KR20230052954A - 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료 방법 - Google Patents
점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 감마 세크레타제 억제제(GSI)를 투여하는 것을 포함하는 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료 방법을 제공하며, 여기서 GSI의 투여는 이러한 환자의 폐에서 점액을 감소시키거나 상기 환자의 폐에서 점액 축적을 억제하는데 효과적이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 원발성 섬모 이상운동증, 만성 기관지염, 천식, 특발성 및 이차성 기관지 확장증, 폐쇄성 세기관지염, 특발성 폐 섬유화증 및 기타 섬유성 폐 장애 및 만성 호흡기 장애의 악화 및 급성 감염에 대한 반응에서 점액 축적을 포함하는 호흡기 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 호흡기 질환의 치료에서 효과적이다. 본 발명의 방법은 또한 낭포성 섬유증 치료 방법을 포함하며 상기 GSI는 CFTR 조절제가 투여되었거나 CFTR 조절제를 필요로 하는 환자에게 투여되며, 상기 이러한 환자의 폐에서의 점액이 감소되거나 이러한 환자의 폐에서의 점액 축적이 억제된다.
Description
정부 권리 인정
본 발명은 미국 국립 보건원(National Institutes of Health)이 수여한 계약 제R01GM098582호 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
관련 출원의 교차 참조
미국 특허법 제35 U.S.C.§119(e)호에 따라, 본 출원은 2020년 8월 20일자로 출원된 미국 임시 출원 제63/068,235호의 출원일의 이익을 주장하며, 해당 출원의 개시내용은 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
기도 상피 세포는 주로 다섬모 세포(MCC: multiciliated cell)와 내강(luminal) 표면 및 하부 기저(줄기) 세포에 노출된 점액-분비 배상 세포(goblet cell)의 혼합물을 포함한다. MCC는 각각 200 내지 300개의 운동성 섬모를 가지고 있으며, 이 섬모는 점액층에 의해 갇힌 흡입된 오염 물질을 폐 밖으로 밀어내기 위해 조정된 방향성 방식으로 박동한다. (문헌[Tilley AE, Walters MS, Shaykhiev R, Crystal RG. Cilia dysfunction in lung disease. Annu Rev Physiol. 2015;77:379-406]). 배상 세포는 호흡기 상피에 대한 보호 장벽을 형성하는 점액을 분비하며, 감염과 같은 유해한 자극에 대한 반응으로 활성과 수를 증가시킬 수 있다. 기도 청결(airway clearance)의 파괴는 낭포성 섬유증(CF: cystic fibrosis), 원발성 섬모 운동이상증(PCD: primary ciliary dyskinesia), 만성 비부비동염(CRS: chronic rhinosinusitis), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease), 및 천식(Id.)과 같은 급성 감염 및 만성 염증 상태를 촉진 및/또는 악화시킬 수 있다.
CF는 가장 심각한 점액섬모 청소능 장애(mucociliary clearance disorder)로 간주된다. (문헌[Bruscia EM, Bonfield TL. Innate and adaptive immunity in cystic fibrosis. Clin Chest Med. 2016;37(1):17-29]). CF 막횡단 전도 조절자(CFTR: CF transmembrane conductance regulator)의 돌연변이는 점막 표면의 탈수 및 기도 청결을 방해하고 복합 미생물 감염 부위 역할을 하는 두껍고 비정상적인 점액의 축적을 초래한다. 이러한 사건은 중증의 만성 염증과 반복적인 손상 및 불완전한 복구의 주기에 기여한다. 이는 차례로 점액-분비 세포의 증식, MCC 수의 감소, 흉터가 있는 비정상적인 조직 구조, 장벽 기능 감소, 및 재생 능력 감소와 같은 구조적 및 기능적 변화를 포함하는 상피 기능장애를 초래한다. (문헌[Adam D, et al. Cystic fibrosis airway epithelium remodelling: involvement of inflammation. J Pathol. 2015;235(3):408-419]). CF 환자는 기관지 확장증(bronchiectasis), 만성 기침, 호흡곤란, 부비동염, 반복적인 항생제 사용에 따른 난치성 감염, 및 산소 의존의 형태로 기도 파괴의 피할 수 없는 경사를 따라 진행한다. CF의 상피 기능장애는 질병 진행의 주요 요인으로 생각되며, 궁극적으로 의료 선택사항이 소진되면 폐 이식을 초래한다. (문헌[Regamey N, Jeffery PK, Alton EW, Bush A, Davies JC. Airway remodeling and its relationship to inflammation in cystic fibrosis. Thorax. 2011;66(7):624-629]).
분비 세포 유래 점액 분비와 MCC 구동 운동성의 기능적 균형은 호흡기 건강에 필수적인 효과적인 점액섬모 청소 과정을 초래한다. MCC는 배아 발달에서 시작하여 평생 동안 재생 과정으로 지속되는 기도 상피의 기저 세포 또는 분비 세포 유형에서 최종적으로 분화되고 발생한다. (문헌[Hogan BL, et al. Repair and regeneration of the respiratory system: complexity, plasticity, and mechanisms of lung stem cell function. Cell Stem Cell. 2014;15(2):123-138]; 문헌[Rock JR, et al. Basal cells as stem cells of the mouse trachea and human airway epithelium. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(31):12771-12775]). MCC 분화는 노치(Notch) 신호전달 사건으로 시작하며, 여기서 세포는 노치 막횡단 단백질(Notch transmembrane protein)의 활성화에 반응하여 분비 세포가 되는 반면, 노치(Notch)에 반응하지 않는 리간드-발현 세포는 MCC-특이적 유전자 발현 프로그램을 통해 MCC 운명으로 향하여 분화를 유도하고 궁극적으로 운동성 섬모 생물발생에 필요한 수 백 가지 조절 및 구조 구성요소의 생산을 유도한다. (문헌[Choksi SP, Lauter G, Swoboda P, Roy S. Switching on cilia: transcriptional networks regulating ciliogenesis. Development. 2014;141(7):1427-1441]). 강력한 점액 섬모 제거는 올바른 수, 길이, 박동 빈도 및 파형의 섬모 생성과, 중요하게는, 조직 축을 따른 올바른 방향성을 필요로 한다. 또한, 분화된 상피에서 노치(Notch) 신호 전달의 억제는 또한 분비 세포의 MCC로의 전환분화를 유도함으로써 세포 구성을 분비로부터 MCC 세포 운명 쪽으로 이동시키는 것으로 나타났다 (문헌[Lafkas et al. Nature 2015 Dec 3;528(7580):127-31]).
CF 및 기타 만성 염증성 질환 환자의 기도 상피는 MCC가 드물거나 없거나, 점액섬모 제거 결함, 관련 장벽 기능 및 재생 능력 감소를 보이는 것으로 나타났다. 시험관 내 및 동물 모델에서 노치(Notch) 신호전달을 억제함으로써, 감마 세크레타제 억제제가 새로운 MCC 분화를 촉진하고 성숙한 분비 세포의 MCC로의 전환분화를 촉진함으로써 분비 및 MCC 세포의 건강한 균형을 회복할 수 있으며, 이에 따라 이러한 세포 조성, 장벽 및 재생 표현형을 구조할 수 있는 것으로 나타났다. (문헌[Vladar EK, Nayak JV, Milla CE, Axelrod JD. Airway epithelial homeostasis and planar cell polarity signaling depend on multiciliated cell differentiation. JCI Insight. 2016;1(13);e88027]). 또한, 감마 세크레타제 억제제에 의한 성숙한 분비 세포의 전환분화는 상대적으로 느린 새로운 세포 분화에 비해 상대적으로 신속하다.
낭포성 섬유증 치료의 최근 발전으로 인해 CFTR 조절제(modulator)로 알려진 약물 부류가 개발되었다. 이러한 약물은 특정 CFTR 돌연변이를 지닌 개인을 치료하도록 설계되었다는 점에서 맞춤형 의학의 한 예이다. CFTR 조절제는 세 가지 주요 부류로 분류될 수 있다: 강화제(potentiator), 교정제(corrector) 및 조기 정지 코돈 억제제(premature stop codon suppressor) 또는 판독제(read-through agent). CFTR 강화제는 게이팅(gating) 또는 전도(conductance) 돌연변이가 있는 CFTR 채널의 개방 확률을 증가시킨다. CFTR 교정제는 세포 표면에 전달되는 기능성 CFTR 단백질의 양을 증가시키도록 설계되었다. CFTR 판독제는 조기 정지 코돈의 판독을 "강제"하도록 설계되어 보다 완전한 길이의 CFTR 단백질 생산을 유도한다. (문헌[Derichs, N., Eur. Resp. Rev., 2013: 22: 127, 58-65]). CFTR 증폭기는 개발 및 시험 중인 CFTR 조절제의 일종으로, 세포가 전사 수준에서 만드는 CFTR 단백질의 양을 증가시켜, 세포 표면에서 단백질 부족으로 이어지는 CFTR 돌연변이가 있는 환자의 기능을 잠재적으로 향상시키도록 설계되었다.
CFTR 조절제는 상응하는 CFTR 돌연변이를 갖는 환자에서 CFTR 기능을 개선하지만, 이러한 조절제는 변경된 세포 조성, 상피 세포 구조 손상 및 상응하는 상피 기능 장애에 영향을 미치지 않는다. 낭포성 섬유증 및 점액 과다분비 및/또는 부적절한 점액섬모 청소능을 특징으로 하는 기타 질병에서 MCC 기능을 회복하고 점액섬모 청소능을 개선하기 위해 개선된 치료법이 필요하다.
감마 세크레타제 억제제(GSI: Gamma secretase inhibitor)는 아밀로이드 베타 및 플라크 형성에서 감마 세크레타제의 역할로 인해 알츠하이머병 치료의 약리학적 제제로 널리 연구되었다. (문헌[Barten DM, Meredith JE, Zaczek R, Houston JG, Albright CF: Gamma-secretase inhibitors for Alzheimer's disease: balancing efficacy and toxicity. Drugs R D. 2006, 7: 87-97]. 문헌[Evin G, Sernee MF, Masters CL: Inhibition of gamma-secretase as a therapeutic intervention for Alzheimer's disease: prospects, limitations and strategies. CNS Drugs. 2006, 20: 351-372]). 또한, 인간 암에서 노치(Notch) 신호전달의 역할은 다양한 종양 유형에 대한 잠재적 치료법으로서 GSI에 대한 조사를 이끌어 냈다. (문헌[Shih I and Wang T, Notch Signaling, Gamma-Secretase Inhibitors, and Cancer Therapy, Cancer Res 2007, 67(5);1879-1882]). 노치(Notch) 신호전달을 차단하는 GSI의 능력은 또한 상피 세포 기능장애와 관련된 호흡기 질환을 치료하는 데 GSI를 사용하자는 제안으로 이어졌다. (유럽 특허출원공개 EP 2932966 A1호).
감마 세크레타제는 4개의 개별 단백질로 구성된 다중-단위 막횡단 프로테아제 복합체이다. 조절된-막내-단백질분해(RIP: regulated-intramembrane-proteolysis)라고 하는 과정에서 막횡단 영역 내에서 기질을 절단하는 아스파틸 프로테아제이다. (문헌[Kreft, AF, Martone, R, and Porte, A, Recent Advances in the Identification of gamma Secretase Inhibitors To Clinically Test the Ab Oligomer Hypothesis of Alzheimer's Disease, J. Med. Chem 2009, 52:6169-6188]). 감마 세크레타제는 그 복잡성으로 인해 수 년 동안 치료 표적으로 관심을 받아 왔지만, 그 구조에 대한 자세한 이해와 구조 활성 관계에 대한 이해를 얻는 것은 어려운 일이었다. 그럼에도 불구하고 특정 구조 활성 관계를 설명하는데 상당한 진전이 있었다. (문헌[Wolfe, MS, Gamma-Secretase Inhibition and Modulation for Alzheimer's Disease, Curr Alzheimer Res. 2008; 5(2): 158-164] 참조).
GSI는 감마 세크레타제에 결합하는 위치에 따라 (1) 활성-부위 결합 GSI, (2) 기질 도킹-부위 결합 GSI, 및 (3) 대체 결합 부위 GSI의 세 가지 일반적인 유형으로 분류될 수 있다. 후자의 범주는 카복사미드- 및 아릴설폰아미드-함유 GSI로 더 세분될 수 있다. (문헌[Kreft et al, at 6171]).
알츠하이머병 임상 시험에서 감마 세크레타제 억제와 관련된 것으로 여겨지는 독성이 밝혀졌다. (문헌[David B. Henley, Karen L. Sundell, Gopalan Sethuraman, Sherie A. Dowsett & Patrick C. May (2014) Safety profile of semagacestat, a gamma-secretase inhibitor: IDENTITY trial findings, Current Medical Research and Opinion, 30:10, 2021-2032]).
추가 GSI는 잠재적인 암 치료제에 대해 조사되었으며, 일반적으로 고용량에서 독성을 나타낸다.
저용량의 감마 세크레타제 억제제(GSI: gamma secretase inhibitor)가 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환과 관련하여 보이는 세포 이상을 회복시키는데 효과적이며, 치료 활성을 허용하고 이러한 부류의 분자와 관련된 이전의 부작용을 피하거나 최소화할 것으로 예상되는 용량에서 효과적이라는 것이 놀랍게도 이제 밝혀졌다. 또한 CFTR 조절제와 병용하여 투여된 GSI는 낭포성 섬유증 세포-기반 모델 시스템(환자의 일차 세포)에서 상피 세포 기능장애를 교정하는 데 효과적이며, 특정 일반적인 개념과 달리, 실제로 이러한 병용이 CFTR 이온 채널 기능 및 상피 세포 교정을 개선하는데 상승작용이 있을 수 있는 것으로 밝혀졌다.
따라서 본 발명은 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 GSI를 투여하는 것을 포함하는 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료 방법을 제공하며, 여기서 저용량 GSI의 투여는 이러한 환자의 폐에서 점액을 감소시키거나 상기 환자의 폐에서 점액 축적을 억제하는데 효과적이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 원발성 섬모 이상운동증(primary ciliary dyskinesis), 만성 기관지염(chronic bronchitis), 천식(asthma), 특발성 및 이차성 기관지 확장증(idiopathic and secondary bronchiectasis), 폐쇄성 세기관지염(bronchiolitis obliterans), 특발성 폐 섬유화증(idiopathic pulmonary fibrosis) 및 기타 섬유성 폐 장애, 만성 호흡기 장애의 악화, 및 급성 감염에 대한 반응에서 점액 축적을 포함한 호흡기 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 호흡기 질환의 치료에서 효과적이다.
