KR20230056587A - 두룸아마이드 a를 포함하는 혈소판 응집 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
두룸아마이드 a를 포함하는 혈소판 응집 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 두룸아마이드 A를 포함하는 혈전증 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 일 구체예에 따른 두룸아마이드 A를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 이용하면 혈소판 활성 물질인 TXA2 생성을 억제하고 혈소판의 과립 방출을 억제하여 혈전증을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 두룸아마이드 A(durumamide A)를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
혈전증(thrombosis)은 혈관 속에서 피가 굳어진 덩어리(혈전)에 의해 발생하는 질환을 의미하며, 특히 혈전에 의하여 혈관이 막혀 발생하는 질환을 일컫는다. 혈소판은 혈관 손상 시 콜라겐(collagen), 트롬빈(thrombin), ADP 등 각종 물질의 자극에 의해 활성화되어 점착반응, 방출반응 및 응집반응을 일으키며, 혈전증은 혈소판의 과잉 응집에 의해 매개되는 병리현상이다.
기존 연구 결과에 따르면, 혈소판에 콜라겐, 트롬빈 및 ADP 등의 자극이 가해지면, 혈소판 막에 존재하는 수용체에 의해서 혈소판이 자극을 인식하고, 혈소판 막 내에 존재하는 인지질 분해효소(phospholipase)가 활성화되어 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트(phophatidylinositol 4,5-bisphosphate; PIP2)가 분해되어, 그 결과로 디아실글리세롤(diacylglycerol; DG)과 이노시톨 1,4,5-트리스포스페이트(inositol 1,4,5-trisphosphate; IP3)가 생성된다. 이 두 가지 생성물은 각각 혈소판의 활성에 주요한 물질로 작용한다. DG는 세포질에 성분인 아라키돈산(arachidonic acid)의 분해와 세포질로의 방출을 유도한다. 방출된 아라키돈산은 프로스타글란딘 G2/H2(prostaglandin G2/H2)로 전환되며, 이로부터 트롬복산 A2(thromboxane A2; TXA2)가 생성된다. TXA2은 혈액응고, 혈소판 응집 및 혈전형성 등에 주요하게 관여한다. 한편, IP3는 혈소판 내의 칼슘저장 공간이 소포체의 IP3 수용체에 결합하여 소포체의 칼슘을 세포질로 동원시킨다. 동원된 칼슘은 혈소판 내에서 혈소판의 응집에 중요한 이차 전달자(secondary messenger)로 기능하는데, 칼슘은 여러 단백질의 인산화의 활성을 촉진시킨다. 그 결과로, 혈소판의 응집과 함께 혈소판 내의 과립 (dense body, alpha-granule)에 저장되어 있던 세로토닌(serotonin), ATP, ADP, 혈액응고 인자들, PDGF(platelet derived growth factor)의 분비가 유도된다. 이 중, PDGF는 동맥경화를 유발하는 죽종(atheroma) 형성의 주요 원인이 되며, 세로토닌은 중추신경계의 신경전달물질, 심혈관계 및 위장간계의 평활근 작용, 혈소판 응집 촉진 작용 및 혈전형성의 조절자로서 다양한 생리작용을 도모한다.
혈전의 형성과 이를 매개하는 혈소판 응집 반응을 억제함으로써 혈전증을 예방, 치료하고자 하는 연구가 진행되고 있으나, 현재까지 개발된 의약품들은 그 부작용으로 인하여 이용에 한계가 있다. 따라서, 기존 혈전증 치료용도의 의약품들과 병용처리를 하여 그 부작용을 낮출 수 있는 항혈전제를 개발하는 것이 시급한 실정이다.
한편, 미생물은 자연계에 흔히 존재하며 아미노산, 비타민, 효소, 항암물질, 항생 물질 등의 유용한 물질을 생산하기 때문에 생물공학 분야에서 중요한 소재로 인식되고 있다. 대한민국 등록특허 제10-1646003호에는 이화누룩 균주의 추출물을 이용한 혈전증 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품이 개시되어 있다.
