KR20230051566A - 개질된 단당류 화합물을 사용하여 다세포 유기체로부터의 진핵 세포를 표지하기 위한 방법 및 키트 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다세포 유기체로부터 진핵 세포를 표지 및/또는 검출하기 위한 방법에서 구현되는 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물에 관한 것이다. 또한, 암 세포를 식별 또는 분리하고, 암을 진단하거나 또는 세포 치료를 위한 방법에서 구현되는 상기 개질된 단당류 화합물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 의학 분야, 특히 종양학에 관한 것이다. 본 발명은 다세포 유기체로부터의 진핵 세포를 표지 및/또는 검출 및/또는 표적화 하기 위한 방법에서 구현되는 개질된 단당류 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 암 세포를 식별 또는 분리하거나, 암을 진단 또는 세포 치료를 위한 방법에서 구현되는 이러한 개질된 단당류 화합물에 관한 것이다.
탄수화물은 신호전달 분자로서 그리고 세포 인지 이벤트에서 중요하다. 탄수화물은 탄수화물 인지 단백질(CRP: carbohydrate recognition protein)과 다가 상호작용을 할 수 있고 살아 있는 유기체의 프로브로서 사용될 수 있다. 따라서 탄수화물은 질환 진단 및 요법에 많은 기회를 제시한다. 그 결과, 탄수화물-기반 생물활성 화합물 및 센서의 개발이 활발한 연구 분야가 되고 있다. 기능성 탄수화물 유도체를 제조하기 위한 효과적인 모듈식 합성 접근법은 클릭 화학이다. 치료 및 진단을 위한 CuAAC (Cu-촉매화된 아지드-알킨 1,3-2극성 환첨가 반응(cycloaddition)) 클릭 화학에 의해 제조되는 일부 탄수화물 유도체가 He et al. (Carbohydrate Research 429(2016) 1-22)의 리뷰에 보고되었다. 스트레인-촉진 아지드-알킨 환첨가 반응을 사용하는 무-구리(copper-free) 클릭 화학은 또한 암 세포와 관련하여 기술되고 있다. 클릭가능한 기를 제시하는 특정 당 (예를 들어, 트리아세틸 N-아지도아세틸만노사민 (Ac3ManNAz) 유사체)은 특이적 과발현 효소-절단가능한(enzyme-cleavable) 당 유사체로 인해 암세포에 의해 대사된다. 따라서 상기 당은 암 세포 막 내로 특이적으로 대사되고 통합된다.
다양한 탄수화물/단당류 클릭 화학이 치료 및 진단을 위해 기술되어왔더라도, 이들 클릭 화학 방법 및 이에 사용되는 화합물은 세포독성이고/이거나 암 세포에 대해 선택적인 것과 같이 특정 세포에 대해 선택적이지 않은 것으로 보인다. 이들 화합물의 세포독성은 낮은 비독성 농도를 사용하는 것을 시사하며, 이는 상기 화합물들을 덜 효과적이게 한다.
국제특허공개 WO2013/107755호는 살아있는 유기체를 특이적으로 표지하기 위한 방법에서 개질된 단당류 화합물, 예를 들어 8-아지도-3,8-다이디옥시-D-만노-옥툴로손산(octulosonic acid) (본 명세서에서 "KDO-N3로도 지칭됨)같은 특정 화합물을 기술한다. 상기 표지된 살아있는 미생물은 단세포 원핵 미생물 (박테리아)로 한정되어 있다.
또한, 국제특허공개 WO2016/177712호는 살아있는 유기체를 특이적으로 표지하기 위한 방법에서의 개질된 단당류 화합물, 예를 들어 5-아지도-5-디옥시-D-아라비노퓨라노스(본 명세서에서 "Ara-N3"로도 지칭됨)와 같은 특정 화합물을 기술한다. 상기 표지된 살아있는 미생물은 단세포 원핵 미생물 (박테리아) 및 단세포 진핵 미생물 (효모, 진균 및 아메바)로 한정되어 있다.
그러나, 지금까지, 상기 단당류 화합물이 상기 미생물의 세포막에 의해 어떻게 그리고 어디서 동화되는지에 대한 설명은 제공되어 있지 않다.
