KR20230059753A - 락토바실러스 크리스파투스 균주 및 이를 포함하는 질염의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
락토바실러스 크리스파투스 균주 및 이를 포함하는 질염의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규 락토바실러스 속 균주, 이의 배양물 및 이를 포함하는 질염 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 건강한 여성의 질내에서 분리된 신규 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주, 이의 배양물, 이를 포함하는 질염의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품 조성물에 관한 것이다. 본 발명을 통해, 질내 주요 세균 에너지원인 글리코겐 이용능, 유해 미생물에 대한 항균력 및 질내 환경에서 유해균 억제할 수 있는지 여부를 기준으로, 3종의 신규 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주를 분리하였고, 분리된 균주는 질염 유발균을 억제하여 목적하는 질염의 예방 또는 치료에서 요구되는 항균 효과를 나타낼 수 있다.
Description
본 발명은 신규 락토바실러스 속 균주, 이의 배양물 및 이를 포함하는 질염 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 건강한 여성의 질내에서 분리된 신규 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주, 이의 배양물, 이를 포함하는 질염의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
정상적인 조건 하에서 여성의 질은 질 내부의 많은 유산균으로 인해 약산성의 환경이며, 이는 병원성 유해한 미생물이 증식하는 것을 억제하는 역할을 한다. 이러한 질 내의 약산성의 환경은 외부적인 요인, 예를 들면, 과도한 질 세정, 항생제 또는 피임약의 장기투여, 임신, 출산, 폐경 등으로 인한 호르몬 균형의 파괴로 인해 질 내에 정상적으로 존재하는 유익균인 유산균의 양의 변화가 발생할 경우 깨질 수 있으며, 이는 분비물, 가려움증, 통증을 유발하는 질염 발생의 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 질염은 흔한 여성 부인과 질환 중 하나로 흔히 소양감, 작열감(burning), 불쾌한 냄새와 비정상적인 질 분비물 등의 증상을 동반한다.
가임기 연령에서 발생하는 질염 중에 가장 흔한 세균성 질증(Bacterial vaginosis, BV)은 40-50%를 차지하고, 다음이 진균성 질염(vulvovaginal candidiasis, VVC) (20-25%), 트리코모나스 질염(Trichomoniasis) (15-20%) 순이고 비감염성 질염의 사례도 존재할 수 있다. 클라미디아나 임균은 주로 자궁경부염을 일으키고, 상행성으로 골반염의 주요 병인균으로, 화농성 분비물의 증가로 질 분비물이 증가할 수 있다. 세균성 질증이나 트리코모나스 질염은 산과적으로 조기 양막파수, 조기진통 등의 위험이 증가하며, 수술후 감염 등 합병증의 증가와 연관되고, 클라미디아나 임균 등은 불임 및 만성 골반통 등의 원인이 되는 골반염의 증가와 관련될 수 있으므로 적절한 치료가 필수적이다.
질염 치료에 주로 사용되는 약물로는 설폼아미드류, 항생제, 화학적 합성에 의한 소독제 등이 있으나, 상기 약물의 사용은 유해균뿐만 아니라 유익균인 유산균에게도 치명적이며, 특히, 항생제의 사용은 항생제 내성이라는 필연적인 문제점을 내포하고 있고, 장기간 사용 시 질을 통한 항생제 흡수로 인해 전신 독성을 야기할 수 있다는 문제점이 있다. 또한 화학적으로 합성된 소독제, 예를 들어, 포비돈-요오드와 같은 성분의 경우, 요오드 등의 과민 증상이나 점막 손상에 의한 소양감, 작열감, 피부염 등을 일으킬 우려가 있고, 요오드 수치 상승으로 인해 갑상선 기능 저하증을 유발할 수 있다는 등의 문제점이 있다 (Int J Environ Res Public Health. 2019 Oct; 16(20): 3859.).
이러한 문제의 보완방안으로 유해균의 제거뿐 아니라 질내 환경을 개선하여 질염이 재발하는 것을 방지하는 방안 등이 연구되고 있으며, 특히 프로바이오틱스를 사용하는 방법이 주목을 받고 있다.
정상 질 균총은 대부분 호기성균으로, 평균 6가지의 다른 세균으로 구성되어 있으며, 이중 가장 흔한 것은 젖산과 과산화수소를 분비하는 젖산균(Lactobacillus)이다. 이러한 질내 균총은 세균의 생존에 영향을 미치는 여러 인자에 의해 결정이 되는데, 질의 산도나 세균의 대사에 필요한 영양성분 등을 포함한다.
