KR20230060504A - 바이러스 감염 치료를 위한 뉴로필린 및 안지오텐신 전환 효소 2 융합 펩티드 - Google Patents

바이러스 감염 치료를 위한 뉴로필린 및 안지오텐신 전환 효소 2 융합 펩티드 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 융합 단백질 조성물 및 바이러스 감염을 감소시키고 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 융합 단백질은 뉴로필린의 bl 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편; 안지오텐신 전환 효소 2의 ACE2 도메인, 이의 유도체 또는 단편; 및 또는 면역글로불린 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. bl 및 ACE2 도메인 모두는 헤르페스바이러스과(Herpesviridae), 유두종바이러스과(papillomaviridae), 코로나바이러스과(coronaviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 토가바이러스과(togaviridae), 보나바이러스과(bornaviridae), 부냐바이러스과(bunyaviridae), 필로바이러스과(filoviridae), 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae), 파라믹소바이러스과(paramyxoviridae), 뉴모바이러스과(pneumoviridae), 및 레트로바이러스과(retroviridae)로 이루어진 군에서 선택되는 바이러스의 외피 단백질에 결합할 수 있다. 일부 실시예에서, b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편, 및/또는 (ACE2) 도메인은 COVID-19 입자의 S 단백질에 특이적으로 결합하는 데 사용될 수 있다.

Description

바이러스 감염 치료를 위한 뉴로필린 및 안지오텐신 전환 효소 2 융합 펩티드
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 7월 31일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 63/059,915의 이익 및 우선권을 주장하며, 그 개시 내용은 전체가 여기에 참조로 포함된다.
서열
이 출원은 2021년 7월 30일 오후 12시 21분에 생성되고 전자적으로 제출된 "268824-494885_ST25.txt"(980KB)라는 제목의 서열 목록 전체를 참조로 포함한다.
기술 분야
본 개시내용은 융합 단백질 조성물 및 바이러스 감염을 감소 및 치료하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 COVID-19 바이러스의 S 단백질과 같은 바이러스 입자의 외피 단백질에 특이적으로 결합하는데 사용될 수 있는, 뉴로필린-1(NRP1) 도메인, 뉴로필린-2(NRP2) 도메인, 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2) 도메인, 및/또는 면역글로불린 도메인의 조합을 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다.
배경기술
코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)는 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)에 의해 발생하는 전염병이다. 2020년 7월 27일 현재 188개 국가 및 영토에서 1,610만 건 이상의 사례가 보고되었고, 647,000명 이상이 사망했다.
일반적인 증상으로는 열, 기침, 피로, 숨가쁨, 후각 및 미각 상실을 포함한다. 대부분의 경우 경미한 증상을 나타내지만, 일부는 사이토카인 폭풍, 다기관 부전, 패혈성 쇼크, 및 혈전에 의해 촉발될 수 있는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)으로 진행된다. 노출 후 증상이 시작되기까지의 시간은 일반적으로 약 5일이지만, 2~14일까지 다양할 수 있다.
이 바이러스는 주로 기침, 재채기 및 말을 할 때 생성되는 작은 비말을 통해 밀접 접촉하는 동안 사람들 사이에 퍼진다. 상기 비말은 일반적으로 공기를 통해 장거리 이동하기보다는 땅이나 표면에 떨어진다. 더 오랜 시간 동안 공기 중에 부유할 수 있는 더 작은 비말을 통해서도 전파가 발생할 수 있다. 흔하지는 않지만 오염된 표면을 만진 후 얼굴을 만져 감염될 수 있다. 증상이 시작된 후 처음 3일 동안 가장 전염성이 높지만, 증상이 나타나기 전과 증상이 나타나지 않는 사람으로부터 전파될 수도 있 다. 진단의 표준 방법은 비인두 면봉으로부터 실시간 역전사 중합효소 연쇄 반응(rRT-PCR)을 사용하는 것이다.
현재 COVID-19에 대한 백신이나 특정 항바이러스 치료법은 없다. 관리에는 증상 치료, 지지 요법, 격리 및 실험적 조치가 포함된다. 세계보건기구(WHO)는 2020년 1월 30일 코로나19에 대해 국제적 공중보건 비상사태(PHEIC)를 선포했고, 2020년 3월 11일 팬데믹을 선언했다.
요약
일부 양태에서, 본 개시내용은 뉴로필린의 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편; 및 면역글로불린 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 제공하고, 상기 b1 도메인은 헤르페스바이러스과(Herpesviridae), 유두종바이러스과(papillomaviridae), 코로나바이러스과(coronaviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 토가바이러스과(togaviridae), 보나바이러스과(bornaviridae), 부냐바이러스과(bunyaviridae), 필로바이러스과(filoviridae), 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae), 파라믹소바이러스과(paramyxoviridae), 뉴모바이러스과(pneumoviridae), 및 레트로바이러스과(retroviridae)로 이루어진 군에서 선택되는 바이러스의 외피 단백질에 결합할 수 있다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 안지오텐신 전환 효소 2의 ACE2 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편; 및 면역글로불린 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 제공하고, 상기 ACE2 도메인은 헤르페스바이러스과(Herpesviridae), 유두종바이러스과(papillomaviridae), 코로나바이러스과(coronaviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 토가바이러스과(togaviridae), 보나바이러스과(bornaviridae), 부냐바이러스과(bunyaviridae), 필로바이러스과(filoviridae), 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae), 파라믹소바이러스과(paramyxoviridae), 뉴모바이러스과(pneumoviridae), 및 레트로바이러스과(retroviridae)로 이루어진 군에서 선택되는 바이러스의 외피 단백질에 결합할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 뉴로필린의 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편; 및 안지오텐신 전환 효소 2의 ACE2 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편을 포함하는 폴리펩티드를 제공하고, 상기 b1 도메인 및 ACE2 도메인은 각각 헤르페스바이러스과(Herpesviridae), 유두종바이러스과(papillomaviridae), 코로나바이러스과(coronaviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 토가바이러스과(togaviridae), 보나바이러스과(bornaviridae), 부냐바이러스과(bunyaviridae), 필로바이러스과(filoviridae), 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae), 파라믹소바이러스과(paramyxoviridae), 뉴모바이러스과(pneumoviridae), 및 레트로바이러스과(retroviridae)로 이루어진 군에서 선택되는 바이러스의 외피 단백질에 결합할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 뉴로필린의 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편; 안지오텐신 전환 효소 2의 ACE2 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편; 및 면역글로불린 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 제공하고, 상기 b1 도메인 및 ACE2 도메인은 각각 헤르페스바이러스과(Herpesviridae), 유두종바이러스과(papillomaviridae), 코로나바이러스과(coronaviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 토가바이러스과(togaviridae), 보나바이러스과(bornaviridae), 부냐바이러스과(bunyaviridae), 필로바이러스과(filoviridae), 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae), 파라믹소바이러스과(paramyxoviridae), 뉴모바이러스과(pneumoviridae), 및 레트로바이러스과(retroviridae)로 이루어진 군에서 선택되는 바이러스의 외피 단백질에 결합할 수 있다.
뉴로필린의 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편; 안지오텐신 전환 효소 2의 ACE2 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편; 및 면역글로불린 도메인을 포함하는 두 개 이상의 도메인의 조합을 포함하는 폴리펩티드에 관한 본 발명의 이들 양태의 실시예는 하기의 선택적 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편은 서열 번호들: 서열번호 3(NRP1 b1) 또는 서열번호 11(NRP2 b1)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 폴리펩티드는 코로나바이러스과(coronaviridae) 바이러스의 외피 단백질에 결합할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 폴리펩티드는 COVID-19의 외피 단백질에 결합할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 외피 단백질은 COVID-19의 S 단백질이다. 일부 실시예에서, 상기 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편은 돌연변이 되지 않은 b1 도메인과 비교할 때 COVID-19의 S 단백질에 대한 친화도를 향상시키는 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편은 E319 및 K351로 이루어진 군에서 선택되는 위치에 돌연변이를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 b1 도메인은 임의의 서열 번호들: 서열번호 4(NRP1 b1 E319A) 및 서열번호 5(NRP1 b1 K351A)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 폴리펩티드는 다수의 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편은 링커, 뉴로필린의 b2 도메인, 또는 이의 조합을 추가로 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편은 서열 번호들: 서열번호 7 내지 서열번호 14로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시예에서, 상기 ACE2 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편은 서열 번호들: 서열번호 38 내지 서열번호 39로 이루어진 군에서 선택되는 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 폴리펩티드는 복수의 ACE2 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 ACE2 도메인은 F28, D30, 및 L79로 이루어진 군에서 선택되는 위치에 돌연변이를 함유한다. 일부 실시예에서, 상기 ACE2 도메인, 이의 유도체 또는 단편은 서열 번호들: 서열번호 40 내지 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 폴리펩티드는 상기 b1 도메인 및 ACE2 도메인 사이에 링커를 추가로 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 링커는 서열번호 44 내지 50으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시예에서, 상기 면역글로불린 도메인은 Fc 도메인을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 면역글로불린 도메인은 본질적으로 Fc 도메인으로 이루어진다. 일부 실시예에서, 상기 Fc 도메인은 야생형 Fc 도메인과 비교할 때 ADCC를 감소시키는 돌연변이를 함유한다. 일부 실시예에서, 상기 돌연변이는 카바트 넘버링에 의해 결정된 위치 N297에 있다. 일부 실시예에서, 상기 Fc 도메인은 야생형 Fc 도메인과 비교할 때 FcRn에 대한 친화도를 향상시키는 하나 이상의 돌연변이를 함유한다. 일부 실시예에서, 상기 돌연변이는 카바트 넘버링에 의해 결정된 T307, E380, 및 N434, 또는 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 위치에 있다. 일부 실시예에서, 상기 Fc 도메인은 야생형 Fc 도메인과 비교할 때 Fcγ 수용체 아형에 대한 친화도를 감소시키는 돌연변이를 함유한다. 일부 실시예에서, 상기 돌연변이는 KABAT 넘버링에 의해 결정된 L324 및 L325, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 위치에 있다. 일부 실시예에서, 상기 Fc 도메인은 인간 IgG1, 인간 IgG2, 인간 IgG3, 인간 IgG4, 및 인간 IgA로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시예에서, 상기 Fc 도메인은 서열번호 23 내지 31로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 Fc 도메인 서열은 서열번호 23, 30, 또는 31의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 폴리펩티드는 (b1), IgG1 WT, ACE2-1 폴리펩티드; (b1b2), IgG1 (T307A/E380A/N434A), ACE2-2 폴리펩티드; (b1b1)-(G4S)*2-(b1b1), IgG1 (N297A), ACE2-3 폴리펩티드; (b1b2)-(G4S)*2-(b1b2), IgG1 (L324A/L325A), ACE2-4 폴리펩티드; b1(E319A)을 가지는 (b1b2)-(G4S)*2-(b1b2), IgG1 (N297A/T307A/E380A/N434A), ACE2-5 폴리펩티드; 및 b1(K351A)을 가지는 (b1b2)-(G4S)*2-(b1b2), IgG1 (L324A/L325A/T307A/E380A/N434A), ACE2-6 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택되는 구성을 가진다. 일부 실시예에서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 88 내지 110으로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 b1 도메인은 상기 Fc 도메인의 C말단에 부착된다. 일부 실시예에서, 상기 b1 도메인은 상기 Fc 도메인의 N말단에 부착된다. 일부 실시예에서, 상기 ACE2 도메인은 상기 Fc 도메인의 C말단에 부착된다. 일부 실시예에서, 상기 ACE2 도메인은 상기 Fc 도메인의 N-말단에 부착된다. 일부 실시예에서, 상기 폴리펩티드는 신호 펩티드를 추가로 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 신호 펩티드는 서열번호 51을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 폴리펩티드를 생산하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 숙주 세포에서 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산 벡터를 재조합적으로 발현시키는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 폴리펩티드 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 COVID 감염을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에 개시된 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 COVID 감염으로 고통받는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에 개시된 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 COVID 감염을 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에 개시된 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 COVID 감염의 증상을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에 개시된 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 COVID 감염의 전파를 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에 개시된 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 개시내용은 (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린 (NRP) 도메인, 또는 이의 단편, 및 (b) 면역글로불린 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩티드를 기재하고; 여기서 상기 하나 이상의 돌연변이 NRP 도메인은 야생형 NRP 도메인에 비해 헤파린 또는 헤파란 설페이트에 대한 상기 재조합 폴리펩티드의 감소된 결합을 초래한다.
또한, 본 개시내용은 (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린(NRP) b1 도메인, NRP b2 도메인, 또는 이의 단편, 및 (b) Fc 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩티드를 기재하고; 여기서 상기 하나 이상의 돌연변이 NRP b1 도메인, NRP b2 도메인, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되고; 상기 하나 이상의 돌연변이 NRP b1 도메인, NRP b2 도메인, 또는 이의 단편은 서열번호 1로 기재된 야생형 아미노산 서열과 비교하여 K373E, K351A, E319A, K358E, R513E, K514E, K516E, R513A, K514A, K516A, Y297A, S345A 및 Y353A로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노 치환을 가지고; 및 상기 하나 이상의 아미노 치환은 상기 재조합 폴리펩티드의 헤파린 또는 헤파란 설페이트에 대한 감소된 결합을 초래한다.
또한, 본 개시내용은 (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린(NRP) b1 도메인(b1), NRP b2 도메인(b2), 또는 이의 단편; 및 (b) Fc 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩티드를 기재하고; 여기서 (a) 및 (b)는 b1-Fc; b1b1-Fc; b1b1b1-Fc; b1-Fc; b1b1b1-Fc; b1b2-Fc; b1b2-Fc; b1b2-Fc; b1b2-Fc; Fc-b1b2; Fc-b1b2; b1-Fc-b1; b1b1-Fc-b1; b1-Fc; b1b1-Fc; b1b1b1-Fc; b1-Fc; b1b1b1-Fc; b1-Fc; b1b1b1-Fc; b1b2-Fc; b1b2-Fc; Fc-b1b2; Fc-b1b2; b1-Fc-b1; b1b1-Fc-b1의 배향을 가지는 작제물을 포함하고; 여기서 상기 하나 이상의 b1, b2, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되고; 여기서 상기 하나 이상의 b1, b2, 또는 이의 단편은 서열번호 1에 기재된 야생형 아미노산 서열과 비교하여 K373E, K351A, E319A, K358E, R513E, K514E, K516E, R513A, K514A, K516A, Y297A, S345A, 및 Y353A로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 아미노 치환을 가지고; 및 여기서 상기 하나 이상의 아미노 치환은 헤파린 또는 헤파란 설페이트에 대한 감소된 결합을 초래한다.
또한, 본 개시내용은 (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린 (NRP) 도메인, 또는 이의 단편, 및 (b) 면역글로불린 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩티드를 기재하고; 여기서 상기 재조합 폴리펩티드는 -Z1-X1-X2-Z2- (CendR) 모티프를 가지는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하고, 여기서 Z1 및 Z2는 아르기닌 또는 라이신이고, X1 및 X2는 임의의 아미노산이다.
또한, 본 개시내용은 (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린 (NRP) b1 도메인 (b1), NRP b2 도메인 (b2), 또는 이의 단편; 및 (b) Fc 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩티드를 기재하고; 여기서 상기 하나 이상의 b1, b2, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되고; 여기서 상기 재조합 폴리펩티드는 -Z1-X1-X2-Z2- (CendR) 모티프를 가지는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하고, 여기서 Z1 및 Z2 는 아르기닌 또는 라이신이고, X1 및 X2 는 임의의 아미노산이고; 및 여기서 상기 바이러스는 뎅기열; 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV); 한타바이러스; 엡스타인-바 바이러스(EBV); EBV (절단되지 않은); SARS-CoV-2 우한; SARS-CoV-2 우한 (절단되지 않은); SARS-CoV-2 UK; SARS-CoV-2 인도; SARS-CoV-2 인도 (절단되지 않은); HCoV-OC43; MERS-CoV; MERS-CoV (절단되지 않은); 단순 포진 바이러스(HSV) 1; HSV 1 (절단되지 않은); 인플루엔자 A H5N1 바이러스(IAV H5N1); 인유두종 바이러스(HPV); 인간 메타뉴모바이러스; 및 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)로 이루어진 군에서 선택된다.
또한, 본 개시내용은 (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린 (NRP) b1 도메인 (b1), NRP b2 도메인 (b2), 또는 이의 단편; 및 (b) Fc 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩티드를 기재하고; 여기서 상기 하나 이상의 b1, b2, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되고; 여기서 상기 재조합 폴리펩티드는 -Z1-X1-X2-Z2- (CendR) 모티프를 가지는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하고, 여기서 Z1 및 Z2 는 아르기닌 또는 라이신이고, X1 및 X2 는 임의의 아미노산이고; 여기서 상기 바이러스는 GTCTQSGERRREKR; KNTNVTLSKKRKRR; LTHKMIEESHRLRR; VSFKPPPPPSRRRR; VSFKPPPPPSRRRRGACVVY; CASYQTQTNSPRRAR; CASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLG; ASYQTQTNSHRRAR; ASYQTQTNSRRRAR; ASYQTQTNSRRRARSVASQSIIAY; GSGYCVDYSKNRRSR; LLEPVSISTGSRSAR; LLEPVSISTGSRSARSAIEDLLFDK; ERPRAPARSASRPRR; ERPRAPARSASRPRRPV; VLATGLRNVPQRKKR; PTTSSTSTTAKRKKR; IDMLKARVKNRVAR; AKRRVVQREKR; 및 AKRRVVQREKRAVGIGALFLG로 이루어진 군에서 선택되는 CendR 모티프를 가진다.
또한, 본 개시내용은 서열번호 113 내지 116, 121 내지 122, 133 내지 137, 148 내지 149, 154, 162, 및 193 내지 201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 기재한다.
또한, 본 개시내용은 서열번호 113 내지 116, 121 내지 122, 133 내지 137, 148 내지 149, 154, 162, 및 193 내지 201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열로 이루어진 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 기재한다.
또한, 본 개시내용은 서열번호 113 내지 116, 121 내지 122, 133 내지 137, 148 내지 149, 154, 162, 및 193 내지 201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 기재한다.
또한, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법을 기재하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린 (NRP) 도메인, 또는 이의 단편, 및 (b) 면역글로불린 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩티드의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하고; 여기서 상기 재조합 폴리펩티드는 -Z1-X1-X2-Z2- (CendR) 모티프를 가지는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하고, 여기서 Z1 및 Z2는 아르기닌 또는 라이신이고, X1 및 X2는 임의의 아미노산이다.
또한, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법을 기재하고, 상기 방법은 (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린(NRP) b1 도메인 (b1), NRP b2 도메인 (b2), 또는 이의 단편; 및 (b) Fc 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩티드의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하고; 여기서 상기 하나 이상의 b1, b2, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되고; 여기서 상기 재조합 폴리펩티드는 -Z1-X1-X2-Z2- (CendR) 모티프를 가지는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하고, 여기서 Z1 및 Z2 는 아르기닌 또는 라이신이고, X1 및 X2 는 임의의 아미노산이고; 및 여기서 상기 바이러스는 뎅기열; 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV); 한타바이러스; 엡스타인-바 바이러스(EBV); EBV (절단되지 않은); SARS-CoV-2 우한; SARS-CoV-2 우한 (절단되지 않은); SARS-CoV-2 UK; SARS-CoV-2 인도; SARS-CoV-2 인도 (절단되지 않은); HCoV-OC43; MERS-CoV; MERS-CoV (절단되지 않은); 단순 포진 바이러스(HSV) 1; HSV 1 (절단되지 않은); 인플루엔자 A H5N1 바이러스(IAV H5N1); 인유두종 바이러스(HPV); 인간 메타뉴모바이러스; 및 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)로 이루어진 군에서 선택된다.
또한, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법을 기재하고, 상기 방법은 (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린 (NRP) b1 도메인 (b1), NRP b2 도메인 (b2), 또는 이의 단편; 및 (b) Fc 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩티드의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하고; 여기서 상기 하나 이상의 b1, b2, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되고; 여기서 상기 재조합 폴리펩티드는 -Z1-X1-X2-Z2- (CendR) 모티프를 가지는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하고, 여기서 Z1 및 Z2 는 아르기닌 또는 라이신이고, 및 X1 및 X2 는 임의의 아미노산이고; 및 여기서 상기 바이러스는 GTCTQSGERRREKR; KNTNVTLSKKRKRR; LTHKMIEESHRLRR; VSFKPPPPPSRRRR; VSFKPPPPPSRRRRGACVVY; CASYQTQTNSPRRAR; CASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLG; ASYQTQTNSHRRAR; ASYQTQTNSRRRAR; ASYQTQTNSRRRARSVASQSIIAY; GSGYCVDYSKNRRSR; LLEPVSISTGSRSAR; LLEPVSISTGSRSARSAIEDLLFDK; ERPRAPARSASRPRR; ERPRAPARSASRPRRPV; VLATGLRNVPQRKKR; PTTSSTSTTAKRKKR; IDMLKARVKNRVAR; AKRRVVQREKR; 및 AKRRVVQREKRAVGIGALFLG로 이루어진 군에서 선택되는 CendR 모티프를 가진다.
또한, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법을 기재하고, 상기 방법은 서열번호 113 내지 116, 121 내지 122, 133 내지 137, 148 내지 149, 154, 162, 및 193 내지 201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법을 기재하고, 상기 방법은 서열번호 113 내지 116, 121 내지 122, 133 내지 137, 148 내지 149, 154, 162, 및 193 내지 201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열로 이루어진 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법을 기재하고, 상기 방법은 서열번호 113 내지 116, 121 내지 122, 133 내지 137, 148 내지 149, 154, 162, 및 193 내지 201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 개시내용은 서열번호 113 내지 116, 121 내지 122, 133 내지 137, 148 내지 149, 154, 162, 및 193 내지 201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 부형제를 추가로 포함하는 것을 기재한다.
또한, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법을 기재하고, 상기 방법은 본 발명의 재조합 폴리펩티드의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 바이러스는 아스트로바이러스과(Astroviridae); 부냐바이러스과(Bunyaviridae); 보나바이러스과(Bornaviridae); 추바이러스과(Chuviridae); 플라비바이러스과(Flaviviridae); 필로바이러스과(Filoviridae); 한타바이러스과(Hantaviridae); 헤페바이러스과(Hepeviridae); 헤르페스바이러스과(Herpesviridae); 나이로바이러스과(Nairoviridae); 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae); 유두종바이러스과(Papillomaviridae); 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae); 페리부냐바이러스과(Peribunyaviridae); 피누이바이러스과(Phenuiviridae); 뉴모바이러스과(Pneumoviridae); 폭스바이러스과(Poxviridae); 레트로바이러스과(Retroviridae); 랍도바이러스과(Rhabdoviridae); 또는 토가바이러스과(Togaviridae) 과(Family)에 속하는 바이러스이다.
또한, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법을 기재하고, 상기 방법은 본 발명의 재조합 폴리펩티드의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 바이러스는 뎅기열; 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV); 한타바이러스; 엡스타인-바 바이러스(EBV); EBV (절단되지 않은); HCoV-OC43; MERS-CoV; MERS-CoV (절단되지 않은); 단순 포진 바이러스(HSV) 1; HSV 1 (절단되지 않은); 인플루엔자 A H5N1 바이러스(IAV H5N1); 인유두종 바이러스(HPV); 인간 메타뉴모바이러스; 및 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)로 이루어진 군에서 선택된다.
또한, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법을 기재하고, 상기 방법은 본 발명의 재조합 폴리펩티드의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 바이러스는 GTCTQSGERRREKR; KNTNVTLSKKRKRR; LTHKMIEESHRLRR; VSFKPPPPPSRRRR; VSFKPPPPPSRRRRGACVVY; GSGYCVDYSKNRRSR; LLEPVSISTGSRSAR; LLEPVSISTGSRSARSAIEDLLFDK; ERPRAPARSASRPRR; ERPRAPARSASRPRRPV; VLATGLRNVPQRKKR; PTTSSTSTTAKRKKR; IDMLKARVKNRVAR; AKRRVVQREKR; 및 AKRRVVQREKRAVGIGALFLG로 이루어진 군에서 선택되는 CendR 모티프를 가진다.
또한, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법을 기재하고, 상기 방법은 (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린 (NRP) b1 도메인 (b1), NRP b2 도메인 (b2), 또는 이의 단편; 및 (b) Fc 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하고; 여기서 상기 하나 이상의 b1, b2, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되고; 여기서 상기 재조합 폴리펩티드는 -Z1-X1-X2-Z2- (CendR) 모티프를 가지는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하고, 여기서 Z1 및 Z2 는 아르기닌 또는 라이신이고, X1 및 X2 는 임의의 아미노산이고, 여기서 Z 는 아르기닌 또는 라이신이고, X는 임의의 아미노산이고; 및 여기서 상기 바이러스는 뎅기열; 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV); 한타바이러스; 엡스타인-바 바이러스(EBV); EBV (절단되지 않은); HCoV-OC43; MERS-CoV; MERS-CoV (절단되지 않은); 단순 포진 바이러스(HSV) 1; HSV 1 (절단되지 않은); 인플루엔자 A H5N1 바이러스(IAV H5N1); 인유두종 바이러스(HPV); 인간 메타뉴모바이러스; 및 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)로 이루어진 군에서 선택된다.
또한, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법을 기재하고, 상기 방법은 (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린 (NRP) b1 도메인 (b1), NRP b2 도메인 (b2), 또는 이의 단편; 및 (b) Fc 도메인;을 포함하는 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 하나 이상의 b1, b2, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되고; 여기서 상기 재조합 폴리펩티드는 -Z1-X1-X2-Z2- (CendR) 모티프를 가지는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하고, 여기서 Z1 및 Z2 는 아르기닌 또는 라이신이고, 및 X1 및 X2 는 임의의 아미노산이고; 및 여기서 상기 바이러스는 GTCTQSGERRREKR; KNTNVTLSKKRKRR; LTHKMIEESHRLRR; VSFKPPPPPSRRRR; VSFKPPPPPSRRRRGACVVY; GSGYCVDYSKNRRSR; LLEPVSISTGSRSAR; LLEPVSISTGSRSARSAIEDLLFDK; ERPRAPARSASRPRR; ERPRAPARSASRPRRPV; VLATGLRNVPQRKKR; PTTSSTSTTAKRKKR; IDMLKARVKNRVAR; AKRRVVQREKR; 및 AKRRVVQREKRAVGIGALFLG로 이루어진 군에서 선택되는 CendR 모티프를 가진다.
또한, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법을 기재하고, 상기 방법은 본 발명의 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 바이러스는 SARS-CoV-2가 아니다.
또한, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법을 기재하고, 상기 방법은 본 발명의 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 바이러스는 SARS-CoV-2 우한; SARS-CoV-2 우한 (절단되지 않은); SARS-CoV-2 UK; SARS-CoV-2 인도; 또는 SARS-CoV-2 인도 (절단되지 않은)가 아니다.
또한, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법을 기재하고, 상기 방법은 본 발명의 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 바이러스는 코로나바이러스과 (Coronaviridae)에 속하지 않는 바이러스이다.
또한, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법을 기재하고, 상기 방법은 본 발명의 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 바이러스는 베타코로나바이러스(Betacoronavirus) 속(genus)에 속하지 않는 바이러스이다.
또한, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법을 기재하고, 상기 방법은 본 발명의 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 바이러스는 사베코바이러스(Sarbecovirus) 아속(subgenus)에 속하지 않는 바이러스이다.
도면의 간단한 설명
다음 도면은 예로서 제공되며 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
도 1A는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질이 결합하여 바이러스 진입을 허용하는 메커니즘에 더하여 ACE2 수용체 및 기능의 개략도이다.
도 1B는 SARS-CoV-2 바이러스 입자의 항체 중화에 대한 개략도이다.
도 1C는 SARS-CoV-1 및 SARS-CoV-2 진입 위치와 해당 증상 및 감염된 조직에 대한 비교 차트이다.
도 2A는 SARS-CoV-2 바이러스를 중화하는 데 사용되는 폴리펩티드의 그림이다.
도 2B는 하나 이상의 SARS-CoV-2 바이러스 입자에 효과적으로 결합할 수 있는 sNRP1(b1), sACE2(ACE2), 링커, 및 면역글로불린(Fc) 도메인을 가지는 폴리펩티드의 도식적 표현이다.
도 2C b1 NRP1 결합 영역에 상응하게 결합하는 SARS-CoV-2 바이러스의 스파이크 단백질의 푸린 절단 위치를 나타낸다.
도 3A NRP1 및/또는 ACE2 수용체를 사용하는 SARS-CoV-2의 음세포작용 감염의 도식적 표현이다.
도 3B 항체 작제물이 어떻게 SARS-CoV-2 바이러스를 중화하고 옵소닌화할 수 있는지 나타낸다.
도 3C는 SARS-CoV-2 치료를 위해 현재 백신 및/또는 치료용 폴리펩티드 요법에 대해 제안된 메커니즘이다.
도 3D는 SARS-CoV-2 치료에서 개시된 폴리펩티드 치료제에 대해 제안된 메커니즘이다.
도 4는 본 발명에 개시된 예시적인 N1-Fc 폴리펩티드 작제물의 도식적 표현을 제공한다.
도 5는 본 발명에 개시된 예시적인 N1-Fc-ACE2 폴리펩티드 작제물의 도식적 표현을 제공한다.
도 6은 S1/S2 스파이크 단백질에 결합하는 ACE2 펩티드(A) 및 hu-b1b2-His에 결합하는 S 단백질 CendR(B)에 상응하는 웰의 상대 형광 단위(RFU)의 플롯이다.
도 7은 상대 형광 단위(RFU)를 사용하여 결정된 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 HuN1abHuIgG의 플롯이다.
도 8은 SARS-CoV-2의 51플라크 형성 단위(PFU)를 접종한 햄스터의 일일 평균 체중을 보여주는 그래프를 나타낸다. 세 그룹은 바이러스를 포함하지 않는 대조군; 51 PFU로 접종된 햄스터; 및 51 PFU로 접종되고 화합물 1(서열번호 122)이 복강내 주사로 15 mg/kg 처리된 햄스터를 포함한다. 오차 막대는 표준 편차(SD)를 나타낸다.
도 9는 SARS-CoV-2의 510 플라크 형성 단위(PFU)로 접종된 햄스터의 평균 일일 체중을 보여주는 그래프를 나타낸다. 세 그룹은 바이러스를 포함하지 않는 대조군; 510 PFU로 접종된 햄스터; 510 PFU로 접종되고 화합물 1(서열번호 122) 또는 SAD-S35가 복강내 주사로 15 mg/kg 처리된 햄스터를 포함한다. 오차 막대는 표준 편차(SD)를 나타낸다.
도 10은 본 연구에서 그룹 간 비교를 위해 호흡 매개변수 계산에 사용되는 다양한 측정값을 보여주는 호흡 주기의 그래픽 표현이다. (향상된 일시중지) Penh호흡 매개변수를 계산하는 데 사용되는 다양한 측정값을 보여주는 단일 호흡 주기를 나타낸다. 여기서 PEF는 호흡의 최대 호기 유량이고; PIF는 호흡의 최대 들숨 유량이고; Te는 호흡의 호기 부분 시간이고; 및 Tr은 호흡량의 65%를 내쉬는 데 필요한 시간이다.
도 11은 총 호기 시간 Te에 대한 최대 호기 유량까지의 시간을 보여주는 호흡 주기의 단일 호기 부분을 나타낸다.
도 12는 총 호기량의 50%를 배출하는 시간을 보여주는 호흡 주기의 단일 호기 부분을 나타낸다.
도 13은 51 PFU 처리군의 햄스터에서 얻은 혈량 측정법(plethysmography) 데이터의 Log Penh 결과를 나타낸다. 데이터는 평균 + 하나의 표준 오차로 표시된다.
도 14는 510 PFU 처리군의 햄스터에서 얻은 혈량 측정법(plethysmography) 데이터의 Log Penh 결과를 나타낸다. 데이터는 평균 + 하나의 표준 오차로 표시된다.
도 15는 51 PFU 처리군의 햄스터에서 얻은 혈량 측정법(plethysmography) 데이터의 자연 로그(ln) Penh 결과를 나타낸다. 데이터는 평균 + 하나의 표준 오차로 표시된다.
도 16은 510 PFU 처리군의 햄스터에서 얻은 혈량 측정법(plethysmography) 데이터의 In Penh 결과를 나타낸다. 데이터는 평균 + 하나의 표준 오차로 표시된다.
도 17은 51 PFU 처리군의 햄스터에서 얻은 혈량 측정법(plethysmography) 데이터의 제곱근 EF50 결과를 나타낸다. 데이터는 평균 + 하나의 표준 오차로 표시된다.
도 18은 510 PFU 처리군의 햄스터에서 얻은 혈량 측정법(plethysmography) 데이터의 제곱근 EF50 결과를 나타낸다. 데이터는 평균 + 하나의 표준 오차로 표시된다.
도 19는 배지 접종 대조군에 속하는 햄스터로부터 얻은 H&E로 염색된 파라핀 조직학 절편의 4배 확대 현미경 사진이다. 염증은 없다. 빨간색 크기 막대는 150μM이다.
도 20은 51 PFU 처리된 그룹의 햄스터로부터 얻은 H&E로 염색된 파라핀 조직학 절편의 4배 확대 현미경 사진이다. 대식세포, 림프구, 형질 세포 및 호중구로 구성된 만성 활성 염증의 여러 영역이 존재한다; 예를 들어 40X 배율에서 삽입물(A) 참조. 빨간색 크기 막대는 150 μM이고, 40X 및 녹색 크기 막대는 50 μM이다.
도 21은 510 PFU SARS-CoV-2 접종 대조군에 속하는 햄스터로부터 얻은 H&E로 염색된 파라핀 조직학 절편의 4X 배율 현미경 사진이다. 대식세포, 림프구, 형질 세포 및 호중구로 구성된 만성 활성 염증의 여러 영역이 존재한다; 예를 들어 40X 배율에서 삽입물(A)을 참조. 빨간색 크기 막대는 150 μM이고, 40X 및 녹색 크기 막대는 50 μM이다.
도 22는 복강내 주사를 통해 51 PFU 및 서열번호 122 (15 mg/kg) 처리된 햄스터로부터 얻은 H&E로 염색된 파라핀 조직학 절편의 4X 확대 현미경 사진이다. 빨간색 크기 막대는 150 μM이고, 40X 및 녹색 크기 막대는 50 μM이다.
도 23은 복강내 주사를 통해 510 PFU 및 서열번호 122(15 mg/kg) 처리된 햄스터로부터 얻은 H&E로 염색된 파라핀 조직학 절편의 4X 확대 현미경 사진이다. 빨간색 크기 막대는 150 μM이고, 40X 및 녹색 크기 막대는 50 μM이다.
도 24는 복강내 주사를 통해 510 PFU 및 SAD35(15 mg/kg) 처리된 햄스터로부터 얻은 H&E로 염색된 파라핀 조직학 절편의 4X 배율 현미경 사진이다. 빨간색 크기 막대는 150 μM이고, 40X 및 녹색 크기 막대는 50 μM이다.
도 25는 작제물로 처리하고 1500 PFU의 SARS CoV-2로 공격(challenge)한 햄스터의 시간 경과에 따른 체중(g)을 요약한 그래프를 나타낸다. 여기서, 1 = 서열번호 122; 2 = 서열번호 154; 및 3 = 서열번호 192. 오차 막대는 표준 편차(SD)를 나타낸다.
도 26은 인후 면봉 또는 BAL에서 추출한 뉴클레오캡시드 유전자 카피/mL RNA로 검출된 바이러스 역가를 보여주는 그래프를 나타낸다. 여기서, 1 = 서열번호 122; 2 = 서열번호 154; 및 3 = 서열번호 192. 오차 막대는 표준 편차(SD)를 나타낸다.
도 27은 후각 망울에서 추출한 RNA의 SARS CoV-2 카피/mL을 보여주는 그래프를 나타낸다. 여기서, 1 = 서열번호 122; 2 = 서열번호 154; 및 3 = 서열번호 192. 오차 막대는 표준 편차(SD)를 나타낸다.
도 28은 시간 경과에 따른 그룹들의 EF50(mL/초)을 보여주는 그래프를 나타낸다. 여기서, 1 = 서열번호 122; 2 = 서열번호 154; 및 3 = 서열번호 192. 오차 막대는 표준 편차(SD)를 나타낸다.
도 29는 시간 경과에 따른 그룹들의 Penh을 보여주는 그래프를 나타낸다. 여기서, 1 = 서열번호 122; 2 = 서열번호 154; 및 3 = 서열번호 192. 오차 막대는 표준 편차(SD)를 나타낸다.
도 30은 시간 경과에 따른 그룹들의 Rpef를 보여주는 그래프를 나타낸다. 여기서, 1 = 서열번호 122; 2 = 서열번호 154; 및 3 = 서열번호 192. 오차 막대는 표준 편차(SD)를 나타낸다.
도 31은 시간 경과에 따른 그룹들의 인터페론-감마(IFNγ) 수준(pg/mL)을 보여주는 그래프를 나타낸다. 여기서, 1 = 서열번호 122; 2 = 서열번호 154; 및 3 = 서열번호 192. 오차 막대는 표준 편차(SD)를 나타낸다.
도 32는 햄스터에서 SARS CoV-2 감염 동안 시간 경과에 따른 안지오텐신 1-7(Ang 1-7) 수준에 대한 사이토카인 분석 결과를 보여주는 그래프를 나타낸다. 여기서, 1 = 서열번호 122; 2 = 서열번호 154; 및 3 = 서열번호 192. 오차 막대는 표준 편차(SD)를 나타낸다.
도 33은 햄스터의 SARS CoV-2 감염 동안 시간 경과에 따른 안지오텐신 II 수준에 대한 사이토카인 분석 결과를 보여주는 그래프를 나타낸다. 여기서, 1 = 서열번호 122; 2 = 서열번호 154; 및 3 = 서열번호 192. 오차 막대는 표준 편차(SD)를 나타낸다.
도 34는 햄스터의 SARS CoV-2 감염 동안 시간 경과에 따른 안지오텐신 1-7에 대한 안지오텐신 II의 비율을 보여주는 그래프를 나타낸다. 여기서, 1 = 서열번호 122; 2 = 서열번호 154; 및 3 = 서열번호 192. 오차 막대는 표준 편차(SD)를 나타낸다.
도 35는 4X 배율에서 포르말린 고정 H&E 염색된 햄스터 폐의 현미경 사진을 보여준다. 기관지폐렴의 증거는 실험 종료 7일째에 나타난다. 패널 A = 배지 대조군; 패널 B = 바이러스 대조군; 패널 C = 서열번호 122; 패널 D = 서열번호 154; 및 패널 E = 서열번호 192. 대식세포, 호중구 및 림프구를 포함하는 짙은 파란색 염증 위치를 주목. 크기 막대 = 1mm.
도 36은 하기 체계를 사용하여 점수화한 도 35에 제공된 조직 섹션에서 염증의 점수를 보여주는 히스토그램을 나타낸다: (a) 병변 분포: 없음=0, 국소=1, 다국소=2, 광범위=3; (b) 염증 강도: 없음=0, 경도 (2-3 염증 세포 두께)=1, 중등도 (염증 세포=3-20 세포 두께), 중증 (염증 세포>20 세포 두께); (c) 소혈관 혈전증: 없음=0, 존재=1. 처리군과 대조군 사이에 유의한 차이는 없었음(Wilcoxon Rank Sum test).
도 37은 B1.351 균주 SARS CoV-2 감염이 진행되는 동안 매일 측정한 모든 K18ACE2 마우스의 체중을 나타낸다. 다음 4개 그룹에서 SARS-CoV-2 B1.351로 공격한 K18-ACE2 마우스의 체중: 그룹 (1): 서열번호 113(15 mg/kg) 투여군 n=13 각각 바이러스 접종; 그룹 (2): 각각 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 항체 1.2mg/kg으로 바이러스 접종, 상기 항체는 서열번호 189에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 190에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 가짐(항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체), 각 투여군 n=13; 그룹 (3): IP 식염수 투여로 세포 배양 배지 비강내 대조군 n=6; 그룹 (4): IP 식염수 투여로 접종된 바이러스 n=6. 그룹 1과 4에서 바이러스를 접종한 마우스는 4일째 질병의 임상적 징후를 보이기 시작했고, 몇 마리는 바이러스 감염에 걸렸고, 나머지는 연구 종료 시 7일째에 모두 병에 걸렸다. 여기서, 1 = 서열번호 113; 2 = 항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체.
도 38은 B1.351. 균주 SARS CoV-2 감염의 진행 동안 매일 측정한 모든 K18ACE2 마우스의 임상 점수를 보여준다. 여기서, 1 = 서열번호 113; 2 = 항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체.
도 39는 B1.351. 균주 SARS CoV-2 감염의 진행 동안 매일 측정한 모든 K18ACE2 마우스의 혈청 피브린 분해 산물을 보여주는 그래프를 나타낸다. 여기서, 1 = 서열번호 113; 2 = 항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체.
도 40은 B1.351. 균주 SARS CoV-2 감염 이후 연구 종료 시 측정한 K18ACE2 마우스의 D-이량체 수준을 나타내는 그래프를 나타낸다. 서열번호 113 및 항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체 처리군에서 평균 D-이량체 혈청 수준의 저하가 있는 것으로 보이지만, 평균은 위약 및 바이러스 대조군과 통계적으로 다르지 않았다(Tukey의 다중 비교를 사용한 일원 분산 분석). 여기서, 1 = 서열번호 113; 2 = 항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체 (서열번호 189에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 190에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄).
도 41은 본 발명의 작제물 분자에 대한 헤파린 결합 친화도 프로파일을 나타낸다. (A)는 서열번호 113; (B)는 서열번호 121; (C)는 서열번호 122; (N)은 서열번호 191; (O)는 서열번호 121; (G)는 서열번호 128; (L)은 서열번호 129; (M)은 서열번호 154; (D)는 서열번호 135; (E)는 서열번호 136; (F)는 서열번호 137; (H)는 서열번호 114; (I)는 서열번호 115; (J)는 서열번호 116; (K)는 서열번호 133.
도 42는 본 발명의 작제물의 대표도를 나타낸다. 위쪽 회색 부분은 G4S 링커로 알려진 짧은 펩티드 서열에 의해 추가적인(이중 탠덤 표시) b1 도메인에 연결된 뉴로필린-b1 도메인 및 불변 중쇄(CH2 및 CH3)로 이루어진 검은색의 IgG Fc 스템을 나타낸다.
도 43은 인간 펩티드에서 PiTou 점수의 누적 분포를 보여준다.
도 44는 바이러스 펩티드에서 PiTou 점수의 누적 분포를 보여준다.
도 45는 박테리아 펩티드에서 PiTou 점수의 누적 분포를 보여준다.
도 46 공지된 바이러스 절단 위치에서 PiTou 점수를 보여준다.
도 47은 우선 순위가 지정된 PiTou 점수 분포를 보여준다.
상세 설명
정의
달리 정의되지 않는 한, 여기에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시 내용이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 따라서, 다음 용어는 하기와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다:
명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "하나(a)", "하나(an)" 및 "상기(the)"는 문맥상 명백하게 다르게 지시하지 않는 한 복수 참조를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 개시된 폴리펩티드의 "투여"는 예를 들어, 본 명세서에 기술된 바와 같이 임의의 적합한 제제 또는 투여 경로를 사용하여 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 폴리펩티드 또는 조성물, 또는 그의 전구약물 또는 다른 약학적으로 허용가능한 유도체를 대상체에게 전달하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "및/또는"은 둘 이상의 항목 목록에서 사용될 때 나열된 항목 중 임의의 하나가 그 자체로 사용될 수 있거나 나열된 항목 중 둘 이상의 임의의 조합이 사용될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 조성물이 성분 A, B 및/또는 C를 포함하는 것으로 기재된 경우, 조성물은 A만; B 만; C 만을 함유할 수 있고; A와 B의 조합; A와 C의 조합; B와 C의 조합; 또는 A, B, 및 C의 조합을 함유할 수 있다.
