4)在这些处理中的另外九个(34.6％)中，当片剂分割时还产生了可见的粉末。(Richey 2013)。
在以下实施例中，使用可商购获得的片剂分割器(沃尔格林公司(Walgreens))将600mg TBI-223速释(IR)片剂分成四份，以检验此类方法的准确性。
结果：
最初将整个片剂分割成两半，然后将第一个半部分和第二个半部分分割，产生四份。第一个半部分的分割导致大小不等，并且包括片剂材料的显著压碎。将第二个半部分分割导致压碎减少，但两部分的大小仍然不相等。对四个部分进行称重，并且然后通过UV吸光度用分光光度法确定TBI-223的量。下表1中示出了分割部分的重量。
此外，将完全完整的片剂崩解并在0.1N HCl中稀释，并且通过聚醚砜(PES)注射器过滤器过滤并且通过UV分析。完整片剂结果为理论值的99.8％(理论值＝600mg)。这表明所述技术适于被评估的产品。随后对来自所分割片剂的四个部分进行相同的步骤，并且数据在表1中示出，其示出了在重量和UV测试两者中非常差的再现性。如通过目视观察、各部分的重量和UV分析所证明，片剂的四个部分在大小、重量和TBI-223含量上有很大不同。四个部分的相对标准偏差(RSD)为33.5。这种细分和给药方式将是一种不可接受的方式，因为样品之间活性成分的量存在差异。
表1
重量 理论值的百分比
完整片剂 0.75127g 99.8
所分割片剂的部分1 0.12903g 66.9
所分割片剂的部分2 0.27129g 141.8
所分割片剂的部分3 0.19327g 101.0
所分割片剂的部分4 0.15267g 80.6
实施例2
将TBI-223IR 600mg片剂和10mL水在硅胶管中混合，并且使片剂完全崩解。然后添加14mL糖浆NF。这不是按体积制备的，并且最终体积为大约25mL。
还制备了由10mL水和14mL糖浆NF组成的安慰剂。
使用5mL Baxa口服给药注射器移除四份4mL等分试样的悬浮液，并且通过HPLC测试等分试样的效力。数据在表2中示出。
据发现，用此方法没有将糖浆NF防腐剂(对羟基苯甲酸甲酯)从TBI-223峰中分离出来。因此，从样品结果中减去安慰剂结果(干扰)。使用此方法，结果略高(106％，可能是因为不是按体积制备的悬浮液)，但四份被测等分试样的相对标准偏差(RSD)极好(1.1％)。
因此，本发明的发明人已经证明，与如实施例1中的简单分割片剂相比，递送由TBI-223IR片剂制备的悬浮液是递送部分剂量的优越方式。与实施例1中RSD为33％的分割片剂部分剂量相比，通过悬浮液递送的部分剂量的RSD为1.1％。因此，通过悬浮液递送的部分剂量的样品再现性极好。
表2
体积 理论值的百分比
所分散片剂的部分1 4ml 107.0
所分散片剂的部分2 4ml 105.5
所分散片剂的部分3 4ml 105.1
所分散片剂的部分4 4ml 107.3
实施例3
如实施例1所述，将200mg普托马尼(pretomanid)片剂分割。然后通过HPLC测试每个部分的普托马尼含量。
结果：
如通过目视观察、各部分的重量和HPLC分析所证明，片剂的四个部分在大小、重量和普托马尼含量上有很大不同。数据在表3中示出。由于患者之间的差异，这是一种不良的细分和患者给药方式。结果类似于实施例1中用TBI-223片剂证明的结果。
表3
重量 理论值的百分比
所分割片剂的部分1 92.5g 90.0
所分割片剂的部分2 106.5g 102.8
所分割片剂的部分3 131.4g 128.9
所分割片剂的部分4 79.5g 77.1
实施例4
制备了以下制剂。制剂A、B和C中使用的粉末混合物是0.55g中等分子量的甲基纤维素增稠剂(MethocelTM A4C)、2g蔗糖和2g人工调味的饮料混合物(其包括以下成分：糖、果糖、柠檬酸、抗坏血酸、麦芽糖糊精、磷酸钙、瓜尔胶和黄原胶、酸式焦磷酸钠和丁基化羟基茴香醚(BHA))。
制剂A：
1.将粉末混合物转移到具有TBI-223IR 600mg片剂和20mL水的硅酮旋帽袋中。
2.对袋进行加帽，同时轻轻挤压以去除一些顶部空间空气。
3.将袋中的内容物混合并按摩，以润湿所有固体。
4.将片剂持续混合并用手按摩，直到片剂材料完全崩解并获得均匀的悬浮液为止。片剂材料在约14分钟内完全崩解。
制剂B：
1.将粉末混合物转移到具有TBI-223IR 600mg片剂和20mL水的硅酮旋帽袋中。
2.对袋进行加帽，同时轻轻挤压以去除一些顶部空间空气。
3.将袋中的内容物混合并按摩，以润湿所有固体。