정상 질의 산도는 4.5 미만으로 주로 유산균에 의해 만들어지는 젖산에 의해 유지된다. 질 상피에는 에스트로겐에 의해 유도되어 글리코겐이 풍부하며, 질 상피내에서 단당류로 분해되거나 젖산균에 의해 젖산으로 분해된다.
이러한 기술적 배경하에서, 본 출원의 발명자들은 질염의 예방 또는 치료를 위해 신규 락토바실러스 속 균주를 분리하고, 이에 의한 질염의 예방 또는 치료 효과를 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 앞서 언급한 종래기술의 문제점을 인식하고, 질염 치료에 사용될 수 있는 신규 락토바실러스 속 균주를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 락토바실러스 속 균주의 배양물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 락토바실러스 속 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 질염의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 기탁번호 KCTC 14466BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-B02 균주를 제공한다.
본 발명은 또한, 기탁번호 KCTC 14469BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-B05 균주를 제공한다.
본 발명은 또한, 기탁번호 KCTC 14470BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-A07 균주를 제공한다.
본 발명은 또한, 다음으로 구성된 군에서 선택되는 2 이상의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주를 제공한다:
기탁번호 KCTC 14466BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-B02 균주;
기탁번호 KCTC 14469BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-B05 균주; 및
기탁번호 KCTC 14470BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-A07 균주.
본 발명은 또한, 다음으로 구성된 군에서 선택되는 2 이상의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주의 배양물을 제공한다:
기탁번호 KCTC 14466BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-B02 균주;
기탁번호 KCTC 14469BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-B05 균주; 및
기탁번호 KCTC 14470BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-A07 균주.
본 발명은 또한, 상기 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 질염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 더욱이, 상기 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 질염의 예방 또는 치료용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명을 통해, 질내 주요 세균 에너지원인 글리코겐 이용능, 유해 미생물에 대한 항균력 및 질내 환경에서 유해균의 생육을 억제할 수 있는지 여부를 기준으로, 3종의 신규 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주를 분리하였고, 분리된 균주는 질염 유발균을 억제하여 목적하는 질염의 예방 또는 치료에서 요구되는 항균 효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 탄소원으로서 글루코오스 및 글리코겐을 사용하여 균주를 배양한 결과를 나타낸다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
질염은 유해 미생물 감염에 의한 질염과 위축성 질염이 존재하며, 그 중 유해성 미생물 감염에 의한 세균성, 진균성 및 원충성 질염이 대부분을 차지한다. 따라서 세균성, 진균성 및 원충성 질염을 유발하는 병원성 미생물을 특정한 후 억제하는 것이 중요하다. 현재 마켓에 존재하는 대부분의 질염 치료제는 항생제 등의 화학물질로 이루어져 단기간 효과는 뛰어나나 재발 가능성이 매우 높다는 단점을 지니고 있다.
이에, 본 출원의 발명자들은 건강한 여성 질내 시료에서 유익 세균을 분리 후 질내 환경에서 높은 생존력을 보일 수 있으면서 질염 유발균을 억제하는 세균을 선별하여 3종의 신규 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주를 도출하였다.
질염 유발균 억제에 대한 기전을 밝히기 위해 균주의 생존능력과 관련된 글리코겐 이용능을 평가하고, 유해균에 대한 경쟁/억제 능력이 있는지 확인하기 위해 과산화수소 생성능, 질염 관련 유해 미생물의 생장 억제능 및 바이오필름 제거능 평가를 통해 균주의 특성 연구를 실시하였다.
구체적으로, 여성 질내 주요 세균 에너지원은 질 점막에 존재하는 글리코겐이며, 이에 따라 글리코겐 이용능을 확인하였다. 또한, 유해균에 대한 경쟁/억제 능력과 관련된 항균성 기작을 밝히기 위해 과산화수소 생성능을 확인하였다. 더욱이, 감염성 질염을 유발하는 호기성 및/또는 혐기성 세균, 진균 및 원충에 대하여 목적하는 항균/항생 능력이 나타나는지 확인하였다.
이를 바탕으로, 본 발명은 일 관점에서 다음의 신규 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주를 제공한다:
기탁번호 KCTC 14466BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-B02 균주;
기탁번호 KCTC 14469BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-B05 균주; 또는
기탁번호 KCTC 14470BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-A07 균주.