본 발명자들은 코리네박테리움 두룸(Corynebacterium durum)의 유효물질로 확인된 두룸아마이드 A(durumamide A)가 혈전증 예방 또는 치료에 유효성이 있는지를 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 두룸아마이드 A를 유효성분으로 포함하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 두룸아마이드 A를 포함하는 혈전증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 두룸아마이드 A 및 아스피린(aspirin)을 유효성분으로 포함하는 혈전증의 예방 또는 치료용 병용제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 양상은 두룸아마이드 A를 유효성분으로 포함하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 두룸아마이드 A의 구조는 하기 화학식 1과 같다.
[화학식 1]
일 구체예에 따르면, 상기 두룸아마이드 A는 코리네박테리움 두룸에서 유래하거나 트립타민을 이용하여 합성한 것일 수 있다. 예를 들면, 상기 두룸아마이드 A는 코리네박테리움 두룸으로부터 하기의 방법으로 수득한 것일 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 두룸아마이드 A는 코리네박테리움 두룸을 배양하여 배양물을 수득하는 단계; 상기 배양물을 아세톤으로 추출하여 아세톤 추출물을 수득하는 단계; 상기 아세톤 추출물을 유기용매로 분획하여 분획물을 수득하는 단계; 및 상기 분획물에 크로마토그래피를 수행하여 두룸아마이드 A를 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조할 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 두룸아마이드 A는 트립타민에서 합성한 것일 수 있다. 상기 두룸아마이드 A는 3-인돌글리옥실릴 클로라이드(3-indoleglyoxylyl chloride)와 4-다이메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)을 혼합하여 혼합 용액을 준비하는 단계; 및 상기 혼합 용액에 트립타민을 첨가하여 반응액을 제조하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 합성되거나, 또는 DMSO에 트립타민을 용해하여 용해물을 준비하는 단계; 및 상기 용해물을 환류시켜 환류 추출물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 합성될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "유효성분"이란 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
본 발명의 조성물의 예방 또는 치료의 대상이 되는 질병인 "혈전증(thrombosis)"은 혈관 속에서 피가 굳어진 덩어리(혈전)에 의해 발생하는 질환을 의미하며, 특히 혈전에 의하여 혈관이 막혀 발생하는 질환을 일컫는다. 혈소판은 혈관 손상 시 콜라겐(collagen), 트롬빈(thrombin), ADP 등 각종 물질의 자극에 의해 활성화되어 점착반응, 방출반응 및 응집반응을 일으키며, 혈전증은 혈소판의 과잉 응집에 의해 매개되는 병리현상이다.
본 발명의 조성물은 혈전증과 관련된 다양한 질환들의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다. 상기 질환들은, 예를 들어, 동맥 혈전증으로서, 급성 심근 경색증, 가슴 통증, 호흡 곤란, 의식 소실, 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 두통, 운동 이상, 감각 이상, 성격 변화, 시력 저하, 간질 발작, 폐 혈전증, 심부정맥 혈전증, 하지 부종, 통증 및 급성 말초 동맥 폐쇄증 등을 들 수 있고, 정맥 혈전증으로서, 심부정맥 혈전증, 간문맥 혈전증, 급성 신장정맥 폐쇄증, 뇌 정맥동 혈전증 및 중심 망막정맥 폐쇄 등을 들 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 조성물은 상기 혈전증에 의한 2차적 질병인 뇌경색, 심근경색, 콩팥 경색, 협심증, 고혈압, 또는 뇌졸중의 예방 또는 치료용일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, “예방”은 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 혈전증을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어, “치료”는 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 혈전증에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
상기 약학적 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 두룸아마이드 A 이외에 추가로 약학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약학적 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥 내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 조성물은 트롬복산 A2(TXA2)의 생성 및 혈소판 과립 방출을 억제한다. TXA2는 혈소판 자극제에 의해서 활성화된 혈소판의 세포막의 인지질이 대사되어 생성된다. 생성된 TXA2는 주변의 혈소판을 자극하여 혈소판의 응집을 강화시키며, 짧은 시간 후 비활성 대사물질인 트롬복산 B2(TXB2)로 전환된다. ATP는 혈소판의 소포체 내에 저장 상태로 존재하며, 혈소판이 활성화되면 혈소판 외부로 방출되어 혈소판의 응집을 강화시킨다.