본원에서 사용된 "치료(treatment)" 및 "치료하는(treating)"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 치료적 이점을 포함하나 이에 제한되지 않는 유익한 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 치료적 이점은 치료되는 근본적인 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 환자가 여전히 근본적인 장애에 시달릴 수 있음에도 불구하고 환자에게서 개선이 관찰되도록 근본적인 장애와 관련된 하나 이상의 생리학적 증상의 근절 또는 개선으로 치료적 이점이 달성된다. 모든 동사 형태에서 용어 "치료하다(treat)"는 본원에서 대상체의 장애의 적어도 하나의 증상을 완화, 경감, 예방 및/또는 관리하는 것을 의미하는 것으로 사용된다.
본원에서 사용되는 "대상체(subject)"는 바이러스 감염에 노출되는 임의의 동물, 예를 들어 실험 동물, 농장 동물, 애완 동물 등과 같은 포유동물을 지칭할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 동물은 영장류, 바람직하게는 인간이다. 본원에서 사용되는 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용된다. "대상체" 및 "환자"라는 용어는 동물(예: 닭, 메추라기 또는 칠면조와 같은 새 또는 포유동물), 특히 비영장류(예: 소, 돼지, 말, 양, 토끼, 기니피그, 랫트, 고양이, 개, 및 마우스) 및 영장류(예: 원숭이, 침팬지 및 인간), 및 보다 구체적으로 인간을 포함하는 포유동물을 지칭한다. 일 실시예에서, 대상체는 농장 동물(예를 들어, 말, 소, 돼지 또는 양), 또는 애완동물(예를 들어, 개, 고양이, 기니피그 또는 토끼)과 같은 비인간 동물이다. 바람직한 실시예에서, 대상체는 "인간"이다.
본원에서 사용된, 용어 "융합(fusion)"은 기능이나 구조가 같거나 다른 두 분자를 단일화시키는 것을 의미하며, 융합 방법은 펩티드를 단백질, 소분자 약물, 나노입자 또는 리포좀에 결합시킬 수 있는 임의의 물리적, 화학적 또는 생물학적 방법을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 융합은 링커 펩티드에 의해 매개될 수 있으며, 예를 들어 상기 링커 펩티드는 항체 경쇄 가변영역(Fc) 단편의 C-말단에 융합될 수 있다.
"질병(disease)", "장애(disorder)" 및 "병태(condition)"라는 용어는 여기에서 바이러스 매개 의학적 또는 병리학적 병태를 지칭하기 위해 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "생물학적 시료(biological sample)"는 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물 또는 이의 추출물로부터 얻은 생검 물질; 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 그 추출물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 "감염 다중도(multiplicity of infection)" 또는 "MOI"는 감염원(예: 파지 또는 바이러스) 대 감염 표적(예: 세포)의 비율이다. 예를 들어, 감염성 바이러스 입자로 접종된 세포 그룹을 언급할 때 감염 다중도 또는 MOI는 웰에 침착된 감염성 바이러스 입자의 수를 해당 웰에 존재하는 표적 세포의 수로 나눈 비율이다.
본원에서 사용되는 "SARS-CoV-2 바이러스 복제의 억제"라는 용어는 바이러스 복제 양의 감소(예: 최소 10% 감소) 및 바이러스 복제의 완전한 정지(즉, 바이러스 복제량 100% 감소)를 모두 포함한다. 일부 실시예에서, SARS-CoV-2의 복제는 적어도 50%, 적어도 65%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 억제된다.
본원에서 사용되는 "바이러스 역가(또는 역가)"는 바이러스 농도의 척도이다. 역가 테스트는 본질적으로 양성 또는 음성으로만 평가되는 분석 절차에서 대략적인 정량 정보를 얻기 위해 연속 희석을 사용할 수 있다. 역가는 여전히 양의 판독값을 산출하는 가장 높은 희석 계수에 해당한다; 예를 들어 처음 8개의 연속 2배 희석에서 양성 판독값은 1:256의 역가로 해석된다. 특정 예는 바이러스 역가이다. 역가를 결정하기 위해, 10-1, 10-2, 10-3,...,10-8와 같은 여러가지 희석액을 준비할 수 있다. 여전히 세포를 감염시키는 바이러스의 최저 농도는 바이러스 역가이다.
본원에서 사용되는 "치료하다(treat)" 및 "치료(treatment)" 및 "치료하는(treating)" 등의 용어는 일반적으로 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다. 상기 효과는 질병 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방한다는 면에서 예방적일 수 있고/또는 질병 및/또는 질병에 기인한 부작용에 대한 부분적 또는 완전한 안정화 또는 치료 면에서 치료적일 수 있다. 본원에서 사용되는 "치료(treatment)"는 대상체, 특히 인간의 질병의 임의의 치료를 포함하며, 다음을 포함한다: (a) 질환 또는 증상에 취약할 수 있지만 아직 이를 갖는 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환 또는 증상이 발생하는 것을 예방하는 것; (b) 질병 증상을 억제하는 것, 즉 발병을 저지하는 것; 또는 (c) 질병 증상의 완화, 즉 질병 또는 증상의 퇴행 유발. 치료를 필요로 하는 사람들은 예를 들어 바이러스 감염과 같은 질병으로 이미 진단된 개인들 뿐만 아니라 질병이 예방되어야 하는 사람들을 포함한다. 따라서, "치료하다" 또는 "치료" 또는 "치료하는"이라는 용어는 치료적 및 예방적 치료 모두를 의미한다. 예를 들어, 치료적 치료는 하나 이상의 요법(예를 들어, 본 발명의 폴리펩티드 또는 조성물과 같은 하나 이상의 치료제)의 투여로 인한 질병(예를 들어, 바이러스) 매개 병태의 진행, 중증도 및/또는 지속 기간의 감소 또는 개선, 또는 질병 매개 병태의 하나 이상의 증상(구체적으로, 하나 이상의 식별 가능한 증상)의 개선을 포함한다.
특정 실시예에서, 치료적 치료는 바이러스 매개 병태의 적어도 하나의 측정가능한 물리적 파라미터의 개선을 포함한다. 다른 실시예에서 치료적 치료는 물리적으로, 예를 들어 식별 가능한 증상의 안정화에 의해, 생리학적으로, 예를 들어 물리적 매개변수의 안정화에 의해, 또는 둘 다에 의해 바이러스 매개 병태의 진행을 억제하는 것을 포함한다. 다른 실시예에서 치료적 치료는 바이러스 매개 감염의 감소 또는 안정화를 포함한다. 항바이러스 약물은 이미 COVID-19에 걸린 사람들을 치료하기 위해 증상의 중증도를 줄이기 위해 그들이 아픈 일수를 줄이기 위해 지역사회 환경에서 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 "예방(prophylaxis)" 또는 "예방적 사용(prophylactic use)" 및 "예방적 치료(prophylactic treatment)"라는 용어는 질병을 치료하거나 치유하기보다는 예방하는 것을 목적으로 하는 임의의 의료 또는 공중 보건 절차를 의미한다. 본원에서 사용되는, 용어 "예방하다(prevent)", "예방(prevention)" 및 "예방하는(preventing)"은 주어진 병태를 획득하거나 발병할 위험의 감소, 또는 아프지는 않지만 질병이 있는 사람과 가까이 있었거나 가까이 있을 수 있는 대상체에서 상기 병태의 재발의 감소 또는 억제를 지칭한다. "화학예방(chemoprophylaxis)"이라는 용어는 약물, 예를 들어 장애 또는 질병 예방을 위한 소분자 약물("백신"이 아님)의 사용을 의미한다.
본원에서 사용되는 예방적 사용(prophylactic use)에는 심각한 바이러스(예: COVID-19) 합병증의 위험이 높은 많은 사람들이 서로 밀접하게 접촉하여 생활하는(예: 병원 병동, 탁아소, 교도소, 요양원 등) 장소에서 전염병 또는 감염 확산을 방지하기 위해 발생이 감지된 상황에서의 사용이 포함된다. 또한 SARS-CoV-2로부터 보호가 필요하지만 백신 접종 후 보호를 받지 못하거나(예: 약한 면역 체계로 인해), 또는 백신을 사용할 수 없거나, 또는 부작용 때문에 백신을 접종할 수 없는 인구 집단 사이의 사용도 포함된다. 또한 백신 접종 후 2주 동안의 사용도 포함된다. 이 기간 동안에는 백신이 여전히 효과가 없기 때문이다. 예방적 사용에는 SARS-CoV-2에 걸리지 않았거나 합병증 위험이 높은 것으로 간주되지 않는 사람을 치료하는 것도 포함될 수 있고, 이는 그와 밀접하게 접촉하는 고위험군이 SARS-CoV-2에 감염되지 않고 SARS-CoV-2에 감염될 가능성을 줄이기 위함이다(예: 의료 종사자, 요양원 종사자 등).
본원에서 사용되는 "유효량(effective amount)"은 원하는 생물학적 반응을 이끌어내기에 충분한 양을 의미한다. 본 발명에서 바람직한 생물학적 반응은 바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2)의 복제를 억제, 또는 바이러스의 양을 감소시키고 또는 바이러스 감염의 중증도, 기간, 진행 또는 개시를 감소 또는 개선하고, 바이러스 감염의 진행을 예방, 바이러스 감염과 관련된 증상의 재발, 발달, 개시 또는 진행을 예방, 또는 바이러스 감염에 대해 사용되는 다른 요법의 예방 또는 치료 효과를 향상 또는 개선하는 것이다. 대상체에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 투여 방식, 감염의 유형 및 중증도 및 일반 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물에 대한 내성과 같은 대상체의 특성에 따라 달라질 것이다. 숙련된 기술자는 이러한 요인 및 기타 요인에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 다른 항바이러스제와 병용 투여하는 경우, 예를 들어 항바이러스 약물과 병용 투여하는 경우, 제2 제제의 "유효량"은 사용되는 약물의 유형에 따라 달라진다. 적합한 투여량은 승인된 제제에 대해 공지되어 있고 대상체의 병태, 치료되는 병태(들)의 유형 및 사용되는 본원에 기술된 폴리펩티드의 양에 따라 숙련된 기술자에 의해 조정될 수 있다. 명시적으로 양이 기재되지 않은 경우 유효량을 가정해야 한다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 치료적 또는 예방적 치료를 위해 약 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일의 투여량 범위로 대상체에게 투여될 수 있다.
용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 본원에서 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
용어 "감소시키다(reduce)" 또는 "감소시키는(reducing)" 또는 "감소(reduction)"와 같은 다른 형태의 단어는 일반적으로 사건 또는 특성(예: 하나 이상의 증상 또는 한 단백질이 다른 단백질에 결합하는 것)의 저하를 의미한다. 이는 일반적으로 일부 표준 또는 예상 값과 관련이 있으며, 다시 말해 상대적이지만 표준 또는 상대 값을 참조하는 것이 항상 필요한 것은 아니다. 일부 실시예에서, "위험을 감소시키는 것" 또는 "중증도를 감소시키는 것"과 관련하여 사용되는 용어 "감소시키는"은 본 발명의 상기 조성물 및/또는 방법에 따라 치료되지 않은 대상체에 비해 주어진 질병 또는 바이러스에 감염될 위험을 감소시키는 것; 또는 주어진 질병 또는 바이러스의 증상(들)의 중증도 및/또는 빈도 감소 및/또는 증상(들)의 제거를 의미한다. 여기
"감소된 결합"과 관련하여 사용되는 용어 "감소된"은 한 분자의 다른 분자에 대한 친화도 감소를 의미한다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 단백질, 도메인, 또는 모티프는 특정 표적, 예를 들어 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 탄수화물, 당류, 다당류, 글리코사미노글리칸, 또는 그의 임의의 에피토프에 주어진 친화도로 특이적으로 결합할 수 있고; 상기 결합의 감소는 상기 표적에 대한 상기 단백질, 도메인, 또는 모티프의 친화도 감소를 의미한다. 결합 친화도를 측정하는 것은 당업계에 잘 알려져 있다. 일부 실시예에서, 특이적으로 결합하는 다른 분자에 대한 한 분자의 친화도는 해리 상수(KD 또는 Kd)를 특징으로 한다.
"친화도"는 분자의 단일 결합 위치와 이의 결합 표적 또는 파트너(예: 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총합의 강도를 의미한다. 표적에 대한 분자의 친화성은 일반적으로 해리 상수(KD)로 나타낼 수 있으며, 이는 해리 상수와 결합 속도 상수(각각 koff 및 kon)의 비율이다. 간략하게, 결합 상호작용의 강도, 또는 친화도는 상호작용의 해리 상수(KD)로 표현될 수 있으며, 여기서 더 작은 KD는 더 큰 친화도를 나타낸다. 선택된 폴리펩티드의 결합 특성은 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 정량화될 수 있다. 이러한 방법 중 하나는 항원-결합 위치/항원 복합체 형성 및 해리의 속도를 측정하는 것을 수반하며, 여기서 이러한 속도는 복합 파트너의 농도, 상호작용의 친화도, 및 양 방향의 속도에 동일하게 영향을 미치는 기하학적 매개변수에 따라 달라진다. 따라서, "결합 속도 상수"(Kon) 및 "해리 속도 상수"(Koff)는 모두 농도 및 실제 결합 및 해리 속도의 계산에 의해 결정될 수 있다. (Nature 361:186-87(1993) 참조). Koff/Kon의 비율은 친화도와 관련되지 않은 모든 매개변수의 소거를 가능하게 하며 해리 상수 KD와 동일하다. (일반적으로 Davies et al. (1990) Annual Rev Biochem 59:439-473 참조).
따라서, 등가 친화도는 속도 상수의 비율이 동일하게 유지되는 한 다른 속도 상수를 포함할 수 있다. 친화도는 본 명세서에 기재된 것을 포함하여 당업계에 공지된 널리 확립된 방법에 의해 측정될 수 있다. 따라서, 일부 실시예에서 "감소된 결합"은 각각의 상호작용에 대한 친화도의 감소를 의미한다. 역으로, "증가된 결합"은 각각의 상호작용에 대한 결합 친화도의 증가를 의미한다.
일부 실시예에서, 본 발명의 재조합 폴리펩티드는 평형 결합 상수(KD) <1 mM일 때 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시예에서, 본 발명의 재조합 폴리펩티드는 평형 결합 상수(KD) <100 nM 일 때 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시예에서, 본 발명의 재조합 폴리펩티드는 평형 결합 상수(KD) <10 nM일 때 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시예에서, 본 발명의 재조합 폴리펩티드는 표면 플라스몬 공명(SPR), 옥텟(Octet) 분석, 또는 당업자에게 공지된 유사한 검정에 의해 측정된 평형 결합 상수(KD)가 <100pM 내지 약 1pM일 때 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시예에서, KD는 10-5　M 이하 일 수 있다(예를 들어, 10-6　M 이하, 10-7　M 이하, 10-8　M 이하, 10-8　M 이하, 10-l0　M 이하, 10-11　M 이하, 10-12　M 이하, 10-13　M 이하, 10-14　M 이하, 10-15　M 이하, 또는 10-16　M 이하).
일부 실시예에서, 대조군과 비교하여 재조합 폴리펩티드에서 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%의 결합 감소가 있을 수 있다. 예를 들어, 감소된 헤파린 또는 헤파란 설페이트 결합을 갖는 재조합 폴리펩티드에서, 대조군과 비교하여 재조합 폴리펩티드에서 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%의 결합 감소가 있을 수 있다.
"유래된" 또는 "~로부터 유래된"은 공지된 및/또는 유래 펩티드, 폴리펩티드, 단백질 또는 폴리뉴클레오티드로부터 펩티드, 폴리펩티드, 단백질 또는 폴리뉴클레오티드를 수득하는 것을 말한다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "~로부터 유래된"은 제한 없이 다음을 포함한다: 유래 근원(예를 들어, 유기체)으로부터 직접 분리되거나 수득된 단백질 또는 폴리뉴클레오타이드; 공지된 및/또는 유래 근원(예: NRP1 또는 NRP2)으로부터의 단백질 또는 폴리뉴클레오티드와 동일하거나, 실질적으로 관련되거나, 그로부터 변형된 합성 또는 재조합 생성 단백질 또는 폴리뉴클레오티드; 또는 공지된/유래 근원의 단백질 또는 폴리뉴클레오티드 또는 이의 단편으로부터 만들어진 단백질 또는 폴리뉴클레오티드. 본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 관련된"은 단백질이 화학적, 물리적 또는 다른 수단(예를 들어, 서열 변형)에 의해 변형될 수 있음을 의미한다.
따라서, "유래된"은 공지된 및/또는 유래 단백질 또는 폴리뉴클레오티드로부터 직접적으로 또는 간접적으로 단백질 또는 폴리뉴클레오티드를 수득하는 것을 의미할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, "유래된"은 공지된 및/또는 유래 단백질 또는 폴리뉴클레오티드의 서열을 보고 공지된 및/또는 유래 단백질 또는 폴리뉴클레오티드의 서열과 적어도 부분적으로 유사한 서열을 갖는 단백질 또는 폴리뉴클레오티드를 제조함으로써 공지된 및/또는 유래 단백질 또는 폴리뉴클레오티드로부터 단백질 또는 폴리뉴클레오티드를 얻는 것을 지칭할 수 있다. 또 다른 실시예에서, "유래된"은 공지된 단백질 또는 폴리뉴클레오티드와 관련된 유기체로부터 단백질 또는 폴리뉴클레오티드를 분리함으로써 공지된 및/또는 유래 단백질 또는 폴리뉴클레오티드로부터 단백질 또는 폴리뉴클레오티드를 수득하는 것을 의미할 수 있다. 공지된 단백질 또는 폴리뉴클레오티드로부터 단백질 또는 폴리뉴클레오티드를 "유도(deriving)"하는 다른 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
일부 실시예에서, 단백질의 맥락에서 "유도된"(예를 들어, "유기체로부터 유래된 단백질")은 상기 단백질이 원래 유기체에서 확인되었고, 유기체로부터의 분리를 통해, 또는 합성 또는 재조합 수단을 통해 그로부터 재생산된 상태를 기재한다.
"부형제"는 본 발명의 활성 성분과 함께(예를 들어, 동시적으로) 또는 후속적으로 제형화되는 임의의 약리학적으로 불활성인 천연, 또는 합성 성분 또는 물질을 의미한다. 일부 실시예에서, 부형제는 임의의 첨가제, 보조제, 결합제, 증량제, 담체, 코팅제, 희석제, 붕해제, 충전제, 활주제, 윤활제, 보존제, 비히클, 또는 이들의 조합일 수 있으며, 이들과 함께 본 발명의 재조합 폴리펩티드는 투여될 수 있고, 또는 이는 본 발명의 조성물을 제조하는데 유용하다. 부형제는 비독성이고 조성물의 다른 성분과 상호작용하지 않는 당업계에 공지된 임의의 이러한 물질을 포함한다. 일부 실시예에서, 부형제는 조성물을 증량할 목적으로 조성물을 제조할 때 재조합 폴리펩티드와 함께 제형화될 수 있다(따라서 종종 증량제, 충전제 또는 희석제로 지칭됨). 다른 실시예에서, 부형제는 흡수 및/또는 용해도 촉진과 같은 최종 투여 형태에서 활성 성분에 대한 향상을 부여하기 위해 사용될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 안정성을 제공하거나 오염(예를 들어, 미생물 오염)을 예방하기 위해 부형제가 사용될 수 있다. 다른 실시예에서, 부형제는 조성물(예를 들어, 건조 과립, 또는 건조 유동성 분말 물리적 형태인 조성물)에 물리적 특성을 부여하기 위해 사용될 수 있다. 부형제에 대한 언급은 이러한 부형제를 하나 이상 포함한다. 적합한 약학적 부형제는 문헌 Remington's Pharmaceutical Sciences, by E.W. Martin에 기재되어 있고, 그 개시 내용은 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.
"상동성(Homologous)"은 2개의 폴리펩티드 사이 또는 2개의 핵산 분자 사이의 서열 유사성 또는 서열 동일성을 의미한다. 두 개의 비교된 서열 모두에서 위치가 동일한 염기 또는 아미노산 단량체 소단위에 의해 점유될 때, 예를 들어 두 DNA 분자 각각의 위치가 아데닌에 의해 점유되면, 상기 분자들은 그 위치에서 상동이다. 2개의 서열 사이의 상동성 백분율은 2개의 서열이 공유하는 일치 또는 상동 위치의 수를 비교된 위치의 수로 나누고 x100한 함수이다. 따라서, 일부 실시예에서, 용어 "상동성"은 2개의 폴리펩티드 분자 사이, 또는 2개의 핵산 분자 사이의 서열 유사성을 의미한다. 두 개의 비교된 서열 모두에서 위치가 동일한 염기 또는 아미노산 단량체 소단위에 의해 점유될 때, 예를 들어, 두 DNA 분자 각각의 위치가 아데닌에 의해 점유된다면, 상기 분자들은 그 위치에서 상동이다. 2개의 서열 사이의 상동성은 2개의 서열이 공유하는 일치 또는 상동 위치의 수의 함수이다. 예를 들어, 두 서열의 위치 중 10개 중 6개가 일치하거나 상동인 경우 두 서열은 60% 상동이다. 예를 들어, DNA 서열 ATTGCC 및 TATGGC는 50% 상동성을 공유한다.
핵산과 관련하여 사용될 때 "상동성"이라는 용어는 상보성의 정도를 의미한다. 부분적 상동성, 또는 완전한 상동성이 있어 동일할 수 있다. "서열 동일성"은 2개 이상의 핵산 사이의 관련성 척도를 말하며, 총 비교 길이를 기준으로 백분율로 제공된다. 동일성 계산은 각각 더 큰 서열에서 동일한 상대적 위치에 있는 동일한 뉴클레오티드 잔기를 고려한다.
"동일성(Identity)"은 상기 서열을 비교함으로써 결정되는 2개 이상의 폴리펩티드 서열 또는 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 서열 사이의 관계를 의미한다. 용어 "동일성"은 또한 경우에 따라 이러한 서열의 문자열 사이의 일치에 의해 결정되는 바와 같이, 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열 사이의 서열 관련성의 정도를 의미한다. "동일성(Identity)" 및 "유사성(similarity)"은 당업자에게 알려진 무수한 방법 중 하나에 의해 쉽게 계산될 수 있고, 다음에 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않고: Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part 1, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994:, Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; and Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; and Carillo, H., and Lipman, D., SIAM J. Applied Math., 48: 1073 (1988), 그 개시 내용은 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다. 또한 동일성 및 유사성을 결정하는 방법은 공개적으로 사용 가능한 컴퓨터 프로그램에 성문화되어 있다. 예를 들어 일부 실시예에서, 2개의 서열 사이의 동일성 및 유사성을 결정하는 방법은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: the GCG program package (Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12(1): 387 (1984)), BLASTP, BLASTN, and FASTA (Altschul, S. F. et al., J. Molec. Biol. 215: 403-410 (1990). BLAST X 프로그램은 NCBI 및 기타 출처(BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul, S., et al., J. Mol. Biol. 215: 403-410 (1990)에서 공개적으로 사용할 수 있고, 그 개시내용은 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.
"돌연변이(Mutant)"는 변경, 변이, 또는 변형(예: 뉴클레오티드 서열 또는 아미노산 서열에서)을 갖는 유기체, DNA 서열, 폴리뉴클레오티드, 아미노산 서열, 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질을 지칭하며, 상기 유기체 및/또는 서열은 천연 발생 또는 야생형 유기체, 야생형 서열, 및/또는 돌연변이가 비교되는 참조 서열과 상이할 것이다. 일부 실시예에서, 이러한 변경, 변이, 또는 변형은 하나 이상의 뉴클레오티드 및/또는 아미노산 치환 또는 변형(예를 들어, 결실 또는 추가)일 수 있다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 아미노산 치환 또는 변형은 보존적일 수 있으며; 여기서, "돌연변이"에서의 이러한 보존적 아미노산 치환 및/또는 변형은 비돌연변이 형태와 관련하여 돌연변이의 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 예를 들어, 일부 실시예에서, "돌연변이"는 서열 번호로 표시된 바와 같이 개시 및/또는 청구된 서열을 갖는 펩티드와 비교할 때 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 보유한다.
"작동 가능(Operable)"은 사용할 수 있는 능력, 무언가를 할 수 있는 능력, 및/또는 일부 기능이나 결과를 달성할 수 있는 능력을 의미한다. 예를 들어, 일부 실시예에서, "작동 가능한"은 펩티드, 폴리펩티드, 및/또는 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, DNA 서열, RNA 서열, 또는 다른 뉴클레오티드 서열 또는 유전자의 능력을 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 폴리뉴클레오티드는 단백질을 인코딩하도록 작동 가능할 수 있는데, 이는 폴리뉴클레오티드가 단백질을 생성하는 능력을 부여하는 정보를 함유한다는 것을 의미한다(예를 들어, mRNA를 전사함으로써 단백질로 번역됨).
"야생형(Wild type)" 또는 "WT"는 유기체의 표현형 및/또는 유전자형(즉, 외양 또는 서열), 폴리뉴클레오티드 서열, 및/또는 폴리펩티드 서열을 지칭하며, 자연 발생 상태 또는 조건에서 발견 및/또는 관찰된다.
본 명세서 전체에서, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함하다(comprise)", 또는 "포함하다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"과 같은 변형은 언급된 단계 또는 요소 또는 정수 또는 단계들 또는 요소들 또는 정수들의 그룹의 포함을 의미하지만 임의의 다른 단계 또는 요소 또는 정수 또는 요소들 또는 정수들의 그룹을 배제하지 않음을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
여기에 언급된 모든 특허 출원, 특허 및 인쇄된 간행물은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 전체가 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 전체가 참조로 포함된다. 그리고, 여기에 인용된 모든 특허 출원, 특허, 및 인쇄된 간행물은 모든 정의, 내용 면책 조항, 또는 부정을 제외하고 포함된 자료가 여기에 명시된 개시 내용과 일치하지 않는 경우를 제외하고 전체적으로 참조로 여기에 포함되며, 이 경우 본 개시내용의 언어가 우선한다.
SARS-CoV-2 비리온 입자 모델 배경 및 메커니즘
중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)는 혈관 투과성 증가, 내피 염증 반응 증가, 산화질소(NO) 수치 감소 및 혈관 신생 장애로 이어지는 체내 면역 반응을 유발한다. SARS-CoV-2의 사이토카인 폭풍으로 인한 내피 기능 장애는 심장과 신장을 포함한 다기관 부전으로 이어질 수 있다. 연령, 고혈압, 및/또는 비만과 같은 중복이환(Comorbidity) 요인은 SARS-CoV-2의 영향을 악화시킬 수 있다. SARS-CoV-2의 많은 중증 사례에서, 중증 급성 호흡기 증후군은 COVID-19가 혈관 누출, 응고, 및 염증을 포함하는 폐의 폐포 및 내피에서 발생한다. SARS-CoV-2는 최초 SARS 바이러스, H1N1, 또는 내피세포를 손상시킬 수 있지만 폐를 감염시키지는 않는 에볼라나 뎅기열과 같은 다른 유형의 바이러스와 달리 혈관 세포를 감염시키고 몸을 순환하는 능력을 가진 호흡기 바이러스이다.
도 1A에 예시된 바와 같이, SARS-CoV-2 바이러스는 스파이크 단백질(SARS-S)을 세포 표면에 있는 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2) 세포 수용체에 부착하여 인간 세포에 들어가 감염시킬 수 있다. 스파이크 단백질이 ACE2 수용체에 결합되면, SARS-CoV-2 바이러스는 세포에 들어갈 수 있고 여기서 바이러스 껍질이 부서지고, RNA를 숙주 세포 내로 방출하여 복제하고 더 많은 바이러스 입자를 생성한다. 안지오텐신 II를 분해하고, 혈압을 조절하고, 및 장기 손상을 차단하는 ACE2 수용체의 능력은 SARS-CoV-2 감염 중에 심하게 억제될 수 있다.
이제 도 1B를 참조하면, SARS-CoV-2 감염의 확산을 중화하는 것을 돕는데 사용할 수 있는 공지된 메커니즘 중 하나는 항체 중화이다. 도 1B에 예시된 바와 같이, 항체 또는 면역글로불린 작제물은 SARS-CoV-2 입자에 결합하여 입체 간섭, 캡시드 안정화, 및/또는 구조적 변화를 부여함으로써 세포의 ACE2 세포 수용체에 대한 부착을 차단할 수 있다. 어떤 경우에는, 항체, 폴리펩티드, 또는 면역글로불린 작제물이 하나 이상의 SARS-CoV-2 입자로 응집되어 바이러스가 세포로 내재화되는 것을 추가로 방지할 수 있다. SARS-CoV-2 입자가 하나 이상의 항체에 결합되는 경우, 그 상응하는 큰 입자는 결합된 SARS-CoV-2 입자가 식균작용을 통해 중화되는 세포에 들어갈 수 있다.
COVID-19 환자를 부검하는 동안 거의 모든 장기에서 혈전이 발견될 수 있다는 코로나바이러스의 병리를 기반으로, 과학자들은 코로나바이러스를 혈관 질환으로 간주하기 시작했다. COVID-19가 실제로 혈관 질환이라면, 최고의 항바이러스 요법은 실제로 통상적인 항바이러스 요법이 아닐 수도 있다고 여겨진다. 위에서 설명한 바와 같이, SARS-CoV-1과 SARS-CoV-2는 모두 ACE2 세포 수용체를 통해 세포에 들어가는 것으로 이해된다. SARS-CoV-2에 감염된 환자의 추가 증상 및 감염된 조직의 증가에 근거하여, 인플루엔자 A 및 SARS-CoV-1과 비교했을 때 하나 이상의 추가 진입 위치가 미세혈전증의 유병률과 폐의 혈관신생 양을 설명할 수 있는 것으로 여겨진다. 도 1C를 참조하면, ACE2 수용체에 더하여 SARS-CoV-2가 세포에 들어가기 위한 수단으로서 뉴로필린-1(NRP-1)의 사용을 개략적으로 설명하는 순서도가 제공되어 혈관 장애, 혈전, 혈관 신생, AKI 및 당뇨병 및 심장, 신장, 및 미각/후각 상실이 자주 관찰되는 혈관의 내피층과 같은 추가로 감염된 조직과 같은 관찰된 추가 증상을 설명할 수 있다.
최근 연구에서는 뉴로필린-1이 SARS-CoV-2 세포 진입을 촉진하고 중추신경계로의 가능한 경로를 제공한다는 사실을 확인했다. 뉴로필린-1이 SARS-CoV-2 감염의 숙주 인자라는 점도 추가로 지적되었다. 이제 도 2A를 참조하면, SARS-CoV-2 바이러스의 가용성 도메인은 뉴로필린-1 수용체의 b1b2 도메인과 가용성 ACE2 수용체의 결합 능력을 활용하는 것으로 나타났다. 면역글로불린의 Fc 도메인을 설계하여 이중 디코이 가용성 단백질을 제공함으로써, 이 상응하는 융합 폴리펩티드는 하나 이상의 SARS-CoV-2 바이러스 입자의 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 또는 적어도 6개의 상이한 스파이크 단백질에 효과적으로 결합할 수 있다. 도 2B에 예시되고 본원에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 예시적인 융합 폴리펩티드는 sNRP1(b1), sACE2(ACE2), 링커, 및 하나 이상의 SARS-CoV-2 바이러스 입자의 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 또는 적어도 6개의 상이한 스파이크 단백질에 효과적으로 결합할 수 있는 면역글로불린(Fc) 도메인을 포함할 수 있다.
이제 도 2C를 참조하면, SARS-CoV-2는 Ser680과 ARG685 사이에 푸린 절단 위치를 생성하는 4개의 아미노산 삽입(PRRA)을 가진다. SARS-CoV-2의 푸린 절단은 뉴로필린-1(NRP1) 및/또는 뉴로필린-2(NRP2) b1 결합 위치에 결합하는 것으로 알려진 C-말단 모티프 RXXR-OH(C-말단 규칙)를 노출한다.
따라서, SARS-CoV-2 바이러스와 같은 바이러스 감염을 줄이고 치료하는 데 효과적일 수 있는 치료제를 설계할 때, 뉴로필린-1(NRP1) 도메인, 뉴로필린-2(NRP2) 도메인, 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2) 도메인, 또는 이의 조합을 포함하는 융합 펩티드는 바이러스 입자의 외피 단백질, 특히 COVID-19 입자의 S 단백질에 특이적으로 결합하도록 본원에서 설계된다. 일부 실시예에서, 이들 융합 펩티드는 면역글로불린 도메인, 예를 들어 인간 면역글로불린으로부터 유래된 Fc 도메인을 추가로 포함한다.
도 3A를 참조하면, SARS-CoV-2 바이러스의 음세포증 감염은 NRP1 수용체 및/또는 ACE2 수용체를 사용하여 설명된다. 각각의 경우, SARS-CoV-2 바이러스는 세포막으로부터 작은 소포의 발아에 의해 세포로 도입되고 산성 환경에서 바이러스 껍질이 부서질 수 있고, RNA를 숙주 세포로 방출하여 복제하고 더 많은 바이러스 입자를 생성한다.
이제 도 3B를 참조하면, 개시된 폴리펩티드가 SAR-CoV-2 바이러스 입자를 중화 및 옵소닌화할 수 있는 방법을 입증하는 예시된 개략도가 제공된다. 1단계에서 폴리펩티드(A)와 병원체(B)는 혈액 속에서 자유롭게 순환하며 돌아다닌다. 단계 2에서, 개시된 폴리펩티드는 병원체에 결합할 수 있고, 옵소닌화(2a), 중화(2b) 및 응집(2c)과 같은 상이한 형성으로 그렇게 할 수 있다. 단계 3에서 식세포(C)는 병원체에 접근하고, 개시된 폴리펩티드의 Fc 영역(D)에 선택적으로 결합된 b1 및/또는 ACE2 도메인은 식세포 상의 수용체(E) 중 하나에 결합한다. 마지막으로, 4단계에서는 병원체가 섭취되면서 식균 작용이 일어난다.
SAR-CoV-2 바이러스 감염을 감소시키고 치료하기 위해 현재 제안된 메커니즘은 도 3C에 예시되어 있다. 이 메커니즘에서 SAR-CoV-2 바이러스에 결합하여 식균 작용을 유발할 수 있는 항체를 생성하는 치료용 항체 및/또는 백신이 제공된다. 이 접근법의 문제는 SAR-CoV-2 바이러스 입자가 대안적으로 NRP1 수용체에 결합하여 CendR-NRP1 매개 음세포작용을 통해 세포를 감염시킬 수 있다는 것이다. SAR-CoV-2 바이러스는 CendR-NRP1 매개 음세포작용 메커니즘을 통해 체내에서 활성 상태를 유지할 수 있어 불완전한 치료 및/또는 환자를 효과적으로 치료하는 데 어려움을 초래할 수 있다.
대안적으로, 도 3D에 도시된 바와 같이, 본원에 개시된 폴리펩티드를 사용하는 제안된 치료는 도 3C에 개략된 메커니즘의 결함을 치료할 수 있다. 예를 들어, 뉴로필린의 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편; 및 안지오텐신 전환 효소 2의 ACE2 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편 모두를 포함하는 폴리펩티드는 SAR-CoV-2 바이러스가 세포에 들어가는 CendR-NRP1 및 ACE2 매개 음세포증 메커니즘 모두를 표적으로 할 것이다. SAR-CoV-2 바이러스가 세포에 들어가기 위해 사용하는 메커니즘을 제거하고 식균 작용을 통해 바이러스의 효과를 효과적으로 중화함으로써 환자에게 완전하고 효과적인 치료를 제공할 수 있다.
SARS-CoV-2의 뉴로필린 중화
뉴로필린은 크게 5개의 도메인으로 이루어지며, N 말단부터 a1, a2 도메인이 CUB 도메인으로 분류되며, Ig 유사 C2 유형의 세마포린이 결합한다. 특히, 이 위치는 플렉신과 복합체를 형성하여 세마포린-플렉신과의 결합력을 높이는 역할을 한다. b1 및 b2 도메인은 FV/VIII 도메인으로 분류되며, VEGF 패밀리 리간드 또는 클래스 3 세마포린 리간드의 C-말단이 결합한다. 특히, 이 부분에는 헤파린이 결합할 수 있는 위치가 존재하여 (+) 하전 잔기가 많은 리간드의 결합을 용이하게 한다. 또한, MAM은 올리고머화를 유도하고, 막관통도메인(TM)은 뉴로필린이 세포 표면에 고정되도록 하고, 세포질 도메인에서는 시냅스후 밀도(Postsynaptic density) 95, 디스크 대형(Disk large), 폐색대(Zona occludens) 1(PDZ) 도메인에 결합할 수 있는 위치가 존재한다.
상위 4개의 세포외 도메인(a1, a2, b1, 및 b2)은 NRP1/2에 대한 다중 리간드의 결합 특이성을 결정하고 막관통 도메인과 함께 마지막 세포외 c 도메인은 NRP와 그들의 공동 수용체 사이의 이량체화 또는 올리고머화에 관련되어 있다. VEGF 및 Sema3 계열 리간드 모두 C-말단 R/K-x-x-R/K 서열 모티프를 통해 NRP1/2의 b1 도메인에 있는 VEGF 결합 영역에 특이적으로 결합하고, 여기서 x는 임의의 아미노산을 나타낸다. 사실, NRP1-b1 도메인의 리간드 결합 포켓에 결합하는 모든 공지된 단백질, 및 펩티드는 서열 모티프를 공유한다. NRP1-결합 리간드 및 펩티드의 이 기본 서열 모티프는 NRP1에 결합하기 위해 C-말단에서 노출되어야 하며, 마지막 C-말단 잔기에서 Arg(또는 드물게 Lys)에 대한 엄격한 요구 사항이 있고; 이 요구 사항을 "C-말단 규칙"(CendR)이라고 한다.
여러 바이러스는 캡시드 단백질 내에 CendR 모티프를 가지고 있으며 CendR 모티프를 감염성으로 노출시키기 위해 단백질 분해 절단을 겪을 수 있고, 대부분의 바이러스 외피 당단백질은 숙주 세포로의 바이러스 진입을 중재하기 전에 단백질 분해로 절단될 필요가 있다. 많은 경우에, 바이러스는 이러한 목적으로 세포질 트립신 또는 서브틸리신 유사 엔도프로테아제를 부당하게 이용한다. 푸린과 같은 서브틸리신 유사 프로테아제는 다염기 절단 위치를 필요로 하지만, 트립신 유사 프로테아제는 또한 단일 염기 모티프를 인식하고 단일 아르기닌 또는 라이신 잔기 뒤를 절단한다. 푸린 매개 절단은 헤르페스-(Herpes-), 코로나-(Corona-), 플라비-(Flavi-), 토가-(Toga-), 보르나-(Borna-), 부냐-(Bunya-), 필로-(Filo-), 오르토믹소-(Orthomyxo-), 파라믹소-(Paramyxo-), 뉴모-(Pneumo-) 및 레트로바이러스과(Retroviridae)를 포함하는 진화적으로 다양한 수많은 바이러스 계열에 의해 암호화된 외피 당단백질에 대해 설명되었다.
최근, 연구자들은 NRP1이 세포 배양 실험 중에 SARS-CoV-2가 세포를 감염시키는 능력을 촉진한다는 사실을 관찰했다. 그들의 발견은 또한 NRP1에 결합하는 것이 S1 폴리펩티드라는 것을 보여주었다. S1 폴리펩티드는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질이 절단되어 활성화될 때 형성되는 1 내지 2개의 폴리펩티드이다. 이는 C-말단 규칙(CendR)을 준수하는 서열을 포함한다.
또한, Nrp1 및 Nrp2의 b1b2 도메인은 C-말단 Sema3F 및 VEGF 결합이 가능한 구조적 결정인자를 포함한다. 손상되지 않은 b1b2 도메인은 NRP1에서 VEGF165-, P1GF-2-, 및 헤파린 결합 위치로 역할을 하며, 헤파린은 수용체 및 리간드 모두와 물리적으로 상호작용하여 NRP1과 VEGF165 및 P1GF-2의 상호작용을 조절하는 중요한 구성 요소이다.
b1 도메인 내 VEGF 결합 포켓의 돌연변이는 VEGF165A에 대한 결합 친화도를 변경했다. b1 도메인의 Y297A/S346A/Y353A 돌연변이는 VEGF에 결합할 수 없다. 또한 b1 도메인의 E319A 돌연변이는 헤파린과 함께 VEGFA에 더 강한 결합 친화도를 갖는 반면, b1 도메인의 T349A 및 K351A 돌연변이는 헤파린이 있거나 또는 없는 VEGFA에 더 약한 결합 친화도를 가진다.
막관통 당단백질인 뉴로필린은 두 가지 유형으로 나뉜다: 뉴로필린-1 (NRP1; 인간 NRP1 아미노산 서열은 서열번호 1로 제공된다) 및 뉴로필린-1 (NRP2; 인간 NRP2 아미노산 서열은 서열번호 1로 제공된다.) (Kolodkin et al. 1997). 뉴로필린-1 및 뉴로필린-2는 각각 923개와 931개의 아미노산으로 이루어져 있으며, 약 44%의 아미노산 서열 상동성을 나타내며, 여러 구조적 측면과 생물학적 활성을 공유한다. 뉴로필린-1 및 -2는 일반적으로 세포외 a1, a2, b1, b2 및 MAM 도메인과 세포내 PDZ-결합 도메인으로 이루어진다(Appleton et al. 2007). 뉴로필린은 정상 세포에서는 매우 약하게 발현되지만, 대부분의 종양 관련 내피 세포, 고형 종양 세포 및 혈액 종양 세포에서는 과발현된다. (Grandclement, C. and C. Borg 2011). 뉴로필린은 VEGF 25 계열 리간드에 결합하여 VEGF 수용체(VEGFR)의 보조 수용체(co-receptor) 역할을 한다. 특히, NRP1은 VEGFR1, VEGFR2 및 VEGFR3의 보조 수용체로 작용하여 다양한 VEGF 리간드와 결합함으로써, 혈관신생, 세포 이동 및 부착 및 침입에 기여한다. 한편, NRP2는 VEGFR2 및 VEGFR3의 보조 수용체 역할을 하여, 림프관 형성 및 세포 부착에 기여한다. 또한, 뉴로필린 1 및 2는 분비된 클래스-3 세마포린 리간드(Sema3A, Sema3B, Sema3C, Sema3D, Sema3E, Sema3F, Sema3G)에 결합하는 플렉신 계열 수용체의 보조 수용체로서 작용한다. 뉴로필린은 기능성 세포에 도메인이 없기 때문에, 리간드가 결합하더라도 그 자체로는 활성이 없다. 뉴로필린 신호 전달은 보조 수용체인 VEGF 수용체 또는 플렉신 보조 수용체를 통해 일어나는 것으로 알려져 있다. Sema3는 뉴로필린과 플렉신 수용체에 2:2:2의 비율로 결합하여 작용한다. 그러나, 많은 연구 결과는 뉴로필린 단백질이 VEGF 수용체 또는 플렉신 보조 수용체와의 상호작용 없이 단독으로 신호 전달을 수행할 수 있음을 보여준다. 그러나, 이 신호 전달에 대한 정확한 분자 메커니즘은 아직 명확하지 않다.
뉴로필린만을 표적으로 하여도 뉴로필린과 보조수용체의 활성이 억제되는 사례가 보고된 바 있다. 예를 들어, 항-뉴로필린-1 항체는 VEGFR2 및 뉴로필린-1에 결합하는 것으로 알려진 VEGF-A와 경쟁적으로 뉴로필린-1에만 결합하여 VEGFR2의 작용인 혈관신생, 세포 생존, 이동 및 부착 및 침입을 억제하는 기능을 하는 것으로 보고되었다(Pan Q et al. 2007). 항-뉴로필린-2 항체는 VEGFR3과 뉴로필린-2 모두에 결합하는 것으로 알려진 VEGF-C와 경쟁적으로 뉴로필린-2에 결합하고, VEGFR3의 작용인 림프관 형성 및 세포 부착을 억제하는 기능을 하는 것으로 보고되었다(Caunt M et al. 2008).