4.使用匙(可以使用任何坚硬的物体)，通过向下和用力的研磨运动在袋中将片剂压碎。
5.将所得混合物混合并用手按摩，直到获得均匀的悬浮液，这发生在约6-7分钟内。
制剂C：
1.将粉末混合物转移到具有TBI-223IR 600mg片剂和20mL水的硅酮旋帽袋中。
2.对袋进行加帽，同时轻轻挤压以去除一些顶部空间空气。
3.将袋中的内容物混合并按摩，以润湿所有固体。
4.将混合物静置15分钟。
5.通过向下和用力的研磨运动，将剩余片剂在袋中用匙压碎。
6.将所得混合物混合并用手按摩，直到在约4-5分钟内获得均匀的悬浮液为止。
在制剂A、B和C中，最快的技术是用匙或其它坚硬的物体在硅酮袋中压碎片剂，这可以在不到10分钟内完成。
在制剂D、E、F和H中使用的粉末混合物是0.27g中等分子量的甲基纤维素增稠剂(MethocelTM A4C)、2g蔗糖和2g人工调味的饮料混合物()。
制剂D：
1.将粉末混合物转移到具有TBI-223IR 600mg片剂和20mL水的硅酮旋帽袋中。
2.将袋中的内容物混合并按摩，以润湿所有固体。
3.将混合物静置约4-5分钟，然后将片剂简单混合并用手按摩，但片剂没有崩解。在静置另外4-5分钟后，片剂仍未崩解。直到总计大约23分钟，片剂才完全崩解。
制剂E：
1.将TBI-223IR 600mg片剂和20mL水添加到硅酮旋帽袋中。
2.将袋中的内容物混合并按摩，以润湿所有固体。
3.将混合物静置约4-5分钟。
4.将片剂混合并用手按摩，直到片剂材料完全崩解并获得均匀的悬浮液为止。片剂材料在不到30秒内完全崩解。
5.添加粉末混合物并混合，并且用手按摩片剂，直到在约1分钟内获得均匀的悬浮液为止。
制备F：
1.将粉末混合物转移到具有TBI-223IR 600mg片剂和20mL水的硅酮旋帽袋中。
2.将袋中的内容物混合并按摩，以润湿所有固体。
3.将混合物静置约30分钟，在简单混合并用手按摩片剂后，片剂完全崩解。
制备G：
1.将25mg USP氯噻酮(Chlorthalidone)片剂和8mL水添加到细长奶嘴中并混合。经崩解的片剂混合物几乎立即形成。
制剂H：
1.将TBI-223IR 600mg片剂和20mL水添加到硅酮旋帽袋中。
2.将混合物静置约3分钟，并且然后将片剂简单混合并用手按摩30秒，并且将混合物静置另外2分钟。在简单混合和按摩后，片剂完全崩解并且在约5分钟后获得均匀的悬浮液。
3.添加粉末混合物并将内容物混合并用手按摩，直到在约2分钟内获得均匀的悬浮液为止。
在上述制剂中的每种制剂中，可以使用给药匙或注射器移除一定剂量的混合悬浮液。
上述结果表明，相较于如制剂D所例示的在分散固体剂型之前添加粉末混合物，如制剂E所例示的在添加粉末混合物之前分散固体剂型由此形成均匀悬浮液是优选的。
实施例5
向图1或图2左侧示出的一次性袋中添加片剂和10ml水。用手机械混合一次性袋中的内容物，例如通过挤压剂型以打碎片剂。刻度线用于测量可以施用于患者的均质悬浮液的一半的等分试样(约5ml)。可替代地，可以添加一定量的水，使得添加到袋中的内容物的总体积为10ml，并且可以向患者施用5ml的均质悬浮液。
实施例6
向图1或图2左侧示出的一次性袋中添加片剂以及由甲基纤维素增稠剂和糖以及人工调味剂和10ml水组成的粉末共混物。用手机械混合一次性袋中的内容物，例如通过挤压剂型以打碎剂型，从而形成均质悬浮液。刻度线用于测量可以施用于患者的均质悬浮液的一半的等分试样(约5ml)。可替代地，可以添加一定量的水，使得添加到袋中的内容物的总体积为10ml，并且可以向患者施用5ml的均质悬浮液。
实施例7
向图1或图2右侧示出的一次性袋中添加片剂和10ml水。用手机械混合一次性袋中的内容物，例如通过挤压剂型以打碎片剂。袋底部具有两个相同的室。处理悬浮液，使得每个室包含相同的体积，使得从一侧递送代表总量的一半。一个室中的均质悬浮液的部分可以施用于患者。
实施例8
向图1或图2右侧示出的一次性袋中添加片剂以及由甲基纤维素增稠剂和糖以及人工调味剂和10ml水组成的粉末共混物。用手机械混合一次性袋中的内容物，例如通过挤压剂型以打碎剂型，从而形成均质悬浮液。袋底部具有两个相同的室。处理悬浮液，使得每个室包含相同的体积，使得从一侧递送代表总量的一半。一个室中的均质悬浮液的部分可以施用于患者。
实施例9
所使用的给药辅助器包括薄的、柔韧的、柔性的圆底袋，所述圆底袋具有位于顶部处的开口。还使用具有至少2个开口的刚性锥形管。刚性锥形管被插入到给药辅助器中。然后将药物产品和液体插入到刚性锥形管的开口中。类似于图4C所示的外壳，刚性锥形管具有位于顶部和底部上的开口。因此，当刚性锥形管从给药辅助器中移除时，基本上所有药物产品和液体都保留在给药辅助器中。将药物产品和液体在给药辅助器中混合以形成均质悬浮液。