특히 암 분야에서, 암 세포를 식별 또는 분리하기 위한 방법을 제공하고, 진단 또는 세포 치료를 위한 방법을 제공하기 위해, 특히 다세포 유기체로부터의 진핵 세포를 표지 및 검출하기 위한 새로운 후보를 검색 및 개발해야 하는 필요성이 지속적으로 존재한다.
본 발명은, 아라비노스를 제외한, 오탄당 인산 경로의 단당류 화합물에 기초하고 있고, 여기서 상기 화합물은, 클릭 화학 반응을 통해, 추가 화합물, 예를 들어 표지 또는 항암 약물 또는 항암 약물을 포함하는 입자에 공유적으로 결합시키는 것을 가능하게 하는 반응성기 X를 더 포함한다. 따라서 상기 형성된 결합체는 다세포 유기체의 진핵 세포를 표지 또는 검출하기 위한 방법, 암 세포를 식별 또는 분리하기 위한 방법, 또는 암을 치료하기 위한 방법에서 구현될 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명자들은 이러한 개질된 단당류의 동화는 다세포 유기체의 진핵 세포에서 발생한다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 종양 진핵 세포에서의 이러한 동화는 비-종양 진핵 세포와는 다르고, 또한, 비-종양 세포에 비해 (특히 비-암 세포에 비해 방광암, 혈액암, 피부암, 췌장암, 뇌암, 간암, 신장암, 폐암, 근육암, 림프구암, 전립선암, 위암, 유방암) 더 중요하다는 것을 밝혔다. 따라서, 상기 단당류 화합물은 또한, 암 세포를 식별, 분리 또는 표적화하고/하거나 대상체에서의 암을 진단하는데 유용한 암 프로브 또는 마커로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 양태는 다세포 유기체로부터의 진핵 세포를 표지, 검출 또는 표적화하기 위한 방법, 바람직하게는 시험관 내 (in vitro) 방법으로서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
a) 진핵 세포를을 포함하는 샘플을 아라비노스를 제외한, 적어도 하나의 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물과 접촉시키는 단계;
b) 상기 단계 (a)의 샘플을 선택적으로 구리의 존재 하에 제1 반응성기를 갖는 화합물과 접촉시키는 단계; 및
c) 진핵세포를 검출하기 위해 선택적으로 상기 단계 (a)의 단당류에 결합하는 상기 단계 (b) 의 화합물을 검출하는 단계;
여기서 상기 적어도 하나의 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물은, 제2 반응성기라고 불려지는, 반응성기 X를 포함하고 제1 및 제2 반응성기는 클릭 화학 반응으로 함께 반응하여, 상기 단당류에 결합된 단계 (b)의 화합물이 수득될 수 있다. 바람직한 실시 양태에서, 상기 제1 반응성기는 알킨기이고 제2 반응성기 X는 아지도기(-N3) 이다.
본 발명의 추가 양태는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 진핵 세포를 표지, 검출 또는 표적화하기 위한 방법을 구현하기 위한 키트로서, 하기를 포함한다:
- 아라비노스를 제외한, 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물로서, 여기서 상기 단당류는 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 제2 반응성기라고 불려지는, 반응성기 X를 포함하고,
- 본 명세서에 정의된 바와 같은, 제1 반응성기를 보유하는 화합물.
본 발명의 추가 양태는 암 세포를 식별, 분리, 또는 대상체에서 암을 진단하기 위한 방법으로서, 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 상기 대상체로부터, 바람직하게는 상기 대상체로부터의 생물학적 샘플에서, 다세포 유기체로부터 진핵 세포를 표지, 검출 또는 표적화하는 방법을 구현하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 양태는 항암제 또는 적어도 하나의 항암 약물을 포함하는 입자에 작동 가능하게 연결되거나 또는 연결되지 않은, 적어도 하나의 오탄당 인산 경로(아라비노스 제외)의 개질된 단당류 화합물을 표면상에 제시하는 진핵 세포를 포함하는 조성물이다. 또 다른 양태는 상기 세포를 포함하는 약학적 조성물이다. 또 다른 양태는 특히 세포-기반 요법에 의해, 암 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이다. 또 다른 양태는 암 진단에 사용하기 위한 약학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 방법으로서, 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 항암제 또는 적어도 하나의 항암제를 포함하는 입자에 작동 가능하게 연결된, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 적어도 하나의 오탄당 인산 경로(아라비노스 제외)의 개질된 단당류 화합물을 그것의 표면 상에 제시하는 진핵 세포를 포함한다.