본 발명의 다른 양상은 두룸아마이드 A를 포함하는 혈전증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
여기서 전술한 내용과 공통되는 설명은 과도한 복잡성을 회피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “개선”이란, 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다. 이때 상기 식품 조성물은 혈전증의 예방 또는 개선을 위하여 해당 질환의 발병 단계 이전 또는 발병 후, 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화하여 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 두룸아마이드 A를 포함하는 이외에 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)] 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 두룸아마이드 A 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 두룸아마이드 A 및 아스피린을 유효성분으로 포함하는 혈전증의 예방 또는 치료용 병용제제를 제공한다.
상기 아스피린을 포함하는 병용제제는 아스피린을 약리활성 성분으로 포함하는 조성물을 의미한다. 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 그 형태는 특별히 제한되지 않는다.
일 구체예에 따르면, 상기 아스피린은 50∼500 μM 농도로 포함되는 것일 수 있다.
본 발명의 병용제제인 두룸아마이드 A 및 아스피린은 동시에 또는 전·후에 투여되는 것일 수 있다.
상기 두룸아마이드 A 및 아스피린은 동시에 투여될 수 있다. 또한, 상기 두룸아마이드 A 및 아스피린은 일정 시간 간격을 두고 별도로 투여할 수 도 있다. 예를 들어, 상기 두룸아마이드 A는 아스피린의 투여 전 또는 후 별도로 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 두룸아마이드 A를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 혈소판 활성 물질인 TXA2 생성을 억제하고 혈소판의 과립 방출을 억제하여 혈전증의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 구체예에 따른 두룸아마이드 A 및 아스피린을 유효성분으로 포함하는 병용제제는 상기 아스피린이 TXA2의 생성에 매우 중요한 효소인 COX-1의 효소를 억제하여 항혈전 효과를 나타내므로, 두룸아마이드 A 및 아스피린을 병용처리하면 혈소판의 응집을 더욱 효과적으로 억제하여 혈전증의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 CD ACN 추출물의 콜라겐 (2.5 μg/mL)에 의해 유도된 혈소판 응집에 대한 저해 효과를 나타낸다.
도 2는 CD ACN 추출물의 콜라겐 (2.5 μg/mL)에 의해 유도된 혈소판 응집에 대한 TXB2 생성 저해 효과를 나타낸다.
도 3은 두룸아마이드 A의 콜라겐 (2.5 μg/mL)에 의해 유도된 혈소판 응집에 대한 저해 효과를 나타낸다.
도 4는 두룸아마이드 A의 콜라겐 (2.5 μg/mL)에 의해 유도된 혈소판 응집에 대한 TXB2 생성 저해 효과를 나타낸다.
도 5는 두룸아마이드 A의 콜라겐 (2.5 μg/mL)에 의해 유도된 혈소판 응집에 서 ATP 방출 저해 효과를 나타낸다.
도 6은 두룸아마이드 A의 에피네프린 (0.48 mg/kg)과 콜라겐 (2 mg/kg)에 의해 유도된 급성 혈전증에서 혈전증 예방 효과를 나타낸다.
도 7은 두룸아마이드 A, 아스피린(aspirin) 및 SC-560의 COX-1 효소활성 저해 효과를 나타낸다.
도 8은 콜라겐에 의해 유도된 혈소판 응집반응에서의 두룸아마이드 A와 아스피린의 병용효과를 나타낸다.
도 2는 CD ACN 추출물의 콜라겐 (2.5 μg/mL)에 의해 유도된 혈소판 응집에 대한 TXB2 생성 저해 효과를 나타낸다.