实施例10
在没有电子装置辅助的情况下，某些患者群体可能难以通过物理处理来崩解和分散片剂。因此，对辅助此过程的电子装置进行评估。使用手动物理处理和机器物理处理在液体介质中崩解和分散片剂所需的时间量如下所述进行计算和比较。
A.使用人工操作的容器
向图11描绘的容器中添加普托马尼200mg片剂，随后添加10mL水。此容器由柔性材料制成，并且形状类似于图7D描绘的容器。通过在人的拇指与手指之间摇动、按压、摩擦和按摩片剂来混合装置中的片剂和水。大约2分钟后，片剂崩解并均质地分散在水中。
B.振动装置
使用型号为S10100-50的电子振动器Bombombda来提供用于分散片剂的振动力。向部分A中描绘的相同容器中添加普托马尼200mg片剂，随后添加10mL水。如图12所示的，将容器插入到振动器中，并接通振动器。振动的频率远远大于通过手动摇动所能实现的频率。
令人惊讶地发现，即使在用振动器混合3分钟后，片剂也未能崩解和分散。
C.涡旋摇动器
向上述部分A中描绘的相同容器中添加普托马尼200mg片剂和10mL水。将容器安装在涡旋摇动器(Thermolyne Maxi Mix，赛默飞世尔科技公司(Thermo FisherScientific))上。涡流摇动器的混合机构包括水和片剂的振动、摇动、表面侵蚀、剪切、摇动和摩擦。2.5分钟后制备均质悬浮液。令人惊讶地发现，用于分散片剂的有效装置需要多个混合机构。
实施例11
使用如图13示出的包括两个辊的装置。这些辊同时转动但方向相反。杠杆可以沿顺时针和逆时针方向转动，以在容器上施加机械力。这允许均匀混合片剂。
实施例12
向容器中添加片剂以及由甲基纤维素增稠剂和糖以及人工调味剂和10ml水组成的粉末共混物。容器附接到电机，所述电机向容器的柔性部分提供振动力、摇动力、机械力、摩擦力和/或机械压力中的一种或多种。图14描绘了容器和电机的实施例。此机器包括帽、用于片剂分散的硅酮室、振动单元和支架。
实施例13
如表4所述制备粉末共混物。
参考文献
McDevitt JT,Gurst AH,Chen Y.片剂分割的准确性(Accuracy of tabletsplitting.)《药物疗法(Pharmacotherapy)》.1998；18(1):193-197。
Richey,Roberta H等人“处理药物以达到所需剂量是儿科实践固有的，但没有指南或证据支持(Manipulation of drugs to achieve the required dose is intrinsicto pediatric practice but is not supported by guidelines or evidence.)”《BMCPediatrics(BMC儿科)》第13卷81.2013年5月21日。
Sharma N,Pahuja S和Sharma N:速释片：综述(Immediate release tablets:areview.)《国际药物科学与研究杂志(Int J Pharm Sci&Res)》2019；10(8):3607-18.doi:10.13040/IJPSR.0975-8232.10(8).3607-18。
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***
应当理解，本发明不限于上文所描述的本发明的特定实施方式，因为可以对特定实施方式作出变化且其仍落入所附权利要求书的范围内。
本发明将由以下编号的段落进一步描述，但不限于所述段落：
1)一种由固体剂型制备均质混合物的方法，所述方法包括：
a)获得固体剂型，所述固体剂型包括药物产品；
b)将所述固体剂型添加到容器中；
c)将液体添加到所述容器中；
d)将所述固体剂型与所述液体混合以分散、崩解、悬浮和/或溶解所述固体剂型，由此形成均质混合物；
其中
所述容器包括至少一种柔性部分，并且
所述方法在受试者的护理点进行，和/或
将一种或多种另外的固体剂型添加到所述容器中，和/或
其中所述均质混合物用于施用于受试者，并且
(i)所述受试者是人或非人动物；
(ii)施用于所述受试者或将施用于所述受试者的所述药物产品的量是由所述受试者的特性确定的；
(iii)所述受试者正在参与临床试验；
(iv)所述受试者是儿科受试者；或者
(v)所述受试者是老年受试者。