본 발명의 추가 양태는 의료 영상(imaging) 또는 진단, 바람직하게는 암 진단을 위해, 선택적으로 제1 반응성기를 갖는 화합물과 함께 본 명세서에서 정의된 바와 같은 오탄당 인산 경로(아라비노스 제외)의 개질된 단당류 화합물의 사용이다.
정의
본 발명에 따르면, 하기의 용어는 하기의 의미를 갖는다.
"다세포 유기체"는 하나 이상의 세포를 포함하는 임의의 유기체를 포함한다. 다세포 유기체는 예를 들어 식물 또는 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간이거나 이들로부터 유래되는 것이다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "환자" 및 "대상체"는 상호교환적으로 사용될 수 있고 인간 및 동물 둘 모두, 보다 구체적으로 인간을 포함한다.
"다세포 유기체로부터의 진핵 세포"는, 원핵생물과는 달리, 막 내에 핵을 가지고 있고, 다세포 유기체, 예컨대 동물 또는 식물 세포로부터 유래한다. 동물 및 식물 세포는 다세포 유기체로부터의 가장 친숙한 진핵 세포이다. 본 발명에서, "진핵 세포"는 암 세포 또는 정상 세포 (또는 비-종양 및 종양 세포)를 포함한다.
암 세포는 끊임없이 분열하여 고형 종양을 형성하거나 비정상적인 세포로 혈액을 범람시키는 세포이다. 이는 따라서 고형 암 또는 조혈 암, 예컨대 림프종 또는 백혈병일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "암" 또는 "종양"은 조절되지 않은 증식, 불멸성, 전이 잠재성, 신속한 성장 및 증식 속도, 및 일정한 특징적 형태학적 특징과 같은 암-유발 세포의 전형적인 특징을 보유하는 세포의 존재를 지칭한다. 이러한 용어는 임의의 유형의 악성 종양(원발성 또는 전이)을 지칭한다. 전형적인 암은 고형 또는 조혈암 예컨대 유방암, 뇌암, 위암, 간암, 피부암, 전립선암, 췌장암, 식도암, 육종암, 난소암, 자궁내막암, 방광암, 자궁경부암, 직장암, 결장암, 신장암, 폐암 또는 ORL암, 소아 종양(신경모세포종, 다형성 교모세포종), 림프종, 암종, 교모세포종, 간모세포종, 백혈병, 골수종, 정상피종, 호지킨 또는 악성 혈액질환이다.
본 발명에 따르면, 용어 "포함하다(comprise)" 또는 "포함하는(comprising)"(및 다른 유사 용어, 예를 들어 "함유하는(containing)" 및 "포함하는(including)")은 "개방형(open-ended)"이며 일반적으로 구체적으로 언급된 모든 특징과 임의의 선택, 추가 및 지정되지 않은 특징이 포함되는 것으로 해석될 수 있다. 특정 실시형태에 따르면, 이는 또한 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 구체적인 특징 및 임의의 선택, 추가 및 지정되지 않은 특징이 포함되는 어구 "~로 필수적으로 이루어진(consisting essentially of)"으로 해석될 수 있거나, 달리 명시되지 않는 한, 구체적인 특징만 포함되는 어구 "~로 이루어진(consisting of)"으로 해석될 수 있다.
본 발명은 모든 부분입체 이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하여, 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 입체이성질체 및 이성질체 형태를 이의 범위 내에 포함한다. 또한, 본 발명의 상기 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체로도 알려진 E 및 Z 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 각각의 경우에 적절하게, 예를 들어, 화합물의 E, Z, 시스, 트랜스, (R), (S), (L), (D), (+), 및/또는 (-) 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 구조가 특정 입체이성질체를 나타내지 않는 경우, 임의의 및 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 화합물은 모든 형태 이성질체(conformational isomers)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 단일 호변이성질체 및 호변이성질체의 혼합물을 포함하는 하나 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 또한 본 발명의 범위에는 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 다형체 및 결정 형태가 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 퍼센트는 본 명세서에서 중량으로 표현된다.