도 3은 두룸아마이드 A의 콜라겐 (2.5 μg/mL)에 의해 유도된 혈소판 응집에 대한 저해 효과를 나타낸다.
도 4는 두룸아마이드 A의 콜라겐 (2.5 μg/mL)에 의해 유도된 혈소판 응집에 대한 TXB2 생성 저해 효과를 나타낸다.
도 5는 두룸아마이드 A의 콜라겐 (2.5 μg/mL)에 의해 유도된 혈소판 응집에 서 ATP 방출 저해 효과를 나타낸다.
도 6은 두룸아마이드 A의 에피네프린 (0.48 mg/kg)과 콜라겐 (2 mg/kg)에 의해 유도된 급성 혈전증에서 혈전증 예방 효과를 나타낸다.
도 7은 두룸아마이드 A, 아스피린(aspirin) 및 SC-560의 COX-1 효소활성 저해 효과를 나타낸다.
도 8은 콜라겐에 의해 유도된 혈소판 응집반응에서의 두룸아마이드 A와 아스피린의 병용효과를 나타낸다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통해 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
준비예 1. 코리네박테리움 두룸(Corynebacterium durum) 아세톤 추출물로부터 두룸아마이드 A(durumamide A) 분리
1-1. 코리네박테리움 두룸 배양
구강 미생물 균주인 코리네박테리움 두룸을 BHI(brain heart infusion) 배지 (9 × 1 L)에서 4주간 37℃로 진탕 배양하여 배양물을 수득하였으며, 다공성 수지 XAD-7-HP (20 g/L)를 투여하고 상온에서 2시간 동안 흔들었다.
1-2. 아세톤 추출
상기 유기화합물들이 흡착된 수지는 여과하여 거른 다음 99.5% 아세톤으로 아세톤 추출물을 수득하였다 (14.7 g).
1-3. 유기용매로 분획
상기 아세톤 추출물은 클로로포름 (270 mL × 3)과 탈염 증류수 (270 mL)로 분획하였고, 유기용매 층에 용해된 유기물질 (1.6 g)은 지방성분 제거를 위하여 n-핵산 (15 mL × 3)과 아세토니트릴 (15 mL)로 다시 한 번 분획하여 분획물을 수득하였다.
1-4. 크로마토그래피 수행 및 두룸아마이드 A의 정제
상기 아세토니트릴층에 용해된 분획물로부터 C18 HPLC (4.6 × 250 mm, 1.0 mL/min)를 이용하여 크로마토그래피를 수행한 후, 0.1% 포름산이 포함된 5% 아세토니트릴/물을 이동상으로 하여 5분 동안 용리시킨 후, 기울기 용리로 15분간 100%까지 증가시켜 두룸아마이드 A (tR 17.2 min)를 얻었다.
준비예 2. 두룸아마이드 A의 합성 1
2-1. 3-인돌글리옥실릴 클로라이드(3-indoleglyoxylyl chloride)와 4-다이메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine, DMAP)의 혼합용액 준비
3-인돌글리옥실릴 클로라이드 (777 mg, 1.2 equiv)와 4-다이메틸아미노피리딘 (457 mg, 1.2 equiv)을 건조 피리딘(dry pyridine) (64 mL)에 용해하여 혼합용액을 준비하였다.
2-2. 트립타민(tryptamine) 첨가
상기 혼합용액에 트립타민 (500 mg, 1.0 equiv)을 투여하여 반응시켰다. 반응액을 상온에서 22시간 동안 교반시킨 반응물을 디클로로메탄(dichloromethane) (100 mL)과 탈염 증류수 (100 mL × 3)로 분획하여 분획물을 수득하였다.
2-3. 크로마토그래피 수행 및 두룸아마이드 A 정제
유기용매에 용해된 물질 (902 mg)로부터 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography) (20 × 80 mm)를 이용하여 n-핵산/에틸아세테이트 (800 mL each of 7:3, 5:5, 3:7), 순수 에틸아세테이트 (800 mL) 순으로 계단식 용리하여 두룸아마이드 A (618 mg, 60%)를 정제하였다.