2)根据段落1所述的方法，其中所述均质混合物是均质悬浮液。
3)根据段落1或2所述的方法，其中所述固体剂型在步骤d)中分散。
4)根据段落1至3中任一项所述的方法，其中所述液体是水，任选地1ml-50ml、1ml-20ml、1ml-10ml或1ml-5ml的水。
5)根据段落1至4中任一项所述的方法，其中所述药物产品是速释(IR)片剂、口服溶解片剂(ODT)或可分散片剂(DT)。
6)根据段落1至5中任一项所述的方法，其中所述固体剂型包括崩解剂。
7)根据段落1至6中任一项所述的方法，其中所述混合包括向所述容器施加力。
8)根据段落7所述的方法，其中所述力是振动力、摇动力、机械力、摩擦力和/或机械压力。
9)根据段落7或8所述的方法，其中所述力被施加到所述容器的所述柔性部分。
10)根据段落7至9中任一项所述的方法，其中所述力由人施加，任选地其中所述人是所述受试者。
11)根据段落7至9中任一项所述的方法，其中所述力由机器施加。
12)根据段落11所述的方法，其中所述机器包括摇动机构、振动机构、用于提供机械力的机构、用于提供摩擦力的机构和/或用于提供机械压力的机构。
13)根据段落11或12所述的方法，其中所述力至少是机械力和振动力。
14)根据段落1至13中任一项所述的方法，其中所述容器包括刻度，任选地其中所述刻度的增量为0.5ml或更少、0.75ml或更少、1.0ml或更少、1.5ml或更少、2.0ml或更少、3.0ml或更少、4.0ml或更少、5.0ml或更少、或10ml或更少、0.5ml、0.75ml、1.0ml、1.5ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml或10ml。
15)根据段落1至14中任一项所述的方法，其中所述容器包括第一室、第二室和混合室，其中所述第一室和所述第二室具有相等的体积，并且所述第一室与所述混合室连接，并且所述第二室与所述混合室连接。
16)根据段落15所述的方法，其进一步包括分配所述均质混合物，使得在所述第一室和所述第二室中存在相等的体积。
17)根据段落15-16中任一项所述的方法，其进一步包括向有需要的患者施用来自所述第一室的所述均质混合物，或者从所述第一室转移所述均质混合物。
18)根据段落1至17中任一项所述的方法，其中所述固体剂型是固体口服剂型。
19)根据段落1至18中任一项所述的方法，其中所述至少一个柔性部分包括柔性膜，例如，聚乙烯膜或硅酮膜。
20)根据段落1至19中任一项所述的方法，其中所述容器包括位于顶端上的开口。
21)根据段落20所述的方法，其中所述开口由能够可逆地联接在一起的相对侧边限定。
22)根据段落21所述的方法，其中所述相对侧边在两个拐角处相遇，并且所述边是更坚硬的柔性膜，使得在施加压力时向两个边同时施加此类压力使得形成更大的开口。
23)根据段落1至22中任一项所述的方法，其中所述容器不含刚性部分。
24)根据段落1至23中任一项所述的方法，其中所述容器的至少一个外表面包括平坦表面。
25)根据段落1至24中任一项所述的方法，其中所述容器包括外底端，所述外底端包括用于直立的构件，任选地其中所述用于直立的构件是吸杯或稳定基座。
26)根据段落1至25中任一项所述的方法，其中所述容器包括内底端，所述内底端包括锥形底部、半球形底部或圆锥形底部。
27)根据段落1至26中任一项所述的方法，其中所述容器包括手柄。
28)根据段落1至27中任一项所述的方法，其中所述容器包括至少两个部分，第一部分具有第一开口和第二开口，并且第二部分具有第三开口，其中所述第二开口能够附接到所述第三开口并与其形成密封件以形成所述容器。
29)根据段落1至28中任一项所述的方法，其中所述容器包括内侧和外侧，其中所述内侧和/或所述外侧包括凸起、粗纹理、突起、环、螺旋、点、升高的表面和/或脊。
30)根据段落1至29中任一项所述的方法，其中所述容器是有色的或不透明的，以防止光穿透，或者所述容器是非半透明的，任选地其中所述光是紫外光。
31)根据段落1至30中任一项所述的方法，其中所述容器包括用于可逆地封闭和密封所述容器的构件。
32)根据段落1至31中任一项所述的方法，其中所述容器包括开口和能够可逆地关闭所述开口的帽。
33)根据段落32所述的方法，其中所述帽是螺纹帽，并且所述开口是螺纹开口，使得当所述容器关闭时，所述帽和所述开口形成密封件。
34)根据段落32至33中任一项所述的方法，其中所述帽包括匙。
35)根据段落32至33中任一项所述的方法，其中所述帽是注射器适配器。