본 발명은 다세포 유기체로부터의 진핵 세포를 표지, 검출 또는 표적화하기 위한 방법에 관한 것으로서, 하기 단계를 포함한다:
a) 진핵 세포를 포함하는 샘플을 아라비노스를 제외한, 적어도 하나의 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물과 접촉시키는 단계;
b) 상기 단계 (a) 의 샘플을 선택적으로 구리의 존재 하에 제1 반응성기를 보유하는 화합물과 접촉시키는 단계; 및
c) 선택적으로 상기 단계 (a) 의 단당류에 결합하는 상기 단계 (b)의 화합물 검출하는 것을 포함하는 단계;
여기서 상기 적어도 하나의 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물(아라비노스를 제외한)은 제2 반응성기로 불려지는, 반응성기 X를 포함하고, 제1및 제2 반응성기는 클릭 화학 반응으로 함께 반응하여 상기 단당류에 결합된 단계 (b) 의 상기 화합물을 수득한다.제1 및 제2 반응성기 사이의 상기 반응은 단계 (b)의 상기 화합물이 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물에 결합할 수 있게 한다.
클릭 화학은 본 발명에 따른 개질된 단당류 화합물과 같은 특정 생체분자에 프로브 또는 관심 기질을 부착하기 위해 당업자에게 잘 알려진 방법이다. 아지드 알킨 환첨가는 구리 촉매의 존재여부와 관계없이 잘 알려진 소위 클릭 화학 반응으로서, 아지드기가 알킨기와 반응하여 트리아졸을 생성한다. 알킨기는 스트레인드(strained)되거나 되지 않을 수 있다.
이러한 아지드 알킨 환첨가는 구리 촉매 조건에서 리간드, 바람직하게는 트리스-트리아졸 리간드, 예컨대 TGTA (트리스((1-(-D-글루코피라노실)-1 [1,2,3]-트리아졸-4-일)메틸)아민) 또는 TBTA (트리스-[(1-벤질-1 1,2,3-트리아졸-4-일) 메틸]아민)의 존재 하에 수행될 수 있다. 빈번히 사용되는 다른 적합한 리간드는 다음과 같다: 트리스(3-히드록시프로필 트리아졸릴메틸)아민 (THPTA), 2-(4-((비스((1-tert-부틸-1 1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)메틸)-lH-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄술폰산 (BTTES), 트리스((1-(((에틸)카르복시메틸)-(1,2,3-트리아졸-4-일))메틸)아민, 바소페난트롤린 다이설포네이트, 또는 트리스(2-벤즈이미다졸릴메틸)아민.
대안적으로, 아자디벤조사이클로옥틴 (ADIBO, DIBAC 또는 DBCO) 또는 테트라메톡시디벤조사이클로옥틴 (TMDIBO)과 같은 스트레인드 알킨이 사용되는 경우, 구리가 없는 조건에서 아지드 알킨 환첨가를 수행할 수 있다. 무-구리 반응에 빈번하게 사용되는 다른 적절한 스트레인드 알킨은 다음을 포함한다: 사이클로옥틴(OCT), 아릴이 없는(aryl-less) 사이클로옥틴(ALO), 모노플루오로사이클로옥틴(MOFO), 디플루오로사이클로옥틴(DIFO), 디벤조사이클로옥틴(DIBO), 디메톡시아자사이클로옥틴(DIMAC), 바이아릴아자사이클로옥티논(BARAC), 바이사이클로노닌(BCN), 테트라메틸티에피눔(TMTI, TMTH), 디플루오로벤조사이클로옥틴(DIFBO), 옥사디벤조사이클로옥틴(ODIBO), 카복시메틸모노벤조사이클로옥틴(COMBO), 또는 벤조사이클로노닌.
클릭 화학에서는 다음과 같은 다른 반응성기 및 기타 반응이 가능하다 :: 스타우딩어 결찰(Staudinger Ligation)(제1 반응성기 = 아지드 및 제2 반응성기 = 포스핀), 무-구리 클릭-화학 (제1 반응성기 = 아지드 및 제2 반응성기 = 제약된(constrained) 알킨(인트라사이클릭 알킨)), 카보닐 축합(제1 반응성기 = 알데히드 또는 케톤 및 제2 반응성기 = 히드라지드 또는 옥시아민), 티올-엔 클릭 화학(제1 반응성기 = 티올 및 제2 반응성기 = 알켄), 니트릴 옥시드-엔 클릭 화학(제1 반응성기 = 니트릴 옥시드 또는 알데히드, 옥심, 또는 히드록시모일 클로라이드 또는 클로로록심 및 제2 반응성기 = 알켄 또는 알킨), 니트릴 이민-엔 클릭 화학(제1 반응성기 = 니트릴 이민 또는 알데히드, 히드라존, 또는 히드라조노일 클로라이드 또는 클로로히드라존 및 제2 반응성기 = 알켄 또는 알킨), 역전자 요구 디엘스-앨더 결찰(inverse electron demand Diels-Aider ligation)(제1 반응성기 = 알켄 및 제2 반응성기= 테트라진), 이소니트릴-테트라진 클릭 화학(제1 반응성기 = 이소니트릴 및 제2 반응성기 = 테트라진), 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 커플링(제1 반응성기 = 아릴 할라이드 및 제2 반응성기= 아릴 보로네이트), His-태그(제1 반응성기 = 올리고-히스티딘 및 제2 반응성기= 니켈 복합체 또는 니켈 리간드).