준비예 3. 두룸아마이드 A의 합성 2
3-1. 트립타민 용해물 준비
트립타민 (1.9 g)을 67% DMSO/물 (360 mL)에 용해하여 용해물을 준비하였다.
3-2. 환류 추출물 제조
상기 용해물을 오일 배스(oil bath)를 이용하여 100℃에서 교반하면서 20시간 환류하여 환류 추출물을 얻었다.
3-3. 클로로포름 추출물 제조
상기 환류 추출물을 클로로포름 (350 mL × 3)로 추출하여 클로로포름 추출물을 제조하였다 (1.1 g).
3-4. 크로마토그래피 수행 및 두룸아마이드 A 정제
상기 클로로포름 추출물을 분취용 C18 HPLC (21.2 × 250 mm, 8 mL/min)를 이용하여 크로마토그래피를 수행한 후 45% 아세토니트릴/물을 이동상으로 하여 33분간 용리하여 두룸아마이드 A (tR 27.0 min)를 얻었다.
준비예 4. 혈소판 준비
본 실험에 사용한 혈소판은 사람 혈소판으로서, 건강한 성인으로부터 자유 헌혈의지에 의해 채혈된 혈액제제 중 대한적십자사 혈액원에서 연구용으로 반출된 농축 혈소판이다. 혈소판의 자가활성(auto activation)을 방지하기 위하여 실험 전 온도는 20 내지 24℃를 유지하였으며, 500 rpm으로 교반하여 보관하였다.
실시예 1. 코리네박테리움 두룸 아세토니트릴 추출물(Corynebacterium durum acetonitrile, CD ACN)의 콜라겐에 의해 유도된 혈소판 응집반응에 대한 억제 효과
1-1. 실험 방법
혈소판 풍부 혈장(human platelet-rich plasma, PRP)를 세척 완충액(washing buffer)을 이용하여 2회 세척 후, 혈소판을 현탁 완충액(suspension buffer)을 이용하여 혈소판 부유액 (5 × 108/mL)을 만들어 실험을 진행하였다. 혈소판 (108/mL)을 콜라겐 (2.5 μg/mL)으로 5 분간 자극시켰으며, 응집측정기(aggregometer) (Chrono-Log Co.)를 이용하여 응집을 관찰하였다. 응집반응의 정도는 광투과(light transmission)를 이용하여 모니터링 하였으며, 콜라겐 단독 사용을 기준으로 하여 CD ACN 추출물의 저해 효과를 관찰하였다.
1-2. 실험 결과
도 1을 참조하면, 사람 혈소판을 콜라겐 (2.5 μg/mL)으로 응집을 유도하였다 (50.7 ± 4.5%). CD ACN 추출물 (50 μg/mL)이 콜라겐 (2.5 μg/mL)으로 유도된 혈소판 응집을 4.5 ± 0.5%까지 억제하는 것으로 나타났다. 이를 통해 콜라겐에 의해 유도된 혈소판 응집을 CD ACN 추출물이 효과적으로 억제함을 확인하였다.
실시예 2. CD ACN 추출물의 혈소판 활성물질인 TXA2 생성에 대한 억제 효과 확인
2-1. 실험 방법
혈소판 (108/mL)을 콜라겐 (2.5 μg/mL)으로 5 분간 자극시킨 후 인도메타신(indomethacin) (0.2 mM)을 첨가하여 반응을 정지하였다. 반응이 정지된 샘플을 5,000 rpm으로 10분간 원심분리 후 상층액을 새 튜브에 옮겨 500배 희석하였다. TXA2의 안정형 상태인 TXB2를 TXB2 EIA kit (Cayman, Item No. 501020)를 이용하여 제조사에서 제시한 방법에 따라 함량을 분석하였다.