36)根据段落20至35中任一项所述的方法，其中所述方法包括将注射器适配器附接到所述开口。
37)根据段落20、35至36中任一项所述的方法，其中所述方法包括将注射器附接到所述注射器适配器，并从所述容器中抽取一定量的所述均质混合物。
38)根据段落1至37中任一项所述的方法，其中所述容器包括薄柔韧聚合物，任选地，聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚丙烯。
39)根据段落1至38中任一项所述的方法，其进一步包括将刚性支撑管插入到所述容器中。
40)根据段落1至39中任一项所述的方法，其进一步包括将所述固体剂型和所述液体插入到所述刚性支撑管中，并且随后在混合所述固体剂型之前从所述容器中移除所述刚性支撑管。
41)根据段落1至40中任一项所述的方法，其进一步包括形成封闭和密封的容器。
42)根据段落1至41中任一项所述的方法，其中所述容器和所述帽各自独立地由一种或多种不与所述药物产品反应的惰性材料组成。
43)根据段落1至42中任一项所述的方法，其进一步包括分离所述均质混合物的等分试样。
44)根据段落1至43中任一项所述的方法，其进一步包括向有需要的受试者施用所述均质混合物或所述均质混合物的等分试样，由此治疗所述受试者。
45)根据段落44所述的方法，其中所述受试者为儿科受试者或患有吞咽困难的受试者。
46)根据段落44或45所述的方法，其中所述受试者患有微生物感染。
47)根据段落46所述的方法，其中所述微生物感染是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)引起的。
48)根据段落1至47中任一项所述的方法，其进一步包括将粉末共混物添加到所述容器中，其中所述粉末共混物包括增稠剂。
49)根据段落48所述的方法，其中在形成所述均质混合物之后，将所述粉末共混物添加到所述容器中。
50)一种粉末共混物，其包括增稠剂。
51)根据段落50所述的粉末共混物，其中所述增稠剂是甲基纤维素、中等分子量甲基纤维素或在2％下在水中产生400cP粘度的增稠剂。
52)根据段落50或51所述的粉末共混物，其中所述粉末共混物进一步包括增稠剂、糖或调味剂。
53)一种用于在受试者的护理点将固体剂型转化成均质混合物的容器，所述容器包括：
a)至少一个柔性部分；
b)用于可逆地封闭和密封所述容器的构件；以及
c)刻度。
54)根据段落53所述的容器，其中所述刻度的增量为0.5ml或更少、0.75ml或更少、1.0ml或更少、1.5ml或更少、2.0ml或更少、3.0ml或更少、4.0ml或更少、5.0ml或更少、或10ml或更少、0.5ml、0.75ml、1.0ml、1.5ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml或10ml。

Claims (56)

1.一种由固体剂型制备均质混合物的方法，所述方法包括：
a)获得固体剂型，所述固体剂型包括药物产品；
b)将所述固体剂型添加到容器中；
c)将液体添加到所述容器中；
d)将所述固体剂型与所述液体混合以分散、崩解、悬浮和/或溶解所述固体剂型，由此产生均质混合物；
其中所述容器包括至少一个柔性部分，并且所述方法在受试者的护理点进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述均质混合物是均质悬浮液。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述固体剂型在步骤d)中分散。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述液体是水，任选地1ml-50ml、1ml-20ml、1ml-10ml或1ml-5ml的水。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物产品是速释(IR)片剂、口服溶解片剂(ODT)或可分散片剂(DT)。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述固体剂型包括崩解剂。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述混合包括向所述容器施加力。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述力是振动力、摇动力、机械力、摩擦力和/或机械压力。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述力被施加到所述容器的所述柔性部分。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述力由人施加，任选地其中所述人是所述受试者。