일부 실시형태에서, GSI는 세마가세스타트(semagacestat), 아바가세스타트(avagacestat), GS-1, DBZ, L-685,458, BMS-906024, 크레니가스세스타트(crenigascestat), MRK 560, 니로가세스타트(nirogacestat), RO-4929097, MK-0752, 이타나프라세드(itanapraced), LY-3056480, 포스시클로피록스(fosciclopirox), 타렌플루르빌(tarenflurbil), 및 베가세스타트(begacestat)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, GSI는 세마가세스타트, 니로가세스타트, MK-0752, RO-492907, 또는 크레니가세스타트(crenigacestat)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, GSI는 카복사미드 기반 GSI이다.
일부 실시형태에서, 일일 약 0.1 mg 내지 약 50 mg의 양으로 세마가세스타트를 전신으로 투여하는 단계를 포함하는 점액 과다분비를 특징으로하는 호흡기 질환의 치료 방법이 제공되며, 상기 세마가세스타트의 투여는 이러한 환자의 폐에서 점액을 감소시키거나 이러한 환자의 폐에서 점액 축적을 억제하는데 효과적이다. 일부 실시형태에서, 세마가세스타트는 일일 약 0.5 mg 내지 약 40 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 세마가세스타트는 일일 약 0.5 mg 내지 약 30 mg, 또는 일일 약 0.5 mg 내지 약 20 mg, 또는 일일 약 0.5 mg 내지 약 10 mg의 양으로 투여된다. 예를 들어, 세마가세스타트는 일일 약 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg 또는 50 mg으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 세마가세스타트는 경구로 투여된다.
본 발명의 실시형태에서, 점액 과다-분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료를 필요로 하는 환자에 치료 유효량의 세마가세스타트를 전신으로 투여하는 단계를 포함하는 점액 과다-분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료 방법이 제공되며, 상기 환자의 세마가세스타트 혈장 농도는 다중 용량 투여 후 정상 상태(steady state)에서 2100 ng·hr/mL 미만, 예를 들어 1220 ng·hr/mL 미만의 AUC(곡선 하 면적(area under the curve))을 포함하며, 상기 세마가세스타트의 전신 투여는 이러한 환자의 폐에서 점액을 감소시키거나 이러한 환자의 폐에서 점액 축적을 억제하는데 효과적이다. 일부 실시형태에서, 다중 용량 투여 시, 상기 환자의 정상 상태 세마가세스타트 혈장 농도는 1500 ng·hr/mL 미만, 1200 ng·hr/mL 미만, 또는 900 ng·hr/mL 미만의 AUC, 예를 들어 1220 ng·hr/mL 미만, 600 ng·hr/mL 미만, 또는 250 ng·hr/mL 미만의 AUC를 포함한다.
본 발명의 추가 실시형태에서, 유효량의 GSI를 CFTR 조절제를 복용하는 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 치료 방법이 제공되며, 여기서 이러한 환자의 폐의 점액은 감소되거나 이러한 환자의 폐의 점액 축적이 억제된다. 일부 실시형태에서, GSI는 세마가세스타트, 니로가세스타트, MK-0752, RO-492907, 또는 크레니가세스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, GSI는 세마가세스타트이다.
특정한 이러한 실시형태에서, CFTR 조절제는 CFTR 강화제, CFTR 교정제, CFTR 조기 정지 코돈 억제제, CFTR 증폭제(amplifier) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, CFTR 조절제는 이바카프토(ivacaftor), 루마카프토(lumacaftor), 테자카프토(tezacaftor), 엘렉사카프토(elexacaftor) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
도 1은 처리되지 않은 세포 및 DAPT 양성 대조군과 비교하여 일차 인간 비강 상피 세포(HNEC)에서 세마가세스타트의 용량 반응 데이터를 도시한다. MCC는 녹색(아세틸화된 튜불린)으로 표지되고 세포 접합부는 빨간색(ECAD)으로 표지된다. MCC의 퍼센트는 15.625 nM 세마가세스타트의 기준선에서 최대 약 125 nM까지 증가한다. 독성은 마이크로몰 용량에서 관찰된다.
도 2는 DAPT와 다양한 용량의 세마가세스타트로 처리된 HNEC의 전체 내강 세포에 대한 MCC의 비율을 도시한다.
도 3은 세마가세스타트의 복강 내(IP: intraperitoneal) 투여에 의해 생체 내에서 전신적으로 처리된 마우스의 기도 상피에서 비-섬모세포에 대한 MCC의 비율을 점수화하는 방법을 보여준다. 유사한 크기의 폐 절편의 기도가 모든 핵(빨간색; DAPI) 및 MCC 세포 fate (녹색; FoxJ1 및 파란색; 아세틸화 튜불린)에 대해 표지되었다. 맹검 해제 처리 조건 이전에 세포에 점수를 매기고 MCC의 퍼센트를 결정하였다. 그 밖에 FoxJ1::GFP를 지닌 야생형 마우스는 MCC의 점수화를 용이하게 하였다.
도 4는 세마가세스타트 및 비히클 대조군의 매일 전신(IP) 투여에 따른 9일, 24일 및 30일차의 체중을 보여준다.
도 5는 비히클 대조군과 함께 DAPT 및 저용량 및 고용량의 세마가세스타트로 3일 처리 후 7일차에 총 세포에 대한 MCC의 비율을 보여준다.
도 6은 비히클 대조군과 함께, 세마가세스타트로 3주간 처리한 후 31일차에 총 세포에 대한 MCC의 비율을 보여준다.
도 7은 증식(분화 전) 및 HNEC의 분화 동안 GSI 처리의 효과를 보여준다.
도 8은 도 7의 데이터의 총 내강 세포 당 MCC의 정량화를 보여준다.
도 9는 1주(ALI+30 내지 +37d) 또는 2주(ALI+30 내지 +44d) 동안 DAPT 및 세마가세스타트로 처리된, 성숙한(ALI+30d) HNEC에 대한 GSI 처리 지속기간의 효과를 보여준다.
도 10은 도 9의 데이터의 총 내강 세포 당 MCC의 정량화를 보여준다.
도 11은 정단(apical) 또는 기저(basal) 표면으로부터 분화하는 동안만의(ALI+0 내지 +21d) DAPT 및 세마가세스타트로 처리된 HNEC의 결과를 보여준다.
도 12는 도 11의 데이터의 총 내강 세포 당 MCC의 정량화를 보여준다.
도 13은 만성 기도 염증의 상피 배양 모델에서 세마가세스타트 및 DAPT 처리의 효과를 보여준다. 염증을 유도하기 위해 HNEC 배양물을 ALI+7에서 14까지 IL-13으로 처리하였다. DAPT 및 세마가세스타트는 대조군(왼쪽)에서 MCC의 퍼센트를 증가시킨다. IL-13 처리는 뮤신 양성 분비 세포의 퍼센트를 증가시키고 MCC의 퍼센트를 감소시킨다. 후속 DAPT 및 세마가세스타트 처리는 세포 조성을 구조(rescue)하여 MCC의 퍼센트를 증가시키고 뮤신 양성 분비 세포의 퍼센트를 감소시킨다.
도 14는 도 13의 데이터의 전체 내강 세포 당 MCC의 정량화를 나타낸다.
도 15는 ETI, 세마가세스타트 또는 둘 다로 처리된 배양의 대표적인 어싱 챔버(Ussingchamber) 추적(tracing)을 보여준다.
도 16은 야생형 및 CF 세포에서 세마가세스타트로 처리한 후 어싱 챔버 단락 전류(Isc)의 대표적인 추적을 보여준다.
도 17은 야생형 및 CF 세포에서 세마가세스타트로 처리한 후 어싱-챔버 Isc 반응을 보여준다. 2개의 야생형 대조군 샘플(WT)과 2개의 CF 환자 샘플(CF1; 희귀 대립유전자 조합 및 CF2; F508Δ 동형접합체)을 연구하였다. CFTR 전류 활성을 CFTR 억제제 반응에 의해 평가하였고 야생형 대조군과 CF 샘플 모두에서 비히클 대조군 전류만큼 크거나 더 큰 것으로 밝혀졌다. 값은 기준선 전류로 정규화된다.
도 18은 CFTR 조절제 루마카프토와 병용된 시험관 내 처리 하에, 세마가세스타트가 상이한 CFTR 돌연변이를 갖는 인간 CF 샘플에서 점액 생성을 감소시켰음을 보여준다.
도 19는 상이한 CFTR 돌연변이를 갖는 인간 CF 샘플에 대한 세마가세스타트, 루마카프토 및 병용을 사용한 처리 효과를 보여준다. 세마가세스타트는 루마카프토의 존재 하에서 MCC의 퍼센트를 증가시키는데 효과적이며, 병용은 단독으로 적용될 때보다 일부 기증자에게 더 효과적일 수 있다.
도 20은 도 19의 건강한 환자 및 CF 기증자 1에 대한 전체 내강 세포 데이터 당 MCC의 정량화를 보여준다.
도 21은 분화 동안에만(ALI+0 내지 +21d) 세마가세스타트(LY45139)로 처리된 일차 건강한 및 낭포성 섬유증 기도 상피 세포에 대한 효과를 보여준다.
도 22는 건강한 및 CF 일차 인간 기도 상피 배양의 SEM을 나타내며, DAPT 처리 하에 형성된 다섬모 세포가 처리되지 않은 건강한 배양에서와 구별할 수 없음을 보여준다.
도 23은 성숙한 낭포성 섬유증 HNEC 배양물에서 DAPT 처리의 결과를 보여주며, GSI 처리가 성숙한 낭포성 섬유증 배양물에서 추가적인 다섬모 세포의 형성을 유도하는 반면, 처리되지 않은 배양물은 더 이상의 다섬모 세포를 분화시키지 않는다는 것을 입증한다.
도 24는 DAPT 및 고농도 및 저농도의 GSI LY45139, PF-03084014, RO-4929097 및 MK-0752로 분화(ALI+0 내지 +21d) 동안 처리된 HNEC의 결과를 보여준다.
도 25는 도 24에 도시된 데이터의 총 내강 세포 당 MCC의 정량화를 보여준다.
도 26은 LY45139, 엘렉사카프토(Elexcaftor)/테자카프토/이바카프토(또는 "ETI"), 또는 둘 모두로 처리된 CF 환자의 배양물에서 어싱 챔버에서 측정된 CFTR 단락 전류 활성의 측정치를 보여준다.
도 27은 MK04752, ETI 또는 둘 다로 처리된 CF 환자로부터의 배양물에서 어싱 챔버에서 측정된 CFTR 전류 활성의 측정치를 보여준다.
도 28은 MK04752, ETI, 또는 감소된 용량의 엘렉사카프토(ETI 조절제 병용의 E 성분)와의 조합으로 처리된 CF 환자의 배양물에서 어싱 챔버에서 측정된 CFTR 전류 활성의 측정치를 보여준다.
도 29는 분화 동안(ALI+0 내지 +21d)에만 DAPT로 처리된 HNEC에서 이오노사이트(ionocyte) 형성에 대한 GSI DAPT 처리의 결과를 보여준다.
도 30은 섬모 진동 주파수(CBF: ciliary beat frequency)의 GSI MK-0752 및 엘렉사카프토의 다양한 농도의 효과를 보여준다.
도 31은 DAPT로 처리된 HNE 대 처리되지 않은 대조군의 섬모 진동 주파수(CBF) 및 섬모 길이를 보여준다.
도 32는 ETI, 세마가세스타트 또는 둘 모두로 처리된 CF HNEC 배양물의 기도 표면 액체(ASL: airway surface liquid) 재흡수 특성을 보여준다.
도 33은 세포 배양물의 섬모 표면에 의한 점액 수송의 반사로서 라텍스 비드 운동의 현미경 이미지를 기록한 고속 비디오로부터 취한 이미지를 보여준다. 배양물은 비히클 대조군, ETI, 세마가세스타트(LY) 또는 두 치료를 병용하여 치료 중인 2명의 CF 기증자(F508del 동형접합체)의 HNEC였다.
도 34는 도 33에 도시된 배양물의 계산된 비드 운동을 보여준다.
도 2는 DAPT와 다양한 용량의 세마가세스타트로 처리된 HNEC의 전체 내강 세포에 대한 MCC의 비율을 도시한다.
도 3은 세마가세스타트의 복강 내(IP: intraperitoneal) 투여에 의해 생체 내에서 전신적으로 처리된 마우스의 기도 상피에서 비-섬모세포에 대한 MCC의 비율을 점수화하는 방법을 보여준다. 유사한 크기의 폐 절편의 기도가 모든 핵(빨간색; DAPI) 및 MCC 세포 fate (녹색; FoxJ1 및 파란색; 아세틸화 튜불린)에 대해 표지되었다. 맹검 해제 처리 조건 이전에 세포에 점수를 매기고 MCC의 퍼센트를 결정하였다. 그 밖에 FoxJ1::GFP를 지닌 야생형 마우스는 MCC의 점수화를 용이하게 하였다.
도 4는 세마가세스타트 및 비히클 대조군의 매일 전신(IP) 투여에 따른 9일, 24일 및 30일차의 체중을 보여준다.
도 5는 비히클 대조군과 함께 DAPT 및 저용량 및 고용량의 세마가세스타트로 3일 처리 후 7일차에 총 세포에 대한 MCC의 비율을 보여준다.
도 6은 비히클 대조군과 함께, 세마가세스타트로 3주간 처리한 후 31일차에 총 세포에 대한 MCC의 비율을 보여준다.
도 7은 증식(분화 전) 및 HNEC의 분화 동안 GSI 처리의 효과를 보여준다.
도 8은 도 7의 데이터의 총 내강 세포 당 MCC의 정량화를 보여준다.
도 9는 1주(ALI+30 내지 +37d) 또는 2주(ALI+30 내지 +44d) 동안 DAPT 및 세마가세스타트로 처리된, 성숙한(ALI+30d) HNEC에 대한 GSI 처리 지속기간의 효과를 보여준다.
도 10은 도 9의 데이터의 총 내강 세포 당 MCC의 정량화를 보여준다.