2-2. 실험 결과
도 2를 참조하면, 혈소판은 콜라겐 (2.5 μg/mL)의 자극에 의해 TXB2의 생성량이 3.12 ± 0.15 ng/mL에서 154.54 ± 3.18 ng/mL까지 증가하였으며, CD ACN 추출물 (50 μg/mL)이 26.95 ± 0.43 ng/mL까지 효과적으로 억제한 것을 확인하였다.
실시예 3. CD ACN 추출물에서 분리된 순물질 두룸아마이드 A의 콜라겐에 의해 유도된 혈소판 응집반응에서의 억제 효과
3-1. 실험 방법
콜라겐 단독 사용을 기준으로 하여 CD ACN 추출물에서 분리된 순물질 두룸아마이드 A의 저해 효과를 관찰한 것을 제외하고, 실시예 1에서 전술한 것과 동일한 방법으로 실험하였다.
3-2. 실험 결과
도 3을 참조하면, 사람 혈소판을 콜라겐 (2.5 μg/mL)을 이용하여 응집을 유도하였다 (51.6 ± 4.1%). 두룸아마이드 A (20 μM)는 콜라겐 (2.5 μg/mL)으로 유도된 혈소판 응집을 11.4 ± 5.2%까지 억제하였다. 이를 통해 콜라겐에 의해 유도된 혈소판 응집을 두룸아마이드 A가 효과적으로 억제함을 나타낸다.
실시예 4. CD ACN 추출물에서 분리된 순물질 두룸아마이드 A의 혈소판 활성물질인 TXA2 생성에 대한 억제 효과 확인
4-1. 실험 방법
실시예 2에서 전술한 것과 동일한 방법으로 두룸아마이드 A의 TXA2 생성에 대한 억제 효과를 확인하였다.
4-2. 실험 결과
도 4를 참조하면, 혈소판은 콜라겐 (2.5 μg/mL)의 자극에 의해 TXB2의 생성량이 3.4 ± 0.5 ng/mL에서 315.6 ± 22.3 ng/mL까지 증가하였으며, 두룸아마이드 A (20 μM)에 의해 145.8 ± 9.2 ng/mL까지 효과적으로 억제되었다.
실시예 5. CD ACN 추출물에서 분리된 순물질 두룸아마이드 A의 혈소판 과립 방출에 대한 억제 효과 확인
5-1. 실험 방법
혈소판 (108/mL)을 콜라겐 (2.5 μg/mL)으로 5 분간 자극시킨 후 인도메타신 (0.2 mM)/EDTA (5 mM)을 첨가하여 반응을 정지하였다. 반응이 정지된 샘플을 5,000 rpm으로 10분간 원심분리 후 상층액을 새 튜브에 옮겨 ATP assay kit (Biomedical Research Service, Item No. A-107)를 이용하여 제조사에서 제시한 방법에 따라 함량을 분석하였다.
5-2. 실험 결과
도 5를 참조하면, 혈소판은 콜라겐 (2.5 μg/mL)의 자극에 의해 ATP를 2.08 ± 0.03 μM에서 8.11 ± 0.03 μM까지 방출하였으나, 두룸아마이드 A (20 μM)에 의해 2.45 ± 0.05 μM까지 효과적으로 방출이 억제됨을 확인하였다.