뉴로필린 1 및 2에 결합하는 VEGF 리간드 패밀리 및 Sema3 리간드 각각의 C-말단 영역은 뉴로필린 1과 2에 일반적으로 존재하는 b1 도메인의 VEGF 결합 위치(소위 아르기닌 결합 포켓)에 결합한다(MW Parker et al. 2012). 여기서, 아르기닌 결합 포켓에 대한 결합은 뉴로필린 결합 리간드의 C-말단 영역에 일반적으로 존재하는 R/K-x-x-R/K(R = 아르기닌, K = 라이신, 및 x = 임의의 아미노산)의 모티프에 의해 일어난다. 모티프에서 벗어난 아미노산 서열로 돌연변이가 유도되면, 리간드는 뉴로필린에 대한 결합도가 감소하거나 또는 뉴로필린에 결합하지 않아, 생물학적 활성을 잃게 된다. 특히, C-말단 영역의 양이온성 아르기닌(Arg) 또는 라이신(Lys)은 결합에 필수적이기 때문에, 다른 아미노산 잔기로 치환되면, 리간드가 뉴로필린에 대한 결합 친화도를 잃고, 생물학적 활성을 잃게 된다. 따라서, 이러한 뉴로필린 결합 리간드의 C-말단 영역에서 R/K-x-x-R/K 모티프의 필요성을 "C-말단 규칙"(CendR)이라고 한다(Teesalu et al. 2009). C-말단 규칙 서열을 포함하는 단백질 또는 펩티드는 C-말단 아르기닌(Arg) 또는 라이신(Lys) 잔기에 의해 뉴로필린에 결합할 수 있다(Zanuy et al, 2013).
VEGF 리간드와 Sema3 리간드의 C-말단 영역은 공통적으로 R/K-x-x-R/K 모티프를 가지고 있어, 대부분의 리간드가 뉴로필린 1과 2 중 어느 하나에 선택적으로 결합하는 것이 아니라 뉴로필린 1과 2 모두에 결합하는 성질을 갖는다.
뉴로필린 1과 2에 결합하는 리간드 외에도 뉴로필린에 결합하는 많은 펩티드가 선택되거나 설계되어 보고되고 있다. 이들 펩티드는 모두 R/K-x-x-R/K 모티프를 가지고 있어, 뉴로필린 1과 2의 b1 도메인에 있는 아르기닌 결합 포켓에 결합하는 것으로 보인다. 또한, 뉴로필린 1 및 2와 결합하여 병용 약물의 종양 조직 침투를 증가시키는 iRGD 펩티드(Sugahara et al. 2010)와 항체의 중쇄에 융합되어 항체의 종양 조직 침투를 증가시키는 A22p 펩티드(Shin et al. 2014)는 CendR 규칙에 따라 아미노산 서열을 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 뉴로필린 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편은 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편을 포함한다. 표 1은 몇 가지 예시적인 뉴로필린 도메인을 제공하지만, 몇 가지 작은 도메인에 더하여 전장 NRP1 및 NRP2 부분에 제한되지 않는다.
표 1. 뉴로필린 도메인 (서열번호 1-22).
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
면역글로불린
일부 실시예에서, 본 발명의 폴리펩티드는 면역글로불린 도메인을 포함한다. 상기 면역글로불린 도메인은 임의의 포유동물로부터의 면역글로불린 분자로부터 유래될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 면역글로불린 도메인은 인간 면역글로불린으로부터 유래되고, IgG, IgA, 및 IgD 항체 아형으로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역글로불린 아형으로부터 유래될 수 있다. 특정 실시예에서, 면역글로불린 도메인은 IgG 아형으로부터 유도된다. 또 다른 실시예에서, 상기 면역글로불린 도메인은 IgG1, IgG2, 및 IgG4로 이루어진 군으로부터 선택되는 IgG의 아형으로부터 유도된다.
이와 연결된 생리활성 폴리펩티드의 반감기를 증가시킬 수 있는 생체적합성 물질로 힌지 영역을 포함하는 IgG Fc 영역이 선택되었다.
의도하지 않은 이펙터 기능(effector function)을 줄이기 위해, 인간 IgG4 변이체 L235E 또는 F234A/L235A, 및 인간 IgG1 변이체 L234A/L235A가 생성되었으며, 이들 모두 염증성 사이토카인 방출을 감소시켰다. 이펙터 기능을 감소시키려는 또 다른 초기 접근법은 N297A, N297Q, 및 N297G와 같은 돌연변이로 N297의 글리코실화 위치를 돌연변이시키는 것이었다. 이 글리코실화 접근법은 친화도가 낮은 FcγR과 CDC 및 ADCC와 같은 이펙터 기능과의 Fc 상호작용을 제거하는 데 성공적인 것으로 입증되었다. 4개의 IgG 아형 중에서, 각각은 면역 이펙터 기능을 유도하는 다른 능력을 가지고 있다. 예를 들어, IgG1 및 IgG3은 IgG2 및 IgG4보다 더 효과적으로 보체를 모으는 것으로 인식되었다. 또한, IgG2 및 IgG4는 ADCC를 유도하는 능력이 매우 제한적이다. 따라서, 여러 연구자가 이펙터 기능을 줄이기 위해 아형 간 접근 방식을 사용했다.
FcRn은 IgG의 반감기를 연장시키는 것으로 알려져 있으며, 분명한 전략은 FcRn-IgG 상호작용을 조정하여 항체 반감기를 연장하거나 단축시키는 것이었다. 치료용 항체의 반감기 연장은 약물 치료 수준을 유지하고 투여 빈도를 줄이는 데 도움이 되며, 반감기 감소는 진단 테스트 또는 독성 제어에 이상적이다.
FcRn 결합에 중요한 Fc 영역의 돌연변이에 의해 항체 반감기를 연장하려는 시도는 비교적 성공적이었다. 그러나, Fc에서 FcRn으로의 결합이 증가한다고 해서 반드시 혈청 반감기가 연장되는 것은 아니다. 실제로, pH 6.0 및 pH 7.4에서 결합을 상당히 증가시키도록 생성된 IgG1 돌연변이체는 혈청 반감기를 증가시키는 데 기여하지 않았고, 대신에 pH 6.0에서만 향상된 결합의 이점을 상쇄했다. pH 7.4에서 FcRn-IgG 결합은 IgG가 순환계로 방출되는 것을 방지하고 대신 분해 경로로 전환시키는 것으로 여겨진다. 또한, pH 7.4에서 해리 속도가 혈청 반감기를 결정하는 데 동등하거나 더 중요하다고 제안되었다.
FcRn 결합 연구에서 Fc 돌연변이에 대한 이전의 포괄적인 스크리닝 중에서, N434A 및 T307A/E380A/N434A(AAA)는 FcRn(인간)에 대한 결합이 3.4배 및 11.8배 증가한 것으로 나타났다. 트라스투주맙에서의 치환은 세포 기반 분석을 사용하여 FcRn(인간)에 대한 결합을 1.3배 및 3.3배 증가시켰고, 인간 FcRn 이식유전자를 발현하고 내인성 FcRn(hFcRn-Tg)이 결핍된 마우스에서 혈청 반감기를 2.2배 및 2.5배 증가시켰다.
바이러스의 스파이크 단백질과 결합하기 위한 융합 단백질은 링커를 사용하거나 또는 직접 융합의 방법으로 힌지 영역을 포함하는 IgG Fc 영역, 스파이크 단백질 결합 영역을 포함하는 ACE2(안지오텐신-전환 효소 2) 단편 및 CendR 결합 영역을 포함하는 NRP(뉴로필린) 단편을 포함한다.
일부 실시예에서, 본 발명의 폴리펩티드는 중쇄의 일부를 포함하는 면역글로불린 도메인을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 면역글로불린 도메인은 항체의 힌지-CH2-CH3을 포함하는 단편 결정화가능(Fc) 도메인을 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 폴리펩티드는 IgG1 및 IgG2 아형으로부터 선택되는 Fc 도메인을 포함하는 면역글로불린 도메인을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 면역글로불린 도메인은 변형된 Fc 도메인을 포함한다.
예를 들어, 특정 실시예에서, IgG 수용체 및 수송체(FcRn)의 Fc 단편에 대해 증가된 친화도를 갖는 것이 바람직할 수 있다. 성인에서, FcRn은 상피 조직에서 발현된다. FcRn은 결합된 IgG의 세포 내외 이동 및 리사이클링을 통해 다양한 역할을 수행할 수 있다. 항체 및 기타 Fc 함유 펩티드는 FcRn과의 결합을 통해 내재화되고 분해를 위해 세포의 산성 엔도좀 및 리소좀을 표적으로 한다. 따라서, 특정 실시예에서, 상기 폴리펩티드는 FcRn에 대한 결합 친화도가 증가된 Fc 도메인을 함유하는 면역글로불린 도메인을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 면역글로불린 도메인은 서열번호 24, 27 및 29로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시예에서, 하나 이상의 Fcγ 수용체에 대해 감소된 친화도를 갖는 것이 바람직할 수 있다. HIV 및 뎅기열 바이러스와 같은 일부 경우에, Fcγ 수용체(FcγR)에 결합하는 바이러스-항체 복합체는 바이러스가 바이러스 특정 수용체에 근접하게 되어 감염을 일으킨다. 이와 같이, 항체와 결합된 바이러스는 감염의 ADE(Antibody-Dependent Enhancement)라는 현상을 일으킬 수 있다. 따라서, 특정 실시예에서, 상기 폴리펩티드는 하나 이상의 Fcγ 수용체에 대해 감소된 친화도를 갖는 Fc 도메인을 포함하는 면역글로불린 도메인을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 면역글로불린 도메인은 서열번호 26 및 28로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 면역글로불린 도메인에 의해 유도된 항체-의존성 세포독성(ADCC)을 감소시키는 것이 바람직할 수 있다. 어떤 경우에는, ADCC의 과활성화로 인해 사이토카인이 통제되지 않고 많이 방출되어 "사이토카인 폭풍"이 촉발될 수 있다. 다른 경우에, ADCC는 바이러스 입자를 민감한 표적 세포로 내재화시킬 수 있다. 이와 같이, 일 실시예에서, 상기 폴리펩티드는 ADCC 유도가 결핍된 면역글로불린 도메인을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 폴리펩티드는 ADCC가 감소된, 예를 들어 N297A 돌연변이를 함유하는 Fc 도메인을 포함하는 면역글로불린 도메인을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 면역글로불린 도메인은 서열번호 25 및 27로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "중쇄(heavy chain)"라는 용어는 항원 특이성을 부여하기에 충분한 가변영역 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역 도메인(VH) 및 3개의 중쇄 불변영역 도메인 CH1, CH2 및 CH3 및 이들의 단편을 포함하는 전장의 중쇄를 포함하는 것으로 해석될 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "경쇄(light chain)"는 항원 특이성을 부여하기에 충분한 가변영역 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역 도메인 VL 및 경쇄 불변 영역 도메인 CL, 및 이의 단편을 포함하는 전장의 경쇄를 포함하는 것으로 해석될 수 있다.
또한, 항체 단편은 단량체, 이량체, 또는 다량체일 수 있다.
상기 항체는 단클론 항체, 비특이적 항체, 비인간 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메릭 항체, 단일 사슬 Fvs(scFV), 단일 사슬 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, 이황화 결합 Fvs(sdFV) 및 항-이디오타입(항-Id) 항체, 및 이들 항체의 에피토프-결합 단편을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 단클론 항체는 IgG, IgM, IgA, IgD, 또는 IgE일 수 있다. 예를 들어, 단클론 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgE, IgA1, IgA5, 또는 IgD 형일 수 있으며, IgG1 형일 수 있다. 또한, 항체의 경쇄 불변 영역은 λ 또는 κ 형일 수 있다.
펩티드는 항체의 중쇄 불변 영역(Fc) 단편, 바람직하게는 항체의 중쇄 불변 영역(Fc) 단편의 C-말단에 결합할 수 있다. 결합은 링커 펩티드에 의해 수행될 수 있다.
일부 실시예에서, 본 발명의 폴리펩티드는 Fc 도메인을 포함한다.
표 2는 본원에 기재된 치료용 폴리펩티드에 사용된 몇 가지 예시적인 면역글로불린 도메인을 제공한다.
표 2. 면역글로불린 도메인 (서열번호 23-31). 해당되는 경우 아미노산 돌연변이는 괄호 안에 표시된다. 효과로 분류된 열은 주어진 돌연변이에 의해 부여된 것과 같은 IgG가 소유한 특성을 설명한다. "WT"는 야생형을 의미한다. "ADCC"는 항체 의존성 세포 독성(ADCC)을 의미한다. "NA"는 해당 없음을 의미한다.
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SARS-CoV-2의 안지오텐신 전환 효소 2 중화
안지오텐신 전환 효소(ACE) 관련 카르복시펩티다아제인 ACE2는 하나의 HEXXH + E 아연 결합 공통 서열을 함유하는 약 805개 아미노산의 유형 I 통합 막단백질이다. ACE2는 레닌-안지오텐신 시스템에서 중요한 역할을 하는 펩티딜 디펩티다아제인 체세포 안지오텐신 전환 효소(ACE; EC 3.4.15.1)의 가까운 상동체이다. ACE2 서열은 N-말단 신호 서열(아미노산 1 내지 18), 잠재적인 막관통 도메인(아미노산 740 내지 763), 및 잠재적인 메탈로프로테아제 아연 결합 위치(아미노산 374 내지 378, HEMGH)를 포함한다.
RBD(잔기 306 내지 527)를 함유하는 S 단백질 단편에 결합된 ACE2의 결정 구조가 발표되었다. RBD와 직접 접촉한 ACE2 잔기에는 Q24, T27, K31, H34, E37, D38, Y41, Q42, L45, L79, M82, Y83, N90, Q325, E329, N330, K353 및 G354가 포함된다. 비교 구조 분석은 S-단백질 결합에 관여하는 대부분의 ACE2 핵심 잔기가 N-말단 연속 알파-나선 1 및 2에서 발견됨을 시사한다. 두 나선이 실제로 S-단백질과의 복합체에서 안정적으로 유지되는지 확인한다.
본 발명의 일부 실시예에서, ACE2 도메인을 포함하는 폴리펩티드가 개시된다. 일부 실시예에서, 상기 ACE2 도메인은 포유동물 ACE2 서열로부터 유래된다. 일 실시예에서, 상기 ACE2 도메인은 인간 ACE2 서열(신호 서열을 포함하는 전장 아미노산 서열은 서열번호 32에 제공됨), 서열번호 32의 아미노산 22 내지 44를 포함하는 이의 유도체 또는 단편이다. 예를 들어, 일 특정 실시예에서, 상기 ACE2 도메인은 EEQAKTFLDKFNHEAEDLFYQSS(서열번호 34) 및 IEEQAKTFLDKFNHEAEDLFYQSSLASWNYNTNITEENVQNMNNAGDKWSAFLKEQ STLAQMYPLQEI(서열번호 35)로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 ACE2 도메인은 서열번호 32의 아미노산 351 내지 357을 추가로 포함한다. 예를 들어, 다른 실시예에서, 상기 ACE2 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고: EEQAKTFLDKFNHEAEDLFYQSS(X)nLGKGDFR (서열번호 36) 및 IEEQAKTFLDKFNHEAEDLFYQSSLASWNYNTNITEENVQNMNNAGDKWSA FLKEQSTLAQMYPLQEI(X)nWDLGKGDFR (서열번호 37)
여기서:
n = 0 - 30
X = Gly, Ala, Ser, He, Leu 및 Val, 또는 이의 조합으로부터 선택되는 임의의 아미노산이다.
특정 실시예에서, 상기 ACE2 도메인은 예를 들어 바이러스 입자에 대한 친화성을 변경하기 위해 아미노산 치환을 포함하도록 변형될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 ACE2 도메인은 F28, D30 및 L79(전장 인간 ACE2 서열에 기초한 아미노산 넘버링)로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 아미노산 치환을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 ACE2 도메인은 F28W 치환을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 ACE2 도메인은 D30A 치환을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 ACE2 도메인은 L79T 치환을 포함한다. 다양한 ACE2 도메인의 비제한적 예에는 다음이 포함되지만 이에 제한되지 않는다: ACE2-1, ACE2-2, ACE2-3, ACE2-4, ACE2-5, 및 ACE2-6. ACE2-1 도메인은 α-나선 1 + β-시트)-(G4S)*2-(α-나선 1 + β-시트를 포함한다. 상기 ACE2-2 도메인은 α-나선 1 + α-나선 2 + β-시트)-(G4S)*2-(α-나선 1 + α-나선 2 + β-시트를 포함한다. 상기 ACE2-3은 F28W를 갖는 ACE2-1를 포함한다. 상기 ACE2-4는 F28W를 갖는 ACE2-2를 포함한다. 상기 ACE2-5는 D30A를 갖는 ACE2-2를 포함한다. 상기 ACE2-6은 L79T를 갖는 ACE2-2를 포함한다.
스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 디코이 단백질을 유도하기 위해, 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2), 뉴로필린-1(NRP-1) 및 뉴로필린-2(NRP-2)의 서열을 분석하였다. 대표적으로, 안지오텐신 전환 효소 2, 뉴로필린-1 및 뉴로필린-2의 전체 서열을 PubMed Entrez 단백질 데이터베이스에서 선택했다.
표 3은 본원에 기재된 치료용 폴리펩티드에 사용된 몇 가지 예시적인 ACE2 도메인을 제공한다.
표 3. ACE2 도메인 (서열번호 32 내지 45). 여기서, "(X)n"은 X가 Gly, Ala, Ser, He, Leu 및 Val, 또는 이의 임의의 조합에서 선택되는 임의의 아미노산일 수 있고; n = 0 내지 30인 것을 의미한다.
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
링커 부분
본 개시내용의 NRP1에 특이적으로 결합하는 펩티드는 링커 펩티드를 추가로 포함할 수 있다. 상기 링커 펩티드는 1 내지 50개의 아미노산, 4 내지 20개의 아미노산, 또는 4 내지 10개의 아미노산을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 또한, 상기 링커 펩티드는 글리신 또는 세린을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, (GGGGS)n(여기서 n은 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수임)의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 또는 (GGGGS)2의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시예에서, 링커 펩티드가 결합된 펩티드는 하기 표 4에 제공된 바와 같이 서열번호 46 내지 52 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
표 4. 링커 도메인 (서열번호 46 내지 52).
Figure pct00011
Figure pct00012
신호 서열
신호 서열은 펩티드의 N-말단에 위치할 수 있으며 이러한 단백질이 세포막 외부에서 올바른 위치를 찾을 수 있도록 한다. 상기 신호 서열은 세포막을 통한 수송을 위해 세포에서 제거될 단백질에 태그를 붙일 수 있다. 신호 펩티드는 세포가 단백질을 일반적으로 세포막으로 이동하도록 촉진하는 기능을 할 수 있다. 원핵생물에서, 신호 펩티드는 새로 합성된 단백질을 원형질막에 존재하는 SecYEG 단백질 전도 채널로 보낼 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시예에서, 상기 신호 서열은 하기 표 5에 제공된 바와 같은 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
표 5. 신호 서열 도메인 (서열번호 53).
Figure pct00013
면역 글로불린-ACE2 작제물
본 발명의 일 양태에서, 폴리펩티드는 안지오텐신 전환 효소 2의 ACE2 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편; 및 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 이들 폴리펩티드의 상기 ACE2 도메인은 헤르페스바이러스과(Herpesviridae), 유두종바이러스과(papillomaviridae), 코로나바이러스과(coronaviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 토가바이러스과(togaviridae), 보나바이러스과(bornaviridae), 부냐바이러스과(bunyaviridae), 필로바이러스과(filoviridae), 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae), 파라믹소바이러스과(paramyxoviridae), 뉴모바이러스과(pneumoviridae), 및 레트로바이러스과(retroviridae)로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스의 외피 단백질에 결합할 수 있다. 표 6은 면역글로불린-ACE2 작제물의 예시적인 목록을 제공하지만, 이에 제한되지는 않는다.
표 6. 면역글로불린-ACE2 작제물 (서열번호 54-56).
Figure pct00014
면역글로불린-뉴로필린 작제물
본 발명의 또 다른 양태에서, 폴리펩티드는 뉴로필린의 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편; 및 면역글로불린 도메인을 포함할 수 있다. 이들 폴리펩티드의 상기 b1 도메인은 헤르페스바이러스과(Herpesviridae), 유두종바이러스과(papillomaviridae), 코로나바이러스과(coronaviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 토가바이러스과(togaviridae), 보나바이러스과(bornaviridae), 부냐바이러스과(bunyaviridae), 필로바이러스과(filoviridae), 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae), 파라믹소바이러스과(paramyxoviridae), 뉴모바이러스과(pneumoviridae), 및 레트로바이러스과(retroviridae)로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스의 외피 단백질에 결합할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 b1 도메인은 전장 NRP1 또는 NRP2 펩티드를 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편은 하나 이상의 추가적인 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편; 뉴로필린의 하나 이상의 b2 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편, 또는 이의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 도 4를 참조하면, 상기 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편이 면역글로불린 도메인에 커플링된 이들 폴리펩티드에 대한 다양한 예시적인 도식 설계가 제공된다. 표 7A는 몇가지 예시적인 작제물인 b1, 링커, 및 면역글로불린 도메인을 포함하는 뉴로필린-면역글로불린 작제물(작제물 번호 12 내지 36) 또는 폴리펩티드의 일반적인 구조 및 연결성을 개략적으로 설명하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시예에서, 상기 폴리펩티드는 작제물 번호 12 내지 36의 군으로부터 선택되는 구성을 갖는다. 표 7B는 이들 동일한 예시적 작제물 또는 b1, 링커, 및 면역글로불린 도메인을 포함하는 뉴로필린-면역글로불린 폴리펩티드 및 이들의 상응하는 펩티드 서열의 목록을 제공한다.
표 7A. 면역글로불린-뉴로필린 작제물. "ADCC"는 항체 의존성 세포 독성을 나타낸다. "NA"는 해당 없음을 의미한다.
Figure pct00015
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표 7B. 면역글로불린-뉴로필린 작제물 (서열번호 65-89).
Figure pct00017
Figure pct00018
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뉴로필린-면역글로불린-ACE2 작제물
본 발명의 또 다른 양태에서, 폴리펩티드는 뉴로필린의 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편; 면역글로불린 도메인; 및 안지오텐신 전환 효소 2의 ACE2 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편을 포함할 수 있다. 이들 폴리펩티드의 상기 b1 및 ACE2 도메인 둘 다는 헤르페스바이러스과(Herpesviridae), 유두종바이러스과(papillomaviridae), 코로나바이러스과(coronaviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 토가바이러스과(togaviridae), 보나바이러스과(bornaviridae), 부냐바이러스과(bunyaviridae), 필로바이러스과(filoviridae), 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae), 파라믹소바이러스과(paramyxoviridae), 뉴모바이러스과(pneumoviridae), 및 레트로바이러스과(retroviridae)로 이루어진 군에서 선택되는 바이러스의 외피 단백질에 결합할 수 있다. 도 5를 참조하면, 상기 면역글로불린 도메인에 추가로 결합된 ACE2 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편에 결합된 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편을 가지는 폴리펩티드에 대한 다양한 예시적인 도식 설계가 제공된다. 표 8A는 몇 가지 예시적인 b1, ACE2, 링커, 및 면역글로불린 도메인을 포함하는 뉴로필린-면역글로불린-ACE2 작제물(작제물 번호 4 내지 11 및 37 내지 59) 또는 폴리펩티드의 일반적인 구조 및 연결성을 개략적으로 설명하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시예에서, 상기 폴리펩티드는 작제물 번호 4 내지 11 및 37 내지 59의 군으로부터 선택되는 구성을 갖는다. 표 8B는 b1, ACE2, 링커, 및 면역글로불린 도메인을 포함하는 뉴로필린-면역글로불린-ACE2 폴리펩티드 및 이들의 상응하는 펩티드 서열을 포함하는 표 8A로부터의 동일한 예시적 작제물의 목록을 제공한다.
표 8A. 뉴로필린-면역글로불린-ACE2 작제물
Figure pct00026
Figure pct00027
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표 8B. 뉴로필린-면역글로불린-ACE2 작제물 (서열번호 57 내지 64, 90 내지 112).
Figure pct00029
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뉴로필린-ACE2 작제물
본 발명의 또 다른 양태에서, 폴리펩티드는 뉴로필린의 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편; 및 안지오텐신 전환 효소 2의 ACE2 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편을 포함할 수 있다. 이들 실시예에서 상기 b1 도메인 및 ACE2 도메인은 각각 헤르페스바이러스과(Herpesviridae), 유두종바이러스과(papillomaviridae), 코로나바이러스과(coronaviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 토가바이러스과(togaviridae), 보나바이러스과(bornaviridae), 부냐바이러스과(bunyaviridae), 필로바이러스과(filoviridae), 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae), 파라믹소바이러스과(paramyxoviridae), 뉴모바이러스과(pneumoviridae), 및 레트로바이러스과(retroviridae)로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스의 외피 단백질에 결합할 수 있다.
일부 실시예에서, 뉴로필린의 상기 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편은 서열번호 32-43 중 하나 이상을 포함하는 안지오텐신 전환 효소의 상기 ACE2 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편에 결합된 서열번호 1 내지 22 중 하나 이상을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 b1 도메인은 ACE2 도메인의 C-말단에 부착된다. 다른 실시예에서, 상기 b1 도메인은 ACE2 도메인의 N-말단에 부착된다. 또 다른 실시예에서, 서열번호 44-50 중 하나 이상을 포함하는 군으로부터 선택되는 링커는 상기 하나 이상의 ACE2 도메인에 융합된 상기 하나 이상의 b1 도메인의 임의의 조합 사이에 커플링될 수 있다.
일부 실시예에서, b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편, 및 ACE2 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편을 포함하는 상기 뉴로필린-ACE2 폴리펩티드는 비강 스프레이 조성물에 사용될 수 있다.
약학적 조성물
본원에 기재된 폴리펩티드는 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함하는 약학적 조성물로 제제화될 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명은 상기 기재된 본 발명의 폴리펩티드, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일 실시예에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물이다. 약학적으로 허용되는 담체는 예를 들어 의도된 투여 형태에 대해 적절하게 선택되고 통상적인 약학적 관행과 일치하는 약학적 희석제, 부형제, 또는 담체를 포함한다.
"유효량"은 "치료적 유효량" 및 "예방적 유효량"을 포함한다. 용어 "치료적 유효량"은 바이러스 감염, 예를 들어 SARS-CoV-2에 감염된 환자에서 바이러스 감염을 치료 및/또는 개선하는데 효과적인 양을 의미한다. 용어 "예방적 유효량"은 바이러스 감염 발생의 기회 또는 크기를 예방 및/또는 실질적으로 줄이는 데 효과적인 양을 의미한다.
약학적으로 허용되는 담체는 폴리펩티드의 생물학적 활성을 부당하게 억제하지 않는 불활성 성분을 함유할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 생체적합해야 하고, 예를 들어 비독성, 비염증성, 비면역원성이거나 대상체에 투여시 다른 바람직하지 않은 반응 또는 부작용이 없어야 한다. 표준 약학 제제 기술을 사용할 수 있다.
본원에서 사용되는 약학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클은 원하는 특정 투여 형태에 적합한 임의의 및 모든 용매, 희석제 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)은 약학적으로 허용되는 조성물을 제형화하는데 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 공지 기술을 개시한다. 임의의 통상적인 담체 매질이 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 그렇지 않으면 약학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함으로써 본원에 기술된 폴리펩티드와 양립할 수 없는 경우를 제외하고는, 그의 용도는 본 발명의 범위 내로 고려된다. 본원에서 사용되는 "부작용"이라는 어구는 요법(예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 원치 않는 불리한 효과를 포함한다. 부작용은 항상 원하지 않지만, 원하지 않는 효과가 반드시 불리한 것은 아니다. 요법(예: 예방 또는 치료제)의 부작용은 해롭거나 불편하거나 위험할 수 있다. 부작용으로는 열, 오한, 기면, 위장 독성(위 및 장 궤양 및 미란 포함), 메스꺼움, 구토, 신경 독성, 신독성, 신장 독성(유두 괴사 및 만성 간질 신염과 같은 상태 포함), 간 독성(혈청 간 효소 수치 상승 포함), 골수 독성(백혈구 감소증, 골수 억제, 혈소판 감소증 및 빈혈 포함), 구강 건조, 금속 맛, 임신 기간 연장, 쇠약, 졸음, 통증(근육통, 골통 및 두통 포함), 모발 상실, 무력증, 현기증, 추체외로 증상, 정좌불능증, 심혈관 장애 및 성기능 장애를 포함한다.
약학적으로 허용되는 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예: 인간 혈청 알부민), 완충 물질(예: 트윈 80, 인산염, 글리신 , 소르브산 또는 소르브산칼륨), 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세리드 혼합물(예: 프로타민 황산염, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 또는 아연 염), 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌 - 폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 양모 지방, 유당, 포도당, 자당과 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 그의 유도체; 가루로 만든 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유; 홍화유; 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸올레이트 및 에틸라우레이트와 같은 에스테르류; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열원이 없는 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸알코올, 및 인산염 완충액, 라우릴황산나트륨, 스테아린산마그네슘과 같은 기타 무독성 호환 윤활제, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향미료 및 향료, 방부제 및 항산화제를 포함하나, 이에 제한되지 않고, 배합자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수도 있다.
일부 실시예에서, 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환체에 따라 상대적으로 무독성인 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성 관능기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 순수 또는 적합한 불활성 용매에서 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜 얻을 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기 부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 순수 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 얻을 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 메탄술폰산 등과 같은 비교적 무독성 유기산으로부터 유래된 것을 포함한다. 또한 알기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다(참조, 예를 들어, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). 본 발명의 특정 구체적 화합물은 화합물은 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 관능기를 모두 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 산과 같은 염으로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 비제한적 예는 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 메탄술포네이트, 질산염, 말레산염, 아세트산염, 구연산염, 푸마산염, 프로피오네이트, 주석산염(예를 들어, (+)-타르타르산염, (-)-타르타르산염, 또는 라세믹 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물), 석시네이트, 벤조에이트, 및 글루탐산과 같은 아미노산 염, 및 4차 암모늄 염(예를 들어, 요오드화메틸, 요오드화에틸 등)을 포함한다. 이들 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
중성 형태의 화합물은 바람직하게는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모 화합물을 분리함으로써 재생된다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 다양한 염 형태와 다를 수 있다.
염 형태에 더하여, 본 발명은 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에서 쉽게 화학적 변화를 겪는 화합물이다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 투여 후 생체내에서 전환될 수 있다. 추가로, 전구약물은 예를 들어 적합한 효소 또는 화학적 시약과 접촉할 때, 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 등가이며 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하고 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
투여 방법
일부 실시예에서, 본 발명의 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가 요법과 함께 공동-투여될 수 있다.
용어 "투여(administration)" 또는 "투여하는(administering)"은 본 발명의 조성물, 예를 들어 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 대상체에게 제공하는 행위를 지칭한다.
일부 실시예에서, 본 발명의 조성물은 다음과 같이 투여될 수 있다: 대상체에게 경구 투여, 좌제로서의 투여, 국소 접촉, 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 병소내, 척수강내, 비강내 또는 피하 투여, 또는 느린 -방출 장치, 예를 들어 미니삼투압 펌프. 따라서, 투여는 비경구 및 경점막(예를 들어, 협측, 설하, 구개, 잇몸, 비강, 질, 직장 또는 경피)을 포함하는 임의의 경로에 의한 것일 수 있다. 비경구 투여는 예를 들어, 정맥내, 근육내, 소동맥내, 피내, 피하, 복강내, 심실내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포솜 제형, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"동시-투여(co-administer)"는 본원에 기재된 조성물이 추가 요법 투여와 동시에, 직전 또는 직후에 투여됨을 의미한다. 치료 약물은 환자에게 단독으로 투여되거나 또는 병용 투여될 수 있다. 병용투여는 구성성분을 개별적으로 또는 조합하여 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 의미한다. 따라서, 원할 경우 제제를 다른 활성 물질과 조합할 수도 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, "순차적 투여(sequential administration)"는 2개의 제제(예를 들어, 본원에 기재된 제제)의 투여가 같은 날에 발생하지 않는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "동시 투여(concurrent administration)"는 기간이 적어도 부분적으로 중복되는 것을 포함한다. 예를 들어, 2개의 조성물(예를 들어, 본원에 기재된 임의의 조성물)이 동시에 투여되는 경우, 이들의 투여는 원하는 특정 시간 내에 일어난다. 조성물의 투여는 같은 날에 시작되고 종료될 수 있다. 또한 하나의 조성물의 투여는 두 조성물이 적어도 한 번 같은 날에 복용되는 한 두 번째 조성물의 투여 일수에 선행할 수 있다. 유사하게, 하나의 조성물의 투여는 두 약제가 같은 날에 적어도 1회 복용되는 한 두 번째 조성물의 투여 이상으로 연장될 수 있다. 동시 투여를 포함하기 위해 조성물을 매일 같은 시간에 복용할 필요는 없다.
본원에 사용되는 바와 같이, "간헐적 투여(intermittent administration)는 일정 기간 동안 제제를 투여한 후("제1 투여 기간"으로 간주될 수 있음), 조성물을 복용하지 않거나 더 낮은 유지 용량으로 복용하는 시간 후("오프 기간"으로 간주될 수 있음), 조성물이 다시 투여되는 기간("제2 투여 기간"으로 간주될 수 있음)을 포함할 수 있다. 일반적으로, 투여의 두 번째 단계 동안, 제제의 용량 수준은 첫 번째 투여 기간 동안 투여된 것과 일치하지만 의학적으로 필요에 따라 증감할 수 있다.
상기 기재된 폴리펩티드 및 약학적으로 허용되는 조성물은 인간 및 다른 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 국소적으로 (분말, 연고 또는 점적제에 의해), 협측으로, 경구 또는 비강 스프레이 등으로 치료되는 감염의 중증도에 따라 다르게 투여될 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에서, 대상체를 치료할 때, 억제제는 전신 정맥내(IV) 또는 비강내 스프레이, 정량 흡입기, 분무기, 또는 건조 분말 흡입기와 같은 국소 비강내 경로에 의해 투여된다. 특정 방법에 의한 전달을 위한 제형(예를 들어, 용액, 완충제 및 보존제 뿐만 아니라 비강내 투여를 위한 액적 또는 입자 크기)은 당업계에 널리 공지된 일상적이고 통상적인 방법에 의해 최적화될 수 있다. 흡입을 통해 투여되는 에어로졸 제형의 형태인 억제제의 경우, 에어로졸 제형은 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등과 같은 가압된 허용 가능한 분사제에 넣을 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 유제, 마이크로유제, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 활성 폴리펩티드에 더하여, 액체 투여 형태는 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구용 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예를 들어 1,3-부탄디올 용액과 같은 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 유제일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 순한 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에 사용된다.
주사용 제형은 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
본원에 기재된 폴리펩티드의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 폴리펩티드의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용성이 낮은 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 폴리펩티드의 흡수 속도는 결정 크기 및 결정 형태에 따라 차례로 결정될 수 있는 용해 속도에 따라 달라진다. 대안적으로, 비경구 투여된 폴리펩티드 형태의 지연된 흡수는 폴리펩티드를 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사용 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체에 폴리펩티드의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 만들어진다. 폴리펩티드 대 폴리머의 비율 및 사용된 특정 폴리머의 특성에 따라, 폴리펩티드 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예로는 폴리(오르소에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 데포 주사용 제제는 또한 신체 조직과 호환되는 리포솜 또는 마이크로유제에 폴리펩티드를 포획하여 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 구체적으로 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질강에서 녹아 활성 폴리펩티드를 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 본원에 기재된 폴리펩티드를 혼합하여 제조될 수 있는 좌약이다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 폴리펩티드(즉, 활성 폴리펩티드)는 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 유당, 자당, 포도당, 만니톨, 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 자당, 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 습윤제, d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제 중 적어도 하나의 불활성, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 유당 또는 젖당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질로 채워진 젤라틴 캡슐의 충전제로 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립의 고형 투여 형태는 장용 코팅 및 제약 제형 분야에서 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고 또한 활성 성분(들)만을 방출하거나, 바람직하게는 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 유당 또는 젖당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질로 채워진 젤라틴 캡슐의 충전제로 사용될 수 있다.
활성 폴리펩티드는 또한 상기 언급된 바와 같이 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립의 고형 투여 형태는 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약학 제제 분야에서 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 폴리펩티드는 자당, 유당 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상적인 관행과 같이 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 타정 윤활제 및 기타 타정 보조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미정질 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고 또한 활성 성분(들)만을 방출하거나, 또는 바람직하게는 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본원에 기재된 폴리펩티드의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 약학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 필요한 방부제 또는 완충제와 멸균 조건 하에 혼합된다. 안과용 제형, 점이액, 및 점안액도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 신체에 대한 폴리펩티드의 조절된 전달을 제공하는 부가적인 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 그러한 투여 형태는 적절한 매질에 폴리펩티드를 용해시키거나 분배함으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 가로지르는 폴리펩티드의 흐름을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 폴리펩티드를 분산시킴으로써 속도를 조절할 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로, 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구(parenteral)"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내로 투여된다.
본원에 기재된 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하는 임의의 순한 고정 오일이 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 특히 폴리옥시에틸화 버전에서 올리브유 또는 피마자유와 같은 약학적으로 허용되는 천연 오일과 같이 주사제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유제 및 현탁액을 포함하는 약학적으로 허용되는 투여 형태의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. Tweens, Spans 및 기타 유화제와 같은 기타 일반적으로 사용되는 계면활성제 또는 약학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 생체이용률 향상제도 또한 제형화 목적으로 사용될 수 있다.
본원에 기재된 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 유당 및 옥수수 전분을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 일반적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 결합된다. 원하는 경우, 특정 감미료, 향미료 또는 착색제가 첨가될 수도 있다.
대안적으로, 본원에 기재된 약학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 제제를 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 약학적 조성물은 또한 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질병을 포함하여 국소 적용에 의해 쉽게 접근할 수 있는 영역 또는 기관을 포함할 때 국소적으로 투여될 수 있다. 이러한 영역 또는 기관 각각에 대해 적합한 국소 제제는 쉽게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 국소 경피 패치도 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 약학적 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 폴리펩티드의 국소 투여용 담체는 광유, 액상 바셀린, 화이트 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
안과용으로, 약학적 조성물은 등장성 pH 조정된 멸균 식염수의 미분화된 현탁액으로, 또는 구체적으로 염화벤질알코늄과 같은 보존제를 포함하거나 포함하지 않는 등장성 pH 조정된 멸균 식염수의 용액으로 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과 용도의 경우, 제약 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
약학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 약학적 제형 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 방부제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 용액으로 제조될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 폴리펩티드는 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 치료를 받는 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각각의 단위는 임의로 적합한 약학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 단위 투여 형태는 단일 일일 투여량 또는 다중 일일 투여량(예를 들어, 하루에 약 1 내지 4회 이상) 중 하나일 수 있다. 다중 일일 투여량을 사용하는 경우, 단위 제형은 각 용량에 대해 동일하거나 다를 수 있다.
폐/비강 투여
폐 투여의 경우, 바람직하게는 하나 이상의 폴리펩티드 조성물이 폐 또는 부비동의 하부 기도에 도달하기에 효과적인 입자 크기로 전달된다. 본 발명에 따르면, 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 폴리펩티드는 흡입에 의한 치료제의 투여를 위해 당업계에 공지된 임의의 다양한 흡입 또는 비강 장치에 의해 전달될 수 있다. 이러한 장치는 정량 흡입기, 네뷸라이저, 건조 분말 생성기, 분무기 등을 포함하여 환자의 부비동 또는 폐포에 에어로졸화된 제제를 침착시킬 수 있다. 폴리펩티드의 폐 또는 비강 투여를 지시하기에 적합한 다른 장치도 당업계에 공지되어 있다. 많은 이러한 장치는 에어로졸에 폴리펩티드를 분배하기 위한 투여에 적합한 제제를 사용할 수 있다. 이러한 에어로졸은 용액(수성 및 비수성 모두) 또는 고체 입자로 구성될 수 있다.
Ventolin® 정량 흡입기와 같은 정량 흡입기는 일반적으로 추진제 가스를 사용하며 흡기 중 작동이 필요하다(예를 들어, WO 94/16970, WO 98/35888 참고). TURBUHALER?? (Astra), ROTAHALER® (Glaxo), DISKUS® (Glaxo), SPIROS?? 흡입기 (Dura)와 같은 건조 분말 흡입기, Inhale Therapeutics에서 판매하는 장치, 및 SPINHALER® 분말 흡입기 (Fisons)는 혼합 분말의 호흡 작동을 사용한다(U.S. Pat. No. 4,668,218 Astra, EP 237507 Astra, WO 97/25086 Glaxo, WO 94/08552 Dura, U.S. Pat. No. 5,458,135 Inhale, WO 94/06498 Fisons, 전체가 본원에 참조로 포함됨). AERX?? Aradigm, ULTRAVENT® 네뷸라이저 (Mallinckrodt), 및 ACORN II® 네뷸라이저 (Marquest Medical Products) (U.S. Pat. No. 5,404,871 Aradigm, WO 97/22376) 와 같은 네뷸라이저는 용액으로부터 에어로졸을 생성하는 반면, 정량 흡입기, 건조 분말 흡입기 등은 소립자 에어로졸을 생성하고, 상기 참고문헌은 전체가 본원에 참조로 포함된다. 상업적으로 이용 가능한 흡입 장치의 이러한 특정 예는 본 발명의 실시에 적합한 특정 장치를 대표하는 것으로 의도되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
일부 실시예에서, 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 폴리펩티드를 포함하는 조성물은 건조 분말 흡입기 또는 분무기에 의해 전달된다. 본 발명의 적어도 하나의 폴리펩티드를 투여하기 위한 흡입 장치의 몇 가지 바람직한 특징이 있다. 예를 들어, 흡입 장치에 의한 전달은 유익하게 신뢰할 수 있고, 재현 가능하며, 정확하다. 흡입 장치는 양호한 호흡성을 위해, 예를 들어 약 10 ㎛ 미만, 바람직하게는 약 1-5 ㎛의 작은 건조 입자를 선택적으로 전달할 수 있다.
폴리펩티드 조성물을 포함하는 분무기는 적어도 하나의 폴리펩티드의 현탁액 또는 용액을 압력 하에서 노즐을 통해 힘으로 생성될 수 있다. 노즐 크기 및 구성, 적용된 압력, 및 액체 공급 속도를 선택하여 원하는 출력 및 입자 크기를 얻을 수 있다. 전기 분무는 예를 들어 모세관 또는 노즐 공급과 관련된 전기장에 의해 생성될 수 있다. 유리하게는, 분무기에 의해 전달되는 적어도 하나의 폴리펩티드의 입자는 입자 크기가 약 10 ㎛ 미만, 일부 실시예에서 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 범위, 약 2 ㎛ 내지 약 3 ㎛ 범위이다.
분무기와 함께 사용하기에 적합한 적어도 하나의 폴리펩티드를 갖는 제제는 전형적으로 용액 1ml 또는 mg/gm, 또는 임의의 범위, 값, 또는 이의 분수당 적어도 하나의 폴리펩티드의 약 0.1mg 내지 약 100mg 농도로 수용액 중의 폴리펩티드 조성물을 포함한다. 제제는 부형제, 완충제, 등장화제, 방부제, 계면활성제, 및 바람직하게는 아연과 같은 약제를 포함할 수 있다. 제제는 또한 완충제, 환원제, 벌크 단백질, 또는 탄수화물과 같은 폴리펩티드 조성물의 안정화를 위한 부형제 또는 약제를 포함할 수 있다. 폴리펩티드 조성물을 제제화하는데 유용한 벌크 단백질은 알부민, 프로타민 등을 포함한다. 폴리펩티드 조성물을 제제화하는데 유용한 전형적인 탄수화물은 자당, 만니톨, 유당, 트레할로스, 포도당 등을 포함한다. 폴리펩티드 조성물 제제는 또한 에어로졸을 형성할 때 용액의 미립화에 의해 야기되는 폴리펩티드 조성물의 표면-유도 응집을 감소시키거나 방지할 수 있는 계면활성제를 포함할 수 있다. 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 및 알코올, 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방산 에스테르와 같은 다양한 통상적인 계면활성제가 사용될 수 있다. 양은 일반적으로 제제의 0.001 내지 14중량% 범위일 것이다. 본 발명의 목적을 위해 특히 바람직한 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20 등이다. IL-23p19 항체, 또는 특정 부분 또는 변이체와 같은 폴리펩티드의 제제화를 위해 당업계에 공지된 추가 약제도 제제에 포함될 수 있다.