도 11은 정단(apical) 또는 기저(basal) 표면으로부터 분화하는 동안만의(ALI+0 내지 +21d) DAPT 및 세마가세스타트로 처리된 HNEC의 결과를 보여준다.
도 12는 도 11의 데이터의 총 내강 세포 당 MCC의 정량화를 보여준다.
도 13은 만성 기도 염증의 상피 배양 모델에서 세마가세스타트 및 DAPT 처리의 효과를 보여준다. 염증을 유도하기 위해 HNEC 배양물을 ALI+7에서 14까지 IL-13으로 처리하였다. DAPT 및 세마가세스타트는 대조군(왼쪽)에서 MCC의 퍼센트를 증가시킨다. IL-13 처리는 뮤신 양성 분비 세포의 퍼센트를 증가시키고 MCC의 퍼센트를 감소시킨다. 후속 DAPT 및 세마가세스타트 처리는 세포 조성을 구조(rescue)하여 MCC의 퍼센트를 증가시키고 뮤신 양성 분비 세포의 퍼센트를 감소시킨다.
도 14는 도 13의 데이터의 전체 내강 세포 당 MCC의 정량화를 나타낸다.
도 15는 ETI, 세마가세스타트 또는 둘 다로 처리된 배양의 대표적인 어싱 챔버(Ussingchamber) 추적(tracing)을 보여준다.
도 16은 야생형 및 CF 세포에서 세마가세스타트로 처리한 후 어싱 챔버 단락 전류(Isc)의 대표적인 추적을 보여준다.
도 17은 야생형 및 CF 세포에서 세마가세스타트로 처리한 후 어싱-챔버 Isc 반응을 보여준다. 2개의 야생형 대조군 샘플(WT)과 2개의 CF 환자 샘플(CF1; 희귀 대립유전자 조합 및 CF2; F508Δ 동형접합체)을 연구하였다. CFTR 전류 활성을 CFTR 억제제 반응에 의해 평가하였고 야생형 대조군과 CF 샘플 모두에서 비히클 대조군 전류만큼 크거나 더 큰 것으로 밝혀졌다. 값은 기준선 전류로 정규화된다.
도 18은 CFTR 조절제 루마카프토와 병용된 시험관 내 처리 하에, 세마가세스타트가 상이한 CFTR 돌연변이를 갖는 인간 CF 샘플에서 점액 생성을 감소시켰음을 보여준다.
도 19는 상이한 CFTR 돌연변이를 갖는 인간 CF 샘플에 대한 세마가세스타트, 루마카프토 및 병용을 사용한 처리 효과를 보여준다. 세마가세스타트는 루마카프토의 존재 하에서 MCC의 퍼센트를 증가시키는데 효과적이며, 병용은 단독으로 적용될 때보다 일부 기증자에게 더 효과적일 수 있다.
도 20은 도 19의 건강한 환자 및 CF 기증자 1에 대한 전체 내강 세포 데이터 당 MCC의 정량화를 보여준다.
도 21은 분화 동안에만(ALI+0 내지 +21d) 세마가세스타트(LY45139)로 처리된 일차 건강한 및 낭포성 섬유증 기도 상피 세포에 대한 효과를 보여준다.
도 22는 건강한 및 CF 일차 인간 기도 상피 배양의 SEM을 나타내며, DAPT 처리 하에 형성된 다섬모 세포가 처리되지 않은 건강한 배양에서와 구별할 수 없음을 보여준다.
도 23은 성숙한 낭포성 섬유증 HNEC 배양물에서 DAPT 처리의 결과를 보여주며, GSI 처리가 성숙한 낭포성 섬유증 배양물에서 추가적인 다섬모 세포의 형성을 유도하는 반면, 처리되지 않은 배양물은 더 이상의 다섬모 세포를 분화시키지 않는다는 것을 입증한다.
도 24는 DAPT 및 고농도 및 저농도의 GSI LY45139, PF-03084014, RO-4929097 및 MK-0752로 분화(ALI+0 내지 +21d) 동안 처리된 HNEC의 결과를 보여준다.
도 25는 도 24에 도시된 데이터의 총 내강 세포 당 MCC의 정량화를 보여준다.
도 26은 LY45139, 엘렉사카프토(Elexcaftor)/테자카프토/이바카프토(또는 "ETI"), 또는 둘 모두로 처리된 CF 환자의 배양물에서 어싱 챔버에서 측정된 CFTR 단락 전류 활성의 측정치를 보여준다.
도 27은 MK04752, ETI 또는 둘 다로 처리된 CF 환자로부터의 배양물에서 어싱 챔버에서 측정된 CFTR 전류 활성의 측정치를 보여준다.
도 28은 MK04752, ETI, 또는 감소된 용량의 엘렉사카프토(ETI 조절제 병용의 E 성분)와의 조합으로 처리된 CF 환자의 배양물에서 어싱 챔버에서 측정된 CFTR 전류 활성의 측정치를 보여준다.
도 29는 분화 동안(ALI+0 내지 +21d)에만 DAPT로 처리된 HNEC에서 이오노사이트(ionocyte) 형성에 대한 GSI DAPT 처리의 결과를 보여준다.
도 30은 섬모 진동 주파수(CBF: ciliary beat frequency)의 GSI MK-0752 및 엘렉사카프토의 다양한 농도의 효과를 보여준다.
도 31은 DAPT로 처리된 HNE 대 처리되지 않은 대조군의 섬모 진동 주파수(CBF) 및 섬모 길이를 보여준다.
도 32는 ETI, 세마가세스타트 또는 둘 모두로 처리된 CF HNEC 배양물의 기도 표면 액체(ASL: airway surface liquid) 재흡수 특성을 보여준다.
도 33은 세포 배양물의 섬모 표면에 의한 점액 수송의 반사로서 라텍스 비드 운동의 현미경 이미지를 기록한 고속 비디오로부터 취한 이미지를 보여준다. 배양물은 비히클 대조군, ETI, 세마가세스타트(LY) 또는 두 치료를 병용하여 치료 중인 2명의 CF 기증자(F508del 동형접합체)의 HNEC였다.
도 34는 도 33에 도시된 배양물의 계산된 비드 운동을 보여준다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, "점액 과다분비를 특징으로 하는 질환"은 질환의 적어도 하나의 병리가 정상 조건 하에 존재하는 양을 초과하여 상피 표면에 존재하는 점액으로 인한 질환을 의미한다. 과도한 점액이 일반적으로 존재하지 않는 작은 기도 통로에 위치하는 질환이 포함되며, 과도한 배상 세포 생성, 점액선의 비대, 감소된 MCC 또는 기타 부적절한 점액섬모 청소능으로 인한 것일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "유효량" 또는 "치료 유효량"은 원하는 치료 결과, 예를 들어 배상 세포 생산 감소 및/또는 다섬모세포를 생성을 증가시켜 점액섬모 청소능을 향상시키는 본 개시내용의 화합물의 양을 지칭한다. 본 발명의 맥락에서, 원하는 치료 결과는 이러한 환자의 폐에서 점액 생성을 감소시키거나 이러한 환자의 폐에서 점액 축적을 억제하는 것을 포함한다. 본 개시내용에 언급된 투여량은 지침이지만, 주치의는 예를 들어 질병의 중증도, 크기 및 신체 상태를 포함하는 환자의 특정 필요에 따라 용량을 조정할 수 있다.
"감마 세크레타제 억제제" 또는 "GSI"는 감마 세크레타제 효소를 억제 또는 조절하여 노치(Notch) 신호전달을 억제할 수 있는 분자를 의미한다. 예는 DAPT( N-[(3,5-디플루오로페닐)아세틸]-L-알라닐-2-페닐]글리신-1,1-디메틸에틸 에스터), 세마가세스타트, 아바가세스타트((2R)-2-[[(4-클로로페닐)설포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드)(www.tocris.com로부터 상업적으로 이용 가능), DBZ(N-[(1S)-2-[[(7S)-6,7-디히드로-5-메틸-6-옥소-5H-디벤즈[b,d]아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소에틸]-3,5-디플루오로벤젠아세트아미드)(www.tocris.com로부터 상업적으로 이용 가능), L-685,458((5S)-(tert-부톡시카보닐아미노)-6-페닐-(4R)-히드록시-(2R)-벤질헥사노일)-L-루시-L-페닐알라닌아미드)(www.tocris.com로부터 상업적으로 이용 가능), GS-1(일명 L-685458)(CAS 등록 번호 292632-98-5; WO0177144); BMS-906024(비스(플루오로알킬)-1,4-벤조디아제핀온; CAS 등록 번호 1401066-79-2), 크레니가스세스타트(일명 LY3039478)(문헌[Massard et al., "First-in-human study of LY3039478, a Notch signaling inhibitor in advanced or metastatic cancer," J Clin Oncol (2015) 33(15_suppl):2533]), MRK 560(N-[cis-4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)사이클로헥실]-1,1,1-트리플루오메탄설폰아미드)(www.tocris.com로부터 상업적으로 이용 가능), 니로가세스타트(일명 PF-03084014)((S)-2-((S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-3-일아미노)-N-(1-(2-m-에틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜타아미드; CAS 등록 번호는 865773-15-5임;(www.adooq.com로부터 상업적으로 이용 가능)), RO-4929097(RO4929097은 2,2-디메틸-N--((S)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,디아제핀-7-일)-N'-(2,-2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 지칭한다)를 포함한다. CAS 등록 번호는 847925-91-1)(www.adooq.com로부터 상업적으로 이용 가능), MK-0752(CAS No. 471905-41-6(www.medchemexpress.com)); 이타나프라세드(CAS No. 749269-83-8(www.medchemexpress.com)); LY-3056480(문헌[Samarajeewa, Anshula & Jacques, Bonnie & Dabdoub, Alain. (2019). Therapeutic Potential of Wnt and Notch Signaling and Epigenetic Regulation in Mammalian Sensory Hair Cell Regeneration. Molecular Therapy. 27. 10.1016/j.ymthe.2019.03.017]); 포스시클로피록스(디소듐 헵타히드레이트로 이용 가능함)(문헌[Patel, M.R., et al., Safety, dose tolerance, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of fosciclopirox (CPX-POM) in patients with advanced solid tumors. Journal of Clinical Oncology (2020) 38:6 suppl 518]); 타렌플루르빌(CAS No. 51543-40-9; (2R)-2-(3-플루오로-4-페닐페닐)프로파논산); EVP-0962(문헌[Rogers, K., et al., (2012). Modulation of γ-secretase by EVP-0015962 reduces amyloid deposition and behavioral deficits in Tg2576 mice. Molecular Neurodegeneration. 7. 61. 10.1186/1750-1326-7-61].; NIC5-15 ; E-2212 ; GSI-1 ; NGP-555 ; PF-0664867); 베가세스타트(일명 GSI-953)(5-클로로-N-[(1S)-3,3,3-트리플루오로-1-(히드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)프로필]-2-티오펜설폰아미드)(www.tocris.com); GSI-136(5-클로로-N-[(2S)-3-에틸-1-히드록시펜탄-2-일]티오펜-2-설폰아미드)(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/gsi-136); 및 BMS-708163(문헌[Gillman, KW et al, Discovery and Evaluation of BMS-708163, a Potent, Selective and Orally Bioavailable Gamma-Secretase Inhibitor. ACS Med. Chem. Lett. (2010) 1(3)120-124])이다. 또한, 문헌[Sekioka, R. et al., Discovery of N-ethylpyridine-2-carboxamide derivatives as a novel scaffold for orally active gamma secretase modulators. Bioorg. & Med. Chem., (2020) 28(1): 115132]을 참조한다. "카복사미드-기반 GSI"는 카복사미드기를 가진 GSI를 의미하며, 카복사미드 치환 및 DAPT와 같이 알려진 카복사미드-기반 GSI의 유도체에 의해 형성된 분자를 포함한다. 예는 DAPT(N-[(3,5-디플루오로페닐)아세틸]-L-알라닐-2-페닐]글리신-1,1-디메틸에틸 에스터), 세마가세스타트, 아바가세스타트((2R)-2-[[(4-클로로페닐)설포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드)(www.tocris.com로부터 상업적으로 이용 가능), DBZ(N-[(1S)-2-[[(7S)-6,7-디히드로-5-메틸-6-옥소-5H-디벤즈[b,d]아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소에틸]-3,5-디플루오로벤젠아세트아미드)(www.tocris.com로부터 상업적으로 이용 가능), L-685,458((5S)-(tert-부톡시카보닐아미노)-6-페닐-(4R)-히드록시-(2R)-벤질헥사노일)-L-루시-L-페닐알라닌아미드)(www.tocris.com로부터 상업적으로 이용 가능), BMS-906024(비스(플루오로알킬)-1,4-벤조디아제핀온; CAS 등록 번호 1401066-79-2), 크레니가스세스타트(일명 LY3039478)(문헌[Massard et al., "First-in-human study of LY3039478, a Notch signaling inhibitor in advanced or metastatic cancer," J Clin Oncol (2015) 33(15_suppl):2533]), MRK 560(N-[cis-4-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)사이클로헥실]-1,1,1-트리플루오메탄설폰아미드)(www.tocris.com로부터 상업적으로 이용 가능), 니로가세스타트(일명 PF-03084014)((S)-2-((S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-3-일아미노)-N-(1-(2-m-에틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜타아미드; CAS 등록 번호는 865773-15-5임;(www.adooq.com로부터 상업적으로 이용 가능)), RO-4929097(RO4929097은 2,2-디메틸-N--((S)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,디아제핀-7-일)-N'-(2,-2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 의미한다. CAS 등록 번호는 847925-91-1임)(www.adooq.com로부터 상업적으로 이용 가능) 및 BMS-708163(문헌[Gillman, KW et al, Discovery and Evaluation of BMS-708163, a Potent, Selective and Orally Bioavailable Gamma-Secretase Inhibitor. ACS Med. Chem. Lett. (2010) 1(3)120-124])을 포함한다. 또한 문헌[Sekioka, R. et al., Discovery of N-ethylpyridine-2-carboxamide derivatives as a novel scaffold for orally active gamma secretase modulators. Bioorg. & Med. Chem., (2020) 28(1): 115132]을 참조한다. GSI는 감마 세크레타제 억제 또는 조절 활성을 유지하는 임의의 염 형태, 다형체, 수화물, 유사체 또는 전구약물을 포함한다.