본 발명은 다른 관점에서, 다음의 신규 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주의 배양물을 제공한다.
기탁번호 KCTC 14466BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-B02 균주;
기탁번호 KCTC 14469BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-B05 균주; 또는
기탁번호 KCTC 14470BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-A07 균주.
본 발명은 다른 관점에서, 다음으로 구성된 군에서 선택되는 2 이상의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주를 제공한다:
기탁번호 KCTC 14466BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-B02 균주;
기탁번호 KCTC 14469BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-B05 균주; 및
기탁번호 KCTC 14470BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-A07 균주.
본 발명은 다른 관점에서, 다음으로 구성된 군에서 선택되는 2 이상의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주의 배양물을 제공한다.
기탁번호 KCTC 14466BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-B02 균주;
기탁번호 KCTC 14469BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-B05 균주; 또는
기탁번호 KCTC 14470BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-A07 균주.
본 발명에 따른 3종의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주는 한국생명공학연구원에 2021년 02월 04자로 기탁하였다. 기탁번호 KCTC 14466BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주는 Lactobacillus crispatus ID-B02로 기재되어 있고, 기탁번호 KCTC 14469BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주는 Lactobacillus crispatus ID-B05로 기재되어 있으며, 기탁번호 KCTC 14470BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주는 Lactobacillus crispatus ID-A07로 기재되어 있다.
분리된 균주의 생존능력과 관련된 글리코겐 이용능 평가에 대하여, 최종 선별된 3종의 균주는 여성 질내 주요 세균 에너지원인 글리코겐 이용능이 우수하여 질내 환경에서 증식할 수 있음을 확인하였다.
또한, 유해균에 대한 경쟁/억제 능력과 관련하여, 최종 선별된 3종의 균주는 우수한 과산화수소 생성능을 나타내어 질내 환경에서 유해균 제거에 유리하게 작용할 수 있음을 확인하였다. 더욱이, 10종의 질염 유발 유해균에 대하여 항균 능력을 나타내고, 진균성 질염 유발균에 대하여도 우수한 항생 능력을 나타낼 수 있음을 확인하였다.
본 발명은 다른 관점에서, 다음으로 구성된 군에서 선택되는 2 이상의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주의 배양물을 제공한다:
기탁번호 KCTC 14466BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-B02 균주;
기탁번호 KCTC 14469BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-B05 균주; 및
기탁번호 KCTC 14470BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-A07 균주.
본 명세서에서 "배양물"은 상기 3종의 균주 각각 또는 3종의 균주 중 하나 이상을 포함하는 균주를 배양 배지 또는 배양액에서 배양한 것을 의미할 수 있다. 상기 배양물은 3종의 균주 각각 또는 3종의 균주 중 하나 이상을 포함하거나, 포함하지 않을 수 있다. 상기 배양물은 제형이 액체 또는 고체일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 배양물의 다양한 형태 예를 들어, 배양물의 농축액, 건조물 또는 추출물이 포함될 수 있다.
상기 추출물은 물, 유기용매 등을 이용하여 추출할 수 있으며, 예를 들면, 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올, 헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합 용매 등을 이용하여 추출할 수 있다.
본 발명은 다른 관점에서, 상기 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 질염의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 상기 배양물의 다양한 형태 예를 들어, 배양물의 농축액, 건조물 또는 추출물이 포함될 수 있다.
상기 균주는 예를 들어 콜로이드 현탁액, 분말, 식염수, 지질, 리포좀, 미소구체(microspheres), 또는 나노 구형입자와 같은 약학적으로 허용될 수 있는 담체에 운반될 수 있다. 이들은 운반 수단과 복합체를 형성하거나 관련될 수 있고, 지질, 리포좀, 미세입자, 금, 나노입자, 폴리머, 축합 반응제, 다당류, 폴리아미노산, 덴드리머, 사포닌, 흡착 증진 물질 또는 지방산과 같은 당업계에 공지된 운반 시스템을 사용하여 생체 내 운반될 수 있다.
상기 질염의 예방 또는 치료용 조성물은 약학 조성물일 수 있다. 이를 바탕으로, 본 발명은 상기 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 질염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 이때, 상기 질염은 세균성, 진균성 및 원충성 미생물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 어느 하나의 미생물에 의해 유도된 것일 수 있다.