네뷸라이저에 의한 폴리펩티드 조성물의 투여
본 발명의 폴리펩티드 조성물은 제트 네뷸라이저 또는 초음파 네뷸라이저와 같은 네뷸라이저에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로, 제트 네뷸라이저에서 압축 공기 소스는 오리피스를 통해 고속 공기 제트를 생성하는 데 사용된다. 가스가 노즐 너머로 팽창함에 따라, 저압 영역이 생성되어, 액체 저장소에 연결된 모세관을 통해 폴리펩티드 조성물 용액을 끌어들인다. 모세관에서 나오는 액체 흐름은 관을 빠져나가면서 불안정한 필라멘트와 액적으로 전단되어 에어로졸을 생성한다. 주어진 제트 네뷸라이저에서 원하는 성능 특성을 달성하기 위해 다양한 구성, 유속 및 배플(baffle) 유형이 사용될 수 있다. 초음파 네뷸라이저에서, 고주파 전기 에너지는 일반적으로 압전 변환기를 사용하여 진동, 기계적 에너지를 생성하는 데 사용된다. 이 에너지는 폴리펩티드 조성물을 포함하는 에어로졸을 생성하는 결합 유체를 통해 또는 직접적으로 폴리펩티드 조성물의 제제로 전달된다. 유리하게는, 네뷸라이저에 의해 전달되는 폴리펩티드 조성물의 입자는 입자 크기가 약 10 ㎛ 미만, 일부 실시예에서 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 또는 약 2 ㎛ 내지 약 3 ㎛ 범위이다.
제트 또는 초음파 네뷸라이저와 함께 사용하기에 적합한 적어도 하나의 폴리펩티드의 제제는 전형적으로 용액 ml당 적어도 하나의 폴리펩티드 약 0.1mg 내지 약 100mg의 농도를 포함한다. 제제는 부형제, 완충제, 등장화제, 방부제, 계면활성제, 및 바람직하게는 아연과 같은 약제를 포함할 수 있다. 제제는 또한 완충제, 환원제, 벌크 단백질, 또는 탄수화물과 같은 적어도 하나의 폴리펩티드 조성물의 안정화를 위한 부형제 또는 제제를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 폴리펩티드 조성물을 제제화하는데 유용한 벌크 단백질은 알부민, 프로타민 등을 포함한다. 적어도 하나의 폴리펩티드를 제제화하는데 유용한 전형적인 탄수화물은 자당, 만니톨, 유당, 트레할로스, 포도당 등을 포함한다. 적어도 하나의 폴리펩티드 제제는 또한 에어로졸 형성시 용액의 미립화에 의해 야기되는 적어도 하나의 폴리펩티드의 표면-유도 응집을 감소시키거나 방지할 수 있는 계면활성제를 포함할 수 있다. 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 및 알코올, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탈 지방산 에스테르와 같은 다양한 통상적인 계면활성제가 사용될 수 있다. 양은 일반적으로 제제의 약 0.001 내지 4 중량% 범위일 것이다. 본 발명의 목적을 위해 특히 바람직한 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20 등이다. 항체 단백질과 같은 폴리펩티드의 제제화를 위해 당업계에 공지된 추가 약제도 제제에 포함될 수 있다.
정량 흡입기에 의한 폴리펩티드 조성물의 투여
정량 흡입기(MDI)에서, 추진제, 본원에 개시된 적어도 하나의 폴리펩티드, 및 임의의 부형제 또는 기타 첨가제는 액화 압축 가스를 포함하는 혼합물로서 캐니스터(canister)에 함유된다. 계량 밸브의 작동은 바람직하게는 약 10 ㎛ 미만, 일부 실시예에서는 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 또는 약 2 ㎛ 내지 약 3 ㎛ 크기 범위의 입자를 포함하는 에어로졸로서 혼합물을 방출한다. 원하는 에어로졸 입자 크기는 제트 밀링, 분무 건조, 임계점 응축 등을 포함하는 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 생성된 폴리펩티드 조성물의 제제를 사용함으로써 얻을 수 있다. 바람직한 정량 흡입기는 3M 또는 Glaxo에서 제조되고 하이드로플루오로카본 추진제를 사용하는 흡입기를 포함한다. 정량 흡입기 장치와 함께 사용하기 위한 적어도 하나의 폴리펩티드의 제제는 일반적으로 비수성 매질 중의 현탁액으로서, 예를 들어 계면활성제의 도움으로 추진제에 현탁된 적어도 하나의 폴리펩티드를 함유하는 미분된 분말을 포함할 것이다. 추진제는 이러한 목적을 위해 사용되는 트리클로로플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄올 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, HFA-134a(하이드로플루오로알칸- 134a), HFA-227(하이드로플루오로알칸-227) 등을 포함하는 클로로플루오로카본, 하이드로클로로플루오로카본, 하이드로플루오로카본, 또는 하이드로카본과 같은 임의의 통상적인 물질일 수 있다. 바람직하게는, 추진제는 하이드로플루오로카본이다. 계면활성제는 화학적 분해 등에 대해 활성 약제를 보호하기 위해 추진제의 현탁액으로서 적어도 하나의 폴리펩티드를 안정화하도록 선택될 수 있다. 적합한 계면활성제는 소르비탄 트리올레이트, 대두 레시틴, 올레산 등을 포함한다. 경우에 따라 에탄올과 같은 용매를 사용하는 용액 에어로졸이 선호된다. 폴리펩티드의 제제화를 위해 당업계에 공지된 추가 약제가 또한 제제에 포함될 수 있다. 당업자는 적어도 하나의 폴리펩티드 조성물이 본원에 기술되지 않은 장치를 통해 폐 투여됨으로 본 발명의 방법이 달성될 수 있음을 인지할 것이다.
병용 요법
유효량은 폴리펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물)을 단독으로 또는 추가의 적합한 치료제, 예를 들어 항바이러스제 또는 백신과 함께 사용하는 본 발명의 방법 또는 약학적 조성물에서 달성될 수 있다. "병용 요법(combination therapy)"이 사용되는 경우, 유효량은 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물(예: 수화물)의 첫 번째 양, 및 추가의 적합한 치료제(예: 항바이러스제 또는 백신)의 두 번째 양을 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에서, 폴리펩티드 및 추가적인 치료제는 각각 유효량(즉, 각각 단독으로 투여되는 경우 치료학적으로 효과적인 양)으로 투여된다. 또 다른 실시예에서, 폴리펩티드 및 추가적인 치료제는 단독으로는 치료 효과를 제공하지 않는 양(치료 용량 미만)으로 각각 투여된다. 또 다른 실시예에서, 폴리펩티드는 유효량으로 투여될 수 있는 반면, 추가적인 치료제는 치료 용량 미만으로 투여된다. 또 다른 실시예에서, 폴리펩티드는 치료 용량 미만으로 투여될 수 있으며, 반면에 추가 치료제, 예를 들어 적절한 항바이러스 치료제는 유효량으로 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "병용으로(in combination)" 또는 "공동-투여(co-administration)"는 하나 이상의 요법(예를 들어, 하나 이상의 예방 및/또는 치료제)의 사용을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다. 용어의 사용은 요법(예를 들어, 예방 및/또는 치료제)이 피험자에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다.
공동-투여는 본질적으로 동시적인 방식으로, 예를 들어 단일 제약 조성물, 예를 들어 고정된 비율의 첫 번째 및 두 번째 양을 갖는 캡슐 또는 정제로, 또는 각각에 대해 여러 개의 별도 캡슐 또는 정제로 공동-투여되는 폴리펩티드의 첫 번째 및 두 번째 양의 투여를 포함한다. 또한, 이러한 병용투여는 어느 순서로든 순차적인 방식으로 각각의 폴리펩티드를 사용하는 것을 포함한다.
일부 실시예에서, 본 발명은 생물학적 샘플 또는 환자에서 바이러스 복제를 억제함으로써 바이러스 감염(예를 들어, COVID-19)을 치료하기 위한, 또는 본 발명의 폴리펩티드 또는 약학적 조성물을 사용하여 환자의 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 병용 요법의 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 또한 항바이러스 활성을 나타내는 항바이러스 폴리펩티드와 병용으로 본 발명의 바이러스 복제 억제제를 포함하는 것을 포함한다.
공동-투여가 제1 양의 폴리펩티드 및 제2 양의 추가 치료제의 개별 투여를 포함하는 경우, 폴리펩티드는 원하는 치료 효과를 갖기에 충분히 가까운 시간에 투여된다. 예를 들어, 원하는 치료 효과를 가져올 수 있는 각각의 투여 사이의 기간은 수분에서 수시간 범위일 수 있으며 역가, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동역학 프로필과 같은 각 폴리펩티드의 특성을 고려하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드 및 제2 치료제는 서로 약 24시간 이내, 서로 약 16시간 이내, 서로 약 8시간 이내, 서로 약 4시간 이내, 서로 1시간 이내 또는 서로 약 30분 이내에 임의의 순서로 투여될 수 있다.
보다 구체적으로, 제1 요법(예를 들어, 본 발명의 폴리펩티드 중 임의의 하나와 같은 예방제 또는 치료제)은 제2요법(예를 들어, 항 바이러스제와 같은 예방제 또는 치료제)의 투여 전에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2 시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전), 동시에, 또는 이후에(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주 , 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후) 대상체에게 투여된다.
제1양의 폴리펩티드 및 제2양의 추가 치료제를 동시 투여하는 방법은 향상되거나 상승적인 치료 효과를 가져올 수 있으며, 여기서 병용 효과는 폴리펩티드의 제1 양과 추가적인 치료제의 제2 양의 별도 투여로 인해 발생하는 부가 효과보다 크다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "상승작용적"은 본 발명의 폴리펩티드와 요법의 부가적 효과보다 더 효과적인 또 다른 요법(예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 병용을 의미한다. 요법의 조합(예를 들어, 예방제 또는 치료제의 조합)의 상승 효과는 하나 이상의 요법의 더 낮은 투여량의 사용 및/또는 대상체에 대한 상기 요법의 덜 빈번한 투여를 가능하게 할 수 있다. 보다 낮은 투여량의 요법(예를 들어, 예방제 또는 치료제)을 이용하고 및/또는 상기 요법을 덜 빈번하게 투여하는 능력은 대상체에 대한 상기 요법의 질병의 예방, 관리 또는 치료 효능을 감소시키지 않으면서 상기 요법의 투여와 관련된 독성을 감소시킬 수 있다. 또한, 상승 효과는 질병의 예방, 관리 또는 치료에 있어 약제의 효능을 향상시킬 수 있다. 마지막으로, 요법의 병용(예: 예방제 또는 치료제의 병용)의 상승 효과는 단독 요법의 사용과 관련된 불리한 효과 또는 원치 않는 부작용을 피하거나 감소시킬 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드를 사용하는 병용 요법이 백신과 병용되는 경우, 각각의 투여 사이의 기간이 더 길어질 수 있도록(예를 들어, 수일, 수주 또는 수개월) 두 치료제가 모두 투여될 수 있다.
상승 효과의 존재는 약물 상호작용을 평가하기 위한 적합한 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 적합한 방법은 예를 들어, Sigmoid-Emax 방정식(Holford, N.H.G. and Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), Loewe 가산 방정식(Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) 및 중간 효과 방정식 (Chou, T.C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984))을 포함한다. 위에서 언급한 각 방정식은 약물 조합의 효과를 평가하는 데 도움이 되는 해당 그래프를 생성하기 위해 실험 데이터와 함께 적용될 수 있다. 위에서 언급한 방정식과 관련된 해당 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 이소볼로그램(isobologram) 곡선 및 조합 지수 곡선이다.
본원에 기술된 폴리펩티드와 공동투여될 수 있는 구체적인 예는 렘데시비르, 뉴라미니다제 억제제, 예; 오셀타미비르(Tamiflu®) 및 자나미비르(RLENZA®), 바이러스 이온 채널(M2 단백질) 차단제, 예; 아만타딘 (SYMMETREL®) 및 리만타딘 (FLUMADINE®), 및 WO 2003/015798에 기재된 항바이러스 약물, 일본의 Toyama Chemical에서 개발 중인 T-705를 포함함, (또한 Ruruta et al., Antiviral Research, 82: 95-102 (2009), ""T-705 (flavipiravir) and related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections." 참조)을 포함한다. 일부 실시예에서, 본원에 기재된 폴리펩티드는 전통적인 인플루엔자 백신과 공동 투여될 수 있다.
예시적인 실시예
일부 실시예에서, 본 발명은 (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린(NRP) 도메인, 또는 이의 단편, 및 (b) 면역글로불린 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩티드를 포함하거나, 본질적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어지고; 여기서 하나 이상의 돌연변이 NRP 도메인은 야생형 NRP 도메인에 비해 헤파린 또는 헤파란 설페이트에 대한 재조합 폴리펩티드의 감소된 결합을 초래한다.
일부 실시예에서, 상기 재조합 폴리펩티드는 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래된 하나 이상의 돌연변이 NRP 도메인을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 하나 이상의 돌연변이 NRP 도메인은 하나 이상의 돌연변이 b1 도메인, 또는 하나 이상의 돌연변이 b2 도메인이다.
일부 실시예에서, 상기 하나 이상의 돌연변이 NRP 도메인은 서열번호 1에 제시된 야생형 아미노산 서열에 비해 K373E, K351A, E319A, K358E, R513E, K514E, K516E, R513A, K514A, K516A, Y297A, S345A, 및 Y353A로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 아미노 치환을 가진다.
일부 실시예에서, 상기 하나 이상의 돌연변이 NRP 도메인은 헤파린에 대한 재조합 폴리펩티드의 결합을 감소시킨다.
일부 실시예에서, 상기 하나 이상의 돌연변이 NRP 도메인은 헤파란 설페이트에 대한 재조합 폴리펩티드의 결합을 감소시킨다.
일부 실시예에서, 상기 면역글로빈 도메인은 Fc 도메인이다.
일부 실시예에서, 본 발명은 (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린(NRP) b1 도메인, NRP b2 도메인, 또는 이의 단편, 및 (b) Fc 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩티드를 포함하거나, 본질적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어지고; 여기서 하나 이상의 돌연변이 NRP b1 도메인, NRP b2 도메인, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질에서 유래되고; 여기서 하나 이상의 돌연변이 NRP b1 도메인, NRP b2 도메인, 또는 이의 단편은 서열번호 1에 제시된 야생형 아미노산 서열에 비해 K373E, K351A, E319A, K358E, R513E, K514E, K516E, R513A, K514A, K516A, Y297A, S345A, 및 Y353A로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 아미노 치환을 가지고; 및 여기서 하나 이상의 아미노 치환은 재조합 폴리펩티드의 헤파린 또는 헤파란 설페이트에 대한 감소된 결합을 초래한다.
일부 실시예에서, 본 발명은 (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린(NRP) b1 도메인(b1), NRP b2 도메인(b2), 또는 이의 단편; 및 (b) Fc 도메인; 을 포함하는 재조합 폴리펩티드를 포함하거나, 본질적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어지고; 여기서 (a) 및 (b)는 다음의 배향을 갖는 작제물을 포함하고: b1-Fc; b1b1-Fc; b1b1b1-Fc; b1-Fc; b1b1b1-Fc; b1b2-Fc; b1b2-Fc; b1b2-Fc; b1b2-Fc; Fc-b1b2; Fc-b1b2; b1-Fc-b1; b1b1-Fc-b1; b1-Fc; b1b1-Fc; b1b1b1-Fc; b1-Fc; b1b1b1-Fc; b1-Fc; b1b1b1-Fc; b1b2-Fc; b1b2-Fc; Fc-b1b2; Fc-b1b2; b1-Fc-b1; b1b1-Fc-b1; 여기서 하나 이상의 b1, b2, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되고; 여기서 하나 이상의 b1, b2, 또는 이의 단편은 서열번호 1에 제시된 야생형 아미노산 서열에 비해 K373E, K351A, E319A, K358E, R513E, K514E, K516E, R513A, K514A, K516A, Y297A, S345A, 및 Y353A로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노 치환을 가지고; 및 여기서 하나 이상의 아미노 치환은 재조합 폴리펩티드의 헤파린 또는 헤파란 설페이트에 대한 감소된 결합을 초래한다.
일부 실시예에서, 본 발명은 (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린(NRP) 도메인, 또는 이의 단편, 및 (b) 면역글로불린 도메인;을 포함하는 재조합 폴리펩티드를 포함하거나, 본질적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어지고; 여기서 재조합 폴리펩티드는 -Z1-X1-X2-Z2-(CendR) 모티프를 갖는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하며, 여기서 Z1 및 Z2는 아르기닌 또는 라이신이고, X1 및 X2는 임의의 아미노산이다.
일부 실시예에서, 상기 재조합 폴리펩티드는 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되는 하나 이상의 돌연변이 NRP 도메인, 또는 이의 단편을 가진다.
일부 실시예에서, 상기 하나 이상의 돌연변이 NRP 도메인, 또는 이의 단편은 하나 이상의 돌연변이 b1 도메인, 또는 하나 이상의 돌연변이 b2 도메인이다.
일부 실시예에서, 본 발명은 (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린(NRP) 도메인, 또는 이의 단편, 및 (b) 면역글로불린 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩티드를 포함하거나, 본질적으로 이것으로 이루어지거나, 이것으로 이루어지고; 여기서 재조합 폴리펩티드는 -Z1-X1-X2-Z2-(CendR) 모티프를 갖는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하고, 여기서 Z1 및 Z2는 아르기닌 또는 라이신이고, X1 및 X2는 임의의 아미노산이고, 상기 바이러스는 듀플로드나비아(Duplodnaviria); 모노드나비리아(Monodnaviria); 리보비리아(Riboviria); 또는 바리드나비리아(Varidnaviria) 역(Realm)에 속하는 바이러스이다.
일부 실시예에서, 상기 바이러스는 밤포드비라에(Bamfordvirae); 흥공비라에(Heunggongvirae); 오르토나비라에(Orthornavirae); 파라나비라에(Pararnavirae); 또는 쇼토쿠비라에(Shotokuvirae) 계(kingdom)에 속하는 바이러스이다.
일부 실시예에서, 상기 바이러스는 아트베르비리코타(Artverviricota); 코사비리코타(Cossaviricota); 키트리노비리코타(Kitrinoviricota); 네가르나비리코타(Negarnaviricota); 뉴클레오시토비리코타(Nucleocytoviricota); 페플로비리코타(Peploviricota); 또는 피수비리코타(Pisuviricota) 문(Phylum)에 속하는 바이러스이다.
일부 실시예에서, 상기 바이러스는 알수비리세테스(Alsuviricetes); 엘리오비리세테스(Ellioviricetes); 플라수비리세테스(Flasuviricetes); 헤르비비리세테스(Herviviricetes); 인스토비리세테스(Insthoviricetes); 몬지비리세테스(Monjiviricetes); 파포바비리세테스(Papovaviricetes); 피소니비리세테스(Pisoniviricetes); 포케스비리세테스(Pokkesviricetes); 레브트라비리세테스(Revtraviricetes); 또는 스텔파비리세테스(Stelpaviricetes) 강(Class)에 속하는 바이러스이다.
일부 실시예에서, 상기 바이러스는 아마릴로비랄레스(Amarillovirales); 아티큘라비랄레스(Articulavirales); 부냐비랄레스(Bunyavirales); 키토비랄레스(Chitovirales); 헤펠리비랄레스(Hepelivirales); 헤르페스비랄레스(Herpesvirales); 징추비랄레스(Jingchuvirales); 마르텔리비랄레스(Martellivirales); 모노네가비랄레스(Mononegavirales); 니도비랄레스(Nidovirales); 오르테르비랄레스(Ortervirales); 스텔라비랄레스(Stellavirales); 또는 주르하우젠비랄레스(Zurhausenvirales) 목(order)에 속하는 바이러스이다.
일부 실시예에서, 상기 바이러스는 아스트로바이러스과(Astroviridae); 부냐바이러스과(Bunyaviridae); 보나바이러스과(Bornaviridae); 추바이러스과(Chuviridae); 플라비바이러스과(Flaviviridae); 필로바이러스과(Filoviridae); 한타바이러스과(Hantaviridae); 헤페바이러스과(Hepeviridae); 헤르페스바이러스과(Herpesviridae); 나이로바이러스과(Nairoviridae); 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae); 유두종바이러스과(Papillomaviridae); 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae); 페리부냐바이러스과(Peribunyaviridae); 피누이바이러스과(Phenuiviridae); 뉴모바이러스과(Pneumoviridae); 폭스바이러스과(Poxviridae); 레트로바이러스과(Retroviridae); 랍도바이러스과(Rhabdoviridae); 또는 토가바이러스과(Togaviridae) 과(Family)에 속하는 바이러스이다.
일부 실시예에서, 상기 바이러스는 뎅기열; 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV); 한타바이러스; 엡스타인-바 바이러스(EBV); EBV (절단되지 않은); SARS-CoV-2 우한; SARS-CoV-2 우한 (절단되지 않은); SARS-CoV-2 UK; SARS-CoV-2 인도; SARS-CoV-2 인도 (절단되지 않은); HCoV-OC43; MERS-CoV; MERS-CoV (절단되지 않은); 단순 포진 바이러스(HSV) 1; HSV 1 (절단되지 않은); 인플루엔자 A H5N1 바이러스(IAV H5N1); 인유두종 바이러스(HPV); 인간 메타뉴모바이러스; 및 인체 면역 결핍 바이러스(HIV)로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 바이러스는 GTCTQSGERRREKR; KNTNVTLSKKRKRR; LTHKMIEESHRLRR; VSFKPPPPPSRRRR; VSFKPPPPPSRRRRGACVVY; CASYQTQTNSPRRAR; CASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLG; ASYQTQTNSHRRAR; ASYQTQTNSRRRAR; ASYQTQTNSRRRARSVASQSIIAY; GSGYCVDYSKNRRSR; LLEPVSISTGSRSAR; LLEPVSISTGSRSARSAIEDLLFDK; ERPRAPARSASRPRR; ERPRAPARSASRPRRPV; VLATGLRNVPQRKKR; PTTSSTSTTAKRKKR; IDMLKARVKNRVAR; AKRRVVQREKR; 및 AKRRVVQREKRAVGIGALFLG로 이루어진 군에서 선택되는 CendR 모티프를 가진다.
일부 실시예에서, 본 발명은 (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린(NRP) b1 도메인(b1), NRP b2 도메인(b2), 또는 이의 단편; 및 (b) Fc 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩티드를 포함하거나, 본질적으로 이것으로 이루어지거나, 또는 이것으로 이루어지고; 여기서 하나 이상의 b1, b2, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되고; 여기서 재조합 폴리펩티드는 -Z1-X1-X2-Z2-(CendR) 모티프를 갖는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하고, 여기서 Z1 및 Z2는 아르기닌 또는 라이신이고, X1 및 X2는 임의의 아미노산이고; 및 여기서 바이러스는 뎅기열; 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV); 한타바이러스; 엡스타인-바 바이러스(EBV); EBV (절단되지 않은); SARS-CoV-2 우한; SARS-CoV-2 우한 (절단되지 않은); SARS-CoV-2 UK; SARS-CoV-2 인도; SARS-CoV-2 인도 (절단되지 않은); HCoV-OC43; MERS-CoV; MERS-CoV (절단되지 않은); 단순 포진 바이러스(HSV) 1; HSV 1 (절단되지 않은); 인플루엔자 A H5N1 바이러스(IAV H5N1); 인유두종 바이러스(HPV); 인간 메타뉴모바이러스; 및 인체 면역 결핍 바이러스(HIV)로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시예에서, 본 발명은 (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린(NRP) b1 도메인(b1), NRP b2 도메인(b2), 또는 이의 단편; 및 (b) Fc 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩티드를 포함하거나, 본질적으로 이것으로 이루어지거나, 또는 이것으로 이루어지고; 여기서 하나 이상의 b1, b2, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되고; 여기서 재조합 폴리펩티드는 -Z1-X1-X2-Z2-(CendR) 모티프를 갖는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하고, 여기서 Z1 및 Z2는 아르기닌 또는 라이신이고, X1 및 X2는 임의의 아미노산이고; 및 여기서 바이러스는 GTCTQSGERRREKR; KNTNVTLSKKRKRR; LTHKMIEESHRLRR; VSFKPPPPPSRRRR; VSFKPPPPPSRRRRGACVVY; CASYQTQTNSPRRAR; CASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLG; ASYQTQTNSHRRAR; ASYQTQTNSRRRAR; ASYQTQTNSRRRARSVASQSIIAY; GSGYCVDYSKNRRSR; LLEPVSISTGSRSAR; LLEPVSISTGSRSARSAIEDLLFDK; ERPRAPARSASRPRR; ERPRAPARSASRPRRPV; VLATGLRNVPQRKKR; PTTSSTSTTAKRKKR; IDMLKARVKNRVAR; AKRRVVQREKR; 및 AKRRVVQREKRAVGIGALFLG로 이루어진 군으로부터 선택되는 CendR 모티프를 가진다.
일부 실시예에서, 본 발명은 표 21에 열거된 서열 번호들 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 50% 동일한, 적어도 55% 동일한, 적어도 60% 동일한, 적어도 65% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 75% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 81% 동일한, 적어도 82% 동일한, 적어도 83% 동일한, 적어도 84% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 86% 동일한, 적어도 87% 동일한, 적어도 88% 동일한, 적어도 89% 동일한, 적어도 90% 동일한, 적어도 91% 동일한, 적어도 92% 동일한, 적어도 93% 동일한, 적어도 94% 동일한, 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 적어도 99% 동일한, 적어도 99.5% 동일한, 적어도 99.6% 동일한, 적어도 99.7% 동일한, 적어도 99.8% 동일한, 적어도 99.9% 동일한, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하거나, 본질적으로 이것으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성된다.
일부 실시예에서, 본 발명은 표 21에 열거된 서열 번호들 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 50% 동일한, 적어도 55% 동일한, 적어도 60% 동일한, 적어도 65% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 75% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 81% 동일한, 적어도 82% 동일한, 적어도 83% 동일한, 적어도 84% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 86% 동일한, 적어도 87% 동일한, 적어도 88% 동일한, 적어도 89% 동일한, 적어도 90% 동일한, 적어도 91% 동일한, 적어도 92% 동일한, 적어도 93% 동일한, 적어도 94% 동일한, 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 적어도 99% 동일한, 적어도 99.5% 동일한, 적어도 99.6% 동일한, 적어도 99.7% 동일한, 적어도 99.8% 동일한, 적어도 99.9% 동일한, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하거나, 본질적으로 이것으로 이루어지거나, 또는 이것으로 이루어지고, 부형제를 추가적으로 포함한다.
일부 실시예에서, 본 발명은 서열번호 113 내지 116, 121 내지 122, 133 내지 137, 148 내지 149, 154, 162, 및 193 내지 201중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 50% 동일한, 적어도 55% 동일한, 적어도 60% 동일한, 적어도 65% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 75% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 81% 동일한, 적어도 82% 동일한, 적어도 83% 동일한, 적어도 84% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 86% 동일한, 적어도 87% 동일한, 적어도 88% 동일한, 적어도 89% 동일한, 적어도 90% 동일한, 적어도 91% 동일한, 적어도 92% 동일한, 적어도 93% 동일한, 적어도 94% 동일한, 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 적어도 99% 동일한, 적어도 99.5% 동일한, 적어도 99.6% 동일한, 적어도 99.7% 동일한, 적어도 99.8% 동일한, 적어도 99.9% 동일한, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하거나, 본질적으로 이것으로 이루어지거나, 또는 이것으로 이루어진다.
일부 실시예에서, 본 발명은 서열번호 113 내지 116, 121 내지 122, 133 내지 137, 148 내지 149, 154, 162, 및 193 내지 201중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 50% 동일한, 적어도 55% 동일한, 적어도 60% 동일한, 적어도 65% 동일한, 적어도 70% 동일한, 적어도 75% 동일한, 적어도 80% 동일한, 적어도 81% 동일한, 적어도 82% 동일한, 적어도 83% 동일한, 적어도 84% 동일한, 적어도 85% 동일한, 적어도 86% 동일한, 적어도 87% 동일한, 적어도 88% 동일한, 적어도 89% 동일한, 적어도 90% 동일한, 적어도 91% 동일한, 적어도 92% 동일한, 적어도 93% 동일한, 적어도 94% 동일한, 적어도 95% 동일한, 적어도 96% 동일한, 적어도 97% 동일한, 적어도 98% 동일한, 적어도 99% 동일한, 적어도 99.5% 동일한, 적어도 99.6% 동일한, 적어도 99.7% 동일한, 적어도 99.8% 동일한, 적어도 99.9% 동일한, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하거나, 본질적으로 이것으로 이루어지거나, 또는 이것으로 이루어지고, 부형제를 추가적으로 포함한다.
일부 실시예에서, 본 발명은 서열번호 113 내지 116, 121 내지 122, 133 내지 137, 148 내지 149, 154, 162, 및 193 내지 201중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하거나, 본질적으로 이것으로 이루어지거나, 또는 이것으로 이루어진다.
일부 실시예에서, 본 발명은 서열번호 113 내지 116, 121 내지 122, 133 내지 137, 148 내지 149, 154, 162, 및 193 내지 201중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열로 이루어진 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하거나, 본질적으로 이것으로 이루어지거나, 또는 이것으로 이루어진다.
일부 실시예에서, 본 발명은 서열번호 113 내지 116, 121 내지 122, 133 내지 137, 148 내지 149, 154, 162, 및 193 내지 201중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하거나, 본질적으로 이것으로 이루어지거나, 또는 이것으로 이루어진다.
일부 실시예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함하거나, 본질적으로 이것으로 이루어지거나, 또는 이것으로 이루어지고, 상기 방법은 치료적 유효량의 재조합 폴리펩티드를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 재조합 폴리펩티드는 (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린(NRP) 도메인, 또는 이의 단편, 및 (b) 면역글로불린 도메인을 포함하고; 여기서 재조합 폴리펩티드는 -Z1-X1-X2-Z2-(CendR) 모티프를 갖는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하며, 여기서 Z1 및 Z2는 아르기닌 또는 라이신이고, X1 및 X2는 임의의 아미노산이다.
상기 방법의 일부 실시예에서, 상기 하나 이상의 돌연변이 NRP 도메인, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래된다.
상기 방법의 일부 실시예에서, 상기 하나 이상의 돌연변이 NRP 도메인, 또는 이의 단편은 하나 이상의 돌연변이 b1 도메인, 또는 하나 이상의 돌연변이 b2 도메인이다.
상기 방법의 일부 실시예에서, 상기 바이러스는 듀플로드나비아(Duplodnaviria); 모노드나비리아(Monodnaviria); 리보비리아(Riboviria); 또는 바리드나비리아(Varidnaviria) 역(Realm)에 속하는 바이러스이다.
상기 방법의 일부 실시예에서, 상기 바이러스는 밤포드비라에(Bamfordvirae); 흥공비라에(Heunggongvirae); 오르토나비라에(Orthornavirae); 파라나비라에(Pararnavirae); 또는 쇼토쿠비라에(Shotokuvirae) 계(Kingdom)에 속하는 바이러스이다.
상기 방법의 일부 실시예에서, 상기 바이러스는 아트베르비리코타(Artverviricota); 코사비리코타(Cossaviricota); 키트리노비리코타(Kitrinoviricota); 네가르나비리코타(Negarnaviricota); 뉴클레오시토비리코타(Nucleocytoviricota); 페플로비리코타(Peploviricota); 또는 피수비리코타(Pisuviricota) 문(Phylum)에 속하는 바이러스이다.
상기 방법의 일부 실시예에서, 상기 바이러스는 알수비리세테스(Alsuviricetes); 엘리오비리세테스(Ellioviricetes); 플라수비리세테스(Flasuviricetes); 헤르비비리세테스(Herviviricetes); 인스토비리세테스(Insthoviricetes); 몬지비리세테스(Monjiviricetes); 파포바비리세테스(Papovaviricetes); 피소니비리세테스(Pisoniviricetes); 포케스비리세테스(Pokkesviricetes); 레브트라비리세테스(Revtraviricetes); 또는 스텔파비리세테스(Stelpaviricetes) 강(Class)에 속하는 바이러스이다.
상기 방법의 일부 실시예에서, 상기 바이러스는 아마릴로비랄레스(Amarillovirales); 아티큘라비랄레스(Articulavirales); 부냐비랄레스(Bunyavirales); 키토비랄레스(Chitovirales); 헤펠리비랄레스(Hepelivirales); 헤르페스비랄레스(Herpesvirales); 징추비랄레스(Jingchuvirales); 마르텔리비랄레스(Martellivirales); 모노네가비랄레스(Mononegavirales); 니도비랄레스(Nidovirales); 오르테르비랄레스(Ortervirales); 스텔라비랄레스(Stellavirales); 또는 주르하우젠비랄레스(Zurhausenvirales) 목(order)에 속하는 바이러스이다.
상기 방법의 일부 실시예에서, 상기 바이러스는 아스트로바이러스과(Astroviridae); 부냐바이러스과(Bunyaviridae); 보나바이러스과(Bornaviridae); 추바이러스과(Chuviridae); 코로나바이러스과(Coronaviridae);플라비바이러스과(Flaviviridae); 필로바이러스과(Filoviridae); 한타바이러스과(Hantaviridae); 헤페바이러스과(Hepeviridae); 헤르페스바이러스과(Herpesviridae); 나이로바이러스과(Nairoviridae); 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae); 유두종바이러스과(Papillomaviridae); 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae); 페리부냐바이러스과(Peribunyaviridae); 피누이바이러스과(Phenuiviridae); 뉴모바이러스과(Pneumoviridae); 폭스바이러스과(Poxviridae); 레트로바이러스과(Retroviridae); 랍도바이러스과(Rhabdoviridae); 또는 토가바이러스과(Togaviridae) 과(Family)에 속하는 바이러스이다.
상기 방법의 일부 실시예에서, 상기 바이러스는 뎅기열; 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV); 한타바이러스; 엡스타인-바 바이러스(EBV); EBV (절단되지 않은); SARS-CoV-2 우한; SARS-CoV-2 우한 (절단되지 않은); SARS-CoV-2 UK; SARS-CoV-2 인도; SARS-CoV-2 인도 (절단되지 않은); HCoV-OC43; MERS-CoV; MERS-CoV (절단되지 않은); 단순 포진 바이러스(HSV) 1; HSV 1 (절단되지 않은); 인플루엔자 A H5N1 바이러스(IAV H5N1); 인유두종 바이러스(HPV); 인간 메타뉴모바이러스; 및 인체 면역 결핍 바이러스(HIV)로 이루어진 군에서 선택된다.
상기 방법의 일부 실시예에서, 상기 바이러스는 GTCTQSGERRREKR; KNTNVTLSKKRKRR; LTHKMIEESHRLRR; VSFKPPPPPSRRRR; VSFKPPPPPSRRRRGACVVY; CASYQTQTNSPRRAR; CASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLG; ASYQTQTNSHRRAR; ASYQTQTNSRRRAR; ASYQTQTNSRRRARSVASQSIIAY; GSGYCVDYSKNRRSR; LLEPVSISTGSRSAR; LLEPVSISTGSRSARSAIEDLLFDK; ERPRAPARSASRPRR; ERPRAPARSASRPRRPV; VLATGLRNVPQRKKR; PTTSSTSTTAKRKKR; IDMLKARVKNRVAR; AKRRVVQREKR; 및 AKRRVVQREKRAVGIGALFLG로 이루어진 군에서 선택되는 CendR 모티프를 가진다.
일부 실시예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함하거나, 본질적으로 이것으로 이루어지거나, 또는 이것으로 이루어지고, 상기 방법은 치료적 유효량의 재조합 폴리펩티드를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 재조합 폴리펩티드는 (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린(NRP) b1 도메인(b1), NRP b2 도메인(b2), 또는 이의 단편; 및 (b) Fc 도메인을 포함하고; 여기서 하나 이상의 b1, b2, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되고; 여기서 재조합 폴리펩티드는 -Z-1-X1-X2-Z2-(CendR) 모티프를 갖는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하고, 여기서 Z1 및 Z2는 아르기닌 또는 라이신이고, X1 및 X2는 임의의 아미노산이고; 및 여기서 바이러스는 뎅기열; 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV); 한타바이러스; 엡스타인-바 바이러스(EBV); EBV (절단되지 않은); SARS-CoV-2 우한; SARS-CoV-2 우한 (절단되지 않은); SARS-CoV-2 UK; SARS-CoV-2 인도; SARS-CoV-2 인도 (절단되지 않은); HCoV-OC43; MERS-CoV; MERS-CoV (절단되지 않은); 단순 포진 바이러스(HSV) 1; HSV 1 (절단되지 않은); 인플루엔자 A H5N1 바이러스(IAV H5N1); 인유두종 바이러스(HPV); 인간 메타뉴모바이러스; 및 인체 면역 결핍 바이러스(HIV)로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 실시예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함하거나, 본질적으로 이것으로 구성되거나, 또는 이것으로 구성되고, 상기 방법은 치료적 유효량의 재조합 폴리펩티드를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 재조합 폴리펩티드는 (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린(NRP) b1 도메인(b1), NRP b2 도메인(b2), 또는 이의 단편; 및 (b) Fc 도메인을 포함하고; 여기서 하나 이상의 b1, b2, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되고; 여기서 재조합 폴리펩티드는 -Z1-X1-X2-Z2-(CendR) 모티프를 갖는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하고, 여기서 Z1 및 Z2는 아르기닌 또는 라이신이고, X1 및 X2는 임의의 아미노산이고; 및 여기서 바이러스는 표 36 또는 37에 개시된 임의의 모티프를 포함하는 군으로부터 선택되는 CendR 모티프를 갖는다.
일부 실시예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 치료하는 방법을 포함하거나, 본질적으로 이것으로 이루어지거나, 또는 이것으로 이루어지고, 상기 방법은 치료적 유효량의 재조합 폴리펩티드를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 재조합 폴리펩티드는 (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린(NRP) b1 도메인(b1), NRP b2 도메인(b2), 또는 이의 단편; 및 (b) Fc 도메인을 포함하고; 여기서 하나 이상의 b1, b2, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되고; 여기서 재조합 폴리펩티드는 -Z1-X1-X2-Z2-(CendR) 모티프를 갖는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하고, 여기서 Z1 및 Z2는 아르기닌 또는 라이신이고, X1 및 X2는 임의의 아미노산이고; 및 여기서 상기 바이러스는 GTCTQSGERRREKR; KNTNVTLSKKRKRR; LTHKMIEESHRLRR; VSFKPPPPPSRRRR; VSFKPPPPPSRRRRGACVVY; CASYQTQTNSPRRAR; CASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLG; ASYQTQTNSHRRAR; ASYQTQTNSRRRAR; ASYQTQTNSRRRARSVASQSIIAY; GSGYCVDYSKNRRSR; LLEPVSISTGSRSAR; LLEPVSISTGSRSARSAIEDLLFDK; ERPRAPARSASRPRR; ERPRAPARSASRPRRPV; VLATGLRNVPQRKKR; PTTSSTSTTAKRKKR; IDMLKARVKNRVAR; AKRRVVQREKR; 및 AKRRVVQREKRAVGIGALFLG로 이루어진 군에서 선택되는 CendR 모티프를 가진다.
일부 실시예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 치료하는 방법을 포함하거나, 본질적으로 이것으로 이루어지거나, 또는 이것으로 이루어지고, 상기 방법은 서열번호 113 내지 116, 121 내지 122, 133 내지 137, 148 내지 149, 154, 162, 및 193 내지 201 중 임의의 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 치료하는 방법을 포함하거나, 본질적으로 이것으로 이루어지거나, 또는 이것으로 이루어지고, 상기 방법은 서열번호 113 내지 116, 121 내지 122, 133 내지 137, 148 내지 149, 154, 162, 및 193 내지 201 중 임의의 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열로 이루어진 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 치료하는 방법을 포함하거나, 본질적으로 이것으로 이루어지거나, 또는 이것으로 이루어지고, 상기 방법은 서열번호 113 내지 116, 121 내지 122, 133 내지 137, 148 내지 149, 154, 162, 및 193 내지 201 중 임의의 하나에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
실시예
본 명세서의 실시예는 본 발명을 제한하려는 의도가 아니며 이를 위해 사용되어서도 안 되며; 이들은 단지 본 발명을 예시하기 위해 제공된다.
실시예 1. 작제물 설계 및 생산
여러 유형의 발현 벡터가 여기에서 설계되었다. 제1 유형의 발현 벡터는 표 7A 및 7B에 기재된 바와 같이 뉴로필린의 b1 도메인 및 면역글로불린 도메인(예를 들어, Fc 도메인)을 포함한다. 제2유형의 발현 벡터는 표 6에 기재된 바와 같이 안지오텐신 전환 효소 2의 ACE2 도메인과 면역글로불린 도메인(예: Fc 도메인)을 포함한다. 제3 유형의 발현 벡터는 표 8A 및 8B에 기재된 바와 같이 뉴로필린의 b1 도메인, 안지오텐신 전환 효소 2의 ACE2 도메인, 및 면역글로불린 도메인(예를 들어, Fc 도메인)을 포함한다.
SARS-CoV-2와 같은 특정 바이러스의 스파이크 단백질에 대한 결합 친화도를 증가시키기 위해, 본원에서 융합 단백질이라고도 하는 폴리펩티드는 하나 이상의 b1 또는 뉴로필린 도메인 및/또는 하나 이상의 ACE2 또는 안지오텐신 전환 효소 2 도메인을 포함하도록 설계될 수 있다.
SARS-CoV-2와 같은 특정 바이러스의 스파이크 단백질에 대한 결합 친화도를 증가시키기 위해, 본원에서 융합 단백질이라고도 하는 폴리펩티드는 b1 또는 뉴로필린 도메인의 돌연변이 및/또는 ACE2 또는 안지오텐신 전환 효소 2 도메인의 돌연변이로 설계될 수 있다. 일부 실시예에서, b1 또는 뉴로필린 도메인의 돌연변이는 E319A 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, ACE2 또는 안지오텐신 전환 효소 2 도메인의 돌연변이는 F28W, D30A, L79T 돌연변이를 포함할 수 있다.
바이러스의 스파이크 단백질에 대한 결합 친화도를 감소시키기 위해, 융합 단백질은 b1 또는 뉴로필린 도메인의 돌연변이 및/또는 안지오텐신-전환 효소 2 도메인의 돌연변이로 설계될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 뉴로필린 단편의 돌연변이는 b1 도메인의 Y297A/S346A/Y353A, T349A, 및 K351A 돌연변이를 포함할 수 있다.
FcRn에 대한 결합 친화도를 증가시키기 위해, 융합 단백질은 면역글로불린 Fc 도메인의 돌연변이로 설계될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 면역글로불린 도메인의 돌연변이는 Fc 도메인의 N434A 및 T307A/E380A/N434A (AAA) 돌연변이를 포함할 수 있다.
Fc-매개 이펙터 기능을 감소시키기 위해, 폴리펩티드 또는 융합 단백질은 면역글로불린 Fc 도메인의 돌연변이로 설계될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 면역글로불린 도메인의 돌연변이는 Fc 돌연변이의 L235E, F234A/L235A, N297A, N297Q, 또는 N297G 돌연변이를 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, IgG2 및 IgG4의 면역글로불린 Fc 도메인은 융합 단백질의 Fc-매개 이펙터 기능을 감소시키기 위해 이용될 수 있다.
항체 의존성 증강(ADE)을 감소시키기 위해, 일부 디코이(decoy)는 면역글로불린 Fc 도메인의 돌연변이로 설계되었다. 일부 실시예에서, 상기 면역글로불린 도메인의 상기 돌연변이는 Fc 도메인의 L235E, F234A/L235A, N297A, N297Q, 또는 N297G 돌연변이를 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, IgG2 및 IgG4의 상기 면역글로불린 Fc 도메인은 융합 단백질의 Fc-매개 이펙터 기능을 감소시키기 위해 이용될 수 있다.