"치료하다", "치료", "예방하다", "예방", "억제하다" 및 상응하는 용어는 치료적 처치, 예방적 처치 및 대상체가 장애 또는 위험 인자를 발달시킬 위험을 감소시키는 것들을 포함한다. 치료는 장애 또는 상태의 완전한 치료를 필요로 하지 않으며 중증도의 감소, 증상의 감소, 상태 및/또는 질병의 진행을 늦추는 것과 같은 질병 수정 효과와 관련된 다른 위험 요소의 감소를 포함한다.
본 발명을 보다 상세하게 설명하기 전에, 본 발명은 설명된 특정 실시형태에 제한되지 않으며, 물론 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 또한 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 실시형태를 설명하기 위한 것이며 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥에서 달리 명시하지 않는 그 범위의 상한과 하한 사이의 하한 단위의 10분의 1까지의 각각의 중간 값과 그 언급된 범위의 임의의 다른 언급된 또는 중간 값은 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있고 또한 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 한계에 따라 본 발명 내에 포함된다. 명시된 범위가 한계 중 하나 또는 모두를 포함하는 경우, 포함된 한계 중 하나 또는 모두를 제외한 범위도 또한 본 발명에 포함된다.
특정 범위는 용어 "약"이 선행하는 수치 값과 함께 본원에 제시된다. "약"이라는 용어는 용어가 선행하는 정확한 숫자뿐만 아니라 용어가 선행하는 숫자에 가깝거나 대략적인 숫자에 대한 문자적 지원을 제공하기 위해 본원에서 사용된다. 어떤 숫자가 구체적으로 언급된 숫자에 가깝거나 대략적인지 여부를 결정할 때, 언급되지 않은 숫자에 가깝거나 근접한 숫자는 그것이 제시된 맥락에서 구체적으로 언급된 숫자와 실질적으로 동등한 것을 제공하는 숫자일 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 이제 대표적인 예시 방법 및 재료가 기술된다.
본원에 인용된 모든 간행물 및 특허는 마치 각각의 개별 간행물 또는 특허가 구체적이고 개별적으로 인용되어 포함되는 것으로 표시되고 간행물에 인용된 것과 관련된 방법 및/또는 재료를 개시하고 설명하는 것을 인용하여 포함하는 것처럼 본원에 인용되어 포함된다. 모든 간행물에 대한 인용은 출원일 이전의 공개를 위한 것이며 본 발명이 선행 발명으로 인해 그러한 간행물보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 제공된 공개일은 실제 공개일과 다를 수 있으므로 독립적으로 확인할 필요가 있다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다는 점에 유의한다. 청구범위는 임의의 선택적 요소를 배제하도록 작성될 수 있음을 추가로 주목한다. 이와 같이, 이러한 진술은 청구항 요소의 인용 또는 "부정적인" 제한의 사용과 관련하여 "오직", "단지" 등과 같은 배타적인 용어를 사용하기 위한 사전 근거 역할을 하기 위한 것이다.
본 개시내용을 읽을 때 당업자에게 명백한 바와 같이, 본원에 기술되고 예시된 각각의 개별적인 실시형태는 본 발명의 범주 또는 사상을 벗어나지 않고 임의의 다른 몇몇 실시형태의 특징과 쉽게 분리되거나 조합될 수 있는 별개의 구성요소 및 특징을 갖는다.
본 발명의 상세한 설명
감마 세크레타제 억제제
다양한 GSI가 알츠하이머병 및 암 적응증에 대한 잠재적인 임상 후보로 개발되었다. (문헌[Kreft et al, at 6171] 참조). DAPT는 가장 초기에 확인된 GSI 중 하나였다. DAPT의 변형으로 임상 후보가 유도되었다.
세마가세스타트는 ((2S)-2-히드록시-3-메틸-N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-[[(1S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-메틸-2-옥소-1H-3-벤즈아제핀-1-일]아미노]에틸]-부타미드이며, 초기에 알츠하이머병 치료를 위해 개발된 소분자 감마 세크레타제 억제제이다. (미국특허 제7,468,365호 참조). 세마가세스타트는 이수화물 및 적어도 2개의 무수물 형태를 포함하는 다수의 다형 형태로 존재하는 것으로 알려져 있다. (Id., 또한 미국특허 제8,299,059호 참조). 또한 문헌[Yi et al, DMD (2010) 38:554-565]; http://doi:10.1124/dmd.109.030841을 참조한다.
니로가세스타트(일명 PF-03084014)는 ((S)-2-((S)-5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-3-일아미노)-N-(1-(2-m-에틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜타아미드이며, 암 적응증에 대해 개발된 소분자 감마 세크레타제 억제제이다. 이는 히드로브로마이드 염으로서 이용 가능하며(www.medchemexpress.com), 고체 상태 형태로 존재한다. (미국특허 제 10,590,087호 참조). 문헌[Wei P, et al. Evaluation of selective gamma-secretase inhibitor PF-03084014 for its antitumor efficacy and gastrointestinal safety to guide optimal clinical trial design. Mol Cancer Ther. 2010 Jun;9(6):1618-28]; 및 문헌[Kumar, S., et al., Clinical Activity of the gamma-secretase inhibitor PF-03084014 in adults with desmoid tumors (aggressive fibromatosis). J. Clin Oncol. (2017) May 10;35(14):1561-1569]을 참조한다. 17명의 환자에게 6주기(18주) 동안 3주 주기로 하루에 두 번 50 mg을 경구 투여하였다.
MK-0752는 암 적응증에 대해 연구 중인 소분자 감마-세크레타제 억제제이다. 1상 임상 데이터는 문헌[Krop I, et al. Phase I pharmacologic and pharmacodynamic study of the gamma secretase (Notch) inhibitor MK-0752 in adult patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2012;30(19):2307-2313]에 기재되어 있다. 이 연구에서, MK-0752를 투여받은 103명의 환자 중, 21명의 환자는 450 및 600 mg을 1일 1회 지속적으로 투여받았다; 17명은 450 및 600 mg을 7일 중 3일의 간헐적 일정으로 투여받았다; 그리고 65명은 600, 900, 1,200, 1,500, 1,800, 2,400, 3,200, 및 4,200 mg을 주 당 1회 투여받았다. 가장 흔한 약물-관련 독성은 설사, 메스꺼움, 구토 및 피로였다. 독성은 일정에 따라 달라지며 주간 투여는 일반적으로 내약성이 좋은 것으로 간주되었다. 또한 문헌[Matthews et al, Journal of Chromatography B, 863 (2008) 36-45; https://doi:10.1016/j.jchromb.2007.12.025]을 참조한다.
RO-4929097은 암 적응증에 대해 연구 중인 소분자 감마 세크레타제 억제제이다. 예를 들어 문헌[Tolcher AW, Messersmith WA, Mikulski SM et al. Phase I study of RO4929097, a gamma secretase inhibitor of Notch signaling, in patients with refractory metastatic or locally advanced solid tumors. J Clin Oncol 2012; 30: 2348-2353]; 문헌[Wu et al, Journal of Chromatography B, 879 (2011) 1537-1543]을 참조한다. 이 연구에서, 환자는 두 가지 일정에 따라 경구로 RO4929097 용량을 증가시켰다: (A) 3주마다 2주 동안 매주 연속 3일; (B) 3주마다 연속 7일; 및 (C) 연속 일일 투약. 독성은 피로, 혈소판감소증, 발열, 발진, 오한 및 식욕부진을 포함한다. 이 연구는 RO4929097이 일정 A의 270 mg과 일정 B의 135 mg에서 내약성이 우수하다고 결론지었으며; 일정 C의 안전성은 충분히 평가되지 않았다.
크레니가스세스타트(일명 LY3039478)는 암 적응증에 대해 연구 중인 소분자 감마 세크레타제 억제제이다. 문헌[Yuen E., et al., Evaluation of the effects of an oral notch inhibitor, crenigacestat (Ly3039478), on QT interval, and bioavailability studies conducted in healthy subjects. Cancer Chemother PHarmacol. 2019 Mar;83(3):483-492]을 참조한다. 이 연구에서 크레니가세스타트는 건강한 대상체에게 25, 50 또는 75 mg의 단일 경구 투여량 또는 350 μg 13C15N2H-크레니가세스타트의 정맥 투여량으로 투여되었다.
알츠하이머병의 임상 3상 시험에서, 일일 100 mg과 140 mg을 투여한 세마가세스타트는 인지 상태를 개선하지 않았으며 최고 용량을 투여한 환자는 인지 능력이 현저하게 악화되었다. 세마가세스타트는 또한 피부암 및 감염을 포함한 더 많은 부작용과 관련이 있다. 문헌[Doody, R.S., et al., N Engl J Med 369;4: 341-350 (2013년 7월 25일)]. 초기 1상 연구에서는 14일 동안 일일 5 mg, 20 mg 또는 40 mg을 투여한 대상체가 위약과 유사한 이상 반응(adverse event)을 보인 반면, 일일 50 mg을 투여받은 대상체 7명 중 2명은 약물과 관련되었을 수 있는 이상 반응을 보고하였다. 문헌[Siemers E, Skinner M, Dean RA, et al. Safety, tolerability, and changes in amyloid beta concentrations after administration of a gamma-secretase inhibitor in volunteers. Clin Neuropharmacol. 2005;28(3):126-132].
노치(Notch)-신호전달이 수 많은 악성 종양에서 조절되지 않는다는 증거 때문에, GSI는 잠재적인 암 치료제, 단일 요법 또는 다른 약제와의 병용으로 개발되었다. 예를 들어 문헌[Takebe N, Nguyen D, Yang SX. Targeting notch signaling pathway in cancer: clinical development advances and challenges. Pharmacol Ther. 2014 Feb;141(2):140-9. doi: 10.1016/j.pharmthera.2013.09.005. Epub 2013 Sep 27]; 문헌[Shao H, Huang Q, Liu ZJ. Targeting Notch signaling for cancer therapeutic intervention. Adv Pharmacol. 2012;65:191-234. doi: 10.1016/B978-0-12-397927-8.00007-5]을 참조한다.
이제 저용량 GSI가 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료에 효과적이며, 이전에 이러한 부류의 분자와 관련된 부작용을 피하거나 최소화하면서 치료 활성을 허용하는 용량에서 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 본원에서 사용된 바와 같이, GSI의 "저용량"은 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환을 치료하는데 효과적인 양을 지칭하며, 점액 과다분비를 특징으로 하지 않는 신경퇴행성 장애, 종양학 장애 또는 호흡기 질환을 앓고 있는 환자에게 투여하기에 적합한 GSI 용량과 비교할 때 더 낮은 용량이다. 예를 들어, 저용량은 마이크로몰 이하 범위에서 최고 혈장 수준을 산출하는 용량이다. 저용량의 GSI는 일일 1회 용량, 일일 다회 용량(예를 들어, 하루에 2 또는 3회 용량), 간헐적 또는 매주 투여될 수 있으며, 투여 요법은 투여 형태에 따라 달라질 수 있고(예를 들어, 즉시 방출 또는 제어 방출), 환자의 필요에 따라 투여 요법이 달라질 수 있음을 이해할 것이다. 투여는 연장된 기간 동안 간헐적으로 이루어질 수 있거나, 제한된 시간 동안 투여될 수 있으며, 환자의 의료 제공자가 결정하는 경우 및 그 정도까지 투여를 반복할 수 있다. 예를 들어, GSI는 1, 3, 5, 7, 10, 14, 18, 21, 24, 28 또는 30일 동안 매일 제공된 다음, 중단될 수 있다. 일부 실시형태에서, GSI는 3일 마다, 또는 매주와 같이 간헐적으로 투여된다. 본원에서 일일 투여량에 대한 언급은 매일 이외의 투여 요법에 의해 달성될 수 있으며, 예를 들어, 35 mg의 주간 투여량은 5 mg/일의 일일 투여량에 상응할 것임을 이해할 것이다. 마찬가지로, 데포(depots) 또는 패치 제형과 같은 서방형 제형은 당업계에 공지되어 있으며 본원에 기재된 일일 용량과 동등한 용량을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 필요한 경우 GSI 투여 요법이 반복될 수 있다.
예를 들어, 각각의 GSI 세마가세스타트, 니로가세스타트(PF-03084014), RO-4929097 및 MK-0752는, 인간 비강 상피 세포에 나노몰 범위로 투여될 때 노치(Notch) 신호전달 차단, MCC로의 분화 유도, 과도한 배상 세포 점액 분비와 관련된 상태를 구제하는데 효과적이다. 따라서, 상대적으로 낮은 전신 수준의 GSI는 고용량에서 관찰되는 이상 반응을 피하거나 최소화하면서 점액 과다분비와 관련된 호흡기 질환에 효과적인 치료를 제공할 수 있다.
또한 CFTR 조절제와 병용하여 투여된 GSI는 낭포성 섬유증 세포-기반 모델 시스템(환자의 일차 세포)에서 상피 세포 기능장애를 교정하는데 효과적이며, 특정 일반적인 개념과 달리, 실제로 병용이 CFTR 이온 채널 기능 및 상피 세포 교정 개선에서 상승적일 수 있음이 밝혀졌다. 예를 들어, 다양한 GSI는 이제 CFTR 이온 채널을 방해하지 않고 낭포성 섬유증 기도 상피 세포에서 CFTR 이온 채널에 대한 CFTR 조절제의 효과를 억제하지 않는 것으로 나타났다. 놀랍게도, GSI 치료는 CFTR 조절제 약물과 동일한 정도로 CF 세포의 기도 표면 액체(ASL) 재흡수를 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 추가 증거는 GSI 치료가 CFTR 조절제 치료와 상승작용이 있을 수 있으므로 약물 중 하나 또는 두 약물의 용량을 감소시킬 수 있는 잠재력을 허용하고 각각의 잠재적인 독성을 추가로 감소시킬 수 있음을 시사한다.
GSI는 경구 고형 투여, 경구 액제, 주사, 경피 패치 및 흡입을 포함하나 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 약제학적 투여 형태에 의해 투여될 수 있다. 투여 형태는 대상체에게 투여를 용이하게 하고 저장 안정성을 유지하기 위해 부형제 및 기타 화합물과 함께 제형화될 수 있다. 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences"(Mack Publishing Co., Easton, PA)]을 참조한다. 경구용 약학 제형은 정제, 미니정제, 펠릿, 과립, 캡슐, 젤, 액체, 시럽 및 현탁액을 포함한다. 바람직하게는, GSI는 전형적으로 경구 고형 투여를 통해 경구로 투여되지만, 소아 및 노인 환자와 같이 정제 및 캡슐에 어려움이 있는 특정 집단에게는 경구 액체가 바람직할 수 있다. 경구 투여 형태는 즉시 방출형 또는 제어 방출형일 수 있다.