실시예 6. 실험동물을 이용한 CD ACN 추출물에서 분리된 순물질 두룸아마이드 A의 항혈전 효과 확인
6-1. 실험 방법
C57BL/6 마우스 (수컷, 6주령) (나라바이오텍)를 구입하여 2주 동안 순응기간을 거친 후 무작위로 3개의 그룹 (대조군, 두룸아마이드 A 투여군 및 아스피린 투여군)으로 배정하여 실험에 사용하였다. 아스피린(aspirin)은 혈소판 응집을 억제하여 항혈전 예방 또는 치료 목적으로 사용되는 약물로, 양성 대조군으로 사용하였다. 사료와 물은 실험기간 동안 실험동물이 자유롭게 섭취하도록 하였으며, 사육환경은 온도 23 ± 2℃, 상대습도 50 ± 10%, 명암주기 12시간으로 조절해 주었다. 각 실험군의 약물 투여 조건은 표 1에 제시된 바와 같다. 옥수수기름(corn oil)을 단독으로 (대조군) 또는 옥수수기름에 용해된 두룸아마이드 A (두룸아마이드 A 투여군)를 마우스의 복강에 1일 1회로 2주 동안 10회 투여하였다 (i.p.). 아스피린은 PBS에 용해하여 농도를 맞추었고, 10회 투여 시 독성에 의한 사망으로 인해 1일 1회로 1주 동안 5회 투여하였다 (i.p.). 마지막 약물을 투여한 시점으로부터 4시간 후 에피네프린 (0.48 mg/kg)과 콜라겐 (2 mg/kg)의 혼합액을 마우스의 꼬리 정맥에 직접적으로 투여 (i.v.)하여 급성 혈전증을 유발하였다. 두룸아마이드 A의 혈전증 예방 효과는 에피네프린과 콜라겐을 투여한 후 1시간 동안 마우스의 생존여부를 확인하여 [생존율 (%) = 생존개체수/투여개체수 × 100]로 나타내었다. 본 동물실험은 동국대학교 동물실험윤리위원회로부터 승인을 받은 후 규정에 준하여 수행하였다(IACUC-2021-21).
| 실험군 | 투여 용량(mg/kg) | 실험 개체수 | 투여방법 | 투여 횟수 |
| 대조군 | - | 9 | 복강내 투여 (i.p.) | 10 |
| 두룸아마이드 A | 10 | 10 | ||
| 아스피린 | 10 | 4 | 5 |
6-2. 실험 결과
도 6을 참조하면, 에피네프린과 콜라겐의 혼합액을 정맥 주사하면 발생하는 급성 혈전증으로 인하여 대조군의 생존율이 22%인 반면, 두룸아마이드 A 투여군의 생존율이 80%로 나타났다. 이는 현재 심혈관 질환 예방약제로 사용되고 있는 아스피린을 투여한 군의 생존율 75%와 유사한 생존율임을 확인하였다.
실시예 7. CD ACN 추출물에서 분리된 순물질 두룸아마이드 A의 TXA2 생성 효소인 COX-1 활성에 대한 효과
7-1. 실험 방법
혈소판(108/mL)을 sonication을 이용하여 용해 후, 원심 분리(5000 rpm, 4 ℃, 20분)를 이용하여 cytosol을 분리하였다. 분리된 cytosol을 이용하여 cyclooxygenase-1(COX-1) 효소의 활성을 COX 활성 키트(COX activity kit)를 이용하여 제조사에서 제시한 방법에 따라 분석하였다.
7-2. 실험 결과
COX-1 효소는 TXA2의 생성에 매우 중요한 효소이며, 아스피린의 항혈전 작용은 이 효소를 억제함으로써 나타난다. 도 7에 나타난 바와 같이, 혈소판에서 COX-1의 활성은 100±1.2 %로 나타났으며, COX-1 효소 저해 양성대조군으로서 이용한 아스피린(500 μM)과 COX-1 저해제(COX-1 inhibitor)인 SC-560은 유의한 저해 효과를 나타내었다. 그러나, 두룸아마이드 A(20 μM)에 의한 COX-1 활성은 119.2±2.2 %로 나타났으며, 이를 통해 두룸아마이드 A에 의한 항혈전 효과는 아스피린과는 다르게 COX-1의 활성 억제와는 상관이 없음을 알 수 있다.