상기 약학 조성물은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제, 캅셀제 또는 젤(예컨대, 하이드로젤) 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체는 제제에서 통상적으로 이용되는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아, 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성 셀룰로스, 폴리비닐 피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 약학 조성물은 실제 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 조성물에 포함되는 유효성분의 농도는 치료 목적, 환자의 상태, 필요기간 등을 고려하여 결정할 수 있으며 특정 범위의 농도로 한정되지 않는다. 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 '약학으로 유효한 양'은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율, 배설 속도, 질병 종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 투여 경로, 질염 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라 증감될 수 있다.
상기 질염의 예방 또는 치료용 조성물은 의약외품 조성물일 수 있다.
"의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 개선, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 물품들 중 의약품보다 작용이 경미한 물품들을 의미하는 것으로, 예를 들어 약사법에 따르면 의약외품이란 의약품의 용도로 사용되는 물품을 제외한 것으로, 사람ㆍ동물의 질병 치료나 예방에 쓰이는 제품, 인체에 대한 작용이 경미하거나 직접 작용하지 않는 제품 등이 포함될 수 있다.
상기 질염의 예방 또는 치료용 조성물은 건강기능식품 조성물일 수 있다. 이를 바탕으로, 본 발명은 상기 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 질염의 예방 또는 치료용 건강기능식품 조성물을 제공한다. 이때, 상기 질염은 세균성, 진균성 및 원충성 미생물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 어느 하나의 미생물에 의해 유도된 것일 수 있다.
상기 조성물을 식품첨가물로 사용하는 경우, 상기 건강기능식품 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 양은 그의 사용 목적(예방 또는 개선)에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
상기 건강기능식품의 종류에 특별한 제한은 없다. 상기 건강기능식품 조성물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함할 수 있다.
건강기능식품 조성물은 식품, 특히 기능성 식품으로 제조될 수 있다. 본 발명의 기능성 식품은 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미제를 포함할 수 있다. 예컨대, 드링크제로 제조되는 경우에는 유효성분 이외에 천연 탄수화물 또는 향미제를 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예컨대, 글루코오스, 프럭토오스 등), 디사카라이드(예컨대, 말토스, 수크로오스 등), 올리고당, 폴리사카라이드(예컨대, 덱스트린, 시클로덱스트린 등) 또는 당알코올(예컨대, 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등)인 것이 바람직하다. 상기 향미제는 천연 향미제(예컨대, 타우마틴, 스테비아 추출물 등)와 합성 향미제(예컨대, 사카린, 아스파르탐 등)를 이용할 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물 이외에 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 더 포함할 수 있다.
상기 질염의 예방 또는 치료용 조성물은 식품 조성물일 수 있다.
상기 질염의 예방 또는 치료용 조성물은 비경구용 조성물일 수 있다.
상기 질염의 예방 또는 치료용 조성물은 세정제 조성물일 수 있다.
상기 질염의 예방 또는 치료용 조성물은 화장료 조성물일 수 있다. 상기 화장료 조성물은 일반적인 유화 제형 및 가용화 제형으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 유연 화장수 또는 영양 화장수 등의 화장수; 훼이셜 로션, 바디로션 등의 유액; 영양 크림, 수분 크림, 아이 크림 등의 크림; 에센스; 화장연고; 스프레이; 젤; 팩; 선 스크린; 메이크업 베이스; 액체 타입, 고체 타입 또는 스프레이 타입 등의 파운데이션; 파우더; 클렌징 크림, 클렌징 로션, 클렌징 오일 등의 메이크업 제거제; 또는 클렌징 폼, 비누, 바디워시 등의 세정제로 제형화될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 질염의 예방 또는 치료용 조성물은 외용제 조성물일 수 있다. 상기 피부 외용제 조성물에 배합되는 일반적인 성분들, 예를 들면 항생제, 결합제, 붕해제, 희석제, 활택제, 안정제, 보존료, 또는 향료 등과 적절히 배합하여 사용할 수 있다. 상기 피부 외용제는 연고, 패치, 겔, 크림 또는 분무제로 제형화될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 질염의 예방 또는 치료용 조성물은 세균성, 진균성 및 원충성 미생물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 어느 하나의 미생물 증식 억제용 조성물일 수 있다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 질염의 예방 또는 치료용 의료기기를 제공한다.