세마가세스타트의 정제 형태는 당업계에 공지되어 있다. (미국특허 제8,299,059호 참조). 세마가세스타트의 경구 투여 시, 반감기는 약 2.5시간인 것으로 보고되었다. 따라서, 본 발명의 일 실시형태에서, 세마가세스타트는 즉시 방출 제형으로 제공될 수 있다. 즉시 방출 세마가세스타트는 1일 1회 투여하거나 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 투여할 수 있는 1일 다회 투여량으로 나누어 제공될 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 세마가세스타트는 연장 방출 제형으로 제공된다. 연장 방출 제형은 일일 투여를 줄임으로써 환자의 편의를 제공할 수 있으며, 환자 순응도를 향상시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 제어 방출 제형은 혈청 최고점 및 최저점을 감소시키는 데 유용할 수 있으며, 이로써 이상 반응을 잠재적으로 감소시킬 수 있다.
경구 제어 방출 제형은 당업계에 공지되어 있고 지속 방출, 연장 방출, 지연 방출 및 박동성 방출 제형을 포함한다. 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences"(Mack Publishing Co., Easton, PA)]을 참조한다. 활성제는 친수성 또는 겔화제, 소수성 매트릭스, 지질 또는 왁스 매트릭스 및 생분해성 매트릭스를 포함하는 투여 형태로부터 약물의 느린 방출을 갖는 하나 이상의 중합체를 갖는 매트릭스 제형으로 제형화될 수 있다. 활성제는 예를 들어 불활성 당 코어를 갖는 비드 형태로 제형화될 수 있고, 확산에 의해 활성제의 방출을 지연시키거나 느리게 하기 위해 공지된 부형제로 코팅될 수 있다. 장용 코팅은 투여 형태가 위의 낮은 pH 환경에서 소장의 보다 높은 pH 환경으로 통과할 때까지 활성제의 방출을 지연시키는 데 사용하기 위해 당업계에 공지되어 있으며, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP: cellulose acetate phthalate), 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP: polyvinyl acetate phthalate), 셸락, 소듐 알지네이트, 및 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, GSI는 세마가세스타트, 아바가세스타트, GS-1, DBZ, L-685,458, BMS-906024, 크레니가스세스타트, MRK 560, 니로가세스타트, RO-4929097, MK-0752, 이타나프라세드, LY-3056480, 포스시클로피록스, 타렌플루르빌, 및 베가세스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, GSI는 세마가세스타트, 니로가세스타트, MK-0752, RO-492907, 또는 크레니가세스타트로부터 선택된다. 일 실시형태에서, GSI는 세마가세스타트이다.
일부 실시형태에서, 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 약 일일 약 0.1 mg 내지 약 50 mg 세마가세스타트를 전신적으로 투여하는 단계를 포함하는 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료 방법이 제공되며 상기 세마가세스타트의 경구 투여는 이러한 환자의 폐에서의 점액 감소 또는 이러한 환자의 폐에서의 점액 축적 억제에 효과적이다. 바람직하게는, 세마가세스타트는 일일 약 0.5 mg 내지 약 40 mg, 또는 일일 약 0.5 mg 내지 약 30 mg, 가장 바람직하게는 일일 약 0.5 mg 내지 약 20 mg, 또는 일일 0.5 mg 내지 약 10 mg의 투여량으로 전신적으로 투여된다. 예를 들어, 세마가세스타트는 일일 약 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg 또는 50 mg으로 투여될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 일일 약 5 ㎍ 내지 약 1 mg/kg, 바람직하게는 일일 약 50 내지 약 100 ㎍/kg 세마가세스타트를 전신적으로 투여하는 단계를 포함하는 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 실시형태에서, 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 세마가세스타트를 전신적으로 투여하는 단계를 포함하는 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료 방법이 제공되며, 상기 환자의 세마가세스타트 혈장 농도는 다중 용량 투여 후 정상 상태에서 1220 ng·hr/mL 미만의 AUC(곡선 하 면적)를 포함하며 상기 세마가세스타트의 전신 투여는 이러한 환자의 폐에서의 점액 감소 또는 이러한 환자의 폐에서의 점액 축적 억제에 효과적이다. 일부 실시형태에서, 다중 용량 투여 시, 상기 환자의 정상 상태 세마가세스타트 혈장 농도는 1220 ng·hr/mL 미만, 600 ng·hr/mL 미만, 또는 250 ng·hr/mL 미만의 AUC를 포함한다.
일부 실시형태에서, 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 일일 약 0.1 mg 내지 약 50 mg 니로가세스타트를 전신적으로 투여하는 단계를 포함하는 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료 방법이 제공되며 상기 세마가세스타트의 경구 투여는 이러한 환자의 폐에서의 점액 감소 또는 이러한 환자의 폐에서의 점액 축적 억제에 효과적이다. 일부 실시형태에서 니로가세스타트는 일일 약 0.5 mg 내지 약 40 mg, 또는 일일 약 0.5 내지 약 30 mg, 또는 일일 약 0.5 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 전신적으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 일일 약 8 ㎍ 내지 약 0.9 mg/kg, 바람직하게는 일일 약 10 내지 약 300 ㎍/kg 니로가세스타트를 전신적으로 투여하는 단계를 포함하는 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 일일 0.1 mg 내지 약 20 mg RO-4929097을 전신적으로 투여하는 단계를 포함하는 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료 방법이 제공되며 상기 RO-4929097의 경구 투여는 이러한 환자의 폐에서의 점액 감소 또는 이러한 환자의 폐에서의 점액 축적 억제에 효과적이다. 일부 실시형태에서 RO-4929097은 일일 약 0.1 내지 약 10 mg, 또는 일일 약 0.5 mg 내지 약 10 mg, 또는 일일 약 0.1 mg 내지 약 5 mg의 투여량으로 전신적으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 일일 약 5 ㎍ 내지 약 0.4 mg/kg, 바람직하게는 일일 약 50 내지 약 100 ㎍/kg RO-4929097을 전신적으로 투여하는 단계를 포함하는 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 일일 약 0.1 mg 내지 약 40 mg MK-0752를 전신적으로 투여하는 단계를 포함하는 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료 방법이 제공되며 상기 MK-0752의 경구 투여는 이러한 환자의 폐에서의 점액 감소 또는 이러한 환자의 폐에서의 점액 축적 억제에 효과적이다. 일부 실시형태에서, MK-0752는 일일 약 0.1 내지 약 30 mg, 또는 일일 약 0.1 mg 내지 약 20 mg, 가장 바람직하게는 일일 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 범위의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 일일 약 2.5 ㎍ 내지 약 0.6 mg/kg, 바람직하게는 일일 약 2.5 내지 약 500 ㎍/kg MK-0752를 전신적으로 투여하는 단계를 포함하는 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환은 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 원발성 섬모 운동이상증, 만성 기관지염, 천식, 특발성 및 이차성 기관지 확장증, 폐쇄성 세기관지염, 특발성 폐 섬유화증 및 기타 섬유성 폐 장애 및 만성 호흡기 장애의 악화 및 급성 감염에 대한 반응에서 점액 축적을 포함하는 호흡기 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 호흡기 질환은 낭포성 섬유증이다. 다른 실시형태에서, 호흡기 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환이다.
일부 실시형태에서, GSI는 흡입에 의해 투여된다. 바람직한 실시형태에서, GSI는 경구 투여에 의해 투여된다. 일 실시형태에서, GSI는 즉시 방출 고체 경구 투여 형태로 제공된다. 또 다른 실시형태에서, GSI는 제어 방출 고체 경구 투여 형태로 제공된다. 추가의 실시형태에서, GSI는 액체 투여 형태로 제공된다. 추가의 실시형태에서, GSI는 흡입 투여 형태로 제공된다.
낭포성 섬유증 병용 요법
CFTR 조절제 약물은 낭포성 섬유증 치료에 상당한 발전을 가져왔다. 그러나 낭포성 섬유증으로 인해 폐 상피에 발생하는 손상은 다루지 않는다. 또한, CFTR 조절제는 특정 CFTR 조절제 약물에 의해 처리되는 특정 CFTR 돌연변이를 갖는 환자에서 사용하는 것으로 제한된다.
기능적 CFTR을 가장 잘 발현하는 세포 유형 또는 유형들은 정의되지 않았다. 이오노사이트라는 희귀한 세포 유형이 CFTR 발현의 주요 공급원일 수 있으며 따라서 활성일 수 있다고 제안되었다. 문헌[Plasschaert, L.W., et. al., A single-cell atlas of the airway epithelium reveals the CFTR-rich pulmonary ionocyte. Nature (2018) 560: 377-381; https://doi.org/10.1038/s41586-018-0394-6.]. 또한, 노치(Notch) 억제 시 이오노사이트 집단이 감소할 것으로 예상되고 CFTR 활성도 마찬가지로 감소할 것으로 제안되었다. (동일 문헌 380). 더 최근에 발표된 다른 데이터는 다양한 세포 유형이 다양한 수준의 CFTR을 발현함을 시사한다. 문헌[Carraro, G., et al., Nat. Med. (2021) May;27(5):806-814. Doi: 10.1038/s41591-021-01332-7.Epub 2021 May 5]. CFTR 활성에 대한 GSI 간섭에 대한 발표된 주장과 달리, 이제 GSI 처리가 CFTR 활성을 감소시키지 않는다는 것이 밝혀졌다. 오히려, 놀랍게도 GSI 처리는 섬모 진동 주파수(CBF)와 CFTR 조절제 약물과 같은 정도로 CF 세포의 점액 수송을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 추가 증거는 GSI 처리가 CFTR 조절제 처리와 상승작용이 있을 수 있으므로 약물 중 하나 또는 두 약물의 용량을 감소시킬 수 있는 잠재력을 허용하고 각각의 잠재적인 독성을 추가로 감소시킬 수 있음을 시사한다.
따라서, 본 발명의 방법은 MCC의 분화 및 점액 분비 세포의 감소를 촉진하고, 개선된 점액섬모 청소능을 가능하게 함으로써 점액 과다분비(및 종종 감염)를 유발하는 낭포성 섬유증 기도 및 기타 상피 세포에 존재하는 기능장애를 다룬다. GSI의 투여는 기저 질환을 일으키는 CFTR 돌연변이에 관계없이 낭포성 섬유증에서 상피 기능을 향상시킬 수 있다. 따라서, 낭포성 섬유증의 치료에서, GSI는 단독으로 또는 임의의 CFTR 조절제 또는 CFTR 조절제의 병용과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 낭포성 섬유증 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 GSI 및 CFTR 조절제를 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 치료 방법이 제공된다. GSI는 CFTR 조절제 전에, 그 후에 또는 동시에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, GSI는 CFTR 조절제를 복용하는 환자에게 경구로 투여된다. GSI는 단일 치료 과정으로 제공될 수 있거나 CFTR 조절제 투여 요법과 병용하여 간헐적으로 제공될 수 있다.
예를 들어, CFTR 조절제는 매일 투여될 수 있고 GSI는 1, 3, 5, 7, 10, 14, 18, 21, 24, 28 또는 30일 동안 매일 투여된 다음 중단될 수 있다. 일부 실시형태에서, GSI는 3일 마다, 또는 매주와 같이 간헐적으로 투여된다. 본원에서 일일 투여량에 대한 언급은 매일 이외의 투여 요법에 의해 달성될 수 있으며, 예를 들어, 35 mg의 주간 투여량은 5 mg/일의 일일 투여량에 상응할 것임을 이해할 것이다. 마찬가지로, 데포(depots) 또는 패치 제형과 같은 서방형 제형은 당업계에 공지되어 있으며 본원에 기재된 일일 용량과 동등한 용량을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 필요한 경우 GSI 투여 요법이 반복될 수 있다. 일부 실시형태에서, GSI는 세마가세스타트, 니로가세스타트, MK-0752, RO-492907, 또는 크레니가세스타트로부터 선택된다. 일 실시형태에서, GSI는 세마가세스타트이다.
본 발명에서 유용한 CFTR 조절제는 CFTR 강화제, 교정제, 조기 정지 코돈 억제제, 증폭제 및 이들의 조합을 포함한다. 현재 판매되고 있는 CFTR 조절제는 이바카프토, 루마카프토, 테자카프토 및 엘렉사카프토 및 조합을 포함한다. 이바카프토는 KALYDECO와 같이 정제 또는 과립 형태로 판매된다. (미국특허 제7,495,103호 및 제8,754,224호 참조). 이바카프토 및 테자카프토는 SYMDEKO로 판매된다. (미국특허 제7,745,789호; 제7,776,905호; 제8,623,905호 및 제10,239,867호 참조). 루마카프토 및 이바카프토의 조합이 ORKAMBI로 판매된다. (미국특허 제8,507,534호 및 제10,597,384호 참조). 엘렉사카프토, 이바카프토 및 테자카프토의 조합("ETI")이 TRIKAFTA로 판매된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 추가 CFTR 조절제가 개발되고 있다. (예를 들어 미국특허 제10,647,717호; 제10,604,515호;제10,568,867호; 제10,428,017호; 제10,399,940호; 제10,259,810호; 제10,118,916호; 제9,895,347호; 제10,550,106호; 제10,548,878호; 제10,392,378호; 제10,494,374호; 제10,377,762호; 제10,450,273호; 제9,890,149호 및 제10,258,624호 참조).
본 발명의 실시형태에서, 치료 유효량의 GSI 및 CFTR 조절제의 투여에 의한 낭포성 섬유증 치료 방법이 제공된다. 또 다른 실시형태에서, CFTR 조절제가 투여되었거나 CFTR 조절제의 투여를 필요로 하는 환자에게 GSI가 전신적으로 투여되는 낭포성 섬유증 치료 방법이 제공된다. GSI는 CFTR 조절제의 투여와 동시에, 이전에 또는 이후에 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, GSI는 CFTR 조절제 투여 요법과 병용하여 간헐적으로 제공된다.