오탄당 인산 경로의 단당류 화합물
오탄당 인산 경로는 문헌[Mujaji B. W., "the pentose phosphate pathway revised" in Biochemical education, 8(3) 1980, pp 76-78, or Jin and Zhou: Pentose Phosphate Pathway In Cancer - Oncology Letters 17: 4213-4221 (2019 DOI: 10.3892/ol.2019.10112)]과 같이 다수의 리뷰에서 기술되어 있다. 본 발명의 상기 화합물은 아라비노스를 제외한, 오탄당 인산 경로 중에서 선택된다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 사용되는 상기 오탄당 인산 경로의 화합물은 리보스, D-리보스, L-리보스, 리보스 5-P, D-리보스 5-P, D-리보스 1-P, D-리보스 1,5-P, 리불로스, 리불로스 5-P, L-리불로스, L-리불로스 5-P, D-리불로스, D-리불로스 5-P, 아라비니톨, L-아라비니톨, 자일룰로스, 자일룰로스-5-P, D-자일룰로스, D-자일룰로스-5-P, L-자일룰로스, 자일로스, D-자일로스, L-자일로스, 및 자일리톨로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 특정한 실시형태에서, 본 발명에 사용되는 상기 오탄당 인산 경로의 화합물은 D-리보스, L-리보스, 리보스 5-P, D-리보스 5-P, D-리보스 1-P, D-리보스 1,5-P, 리불로스, 리불로스 5-P, L-리불로스, L-리불로스 5-P, D-리불로스, 및 D-리불로스 5-P로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 특정 실시형태에서, 본 발명에 사용되는 상기 오탄당 인산 경로의 화합물은 리보스, D-리보스, 및 L-리보스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시형태에서, 본 발명에 사용되는 상기 오탄당 인산 경로의 화합물은 D-리보스 및 L-리보스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 특정 실시예에서, 또 다른 구체적인 실시형태에서, 본 발명에 사용되는 상기 오탄당 인산 경로의 화합물은 자일로스, D-자일로스, 및 L-자일로스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 특정 실시형태에서, 본 발명에 사용되는 상기 오탄당 인산 경로의 화합물은 D-리보스 및 D-자일로스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 아라비노스를 제외한, 상기 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물은 클릭 화학 반응, 바람직하게는 아지드 알킨 환첨가 반응에서 반응하기에 적합한 반응성기 X(제2 반응성기)를 포함한다. 따라서, X는 상기 정의된 바와 같은 반응성기와 같이 클릭 화학 반응에 의해 추가 반응성기와 반응할 수 있는 임의의 반응성기를 포함한다. 특정 실시형태에서 X는 아지도기 (-N3)로 이루어지거나 이를 보유하는 임의의 기 및 스트레인드(strained)되거나 되지 않은 알킨기 (-C≡C-)로 이루어지거나 또는 이를 보유하는 기를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, X는 아지도기(-N3)이다.
특정 실시형태에 따르면, 본 발명에서 사용되는 상기 오탄당 인산 경로의 개질된 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물은 세포에 대한 독성을 나타내지 않기 때문에 임의의 농도로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 특정 실시형태에 따르면, 상기 오탄당 인산 경로의 단당류 화합물의 농도는 10μM 내지 100mM, 바람직하게는 1mM 내지 50mM, 더욱 바람직하게는 1mM 내지 20mM로 다양할 수 있다.