상기 의료기기는 질염에 대한 부인과 의료기기로, 예를 들어 질 확대경(colposcope), 부인과 자기 검사 질경(gynecological selfchecking colposcopes), 질 확장기(vaginal dilators), 질경(vaginal speculums), 골반내 염증 질환에 대한 치료기구, 부인과 세척기(gynecological irrigator) 또는 부인과 외용 항균 장치를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 질염의 예방 또는 치료용 소독제품을 제공한다. 상기 소독제품은 질염에 대한 부인과 소독제품으로, 예를 들어 점막 소독제(mucosa disinfectant), 점막 소독연고, 부인과 소독 보호 패드 (gynecological disinfection protection pad), 부인과 소독 티슈(gynecological disinfection tissue), 부인과 외용 항균젤, 부인과 외용 항균연고 또는 부인과 소독제를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 질염의 예방 또는 치료용 여성 청결제를 제공한다.
실시예
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 질내 유래 미생물 분리 및 선별
을지대학교병원에서 건강한 연구 대상자들의 질 액(vaginal fluid) 시료 채취하여 총 285개의 균주를 분리하였다. 이후 질내 유래 미생물 라이브러리 중 마이크로바이옴 분석을 통해 질염 예방 및 치료와 연관성이 있을 것으로 예상되는 세균을 선별하였다. 선별 기준은 분리 조건(배지, 배양법 등)과 무관하게 동일 샘플 유래일 경우 동일 균주로 간주하여 최대한 신규성 및 독창성을 보장하도록 하였다. 분리된 균주는 glycerol stock으로 제조하여 -80℃에서 보관하였다.
질염 유발균 억제 기능성을 보유한 균주를 선별하기 위하여 생존능력과 관련된 글리코겐 이용능을 평가하였고, 유해균에 대한 경쟁/억제 능력이 있는지 확인하기 위해 과산화수소 생성능, 항균 능력, 바이오 필름 제거 능력 및 in vivo 질내 감염균 제거 능력 평가를 수행하였다. 그 결과 총 3종의 균주를 도출하였고, 각각 ID-A07, ID-B02 및 ID-B05로 명명하였다.
실시예 2: 본 발명에서 선별된 세 균주의 16S rDNA 동정
본 발명에서 선별된 세 균주의 분자생물학적 동정은 27F universal primer (5'-AGA GTT TGA TCM TGG CTC AG-3') 및 1492R universal primer (5'-TAC GGY TAC CTT GTT ACG ACT T-3')를 이용하여 16S rRNA 유전자를 PCR (polymerase chain reaction) 법으로 증폭한 후, 785F universal primer (5'-GGA TTA GAT ACC CTG GTA-3') 및 907R universal primer (5'-CCG TCA ATT CMT TTR AGT TT-3')를 이용하여 앞서 얻은 PCR 증폭 결과물의 염기서열 분석을 진행하였다. 이후 분석이 완료된 염기서열은 NCBI (national center for biotechnology information)의 Nucleotide BLAST (https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi) 데이터베이스를 이용하여 염기서열의 상동성을 이용한 동정결과를 얻었다. 그 결과 ID-B02, ID-B05 및 ID-A07 균주는 각각 Lactobacillus crispatus ATCC 33820 (Accession No. NR_041800) 균주와 99%, 100%, 99%의 상동성을 나타냄으로써 세 균주 모두 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus)임이 확인되었다. 본 발명에 따른 신규 락토바실러스 크리스파투스 ID-A07, ID-B02 및 ID-B05 균주들은 한국생물자원센터에 기탁하였다(표 1).
[표 1]
실시예 3: 과산화수소(Hydrogen pe roxide) 생성능 평가
과산화수소 생성능을 평가하기 위해 시험 균주들을 MRS (de Man, Rogosa and Sharpe) 배지에 접종하여 37℃에 서 24시간 배양한 다음 TMB (tetramethyl-benzidine)와 horseradish peroxidase가 함유된 Brucella 한천 배지에 도말하여 37℃에서 2일 간 혐기배양 하였다. 배양 종료 후 공기 중에 30분 이상 노출시킨 다음 푸른색으로 노출된 정도를 육안으로 관찰한 결과를 표 2에 나타내었다.
[표 2]
상기 표 2에서와 같이 총 13종의 분리 균주에 대해 과산화수소 생성량을 확인한 결과 , 최종 선별 균주 3종을 포함한 총 8종의 락토바실러스 크리스파투스 종 에서 우수한 과산화수소 활성을 보였다.
실시예 4: 글리코겐 (glycogen) 이용능 평가
시험 균주들을 NYC III (New York Ci ty III) 배지에 접종하여 37℃에서 24시간 배양한 다음 균체를 PBS (Phosphate-buffered saline)로 두 번 세척하고 NYC III 배지에 현탁 한 뒤 0.5% 글리코겐이 탄소원으로 포함된 NYC III 배지에 접종하여 48시간 배양 후 600 nm에서 흡광도를 측정하여 표 3에 나타내었다.