일 실시형태에서, CFTR 조절제가 투여되었거나 CFTR 조절제의 투여를 필요로 하는 환자에서의 낭포성 섬유증 치료 방법이 제공되며, 이는 일일 약 0.1 mg 내지 약 50 mg 세마가세스타트를 이러한 환자에 전신적으로 투여하는 단계를 포함하며 상기 세마가세스타트의 경구 투여는 이러한 환자의 폐에서의 점액 감소 또는 이러한 환자의 폐에서의 점액 축적 억제에 효과적이다. 일부 실시형태에서, 세마가세스타트는 일일 약 0.5 mg 내지 약 40 mg의 투여량으로 전신적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 세마가세스타트는 일일 약 0.5 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 투여된다.
일 실시형태에서, CFTR 조절제를 복용하는 환자에서의 낭포성 섬유증 치료 방법이 제공되며 이는 이를 필요로 하는 환자에게 세마가세스타트를 일일 약 5 ㎍ 내지 1 mg/kg, 바람직하게는 일일 약 50 내지 100 ㎍/kg으로 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 세마가세스타트는 CFTR 조절제를 복용하는 환자에게 경구로 제공되며 상기 환자의 세마가세스타트 혈장 농도는 다중 용량 투여 후 정상 상태에서 1220 ng·hr/mL 미만의 AUC(곡선 하 면적)를 포함하며, 상기 세마가세스타트의 전신 투여는 이러한 환자의 폐에서의 점액 감소 또는 이러한 환자의 폐에서의 점액 축적 예방에 효과적이다. 일부 실시형태에서, 다중 용량 투여 시, 상기 환자의 정상 상태 세마가세스타트 혈장 농도는 1220 ng·hr/mL 미만, 600 ng·hr/mL 미만, 또는 250 ng·hr/mL 미만의 AUC를 포함한다. 정상 상태 세마가세스타트 수준은 치료 유효량의 세마가세스타트의 투여 약 1주 또는 약 2주 또는 그 이상 후에 결정될 수 있다.
일부 실시형태에서, CFTR 조절제가 투여되었거나 CFTR 조절제의 투여를 필요로 하는 환자에서의 낭포성 섬유증 치료 방법이 제공되며, 이는 일일 약 0.1 mg 내지 약 50 mg 니로가세스타트를 이를 필요로 하는 환자에게 전신적으로 투여하는 단계를 포함하며 상기 니로가세스타트의 경구 투여는 이러한 환자의 폐에서의 점액 감소 또는 이러한 환자의 폐에서의 점액 축적 억제에 효과적이다. 일부 실시형태에서 니로가세스타트는 일일 약 0.5 mg 내지 약 40 mg, 또는 일일 약 0.5 내지 약 30 mg, 또는 일일 약 0.5 mg 내지 약 20 mg의 투여량으로 전신적으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, CFTR 조절제를 복용하는 환자에서의 낭포성 섬유증 치료 방법이 제공되며, 이는 일일 약 8 ㎍ 내지 약 0.9 mg/kg, 바람직하게는 일일 약 10 내지 약 300 ㎍/kg 니로가세스타트를 이를 필요로 하는 환자에게 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, CFTR 조절제를 복용하는 환자에서의 낭포성 섬유증 치료 방법이 제공되며, 이는 일일 약 0.1 mg 내지 약 20 mg RO-4929097을 이를 필요로 하는 환자에게 전신적으로 투여하는 단계를 포함하며 상기 RO-4929097의 경구 투여는 이러한 환자의 폐에서의 점액 감소 또는 이러한 환자의 폐에서의 점액 축적 억제에 효과적이다. 일부 실시형태에서 RO-4929097은 일일 약 0.1 내지 약 10 mg, 또는 일일 약 0.5 mg 내지 약 10 mg, 또는 일일 약 0.1 mg 내지 약 5 mg의 투여량으로 전신적으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, CFTR 조절제를 복용하는 환자에서의 낭포성 섬유증 치료 방법이 제공되며, 이는 일일 약 5 ㎍ 내지 약 0.4 mg/kg, 바람직하게는 일일 약 50 내지 약 100 ㎍/kg RO-4929097을 이를 필요로 하는 환자에게 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, CFTR 조절제를 복용하는 환자에서의 낭포성 섬유증 치료 방법이 제공되며, 이는 일일 약 0.1 mg 내지 약 40 mg MK-0752를 이를 필요로 하는 환자에게 전신적으로 투여하는 단계를 포함하며 상기 MK-0752의 경구 투여는 이러한 환자의 폐에서의 점액 감소 또는 이러한 환자의 폐에서의 점액 축적 억제에 효과적이다. 일부 실시형태에서, MK-0752는 일일 약 0.1 내지 약 30 mg, 또는 일일 약 0.1 mg 내지 약 20 mg, 가장 바람직하게는 일일 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 범위의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, CFTR 조절제를 복용하는 환자에서의 낭포성 섬유증 치료 방법이 제공되며, 이는 일일 약 2.5 ㎍ 내지 약 0.6 mg/kg, 바람직하게는 일일 약 2.5 내지 약 500 ㎍/kg MK-0752를 이를 필요로 하는 환자에게 전신적으로 투여하는 단계를 포함한다
바람직하게는, GSI는 경구 투여로 제공된다. GSI는 즉시 방출 경구 투약 형태로서, 또는 제어 방출 경구 투약 형태로서 제공될 수 있다.
일반적으로, 예를 들어 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 방법에 의해 치료되는 인간 대상체는 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환에 걸린 것으로 진단된 대상체이다. 일부 예에서, 대상체가 걸린 것으로 진단되는 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환은 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 원발성 섬모 운동이상증, 만성 기관지염, 천식, 특발성 및 이차성 기관지 확장증, 폐쇄성 세기관지염, 특발성 폐 섬유화증 및 기타 섬유성 폐 장애 및 만성 호흡기 장애의 악화, 및 급성 감염에 대한 반응에서 점액 축적을 포함하는, 호흡기 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 낭포성 섬유증에 걸린 것으로 진단된 대상체이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 만성 폐쇄성 폐 질환에 걸린 것으로 진단된 대상체이다.
하기 실시예는 설명을 위해 제공되며 제한하지 않는다.
실시예
실시예 1: GSI를 사용한 HNEC의 치료
공기-액체 접면(ALI: Air-Liquid Interface) 배양을 문헌[Vladar EK, Nayak JV, Milla CE, Axelrod JD]에 기술된 바와 같이 준비하였다. 기도 상피 항상성과 평면 세포 극성 신호는 다섬모 세포 분화에 의존한다. 문헌[JCI Insight. 2016;1(13);e88027]. 인간 비강 상피 세포(HNEC)를 스탠포드 병원(Stanford Hospital)에서 인간 부비동 상피 칫솔질 또는 내시경 부비동 수술을 받는 환자로부터 얻은 조직으로부터 생성하였고 Vladar 등에 기술된 바와 같이 배양하였다.
배양물을 다양한 용량의 세마가세스타트로 처리하였다. DAPT(Abcam)를 GSI 활성에 대한 양성 대조군으로서 사용하였다(0.5 ㎍). 섬모 및 상피 접합부를 표시하기 위해 배양물을 항-아세틸화된 α-튜불린(녹색) 및 ECAD(적색) 항체를 사용하여 ALI+21d에 표지하였다. 도 1에 도시된 결과는 세마가세스타트로 처리된 HNEC의 용량 반응을 보여주고, 세마가세스타트의 나노몰 농도로 MCC로의 효과적인 전환을 보여준다.
ECAD를 사용하여, 본 발명자는 총 세포 수를 계수하였고, 항-아세틸화된 α-튜불린을 사용하여 MCC의 수를 계수하였다(본 발명자의 초점은 "기능적인" MCC에 있었기 때문에 발생할 수 있지만 아직 섬모를 만들지 않은 미성숙 MCC는 포함시키지 않았음). 비율은 MCC 수/총 내강 세포로 정의하였다. 단일 공여자의 5개 배양 복제물에서 하나의 대표 이미지에 대해 계수를 수행하였다. 도 2에 표시된 결과는 500 nM에서 31.25 nM 범위의 용량에서 1 μM DAPT와 세마가세스타트가 모두 이 비율에서 상당한 증가를 나타냄을 보여준다(사후 Dunnett의 다중 비교 테스트를 사용한 ANOVA에 의해 모두 p<0.01).
유효 세마가세스타트 용량은 인간 알츠하이머병 실험에 사용된 용량보다 2배 초과로 낮다.
실시예 2:
생체 내
마우스 모델
10 내지 40주령의 매칭된 수컷 및 암컷 Foxj1-GFP 마우스에 세마가세스타트 또는 비히클을 복강 내로(IP) 투여하였다. 첫 번째 실험에서, 세마가세스타트를 3일 동안 1일 2회 0.1 mg/kg 및 1 mg/kg으로 투여하였고 비히클 단독과 비교하였다. 마우스를 7일차에 희생시켰다. 도 3은 기도 세포 조성의 평가 방법을 보여준다. 대략 비슷한 크기에서, PFA-고정 기도, 핵(적색; DAPI)은 MCC(녹색; GFP) 또는 비-섬모 세포(GFP 없음)로 점수를 매겼다. 아세틸화된 튜불린(파란색)은 섬모를 표시한다. 점수를 매기기 전에 처리군에 대해 샘플을 맹검하였다. 도 5는 저용량과 고용량 모두에서 전신(IP) 세마가세스타트 치료 3일 후 섬모 세포와 비-섬모 세포의 비율 증가를 보여준다.
두 번째 실험에서는, 비히클과 세마가세스타트를 1 mg/kg의 세마가세스타트 용량으로 3주 동안 주 당 연속 5일 동안 하루에 한 번 투여하였다. 대규모 알츠하이머병 실험을 포함한 여러 GSI 임상 실험에서 관찰된 중요한 독성은 위장 독성이었다. GI 독성의 대리 측정으로, 실험 전반에 걸쳐 체중을 모니터링하였다. 체중을 1일, 9일, 24일 및 30일에 측정하였고 마우스를 31일에 희생시켰다. 어떤 군에서도 사망이나 질병 영향이 관찰되지 않았다. 도 4는 9일, 24일 및 30일차의 체중을 나타내며 비히클 대조군과 비교하여 처리군에서 유의미한 차이가 없음을 입증한다. 도 6은 전신(IP) 세마가세스타트 3주 후 섬모 세포와 비-섬모 세포의 비율이 크게 증가한 것을 보여준다.
3일 치료에서, 고용량이 통계적 유의성에 도달하는 용량 반응 경향이 관찰되었다(도 5). 1일 1회 고용량에서 3주간의 치료 반응은 매우 유의하였다(도 6).
실시예 3: 분화 및 성숙한 기도 상피에서 처리 시기에 대한 다섬모 세포 형성의 의존성.
일차 인간 기도 상피 세포를 i) 증식 동안에만(ALI-5 내지 -1d), ii) 분화 동안에만(ALI+0 내지 +21d) 또는 iii) 전체 배양 기간 동안 지속적으로 DAPT 및 LY45139로 처리한 다음, ALI+21d에 항-아세틸화된 α- 튜불린(녹색) 및 ECAD(적색) 항체로 표지하였다. 다섬모 세포 분화(분화만 및 연속 처리) 동안 GSI 처리는 MCC 세포 수를 증가시켰다. 도 7에 표시된 결과는 증식 동안 GSI 처리가 분화에만 영향을 미치지 않았으며, 후속 분화 또는 전체 상피 구조에 해로운 영향을 미치지 않았음을 보여준다. 도 8은 도 7에 표시된 데이터의 정량화(총 내강 세포 당 MCC)을 보여준다.
성숙한 (ALI+30d) 일차 인간 기도 상피 세포를 1주(ALI+30 내지 +37d) 또는 2주(ALI+30 내지 +44d) 동안 DAPT 및 세마가세스타트로 처리한 다음, 항-아세틸화된 α- 튜불린(녹색) 및 ECAD(적색) 항체로 표지하였다. 도 9에 표시된 결과는 GSI 처리가 성숙한 배양에서 추가의 다섬모 세포 형성을 유도한 반면, 비처리된 배양은 더 이상 다섬모 세포를 분화하지 않는다는 것을 보여준다. 도 10은 도 9에 제시된 데이터의 정량화를 보여준다.
일차 인간 기도 상피 세포를 정단 또는 기저 표면으로부터 분화 동안에만(ALI+0 내지 +21d) DAPT 및 LY45139로 처리한 다음, ALI+21d에 항-아세틸화된 α- 튜불린(녹색) 및 ECAD(적색) 항체로 표지하였다. 도 11에 제시된 결과는 GSI 처리가 정단 및 기저 적용 둘 모두를 통해 섬모화된 세포 형성을 유도함을 보여준다. 정단 처리는 공기-액체 접면을 제거하며, 이는 GSI 처리에 의해 부분적으로 구조되는 처리되지 않은 배양에서 열악한 상피 구조 및 다섬모 세포 분화를 초래한다. 도 12는 도 11에 표시된 데이터의 정량화를 보여준다. 이러한 결과는 전신 노출과 흡입 노출 모두 생체 내에서 효과적일 가능성이 있음을 시사한다.
결과는 분화 동안 또는 분화 후 처리가 총 세포에 대한 MCC의 비율을 증가시킨다는 것을 보여준다. 증식 동안(분화 이전)의 처리는 유익하거나 유해한 명백한 효과가 없다.
실시예 4: IL-13 유도 만성 염증 모델
ALI 배양에 IL-13을 투여하면 배상 세포 과형성을 유도하며 이는 유용한 만성 염증 모델이다. ALI HNEC 배양을 Vladar 등에 기술된 바와 같이 준비하였다. ALI 배양물을 7 내지 14일차에 Il-13의 투여로 및 투여 없이 처리하였다. DAPT(1 μm), 세마가세스타트(125 nm) 또는 비히클 대조군을 14 내지 21일차에 투여하였다. PFA-고정된 배양물을 Muc5AC(적색; 뮤신 생산 분비 세포), 아세틸화된 튜불린(녹색; MCC) 및 E-카데린(세포 경계를 나타내기 위한 파란색)에 대해 염색하였다.