11.根据权利要求7所述的方法，其中所述力由机器施加。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述机器包括摇动机构、振动机构、用于提供机械力的机构、用于提供摩擦力的机构和/或用于提供机械压力的机构。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述力至少是机械力和振动力。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述容器包括刻度，任选地其中所述刻度的增量为0.5ml或更少、0.75ml或更少、1.0ml或更少、1.5ml或更少、2.0ml或更少、3.0ml或更少、4.0ml或更少、5.0ml或更少、或10ml或更少、0.5ml、0.75ml、1.0ml、1.5ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml或10ml。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述容器包括第一室、第二室和混合室，其中所述第一室和所述第二室具有相等的体积，并且所述第一室与所述混合室连接，并且所述第二室与所述混合室连接。
16.根据权利要求15所述的方法，其进一步包括分配所述均质混合物，使得在所述第一室和所述第二室中存在相等的体积。
17.根据权利要求15所述的方法，其进一步包括向有需要的患者施用来自所述第一室的所述均质混合物，或者从所述第一室转移所述均质混合物。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述固体剂型是固体口服剂型。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个柔性部分包括柔性膜，例如，聚乙烯膜或硅酮膜。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述容器包括位于顶端上的开口。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述开口由能够可逆地联接在一起的相对侧边限定。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述相对侧边在两个拐角处相遇，并且所述边是更坚硬的柔性膜，使得在施加压力时向两个边同时施加此类压力使得形成更大的开口。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述容器不含刚性部分。
24.根据权利要求1所述的方法，其中所述容器的至少一个外表面包括平坦表面。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述容器包括外底端，所述外底端包括用于直立的构件，任选地其中所述用于直立的构件是吸杯或稳定基座。
26.根据权利要求1所述的方法，其中所述容器包括内底端，所述内底端包括锥形底部、半球形底部或圆锥形底部。
27.根据权利要求1所述的方法，其中所述容器包括手柄。
28.根据权利要求1所述的方法，其中所述容器包括至少两个部分，第一部分具有第一开口和第二开口，并且第二部分具有第三开口，其中所述第二开口能够附接到所述第三开口并与其形成密封件以形成所述容器。
29.根据权利要求1所述的方法，其中所述容器包括内侧和外侧，其中所述内侧和/或所述外侧包括凸起、粗纹理、突起、环、螺旋、点、升高的表面和/或脊。
30.根据权利要求1所述的方法，其中所述容器是有色的或不透明的，以防止光穿透，或者所述容器是非半透明的，任选地其中所述光是紫外光。
31.根据权利要求1所述的方法，其中所述容器包括用于可逆地封闭和密封所述容器的构件。
32.根据权利要求1所述的方法，其中所述容器包括开口和能够可逆地关闭所述开口的帽。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述帽是螺纹帽，并且所述开口是螺纹开口，使得当所述容器关闭时，所述帽和所述开口形成密封件。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述帽包括匙。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述帽是注射器适配器。