[표 3]
글리코겐을 탄소원으로 사용하여 배양한 결과 시험 대상 균주들 중 최종 선 별 균주 3종에서 가장 높은 수준의 글리코겐 이용능을 보였다.
실시예 5: 질염 관련 유해 미생물 생장 억제
질염 유발과 관련 된 혐기성 세균, 호기성 세균, 진균에 대한 증식 억제 능력을 평가하 였다. 각 시험 균주를 MRS 배지에 접종하여 37℃에서 24시간 배양한 다음 필터 하여 균을 제거한 상등액을 수거하였다. GAM (Gifu Anaerobic Medium)에 horse serum을 5% 첨가한 배지(세균 배양)와 YM (Yeast Malt) 배지(진균 배양)를 각각 2배 농도로 제조하여 각 시험 균주의 상등액과 1:1 혼합하고 각 유해균을 접 종한 다음 37℃에서 24시간 배양 후 600 nm 흡광도를 측정하여 각 미생물의 증식 정도를 확인하였다. 표 4는 각 시험 균주의 상등액에 의해 각 유해균 생장이 억제 된 정도를 백분율(%)로 나타낸 값이다.
[표 4]
GV, Gardnerella vag inalis KCTC 5097; AV, Atopobium vaginae KCTC 15240; LA, Leptotrichia amnionii DSM 16630; EF, Enterococcus faecalis KCCM 11814; SAg, Streptococcus agalactiae ATCC 13813; SAu, Streptococcus aureus KCCM 12256; SAn, Streptococcus anginosus KCTC 3983; CA, Candida albicans KCTC 27242; CG, Candida glabrata KCTC 7219; CT, Candida tropicalis KCTC 7212
질염 유발 관련 세균과 진균에 대한 실험 결과 최종 선별 균주에서 평균적으 로 높은 생장 억제력을 확인할 수 있었으며, 특히 세균뿐만 아니라 진균을 대상으 로도 다른 시험 균주들보다 높은 억제 활성을 나타내었다.
실 시예 6: 질염 유발 유해균 바이오필름(Biofilm) 제거
질염 유 발의 대표 유해균인 Gardnerella vaginalis (GV)와 Candida albicans (CA)가 생성하는 바이오필름에 시험 균주를 처리하여 이를 제거하는 능력을 확인하 였다. 96 well plate에 각 균주를 배지(GV: BHI (Brain heart infusion), CA: YM) 에 접종한 용액을 각각 200 μL씩 분주하고 37℃에서 24시간 동안 혐기 조건으로 정치하여 배양하였다. 이후 CA는 배양액을 제거한 다음 PBS (phosphate-buffered saline)으로 2회 세척한 다음 각 시험 균주의 상등액을 200 μL씩 분주하여 37℃에 서 24시간 동안 처리하였다. GV는 배양 상등액을 제거한 다음 신선한 배지를 넣어 추가로 24시간 동안 추가 배양한 뒤 같은 방식으로 최종 선별 균주의 상등액을 처 리하였다. 상등액 처리 후 PBS로 3회 세척한 다음 0.1% crystal violet 용액을 100 μL씩 넣고 실온에서 20분 간 처리하여 잔여 바이오필름을 염색하였다. 염색된 바 이오필름을 깨끗한 물로 3회 세척한 다음 20% 아세트산 용액을 200 μL씩 처리하고 실온에 20분 간 두어 탈색시킨 다음 570 nm에서 흡광도를 측정하였다. 대조군으로 서는 시험 물질 대신 PBS를 처리하였고, 대조군에 대한 각 시험 균주 별 바이오필 름 제거능을 표 5에 나타내었다.
[표 5]
GV, Gardnerella vaginalis KCTC 5097; CA, Candida a lbicans KCTC 27242
두 질염 유발 균주 GV와 CA가 생성한 각 바이오필름에 대해 최종 선별 균주의 상등액이 위 표 5와 같이 이 미 생성된 바이오필름을 감소시킬 수 있음을 확인하였다. 위와 같은 결과들을 종합해볼 때 본 발명에서 도출한 세 개의 선별 균주는 질염 에 대한 예방 및 치료 효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다.