도 13은 만성 염증의 ALI 모델에서 세마가세스타트 및 DAPT 치료의 효과를 보여준다. CF 환자의 HNEC 배양물을 ALI+7 내지 14까지의 IL-13으로 처리하여 염증을 유도하였다. DAPT 및 세마가세스타트는 대조군(왼쪽)에서 MCC 퍼센트를 증가시킨다. IL-13 처리는 뮤신 양성 분비 세포의 퍼센트를 증가시키고 MCC의 퍼센트를 감소시킨다. 후속 DAPT 또는 세마가세스타트 처리는 세포 조성을 구제하여, MCC의 퍼센트를 증가시키고 뮤신 양성 분비 세포의 퍼센트를 감소시킨다.
도 14는 도 13으로부터의 데이터의 총 내강 세포 당 MCC의 정량화를 나타낸다.
실시예 5: 대표적인 어싱 챔버 추적
공기 액체 계면에서 성장시킨 세포를 고정 슬라이더에 장착하고 전기생리학적 단락 전류(Isc) 측정을 위해 어싱 챔버에 삽입하였다. 혈청 및 점막 욕의 용액을 준비하여 양쪽 사이에 염화물 구배가 형성되도록 하였다. 안정적인 기준선 전류 기록을 얻은 후, 작용제를 다음 순서로 추가하였다: 나트륨 채널 활성을 차단하는 아밀로라이드(10 μM), CFTR을 자극하는 포스콜린(10 μM), CFTR 활성을 강화하는 이바카프토(10 μM), 및 CFTR 전류를 차단하는 CFTRinh-172(20 μM). 각각의 작용제 신호는 다음 작용제를 첨가하기 전에 전류의 안정기가 나타날 때까지 모니터링하였다. CFTRinh-172에 대한 델타-Isc는 CFTR-매개 염화물 수송에 대한 주요 판독값으로 사용하였다. 결과를 도 15에 도시하였다.
실시예 6: CFTR 활성에 대한 전기생리학적 분석
배양된 상피에서 CFTR 기능에 대한 GSI(DAPT, 세마가세스타트)의 효과를 평가하기 위해, CF 환자 및 비-CF 대조군의 HNEC를 수집하여 Vladar 등에 따라 공기-액체 접면에서 성숙까지(+21d) 성장시켰다. 이어서 배양물을 DAPT, 세마가세스타트, CFTR 조절제 루마카프토 또는 기본 배지에 추가된 비히클 대조군으로 2주 동안 주 당 3회 처리하였다. 그런 다음 CFTR 활성을 평가하기 위해 어싱 챔버의 염화물 구배에 대한 단락 전류(Isc)에 대해 필터 삽입을 평가하였다. 도 16은 대표적인 추적을 보여준다. 도 17은 2개의 야생형 대조군 배양물 및 2개의 CF 환자-유래 배양물(유전자형: 희귀/희귀 = W1282X [클래스 I]/I1234V [클래스 II] 및 F508Δ/F508Δ에 대한 CFTRinh172 첨가 후 전류 억제에 의해 평가된 CFTR 채널 활성을 정량화한 것이다. 모든 경우에 세마가세스타트 처리된 배양의 CFTR 전류는 대조군 조건보다 크거나 같다는 것에 주목한다.
실시예 7: 인간 CF 세포에서 점액 생산
도 18에서, 실시예 6의 실험으로부터의 중복 배양물을 PFA 고정하고 Muc5AC(적색; 점액) 및 아세틸화된 튜불린(녹색; MCC)에 대해 염색하였다. 세척에 내성이 있는 비히클 대조군 처리된 CF 배양물에서 점액(적색)의 두꺼운 로프에 주목한다. 세마가세스타트 처리된 배양물은 로프 없이 훨씬 적은 점액을 나타냈다. 이러한 효과는 루마카프토 및 이바카프토의 CFTR 조절제 병용으로 처리한 동형접합 F508Δ 및 W1282X/I1234V(드문 조절자 반응 유전자형) 세포에서 관찰되었다.
실시예 8: 세마가세스타트 및 CFTR 조절제의 병용
세마가세스타트와 CFTR 조절제 처리의 병용 효과를 평가하기 위해, 야생형 대조군과 CF(F508Δ/F508Δ HNEC 배양을 ALI +0-21d에서 세마가세스타트를 사용하거나 사용하지 않고 성숙할 때까지 성장시켰고 배양물을 ALI +19-21d에 루마카프토(VX-809)를 사용하거나 사용하지 않고 처리하고 고정 전에 10분 동안 이바카프토(VX-770)로 처리하였다. 이어서 PFA 고정된 막을 아세틸화된 튜불린(녹색; MCC) 및 E-카데린(적색)에 대해 염색하였다. 결과를 도 19에 도시하였다. 병용 처리된 배양은 세마가세스타트 단독으로 처리된 배양과 같거나 더 나은 MCC를 분화시켰다.
도 20은 건강한 환자와 도 19의 CF 기증자 1에 대한 데이터의 정량화를 보여준다. 이와 같은 일부 경우에서, 세마가세스타트에 의해 유도된 MCC/총 세포 비율의 증가는 루마카프토에 의해 추가로 증가하였다. 비록 이것이 일관되게 나타나지 않았고 본 발명자가 정량화한 모든 배양물에서 통계적으로 유의하지 않았지만, 본 발명자는 세마가세스타트-유도된 MCC 반응에서 유의미한 감소가 관찰되지 않았다고 결론을 내릴 수 있다. 트리카프타(Trikafta)에 적합하지 않은 CF 환자는 교정 요법을 받는 환자와 유사하게 세마가세스타트 단독에 반응한다(도시되지 않음).
실시예 9: GSI 처리는 낭포성 섬유증 상피에서 다섬모 세포 형성을 유도한다.
일차 건강한 및 낭포성 섬유증 기도 상피 세포를 분화 동안에만(ALI+0 내지 +21d) 세마가세스타트(LY45139)로 처리하고 항-아세틸화된 α-튜불린(녹색) 및 ECAD(적색) 항체로 ALI+21d에 표지하였다. 도 21은 LY45139가 CF 환자-유도된 배양에서 MCC/총 세포 비율을 증가시키는데 효과적이었음을 보여준다. 건강한 MCC/총 세포 비율의 회복은 점액섬모 청소능을 개선할 것으로 예상된다.
실시예 10: GSI 처리는 건강한 및 CF 상피에서 구조적으로 정상적인 섬모를 유도한다.
도 22는 건강한 및 CF 일차 인간 기도 상피 배양물의 SEM을 나타내며, DAPT 처리 하에 형성된 다섬모 세포가 처리되지 않은 건강한 배양물에서와 구별할 수 없음을 보여준다.
성숙한(ALI+30d) 일차 낭포성 섬유증 인간 기도 상피 세포를 DAPT로 1주 동안(ALI+30 내지 +37d) 처리한 다음, 항-아세틸화된 α-튜불린(녹색) 및 ECAD(적색) 항체로 표지하였다. 도 23에 나타낸 결과는 GSI 처리가 성숙한 낭포성 섬유증 배양물에서 추가적인 다섬모 세포의 형성을 유도하는 반면, 처리되지 않은 배양물은 더 이상 다섬모 세포를 분화시키지 않는다는 것을 보여준다.
실시예 11: 다섬모 세포 형성은 다양한 GSI에 의해 유도된다
일차 인간 기도 상피 세포를 DAPT 및 고농도 및 저농도의 GSI LY45139, PF-03084014, RO-4929097 및 MK-0752로 분화 동안(ALI+0 내지 +21d) 처리하였고 ALI+21d에서 섬모와 상피 접합부를 표시하기 위한 항-아세틸화된 α-튜불린(녹색) 및 ECAD(적색) 항체로 표지하였다. 결과는 도 24에 나와 있다. 고농도에서, GSI는 상피 구조를 파괴했지만, 저농도에서는 모두 DAPT와 유사하게 다섬모 세포 형성을 유도하였다. 도 25는 도 24에 나타낸 데이터의 총 내강 세포 당 MCC의 정량화를 나타낸다.
실시예 12: CFTR 전류는 GSI 처리에 의해 감소되지 않는다
본 발명자는 잘 정립된 유효 시험관 내 용량의 트리카프타 (엘렉사카프토/테자카프토/이바카프토 또는 "ETI")를 사용하거나 사용하지 않고 GSI로 처리한 CF 환자의 배양물에서 CFTR 활성을 직접 측정하였다. 문헌[Veit, G., et al., JCI (2020) 10.1172/jci.insight.139983]. 측정을 어싱 챔버에서 수행하였다. LY45139(도 26)도 MK04752(도 27)도 ETI에 의해 유도된 CFTR 전류를 손상시키지 않았다. 일부 개별 실험에서, 병용 처리에서 상승적인 효과가 있는 것으로 나타났다: GSI 단독으로는 효과가 없지만 병용 치료는 ETI 단독보다 더 큰 반응을 보였다. 이러한 효과는 일관되게 나타나지 않았지만, 상승작용이 낮은 ETI 용량에서 관찰될 수 있는 가능성을 높였다.
이를 추가로 조사하기 위해, 본 발명자는 MK04752를 다양한 용량의 ETI와 조합하여 시험하였다(도 28). 결과는 최적이 아닌 용량의 ETI가 MK04752에 의해 강화되는 것으로 나타났으며, 이러한 결과는 상승작용을 나타낸다.
실시예 13: GSI 처리는 이오노사이트 형성에 영향을 미치지 않는다.
이오노사이트는 CFTR 발현에 대한 사전 주장으로 인해 특히 관심이 있기 때문에, 전류를 측정하는 것 외에도, GSI 처리로 이오노사이트 유병률을 분석하였다. 일차 건강한 기도 상피 세포를 분화 동안에만(ALI+0 내지 +21d) DAPT로 처리하였고 ALI+21d에서 항-FOXI1(녹색; 이오노사이트 특이적 마커) 및 아세틸화된 α-튜불린(적색) 항체로 표지하고 핵을 표시하기 위해 DAPI(파란색)로 염색하였다. 도 29는 처리하지 않은 배양물 및 DAPT 처리한 배양물 모두가 이오노사이트를 나타내는 유사한 소수의 FOXI1 양성 핵을 함유함을 보여준다. 따라서, 노치(Notch) 억제로 인해 이오노사이트 수가 감소할 것이라는 이전 제안은 정확하지 않은 것으로 보인다.
실시예 14: 섬모 진동 주파수(CBF)에 대한 GSI MK-0752 및 CFTR 조절제 엘렉사카프토 저농도의 효과.
2개의 CF 공여자(F508del 동형접합체)로부터의 일차 비강 상피 세포를 이전 실험에서와 같이 필터 삽입물에서 성장시켜 완전 분화시켰다. 본 발명자는 이전 실험에서 사용된 용량보다 MK-0752와 엘렉사카프토 둘 모두의 용량이 더 낮을 때 두 약물 간의 상승작용에 대한 증거로서 CBF에서 양성 반응을 이끌어낼 수 있는지 평가하였다. 분화 동안, 배양물을 125 nM에서 비히클 대조군 또는 GSI MK-0752로 처리하거나, 100 nM에서 엘렉사카프토와 삼중 조합 조절제 병용으로 처리하거나, 두 처리를 병용하여 처리하였다. 세포가 성숙기에 도달하면, 정단 표면을 PBS로 부드럽게 세척한 다음 37℃의 가열된 스테이지에서 도립 현미경에 배치하였다. 여러 영역에서 CBF를 추정하기 위해 섬모 표면의 200X에서 고속 비디오 녹화를 수행하였다. 각 조건에 대한 Hz 단위의 평균 CBF는 도 30의 막대로 표시된다. 두 처리 모두 CBF를 증가시키는데 유의한 효과가 있는 것으로 나타났다(둘 다 대조군에 대해 p < 0.001). 또한, 병용 처리에 의해 유도된 CBF의 증가는 약물 단독보다 더 컸고(모든 비교에서 p < 0.005), CBF의 증가가 그들의 독립적인 효과의 단순한 추가에 의해 예상되는 것보다 훨씬 더 높기 때문에(36%. 대 28%, p = 0.049) 상승작용을 입증하였다.
도 31은 DAPT로 처리된 일차 인간 상피 세포 대 처리되지 않은 대조군의 섬모 진동 주파수(CBF) 및 섬모 길이를 보여준다. 결과는 DAPT 처리의 존재 하에서 분화된 다섬모 세포가 섬모 진동 주파수에서 완만하지만 상당한 증가를 가졌으나 섬모 길이에는 차이가 없음을 보여준다.
실시예 15: CF의 기도 표면 액체(ASL) 재흡수 특성은 CFTR 조절제 약물과 동일한 정도로 GSI 처리에 의해 약화된다.
2개의 CF 공여자(F508del 동형접합체)로부터의 일차 비강 상피 세포를 이전 실험에서와 같이 필터 삽입물에서 성장시켜 완전 분화시켰다. 분화하는 동안, 이를 비히클 대조군(파란색), 삼중 조합 CFTR 조절제(엘렉사카프토/테자카프토/이바카프토; 주황색), GSI 세마가세스타트(LY-45139)(회색) 또는 두 처리의 병용(노란색)으로 처리하였다. 성숙기에 도달하면, 정단 표면을 PBS로 부드럽게 세척한 다음 30 μl의 PBS를 표면에 첨가하였다. 그런 다음 필터 삽입물을 유체 첨가 후 0, 12 및 24시간에 정밀 저울로 칭량하였다. 시간 경과에 따른 체중 변화를 체액 재흡수를 대신하는 것으로 간주하였다. 결과를 도 32에 도시하였다. 대조군 세포는 48시간 동안 ASL 재흡수의 전형적인 패턴을 나타냈고, 반대로 처리된 세포는 유의하게 감소된 재흡수를 나타냈다(대조군에 대해 p = < 0.001). 특히, 모든 약물 처리는 체액 재흡수에 미치는 영향이 유의하게 다르지 않았다(약물 치료 간의 모든 비교에서 p > 0.3).
실시예 16: 병용된 GSI 및 CFTR 조절제 처리에 의한 점액 수송의 극적인 개선.