36.根据权利要求20所述的方法，其中所述方法包括将注射器适配器附接到所述开口。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述方法包括将注射器附接到所述注射器适配器，并从所述容器中抽取一定量的所述均质混合物。
38.根据权利要求1所述的方法，其中所述容器包括薄柔韧聚合物，任选地，聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯或聚丙烯。
39.根据权利要求38所述的方法，其进一步包括将刚性支撑管插入到所述容器中。
40.根据权利要求39所述的方法，其进一步包括将所述固体剂型和所述液体插入到所述刚性支撑管中，并且随后在混合所述固体剂型之前从所述容器中移除所述刚性支撑管。
41.根据权利要求32所述的方法，其进一步包括形成封闭和密封的容器。
42.根据权利要求32所述的方法，其中所述容器和所述帽各自独立地由一种或多种不与所述药物产品反应的惰性材料组成。
43.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括分离所述均质混合物的等分试样。
44.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括向有需要的受试者施用所述均质混合物或所述均质混合物的等分试样，由此治疗所述受试者。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述受试者为儿科受试者或患有吞咽困难的受试者。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述受试者患有微生物感染。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述微生物感染是由结核分枝杆菌引起的。
48.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括将粉末共混物添加到所述容器中，其中所述粉末共混物包括增稠剂。
49.根据权利要求48所述的方法，其中在形成所述均质混合物之后，将所述粉末共混物添加到所述容器中。
50.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是：(a)人；(b)非人动物；(c)正在参与临床试验；(e)儿科受试者；和/或(f)老年受试者。
51.一种粉末共混物，其包括增稠剂。
52.根据权利要求51所述的粉末共混物，其中所述增稠剂是甲基纤维素、中等分子量甲基纤维素或在2％下在水中产生400cP粘度的增稠剂。
53.根据权利要求51所述的粉末共混物，其中所述粉末共混物进一步包括增稠剂、糖或调味剂。
54.一种用于在受试者的护理点将固体剂型转化成均质混合物的容器，所述容器包括：
a)至少一个柔性部分；
b)用于可逆地封闭和密封所述容器的构件；以及
c)刻度。
55.根据权利要求54所述的容器，其中所述刻度的增量为0.5ml或更少、0.75ml或更少、1.0ml或更少、1.5ml或更少、2.0ml或更少、3.0ml或更少、4.0ml或更少、5.0ml或更少、或10ml或更少、0.5ml、0.75ml、1.0ml、1.5ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml或10ml。
56.一种由固体剂型制备均质混合物的方法，所述方法包括：
a)获得固体剂型，所述固体剂型包括药物产品；
b)将所述固体剂型添加到容器中；
c)将液体添加到所述容器中；
d)将所述固体剂型与所述液体混合以分散、崩解、悬浮和/或溶解所述固体剂型，由此形成均质混合物；
其中所述容器包括至少一个柔性部分，并且所述均质混合物用于施用于受试者，其中(a)所述受试者是非人动物，(b)施用于所述受试者或将施用于所述受试者的所述药物产品的量是由所述受试者的特性确定的，(c)一种或多种另外的固体剂型被添加到所述容器中，(d)所述受试者正在参与临床试验，(e)所述受试者是儿科受试者，和/或(f)所述受试者是老年受试者。
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