실시예 8. CD ACN 추출물에서 분리된 순물질 두룸아마이드 A와 아스피린의 병용처리에 따른 콜라겐에 의해 유도된 혈소판 응집반응에서의 억제 효과
8-1. 실험 방법
두룸아마이드 A와 아스피린의 병용처리에 따른 항혈전 효과를 확인하기 위해, 단독으로 사용시 응집 효과가 거의 나지 않는 농도(두룸아마이드 A : 5 μM, 아스피린 : 50 μM)를 각각 선택하여, 두 물질의 병용처리에 따른 혈소판 응집반응 억제 효과를 실시예 1에서 전술한 것과 동일한 방법으로 실험하여 확인하였다. 혈소판(108/mL)을 콜라겐(2.5 μg/mL)으로 5 분간 자극시켰으며, 응집측정기(aggregometer)(Chrono-Log Co.)를 이용하여 응집을 관찰하였다. 응집반응의 정도는 광투과(light transmission)를 이용하여 모니터링하였으며, 콜라겐 단독 사용을 기준으로 하여 각 물질들의 저해 효과를 관찰하였다.
8-2. 실험 결과
사람 혈소판을 콜라겐(2.5 μg/mL)을 이용하여 응집을 유도하였다(45.6±3.5 %). 도 8에 나타난 바와 같이, 두룸아마이드 A(5 μM)와 아스피린(50 μM)는 각각 37.5±6.3 %와 42.3±7.0 %로 미미한 억제효과를 나타내었다. 그러나, 두룸아마이드 A(5 μM) 및 아스피린(50 μM)의 병용처리 시 콜라겐(2.5 μg/mL)으로 유도된 혈소판 응집은 5±1.0 %로 효과적인 혈소판 응집저해 효과를 나타내었다. 이를 통해, 두룸아마이드 A 및 아스피린의 병용처리가 콜라겐에 의해 유도된 혈소판 응집을 효과적으로 억제하는 것을 알 수 있다.
이러한 결과는 두룸아마이드 A가 혈소판 응집을 억제하고 혈소판 활성물질인 TXA2 생성 또한 억제함으로써 혈전증 또는 혈전증을 원인으로 하는 질병을 예방하거나 치료하는 약물로 사용될 수 있음을 시사한다.
또한, COX-1 효소는 TXA2의 생성에 매우 중요한 효소로, 아스피린의 항혈전 작용은 이 효소를 억제함으로써 나타나므로, 두룸아마이드 A 및 아스피린을 병용처리하면 혈소판의 응집을 더욱 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (13)
- 두룸아마이드 A(durumamide A)를 유효성분으로 포함하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 두룸아마이드 A는 코리네박테리움 두룸(Corynebacterium durum)에서 유래한 것인,
혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 청구항 1에 있어서, 상기 두룸아마이드 A는 트립타민에서 합성한 것인,
혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 트롬복산 A2 생성 및 혈소판 과립 방출을 억제하는 것인,
혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 상기 혈전증에 의한 2차적 질병인 뇌경색, 심근경색, 콩팥 경색, 협심증, 고혈압, 또는 뇌졸중의 예방 또는 치료용인,
혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 두룸아마이드 A를 포함하는 혈전증 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 청구항 6에 있어서, 상기 두룸아마이드 A는 코리네박테리움 두룸에서 유래한 것인,
혈전증 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 청구항 6에 있어서, 상기 두룸아마이드 A는 트립타민에서 합성한 것인,
혈전증 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 청구항 6에 있어서, 상기 조성물은 상기 혈전증에 의한 2차적 질병인 뇌경색, 심근경색, 콩팥 경색, 협심증, 고혈압, 또는 뇌졸중의 예방 또는 개선용인 것을 특징으로 하는 것인,
혈전증의 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 청구항 6에 있어서, 상기 조성물은 트롬복산 A2의 생성 및 혈소판 과립 방출을 억제하는 것인,
혈전증의 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 두룸아마이드 A(durumamide A) 및 아스피린(aspirin)을 유효성분으로 포함하는 혈전증의 예방 또는 치료용 병용제제.
- 청구항 11에 있어서, 상기 아스피린(aspirin)은 50∼500 μM 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 혈전증의 예방 또는 치료용 병용제제.
- 청구항 11에 있어서, 두룸아마이드 A(durumamide A) 및 아스피린(aspirin)은 동시에 또는 전·후에 투여되는 것을 특징으로 하는 혈전증의 예방 또는 치료용 병용제제.
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2022
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