2개의 CF 공여자(F508del 동형접합체)로부터의 일차 비강 상피 세포를 비히클 대조군, 삼중 조합 CFTR 조절제(엘렉사카프토/테자카프토/이바카프토), GSI 세마가세스타트(LY-45139) 또는 두 처리의 병용으로 처리 하에 이전 실험에서와 같이 완전한 분화까지 2회 중복으로 성장시켰다. 일단 성숙되면, 2 μm 라텍스 비드의 20 μl 현탁액을 정단 표면에 첨가하고 고속 비디오 레코더가 장착된 현미경 아래에 배치하기 위해 절단물을 삽입하였다. 그런 다음 이미지를 1000 fps로 획득하여 섬모 표면에 의한 점액 수송과 추정된 개별 비드가 이동한 거리를 반영하여 비드 운동을 추적하였다. 도 33은 각 처리의 대표적인 이미지를 보여준다. 도 34에 제시된 결과는 대조군 세포가 비드의 운동이 거의 없음을 보여주며, 이는 불량한 점액 수송을 반영한다. 운동의 현저한 증가는 ETI 또는 세마가세스타트 처리에서 관찰되었다(대조군에 대한 처리에 대해 p < 0.01). ETI와 세마가세스타트의 병용으로 운송의 현저한 증가가 나타났다(각 처리 단독에 대한 비교에서 p < 0.05). 이는 병용 처리 시 점액섬모 수송의 강력한 향상 효과를 나타내는 것으로 볼 수 있으며, GSI 처리를 추가하여 CFTR 조절제 치료를 받는 환자에게 상당한 이점이 있을 것으로 예측된다.
첨부된 청구범위에도 불구하고, 본 개시내용은 또한 다음 조항에 의해 정의된다:
1. 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료 방법으로서,
저용량의 GSI를 이러한 치료를 필요로 하는 인간 환자에 투여하는 단계를 포함하고;
상기 이러한 환자의 폐에서의 점액이 감소하거나 이러한 환자의 폐에서의 점액 축적이 억제되는, 방법.
2. 조항 1에 있어서, 호흡기 질환이 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 원발성 섬모 이상운동증, 만성 기관지염, 천식, 특발성 및 이차성 기관지 확장증, 폐쇄성 세기관지염, 특발성 폐 섬유화증 및 기타 섬유성 폐 장애 및 만성 호흡기 장애의 악화 및 급성 감염에 대한 반응에서 점액 축적을 포함하는 호흡기 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
3. 조항 1 또는 2에 있어서, GSI가 세마가세스타트, 아바가세스타트, GS-1, DBZ, L-685,458, BMS-906024, 크레니가스세스타트, MRK 560, 니로가세스타트, RO-4929097, MK-0752, 이타나프라세드, LY-3056480, 포스시클로피록스, 타렌플루르빌, 및 베가세스타트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
4. 조항 3에 있어서, 상기 GSI가 세마가세스타트., 니로가세스타트, MK-0752, RO-492907, 또는 크레니가세스타트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
5. 조항 4에 있어서, GSI가 세마가세스타트인, 방법.
6. 조항 4에 있어서, GSI가 MK-0752인, 방법.
7. 조항 4에 있어서, GSI가 니로가세스타트인, 방법.
8. 조항 4에 있어서, GSI가 RO-492907인, 방법.
9. 조항 4에 있어서, GSI가 크레니가세스타트인, 방법.
10. 조항 2에 있어서, 상기 GSI의 투여가 경구 투여인, 방법.
11. 조항 2에 있어서, 호흡기 질환이 낭포성 섬유증인, 방법.
12. 조항 2에 있어서, 호흡기 질환이 만성 폐쇄성 폐 질환인, 방법.
13. 조항 5에 있어서, 세마가세스타트가 일일 약 0.1 mg 내지 약 50 mg의 양으로 경구로 투여되는, 방법.
14. 조항 13에 있어서, 약 0.5 mg 내지 약 40 mg의 세마가세스타트가 매일 투여되는, 방법.
15. 조항 14에 있어서, 약 0.5 mg 내지 약 30 mg의 세마가세스타트가 매일 투여되는, 방법.
16. 조항 15에 있어서, 약 0.5mg 내지 약 20mg의 세마가세스타트가 매일 투여되는, 방법.
17. 조항 7에 있어서, 니로가세스타트가 일일 약 8 μg 내지 약 0.9 mg의 양으로 경구로 투여되는, 방법.
18. 조항 17에 있어서, 약 10 μg 내지 약 300 μg의 니로가세스타트가 매일 투여되는, 방법.
19. 조항 8에 있어서, RO-492907이 일일 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 양으로 경구로 투여되는, 방법.
20. 조항 19에 있어서, 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 RO-492907이 매일 투여되는, 방법.
21. 조항 20에 있어서, 약 0.1 mg 내지 약 5 mg의 RO-492907이 매일 투여되는, 방법.
22. 조항 6에 있어서, MK-0752가 일일 약 0.1 mg 내지 약 40 mg의 양으로 경구로 투여되는, 방법.
23. 조항 22에 있어서, 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 MK-0752가 매일 투여되는, 방법.
24. 조항 23에 있어서, 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 MK-0752가 매일 투여되는, 방법.
25. 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료 방법으로서,
치료 유효량의 세마가세스타트를 이러한 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 전신적으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자의 세마가세스타트 혈장 농도가 치료 유효량의 투여 약 1주 후 또는 약 2주 후 또는 그 이상 후 정상 상태에서 1220 ng·hr/mL 미만의 AUC를 갖고,
상기 세마가세스타트의 투여가 이러한 환자의 폐에서의 점액 감소 또는 이러한 환자의 폐에서의 점액 축적 억제에 효과적인, 방법.
26. 조항 25에 있어서, 상기 호흡기 질환이 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 원발성 섬모 이상운동증, 만성 기관지염, 천식, 특발성 및 이차성 기관지 확장증, 폐쇄성 세기관지염, 특발성 폐 섬유화증 및 기타 섬유성 폐 장애 및 만성 호흡기 장애의 악화 및 급성 감염에 대한 반응에서 점액 축적을 포함하는 호흡기 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
27. 조항 26에 있어서, 상기 환자의 세마가세스타트 혈장 농도가 다중 용량 투여 후 정상 상태에서 600 ng·hr/mL 미만의 AUC를 포함하는, 방법.
28. 조항 27에 있어서, 상기 환자의 세마가세스타트 혈장 농도가 다중 용량 투여 후 정상 상태에서 250 ng·hr/mL 미만의 AUC를 포함하는, 방법.
29. 조항 26에 있어서, 호흡기 질환이 낭포성 섬유증인, 방법.
30. 조항 26에 있어서, 호흡기 질환이 만성 폐쇄성 폐 질환인, 방법.
31. 낭포성 섬유증 치료 방법으로서,
유효량의 GSI를 하나 이상의 CFTR 조절제를 투여받았거나 GSI를 하나 이상의 CFTR 조절제의 투여를 필요로 하는 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하고,
상기 GSI의 투여 시 이러한 환자의 폐에서의 점액이 감소되거나 이러한 환자의 폐에서의 점액 축적이 억제되는, 방법.
32. 조항 31에 있어서, GSI가 세마가세스타트, 아바가세스타트, GS-1, DBZ, L-685,458, BMS-906024, 크레니가스세스타트, MRK 560, 니로가세스타트, RO-4929097, MK-0752, 이타나프라세드, LY-3056480, 포스시클로피록스, 타렌플루르빌, 및 베가세스타트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
33. 조항 32에 있어서, GSI가 세마가세스타트, 니로가세스타트, MK-0752, RO-492907, 또는 크레니가세스타트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
34. 조항 33에 있어서, GSI가 세마가세스타트인, 방법.
35. 조항 33에 있어서, GSI가 MK-0752인, 방법.
36. 조항 33에 있어서, GSI가 니로가세스타트인, 방법.
37. 조항 33에 있어서, GSI가 RO-492907인, 방법.
38. 조항 33에 있어서, GSI가 크레니가세스타트인, 방법.
39. 조항 31에 있어서, 상기 GSI의 투여가 경구 투여에 의한 것인, 방법.
40. 조항 31에 있어서, CFTR 조절제가 CFTR 강화제인, 방법.
41. 조항 31에 있어서, CFTR 조절제가 CFTR 교정제인, 방법.
42. 조항 31에 있어서, CFTR 조절제가 CFTR 증폭제인, 방법.
43. 조항 31에 있어서, CFTR 조절제가 이바카프토, 루마카프토, 테자카프토, 엘렉사카프토 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
44. 조항 31에 있어서, GSI가 매일 투여되는, 방법.
45. 조항 44에 있어서, GSI가 최대 30일 동안 투여된 다음 중단되는, 방법.
46. 조항 31에 있어서, GSI가 매주 투여되는, 방법.
47. 낭포성 섬유증 치료 방법으로서,
유효량의 GSI를 CFTR 조절제를 복용하는 인간 환자에 투여하는 단계를 포함하고,
상기 GSI가 세마가세스타트, 아바가세스타트, GS-1, DBZ, L-685,458, BMS-906024, 크레니가스세스타트, MRK 560, 니로가세스타트, RO-4929097, MK-0752, 이타나프라세드, LY-3056480, 포스시클로피록스, 타렌플루르빌, 및 베가세스타트로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 CFTR 조절제가 이바카프토, 루마카프토, 테자카프토, 엘렉사카프토 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 GSI의 투여 시 이러한 환자의 폐에서의 점액이 감소되거나 이러한 환자의 폐에서의 점액 축적이 억제되는, 방법.
48. 조항 47에 있어서, GSI가 세마가세스타트, 니로가세스타트, MK-0752, RO-492907, 또는 크레니가세스타트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
전술한 발명이 명확한 이해를 위해 예시 및 실시예에 의해 다소 상세히 설명되었지만, 본 발명의 교시에 비추어 특정 변경 및 수정이 첨부된 청구범위의 사상 또는 범주를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 자명하다.
Claims (24)
- 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료 방법으로서,
저용량의 GSI를 이러한 치료를 필요로 하는 인간 환자에 투여하는 단계를 포함하고;
상기 GSI의 투여 시 이러한 환자의 폐에서의 점액이 감소하거나 이러한 환자의 폐에서의 점액 축적이 실질적으로 개선되거나 예방되는, 방법. - 제1항에 있어서,
저용량의 GSI는 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료에 유효한 양이며 점액 과다분비를 특징으로 하지 않는 신경퇴행성 장애, 종양학 장애 또는 호흡기 질환을 앓고 있는 환자에게 투여하기에 적합한 GSI 용량과 비교할 때 더 낮은 용량인, 방법. - 제2항에 있어서,
저용량의 GSI는 마이크로몰 이하 범위에서 최고 혈장 수준을 산출하는, 방법. - 제1항에 있어서,
호흡기 질환은 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 원발성 섬모 이상운동증, 만성 기관지염, 천식, 특발성 및 이차성 기관지 확장증, 폐쇄성 세기관지염, 특발성 폐 섬유화증 및 기타 섬유성 폐 장애 및 만성 호흡기 장애의 악화 및 급성 감염에 대한 반응에서 점액 축적을 포함하는 호흡기 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서,
GSI는 세마가세스타트, 아바가세스타트, GS-1, DBZ, L-685,458, BMS-906024, 크레니가스세스타트, MRK 560, 니로가세스타트, RO-4929097, MK-0752, 이타나프라세드, LY-3056480, 포스시클로피록스, 타렌플루르빌, 및 베가세스타트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 제5항에 있어서,
상기 GSI는 세마가세스타트, 니로가세스타트, MK-0752, RO-492907, 또는 크레니가세스타트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 제6항에 있어서,
GSI는 세마가세스타트인, 방법. - 제6항에 있어서,
GSI는 MK-0752인, 방법. - 제6항에 있어서,
GSI는 니로가세스타트인, 방법. - 제6항에 있어서,
GSI는 RO-492907인, 방법. - 제6항에 있어서,
GSI는 크레니가세스타트인, 방법. - 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 GSI의 투여는 경구 투여인, 방법. - 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서,
호흡기 질환은 낭포성 섬유증 또는 만성 폐쇄성 폐 질환인, 방법. - 점액 과다분비를 특징으로 하는 호흡기 질환의 치료 방법으로서,
치료 유효량의 세마가세스타트를 이러한 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 전신적으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자의 세마가세스타트 혈장 농도가 다중 용량의 투여 후 정상 상태에서 1220 ng·hr/mL 미만의 AUC를 포함하고,
상기 세마가세스타트의 투여가 이러한 환자의 폐에서의 점액 감소 또는 이러한 환자의 폐에서의 점액 축적 억제에 효과적인, 방법. - 제14항에 있어서,
호흡기 질환은 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 원발성 섬모 이상운동증, 만성 기관지염, 천식, 특발성 및 이차성 기관지 확장증, 폐쇄성 세기관지염, 특발성 폐 섬유화증 및 기타 섬유성 폐 장애 및 만성 호흡기 장애의 악화 및 급성 감염에 대한 반응에서 점액 축적을 포함하는 호흡기 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 제15항에 있어서,
호흡기 질환은 낭포성 섬유증 또는 만성 폐쇄성 폐 질환인, 방법. - 제14항, 제15항 또는 제16항에 있어서,
세마가세스타트는 일일 약 0.1 mg 내지 약 50 mg의 양으로 투여되는, 방법. - 제17항에 있어서,
약 0.5 mg 내지 약 40 mg의 세마가세스타트가 매일 투여되는, 방법. - 제18항에 있어서, 약 0.5 mg 내지 약 40 mg의 세마가세스타트가 매일 투여되는, 방법.
- 제19항에 있어서,
약 0.5 mg 내지 약 30 mg의 세마가세스타트가 매일 투여되는, 방법. - 제20항에 있어서,
약 0.5 mg 내지 약 20 mg의 세마가세스타트가 매일 투여되는, 방법. - 낭포성 섬유증 치료 방법으로서,
유효량의 GSI를 CFTR 조절제가 투여되었거나 CFTR 조절제를 필요로 하는 인간 환자에 투여하는 단계를 포함하고,
상기 이러한 환자의 폐에서의 점액이 감소되거나 이러한 환자의 폐에서의 점액 축적이 억제되는, 방법. - 제17항에 있어서,
GSI는 세마가세스타트, 아바가세스타트, GS-1, DBZ, L-685,458, BMS-906024, 크레니가스세스타트, MRK 560, 니로가세스타트, RO-4929097, MK-0752, 이타나프라세드, LY-3056480, 포스시클로피록스, 타렌플루르빌, 및 베가세스타트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 제18항에 있어서,
GSI는 세마가세스타트, 니로가세스타트, MK-0752, RO-492907, 또는 크레니가세스타트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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