인간 뉴로필린-1(UniProt ID: 014786, 서열번호 1) 및 인간 뉴로필린-2 (UniProt ID: 060462, 서열번호 2)가 뉴로필린 단편의 공급원으로 사용되었다. 인간 안지오텐신 전환 효소 2(UniProt ID: Q9BYF1, 서열번호 32)가 안지오텐신 전환 효소 2 단편의 공급원으로 사용되었다. 인간 IgG 변이체는 면역글로불린 Fc 영역의 공급원으로 사용되었다. 아미노산 치환을 포함하는 이들 서열의 유도체는 표 1 내지 3에 제공된다.
일반적으로, 단백질 작제물은 다음과 같이 합성된다: 발현 작제물은 코돈 최적화 유전자 합성에 의해 생성되고 발현 벡터로서 Not I 및 Hind III 제한 효소를 사용하여 pcDNA3.4에 삽입된다. 구축된 발현 벡터는 신호 펩티드를 포함하고 최적화된 전사를 위해 때때로 5' 비번역 영역에 Kozak 서열이 포함된다. 단백질 작제물을 인코딩하는 유전자를 함유하는 생성된 플라스미드는 One Shot™ ToplO E. coli 컴피턴트 세포로 형질전환되고, 형질전환된 세포는 밤새 배양된다. 구축된 플라스미드는 PureLink™ HiPure Expi 플라스미드 Megaprep 키트로 얻는다(ThermoFisher Scientific, Waltham, Mass.).
융합 단백질은 CHO-S 시스템에서 일시적으로 발현된다(ThermoFisher Scientific). 단백질은 제조업체의 권장 조건에 따라 개별적으로 발현된다. 간단히 말해서, OPTIPRO™ SFM 및 EXPIFECTAMINE™을 사용하여 CHO-S 배양물 mL당 경쇄와 중쇄 비율이 1:1인 총 0.8 ㎍의 플라스미드 DNA를 제조한다. 혼합물을 6x106 세포/mL의 생존 세포 밀도 및 98% 이상의 생존율로 CHO-S 세포에 첨가하였다. 세포 배양은 37°C, 80% 습도, 8% CO2에서 19mm 궤도로 125RPM에서 진탕하는 Nalgene™ 일회용 PETG 삼각 플라스크에서 밤새 배양된다. 다음날 배양물을 강화하고(EXPICO™ 인핸서; ThermoFisher Scientific.) 먹이 공급하고(EXPICO™ feed; ThermoFisher Scientific) 32°C, 80% 습도, 5% CO2에서 19-mm 궤도로 125 RPM에서 진탕한다. 두 번째 먹이 공급은 5일에 수행되고 배양은 12일에 수확할 때까지 32℃로 되돌렸다. 수확은 20분 동안 4000xg에서 원심분리를 통해 수행된다. 정화된 상청액은 비대칭 폴리에테르설폰(PES) 0.22--mM 필터 어셈블리(Nalgene)를 사용하여 멸균된다. 여과액은 정제까지 4°C에서 보관된다.
모든 항체 멸균 상청액은 AKTApure(GE Healthcare Life Sciences)에서 MabSelect PRISMA™ 수지(GE Healthcare Life Sciences)를 사용하여 정제된다. 50mM 인산나트륨, 150mM NaCl, pH 7.0 완충액을 사용하여 수지를 평형화한다. 그런 다음 항체 상청액을 컬럼에 로드한다. 수지를 크로마토그래피 기준선이 컬럼 평형 수준으로 되돌아갈 때까지 50mM 인산나트륨, 150mM NaCl, pH 7.0 완충액으로 세척한다. 용출은 100mM 아세트산나트륨, 20% 글리세롤, pH 3.0을 사용하여 수행하고, 분획을 수집한다. 분획은 1M Tris, pH 9로 즉시 중화된다. 파장 280nm에서 주된 흡광도를 함유하는 분획은 완충액 교환을 위해 Amicon 10-kDa 한외여과 장치에 풀링된다. 저장 버퍼(인산염 완충 식염수)는 Amicon 농축기에서 7회, 반 희석으로 원심 분리하여 용출 완충액을 제거하는 데 사용된다. 물질은 SEC에 제출된 후 4°C에서 보관된다.
크기 배제 크로마토그래피(SEC) 분석은 다이오드 어레이 UV 검출기 WR이 있는 Agilent Infinity 1260 II 4개 펌프 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템에서 수행된다. 항체 물질 20 (10)㎍을 TSKgel G3000SWXL, 5㎛, 7.8mm ID x 30cm 컬럼에 주입했다. 이동상은 인산염 완충 식염수이며 유속은 1 mL/min이다. 항체 물질은 15분 획득 동안 1Hz 샘플링 속도로 파장 220, 280 및 330nm에서 검출된다.
실시예 2. 시험관내 시험
시험관내 시험에서는 ELISA(Fluorescence-based Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assays)를 사용하여 인간 뉴로필린- 및 안지오텐신-전환 효소 2(ACE2)-기반 인간 IgG Fc 작제물과 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 결합 특성을 확인했다. 본원에 사용된 ELISA 방법을 사용하여 개시된 뉴로필린-1/2(NP1 또는 NP2) 및 ACE2 인간 IgG Fc 융합 작제물의 결합 친화도의 순위를 매겼다. 또한 SAR-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 것으로 입증된 ACE2 아미노 말단 알파 1 도메인에서 유래된 펩티드와 함께 N1 및 N2 수용체를 통해 바이러스가 세포로 진입하도록 하는 스파이크 단백질의 SAR-CoV-2 S1/S2 접점에서 확인된 두 펩티드의 결합에 대해 설명한다.
형광 결합 분석에 사용된 시약 및 물질은 아래 표 9에 제공되어 있다. 사용된 기기는 표 10에 제공되어 있다.
표 9. 형광 결합 분석에 사용되는 시약.
Figure pct00042
표 10. 형광 결합 분석에 사용되는 기기.
Figure pct00043
실시예 3. 샘플 준비
모든 단백질 작제물 및 펩티드를 표 11에 기재된 농도로 PBS로 희석하였다. BSA를 1x PBS에서 5%로 희석하였다.
표 11 작제물 및 펩티드 농도.
Figure pct00044
실시예 4. 플레이트 준비 및 샘플 추가
실험 1에서, 플레이트 1(표 12 참조)은 웰 A1 내지 B10(어두운 음영)에서 200μL의 SARS-CoV-2 스파이크 S1+S2 ECD-His 단백질로 코팅하여 웰당 0.66μg/g의 최종 코팅을 하였고, 웰 C1 내지 D10을 hub1b2-His로 코팅하여 웰당 0.06㎍의 최종 코팅을 하였다. 플레이트를 5°C 냉장고에서 밤새 배양했다. 다음날, 37°C에서 배양한 것을 제외하고는, 모든 분석 준비를 실온에서 수행했다. 플레이트 1을 냉장고에서 꺼내고 싱크대 위에서 플레이트를 가볍게 쳐서 액체를 제거했다. 모든 웰을 250mL 1 x PBS로 3회 헹구었다. 최종 헹굼 후, 플레이트를 페이퍼 타올 위에 위아래로 힘차게 두드려 남아있는 과량의 액체를 제거했다. 그런 다음 모든 웰을 200 μL의 5% BSA로 블락하고 플레이트를 37°C에서 1시간 동안 배양했다. 인큐베이션 후, 액체를 제거하고, 웰을 상기 기재된 바와 같이 세척하였다.
FITC-표지된 ACE2 a1 펩티드는 800 μL PBS에서 1.15 μg/mL로 더 희석되고, FITC-표지된 CendR 펩티드는 또한 800 μL PBS에서 1.54 μg/mL로 희석되었다. 190mL의 1 x PBS를 웰 A2 내지 A10, B2 내지 B10, C2 내지 C10 및 D2 내지 D10에 첨가하였다. 380ml의 ACE2 a1 펩티드 희석액을 웰 A1 및 B1에 첨가한 반면, 동일한 양의 CendR 펩티드를 웰 C1 및 D1에 첨가하였다. 그 후, 다중 채널 피펫터를 사용하여 첫 번째 웰(A1, B1, C1, 및 D1) 각각에서 190 μL를 제거하고 웰의 다음 열로 옮겼다. 샘플은 인접한 웰을 오염시키지 않도록 조심스럽게 혼합되었다. 이 절차는 웰 A10, B10, C10, 및 D10이 완료될 때까지 모든 진행 웰에 대해 완료되었다. 이 프로세스는 행 A, B, C, 및 D의 열 1에서 열 10까지 각 웰에 대해 2배 희석되었다(표 12 참조). 컬럼 10의 최종 희석액에서 남은 190μL 초과량은 폐기했다.
표 12. 플레이트 1 플레이트 맵.
Figure pct00045
참고: 행 A-D만 표시된다. 나머지는 본 연구에서 사용하지 않았다.
플레이트를 37℃ 인큐베이터에 1시간 동안 두었다. 인큐베이션 후, 액체를 제거하고, 플레이트를 상기 기재된 바와 같이 세척하고 건조시켰다.
각 웰로부터 RFU(Relative Fluorescence Units)를 제조자가 제안한 조건을 사용하여 Varioskan Lux Multimode Fluorescence Microplate 판독기를 사용하여 495 nm 여기 및 519 nm 방출로 즉시 측정하고, 그 결과 그래프를 도 6에 나타내었다.
도 6에 제공된 바와 같이, 그래프 A는 커브 핏에 대해 0.9865의 R2 값으로 본 연구에서 사용된 용량에 대해 SAR-CoV-2 바이러스 스파이크 단백질에 결합하는 ACE2 펩티드에 대한 1:1 결합 관계를 보여준다. 또한 도 6을 참조하면, 그래프 B는 커브 핏에 대해 R2 값 0.9870으로 본 연구에 사용된 용량에 대해 SARS-CoV-2 바이러스 스파이크 단백질에 결합하는 CendR 펩티드에 대한 1:1 결합 관계를 보여준다.
실험 2에서, 플레이트 2(표 13 참조)는 웰당 0.66㎍의 최종 코팅량을 위해 웰 A1 내지 F10에서 200mL의 SARS-CoV-2 스파이크 S1+S2 ECD-His 단백질로 코팅되었다. 플레이트를 5°C 냉장고에서 밤새 배양했다. 다음날, 37°C에서 배양한 것을 제외하고는 모든 분석 준비를 실온에서 수행했다. 플레이트 2를 냉장고에서 꺼내고 싱크 위에서 플레이트를 가볍게 쳐서 액체를 제거했다. 모든 웰을 250mL 1 x PBS로 3회 헹구었다. 최종 헹굼 후, 플레이트를 페이퍼 타올 위에 위아래로 힘차게 두드려 남아있는 과량의 액체를 제거했다. 그런 다음 모든 웰을 200 μL의 5% BSA로 블락하고 플레이트를 37°C에서 1시간 동안 배양했다. 배양 후, 액체를 제거하고, 웰을 상기 기재된 바와 같이 세척하였다.
NRP1ab-huIgG Fc(D12A N1E) 단백질을 1200 μL PBS에서 64 μg/mL로 추가 희석했다. 190 mL의 1 x PBS를 웰 A2 내지 A10, B2 내지 B10, 및 C2 내지 C10에 첨가하였다. NRP1ab-huIgG Fc(D12A N1E) 단백질 희석액 380μL를 웰 A1, B1, 및 C1에 첨가했다. 그 후, 다중 채널 피펫터를 사용하여 첫 번째 웰(A1, B1, 및 C1) 각각에서 190 μL를 제거하고 웰의 다음 열로 옮겼다. 샘플은 인접한 웰을 오염시키지 않도록 조심스럽게 혼합되었다. 이 절차는 A10, B10, 및 C10 웰이 완료될 때까지 모든 진행 웰에 대해 완료되었다. 이 프로세스는 행 A, B, 및 C의 열 1에서 열 10까지 각 웰에 대해 2배 희석되었다. 열 10의 최종 희석액에서 남은 190μL 초과량은 폐기했다.
표 13: 플레이트 2 플레이트 맵
Figure pct00046
참고: 행 A 내지 C3만 표시된다. 나머지는 본 연구에서 사용하지 않았다.
플레이트를 37℃ 인큐베이터에 1시간 동안 두었다. 배양 후, 액체를 제거하고, 플레이트를 상기 기재된 바와 같이 세척하고 건조시켰다.
FITC-표지된, 항인간 IgG를 PBS에서 3.1 μg/mL로 희석하고 이 희석액 200 μL를 D-H행과 11열 및 12열을 제외한 플레이트의 모든 웰에 첨가했다. 플레이트를 37℃ 인큐베이터에 1시간 동안 두었다. 배양 후, 액체를 제거하고, 플레이트를 상기 기재된 바와 같이 세척하고 건조시켰다.
각 웰로부터 상대 형광 단위(RFU)는 제조자가 제안한 조건을 사용하여 495 nm 여기 및 519 nm 방출로 Varioskan Lux Multimode Fluorescence Microplate 판독기를 사용하여 측정하였고, 그 결과 그래프를 도 7에 나타내었다.
도 7을 참고하면, 그래프는 커브 핏에 대한 0.9966의 R2 값으로 본 연구에서 사용된 용량에 대해 SARS-CoV-2 바이러스 스파이크 단백질에 대한 huN1ab-huIgG Fc 작제물의 1:1 결합을 보여준다. 41.5 및 0.7ng 포인트는 커브의 다른 데이터 포인트에서 크게 벗어난 이상값으로 간주되어 그래프에서 생략되었다는 점에 유의하는 것이 중요하다.
상기 기술된 방법은 또한 SARS-CoV-2 Spike S1+S2 ECD-His에 대한 본원에 기술된 다양한 폴리펩티드 작제물의 친화도를 결정하는데 사용된다.
실시예 5. 세포-기반 분석
세포주 개발 - 트랜스 유전자 발현 세포주의 벡터 클로닝 및 엔지니어링
세포-기반 분석 시스템에서 SARS-CoV-2 감염을 방해할 수 있는 다양한 치료제를 테스트하기 위해, HEK-293T 및 Vero E6 세포는 렌티바이러스(LV)로 조작되어 ACE2, NRP1, TMPRSS2 또는 이 세개의 조합을 안정적으로 과발현한다. 표 14는 세포의 렌티바이러스 형질도입을 위해 사내에서 개발된 플라스미드를 나열한다.
표 14. 세포주 개발을 위한 플라스미드 목록.
Figure pct00047
플라스미드 개발
전장 ACE2 유전자는 hACE2 플라스미드(Addgene #1786)를 DNA 주형으로 사용하여 PCR로 증폭하고 NheI 및 XhoI를 사용하여 파인트리 렌티바이러스 플라스미드 LV-IRES-Zeo로 클로닝하였다. 전장 NRP1 유전자는 Genewiz Inc.(Cambridge, MA)에 의해 합성되고 NheI 및 XhoI를 사용하여 파인트리 렌티바이러스 플라스미드 LV-2A-Puro로 클로닝된 pcDNA3.4-NRP1을 사용하여 PCR에 의해 증폭되었다. 전장 TMPRSS2 유전자는 TMPRSS2 플라스미드(Addgene #53887)를 DNA 주형으로 사용하여 PCR로 증폭하고 파인트리 렌티바이러스 플라스미드 LV-2A-Blast에 클로닝하였다. 렌티바이러스 플라스미드에서 ACE2, NRP1, 및 TMPRSS2의 DNA 서열은 Genewiz Inc.(Cambridge, MA)에서 생거 시퀀싱에 의해 확인되었다.
HEK-293T 세포에 LV-ACE2, LV-NRP1 & LV-TMPRSS2의 렌티바이러스 패키징.
렌티바이러스 패키징을 위해, HEK-293T 세포를 6-웰 플레이트의 단일 웰에서 90% 밀집도로 형질주입시켰다. LIPOFECTAMINE™ 3000(ThermoFisher Scientific)을 제조업체의 지침에 따라 웰당 3.6mg의 pCMV 델타 플라스미드 DNA(Pinetree), 2.4mg의 pVSV-G 플라스미드 DNA(Pinetree)를 5mg의 LV-ACE2 또는 LV-NRP1 또는 LV-TMPRSS2 플라스미드 DNA와 함께 사용하여 형질주입을 수행했다. 형질주입 24시간 후 배지를 1.5 ml의 OPTIMEM™ 배지(GIBCO™)로 바꾸고 렌티바이러스를 함유하는 상청액을 형질주입 48시간 및 72시간 후에 수확하였다.
HEK-293T 세포에 LV-ACE2, LV-NRP1 & LV-TMPRSS2의 렌티바이러스 패키징.
렌티바이러스 패키징을 위해, HEK-293T 세포를 6-웰 플레이트의 단일 웰에서 90% 밀집도로 형질감염시켰다. LIPOFECTAMINE™ 3000(ThermoFisher Scientific)을 제조업체의 지침에 따라 웰당 3.6mg의 pCMV 델타 플라스미드 DNA(Pinetree), 2.4mg의 pVSV-G 플라스미드 DNA(Pinetree)를 5mg의 LV-ACE2 또는 LV-NRP1 또는 LV-TMPRSS2 플라스미드 DNA와 함께 사용하여 형질주입을 수행했다. 형질주입 24시간 후 배지를 1.5 ml의 OPTIMEM™ 배지(GIBCO™)로 바꾸고 렌티바이러스를 함유하는 상청액을 형질주입 48시간 및 72시간 후에 수확하고, 45μm 필터를 사용하여 여과하고 추가 사용 전까지 -80C에서 보관되었다.
안정적인 세포주 생성
HEK-293T, Vero E6 또는 ACE2, NRP1, TMPRSS2 또는 상기 세 가지 수용체의 조합을 안정적으로 발현하는 다른 세포주를 생성하기 위해, 바이러스 감염 24시간 전에 세포를 각각의 완전 성장 배지에서 6웰 플레이트로 플레이팅 한다. 감염 날에 세포는 70-80% 밀집도에 도달해야 한다. 형질도입에 사용되는 LV는 얼음 위에서 해동되고 단일 LV 또는 다중 LV를 함유하는 단계적 희석액(1:10, 1:50, 1:100, 1:500)은 폴리브렌 또는 다른 형질도입 향상 첨가제로 보충된 완전 성장 배지에서 만들어진다. 그런 다음 희석액을 플레이팅된 세포에 추가한다(웰당 총 부피 1.5ml). 48-72시간의 배양 후, 배지를 제거하고 항생제 블라스티시딘, 제오신, 퓨로마이신 또는 하이그로마이신을 함유하는 선별 배지로 교체한다. 각각의 선별 마커의 최적 농도는 세포주 및 배양 조건에 따라 다르며 형질도입되지 않은 모세포의 처리를 통해 선별 시작 전에 결정된다(사멸 곡선). 세포는 6 내지 14일 동안, 또는 적어도 대조군(형질도입되지 않은) 모세포가 완전히 죽을 때까지 선별된다. 선별하는 동안 각각의 선별 약제를 함유하는 배지는 72시간마다 교체된다. 선별이 완료되면, 항생제 농도를 줄이거나 완전히 제거할 수 있다.
안정적인 풀 생성에 이어, 단일 세포 클론 확장에 이어 추가 단계 희석을 수행할 수 있다. 적절한 이식유전자 발현을 확인하기 위해, 안정적인 풀 또는 단일 세포 클론을 유동 세포측정법 또는 웨스턴 블롯팅을 사용하여 분석한다.
SARS-CoV-2 스파이크 단백질(S) 또는 VSV 스파이크 G(대조군)로 위형된 렌티바이러스 패키징
SARS-CoV-2 감염을 방해하는 다양한 치료제의 효능을 조사하기 위해, 먼저 SARS-CoV-2 스파이크 단백질(S) 또는 소포체 보유 신호로 기능할 것으로 예상되는 C-말단 19개 아미노산이 결여된 돌연변이 버전으로 위형된 복제-결핍 렌티바이러스를 생성했다. VSV 스파이크 G로 위형된 렌티바이러스를 병렬로 패키징하여 대조군으로 사용했다. SARS-CoV-2와 VSV-G 위형된 렌티바이러스 모두 반딧불이 루시퍼라제와 eGFP 카세트를 함유하고 있으며, 이들은 형질도입된 세포에서 CMV 프로모터 하에서 공동 발현된다. 따라서, 대조군과 SARS-CoV-2 스파이크 바이러스 모두 복제 결핍이 있더라도, 표적 세포로의 바이러스 유입은 eGFP 형광 검출과 루시페린이 함유된 배지로 감염된 세포를 배양한 후 발광 측정을 통해 현미경으로 모니터링할 수 있다. 위바이러스 패키징(pseudoviral packaging)에 사용된 플라스미드는 표 15에 나열되어 있다.
표 15. 위바이러스 패키징(pseudoviral packaging)을 위한 플라스미드 목록.
Figure pct00048
적절한 양의 SARS-CoV-2 렌티바이러스 위바이러스를 생산하기 위해, PEI를 형질주입제로 사용하는 대규모 패키징 프로토콜을 다음과 같이 사용했다:
1일:
HEK-293T 세포는 약 1.4 x 106 세포가 있는 15cm 플레이트에 플레이팅된다.
2 일:
15cm 플레이트의 HEK-293T 세포는 70 - 80% 밀집도에 도달해야 하며 배지는 형질주입 2시간 전에 예열된 완전 성장 배지 15ml로 교체되어야 한다. 표 16 또는 표 17에 나타난 바와 같이, 플라스미드 DNA를 5ml OptiMEM에 첨가한다. 동시에 1μl의 10mM PEI(Sigma Aldrich #408727)를 5ml OptiMEM과 혼합하고 0.22μm 필터를 통해 여과 멸균한다. 그런 다음 PEI/OptiMEM 용액을 5ml의 Opti-MEM/DNA 혼합물에 적가한 다음 실온에서 20분 동안 배양한다. 배양 후 PEI/OptiMEM/DNA 혼합물 10ml를 각 15cm 플레이트에 첨가하고, 부착성 HEK-293T 세포를 파괴하지 않도록 주의하면서 37℃, 5% CO2에서 밤새 배양한다.
표 16. SARS-CoV-2 위바이러스 패키징.
Figure pct00049
표 17. VSV 스파이크 G 대조군 바이러스 패키징.
Figure pct00050
Figure pct00051
3 일:
아침: 배지를 미리 예열된 완전 배지 20mL로 교체한다.
저녁(형질주입 후 약 24시간): 배지를 11ml OptiMEM(수집 배지)으로 교체한다.
4 일:
저녁: 위바이러스가 함유된 배지를 수집하고 미리 예열한 신선한 수집 배지 11mL를 추가한다. 수집된 바이러스 함유 배지는 4°C에서 보관해야 한다.
5 일:
저녁: 첫 번째 수집으로 배지와 풀을 수집한다. 플레이트를 표백하고 버린다. 0.22μm 필터와 60mL 시린지가 있는 시린지 필터를 사용하여 수집 배지를 포함하는 바이러스를 여과한다.
렌티바이러스 벡터의 농축 및 적정
수집 및 여과 후 SARS-CoV-2 스파이크 단백질(S) 또는 VSV 스파이크 G(대조군)로 위형된 렌티바이러스는 초원심분리를 사용하거나 제조업체의 지침에 따라 바이러스 침전 용액을 사용하여 농축된다(예: PEG-it, System Biosciences #LV825A). 농축된 렌티바이러스의 적정은 정량적 PCR, 유세포 분석(이 프로토콜에 사용된 렌티바이러스 벡터는 GFP 발현)을 사용하거나 이전에 설명한 바와 같이 비리온 RNA를 기반으로 하는 상대적 벡터 입자 수의 결정을 통해 수행될 수 있다.
실시예 6. 치료제의 존재 또는 부재 하에 위바이러스 형질도입의 정량적 측정을 위한 세포 검정.
1 일: 세포 플레이팅
SARS-CoV-2 렌티바이러스 위바이러스 감염성에 대해 조사할 293T, 293T-ACE2, 293T-TMPRSS2, 293T-NRP1, 293T-ACE2/TMPRSS2, 293T-ACE2/NRP1, 293T-NRP1/TMPRSS2와 같은 표적 세포가 웰당 5,000~10,000개의 세포 밀도로 검은색 불투명하고 깨끗한 바닥의 96-웰 마이크로플레이트(ThermoFisher, Nunc # 165305)에 50μl의 완전 배지와 함께 플레이팅되고 37C, 5% CO2에서 밤새 배양된다.
2 일: 바이러스 형질 도입
항바이러스 치료제의 존재 또는 부재 하에서의 바이러스 형질도입:
시험할 항바이러스제의 단계적 희석액이 완전 배지에 준비된다.
Figure pct00052
SARS-CoV-2 스파이크 단백질 S에 결합하는 약제를 테스트하기 위해:
농축된 SARS-CoV-2 위형된 렌티바이러스 5 내지 25μL를 같은 부피의 단계적 희석된 항스파이크 치료제(예: 항스파이크 단일클론 항체, ACE2 또는 NRP1 디코이 수용체 작제물)와 함께 30분 동안 사전 배양한다. 배양 후 다양한 희석액의 항스파이크 치료제를 포함하는 10 내지 40μL의 바이러스/항체 혼합물을 각 웰에 추가한다.
Figure pct00053
ACE2, NRP1, TMPRSS2 또는 표적 세포에서 발현되고 바이러스 형질도입에 관여할 것으로 예상되는 기타 수용체에 결합하는 약제를 테스트하기 위해:
5 내지 25μL의 단계적 희석된 항-수용체 치료제(예: 항-ACE2 mAb)를 표적 세포가 함유된 각 웰에 첨가하고 30분 동안 배양한다. 배양 후, 동량의 농축된 SARS-CoV-2 위형된 렌티바이러스를 각 웰에 첨가한다.
Figure pct00054
동일한 양의 표적 세포를 포함하는 대조군 웰은 치료제 또는 위바이러스로 처리되지 않는다.
Figure pct00055
VSV-G 위형된 렌티바이러스는 반딧불이 루시퍼라제를 함유하고 eGFP 카세트는 유사한 방식으로 추가될 수 있으며 또 다른 대조군 역할을 할 수 있다.
위에서 설명한 대로 처리한 후, 플레이트를 37°C, 5% CO2에서 배양한다. 형질도입 후 48 내지 72시간 후에, eGFP 발현을 관찰하고 형광 현미경을 사용하여 정량화할 수 있다. 발광 판독을 위해, 완전 배지에 루시페린 용액을 준비하고 웰당 50μL(최종 농도 0.4mg/mL 루시페린)를 첨가한 다음 20 내지 30분 동안 배양한다. 형질도입 효능은 발광 마이크로플레이트 판독기(예: ThermoFisher Scientific Varioskan Lux 멀티모드 마이크로플레이트 판독기)에서 형질도입된 세포 루시퍼라제 활성을 측정하여 결정된다. 대안적으로, 형질도입 효능은 GFP-양성 세포에 대한 유세포분석 및 게이팅을 통해 추가로 측정될 수 있다.
실시예 7. SARS-CoV-2 시험관내 Vero E6 기반 감염성 및 세포변성 효과 분석
Vero E6 세포에서 복제 활성 SARS-CoV2 바이러스에 대한 테스트 항목의 항바이러스 활성을 테스트하고 분석하기 위해, Vero E6 세포의 복제 활성 SARS-CoV2 바이러스에 대한 본 발명 화합물의 항바이러스 활성을 테스트하고 분석하기 위해 시험관 내 억제 분석이 수행될 수 있다.
방법
예를 들어, 생물학적 연구 정보 센터(BRIC)의 수정된 생물분석 프로토콜은 본 발명의 항바이러스 화합물을 시험하기 위해 사용될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 샘플 1 내지 4(아래에 기재됨)에 기재된 것일 수 있고; 모든 샘플은 액체이며 물에 용해될 수 있다. 샘플 1 내지 3의 희석용 용매는 PBS일 수 있고, 샘플 4의 경우 DMSO일 수 있다. 세포주는 Vero E6 세포(ATCC)일 수 있다. 바이러스주는 SARS-CoV-2(예: NCCP43326; 한국 CDC에서 공급)일 수 있다.
세포 배양 조건은 다음과 같을 수 있다: 세포는 37°C, 95% 습도, 5% CO2의 인큐베이터에서 배양되며 조건은 8시간마다 모니터링 된다. 배지 및 시약: DMEM, 10% FBS, 1% Pen/Strep, 1% L-글루타민 200mM, 1% 피루브산나트륨 100mM, 비필수 아미노산. 플라스크 및 세포 밀도: 세포는 1x104/웰로 96웰 플레이트에서 배양될 수 있지만, 안정한 바이러스가 검출되지 않으면 세포 밀도를 변경할 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용한 항바이러스 분석은 항바이러스 화합물마다 작용 기전이 다르기 때문에 표준 분석 조건을 찾는 것이 불가능할 수 있다는 점을 염두에 두고 수행될 수 있다. 따라서, 분석 조건은 사례별로 조정될 수 있다(예: 진입 차단제, 복제 차단제 등).
바이러스 증식 분석은 102 TCiD50/mL 이상의 활성 바이러스를 사용할 수 있다.
테스트된 화합물은 DMEM에서 2-1 내지 2-6으로 단계적으로 희석될 수 있다. 바이러스는 다음과 같이 희석될 수 있다: 사용 전 SARS-CoV-2 역가가 측정될 수 있으며 바이러스 1.0mL는 4°C PBS로 10배 희석되어 사용될 수 있다.
처리 조건은 다음과 같을 수 있다: 96 웰 플레이트에 있는 Vero E6 세포의 배양 배지를 제거하고 100 μL의 PBS로 2회 세척될 수 있다. 다음으로, 50μL의 단계적으로 희석된 테스트 항목이 첨가되고 감염을 위해 50μl의 바이러스(102 TCID50/ml)가 첨가될 수 있다.
본 발명의 화합물의 항바이러스 활성 분석은 다음과 같이 평가될 수 있다: 감염 후 48 내지 72시간까지 세포 변성 효과가 모니터링 되었다. 감염된 세포로부터 RNA를 분리할 수 있으며 바이러스의 잔류량을 추정하기 위해 qPCR 분석을 사용했다.
실시예 8. 감염성 분석
감염성 분석은 다음과 같이 수행될 수 있다: 첫째, 효능 평가에 사용되는 COVID 바이러스는 Vero E6 세포에서 3회 SARS-CoV-2(예: 한국 CDC에서 공급)를 계대하여 적응된 바이러스일 수 있다. 바이러스(최소 103TCID50/mL)가 10배 희석되어, Vero E6 세포에 접종되고, 동시에 아래에 제공된 다양한 농도의 화합물로 처리될 수 있다.
샘플 1: hNRP1ab-hFc(인간 IgG1 Fc와 융합된, a 및 b 도메인을 포함하는 인간 NRP1 단편);
샘플 2: hNRP1b1b2-his(C-말단에서 6x 히스티딘 태그가 융합된, b1b2 도메인을 포함하는 인간 NRP1 단편);
샘플 3: hNRP1b1b2-aaa-his(C-말단에서 6x 히스티딘 태그가 융합된, VEGF 결합을 감소시키는 Y297A/S346A/Y353A 돌연변이를 함유하는 b1b2 도메인을 포함하는 인간 NRP1 단편); 및
샘플 4: 렘데시비르 (대조군).
렘데시비르는 당업자에게 잘 알려져 있으며 상표명 "VEKLURY®"(Gilead sciences; CAS No. 1809249-37-3)로 입수 가능하다.
세포 생존력 및 형태는 샘플 처리 후 48시간 내지 96시간 후에 관찰될 수 있다.
세포독성 결과: 모든 시험 물질의 최고 농도에서 세포독성이 관찰되지 않을 수 있다(데이터는 표시되지 않음).
감염성 결과: 바이러스 배양액과 시험제 희석액을 동시에 처리한 실험에서, 바이러스 처리군의 경우 48시간부터 세포 변성 효과(CPE)가 관찰될 수 있다. 샘플 1 내지 3의 모든 희석액에서 CPE가 관찰되지 않을 수 있으며, 샘플 4에서는 1.11μM 농도에서 접종 후 72시간째에 CPE가 관찰될 수 있다.
바이러스 증식 정도를 정량적으로 평가하기 위해 96시간에 각 샘플에 대해 동결 및 해동을 2회 수행할 수 있다. Sample 1, 2 및 3의 경우, 가장 낮은 희석 배수는 0.00003 mM일 수 있으며, Sample 4의 경우 CPE가 관찰된 1.11 mM 웰에서 RNA를 추출한 후 실시간 PCR을 수행할 수 있다. 이러한 결과는 독성 없이 바이러스의 감염 및 세포 내 감염된 바이러스의 복제를 유의하게 억제한 것으로 해석할 수 있으며, 동물 실험을 통해 감염된 동물에서의 치료 효과를 명확히 할 필요가 있다고 볼 수 있다.
실시예 9. 동물 실험
감염성 분석은 다음과 같이 수행될 수 있다: SARS-CoV-2 분리주는 mL당 0.3% 소 혈청 알부민(BSA) 및 1㎍의 L-1-토실아미드-2-페닐 에틸 클로로메틸 케톤 처리된 트립신을 함유하는 OptiMEM의 VeroE6 세포 또는 37°C에서 2% 태아 소 혈청이 보충된 최소 필수 배지(MEM)의 Vero 76 세포에서 전파될 수 있다.
SARS-CoV-2에 대한 모든 실험은 강화된 생물안전 수준 3(BSL3) 봉쇄 실험실 또는 강화된 BSL3 봉쇄 실험실에서 수행될 수 있다.
실험적 감염
1개월령 암컷 시리안 햄스터 및 7 내지 8개월령 암컷 시리안 햄스터를 본 연구에 사용할 수 있다. 기준 체중은 감염 전에 측정될 수 있다. 케타민-자일라진 마취 상태에서, 그룹당 4마리의 햄스터에게 비강내(100 mL) 및 안구(10 mL) 경로 조합을 통해 105.6 PFU(110mL) 또는 103 PFU(110 mL)의 SARS-CoV-2 분리주를 접종할 수 있다. 체중은 14일 동안 매일 모니터링할 수 있다.
바이러스학 및 병리학적 검사를 위해, 그룹당 2, 4, 또는 5마리의 햄스터가 비강 및 안구 경로의 조합을 통해 105.6 PFU(110 mL) 또는 103 PFU(110 mL)의 바이러스에 감염될 수 있다; 감염 후 3, 6, 및 10일에 동물을 죽이고, 장기(예: 비갑개, 기관, 폐, 눈꺼풀, 뇌, 심장, 간, 비장, 신장, 공장, 결장, 및 혈액)를 수집할 수 있다.
재감염 실험을 위해, 그룹당 3마리의 햄스터를 비강 및 안구 경로의 조합을 통해 105.6 PFU(110 mL) 또는 103 PFU(110 mL)의 SARS-CoV-2 또는 PBS(모의)로 감염시킬 수 있다. 감염 후 20일째에, 이들 동물은 비강 및 안구 경로의 조합을 통해 105.6 PFU의 바이러스로 재감염될 수 있다. 재감염 후 4일째에, 동물을 죽일 수 있고, 비갑개, 기관 및 폐의 바이러스 역가는 VeroE6/TMPRSS2 세포에서 플라크 분석을 통해 결정될 수 있다.
수동 전달 실험을 위해, 8마리의 햄스터가 비강 및 안구 경로의 조합을 통해 105.6 PFU(110 mL) 또는 103 PFU(110 mL)의 SARS-CoV-2에 감염될 수 있다. 감염 후 38일 또는 39일에 이러한 감염된 햄스터로부터 혈청 샘플이 수집될 수 있으며 풀링될 수 있다. 대조군 혈청은 감염되지 않은 연령 일치 햄스터에서 얻을 수 있다. 그룹당 3마리의 햄스터에게 103 PFU의 SARS-CoV-2를 비강으로 접종할 수 있다. 감염 후 1일 또는 2일에, 햄스터에게 감염 후 혈청 또는 대조군 혈청(햄스터당 2mL)을 복강내 주사할 수 있다. 감염 후 4일째에 동물을 죽일 수 있고, 비갑개 및 폐의 바이러스 역가는 VeroE6/TMPRSS2 세포에서 플라크 분석에 의해 결정될 수 있다. 햄스터에 대한 모든 실험은 승인된 프로토콜 외에도 동물 실험의 적절한 수행 및 해당 지침에 따라 수행될 수 있다.
실시예 10. 햄스터의 SARS-CoV-2에 대한 서열번호 122의 생체 내 효능
방법
햄스터에서 SARS-CoV-2에 대한 서열번호 122의 생체 내 효능을 평가했다.
현재 예에는 그룹당 4마리의 햄스터가 있는 6개의 그룹이 포함되었다. 동물은 모두 Charles River Laboratories에서 구입한 약 60-70g의 수컷 시리안 골든 햄스터였다. 햄스터는 접종 후 4일째까지 매일 체중을 측정하고 안락사시킨 7일째에 다시 체중을 측정했다. 0일, 2일, 4일 및 7일에 체적 변동 측정(PFT) 기록이 순응 후 얻어졌고, 그 후 20분 동안(이소플루란 마취 하에서) 100 mL의 혈액이 경정맥 또는 전대정맥에서 수집되었다.
주어진 챌린지로 기관내 바이러스 접종 전 0일에 혈액을 수집하고 혈량 측정법(PFT)을 수행했다. 주어진 공격으로 기관내 바이러스 접종 전 0일에 혈액이 수집되고 혈량 측정법(PFT)이 수행되었다. 동물을 각각 133 mg/kg 및 13.3 mg/kg 용량의 케타민/자일라진으로 마취시킨 후 바이러스 공격하였다. 바이러스 공격은 50 mL의 EMEM에 51개의 플라크 형성 단위(PFU), 또는 510 PFU 로 이루어진 분리 USA-WA1/2020, 중증 급성 호흡기 증후군 관련 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)의 기관 내 바이러스 접종물로 투여되었다. 대조군에는 50μL의 EMEM으로 이루어진 비-바이러스 대조군; 및 SAD-S35(항-SARS-CoV-2 RBD 중화 항체, 인간 IgG1) (아래 SAD-S35에 관한 정보 참조)로 이루어진 양성 대조군이 포함되었다.
평가된 6개 그룹은 다음과 같다:
그룹 (1) 비바이러스성 EMEM 대조군에 이어 접종 후(PI) 12시간 및 24시간에 제공되는 250mM NaCl을 포함하는 0.5mL PBS;
그룹 (2) 51 PFU에 이어 12시간 및 24시간 PI에 제공되는 250 mM NaCl을 포함하는 0.5 mL PBS;
그룹 (3) 510 PFU에 이어 12시간 및 24시간 PI에 제공되는 250 mM NaCl을 포함하는 0.5 mL PBS;
그룹 (4) 51 PFU에 이어 12 시간 및 24시간 PI에서 제공되는 서열번호 122 복강내 주사(15 mg/kg);
그룹 (5) 510 PFU에 이어 12 시간 및 24시간 PI에서 제공되는 서열번호 122 복강내 주사(15 mg/kg); 및
그룹 (6) 510 PFU에 이어 12 시간 및 24시간 PI에서 제공되는 SAD-S35 복강내 주사(15 mg/kg).
SAD-S35(항-SARS-CoV-2 RBD 중화 항체, 인간 IgG1)를 양성 대조군으로 사용했다. SAD-S35는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 RBD 도메인에 대한 특이적 항체이다. SAD-S35는 SARS-CoV-2 감염 환자로부터 분리되었으며 인간 293 세포(HEK293)에서 재조합 방식으로 생산된다. SAD-S35는 ACROBiosystems(1 Innovation Way, Newark, DE 19711; 카탈로그 번호 SAD-S35)에서 입수할 수 있다.
혈량 측정법 기록 후 7일째에, 햄스터를 0.1mL IP Euthasol®(펜토바르비탈 나트륨 및 페니토인 나트륨을 포함하는 안락사 용액)을 사용하여 안락사시키고, 혈액을 채취하고, 1.5mL PBS로 기관지폐포 세척을 수행하고, 폐를 1.5mL의 10%로 중성 완충 포르말린으로 팽창시키고 이후 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색을 위해 고정하였다.
동물 체중은 엑셀 차트로 작성되었다. 혈량 측정법 데이터는 당업자에게 공지된 설치류 바이러스 폐활량 측정 문헌에 공개된 표준 형식의 log Penh, In Rpef 및 제곱근 EF50으로 표시된다.
퀴아젠 바이러스 RNA 분리 키트를 사용하여 얻은 혈액 샘플 및 기관지폐포 세척액(BAL)에서 분리한 RNA에 대해 RT-qPCR을 수행했다. SARS-CoV-2 바이러스 뉴클레오캡시드 단백질을 표적으로 하는 CDC TaqMan® 분석 프라이머/프로브 서열 및 조건을 ABI QuantStudio 3 열 순환기에서 사용했다. Promega GoTaq® RT-PCR 및 바이러스 뉴클레오캡시드의 클로닝된 표준을 사용하여 게놈 카피를 정량화했다.
결과
바이러스 접종 중 햄스터 8번은 51 PFU 식염수 처리군에서 사망하였고, 실험 종료시 햄스터 4(배지 접종만, PBS 주입)의 데이터는 비바이러스군에서 디지털 손상되어 사용할 수 없어 이들 대조군 각각에 동물 3마리를 남겼다. 다른 모든 그룹에는 4마리의 햄스터가 포함되었다.
그룹 간에 유의미한 체중 변화는 관찰되지 않았다. 도 8 및 9. PI 처음 1-2일 동안의 저조한 체중 증가는 모든 그룹에서 관찰되었고, 체중 감소는 비-바이러스 대조군에서 PI 1일에 발생하였다. 그러나, 모든 동물은 나머지 연구 기간 동안 계속해서 체중이 증가했다. 비바이러스 대조군은 0일부터 1일까지 체중 증가의 유일한 유의미한 변화만을 경험했기 때문에, 치료 또는 바이러스 접종으로 인한 부작용은 그룹 간에 감지되지 않았다.
혈량 측정법
전신 혈량 측정법에서 계산된 세 가지 매개변수의 분석을 사용하여 호흡기 생리학에 대한 바이러스 감염 및 치료의 효과를 특성화했다. 세 가지 매개변수는 향상된 Penh(Enhanced pause); Rpef; 및 EF50였다.
Penh(Enhanced pause)은 계산된 기도 기능의 단위 없는 지수이다. Penh 계산은 다음 공식에 따라 수행되었다:
Figure pct00056
여기서 PEF는 호흡의 최대 호기 유량이고; PIF는 호흡의 최대 들숨 유량이고; Te는 호흡의 호기 부분 시간이고; 및 Tr은 호흡량의 65%를 내쉬는 데 필요한 시간이다. Penh은 기도 저항을 간접적으로 측정하는 역할을 하며 호흡 패턴에 대한 비특이적 평가를 제공한다.
Penh의 방정식은 다음을 포함하는 네 가지 호흡 매개변수를 고려한다: 최대 호기 유량 (PEF); 호흡의 최대 들숨 유량 (PIF); 호흡의 호기 부분 시간 (Te); 및 호흡량의 65%를 내쉬는 데 필요한 시간(Tr). Penh은 기도 저항을 간접적으로 측정하는 역할을 하며 호흡 패턴에 대한 비특이적 평가를 제공한다.
도 10은 본 연구에서 그룹 간의 비교를 위해 사용되는 호흡 매개변수의 계산에 사용되는 다양한 측정값을 보여주는 호흡 주기의 그래픽 표현이다.
"Rpef'는 총 호기 시간에 대한 최대 호기 유량(PEF)까지의 비율을 측정한다. Rpef는 다음 방정식에 따라 계산된다:
Figure pct00057
여기서 PEF는 최대 호기량이고; Te는 총 호기 시간이다.
이 계산된 매개변수는 만성 폐쇄성 폐질환 및 SARS-CoV-1 감염에서 기도 수축으로 인한 호흡량 고갈로 호흡의 말단 부분이 막힐 때 더 낮다. 도 11.
EF50은 50% 양에서의 유속(mL/초)이다. EF50은 Rpef와 유사하며, 호기 중 기도 수축에 민감하다; 그러나 호기의 변화는 호기 주기의 후반부에 감지된다. 이 계산된 매개변수는 SARS-CoV-1에서는 짧아지고 천식에서는 길어진다. 도 12.
3개의 계산된 매개변수는 이러한 유형의 데이터를 제시할 때 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 수단에 따라 수학적으로 변환되었다: Penh에서 log Penh로, Rpef에서 In Rpef로, EF50에서 EF50의 제곱근으로.