제1 반응성기를 보유하는 화합물
제1 반응성기를 보유하는 상기 화합물은 직접 검출가능한 모이어티(moiety) 또는 이를 포함하거나 또는 간접 검출가능한 모이어티이거나 이를 포함한다. 어떠한 이론에도 구속되지 않고, 상기 세포는 단계 (a)에서 세포 막에 의해 동화된 단계 (a)의 단당류의 제2 반응성기와의 클릭 반응으로 인해 제1 반응성기를 보유하는 상기 화합물에 결합된다. 상기 검출가능한 모이어티 (또는 표지)는, 즉 당업자에게 공지된 기술, 예컨대 형광, 비색 또는 발광에 의해 검출될 수 있는 모이어티이다. 따라서 영상화 기술은 형광, 자기 공명 또는 컴퓨터 단층촬영일 수 있다.
일 실시형태에 따르면, 상기 화합물은 검출가능한 모이어티이거나 이를 포함할 수 있고, 즉, 상기 모이어티는 검출가능한 물질(또는 표지)로 구성되거나 이를 포함할 수 있으며, 즉, 상기 물질은 당업자에게 공지된 기술, 예를 들면 형광, 비색 또는 발광에 의해 검출될 수 있는 물질이다.
또 다른 실시형태에 따르면, 제1 반응성기를 보유하는 상기 화합물은 제1 리간드 (또는 보다 구체적으로 상기 제1 반응성기를 보유하는 제1 결합 단백질)인 간접 검출 가능한 모이어티이거나 이를 포함하고, 하기에 설명되는 바와 같은, 단계 (c) 에서의 검출 및/또는 고정화는 상기 제1리간드(또는 보다 구체적으로 제1 결합 단백질)에 결합된 상기 진핵 세포를 상기 제1리간드(또는 보다 구체적으로 제1 결합 단백질)에 특이적으로 반응 또는 결합하는 제2리간드(또는 보다 구체적으로 제2 결합 단백질)와 접촉시킴으로써 일어날 수 있다.
보다 특정적으로, 상기 화합물은 제1 반응성기를 보유하는 제1 리간드, 바람직하게는 비오틴이고, 단계 (c)에서 상기 제1 리간드에 결합된 상기 진핵 세포는 상기 진핵 세포와 상기 제1 리간드에 특이적인 항체 또는 다른 단백질의 반응에 의해 검출되고, 상기 항체는 검출가능한 물질 또는 모이어티, 바람직하게는 형광 색소 또는 발광 분자 또는 효소를 보유한다
상기 검출가능한 물질 또는 모이어티는 염료, 방사성 표지 및 친화성 태그 중에서 선택될 수 있다. 특히, 상기 염료는 형광, 발광 또는 인광 염료, 바람직하게는 단실, 플루오레세인, 아크리딘, 로다민, 루마린, BODIPY 및 시아닌 염료로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 형광 염료는 Thermo Fisher에 의해 시판되는 염료, 예컨대 Alexa Fluor 염료, Pacific 염료 또는 Texas Red 또는 다른 제공자에 의해 시판되는 염료 예컨대 시아닌 3, 5 및 7 중에서 선택될 수 있다. 특히, CuAA용 아지드 함유 염료는 Alexa Fluor® 488, 55, 594 및 647 및 TAMRA(테트라메틸로다민)용으로 시판되고 있다. 제2 양태에서, 상기 검출가능한 물질 또는 모이어티 (또는 표지)는 친화성 태그일 수 있다. 상기 친화성 태그는 예를 들어 비오틴, His-태그, Flag-태그, strep-태그, 당, 지질, 스테롤, PEG-링커, 및 보조인자로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 검출가능한 물질은 비오티닐화된 표지이다. 아지드에 연결된 비오틴은 상업적으로 입수가능하다(비오틴 아지드). 바람직한 실시형태에서, 상기 표지는 형광 표지이다.
본 발명에 따르면, 제1 반응성기를 보유하는 상기 화합물은 클릭 화학 반응, 바람직하게는 아지드 알킨 환첨가 반응에서 함께 반응하기 위한 상기 정의된 바와 같은 제2 반응성기 X와 상보적인 제1 반응성기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물의 제1 반응성기는 아지도기(-N3)로 이루어지거나 이를 보유하는 임의의 기 및 스트레인(strained)되거나 되지 않은 알킨 기(-C≡C-)로 이루어지거나 이를 보유하는 기를 포함한다.