실시예 7: 세 선별 균주의 전장유전체 분석을 통한 신규성 확인
전장유전체 염기서열 분석은 ㈜ 마크로젠에 의뢰하였으며, DNeasy Blood & Tissue Kit (Qiagen, 독일)를 사용하여 지노믹 DNA를 추출한 후 PacBio RS II (Pacific Biosciences, 미국) 및 Illumina MiSeq (Illumina, 미국)을 이용하여 하 이브리드 염기서열 분석법으로 진행하였다. 전장유전체 정보를 이용한 신규성 확인 은 기존에 전장유전체 분석이 완료되어 NCBI Genome Database에 등록되어 있는 18 종의 락토바실러스 크리스파투스( Lactobacillus crispatus ) 전장유전체 염기서열과 ID-A07, ID-B02 및 ID-B05의 전장유전체 염기서열을 이용하여 ANI (Average nucleotide identity) 분석을 실시하였으며, ANI 분석은 JspeciesWS (http://jspecies.ribohost.com/jspeciesws/)에서 Blast 알고리즘을 이용하 여(ANIb) 진행하였다. 그 결과 ID-A07, ID-B02 및 ID-B05 균주와 다른 락토바실 러스 크리스파투스 균주들 간의 ANIb 결과값이 모두 95% 이상이므로 ID-A07, ID- B02 및 ID-B05 균주는 모두 전장유전체 기반으로도 종(species) 수준에서 락토바실 러스 크리스파투스로 확인된 가운데, ANIb 결과값이 99.9% 이상의 동일한 결과는 없었다. 세 선별 균주 중 ID-A07과 ID-B05 간의 ANIb 값이 99.96%로 매우 높게 나 타났지만, 분석비율(aligned percentage)은 94.93%에 불과하므로 동일한 균주는 아 닌 것으로 확인되었다. 따라서, 전장유전체 기반으로 분석한 결과 ID-A07, ID-B02 및 ID-B05 균주의 개별 균주로서의 신규성이 확인되었다.
실 시예 8: 특허 균주 효능 비교 실험
락토바실러스 크리스파투스 종 AB70 (수탁번호: KCTC12976BP)과 SNUV220 (수탁번호: KCTC18374P )에 대해 실시예 2에서 선별된 ID-A07, ID-B02 및 ID-B05 균주의 글 리코겐 이용능과 질내 유해 미생물에 대한 억제 효능을 비교하였다. 질염과 관련된 대표 유해 미생물로서는 Gardnerella vaginalis (GV), Candida albicans (CA) 및 Trichomonas vaginalis (TV)를 사용하였으며, 시험 균주들의 음성 대조군 으로는 앞선 실험에서 글리코겐 이용능과 유해 미생물 억제 능력이 상대적으로 부 족하여 선별되지 못한 락토바실러스 크리스파투스 V22 균주를 사용하였다.
실시예 8-1: 글리코겐 이용능
각 균주의 글리코겐 이용능을 확 인하기 위하여 glucose-free MRS 배지를 제조한 다음 탄소원으로서 포도당을 0.5%, 글리코겐을 0.5%와 1% 첨가한 배지에 각 균주를 접종 하여 37℃에서 18시간 동안 배양하였다. 각 배양 종료액의 흡광도를 측 정하여 탄소원이 없는 배양액의 흡광도를 차감한 다음 각 균주 별 해당 탄소원에 의한 증식율을 비교하였다.
도 1에 포도당과 글리코겐을 탄소원으로 하여 각 균주를 배양한 결과를 나타 내었다. 포도당이 포함된 배지에서는 모든 균주에서 일정 수준 이상 증식할 수 있 음이 확인되었다. 그러나 글리코겐이 포함된 배지에서는 균주에 따라 이용 능력의 차이가 나타났다. 본 발명의 선별 과정에서 글리코겐 이용능이 가장 떨어졌던 V22 균주의 경우 실제로 글리코겐 배지에서 거의 증식하지 못하는 결과를 보였다. 특허 균주 중 AB70은 V22와 마찬가지로 글리코겐을 거의 이용하지 못하는 모습을 보였 다. 다른 특허 균주인 SNUV220와 본 발명의 선별 균주 3종의 경우 글리코겐을 이용 하여 증식하였으며, SNUV220보다 선별 균주들의 증식율이 높게 나타났다. 특히 선 별 균주들의 경우 포도당을 0.5% 포함하는 배지보다 글리코겐을 1% 포함하는 배지 에서 높은 증식율을 보인 반면, SNUV220의 경우 그렇지 못한 것을 알 수 있었다. 따라서 본 발명에서 선별된 균주들은 글리코겐을 탄소원으로서 이용하는 능력 면에 서 기 특허 균주들에 비해 더 우수하다는 것을 알 수 있다. 이러한 우수한 글리코 겐 이용능은 질내에 존재하는 글리코겐을 통해 증식하여 균총을 형성하기에 유리하 여 높은 질내 생존율을 가질 것으로 보인다.