51 PFU 처리군과 510 PFU 처리군 햄스터의 혈류 측정법 데이터 결과를 도 13 및 도 14에 나타내었다.
51개 PFU 군의 Log Penh 데이터는 서열번호 122와 미처리 그룹 모두 7일 후에 호흡 매개변수의 유의한 변화가 남아있지 않고 기준선 값으로 돌아왔음을 입증한다. 도 13. 자신의 기준선 값으로부터의 더 큰 편차는 4일째에 가장 많이 벗어난 미처리 군에서보다 서열번호 122 군에서 2일째에 나타났지만, 이는 통계적으로 유의하지 않았다. 7일째에 51 PFU 처리된 군과 미처리 군 사이에 상당한 차이가 있는데(T-테스트, T=3.998, p<0.01), 이는 서열번호 122 처리된 군이 계속해서 기준선으로 복귀한 반면, 미처리 군은 기준선 값에서 연구가 끝날 때 점진적으로 변화했음을 의미한다.
서열번호 122 처리된 군과 비-바이러스 공격 대조군 사이에 유의차(T-테스트, T=6.058, P<0.001)가 7일에 존재한다. log Penh 매개변수는 실험 기간 동안 비바이러스 대조군에서 상대적으로 변하지 않았다. 대조적으로, 510 PFU 공격은 미처리 그룹에서 기준선으로부터의 log Penh의 지속적인 편차를 가장 크게 초래했고, 서열번호 122 처리 그룹에서는 더 적은 정도로, 그리고 SAD-S35 항체 처리 그룹에서는 훨씬 더 적은 정도로 초래했다. 4일째에 SAD-S35 처리 군과 미처리 바이러스 그룹의 log Penh 사이에 유의한 차이가 존재하며(T-테스트, T=2.544, P<0.05), 510 PFU 공격에서 그룹 사이에 다른 통계적 관련성은 발견되지 않았다.
In Rpef 데이터에서, 510 PFU 공격은 51PFU 공격 그룹에서 측정된 것보다 더 강조된 치료 효과를 나타낸다. 도 15 및 16. 처리 없는 51 PFU 공격에서는 서열번호 122로 처리된 그룹과 비교할 때 In Rpef 매개변수의 지속적인 변화를 보여주며, 이는 기준선 값으로 돌아가고 있다. 4일째에 비-바이러스 대조군과 서열번호 122로 처리된 51 PFU 그룹 사이에 통계적으로 유의한 차이가 있었다(T-테스트, T=2.75, P<0.05). 7일째에 비-바이러스 대조군 및 처리 없는 51 PFU 공격 그룹의 In Rpef 사이에 통계적으로 유의한 차이가 있었다(T-테스트, T=2.775, P<0.05). 510 PFU 공격은 처리되지 않은 그룹과 비교할 때 처리된 군(서열번호 122 및 SAD-S35)에 대한 기준선 값으로부터 더 적은 편차를 나타낸다. Rpef는 기도 수축이 최종 호기까지의 시간을 늦출 때 호기의 마지막 부분의 변화에서 주로 파생된다.
조사된 최종 매개변수인 EF50의 제곱근은 처리 유무에 관계없이 두 공격 그룹 모두에서 거의 또는 전혀 변화가 없는 것으로 나타났다. 51 PFU 및 510 PFU 공격 그룹의 그룹 간에는 어떤 날에도 통계적으로 유의미한 차이가 없다. 도 17 및 18. 이 매개변수는 SARS-CoV-2 감염 중에 거의 변경되지 않은 초기 호기 부분에 민감하다.
RT-qPCR
헤파린 처리된 혈액은 -80°C에서 보관하기 전에 PBS에서 1:10으로 희석되었다. 140μL를 사용하여 비바이러스 대조군, 51 PFU PBS 처리군 및 510 PFU PBS 처리 대조군에서 총 RNA를 분리했다. 분리된 RNA 1마이크로리터를 바이러스 뉴클레오캡시드에 대한 CDC RT-qPCR에 적용하고 그 결과를 클로닝된 표준과 비교했다. 어떤 샘플에서도 SARS-CoV-2 게놈 카피가 검출되지 않았지만, 대조군은 예상대로 작동했기 때문에 나머지 샘플은 테스트하지 않았다.
조직학
각각의 연구 그룹으로부터 선택된 대표적인 햄스터의 폐로부터 얻은 조직학 절편을 도 19 내지 도 24에 나타내었다. 기관지 폐포 세척을 수행한 후 바이러스 또는 배지 공격으로부터 7일 후에 조직 절편을 고정하고 염색했다. 51 PFU 그룹에서 경도-중등도 만성-활성 염증의 몇몇 영역(도 20)과 비교하여 배지 접종된 대조군에는 염증이 존재하지 않았다(도 19). 510 PFU 그룹에서 더 심각한 만성-활성 염증의 여러 영역이 관찰되었다. 도 21.
51 PFU 및 510 PFU 처리된 조직에서, 염증 위치에는 주로 림프구와 형질 세포가 포함되어 있었고, 적은 수의 대식세포에는 세포 파편과 호중구가 포함되어 있었다. 도 20-21. 드물게 말단 세기관지 상피세포의 융합체를 볼 수 있었다.
서열번호 122의 처리는 51 PFU 또는 510 PFU 그룹에서 염증 영역을 감소시키지 않았다. 도 22-23. 유사하게, SAD-S35 항체의 처리는 510 PFU 그룹에서 염증의 크기 또는 중증도를 감소시키지 않았다. 도 24.
기관지 폐포 세척액(BAL) 유체에 대한 정량적 RT-PCR
7일째 안락사 후 1mL의 PBS를 사용하여 폐를 세척했다. 총 RNA는 140 mL의 BAL에서 분리되었고, 50 mL에서 용출되었다; 이로부터 1 mL를 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2의 검출을 위한 미국 CDC 실시간 역전사 PCR 패널을 사용하여 SARS CoV-2 뉴클레오캡시드 유전자에 대한 RT-qPCR에 적용했다(https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/lab/rt-pcr-panel-primer-probes.html).
RT-qPCR 분석 결과는 아래 표에 나와 있다.
표 18. 정량적 RT-PCR 결과. 그룹 번호는 위의 방법에 설명된 6개의 그룹에 해당하며, 처리 열에 간략하게 요약되어 있다.
Figure pct00058
Figure pct00059
EMEM 접종 대조군(그룹 1)에서는 바이러스가 검출되지 않았다. 단일 요인 ANOVA(F=0.788, F 임계값 = 3.326, 그룹 내 df = 5, 그룹 간 df = 10)에 의해 유의한 차이는 감지되지 않았다. 통계적 차이의 결여는 뉴클레오캡시드 유전자의 카피 수에 상당한 표준편차가 있기 때문이다. 일반적으로, 각 그룹의 표준 오차는 BAL의 카피 수에 단일 이상치로 인해 그룹 평균보다 크거나 같다. 공격 대 공격 + 처리의 개별 단측 T-테스트 비교는 BAL에서 분리된 RNA의 마이크로리터당 뉴클레오캡시드 카피 양의 유의한 차이를 입증하지 못했다.
고찰
혈량 측정 데이터에 기록된 서열번호 122 및 SAD35처리의 유익한 효과는 조직학적으로 관찰되는 염증의 정도와 상관관계가 없는 것으로 보인다. 여기에는 다음을 포함하는 몇 가지 이유가 있을 수 있다: 약물은 조직학적 평가가 수행되지 않았을 때 감염 초기에 염증 반응을 감소시켰고; 호기 중 기도 저항은 약물 처리에 의해 감소되어 염증에 영향을 미치지 않으면서 기도 수축을 어느 정도 완화하고; 및/또는 처리는 기관지폐렴 중에 시작된 초기 섬유증의 발달을 변화시켜 더 나은 폐 순응도를 허용했다.
햄스터에서 서열번호 122 및 SAD35의 약동학이 알려지지 않았기 때문에 처리물의 작지만 중요한 유익한 효과가 약해졌을 수 있다. 햄스터에서 이러한 처리물의 반감기가 짧거나, 화합물의 바이러스 복제에 대한 최소 억제 농도가 달성된 것보다 높은 경우, SARS-CoV-2 바이러스 복제는 계속되는 염증 반응을 멈추기에 불충분한 방식으로 일시적으로 느려지거나 손상되었을 수 있다. 시험관 내에서 SARS-CoV-2 바이러스 복제를 차단한 SAD35 IgG 항체는 분비형 항체가 아니기 때문에 폐포 공간에서 바이러스 복제를 완전히 억제할 수 있는 충분한 수준을 달성하지 못했을 가능성이 있다.
RT-qPCR에 의해 분리된 RNA의 마이크로리터당 SARS CoV-2 뉴클레오캡시드 유전자 표적에 대한 BAL 유체의 분석은 PBS 대 서열번호 122 또는 SADS35 처리에 의한 바이러스 공격의 역가 사이에 유의한 차이가 없음을 보여주었다. 일반적으로, 각 그룹에서 한 마리의 햄스터는 서열번호 122 처리된 동물에서 가장 유의한 높은 카피 수를 나타냈다.
실시예 11. 햄스터에서 SARS-CoV-2에 대한 VT116, VT114 및 VT130의 생체 내 효능
본 실시예에서는, 체중 95-100g의 어린 수컷 햄스터를 경정맥 카테터와 함께 구입하여, 1500 PFU SARS-CoV-2 기관 내 공격 후에 서열번호 122, 서열번호 154, 및 서열번호 192의 정맥(IV) 투여로 처리하였다.
공격 바이러스는 100 PFU/μL의 농도로 희석되었고, 15 μL는 os당 기관내(IT) 투여되었다. 본 실시예는 5개의 그룹을 가졌다(각각 3개의 약물 투여 그룹 n=5, 및 2개의 대조군 그룹 n=4). 햄스터를 매일 모니터링하여 체중을 측정하고, 임상 질병 점수를 결정했다. 0일, 2일, 4일 및 7일에 각 햄스터에 대해 전신 혈량 측정법(PFT)을 기록했다. 인터페론 감마(IFNγ)의 혈청 수준은 0일, 2일, 4일 및 7일에 수집된 혈액에서 결정되었다. 뉴클레오시드 유전자를 표적으로 하는 RT-qPCR은 다음 샘플에서 수행되었다: 2일과 4일에 취한 구인두 면봉, 4일에 각 그룹의 햄스터 한 마리에서 7일에 나머지 햄스터에서 수집된 기관지 폐포 세척액(BAL). RT-qPCR은 후각 망울 샘플에서 추출한 RNA에서도 수행되었다.
모든 햄스터는 7일째에 안락사시켰고; 1.5mL PBS를 사용하여 기관지폐포 세척을 수행한 다음, 조직학을 위해 폐를 고정하고, 후각 망울을 해부했다. 바이러스 대조군은 SARS-CoV-2 공격 후 IT 바이러스를 투여하고 IV 식염수 투여를 받았다. 가짜 감염 대조군은 15 mL DMEM IT를 투여한 후 IV 식염수 처리했다.
각각의 화합물은 0.7mL 미만의 부피인 15mg/kg의 용량으로 제공되었다. 대조군 동물은 0.5mL의 IV 250mM 식염수를 받았다. 화합물, 또는 식염수를 IT 바이러스 공격 후 12시간, 24시간, 및 48시간에 IV 투여하였다.
방법
모든 햄스터의 체중을 측정하고 연구 기간 동안 하루에 한 번 이상 관찰했다. PFT는 동물의 체중을 측정한 후 0, 2, 4 및 7일에 수행되었다. 0일 아침, 체중을 측정하고 PFT를 얻은 후, 햄스터를 복강내 케타민/자일라진 마취(각각 133mg/kg 및 13.3mg/kg)로 마취시켰다. 일단 마취되면, 햄스터를 경사진 판에 그들의 앞니로 경기관 조명(trans-tracheal illumination)을 사용하여 성문(glottis)을 시각화했다. 다음으로, 2% 리도카인 용액 5μL를 30초 동안 성문에 놓고, IT 18 게이지 카테터를 배치했다. 기관에서 카테터의 위치는 카테터 개구부에 고정된 냉각된 치과용 거울에서 호흡 응축액을 관찰하여 확인되었다. 카테터 위치를 확인한 후, 1500 PFU를 함유하는 15 μL의 바이러스 접종물, 또는 비바이러스 대조군을 위한 15 μL의 DMEM을 100 μL 겔 로딩 피펫 팁을 사용하여 IT 카테터를 통해 투여하였다. 겔 로딩 팁을 제거한 후, IT 카테터를 통해 1밀리리터의 공기를 폐로 강제 주입하여 접종물을 퍼뜨리는 데 도움을 주고, 카테터를 제거하고 햄스터가 마취에서 회복되도록 했다.
바이러스 접종물은 BEI Resources(www.beiresources.org)에서 얻은 USA-WA1/2020 분리주인 중증급성호흡기증후군 관련 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)였다.
햄스터는 각 조작(카테터 부피 41μL)에서 항응고제 용액(500U/mL의 헤파린이 포함된 25% 덱스트로스)을 제거하여 유지되는 경정맥 카테터를 가지고 있었고; 그런 다음 혈액을 채취하거나 처리물을 투여한 후, 카테터를 250μL 식염수로 씻어내고 헤파린-덱스트로스 용액을 교체했다.
햄스터를 채혈 또는 물질 주입을 위해 조작할 때마다, 이소플루란으로 마취시켰다. 바이러스 접종 후 12시간, 24시간 및 48시간에 햄스터의 무게를 재고 경정맥 카테터를 통해 주어진 처리물 또는 식염수 15mg/kg을 투여했다. 0일, 2일, 4일 및 7일에 체중을 수집한 후, PFT를 20분 동안 기록했고; 그런 다음 이소플루란 마취와 선별된 사이토카인 분석을 위한 혈액 500 mL 수집이 뒤따랐다. 마지막으로, 안락사 후 목 면봉 채취(2일 및 4일) 또는 BAL(7일)을 수행했다. 5개의 연구 그룹은 다음과 같다
그룹 (1) IT 후 0.5mL 식염수가 IV 제공된 비바이러스성 DMEM 대조군;
그룹 (2) 비처리 대조군, 1500 PFU SARS CoV-2(WA-1) IT 이후 멸균 250mM NaCl의 IV 제공;
그룹 (3) 1500 PFU 이후 15 mg/kg 서열번호 122의 IV 처리;
그룹 (4) 1500 PFU 이후 15 mg/kg 서열번호 154의 IV 처리; 및
그룹 (5) 1500 PFU 이후 15 mg/kg 서열번호 192의 IV 처리;
햄스터를 안락사시키고 4일과 7일에 샘플을 수집했다. 4일째, 혈량 측정법 및 체중을 기록한 후, 각 그룹의 햄스터 한 마리를 0.1mL IP Euthasol®을 사용하여 안락사시켰고; 나머지 햄스터는 접종 후 7일째에 안락사시켰다. 안락사 후, IFNγ 측정을 위해 혈액을 수집하고, 기관을 해부하고 캐뉼라를 삽입한 다음 BAL 수집 및 폐 고정을 수행했다. BAL 수집은 폐에 주입된 후 회수된 1.5mL 식염수로 이루어졌다. 폐에서 SARS-CoV-2의 상대적인 양을 결정하기 위해 BAL에서 추출한 RNA를 RT-qPCR에 사용했다. BAL 수집 후, 기관 캐뉼라를 통해 10% 중성 완충 포르말린 3mL로 폐를 팽창시키고 파라핀 포매 및 H&E 염색을 위해 제공되었다. 또한 RNA 추출 및 SARS CoV-2 검출을 위해 후각 망울을 뇌에서 해부했다.
PFT는 설치류 바이러스 폐활량 측정법에 대해 발표된 표준 형식의 Penh, Rpef 및 EF50으로 표시되며, 위의 예에서 계산된다. 인후 면봉(swabs)(면봉(cotton tip))을 175 mL의 PBS에 넣고 15초 동안 볼텍싱했고; 다음으로, RNA 추출에 140μL를 사용했다. 퀴아젠 바이러스 RNA 분리 키트를 사용하여 인후 면봉과 BAL에서 RNA를 추출했다. Qiagen RNeasy 및 Qia-shredder 컬럼을 사용하여 후각 망울에서 RNA를 추출했다.
이 연구에 사용된 SARS-CoV-2 바이러스 뉴클레오캡시드를 표적으로 하는 TaqMan® 분석 프라이머/프로브 서열 및 반응 조건은 CDC에서 발표했다(위 참조). Promega GoTaq® RT-PCR을 사용하여 ABI QuantStudio 3 열 순환기에서 TaqMan® 분석을 수행했다. 프라이머에 의해 생성된 앰플리콘은 플라스미드 pCR4에 클로닝되었고 면봉, BAL 또는 조직에서 추출된 RNA 1마이크로리터의 게놈 카피 수를 결정하기 위한 정량적 표준으로 사용되었다. IFNγ, 종양 괴사 인자 알파(TNFa), 안지오텐신 II, 및 안지오텐신 1-7에 대한 사이토카인 분석은 MyBioSource 및 Genorise Scientific에서 얻은 키트를 사용하여 항원 포획 ELISA에 의해 수행되었다.
결과
어떤 실험 그룹(또는 개인)에서도 유의미한 체중 감소는 발생하지 않았다. 도 25.
바이러스 역가
인후 면봉 또는 BAL에서 추출한 뉴클레오캡시드 유전자 카피/mL RNA로 검출된 바이러스 역가는 IT 접종 후 4일째에 가장 높았다. 도 26. 바이러스 대조군은 4일째에 채취한 인후 면봉에서 용출된 807-17,158 PFU 범위의 큰 역가 표준편차를 가졌다. 7일째 RT-qPCR은 140 mL의 BAL에서 수행되었지만, 그때까지 복제 수는 모든 그룹에서 최소였다(<17PFU/mL). 각각의 화합물 처리 그룹은 접종 후 4일째에 채취한 샘플에서 최대 바이러스 카피 수를 가졌고, 이러한 카피 수는 바이러스 공격된 비처리 대조군에서 검출된 것보다 낮았다. 도 26.
또한, RT-qPCR은 중간 대조군을 제외한 모든 그룹의 뇌 후각 망울 부분에서 SARS CoV-2 게놈의 존재를 감지했다. 화합물의 처리는 처리되지 않은 바이러스 대조군과 비교할 때 후각 망울에서 추출된 RNA에서 RT-qPCR에 의해 검출된 바이러스 뉴클레오캡시드 유전자 카피 수의 감소를 초래하지 않았다. 도 27. 카피 수는 VT116 처리된 햄스터로부터 추출된 RNA에서 가장 컸고, VT130 처리된, 서열번호 122 및 바이러스 공격 비처리 대조군이 그 뒤를 이었다. 이것이 뇌에서 감염성, 복제 능력, SARS CoV-2를 나타내는지 여부는 결정되지 않았지만, 처리 그룹에서 더 큰 복제 수는 주목할 만하다.
마우스에서 채취한 BAL에서 SARS CoV-2가 더 이상 검출되지 않는 7일째에, 게놈은 뇌의 후각 망울에 존재했다(아래 참조).
전신 혈량 측정법
접종 후 2일째에 화합물 처리군과 바이러스 대조군 사이에 PFT 시험 결과 사이에 상당한 차이가 있었다(T-검정, P<0.01 서열번호 122 및 서열번호 154, p<0.05 VT130). 도 28-30. 이 차이는 그룹을 비교할 때 4일과 7일에 유지되지 않았다. 2일째에 검출된 현저한 차이는 단일 동물에서 서열번호 192에 대한 단일 부작용이 나타났기 때문에 시험 화합물의 투여와 관련될 수 있다. 대조군과 비교하여 처리군의 EF50 값 감소는 처리군에서 호흡의 50%를 호기하는 데 걸리는 시간이 더 짧다는 것과 관련이 있다. 도 28. 이 짧은 지속 시간은 호흡 이동에 대한 저항 감소, 기관지 수축의 부재와 생리학적으로 관련이 있고, 이는 기도 평활근에 직접적인 영향을 미치거나, 또는 폐 염증 감소에 간접적인 영향을 미칠 수 있다.
혈장 사이토카인 값
인터페론-감마(IFNγ) 수준은 모든 바이러스 접종군에서 증가했고 바이러스 대조군, 서열번호 122 처리군 및 서열번호 192 군에서 2일째 최고 값에 도달했다. 도 31.
IFNγ 혈장 수준은 서열번호 154 처리군(500pg/mL 혈장)에서 4일째 최고조에 달했다. 이러한 수준은 서열번호 122 그룹에서 7일까지, 서열번호 192 그룹에서 4일까지 거의 기준선으로 감소했지만, 서열번호 192 및 서열번호 154 그룹에서는 7일째에 IFNγ 수준이 역설적으로 상승했다. 이는 서열번호 154 및 서열번호 192 처리 그룹에서 7일째에 햄스터의 뇌에서 검출된 바이러스 게놈의 카피와 관련이 있을 수 있다. 바이러스 대조군은 연구가 끝날 때까지 기준선 IFNγ 수준 값으로 돌아가지 않았다. 종양 괴사 인자 알파(TNFa) 수치도 측정되었으나 결정적이지 않았다(데이터는 표시되지 않음).
안지오텐신 1-7 수준은 연구를 통해 모든 그룹에서 감소했으며, 감소는 바이러스 대조군과 배지 대조군 사이에서 유의미했다(T-검정, 양측, p<0.05). 도 32. 감소는 접종 후 2일에 배지 대조군과 다른 모든 그룹 간에 통계적으로 유의했지만, 7일에 두 대조군에서 결정된 수준 사이에서만 유의했다. 이에 비해 안지오텐신 II 수치는 연구 기간 동안 모든 그룹에서 유사한 방식으로 감소했지만, 이러한 감소는 통계적으로 유의하지 않았다. 도 33.
안지오텐신 II(Ang II)는 혈압 조절에 관여하며 SARS CoV-2가 세포에 부착하는 데 사용하는 수용체인 안지오텐신 전환 효소 2형(ACE2)에 의해 안지오텐신 1-7로 전환된다. 고혈압 환자는 코로나바이러스로 인한 부작용에 더 취약하므로, 이러한 대사 물질을 검사하는 것이 현명하다고 느꼈다. 이들 대사산물의 비율(Ang II/Ang 1-7)을 도 34에 나타내었고, 실험 전반에 걸쳐 대조군 사이에 유의미한 차이가 있으며, 처리군에서 해결되는 비율은 배지 대조군의 비율에 더 가깝다.
조직병리학
중간 정도의 가짜 접종 대조군을 제외한 모든 그룹의 햄스터는 혈관주위 부종을 동반한 만성 활동성 다발성 기관지폐렴으로 가장 잘 설명되는 폐 병변을 가졌다. 영향을 받은 폐 영역에서 상당한 유형 2 폐세포 증식이 있었다. 혈관이 집중적인 심한 염증으로 둘러싸인 위치의 작은 동맥에서 매우 드물게 혈전증이 발견되었다. 조직병리학적 병변은 다음 체계를 사용하여 점수를 매겼다: (a) 병변 분포: 없음=0, 국소=l, 다국소=2, 광범위=3; (b) 염증 강도: 없음=0, 경도 (2-3 염증 세포 두께)=l, 중간 (염증 세포=3-20 세포 두께), 중증 (염증 세포 >20 세포 두께); (c) 소혈관 혈전증: 없음=0, 존재=l. 도 35-36.
결론
이 연구에서 주목할 만한 몇 가지 사항이 있다. 첫 번째는 바이러스 공격 2일 후 IFNγ의 초기 급증이며, 이는 접종 후 4일째에 검출된 최대 바이러스 부하 이전에 감소했다. 전형적으로 IFNγ 수준은 바이러스 복제 동안 계속 상승할 것이다. 두 번째는 7일째 마이크로리터당 바이러스 카피 수는 BAL에서 거의 0으로 감소하지만 폐의 염증은 바이러스가 없는 상태에서 계속해서 화끈거리는 수준이다. 셋째, 바이러스 카피 수는 BAL에서 7일째에 거의 0으로 감소했음에도 불구하고, 동물의 후각 망울에서 바이러스 카피가 감지되었지만, 이러한 카피가 감염성 바이러스와 관련이 있는지 또는 바이러스 핵산만 감지하는지 테스트하지는 않았다.
세 가지 화합물 중 하나로 햄스터를 처리하면 바이러스 대조군과 비교할 때 IFNγ 수준이 감소했다(그러나, 소규모 그룹 크기 및 개인 간 측정 변동성으로 인해 통계적 유의성을 확인할 수 없었다). 혈량 측정 데이터는 햄스터가 배지 대조군 및 바이러스 대조군과 비교할 때 정상에 가까운 호흡을 달성하는 데 서열번호 122 및 서열번호 192가 도움이 된다는 것을 보여준다. 마지막으로, 후각 망울의 바이러스 역가는 바이러스 대조군 및 서열번호 122 또는 서열번호 154와 비교할 때 7일째에 서열번호 192 처리된 햄스터에서 더 높은 값으로 지속되었다. 4일째에 바이러스 역가는 바이러스 대조군과 비교할 때 처리군에서 감소하였다(서열번호 192 처리군에서 단일 이상치로부터의 데이터를 제거하여 보정했을 때). 조직학적으로, 폐 염증의 분포 또는 중증도에서 처리군과 바이러스 대조군 사이에 명백한 차이가 없었다 - 아마도 BAL에 바이러스가 없는 경우에도 진행 중인 염증 반응 때문일 것이다. 투여되는 처리물은 바이러스가 세포로 들어가는 것을 방해하는 데 중점을 두기 때문에, 일단 시작된 염증 반응은 바이러스의 지속적인 존재와 분리된 것으로 보이며 따라서 일단 시작된 염증은 처리물에 의해 영향을 받지 않는다.
마지막으로, 바이러스가 미미하거나 더 이상 존재하지 않을 때 폐의 잔류 염증의 잠재적 원인으로서 안지오텐신 II에서 안지오텐신 1-7 전환으로의 불균형의 중요성을 Ang II/Ang 1-7 비율을 통해 평가했다. 비록 폐 염증의 명백한 감소는 없지만; 서열번호 122 및 더 큰 정도로 서열번호 192의 처리는 바이러스 대조군과 비교할 때 그 비율을 정상 또는 개선된 상태로 유지했다.
실시예 12. K18-ACE2 마우스 연구
서론
체중이 20-25g 사이인 어린 암컷 K18-ACE2(JAX) 마우스를 비강 내 공격으로 1,250 PFU SARS-CoV-2(균주 B1.351) 투여한 후 서열번호 113; SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합하는 항체, 상기 항체는 서열번호 189에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 190에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 가짐(항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체); 또는 식염수를 복강내(IP) 투여로 처리했다. 복강내(IP) 약물 투여는 바이러스 공격 12시간 전에 시작되었고, 공격 12시간 후 및 공격 24시간 후에 후속 용량으로 계속되었다.
바이러스 공격에서 이 화합물을 50 mL의 부피로 바이러스와 혼합하고 이소플루란 마취 하에 마우스에 비강내 투여하기 전에 37°C에서 15분 동안 배양했다. 서열번호 113의 경우, 화합물의 농도로 인해, 비강 투여 부피는 15mg/kg을 달성하기 위해 83μL였다.
다음 4개의 그룹이 평가되었다:
그룹 (1): 서열번호 113(15mg/kg) 투여와 함께 바이러스 접종군 각각 n=13;
그룹 (2): 항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체 (1.2 mg/kg) 투여와 함께 바이러스 접종군 각각 n=13;
그룹 (3): IP 식염수 투여와 함께 세포 배양 배지 비강내 대조군 n=6;
그룹 (4): IP 식염수 투여와 함께 바이러스 접종군 n=6.
마우스를 매일 모니터링하여 체중을 측정하고 객관적인 임상 질병 점수를 평가했다.
다음 일정에 따라 마우스를 안락사시켰다: 약물 투여 2시간 후 0일; 1일, 2일 및 4일: 그룹 1 n=2; 그룹 2 n=2, 그룹 3 n=1 및 그룹 4 n=1. 나머지 마우스는 7일째에 안락사시켰다.
안락사 전에 마우스의 체중을 측정하고 임상적으로 점수를 매겼다. 마취 상태에서 혈액을 채취했다. 안락사 후 기관지폐포세척(BAL)을 1mL의 멸균 인산염 완충 식염수를 사용하여 수행하고, 폐에 1mL 포르말린을 주입하여 고정하였다.
바이러스 RNA를 위한 퀴아젠 RNeasy를 사용하여 모든 BAL 샘플에서 RNA를 분리하고 정량화한 다음 60°C에서 20분 동안 가열했다. 혈청은 MyBiosource의 키트를 사용하여 마우스 피브린 분해 생성물 및 D-이량체에 대해 테스트되었다.
결과
도 37은 4개의 그룹에서 마우스의 체중을 보여준다. 그룹 1과 4에 바이러스를 접종한 마우스는 4일째 질병의 임상 징후를 보이기 시작했고, 몇 마리는 바이러스 감염에 걸렸고, 나머지는 연구 종료 시점 7일째에 모두 병에 걸렸다.
임상 점수는 마우스가 5일째 질병의 징후를 보이기 시작하면서 체중 변화와 유사했다. 도 38. 임상 질환 및 체중 감소로의 더 느린 진행은 바이러스의 WA-1 균주에 비해 SARS CoV-2의 남아프리카 변종의 특성이 시험관 내 및 생체 내에서 더 느리기 때문이다.
임상 점수는 마우스가 5일째 질병의 징후를 보이기 시작하면서 체중 변화와 유사했다. 임상 질병 및 체중 감소로의 이러한 더 느린 진행은 SARS CoV-2의 남아프리카 변종의 특성이 WA-1 바이러스 균주에 비해 시험관 내 및 생체 내에서 더 느리기 때문이다.
체중 데이터에 대한 혼합 모델 통계 분석을 사용하면 위약 대조군과 바이러스 대조군(p<0.001) 사이에, 그리고 위약 대조군과 서열번호 113 처리된 마우스 사이(p<0.05)에 상당한 차이가 있다. 위약 대조군과 항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체 처리 마우스 사이에는 통계적 차이가 없었지만, 데이터가 차이의 방향으로 추세를 보였기 때문에 연구가 더 오래 지속되었다.
임상 점수 데이터에 대한 혼합 모델 통계 분석을 사용하면 6일째에 위약 대조군과 바이러스 대조군(p<0.01) 사이에 그리고 위약 대조군과 서열번호 113 처리된 마우스(p<0.05) 사이에 유의한 차이가 있다(p<0.05). 7일째에 다음 그룹 간에 유의한 차이가 존재했다: 위약 대 바이러스 대조군(p<0.01), 위약 대 서열번호 113(P<0.01), 서열번호 113 대 바이러스 대조군(p<0.05) 및 서열번호 113 대 항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체(p<0.05). 서열번호 113 대 바이러스 대조군 사이, 또는 위약 대 항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체 처리 마우스 사이에는 어떤 날에도 통계적 차이가 없었다.
표 19. BAL RNA 농도 (ng/mL). 여기에서, 각 마우스의 BAL 유체에서 분리된 RNA가 표시된다.
Figure pct00060
Figure pct00061
미세혈전증
FDP(Fibrin Degradation Products)와 D-이량체는 미세혈전증의 지표로 사용되었다. 피브린 분해 생성물 및 D-이량체는 모든 마우스의 혈청에서 측정되었다(죽은 것으로 확인된 마우스 제외). 도 39-40.
표 20. B1.351 균주 SARS CoV-2 감염 이후 연구 종료 시점에 취한 K18ACE2 마우스의 D-이량체.
Figure pct00062
Figure pct00063
FDP 데이터, 및 별도로 D-이량체 데이터에 대한 혼합 모델 통계 분석을 사용하여 두 혈청 성분 측정값에서 그룹 간에 유의미한 차이가 없었다.
결론
항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체는 체중 감소 및 질병의 임상 징후로부터 일부 보호를 제공했다. 서열번호 113의 체중 및 임상 점수는 바이러스 감염 대조군과 크게 다르지 않았다.
D-이량체의 혈청 수준은 위약과 바이러스 대조군 또는 서열번호 113과 항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체 처리 그룹 간에 통계적으로 차이가 없었으며, 이들 그룹의 모든 비교를 분석했다. 그러나, D-이량체 그래프는 8일에 안락사시킨 동물의 서열번호 113 및 항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체 평균값이 위약 대조군의 값에 더 가깝다는 인상을 주며 이는 통계적 유의성을 입증하기에는 각 그룹의 마우스 수가 충분하지 않다는 것을 시사한다.
실시예 13. 변형된 헤파린 결합을 갖는 NRP 분자
뉴로필린은 뉴로필린과 VEGF의 상호작용을 강화하기 위해 헤파린 또는 헤파린 설페이트와 상호작용하는 산성 다당류 결합 위치를 가진다. 산성 다당류 결합 위치는 연속 전기 양성 영역을 정의하는 b1과 b2 모두에 있다.
헤파린 및 헤파란 설페이트와 같은 산성 다당류에 대한 결합 친화력을 감소시키기 위해, 뉴로필린 단편에 돌연변이를 갖는 융합 단백질을 설계하였다(예를 들어, b1 도메인의 K358E, K373E, 및 b2 도메인의 R513E, K514E, K516E).
설계된 모든 단백질은 코돈 최적화된 유전자 합성에 의해 생성되었고 Not I 및 Hind III 제한 효소를 사용하여 발현 벡터로서 pcDNA3.4에 삽입되었다. 구축된 발현 벡터는 신호 펩티드를 포함하고 최적화된 전사를 위해 Kozak 서열이 5' 비번역 영역에 포함될 수 있다.
형질주입을 위해 구축된 플라스미드의 양을 얻기 위해, 구축된 플라스미드를 One Shot™ Top10 E. coli 컴피턴트 세포에 형질전환시킨 후 밤새 배양하였다. 구축된 플라스미드는 PureLink™ HiPure Expi 플라스미드 Megaprep 키트로 얻었다.
융합 단백질은 CHO-S 시스템(ThermoFisher Scientific Inc.)에서 일시적으로 발현되었다. 단백질은 제조업체의 지침에 따라 개별적으로 발현되었다. 간단히 말해서, OPTIPRO™ SFM 및 ExpiFectamine™을 사용하여 CHO-S 배양물 mL당 경쇄 대 중쇄 비율이 1:1인 총 0.8 ㎍의 플라스미드 DNA를 제조했다. 혼합물을 6x106 세포/mL의 생존 세포 밀도 및 98% 이상의 생존율로 CHO-S 세포에 첨가하였다. 세포 배양물을 19mm 궤도로 125 RPM에서 진탕하는 Nalgene™ 일회용 PETG 삼각 플라스크에서 37°C, 80% 습도, 8% CO2에서 밤새 배양했다. 다음날 배양물을 강화하고(ExpiCHO™ 인핸서; ThermoFisher Scientific Inc.) 먹이 공급하고(ExpiCHO™ feed; ThermoFisher Scientific Inc.) 19 -mm 궤도로 125 RPM에서 진탕하는 32°C, 80% 습도, 5% CO2 로 옮겼다. 두 번째 먹이 공급은 5일에 수행되었고 배양은 12일에 수확할 때까지 32°C로 되돌아갔다.
수확은 20분 동안 4000xg에서 원심분리를 통해 달성되었다. 투명화된 상청액은 비대칭 폴리에테르설폰(PES) 0.22-mM 필터 어셈블리(Nalgene)를 사용하여 멸균되었다. 여과액을 다음날 정제할 때까지 4℃에서 보관하였다.
모든 항체 멸균 상청액은 AKTApure(GE Healthcare Life Sciences)에서 MabSelect prismA™ 수지(GE Healthcare Life Sciences)를 사용하여 정제되었다. 50mM 인산나트륨, 150mM NaCl, pH 7.0 완충액을 사용하여 수지를 평형화했다. 그런 다음 항체 상청액을 컬럼에 로딩했다.
다음으로, 크로마토그래피 기준선이 컬럼 평형 수준으로 되돌아갈 때까지 수지를 50mM 인산나트륨, 150mM NaCl, pF 7.0 완충액으로 세척했다. 이어서 100mM 아세트산나트륨, 20% 글리세롤, pH 3.0을 사용하여 용출을 수행하고, 분획을 수집하였다. 그런 다음 분획을 1M Tris, pH 9로 즉시 중화했다.
분획을 얻은 후, 이온 교환 크로마토그래피를 수행하였다. 양이온 교환 크로마토그래피(CEX) 컬럼(Capto S ImpAct), 또는 음이온 교환 크로마토그래피(AEX) 컬럼(Capto Q Impres)을 1M NaOH로 소독하고 MQ로 헹구었다. CEX의 경우 50mM NaAc pH 5.5(시작 완충액), 및 50mM NaAc pH5.5, 1M NaCl(용출 완충액) 또는 AEX의 경우 50mM Tris pH 8.0(시작 완충액) 및 50mM Tris-HCl pH 8.0, 1M NaCl(용출 완충액)으로 평형화를 수행했다.
시작 완충액 및 용출 완충액의 pH는 단백질의 pI 값에 따라 때때로 CEX의 경우 Na-pi pH 7.0, Bicine pH 8.0이었고; 및 AEX의 경우 Tris 8.0, Tri 8.5이었다. 단백질 A 정제된 항체는 1-2g 항체/mL 수지의 농도로 로딩되었다. 그런 다음 컬럼을 시작 완충액으로 세척했다. 이어서 항체 생성물을 25 컬럼 부피에서 0 - 60% 용출 완충액 구배를 사용하여 용출시켰다. 각 피크를 개별적으로 수집하고 Amicon® Ultra-15 Centrifugal Filter Units을 사용하여 4000xg에서 원심분리를 통해 농축한 다음 완충액을 PBS로 변경했다.
헤파린 결합
헤파린 결합을 평가하기 위해, 헤파린 친화도 컬럼(HiTrap Heparin HP)을 1M NaOH로 소독하고 MQ로 헹구었다. 50mM 인산나트륨 pH 7.0(시작 완충액) 및 50mM 인산나트륨 pH 7.0, 1M NaCl(용출 완충액)을 사용하여 평형화를 수행하였다. 본 발명의 작제물 분자는 1mg 항체/mL 수지의 농도로 로딩되었다. 그런 다음 컬럼을 시작 완충액으로 세척했다. 이어서 본 발명의 작제물 분자를 15 컬럼 부피에서 100% 용출 완충액 구배를 사용하여 용출시켰다. 작제물의 요약은 아래 표에 나와 있다.
표 21. 결합 분석 작제물. 여기에서 평가된 작제물은 다음과 같다.
Figure pct00064
Figure pct00065
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Figure pct00085
표 22. 결합 분석 전략 결과. "구조"라고 표시된 열은 주어진 작제물을 포함하는 모티프의 전체 디자인 및 방향을 보여준다(도 4에 설명된 바와 같음). "전략" 열은 해당 전략 및/또는 예상 효과를 보여주고; 여기서 아래로 향하는 화살표("↓")는 감소를 의미한다. "E"는 아미노산이 글루탐산 잔기로 치환되었음을 의미한다. "A"는 아미노산이 알라닌 잔기로 치환되었음을 의미한다. N1 = NRP1; N2 = NRP2. "감소된 헤파린 돌연변이"라고 표시된 열은 해당 작제물이 헤파린 결합을 감소시키는 돌연변이를 가지고 있는지 여부를 식별한다. "VEGF 결합"이라고 표시된 열은 주어진 작제물의 VEGF 결합이 증가했는지, 감소했는지, 또는 변형되지 않았는지 여부를 나타낸다. "b1 번호" 및 "b1b2 번호" 라고 표시된 열은 각각 사용된 b1 및 b1b2 하위 단위를 나타낸다. "헤파린 친화도 컬럼"이라고 표시된 열은 헤파린 결합 결과를 보여준다.
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
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Figure pct00092
Figure pct00093
헤파린 결합 결과
헤파린 친화도의 결과는 아래 표에 요약되어 있다. 테스트한 작제물 중 일부는 헤파린 컬럼에 결합하지 않았다. 예를 들어, 서열번호 113, 128, 129, 114, 115, 116 및 133 헤파린 결합을 나타내지 않았다. 전술한 작제물 중에서, 서열번호 113은 b1 도메인의 야생형을 갖는 반면, 다른 서열번호 128, 129, 114, 115, 116, 및 133은 추정되는 헤파린 결합 위치에 대한 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
서열번호 133을 제외하고, 야생형 b1 도메인만, 또는 b1b2 도메인을 갖는 모든 작제물은 헤파린에 결합하는 것으로 나타났다. 야생형 b1b2 도메인을 갖는 작제물 분자 서열 번호 122, 124 및 125는 b1 도메인만을 갖는 작제물보다 더 강한 헤파린 결합을 나타내었다. 그리고, 단일 b1 도메인은 헤파린 결합을 일으키지 않으나, b1 도메인의 수가 증가할수록 헤파린 결합이 발생하여: b1 도메인의 증가된 결합력이 헤파린과 상호작용할 수 있음을 시사한다.
표 23. 작제물 분자의 헤파린 친화도 결과. 여기서, "헤파린 결합 친화도 프로필"이라는 제목의 열에 있는 문자는 도 41의 문자에 해당한다.
Figure pct00094
Figure pct00095
실시예 14. CendR 디코이 서열
개요
수용체 결합 도메인 CendR 모티프는 CendR 모티프에 결합하는 뉴로필린-1 b1-도메인-항체-융합 작제물 및 바이러스 단백질 및/또는 CendR 펩티드에 대한 b1의 결합을 표시하고 특성화하기 위해 평가되었다.
본 실시예에서 테스트된 작제물은 인간 IgG Fc의 n-말단에서 재조합 융합 분자로서 발현된 탠덤에서 뉴로필린-1 b1 도메인을 표적으로 하는 하나 또는 다중 인식 결합 도메인을 포함하였다. 도 42.
이론에 얽매이지 않고, 본 발명의 작제물은 뉴로필린-1 b1 도메인을 통해 SARS-CoV-2, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 및 기타 바이러스 병원체의 당단백질의 CendR 모티프에 결합한다고 가정된다. 그리고, 바이러스 인식 결합 도메인(RBD) 표적화는 바이러스 입자 막 상의 스파이크 단백질 상에 발현된 바이러스 작제물의 RBD 절단된 CendR 모티프(예를 들어, RXXROH)에 대한 뉴로필린 b1 도메인의 결합에 의해 주로 매개된다. 뉴로필린-1은 축삭 유도, 혈관신생, 및 이종친화성 세포 부착을 포함하는 여러 발달 과정에 관여하는 세포 표면 수용체이다. 뉴로필린-1 b1 도메인은 b2 도메인과 함께 탠덤 응고 인자 도메인의 일부를 형성하고 두 도메인 모두 F5/8 유형 C라고 하는 도메인 패밀리 또는 디스코이딘 도메인 패밀리에 속한다. 뉴로필린-1 b1 도메인은 바이러스 스파이크 단백질의 S1 도메인에 결합하는 주요 동인으로 확인되었으며 바이러스 감염에 도움이 될 수 있다. RBD 결합 b1 도메인과 인간 IgG Fc의 재조합 융합은 적응 면역 시스템을 활성화하여 바이러스 병원체의 감염성을 방지한다. 다른 뉴로필린 엑토도메인과 결합된 뉴로필린-1 b1 도메인은 축삭 유도 신호에서의 세마포린, 응고 인자 V 및 VIII, 및 VEGF를 포함하는 리간드의 결합 및 발달 과정 및 기타 생리학적 활동의 일부로서 혈관신생 인자 결합을 매개한다.
결합 분석은 Octet® Red 96 시스템(ForteBio)에서 BLI(Bio-Layer Interferometry)를 사용하여 확립되었다. 본 실시예의 구체적인 목적은 다음과 같다: (1) 바이러스 입자의 RBD CendR 모티프에 결합하는 작제물 분자를 확립한다; 및 (2) 재조합 바이러스 단백질을 표적으로 하는 RBD CendR 모티프에 대한 작제물 분자 결합 매개변수를 특성화한다.