상기 언급된 반응에 관여하는 기의 목록에서, 제1반응성기 및 제2 반응성기 X는 치환될 수 있다. 상기 언급한 모든 화학 반응은 공유 결합을 생성한다. 예를 들어, X가 아지도기(-N3)이거나 아지도기를 보유하는 경우 제1 반응성기는 알킨이거나 알킨기를 보유하는 기이다. X가 알킨 또는 알킨 기를 보유하는 기일 경우, 제1 반응성기는 아지도기(-N3)이거나 아지도기를 보유하는 기이다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 제2 반응성기 X는 아지도 기(-N3)이고 제1 반응성기는 알킨기(-C≡C-)이다.
표지, 검출 또는 표적화 방법
다세포 유기체로부터의 진핵 세포를 표지, 검출 또는 표적화하기 위한 방법에 따른 단계 (a)는 진핵 세포를 포함하는 샘플을, 상기 정의된 바와 같은, 반응 또는 작용기 X를 포함하는, 적어도 하나 이상의 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 이러한 접촉 단계 a)는 다세포 유기체로부터의 상기 진핵 세포의 막, 보다 구체적으로는 상기 세포의 표면 상에 적어도 하나의 개질된 단당류 화합물의 혼입을 가능하게 한다. 이러한 과정은 상기 진핵 세포에 의한 적어도 하나의 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물의 동화에 해당할 수 있다. 따라서, 상기 세포는 그의 표면 또는 막 상에 적어도 하나의 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물을 제시한다.
상기 단계 b)는 단계 (a)의 샘플 (여기서 적어도 하나의 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물은 진핵 세포의 막에 혼입됨)을 상기 정의된 바와 같은 제1 반응성기를 포함하는 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 이러한 단계 b)는 상기 화합물의 제1 반응성기와 적어도 하나의 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물의 제2 반응성기 X 사이의 클릭 화학 반응을 발생시킬 수 있게 하고, 이에 의해 표지 또는 표적화 되거나 또는 그 이후에 표지 또는 표적화 될 수 있는(상기에서 설명한 바와 같이) 다세포 유기체로부터 결합된 진핵 세포를 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시형태는 다세포 유기체로부터의 진핵 세포를 표지, 검출 또는 표적화하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
a) 진핵 세포를 포함하는 샘플을 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 오탄당 인산 경로의 화합물, 및 보다 구체적으로는 리보스, D-리보스, L-리보스, 리불로스, D-리불로스, 및 L-리불로스로 이루어진 군에서 선택된 화합물과 접촉시키는 단계로서 ; 추가로 아지도기를 더 포함하는 단계, 및
b) 상기 샘플을, 선택적으로 구리의 존재 하에 제1 반응성기를 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계.
당업자는 단계 (a) 또는 (b)를 구현하는 방법을 알고 있다. 특정 실시형태에 따르면, 상기 단계 (a) 및/또는 (b)는 진핵 세포를 포함하는 샘플의 성장을 허용하는, 바람직하게는 상기 진핵 세포의 성장에 특이적인 배양물 또는 인큐베이션 배지에서 수행된다.
보다 구체적으로, 상기 단계 (a) 또는 (b)의 배양 조건(시간 및 세포 배양 배지 포함)은 표지, 검출 또는 표적화될 진핵 세포에 맞추어 적합화 된다. 세포 배양 배지는 세포의 배가(doubling) 및/또는 세포의 표면 또는 막 상에 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물의 동화를 향상시키거나 자극하는 임의의 화합물에 의해 보충될 수 있다.
특정 실시형태에 따르면, 단계 (a)의 지속시간은 상기 진핵 세포의 막에 적어도 하나의 오탄당 인산 경로의 단당류 화합물의 혼입을 가능하게 한다. 보다 구체적으로, 단계 (a)의 지속시간은 표지, 검출 또는 표적화 되는 진핵 세포의 적어도 배가 시간이 된다. 보다 구체적으로, 단계 (a)의 지속시간은 표지, 검출 또는 표적화 되는 진핵 세포의 배가 시간의 5배 미만이다. 특정 실시형태에 따르면, 단계 (a)의 지속시간은 표지, 검출 또는 표적화 되는 진핵 세포의 1배가 시간 또는 2배가 시간에 해당한다.
특정 실시형태에 따르면, 상기 단계 (a) 및/또는 단계 (b)는 상기 제1 반응성기와 상기 제2 반응성기의 반응을 생성하기 위한 반응물 및/또는 촉매와 함께 수행된다.