실시예 8-2: 질 염 관련 유해 미생물 억제
질내 환경에서의 각 균주의 질염 관 련 유해 미생물 억제 효능을 평가하기 위하여 탄소원으로서 글리코겐 을 1% 포함된 MRS 배지에 각 균주를 접종하여 배양한 다음 원심분리 하여 상등액을 수거하였다. 균주의 배양 상등액을 50% 포함시킨 배지 에서 유해 미생물을 배양하여 생장 억제능을 확인하였다. 시험에 사용한 유해 미 생물 종류와 배양 조건, 생육 측정 방법은 아래 표 6과 같다.
[표 6]
GV, Gardnerella vaginalis KCTC 5097; CA, Candida albicans KCTC 27242; TV, Trichomonas vaginalis ATCC 30001
각 유해 미생물의 생장이 충분히 이루어지는 시간까지 배양하였으며, 상등액 을 처리하지 않은 대조군의 유해 미생물 생장율에 대한 각 균주의 상등액 처리 군 의 생장율의 비율을 백분율로 나타내었다. 해당 결과는 아래 표 7에 나타내었다.
[표 7]
본 발명에서 선별되지 못한 탈락 균주인 V22의 경우 모든 유해 미생물에 대해 가장 낮은 억제율 을 보였다. 특허 균주 간에는 모든 유해 미생물의 배양에서 SNUV220 이 AB70보다 더 높은 억제율을 나타냈고, 선별 균주 3종은 모두 이 두 종의 특허 균주보다 높은 억제율을 나타내었다. TV의 경우 선별 균주의 상등액 처리 시 생육이 완전히 억제되었는데, 이는 TV가 민감한 배양 조건을 갖고 있기 때문에 전 체적으로 억제율이 높게 나타난 것으로 보인다. 하지만 균주 간 생장 억제 능력을 비교하기엔 충분해 보인다.
따라서 본 발명의 선별 균주들은 질내와 같은 글리코겐을 탄소원으로 사용할 수 있는 조건에서 기 발명된 락토바실러스 크리스파투스 균주들보다 우수한 글리코 겐 이용능과 질내 유해 미생물 억제 능력을 가지고 있음을 확인하였다.
기탁기관명 : 한국생명공학연구원 생물자원센터(KCTC)
수탁번호 : KCTC14466BP
수탁일자 : 20210204
기탁기관명 : 한국생명공학연구원 생물자원센터(KCTC)
수탁번호 : KCTC14470BP
수탁일자 : 20210204
기탁기관명 : 한국생명공학연구원 생물자원센터(KCTC)
수탁번호 : KCTC14469BP
수탁일자 : 20210204
이상으로 본 발명의 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐 이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (12)
- 기탁번호 KCTC 14466BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-B02 균주 또는 이의 배양물.
- 기탁번호 KCTC 14469BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-B05 균주 또는 이의 배양물.
- 기탁번호 KCTC 14470BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-A07 균주 또는 이의 배양물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 질염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 질염은 세균성, 진균성 및 원충성 미생물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 어느 하나의 미생물에 의해 유도된 것인, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 질염의 예방 또는 치료용 건강기능식품 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 질염은 세균성, 진균성 및 원충성 미생물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 어느 하나의 미생물에 의해 유도된 것인, 건강기능식품 조성물.
- 다음으로 구성된 군에서 선택되는 2 이상의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주 또는 이의 배양물:
기탁번호 KCTC 14466BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-B02 균주;
기탁번호 KCTC 14469BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-B05 균주; 및
기탁번호 KCTC 14470BP의 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) ID-A07 균주. - 제8항에 따른 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 질염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 질염은 세균성, 진균성 및 원충성 미생물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 어느 하나의 미생물에 의해 유도된 것인, 약학 조성물.
- 제8항에 따른 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 질염의 예방 또는 치료용 건강기능식품 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 질염은 세균성, 진균성 및 원충성 미생물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 어느 하나의 미생물에 의해 유도된 것인, 건강기능식품 조성물.
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