작제물 분자 재조합 바이러스 단백질의 결합
작제물 분자와 바이러스 단백질의 결합을 평가하기 위해, Octet red 96 시스템을 사용한 BLI 결합 연구가 수행되었다. 간략하게, 작제물을 항-인간 Fc 포획(AHC) 바이오센서 상에 고정화하고 상업적으로 공급된 재조합 바이러스 단백질에 대한 결합에 대해 조사하였다. BLI 기술을 사용하여, 작제물에 대한 결합을 다양한 바이러스에 걸쳐 평가하고 동역학 및 결합 친화도(평형 결합 상수, KD)를 모두 1가 형식으로 평가했다. 또한, 다양한 바이러스의 CendR 펩티드 서열을 스트렙타비딘(SA) 바이오센서에 고정화했다. 이러한 연구는 작제물 분자가 광범위한 스펙트럼 활성을 나타내는지 여부와, 작제물 분자가 표적 단백질 및 펩티드에 대해 어떤 친화도를 갖는지 결정하기 위해 수행되었다.
테스트된 작제물 분자는 아래 표에 설명되어 있다.
표 24. CendR 연구에서 평가된 작제물.
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
재료
본 실시예에서 사용된 재료는 아래 표에 제공되어 있다.
표 25. CendR 연구에 사용된 재료.
Figure pct00102
Figure pct00103
CendR 펩티드
평가된 CendR 펩티드는 아래 표에 제공된다.
표 26. 평가된 CendR 펩티드.
Figure pct00104
Figure pct00105
바이러스 단백질 및 CendR 펩티드와 결합하는 작제물 분자 및 KD 측정은 하기 기술된 바와 같이, Octet Red 96 시스템을 사용하여 수행하였다.
바이러스 단백질에 결합하는 작제물 분자: 방법
1X Kinetic 완충액(1X PBS pH 7.4, 0.1% w/v BSA, 0.002% v/v Tween-20)의 다양한 농도(0.55-1.56 μg/mL)로 작제물 분자가 각각 로딩 시간을 180초로 Anti-hIgG Fc 바이오센서에 고정되었다. 기준선 포스트로딩은 60초 동안 수행되었다. 다음으로, 25nM, 50nM, 및 100nM의 재조합 바이러스 단백질/s를 1X 키네틱 완충액에서 제조했다. 참조 센서는 바이러스 단백질을 블랭크 Anti-hIgG Fc 바이오센서(작제물 분자 없음) 위에 적용하여 생성되었다. 결합(Ka) 및 해리(Kd) 단계는 각각 300초였다. 해리 상수 KD(M)를 보고하는 1:1 또는 2:1 모델 핏이 적용된 옥텟 분석 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석했다.
비오틴화 CendR 펩티드에 결합하는 작제물 분자: 방법
서열번호 113, 122, 154, 및 193에 제시된 아미노산 서열을 갖는 작제물을 평가하였다. CendR 펩티드는 각각 180초의 로딩 시간으로 스트렙타비딘(SA) 바이오센서에 1X 키네틱 완충액(위에서 설명)의 다양한 농도(0.05-0.65 μg/mL)로 고정되었다. 기준선 포스트로딩은 60초 동안 수행되었다. 다음으로, 서열번호 113, 122, 154, 및 193 분자에 기재된 아미노산 서열을 갖는 100nM의 작제물 분자를 1X 키네틱 완충액에서 제조하였다. 블랭크 스트렙타비딘 바이오센서 표면(CendR 펩티드 없음) 위에 작제물 분자를 적용하여 참조 센서가 생성되었다. 결합(Ka) 및 해리(Kd) 단계는 각각 300초였다. 데이터는 해리 상수 KD(M)를 보고하는 1:1 모델 핏이 적용된 Octet 분석 소프트웨어를 사용하여 분석되었다.
결과
재조합 RSV F 단백질에 작제물 분자의 결합
RSV-F 단백질을 높은 친화도로 결합하는 작제물의 영향은 플랫폼이 RSV와 싸울 수 있는 치료 메커니즘을 제공할 수 있는 가능성을 높인다(아래 표 참조).
표 27. 다양한 바이러스 단백질에 대한 Vi-TRAP의 1가 결합 동역학.
Figure pct00106
Figure pct00107
CendR 펩티드에 작제물 분자의 결합
아래 표는 CendR 펩티드에 결합하는 작제물 분자를 평가하는 연구 결과를 보여준다.
표 28. 다양한 바이러스 단백질에 대한 작제물 분자의 1가 결합 동역학. 여기서, "+++"는 가장 강한(가장 높은 단계) 결합 신호를 의미하고; "++"는 단계 2 결합을 의미하고; "+"는 가장 낮은 단계 결합 신호를 의미하고; "NB"는 결합이 없음을 의미한다.
Figure pct00108
Figure pct00109
결론
본 명세서에 기술된 연구의 목표는 결합 특성을 확립하고 재조합 RBD 바이러스 단백질 및 CendR 펩티드에 대한 작제물 분자의 KD를 결정하는 것이었다 제시된 데이터를 기반으로, 다음과 같은 결론을 내릴 수 있다: (1) 작제물 분자는 1가 포맷에서 높은 친화도로 RSV F 단백질에 결합한다; 및 (2) 서열번호 113, 122 및 154에 제시된 아미노산 서열을 갖는 작제물은 옥텟 분석 포맷에서 광범위한 스펙트럼의 바이러스 CendR 모티프를 나타낸다. 종합하면, 여기에 제시된 데이터는 본 발명의 작제물 분자의 생물학적 효과가 결합하여 감염성을 예방할 수 있음을 시사한다.
실시예 15. 호흡기세포융합바이러스(RSV)의 ELISA 테스트
작제물 분자는 ELISA를 통해 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) F 당단백질에 대한 본 발명의 작제물의 결합 친화도를 시험하여 평가되었다.
시약 및 재료
사용된 시약은 다음과 같다: 1x DPBS(Coming, Coming, NY; Catalog No. 21-031-CM); Tween-20(100%)(Boston BioProducts, Ashland, MA; 카탈로그 번호 P-934); 세척 완충액: PBST (0.02% Tween-20 in lx DPBS); 건조 우유 분말 (Research Products International, Mt. Prospect, IL; 카탈로그 번호 M17200-1000.0); RSV-F (아미노산 1-529), (세포외 도메인) 단백질 (His 태그), ABIN2006856, (Antibodies-online, Inc, Limerick, PA); 항-인간 IgG-HRP 결합체 (Abeam, Cambridge, United Kingdom; 카탈로그 번호 ab6759); TMB ELISA 기질 (High Sensitivity) (Abeam, Cambridge, United Kingdom; 카탈로그 번호 ab171523); ELISA STOP 용액 (Invitrogen by ThermoFisher Scientific, Waltham, MA; 카탈로그 번호 SS04); 및 Pierce?? 96-웰 고결합 ELISA 플레이트 (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA; 카탈로그 번호 15041).
장비
ELISA 테스트는 다음 장비로 수행되었다: 450 nm 96 웰 SpectraMax M2e 마이크로플레이트 판독기(Molecular Devices, San Jose, CA); Wellwash Versa 마이크로플레이트 워셔(ThermoFisher Scientific, Waltham, MA); P20, P200, P1000, 및 다중-채널 피펫 (Eppendorf).
절차
ELISA 테스트는 다음 단계에 따라 수행되었다:
단계 1: 다중 채널 피펫터를 사용하여 96-웰 고단백질 결합 플레이트의 모든 웰에 PBS에 있는 3㎍/mL의 RSV F 단백질 100㎕를 플레이트한다; 단계 2: 2-8C에서 밤새 플레이트를 배양한다; 단계3: 0.05% Tween-20(PBST)이 포함된 1x PBS로 플레이트를 3회 세척한다; 단계 4: 모든 플레이트에 웰당 1xPBS에 5% 건조 우유가 포함된 200μL를 추가한다; 단계 5: 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양한다; 단계 6: 0.05% Tween-20(PBST)이 포함된 1x PBS로 플레이트를 3회 세척한다; 단계 7: 8-12열에 PBS 100μL를 추가한다; 단계 8: 웰 A1에서 H1까지 각 작제물의 200μL(PBS에서 1μg/mL)를 추가한다; 단계 9: 다중 채널 피펫터를 사용하여 Col 1에서 Col 11로 각 작제물의 100μL를 연속적으로 옮긴다. Col 11에서 여분의 100μL는 버린다. Col 12는 PBS만 남겨둔다; 단계 10: RT에서 1시간 동안 배양한다; 단계 11: 0.05% Tween-20(PBST)이 있는 1x PBS로 3회 플레이트를 세척한다; 단계 12: PBS에서 1:20,000 희석으로 200 μL의 토끼 항-인간 IgG-HRP를 모든 플레이트의 모든 웰에 추가한다; 단계 13: RT에서 1시간 동안 배양한다; 단계 14: 0.05% Tween-20(PBST)이 있는 1x PBS로 플레이트를 3회 세척한다; 단계 15: 모든 웰에 TMB 시약 100μL를 추가한다; 단계 16: 15분 동안 실온에서 배양한다; 단계 17: 각 웰에 정지 시약 100μL를 추가한다; 단계 18: ABS450에서 흡광도를 판독한다.
ELISA 분석 결과는 아래 표에 제시되어 있다.
표 29. ELISA 결과. 절반 최대 유효 농도(EC50) 양은 nM으로 표시된다.
Figure pct00110
표 30. Varioskan 플레이트 판독기(ThermoFisher) 및 SpectroMax에 의해 결정된 주어진 작제물에 대한 절반 최대 유효 농도(EC50) 양.
Figure pct00111
실시예 16. 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)의 결합 분석
작제물 분자는 Octet® Red 96 시스템(ForteBio)을 통해 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) F 당단백질에 대한 본 발명의 작제물의 결합 친화도를 테스트하여 평가되었다.
표 31. 작제물 및 RSV의 결합 결과. 여기서, "+++"는 가장 강한(가장 높은 단계) 결합 신호를 의미하고; "++"는 단계 2 결합을 의미하고; "+"는 가장 낮은 단계 결합 신호를 의미한다. "NB"는 결합이 없음을 의미한다. "↓"는 감소를 의미한다. "(E)"는 아미노산이 글루탐산 잔기로 치환되었음을 의미한다.
Figure pct00112
실시예 17. SARS-CoV-2의 ELISA 테스트
작제물 분자는 ELISA를 통해 SARS-CoV-2에 대한 본 발명의 작제물의 결합 친화도를 테스트하여 평가되었다. 상기 실시예 15에 기술된 방법에 따라 ELISA를 수행하였다.
표 32. ELISA 결과. 절반 최대 유효 농도(EC50) 양은 nM으로 표시된다. N-term 및 C-term은 각각 N-말단 및 C-말단을 의미하고, "↑"는 증가를 의미한다.
Figure pct00113
실시예 18. 인플루엔자 A H5N1 바이러스(IAV H5N1)의 결합 분석
작제물 분자는 Octet® Red 96 시스템(ForteBio)을 통해 IAV H5N1에 대한 본 발명의 작제물의 결합 친화도를 테스트하여 평가되었다.
표 33. ND = 결정되지 않음. N-term 및 C-term은 각각 N-말단 및 C-말단을 의미한다. "↓"는 감소됨을 의미하고 "(A)는 아미노산이 알라닌 잔기로 치환되었음을 의미한다. "(E)"는 아미노산이 글루탐산 잔기로 치환되었음을 의미한다.
Figure pct00114
실시예 19. CendR 식별을 위한 생물정보학적 접근법
푸린 절단 위치 예측
푸린은 "R-X-[KR]-R" 모티프를 절단하여 CendR 펩티드를 생성하는 보존된 프로테아제이다. 푸린은 모든 척추동물의 오솔로그(ortholog)와 동물과 균류의 분기로 거슬러 올라가는 파라로그(paralog)를 가진 고대 유전자 패밀리이다.
인간, 바이러스, 및 박테리아 단백질에서 푸린 절단 위치를 확인하기 위해, - 본 발명의 작제물에 의한 표적화를 위한 CendR 펩티드의 후속 형성 - 연장된 컨센서스 서열을 확인하기 위해 생물정보학적 평가를 수행하였다.
푸린 절단 위치를 확인하기 위해, 다음 레코드를 포함하는 RefSeq 펩티드 데이터베이스를 평가했다: 인간: 114,963 레코드; 바이러스: 477,258 레코드; 및 박테리아: 161,430,766 레코드. 또한, ProP 예측 소프트웨어, 및 PiTou 푸린 절단 위치 전산 예측 도구의 두 가지 예측 소프트웨어 프로그램이 사용되었다.
ProP 도구는 민감도 94.7%, 특이도 83.7%의 신경망이다. ProP의 예시적인 설명은 Duckert et al., Prediction of proprotein convertase cleavage sites Protein Eng Des Sei에서 제공된다. 2004 Jan;17(l): 107-12, 그 전체 내용이 참조로 여기에 포함된다.
PiTou 푸린 절단 위치 전산 예측 도구(이하 "PiTou")는 96.9%의 민감도와 97.3%의 특이성을 가진 지식 기반 도구이다. PiTou는 131개의 알려진 푸린 절단 위치; 및 푸린이 절단하지 않는 4265개의 아르기닌 위치를 기반으로 한다. Log(odds) 점수는 푸린 결합 위치의 프로파일 Hmm 및 부피, 전하, 및 소수성과 같은 물리적 특성을 기반으로 제공된다.
PiTou 푸린 절단 위치 전산 예측 도구의 예시적인 설명은 Tian et al., Computational prediction of furin cleavage sites by a hybrid method and understanding mechanism based disease. Sci Rep. 2012; 2: 261에서 제공되며, 이의 개시내용은 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
RefSeq 펩티드 결과는 아래 표에 나와 있다.
표 34. RefSeq 펩티드 결과
Figure pct00115
도 43-45는 각각 인간, 바이러스, 및 박테리아 펩티드에서 PiTou 점수의 누적 분포를 보여준다. 도 46은 알려진 바이러스 절단 위치에서 PiTou 점수를 보여준다. 알려진 위치는 30개의 바이러스를 기반으로 했으며, PiTou 점수는 다음과 같다: 90%> 5(99%); 75%> 7(99.9%); 및 50%> 11(99.99%). 도 47은 우선 순위가 지정된 PiTou 점수 분포를 보여준다.
새로운 예측된 표적은 알려진 질병, PiTou 점수, 분비된 펩티드 및 보존을 기반으로 우선 순위가 지정되었다. 인간의 알려진 질병은 OMIM, ClinVar, GnomAD 및 MGI를 기반으로 식별되었다. 세균과 바이러스는 WHO, RKI, Bode Science Center, 및 Major Infectious Diseases 3rd Ed을 기반으로 식별되었다.
표 35. PiTou 점수 In(odds).
Figure pct00116
분비된 펩티드는 진핵생물과 박테리아에 대한 별도의 모델이 있는 신경망인 DeepSig를 기반으로 우선 순위가 지정되었다; Cell-Ploc 2.0(서로 다른 단백질의 미리 계산된 세포 내 지역화); 및 Spdb 5.1(Swiss-Prot & EMBL 항목의 신호 펩티드 데이터베이스; Choo, et al. 2005 참조).
DeepSig에 대한 예시적인 설명은 Savojardo et al., DeepSig에서 제공된다: 딥 러닝은 단백질에서 신호 펩티드 검출을 향상시킨다. 생물 정보학. 2018 May 15;34(10): 1690-1696, 이 개시 내용은 그 전체가 참조로 여기에 포함된다.
Cell-Ploc 2.0의 예시적인 설명은 Chou 및 Shen, Cell-PLoc: 다양한 유기체에서 단백질의 세포하 국소화를 예측하기 위한 웹 서버 패키지, Nat Protoc. 2008;3(2): 153-62, 이 개시 내용은 그 전체가 참조로 여기에 포함된다.
Spdb 5.1의 예시적인 설명은 Choo et al., 2005에서 제공되며, 이 개시 내용은 그 전체가 참조로 여기에 포함된다.
표 36. 예측된 푸린 절단 위치가 있는 최고 득점 바이러스 단백질. 여기에서, "단백질"이라는 제목의 열은 예측된 단백질의 NCBI 등록 번호를 보여준다. "점수" 열은 PiTou 점수를 보여준다.
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
표 37. 예측된 푸린 절단 위치가 있는 상위 62개 최고 득점 바이러스 단백질. 여기에서, "단백질"이라는 제목의 열은 예측된 단백질의 NCBI 등록 번호를 보여준다. "점수" 열은 PiTou 점수를 보여준다.
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
실시예 20. VEGF 결합 분석
VEGF165에 대한 본 발명 분자의 작제물의 결합을 평가하기 위해: 옥텟 red 96 시스템을 사용한 BLI 결합 연구가 수행되었다. 간략하게, 작제물을 항-인간 Fc 포획(AHC) 바이오센서 상에 고정화하고 시판되는 재조합 VEGF165에 대한 결합에 대해 조사하였다. BLI 기술을 사용하여, VEGF165에 대한 결합은 1가 형식의 결합 친화도(평형 결합 상수, KD)에 대해 서열번호 122, 154, 및 193을 사용하여 조사되었다.
표 38. VEGF 결합 분석에 사용되는 재료 및 장비.
Figure pct00124
방법
상호작용의 KD 결정 뿐만 아니라 VEGF165에 결합하는 본 발명의 작제물 분자들은 KD 결정과 함께 Octet Red 96 시스템을 사용하여 수행하였다. 요약하면, 분자는 120초 또는 180초의 로딩 시간으로 항-hIgG Fc 바이오센서에 1X 또는 2X 키네틱 완충액 중 1.5μg/mL로 고정되었다. 기준선 포스트로딩은 60초 동안 수행되었다. 다음으로, 50 nM, 25 nM, 및 12.5 nM의 재조합 바이러스 단백질/s을 1X 또는 2X 키네틱 완충액에서 제조했다. 참조 센서는 블랭크 항-hIgG Fc 바이오센서(분자 없음) 위에 VEGF165를 적용하여 생성되었다. 결합 및 해리 단계는 각각 300초였다. 데이터는 해리 상수 KD(M)를 보고하는 1:1 또는 2:1 모델 핏이 적용된 옥텟 분석 소프트웨어를 사용하여 분석되었다.
VEGF165에 대한 분자의 결합을 평가하기 위해: 옥텟 red 96 시스템을 사용한 BLI 결합 연구가 수행되었다. 간략하게, 작제물을 항인간 Fc 캡처(AHC) 바이오센서에 고정하고 상업적으로 공급된 재조합 VEGF165에 대한 결합에 대해 조사했다. BLI 기술을 사용하여, VEGF165에 대한 결합은 1가 형식의 결합 친화도(평형 결합 상수, KD)에 대해 서열번호 122, 154, 및 209를 사용하여 조사되었다.
결과
단일 나노몰 대 나노몰 이하 친화도로 VEGF165 결합하는 작제물은 뉴로필린 도메인과 천연 리간드 사이의 자연 발생 상호작용을 나타낸다. 아래 표 참조.
표 39. VEGF165 결합 분석 결과.
Figure pct00125
본 실시예의 목표는 천연 리간드 VEGF165가 본 발명의 작제물에 존재하는 표준 뉴로필린 결합 도메인에 결합하는지 여부를 결정하는 것이었다. 상기의 결과로부터 다음과 같은 결론을 내릴 수 있다: VEGF165는 VEGF165 및 뉴로필린 상호작용에 관한 공개된 문헌에 따라 뉴로필린 도메인을 함유하는 작제물 분자에 결합하며; 작제물 분자의 VEGF165에 대한 친화도(KD)는 한 자릿수 나노몰에서 나노몰 이하까지 범위로 강하며; 및, 여기에 제시된 데이터에서, 작제물 분자는 VEGF165와 뉴로필린 도메인의 확립된 상호 작용을 유지하고 바이러스 질병과 싸우기 위해 자연적으로 발생하는 상호 작용을 사용하는 플랫폼의 치료 가능성을 확립하는 데 도움을 준다.
본 발명은 본 명세서에 기술된 특정 실시예에 의해 범위가 제한되지 않는다. 실제로, 본 명세서에 기술된 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형이 전술한 설명 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 그러한 변형은 첨부된 청구 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 또한 모든 값은 근사치이며, 설명을 위해 제공된다는 것을 이해해야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> Pinetree Therapeutics, Inc. <120> NEUROPILIN AND ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME 2 FUSION PEPTIDES FOR TREATING VIRAL INFECTIONS <130> 268824-49488 <150> 63/059,915 <151> 2020-07-31 <160> 209 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 923 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> NRP1 Full-length <400> 1 Met Glu Arg Gly Leu Pro Leu Leu Cys Ala Val Leu Ala Leu Val Leu 1 5 10 15 Ala Pro Ala Gly Ala Phe Arg Asn Asp Lys Cys Gly Asp Thr Ile Lys 20 25 30 Ile Glu Ser Pro Gly Tyr Leu Thr Ser Pro Gly Tyr Pro His Ser Tyr 35 40 45 His Pro Ser Glu Lys Cys Glu Trp Leu Ile Gln Ala Pro Asp Pro Tyr 50 55 60 Gln Arg Ile Met Ile Asn Phe Asn Pro His Phe Asp Leu Glu Asp Arg 65 70 75 80 Asp Cys Lys Tyr Asp Tyr Val Glu Val Phe Asp Gly Glu Asn Glu Asn 85 90 95 Gly His Phe Arg Gly Lys Phe Cys Gly Lys Ile Ala Pro Pro Pro Val 100 105 110 Val Ser Ser Gly Pro Phe Leu Phe Ile Lys Phe Val Ser Asp Tyr Glu 115 120 125 Thr His Gly Ala Gly Phe Ser Ile Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Arg Gly 130 135 140 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Lys Thr Thr 165 170 175 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 180 185 190 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 195 200 205 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 210 215 220 Leu Ser Leu Gly Lys 225 <210> 32 <211> 555 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Full length ACE2 <400> 32 Met Ser Ser Ser Ser Trp Leu Leu Leu Ser Leu Val Ala Val Thr Ala 1 5 10 15 Ala Gln Ser Thr Ile Glu Glu Gln Ala Lys Thr Phe Leu Asp Lys Phe 20 25 30 Asn His Glu Ala Glu Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser Leu Ala Ser Trp 35 40 45 Asn Tyr Asn Thr Asn Ile Thr Glu Glu Asn Val Gln Asn Met Asn Asn 50 55 60 Ala Gly Asp Lys Trp Ser Ala Phe Leu Lys Glu Gln Ser Thr Leu Ala 65 70 75 80 Gln Met Tyr Pro Leu Gln Glu Ile Gln Asn Leu Thr Val Lys Leu Gln 85 90 95 Leu Gln Ala Leu Gln Gln Asn Gly Ser Ser Val Leu Ser Glu Asp Lys 100 105 110 Ser Lys Arg Leu Asn Thr Ile Leu Asn Thr Met Ser Thr Ile Tyr Ser 115 120 125 Thr Gly Lys Val Cys Asn Pro Asp Asn Pro Gln Glu Cys Leu Leu Leu 130 135 140 Glu Pro Gly Leu Asn Glu Ile Met Ala Asn Ser Leu Asp Tyr Asn Glu 145 150 155 160 Arg Leu Trp Ala Trp Glu Ser Trp Arg Ser Glu Val Gly Lys Gln Leu 165 170 175 Arg Pro Leu Tyr Glu Glu Tyr Val Val Leu Lys Asn Glu Met Ala Arg 180 185 190 Ala Asn His Tyr Glu Asp Tyr Gly Asp Tyr Trp Arg Gly Asp Tyr Glu 195 200 205 Val Asn Gly Val Asp Gly Tyr Asp Tyr Ser Arg Gly Gln Leu Ile Glu 210 215 220 Asp Val Glu His Thr Phe Glu Glu Ile Lys Pro Leu Tyr Glu His Leu 225 230 235 240 His Ala Tyr Val Arg Ala Lys Leu Met Asn Ala Tyr Pro Ser Tyr Ile 245 250 255 Ser Pro Ile Gly Cys Leu Pro Ala His Leu Leu Gly Asp Met Trp Gly 260 265 270 Arg Phe Trp Thr Asn Leu Tyr Ser Leu Thr Val Pro Phe Gly Gln Lys 275 280 285 Pro Asn Ile Asp Val Thr Asp Ala Met Val Asp Gln Ala Trp Asp Ala 290 295 300 Gln Arg Ile Phe Lys Glu Ala Glu Lys Phe Phe Val Ser Val Gly Leu 305 310 315 320 Pro Asn Met Thr Gln Gly Phe Trp Glu Asn Ser Met Leu Thr Asp Pro 325 330 335 Gly Asn Val Gln Lys Ala Val Cys His Pro Thr Ala Trp Asp Leu Gly 340 345 350 Lys Gly Asp Phe Arg Ile Leu Met Cys Thr Lys Val Thr Met Asp Asp 355 360 365 Phe Leu Thr Ala His His Glu Met Gly His Ile Gln Tyr Asp Met Ala 370 375 380 Tyr Ala Ala Gln Pro Phe Leu Leu Arg Asn Gly Ala Asn Glu Gly Phe 385 390 395 400 His Glu Ala Val Gly Glu Ile Met Ser Leu Ser Ala Ala Thr Pro Lys 405 410 415 His Leu Lys Ser Ile Gly Leu Leu Ser Pro Asp Phe Gln Glu Asp Asn 420 425 430 Glu Thr Glu Ile Asn Phe Leu Leu Lys Gln Ala Leu Thr Ile Val Gly 435 440 445 Thr Leu Pro Phe Thr Tyr Met Leu Glu Lys Trp Arg Trp Met Val Phe 450 455 460 Lys Gly Glu Ile Pro Lys Asp Gln Trp Met Lys Lys Trp Trp Glu Met 465 470 475 480 Lys Arg Glu Ile Val Gly Val Val Glu Pro Val Pro His Asp Glu Thr 485 490 495 Tyr Cys Asp Pro Ala Ser Leu Phe His Val Ser Asp Asp Tyr Ser Phe 500 505 510 Ile Arg Tyr Tyr Thr Arg Thr Leu Tyr Gln Phe Gln Phe Gln Glu Ala 515 520 525 Leu Cys Gln Ala Ala Lys His Glu Gly Pro Leu His Lys Cys Asp Ile 530 535 540 Ser Asn Ser Thr Glu Ala Gly Gln Lys Leu Leu 545 550 555 <210> 33 <211> 598 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Soluble ACE-2 <400> 33 Gln Ser Thr Ile Glu Glu Gln Ala Lys Thr Phe Leu Asp Lys Phe Asn 1 5 10 15 His Glu Ala Glu Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser Leu Ala Ser Trp Asn 20 25 30 Tyr Asn Thr Asn Ile Thr Glu Glu Asn Val Gln Asn Met Asn Asn Ala 35 40 45 Gly Asp Lys Trp Ser Ala Phe Leu Lys Glu Gln Ser Thr Leu Ala Gln 50 55 60 Met Tyr Pro Leu Gln Glu Ile Gln Asn Leu Thr Val Lys Leu Gln Leu 65 70 75 80 Gln Ala Leu Gln Gln Asn Gly Ser Ser Val Leu Ser Glu Asp Lys Ser 85 90 95 Lys Arg Leu Asn Thr Ile Leu Asn Thr Met Ser Thr Ile Tyr Ser Thr 100 105 110 Gly Lys Val Cys Asn Pro Asp Asn Pro Gln Glu Cys Leu Leu Leu Glu 115 120 125 Pro Gly Leu Asn Glu Ile Met Ala Asn Ser Leu Asp Tyr Asn Glu Arg 130 135 140 Leu Trp Ala Trp Glu Ser Trp Arg Ser Glu Val Gly Lys Gln Leu Arg 145 150 155 160 Pro Leu Tyr Glu Glu Tyr Val Val Leu Lys Asn Glu Met Ala Arg Ala 165 170 175 Asn His Tyr Glu Asp Tyr Gly Asp Tyr Trp Arg Gly Asp Tyr Glu Val 180 185 190 Asn Gly Val Asp Gly Tyr Asp Tyr Ser Arg Gly Gln Leu Ile Glu Asp 195 200 205 Val Glu His Thr Phe Glu Glu Ile Lys Pro Leu Tyr Glu His Leu His 210 215 220 Ala Tyr Val Arg Ala Lys Leu Met Asn Ala Tyr Pro Ser Tyr Ile Ser 225 230 235 240 Pro Ile Gly Cys Leu Pro Ala His Leu Leu Gly Asp Met Trp Gly Arg 245 250 255 Phe Trp Thr Asn Leu Tyr Ser Leu Thr Val Pro Phe Gly Gln Lys Pro 260 265 270 Asn Ile Asp Val Thr Asp Ala Met Val Asp Gln Ala Trp Asp Ala Gln 275 280 285 Arg Ile Phe Lys Glu Ala Glu Lys Phe Phe Val Ser Val Gly Leu Pro 290 295 300 Asn Met Thr Gln Gly Phe Trp Glu Asn Ser Met Leu Thr Asp Pro Gly 305 310 315 320 Asn Val Gln Lys Ala Val Cys His Pro Thr Ala Trp Asp Leu Gly Lys 325 330 335 Gly Asp Phe Arg Ile Leu Met Cys Thr Lys Val Thr Met Asp Asp Phe 340 345 350 Leu Thr Ala His His Glu Met Gly His Ile Gln Tyr Asp Met Ala Tyr 355 360 365 Ala Ala Gln Pro Phe Leu Leu Arg Asn Gly Ala Asn Glu Gly Phe His 370 375 380 Glu Ala Val Gly Glu Ile Met Ser Leu Ser Ala Ala Thr Pro Lys His 385 390 395 400 Leu Lys Ser Ile Gly Leu Leu Ser Pro Asp Phe Gln Glu Asp Asn Glu 405 410 415 Thr Glu Ile Asn Phe Leu Leu Lys Gln Ala Leu Thr Ile Val Gly Thr 420 425 430 Leu Pro Phe Thr Tyr Met Leu Glu Lys Trp Arg Trp Met Val Phe Lys 435 440 445 Gly Glu Ile Pro Lys Asp Gln Trp Met Lys Lys Trp Trp Glu Met Lys 450 455 460 Arg Glu Ile Val Gly Val Val Glu Pro Val Pro His Asp Glu Thr Tyr 465 470 475 480 Cys Asp Pro Ala Ser Leu Phe His Val Ser Asn Asp Tyr Ser Phe Ile 485 490 495 Arg Tyr Tyr Thr Arg Thr Leu Tyr Gln Phe Gln Phe Gln Glu Ala Leu 500 505 510 Cys Gln Ala Ala Lys His Glu Gly Pro Leu His Lys Cys Asp Ile Ser 515 520 525 Asn Ser Thr Glu Ala Gly Gln Lys Leu Phe Asn Met Leu Arg Leu Gly 530 535 540 Lys Ser Glu Pro Trp Thr Leu Ala Leu Glu Asn Val Val Gly Ala Lys 545 550 555 560 Asn Met Asn Val Arg Pro Leu Leu Asn Tyr Phe Glu Pro Leu Phe Thr 565 570 575 Trp Leu Lys Asp Gln Asn Lys Asn Ser Phe Val Gly Trp Ser Thr Asp 580 585 590 Trp Ser Pro Tyr Ala Asp 595 <210> 34 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Monomeric ACE2-1 minimal <400> 34 Glu Glu Gln Ala Lys Thr Phe Leu Asp Lys Phe Asn His Glu Ala Glu 1 5 10 15 Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser 20 <210> 35 <211> 68 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Monomeric ACE2-1 minimal <400> 35 Ile Glu Glu Gln Ala Lys Thr Phe Leu Asp Lys Phe Asn His Glu Ala 1 5 10 15 Glu Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser Leu Ala Ser Trp Asn Tyr Asn Thr 20 25 30 Asn Ile Thr Glu Glu Asn Val Gln Asn Met Asn Asn Ala Gly Asp Lys 35 40 45 Trp Ser Ala Phe Leu Lys Glu Gln Ser Thr Leu Ala Gln Met Tyr Pro 50 55 60 Leu Gln Glu Ile 65 <210> 36 <211> 60 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Monomeric ACE2-1 Motif <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(54) <223> Xaa at positions 24 to 53 may be any one of Gly, Ala, Ser, Ile, Leu, Val, or absent. <400> 36 Glu Glu Gln Ala Lys Thr Phe Leu Asp Lys Phe Asn His Glu Ala Glu 1 5 10 15 Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 45 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Gly Lys Gly Asp Phe Arg 50 55 60 <210> 37 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Monomeric ACE2-1 Motif <220> <221> MISC_FEATURE <222> (68)..(99) <223> Xaa at positions 69 to 98 may be any one of Gly, Ala, Ser, Ile, Leu, Val, or absent. <400> 37 Ile Glu Glu Gln Ala Lys Thr Phe Leu Asp Lys Phe Asn His Glu Ala 1 5 10 15 Glu Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser Leu Ala Ser Trp Asn Tyr Asn Thr 20 25 30 Asn Ile Thr Glu Glu Asn Val Gln Asn Met Asn Asn Ala Gly Asp Lys 35 40 45 Trp Ser Ala Phe Leu Lys Glu Gln Ser Thr Leu Ala Gln Met Tyr Pro 50 55 60 Leu Gln Glu Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 65 70 75 80 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 85 90 95 Xaa Xaa Trp Asp Leu Gly Lys Gly Asp Phe Arg 100 105 <210> 38 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Monomeric ACE2-1 <400> 38 Glu Glu Gln Ala Lys Thr Phe Leu Asp Lys Phe Asn His Glu Ala Glu 1 5 10 15 Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser Gly Leu Gly Lys Gly Asp Phe Arg 20 25 30 <210> 39 <211> 77 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Monomeric ACE2-2 <400> 39 Ile Glu Glu Gln Ala Lys Thr Phe Leu Asp Lys Phe Asn His Glu Ala 1 5 10 15 Glu Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser Leu Ala Ser Trp Asn Tyr Asn Thr 20 25 30 Asn Ile Thr Glu Glu Asn Val Gln Asn Met Asn Asn Ala Gly Asp Lys 35 40 45 Trp Ser Ala Phe Leu Lys Glu Gln Ser Thr Leu Ala Gln Met Tyr Pro 50 55 60 Leu Gln Glu Ile Trp Asp Leu Gly Lys Gly Asp Phe Arg 65 70 75 <210> 40 <211> 72 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE2-1 <400> 40 Glu Glu Gln Ala Lys Thr Phe Leu Asp Lys Phe Asn His Glu Ala Glu 1 5 10 15 Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser Gly Leu Gly Lys Gly Asp Phe Arg Gly 20 25 30 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Glu Gln Ala Lys Thr Phe 35 40 45 Leu Asp Lys Phe Asn His Glu Ala Glu Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser 50 55 60 Gly Leu Gly Lys Gly Asp Phe Arg 65 70 <210> 41 <211> 164 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE2-2 <400> 41 Ile Glu Glu Gln Ala Lys Thr Phe Leu Asp Lys Phe Asn His Glu Ala 1 5 10 15 Glu Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser Leu Ala Ser Trp Asn Tyr Asn Thr 20 25 30 Asn Ile Thr Glu Glu Asn Val Gln Asn Met Asn Asn Ala Gly Asp Lys 35 40 45 Trp Ser Ala Phe Leu Lys Glu Gln Ser Thr Leu Ala Gln Met Tyr Pro 50 55 60 Leu Gln Glu Ile Trp Asp Leu Gly Lys Gly Asp Phe Arg Gly Gly Gly 65 70 75 80 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Glu Glu Gln Ala Lys Thr Phe Leu 85 90 95 Asp Lys Phe Asn His Glu Ala Glu Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser Leu 100 105 110 Ala Ser Trp Asn Tyr Asn Thr Asn Ile Thr Glu Glu Asn Val Gln Asn 115 120 125 Met Asn Asn Ala Gly Asp Lys Trp Ser Ala Phe Leu Lys Glu Gln Ser 130 135 140 Thr Leu Ala Gln Met Tyr Pro Leu Gln Glu Ile Trp Asp Leu Gly Lys 145 150 155 160 Gly Asp Phe Arg <210> 42 <211> 72 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE2-3 <400> 42 Glu Glu Gln Ala Lys Thr Trp Leu Asp Lys Phe Asn His Glu Ala Glu 1 5 10 15 Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser Gly Leu Gly Lys Gly Asp Phe Arg Gly 20 25 30 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Glu Gln Ala Lys Thr Trp 35 40 45 Leu Asp Lys Phe Asn His Glu Ala Glu Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser 50 55 60 Gly Leu Gly Lys Gly Asp Phe Arg 65 70 <210> 43 <211> 164 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE2-4 <400> 43 Ile Glu Glu Gln Ala Lys Thr Trp Leu Asp Lys Phe Asn His Glu Ala 1 5 10 15 Glu Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser Leu Ala Ser Trp Asn Tyr Asn Thr 20 25 30 Asn Ile Thr Glu Glu Asn Val Gln Asn Met Asn Asn Ala Gly Asp Lys 35 40 45 Trp Ser Ala Phe Leu Lys Glu Gln Ser Thr Leu Ala Gln Met Tyr Pro 50 55 60 Leu Gln Glu Ile Trp Asp Leu Gly Lys Gly Asp Phe Arg Gly Gly Gly 65 70 75 80 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Glu Glu Gln Ala Lys Thr Trp Leu 85 90 95 Asp Lys Phe Asn His Glu Ala Glu Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser Leu 100 105 110 Ala Ser Trp Asn Tyr Asn Thr Asn Ile Thr Glu Glu Asn Val Gln Asn 115 120 125 Met Asn Asn Ala Gly Asp Lys Trp Ser Ala Phe Leu Lys Glu Gln Ser 130 135 140 Thr Leu Ala Gln Met Tyr Pro Leu Gln Glu Ile Trp Asp Leu Gly Lys 145 150 155 160 Gly Asp Phe Arg <210> 44 <211> 164 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE2-5 <400> 44 Ile Glu Glu Gln Ala Lys Thr Phe Leu Ala Lys Phe Asn His Glu Ala 1 5 10 15 Glu Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser Leu Ala Ser Trp Asn Tyr Asn Thr 20 25 30 Asn Ile Thr Glu Glu Asn Val Gln Asn Met Asn Asn Ala Gly Asp Lys 35 40 45 Trp Ser Ala Phe Leu Lys Glu Gln Ser Thr Leu Ala Gln Met Tyr Pro 50 55 60 Leu Gln Glu Ile Trp Asp Leu Gly Lys Gly Asp Phe Arg Gly Gly Gly 65 70 75 80 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Glu Glu Gln Ala Lys Thr Phe Leu 85 90 95 Ala Lys Phe Asn His Glu Ala Glu Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser Leu 100 105 110 Ala Ser Trp Asn Tyr Asn Thr Asn Ile Thr Glu Glu Asn Val Gln Asn 115 120 125 Met Asn Asn Ala Gly Asp Lys Trp Ser Ala Phe Leu Lys Glu Gln Ser 130 135 140 Thr Leu Ala Gln Met Tyr Pro Leu Gln Glu Ile Trp Asp Leu Gly Lys 145 150 155 160 Gly Asp Phe Arg <210> 45 <211> 164 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ACE2-6 <400> 45 Ile Glu Glu Gln Ala Lys Thr Phe Leu Asp Lys Phe Asn His Glu Ala 1 5 10 15 Glu Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser Leu Ala Ser Trp Asn Tyr Asn Thr 20 25 30 Asn Ile Thr Glu Glu Asn Val Gln Asn Met Asn Asn Ala Gly Asp Lys 35 40 45 Trp Ser Ala Phe Leu Lys Glu Gln Ser Thr Thr Ala Gln Met Tyr Pro 50 55 60 Leu Gln Glu Ile Trp Asp Leu Gly Lys Gly Asp Phe Arg Gly Gly Gly 65 70 75 80 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Glu Glu Gln Ala Lys Thr Phe Leu 85 90 95 Asp Lys Phe Asn His Glu Ala Glu Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser Leu 100 105 110 Ala Ser Trp Asn Tyr Asn Thr Asn Ile Thr Glu Glu Asn Val Gln Asn 115 120 125 Met Asn Asn Ala Gly Asp Lys Trp Ser Ala Phe Leu Lys Glu Gln Ser 130 135 140 Thr Thr Ala Gln Met Tyr Pro Leu Gln Glu Ile Trp Asp Leu Gly Lys 145 150 155 160 Gly Asp Phe Arg <210> 46 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> (G4S)2 Linker <400> 46 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 47 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> NRP1 B1 linker <400> 47 Lys Ile Thr Asp Tyr Pro 1 5 <210> 48 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> NRP2 B1 linker <400> 48 Arg Val Thr Asp Ala Pro 1 5 <210> 49 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> NRP1 B1 linker <400> 49 Glu Asp Phe Lys 1 <210> 50 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> NRP2 B1 linker <400> 50 Glu Asn Phe Gln 1 <210> 51 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> (G4A)2 Linker <400> 51 Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala 1 5 10 <210> 52 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> (GA)5 Linker <400> 52 Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala 1 5 10 <210> 53 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Signal Sequence Domain <400> 53 Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 1 5 10 15 Val His Ser <210> 54 <211> 831 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IgG1 Wt Fc ? (G4S)2-Full length ACE2 <400> 54 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 1 5 10 15 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 20 25 30 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 35 40 45 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 50 55 60 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 65 70 75 80 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 85 90 95 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 100 105 110 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 115 120 125 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 130 135 140 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 145 150 155 160 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 165 170 175 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 180 185 190 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 195 200 205 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly 210 215 220 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Thr Ile Glu Glu Gln 225 230 235 240 Ala Lys Thr Phe Leu Asp Lys Phe Asn His Glu Ala Glu Asp Leu Phe 245 250 255 Tyr Gln Ser Ser Leu Ala Ser Trp Asn Tyr Asn Thr Asn Ile Thr Glu 260 265 270 Glu Asn Val Gln Asn Met Asn Asn Ala Gly Asp Lys Trp Ser Ala Phe 275 280 285 Leu Lys Glu Gln Ser Thr Leu Ala Gln Met Tyr Pro Leu Gln Glu Ile 290 295 300 Gln Asn Leu Thr Val Lys Leu Gln Leu Gln Ala Leu Gln Gln Asn Gly 305 310 315 320 Ser Ser Val Leu Ser Glu Asp Lys Ser Lys Arg Leu Asn Thr Ile Leu 325 330 335 Asn Thr Met Ser Thr Ile Tyr Ser Thr Gly Lys Val Cys Asn Pro Asp 340 345 350 Asn Pro Gln Glu Cys Leu Leu Leu Glu Pro Gly Leu Asn Glu Ile Met 355 360 365 Ala Asn Ser Leu Asp Tyr Asn Glu Arg Leu Trp Ala Trp Glu Ser Trp 370 375 380 Arg Ser Glu Val Gly Lys Gln Leu Arg Pro Leu Tyr Glu Glu Tyr Val 385 390 395 400 Val Leu Lys Asn Glu Met Ala Arg Ala Asn His Tyr Glu Asp Tyr Gly 405 410 415 Asp Tyr Trp Arg Gly Asp Tyr Glu Val Asn Gly Val Asp Gly Tyr Asp 420 425 430 Tyr Ser Arg Gly Gln Leu Ile Glu Asp Val Glu His Thr Phe Glu Glu 435 440 445 Ile Lys Pro Leu Tyr Glu His Leu His Ala Tyr Val Arg Ala Lys Leu 450 455 460 Met Asn Ala Tyr Pro Ser Tyr Ile Ser Pro Ile Gly Cys Leu Pro Ala 465 470 475 480 His Leu Leu Gly Asp Met Trp Gly Arg Phe Trp Thr Asn Leu Tyr Ser 485 490 495 Leu Thr Val Pro Phe Gly Gln Lys Pro Asn Ile Asp Val Thr Asp Ala 500 505 510 Met Val Asp Gln Ala Trp Asp Ala Gln Arg Ile Phe Lys Glu Ala Glu 515 520 525 Lys Phe Phe Val Ser Val Gly Leu Pro Asn Met Thr Gln Gly Phe Trp 530 535 540 Glu Asn Ser Met Leu Thr Asp Pro Gly Asn Val Gln Lys Ala Val Cys 545 550 555 560 His Pro Thr Ala Trp Asp Leu Gly Lys Gly Asp Phe Arg Ile Leu Met 565 570 575 Cys Thr Lys Val Thr Met Asp Asp Phe Leu Thr Ala His His Glu Met 580 585 590 Gly His Ile Gln Tyr Asp Met Ala Tyr Ala Ala Gln Pro Phe Leu Leu 595 600 605 Arg Asn Gly Ala Asn Glu Gly Phe His Glu Ala Val Gly Glu Ile Met 610 615 620 Ser Leu Ser Ala Ala Thr Pro Lys His Leu Lys Ser Ile Gly Leu Leu 625 630 635 640 Ser Pro Asp Phe Gln Glu Asp Asn Glu Thr Glu Ile Asn Phe Leu Leu 645 650 655 Lys Gln Ala Leu Thr Ile Val Gly Thr Leu Pro Phe Thr Tyr Met Leu 660 665 670 Glu Lys Trp Arg Trp Met Val Phe Lys Gly Glu Ile Pro Lys Asp Gln 675 680 685 Trp Met Lys Lys Trp Trp Glu Met Lys Arg Glu Ile Val Gly Val Val 690 695 700 Glu Pro Val Pro His Asp Glu Thr Tyr Cys Asp Pro Ala Ser Leu Phe 705 710 715 720 His Val Ser Asn Asp Tyr Ser Phe Ile Arg Tyr Tyr Thr Arg Thr Leu 725 730 735 Tyr Gln Phe Gln Phe Gln Glu Ala Leu Cys Gln Ala Ala Lys His Glu 740 745 750 Gly Pro Leu His Lys Cys Asp Ile Ser Asn Ser Thr Glu Ala Gly Gln 755 760 765 Lys Leu Phe Asn Met Leu Arg Leu Gly Lys Ser Glu Pro Trp Thr Leu 770 775 780 Ala Leu Glu Asn Val Val Gly Ala Lys Asn Met Asn Val Arg Pro Leu 785 790 795 800 Leu Asn Tyr Phe Glu Pro Leu Phe Thr Trp Leu Lys Asp Gln Asn Lys 805 810 815 Asn Ser Phe Val Gly Trp Ser Thr Asp Trp Ser Pro Tyr Ala Asp 820 825 830 <210> 55 <211> 305 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IgG1 Wt Fc ? 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Construct No. 11 <400> 64 Ile Glu Glu Gln Ala Lys Thr Phe Leu Asp Lys Phe Asn His Glu Ala 1 5 10 15 Glu Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser Leu Ala Ser Trp Asn Tyr Asn Thr 20 25 30 Asn Ile Thr Glu Glu Asn Val Gln Asn Met Asn Asn Ala Gly Asp Lys 35 40 45 Trp Ser Ala Phe Leu Lys Glu Gln Ser Thr Thr Ala Gln Met Tyr Pro 50 55 60 Leu Gln Glu Ile Trp Asp Leu Gly Lys Gly Asp Phe Arg Gly Gly Gly 65 70 75 80 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Glu Glu Gln Ala Lys Thr Phe Leu 85 90 95 Asp Lys Phe Asn His Glu Ala Glu Asp Leu Phe Tyr Gln Ser Ser Leu 100 105 110 Ala Ser Trp Asn Tyr Asn Thr Asn Ile Thr Glu Glu Asn Val Gln Asn 115 120 125 Met Asn Asn Ala Gly Asp Lys Trp Ser Ala Phe Leu Lys Glu Gln Ser 130 135 140 Thr Thr Ala Gln Met Tyr Pro Leu Gln Glu Ile Trp Asp Leu Gly Lys 145 150 155 160 Gly Asp Phe Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro 165 170 175 Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 180 185 190 Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 195 200 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Immunoglobulin-Neuropilin Construct No. 23 <400> 76 Cys Met Glu Ala Leu Gly Met Glu Ser Gly Glu Ile His Ser Asp Gln 1 5 10 15 Ile Thr Ala Ser Ser Gln Ala Ser Thr Asn Trp Ser Ala Glu Arg Ser 20 25 30 Arg Leu Asn Tyr Pro Glu Asn Gly Trp Thr Pro Gly Glu Asp Ser Tyr 35 40 45 Arg Glu Trp Ile Gln Val Asp Leu Gly Leu Leu Arg Phe Val Thr Ala 50 55 60 Val Gly Thr Gln Gly Ala Ile Ala Lys Glu Thr Lys Lys Lys Ala Tyr 65 70 75 80 Val Lys Thr Tyr Lys Ile Asp Val Ser Ser Asn Gly Glu Asp Trp Ile 85 90 95 Thr Ile Lys Glu Gly Asn Lys Pro Val Leu Phe Gln Gly Asn Thr Asn 100 105 110 Pro Thr Asp Val Val Val Ala Val Phe Pro Lys Pro Leu Ile Thr Arg 115 120 125 Phe Val Arg Ile Lys Pro Ala Thr Trp Glu Thr Gly Ile Ser Met Arg 130 135 140 Phe Glu Val Tyr Gly Cys Lys Ile Thr Asp Tyr Pro Cys Ser Gly Met 145 150 155 160 Leu Gly Met Val Ser Gly Leu Ile Ser Asp Ser Gln Ile Thr Ser Ser 165 170 175 Asn Gln Gly Asp Arg Asn Trp Met Pro Glu Asn Ile Arg Leu Val Thr 180 185 190 Ser Arg Ser Gly Trp Ala Leu Pro Pro Ala Pro 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Glu Val His Asn 385 390 395 400 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 405 410 415 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 420 425 430 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 435 440 445 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 450 455 460 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 465 470 475 480 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 485 490 495 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 500 505 510 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 515 520 525 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 530 535 540 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 545 550 555 560 Lys <210> 209 <211> 558 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 209 Glu Asn Phe Gln Cys Asn Val Pro Leu Gly Met Glu Ser Gly Arg Ile 1 5 10 15 Ala Asn Glu Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Tyr Ser Asp Gly Arg Trp 20 25 30 Thr Pro Gln Gln Ser Arg Leu His Gly Asp Asp Asn Gly Trp Thr Pro 35 40 45 Asn Leu Asp Ser Asn Lys Glu Tyr Leu Gln Val Asp Leu Arg Phe Leu 50 55 60 Thr Met Leu Thr Ala Ile Ala Thr Gln Gly Ala Ile Ser Arg Glu Thr 65 70 75 80 Gln Asn Gly Tyr Tyr Val Lys Ser Tyr Lys Leu Glu Val Ser Thr Asn 85 90 95 Gly Glu Asp Trp Met Val Tyr Arg His Gly Lys Asn His Lys Val Phe 100 105 110 Gln Ala Asn Asn Asp Ala Thr Glu Val Val Leu Asn Lys Leu His Ala 115 120 125 Pro Leu Leu Thr Arg Phe Val Arg Ile Arg Pro Gln Thr Trp His Ser 130 135 140 Gly Ile Ala Leu Arg Leu Glu Leu Phe Gly Cys Arg Val Thr Asp Ala 145 150 155 160 Pro Cys Ser Asn Met Leu Gly Met Leu Ser Gly Leu Ile Ala Asp Ser 165 170 175 Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Gln Glu Tyr Leu Trp Ser Pro Ser Ala 180 185 190 Ala Arg Leu Val Ser Ser Arg Ser Gly Trp Phe Pro Arg Ile Pro Gln 195 200 205 Ala Gln Pro Gly Glu Glu Trp Leu Gln Val Asp Leu Gly Thr Pro Lys 210 215 220 Thr Val Lys Gly Val Ile Ile Gln Gly Ala Arg Gly Gly Asp Ser Ile 225 230 235 240 Thr Ala Val Glu Ala Arg Ala Phe Val Arg Lys Phe Lys Val Ser Tyr 245 250 255 Ser Leu Asn Gly Lys Asp Trp Glu Tyr Ile Gln Asp Pro Arg Thr Gln 260 265 270 Gln Pro Lys Leu Phe Glu Gly Asn Met His Tyr Asp Thr Pro Asp Ile 275 280 285 Arg Arg Phe Asp Pro Ile Pro Ala Gln Tyr Val Arg Val Tyr Pro Glu 290 295 300 Arg Trp Ser Pro Ala Gly Ile Gly Met Arg Leu Glu Val Leu Gly Cys 305 310 315 320 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Arg Lys Cys Cys Val 325 330 335 Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe 340 345 350 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 355 360 365 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 370 375 380 Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 385 390 395 400 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val 405 410 415 Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 420 425 430 Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 435 440 445 Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 450 455 460 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 465 470 475 480 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 485 490 495 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp 500 505 510 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 515 520 525 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 530 535 540 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 545 550 555

Claims (101)

  1. (a) 뉴로필린의 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편; 및
    (b) 면역글로불린 도메인;을 포함하는 폴리펩티드로,
    여기서 상기 b1 도메인은 바이러스의 외피 단백질에 결합할 수 있는 것인, 폴리펩티드.
  2. 제1항에 있어서,
    안지오텐신 전환 효소 2의 ACE2 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편을 추가로 포함하는, 폴리펩티드.
  3. (a) 안지오텐신 전환 효소 2의 ACE2 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편; 및
    (b) 면역글로불린 도메인;을 포함하는 폴리펩티드로,
    여기서 상기 ACE2 도메인은 헤르페스바이러스과(Herpesviridae), 유두종바이러스과(papillomaviridae), 코로나바이러스과(coronaviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 토가바이러스과(togaviridae), 보나바이러스과(bornaviridae), 부냐바이러스과(bunyaviridae), 필로바이러스과(filoviridae), 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae), 파라믹소바이러스과(paramyxoviridae), 뉴모바이러스과(pneumoviridae), 및 레트로바이러스과(retroviridae)로 이루어진 군에서 선택되는 바이러스의 외피 단백질에 결합할 수 있는 것인, 폴리펩티드.
  4. 제3항에 있어서, 뉴로필린의 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편을 추가로 포함하는, 폴리펩티드.
  5. (a) 뉴로필린의 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편; 및
    (b) 안지오텐신 전환 효소 2의 ACE2 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편;을 포함하는 폴리펩티드로,
    여기서 상기 b1 도메인 및 ACE2 도메인은 각각 헤르페스바이러스과(Herpesviridae), 유두종바이러스과(papillomaviridae), 코로나바이러스과(coronaviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 토가바이러스과(togaviridae), 보나바이러스과(bornaviridae), 부냐바이러스과(bunyaviridae), 필로바이러스과(filoviridae), 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae), 파라믹소바이러스과(paramyxoviridae), 뉴모바이러스과(pneumoviridae), 및 레트로바이러스과(retroviridae)로 이루어진 군에서 선택되는 바이러스의 외피 단백질과 결합할 수 있는 것인, 폴리펩티드.
  6. 제5항에 있어서, 면역글로불린 도메인을 추가로 포함하는, 폴리펩티드.
  7. 제1항 내지 제2항 및 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편은 서열 번호들: 서열번호 3(NRP1 b1) 또는 서열번호 11(NRP2 b1)의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 폴리펩티드.
  8. 제1항 내지 제2항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 폴리펩티드.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 코로나바이러스과 바이러스의 외피 단백질과 결합할 수 있는 것인, 폴리펩티드.
  10. 제9항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 COVID- 19의 외피 단백질과 결합할 수 있는 것인, 폴리펩티드.
  11. 제10항에 있어서, 상기 외피 단백질은 COVID- 19의 S 단백질인 것인, 폴리펩티드.
  12. 제1항 내지 제2항 및 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편은 돌연변이가 없는 b1 도메인과 비교할 때 COVID-19의 S 단백질에 대한 친화도를 향상시키는 돌연변이를 포함하는 것인, 폴리펩티드.
  13. 제12항에 있어서, 상기 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편은 E319 및 K351로 이루어진 군에서 선택되는 위치에 돌연변이를 포함하는 것인, 폴리펩티드.
  14. 제13항에 있어서, 상기 b1 도메인은 서열 번호들: 서열번호 4(NRP1 b1 E319A) 및 서열번호 5(NRP1 b1 K351A) 중 임의의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 폴리펩티드.
  15. 제1항 내지 제2항 및 제4항 내지 제14항중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 다수의 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편을 함유하는 것인, 폴리펩티드.
  16. 제1항 내지 제2항 및 제4항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편은 링커, 뉴로필린의 b2 도메인, 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는 것인, 폴리펩티드.
  17. 제16항에 있어서, 상기 b1 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편은 서열 번호들: 서열번호 7 내지 서열번호 14로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 폴리펩티드.
  18. 제2항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ACE 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편은 서열 번호들: 서열번호 38 내지 서열번호 39로 이루어진 군에서 선택되는 서열을 포함하는 것인, 폴리펩티드.
  19. 제2항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 다수의 ACE2 도메인, 또는 이의 유도체 또는 단편을 포함하는 것인, 폴리펩티드.
  20. 제2항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ACE2 도메인은 F28, D30, 및 L79로 이루어진 군에서 선택되는 위치에 돌연변이를 함유하는 것인, 폴리펩티드.
  21. 제20항에 있어서, 상기 ACE2 도메인, 이의 유도체 또는 단편은 서열 번호들: 서열번호 40 내지 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 폴리펩티드.
  22. 제2항 내지 제6항 및 제15항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 b1 도메인 및 ACE2 도메인 사이에 링커를 추가로 포함하는 폴리펩티드.
  23. 제22항에 있어서, 상기 링커는 서열번호 44 내지 서열번호 50으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 폴리펩티드.
  24. 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역글로불린 도메인은 Fc 도메인을 포함하는 것인, 폴리펩티드.
  25. 제1항 내지 제4항 및 제6항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역글로불린 도메인은 본질적으로 Fc 도메인으로 이루어지는 것인, 폴리펩티드.
  26. 제24항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 야생형 Fc 도메인과 비교할 때 ADCC를 감소시키는 돌연변이를 함유하는 것인, 폴리펩티드.
  27. 제26항에 있어서, 상기 돌연변이는 KABAT 넘버링에 의해 결정된 위치 N297에 있는 것인, 폴리펩티드.
  28. 제24항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 야생형 Fc 도메인과 비교할 때 FcRn에 대한 친화도를 향상시키는 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 것인, 폴리펩티드.
  29. 제28항에 있어서, 상기 돌연변이는 KABAT 넘버링에 의해 결정된 T307, E380 및 N434 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 위치에 있는 것인, 폴리펩티드.
  30. 제24항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 야생형 Fc 도메인과 비교할 때 Fcγ 수용체 아형에 대한 친화도를 감소시키는 돌연변이를 함유하는 것인, 폴리펩티드.
  31. 제30항에 있어서, 상기 돌연변이는 KABAT 넘버링에 의해 결정된 L324 및 L325, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 위치에 있는 것인, 폴리펩티드.
  32. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 인간 IgG1, 인간 IgG2, 인간 IgG3, 인간 IgG4 및 인간 IgA로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 폴리펩티드.
  33. 제32항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 서열번호 23 내지 서열번호 31로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 폴리펩티드.
  34. 제32항에 있어서, 상기 Fc 도메인 서열은 서열번호 23, 30, 또는 31의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 폴리펩티드.
  35. 제2항, 제4항, 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 하기:
    i. (b1), IgG1 WT, ACE2-1;
    ii. (b1b2), IgG1 (T307A/E380A/N434A), ACE2-2;
    iii. (b1b1)-(G4S)*2-(b1b1), IgG1 (N297A), ACE2-3;
    iv. (b1b2)-(G4S)*2-(b1b2), IgG1 (L324A/L325A), ACE2-4;
    v. b1(E319A)을 갖는 (b1b2)-(G4S)*2-(b1b2), IgG1 (N297A/T307A/E380A/N434A), ACE2-5; 및
    vi. b1(K351A)을 갖는 (b1b2)-(G4S)*2-(b1b2), IgG1 (L324A/L325A/T307A/E380A/N434A), ACE2-6로 이루어진 군에서 선택되는 구성을 가지는 것인, 폴리펩티드.
  36. 제2항, 제4항, 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 88 내지 서열번호 110으로 이루어진 군에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 폴리펩티드.
  37. 제1항 내지 제2항, 제4항, 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 b1 도메인은 상기 Fc 도메인의 C-말단에 부착되는 것인, 폴리펩티드.
  38. 제1항 내지 제2항, 제4항, 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 b1 도메인은 상기 Fc 도메인의 N-말단에 부착되는 것인, 폴리펩티드.
  39. 제2항, 제3항 내지 제4항, 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ACE2 도메인은 상기 Fc 도메인의 C-말단에 부착되는 것인, 폴리펩티드.
  40. 제2항, 제3항 내지 제4항, 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ACE2 도메인은 상기 Fc 도메인의 N-말단에 부착되는 것인, 폴리펩티드.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 신호 펩티드를 추가로 포함하는, 폴리펩티드.
  42. 제41항에 있어서, 상기 신호 펩티드는 서열번호 51을 포함하는 것인, 폴리펩티드.
  43. 숙주 세포에서 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산 벡터를 재조합적으로 발현시키는 것을 포함하는, 폴리펩티드 생산 방법.
  44. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 폴리펩티드 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  45. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 폴리펩티드를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, COVID 감염을 감소시키는 방법.
  46. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 폴리펩티드를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, COVID 감염으로 고통받는 대상체를 치료하는 방법.
  47. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 폴리펩티드를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, COVID 감염을 예방하는 방법.
  48. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 폴리펩티드를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, COVID 감염의 증상을 감소시키는 방법.
  49. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 폴리펩티드를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, COVID 감염의 전파를 감소시키는 방법.
  50. (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린(NRP) 도메인 또는 이의 단편, 및
    (b) 면역글로불린 도메인;을 포함하는 재조합 폴리펩티드로,
    상기 하나 이상의 돌연변이 NRP 도메인은 야생형 NRP 도메인에 비해 헤파린 또는 헤파란 설페이트에 대한 상기 재조합 폴리펩티드의 감소된 결합을 초래하는 것인, 재조합 폴리펩티드.
  51. 제50항에 있어서, 상기 하나 이상의 돌연변이 NRP 도메인은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되는 것인, 재조합 폴리펩티드.
  52. 제50항에 있어서, 상기 하나 이상의 돌연변이 NRP 도메인은 하나 이상의 돌연변이 b1 도메인, 또는 하나 이상의 돌연변이 b2 도메인인 것인, 재조합 폴리펩티드.
  53. 제50항에 있어서, 상기 하나 이상의 돌연변이 NRP 도메인은 서열번호 1에 제시된 야생형 아미노산 서열에 비해 K373E, K351A, E319A, K358E, R513E, K514E, K516E, R513A, K514A, K516A, Y297A, S345A, 및 Y353A로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 아미노 치환을 가지는 것인, 재조합 폴리펩티드.
  54. 제50항에 있어서, 상기 하나 이상의 돌연변이 NRP 도메인은 헤파린에 대한 상기 재조합 폴리펩티드의 감소된 결합을 초래하는 것인, 재조합 폴리펩티드.
  55. 제50항에 있어서, 상기 하나 이상의 돌연변이 NRP 도메인은 헤파란 설페이트에 대한 상기 재조합 폴리펩티드의 감소된 결합을 초래하는 것인, 재조합 폴리펩티드.
  56. 제50항에 있어서, 상기 면역글로불린 도메인은 Fc 도메인인 것인, 재조합 폴리펩티드.
  57. (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린(NRP) b1 도메인, NRP b2 도메인, 또는 이의 단편, 및
    (b) Fc 도메인;을 포함하는 재조합 폴리펩티드로,
    상기 하나 이상의 돌연변이 NRP b1 도메인, NRP b2 도메인, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되고;
    상기 하나 이상의 돌연변이 NRP b1 도메인, NRP b2 도메인, 또는 이의 단편은 서열번호 1에 제시된 야생형 아미노산 서열에 비해 K373E, K351A, E319A, K358E, R513E, K514E, K516E, R513A, K514A, K516A, Y297A, S345A, 및 Y353A로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 아미노 치환을 가지고; 상기 하나 이상의 아미노 치환은 헤파린 또는 헤파란 설페이트에 대한 상기 재조합 펩티드의 감소된 결합을 초래하는 것인, 재조합 폴리펩티드.
  58. (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린(NRP) b1 도메인 (bl), NRP b2 도메인 (b2), 또는 이의 단편; 및
    (b) Fc 도메인;을 포함하는 재조합 폴리펩티드로,
    상기 (a) 및 (b)는 하기의 배향을 갖는 작제물을 포함하고: b1-Fc; b1b1-Fc; b1b1b1-Fc; b1-Fc; b1b1b1-Fc; b1b2-Fc; b1b2-Fc; b1b2-Fc; b1b2-Fc; Fc-b1b2; Fc-b1b2; b1-Fc-b1; b1b1-Fc-b1; b1-Fc; b1b1-Fc; b1b1b1-Fc; b1-Fc; b1b1b1-Fc; b1-Fc; b1b1b1-Fc; b1b2-Fc; b1b2-Fc; Fc-b1b2; Fc-b1b2; b1-Fc-b1; b1b1-Fc-b1;
    상기 하나 이상의 b1, b2, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되고;
    상기 하나 이상의 b1, b2, 또는 이의 단편은 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열에 비해 K373E, K351A, E319A, K358E, R513E, K514E, K516E, R513A, K514A, K516A, Y297A, S345A, 및 Y353A로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 아미노 치환을 가지고; 및
    상기 하나 이상의 아미노 치환은 상기 재조합 폴리펩티드의 헤파린 또는 헤파란 설페이트에 대한 감소된 결합을 초래하는 것인, 재조합 폴리펩티드.
  59. (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린 (NRP) 도메인, 또는 이의 단편, 및
    (b) 면역글로불린 도메인;을 포함하는 재조합 폴리펩티드로,
    상기 재조합 폴리펩티드는 -Z1-X1-X2-Z2- (CendR) 모티프를 갖는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하고, 상기 Z1 및 Z2는 아르기닌 또는 라이신이고, X1 및 X2 는 임의의 아미노산인 것인, 재조합 폴리펩티드.
  60. 제59항에 있어서, 상기 하나 이상의 돌연변이 NRP 도메인, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되는 것인, 재조합 폴리펩티드.
  61. 제59항에 있어서, 상기 하나 이상의 돌연변이 NRP 도메인, 또는 이의 단편은 하나 이상의 돌연변이 b1 도메인, 또는 하나 이상의 돌연변이 b2 도메인인 것인, 재조합 폴리펩티드.
  62. 제59항에 있어서, 상기 바이러스는 듀플로드나비아(Duplodnaviria); 모노드나비리아(Monodnaviria); 리보비리아(Riboviria); 또는 바리드나비리아(Varidnaviria) 역(Realm)에 속하는 바이러스인 것인, 재조합 폴리펩티드.
  63. 제59항에 있어서, 상기 바이러스는 밤포드비라에(Bamfordvirae); 흥공비라에(Heunggongvirae); 오르토나비라에(Orthornavirae); 파라나비라에(Pararnavirae); 또는 쇼토쿠비라에(Shotokuvirae) 계(Kingdom)에 속하는 바이러스인 것인, 재조합 폴리펩티드.
  64. 제59항에 있어서, 상기 바이러스는 아트베르비리코타(Artverviricota); 코사비리코타(Cossaviricota); 키트리노비리코타(Kitrinoviricota); 네가르나비리코타(Negarnaviricota); 뉴클레오시토비리코타(Nucleocytoviricota); 페플로비리코타(Peploviricota); 또는 피수비리코타(Pisuviricota) 문(Phylum)에 속하는 바이러스인 것인, 재조합 폴리펩티드.
  65. 제59항에 있어서, 상기 바이러스는 알수비리세테스(Alsuviricetes); 엘리오비리세테스(Ellioviricetes); 플라수비리세테스(Flasuviricetes); 헤르비비리세테스(Herviviricetes); 인스토비리세테스(Insthoviricetes); 몬지비리세테스(Monjiviricetes); 파포바비리세테스(Papovaviricetes); 피소니비리세테스(Pisoniviricetes); 포케스비리세테스(Pokkesviricetes); 레브트라비리세테스(Revtraviricetes); 또는 스텔파비리세테스(Stelpaviricetes) 강(Class)에 속하는 바이러스인 것인, 재조합 폴리펩티드.
  66. 제59항에 있어서, 상기 바이러스는 아마릴로비랄레스(Amarillovirales); 아티큘라비랄레스(Articulavirales); 부냐비랄레스(Bunyavirales); 키토비랄레스(Chitovirales); 헤펠리비랄레스(Hepelivirales); 헤르페스비랄레스(Herpesvirales); 징추비랄레스(Jingchuvirales); 마르텔리비랄레스(Martellivirales); 모노네가비랄레스(Mononegavirales); 니도비랄레스(Nidovirales); 오르테르비랄레스(Ortervirales); 스텔라비랄레스(Stellavirales); 또는 주르하우젠비랄레스(Zurhausenvirales) 목(order)에 속하는 바이러스인 것인, 재조합 폴리펩티드.
  67. 제59항에 있어서, 상기 바이러스는 아스트로바이러스과(Astroviridae); 부냐바이러스과(Bunyaviridae); 보나바이러스과(Bornaviridae); 추바이러스과(Chuviridae); 코로나바이러스과(Coronaviridae); 플라비바이러스과(Flaviviridae); 필로바이러스과(Filoviridae); 한타바이러스과(Hantaviridae); 헤페바이러스과(Hepeviridae); 헤르페스바이러스과(Herpesviridae); 나이로바이러스과(Nairoviridae); 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae); 유두종바이러스과(Papillomaviridae); 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae); 페리부냐바이러스과(Peribunyaviridae); 피누이바이러스과(Phenuiviridae); 뉴모바이러스과(Pneumoviridae); 폭스바이러스과(Poxviridae); 레트로바이러스과(Retroviridae); 랍도바이러스과(Rhabdoviridae); 또는 토가바이러스과(Togaviridae) 과(Family)에 속하는 바이러스인 것인, 재조합 폴리펩티드.
  68. 제59항에 있어서, 상기 바이러스는 하기: 뎅기열; 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV); 한타바이러스; 엡스타인-바 바이러스(EBV); EBV (절단되지 않은); SARS-CoV-2 우한; SARS-CoV-2 우한 (절단되지 않은); SARS-CoV-2 UK; SARS-CoV-2 인도; SARS-CoV-2 인도 (절단되지 않은); HCoV-OC43; MERS-CoV; MERS-CoV (절단되지 않은); 단순 포진 바이러스(HSV) 1; HSV 1 (절단되지 않은); 인플루엔자 A H5N1 바이러스(IAV H5N1); 인유두종 바이러스(HPV); 인간 메타뉴모바이러스; 및 인체 면역 결핍 바이러스(HIV)로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 재조합 폴리펩티드.
  69. 제59항에 있어서, 상기 바이러스는 하기: GTCTQSGERRREKR; KNTNVTLSKKRKRR; LTHKMIEESHRLRR; VSFKPPPPPSRRRR; VSFKPPPPPSRRRRGACVVY; CASYQTQTNSPRRAR; CASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLG; ASYQTQTNSHRRAR; ASYQTQTNSRRRAR; ASYQTQTNSRRRARSVASQSIIAY; GSGYCVDYSKNRRSR; LLEPVSISTGSRSAR; LLEPVSISTGSRSARSAIEDLLFDK; ERPRAPARSASRPRR; ERPRAPARSASRPRRPV; VLATGLRNVPQRKKR; PTTSSTSTTAKRKKR; IDMLKARVKNRVAR; AKRRVVQREKR; 및 AKRRVVQREKRAVGIGALFLG로 이루어진 군에서 선택되는 CendR 모티프를 가지는 것인, 재조합 폴리펩티드.
  70. (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린(NRP) b1 도메인 (b1), NRP b2 도메인 (b2), 또는 이의 단편, 및
    (b) Fc 도메인;을 포함하는 재조합 폴리펩티드로,
    상기 하나 이상의 b1, b2, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되고;
    상기 재조합 폴리펩티드는 -Z1-X1-X2-Z2- (CendR) 모티프를 갖는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하며, Z1 및 Z2는 아르기닌 또는 라이신이고, X1 및 X2는 임의의 아미노산이고; 및
    상기 바이러스는 하기: 뎅기열; 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV); 한타바이러스; 엡스타인-바 바이러스(EBV); EBV (절단되지 않은); SARS-CoV-2 우한; SARS-CoV-2 우한 (절단되지 않은); SARS-CoV-2 UK; SARS-CoV-2 인도; SARS-CoV-2 인도 (절단되지 않은); HCoV-OC43; MERS-CoV; MERS-CoV (절단되지 않은); 단순 포진 바이러스(HSV) 1; HSV 1 (절단되지 않은); 인플루엔자 A H5N1 바이러스(IAV H5N1); 인유두종 바이러스(HPV); 인간 메타뉴모바이러스; 및 인체 면역 결핍 바이러스(HIV)로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 재조합 폴리펩티드.
  71. (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린 (NRP) b1 도메인 (b1), NRP b2 도메인 (b2), 또는 이의 단편; 및
    (b) Fc 도메인;을 포함하는 재조합 폴리펩티드로,
    상기 하나 이상의 b1, b2, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되고;
    상기 재조합 폴리펩티드는 -Z1-X1-X2-Z2- (CendR) 모티프를 갖는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하며, Z1 및 Z2는 아르기닌 또는 라이신이고, X1 및 X2는 임의의 아미노산이고; 및
    상기 바이러스는 하기: GTCTQSGERRREKR; KNTNVTLSKKRKRR; LTHKMIEESHRLRR; VSFKPPPPPSRRRR; VSFKPPPPPSRRRRGACVVY; CASYQTQTNSPRRAR; CASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLG; ASYQTQTNSHRRAR; ASYQTQTNSRRRAR; ASYQTQTNSRRRARSVASQSIIAY; GSGYCVDYSKNRRSR; LLEPVSISTGSRSAR; LLEPVSISTGSRSARSAIEDLLFDK; ERPRAPARSASRPRR; ERPRAPARSASRPRRPV; VLATGLRNVPQRKKR; PTTSSTSTTAKRKKR; IDMLKARVKNRVAR; AKRRVVQREKR; 및 AKRRVVQREKRAVGIGALFLG로부터 선택되는 CendR 모티프를 가지는 것인, 재조합 폴리펩티드.
  72. 서열번호 113 내지 116, 121 내지 122, 133 내지 137, 148 내지 149, 154, 162, 및 193 내지 201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  73. 서열번호 113 내지 116, 121 내지 122, 133 내지 137, 148 내지 149, 154, 162, 및 193 내지 201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열로 이루어진 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  74. 서열번호 113 내지 116, 121 내지 122, 133 내지 137, 148 내지 149, 154, 162 및 193 내지 201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  75. (a) 하나 이상의 돌연변이 (NRP) 도메인, 또는 이의 단편, 및
    (b) 면역글로불린 도메인;을 포함하는 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고,
    상기 재조합 폴리펩티드는 -Z1-X1-X2-Z2- (CendR) 모티프를 갖는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하며, Z1 및 Z2는 아르기닌 또는 라이신이고, X1 및 X2는 임의의 아미노산인 것인, 이를 필요로 하는 대상체에서, 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 하나 이상의 돌연변이 NRP 도메인, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되는 것인, 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법.
  77. 제75항에 있어서, 상기 하나 이상의 돌연변이 NRP 도메인, 또는 이의 단편은 하나 이상의 돌연변이 b1 도메인, 또는 하나 이상의 돌연변이 b2 도메인인 것인, 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법.
  78. 제75항에 있어서, 상기 바이러스는 듀플로드나비아(Duplodnaviria); 모노드나비리아(Monodnaviria); 리보비리아(Riboviria); 또는 바리드나비리아(Varidnaviria) 역(Realm)에 속하는 바이러스인 것인, 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법.
  79. 제75항에 있어서, 상기 바이러스는 밤포드비라에(Bamfordvirae); 흥공비라에(Heunggongvirae); 오르토나비라에(Orthornavirae); 파라나비라에(Pararnavirae); 또는 쇼토쿠비라에(Shotokuvirae) 계(Kingdom)에 속하는 바이러스인 것인, 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법.
  80. 제75항에 있어서, 상기 바이러스는 아트베르비리코타(Artverviricota); 코사비리코타(Cossaviricota); 키트리노비리코타(Kitrinoviricota); 네가르나비리코타(Negarnaviricota); 뉴클레오시토비리코타(Nucleocytoviricota); 페플로비리코타(Peploviricota); 또는 피수비리코타(Pisuviricota) 문(Phylum)에 속하는 바이러스인 것인, 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법.
  81. 제75항에 있어서, 상기 바이러스는 알수비리세테스(Alsuviricetes); 엘리오비리세테스(Ellioviricetes); 플라수비리세테스(Flasuviricetes); 헤르비비리세테스(Herviviricetes); 인스토비리세테스(Insthoviricetes); 몬지비리세테스(Monjiviricetes); 파포바비리세테스(Papovaviricetes); 피소니비리세테스(Pisoniviricetes); 포케스비리세테스(Pokkesviricetes); 레브트라비리세테스(Revtraviricetes); 또는 스텔파비리세테스(Stelpaviricetes) 강(Class)에 속하는 바이러스인 것인, 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법.
  82. 제75항에 있어서, 상기 바이러스는 아마릴로비랄레스(Amarillovirales); 아티큘라비랄레스(Articulavirales); 부냐비랄레스(Bunyavirales); 키토비랄레스(Chitovirales); 헤펠리비랄레스(Hepelivirales); 헤르페스비랄레스(Herpesvirales); 징추비랄레스(Jingchuvirales); 마르텔리비랄레스(Martellivirales); 모노네가비랄레스(Mononegavirales); 니도비랄레스(Nidovirales); 오르테르비랄레스(Ortervirales); 스텔라비랄레스(Stellavirales); 또는 주르하우젠비랄레스(Zurhausenvirales) 목(order)에 속하는 바이러스인 것인, 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법.
  83. 제75항에 있어서, 상기 바이러스는 아스트로바이러스과(Astroviridae); 부냐바이러스과(Bunyaviridae); 보나바이러스과(Bornaviridae); 추바이러스과(Chuviridae); 코로나바이러스과(Coronaviridae); 플라비바이러스과(Flaviviridae); 필로바이러스과(Filoviridae); 한타바이러스과(Hantaviridae); 헤페바이러스과(Hepeviridae); 헤르페스바이러스과(Herpesviridae); 나이로바이러스과(Nairoviridae); 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae); 유두종바이러스과(Papillomaviridae); 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae); 페리부냐바이러스과(Peribunyaviridae); 피누이바이러스과(Phenuiviridae); 뉴모바이러스과(Pneumoviridae); 폭스바이러스과(Poxviridae); 레트로바이러스과(Retroviridae); 랍도바이러스과(Rhabdoviridae); 또는 토가바이러스과(Togaviridae) 과(Family)에 속하는 바이러스 인 것인, 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법.
  84. 제75항에 있어서, 상기 바이러스는 하기: 뎅기열; 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV); 한타바이러스; 엡스타인-바 바이러스(EBV); EBV (절단되지 않은); SARS-CoV-2 우한; SARS-CoV-2 우한 (절단되지 않은); SARS-CoV-2 UK; SARS-CoV-2 인도; SARS-CoV-2 인도 (절단되지 않은); HCoV-OC43; MERS-CoV; MERS-CoV (절단되지 않은); 단순 포진 바이러스(HSV) 1; HSV 1 (절단되지 않은); 인플루엔자 A H5N1 바이러스(IAV H5N1); 인유두종 바이러스(HPV); 인간 메타뉴모바이러스; 및 인체 면역 결핍 바이러스(HIV)로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법.
  85. 제75항에 있어서, 상기 바이러스는 하기: GTCTQSGERRREKR; KNTNVTLSKKRKRR; LTHKMIEESHRLRR; VSFKPPPPPSRRRR; VSFKPPPPPSRRRRGACVVY; CASYQTQTNSPRRAR; CASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLG; ASYQTQTNSHRRAR; ASYQTQTNSRRRAR; ASYQTQTNSRRRARSVASQSIIAY; GSGYCVDYSKNRRSR; LLEPVSISTGSRSAR; LLEPVSISTGSRSARSAIEDLLFDK; ERPRAPARSASRPRR; ERPRAPARSASRPRRPV; VLATGLRNVPQRKKR; PTTSSTSTTAKRKKR; IDMLKARVKNRVAR; AKRRVVQREKR; 및 AKRRVVQREKRAVGIGALFLG로 이루어진 군에서 선택되는 CendR 모티프를 가지는 것인, 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법.
  86. (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린(NRP) b1 도메인 (b1), NRP b2 도메인 (b2), 또는 이의 단편; 및
    (b) Fc 도메인; 을 포함하는 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고,
    상기 하나 이상의 b1, b2, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되고;
    상기 재조합 폴리펩티드는 -Z1-X1-X2-Z2- (CendR) 모티프를 갖는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하며, Z1 및 Z2는 아르기닌 또는 라이신이고, X1 및 X2 는 임의의 아미노산이고; 및
    상기 바이러스는 하기: 뎅기열; 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV); 한타바이러스; 엡스타인-바 바이러스(EBV); EBV (절단되지 않은); SARS-CoV-2 우한; SARS-CoV-2 우한 (절단되지 않은); SARS-CoV-2 UK; SARS-CoV-2 인도; SARS-CoV-2 인도 (절단되지 않은); HCoV-OC43; MERS-CoV; MERS-CoV (절단되지 않은); 단순 포진 바이러스(HSV) 1; HSV 1 (절단되지 않은); 인플루엔자 A H5N1 바이러스(IAV H5N1); 인유두종 바이러스(HPV); 인간 메타뉴모바이러스; 및 인체 면역 결핍 바이러스(HIV)로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법.
  87. (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린(NRP) b1 도메인(bl), NRP b2 도메인(b2), 또는 이의 단편; 및
    (b) Fc 도메인; 을 포함하는 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고,
    상기 하나 이상의 b1, b2, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되고;
    상기 재조합 폴리펩티드는 -Z1-X1-X2-Z2- (CendR) 모티프를 갖는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하며, Z1 및 Z2는 아르기닌 또는 라이신이고, X1 및 X2는 임의의 아미노산이고; 및
    상기 바이러스는 하기: GTCTQSGERRREKR; KNTNVTLSKKRKRR; LTHKMIEESHRLRR; VSFKPPPPPSRRRR; VSFKPPPPPSRRRRGACVVY; CASYQTQTNSPRRAR; CASYQTQTNSPRRARSVASQSIIAYTMSLG; ASYQTQTNSHRRAR; ASYQTQTNSRRRAR; ASYQTQTNSRRRARSVASQSIIAY; GSGYCVDYSKNRRSR; LLEPVSISTGSRSAR; LLEPVSISTGSRSARSAIEDLLFDK; ERPRAPARSASRPRR; ERPRAPARSASRPRRPV; VLATGLRNVPQRKKR; PTTSSTSTTAKRKKR; IDMLKARVKNRVAR; AKRRVVQREKR; 및 AKRRVVQREKRAVGIGALFLG로 이루어진 군에서 선택되는 CendR 모티프를 가지는 것인, 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법.
  88. 서열번호 113 내지 116, 121 내지 122, 133 내지 137, 148 내지 149, 154, 162, 및 193 내지 201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법.
  89. 서열번호 113 내지 116, 121 내지 122, 133 내지 137, 148 내지 149, 154, 162, 및 193 내지 201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열로 이루어진 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법.
  90. 서열번호 113 내지 116, 121 내지 122, 133 내지 137, 148 내지 149, 154, 162, 및 193 내지 201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법.
  91. 서열번호 113 내지 116, 121 내지 122, 133 내지 137, 148 내지 149, 154, 162, 및 193 내지 201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 부형제를 추가로 포함함.
  92. 제75항에 있어서, 상기 바이러스는 아스트로바이러스과(Astroviridae); 부냐바이러스과(Bunyaviridae); 보나바이러스과(Bornaviridae); 추바이러스과(Chuviridae); 플라비바이러스과(Flaviviridae); 필로바이러스과(Filoviridae); 한타바이러스과(Hantaviridae); 헤페바이러스과(Hepeviridae); 헤르페스바이러스과(Herpesviridae); 나이로바이러스과(Nairoviridae); 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae); 유두종바이러스과(Papillomaviridae); 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae); 페리부냐바이러스과(Peribunyaviridae); 피누이바이러스과(Phenuiviridae); 뉴모바이러스과(Pneumoviridae); 폭스바이러스과(Poxviridae); 레트로바이러스과(Retroviridae); 랍도바이러스과(Rhabdoviridae); 또는 토가바이러스과(Togaviridae) 과(Family)에 속하는 바이러스 인 것인, 대상체에서 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법.
  93. .
  94. .
  95. .
  96. 제75항에 있어서, 상기 바이러스는 뎅기열; 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV); 한타바이러스; 엡스타인-바 바이러스(EBV); EBV (절단되지 않은); HCoV-OC43; MERS-CoV; MERS-CoV (절단되지 않은); 단순 포진 바이러스(HSV) 1; HSV 1 (절단되지 않은); 인플루엔자 A H5N1 바이러스(IAV H5N1); 인유두종 바이러스(HPV); 인간 메타뉴모바이러스; 및 인체 면역 결핍 바이러스(HIV)로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법.
  97. 제75항에 있어서, 상기 바이러스는 GTCTQSGERRREKR; KNTNVTLSKKRKRR; LTHKMIEESHRLRR; VSFKPPPPPSRRRR; VSFKPPPPPSRRRRGACVVY; GSGYCVDYSKNRRSR; LLEPVSISTGSRSAR; LLEPVSISTGSRSARSAIEDLLFDK; ERPRAPARSASRPRR; ERPRAPARSASRPRRPV; VLATGLRNVPQRKKR; PTTSSTSTTAKRKKR; IDMLKARVKNRVAR; AKRRVVQREKR; 및 AKRRVVQREKRAVGIGALFLG로 이루어진 군에서 선택되는 CendR 모티프를 가지는 것인, 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법.
  98. (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린 (NRP) b1 도메인 (b1), NRP b2 도메인 (b2), 또는 이의 단편; 및
    (b) Fc 도메인;을 포함하는 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고,
    상기 하나 이상의 b1, b2, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되고;
    상기 재조합 폴리펩티드는 -Z1-X1-X2-Z2- (CendR) 모티프를 갖는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하며, Z1 및 Z2는 아르기닌 또는 라이신이고, X1 및 X2는 임의의 아미노산이고; 및
    상기 바이러스는 뎅기열; 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV); 한타바이러스; 엡스타인-바 바이러스(EBV); EBV (절단되지 않은); HCoV-OC43; MERS-CoV; MERS-CoV (절단되지 않은); 단순 포진 바이러스(HSV) 1; HSV 1 (절단되지 않은); 인플루엔자 A H5N1 바이러스(IAV H5N1); 인유두종 바이러스(HPV); 인간 메타뉴모바이러스; 및 인체 면역 결핍 바이러스(HIV)로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 이를 필요로 하는 대상체에서, 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법.
  99. (a) 하나 이상의 돌연변이 뉴로필린 (NRP) b1 도메인 (b1), NRP b2 도메인 (b2), 또는 이의 단편; 및
    (b) Fc 도메인;을 포함하는 재조합 폴리펩티드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하고,
    상기 하나 이상의 b1, b2, 또는 이의 단편은 NRP1 또는 NRP2 단백질로부터 유래되고;
    상기 재조합 폴리펩티드는 -Z1-X1-X2-Z2- (CendR) 모티프를 갖는 바이러스에 결합하도록 작동 가능하며, Z1 및 Z2는 아르기닌 또는 라이신이고, X1 및 X2 는 임의의 아미노산이고; 및
    상기 바이러스는 GTCTQSGERRREKR; KNTNVTLSKKRKRR; LTHKMIEESHRLRR; VSFKPPPPPSRRRR; VSFKPPPPPSRRRRGACVVY; GSGYCVDYSKNRRSR; LLEPVSISTGSRSAR; LLEPVSISTGSRSARSAIEDLLFDK; ERPRAPARSASRPRR; ERPRAPARSASRPRRPV; VLATGLRNVPQRKKR; PTTSSTSTTAKRKKR; IDMLKARVKNRVAR; AKRRVVQREKR; 및 AKRRVVQREKRAVGIGALFLG 로 이루어진 군에서 선택되는 CendR 모티프를 가지는 것인, 이를 필요로 하는 대상체에서, 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법.
  100. 제92항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스는 SARS-CoV-2가 아닌 것인, 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법.
  101. 제92항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스는 SARS-CoV-2우한; SARS-CoV-2우한(절단되지 않은); SARS-CoV-2 UK; SARS-CoV-2 인도; 또는 SARS-CoV-2 인도 (절단되지 않은)가 아닌 것인, 바이러스 감염의 발생을 제한하거나, 위험을 감소시키거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 치료하는 방법.
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