본 발명에 따라 사용되는 상기 오탄당 인산 경로의 단당류 화합물은 세포에 대해 독성이 낮거나 무독성을 보이며, 따라서 이의 사용량은 넓은 범위에서 변할 수 있다는 것은 흥미로운 사실이다. 상기 양은 진핵 세포를 표지, 식별 또는 검출하기에 충분한 양이 되도록 당업자에 의해 결정될 것이다.
상기 방법은 임의의 샘플, 일반적으로 대상체의 생물학적 샘플, 예를 들어, 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 뇌척수액 샘플과 같은 유체 또는 대상체의 조직 또는 그의 일부로부터의 샘플로 구현될 수 있다. 본 발명은 암을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 임의의 인간 환자를 포함하는 임의의 대상체로부터의 샘플로 구현될 수 있다. 상기 방법은 일반적으로는 전처리된 혈액 샘플과 같은, 혈액, 혈청 또는 혈장의 샘플, 또는 그로부터 유래된 샘플로 실행된다. 상기 샘플은 본 발명에서 사용되기 전에 처리될 수 있다(예를 들어, 희석, 농축, 분리, 부분 정제, 동결 등). 특정 실시형태에 따르면, 상기 방법의 단계 (a)에서 사용되는 각각의 샘플은, 바람직하게는 세포 분류, 특히 유세포 분석(flow cytometry)에 의해 수득되는 세포 집단(cell population) 또는 바람직하게는 개별 세포를 포함한다. 상기 방법이 생체 내에서(in vivo) 구현되는 경우 상기 방법은 대상체의 전신 또는 그의 일부에 구현될 수 있다. 이러한 맥락에서, 본 발명에 따라 사용되는 상기 단당류 화합물 및 선택적으로 제1반응성기를 보유하는 화합물은 장내(경구 포함) 또는 비경구(정맥 내 또는 근육 내 포함) 투여될 수 있다.
다세포 유기체로부터 결합된 진핵 세포를 검출하기 위해서, 상기 방법은 단계 (a)의 단당류에 결합된 단계 (b)의 화합물을 검출하는 것을 포함하는 단계 c)를 더 포함한다.
유리하게는, 본 발명은 상기 진핵 세포가 단계 (b)의 제1 반응성기를 보유하는 화합물과 결합되어 있는지 여부를 검출하고/하거나 제1 반응성기를 보유하는 화합물과 결합된 상기 진핵 세포를 고체 기질 상에 고정화 함에 있어서, 진핵 세포를 검출하는 추가의 단계 (c)를 더 포함하며, 여기서 상기 제1반응성기를 보유하는 상기 화합물은 검출가능한 물질을 포함하거나 또는 검출가능한 물질에 반응 또는 결합될 수 있는 모이어티 또는 분자이거나, 바람직하게는 상기 제1 반응성기를 보유하는 화합물은 제2 분자 및/또는 고체 기질과 반응하거나 결합할 수 있는 제1 분자이고, 바람직하게는 상기 제2 분자는 검출 가능한 물질을 포함하고/하거나 상기 고체 기질에 결합되거나 또는 결합될 수 있다.
따라서, 본 발명은 선택적으로 고체 지지체 상에 고정화되어 다세포 유기체로부터의 진핵 세포의 표지를 가능하게 하고, 진핵 세포의 넘버링 또는 검출을 가능하게 할 뿐만 아니라 진핵의 농축 및/또는 분리를 가능하게 하며; 특히, 상기 고체 지지체는 상기 제1 반응성기를 보유하는 자기 비드(magnetic beads)로 구성된다.
보다 구체적으로, 상기 제1 반응성기를 보유하는 화합물은 제2 분자 및/또는 고체 기질에 반응하거나 결합할 수 있는 제1 분자이고, 바람직하게는 상기 제2 분자는 검출가능한 물질을 포함하며, 상기 방법은 상기 진핵 세포가 상기 진핵 세포에 결합된 상기 검출가능한 분자 또는 모이어티를 포함하는지 여부를 검출함으로써 진핵 세포를 검출하는 단계 c)를 포함한다.
본 발명의 방법에 따르면, 표지 또는 검출이 없는 경우, 구현된 샘플이 다세포 유기체로부터의 진핵 세포를 포함하지 않는다는 결론을 내릴 수 있다.
상기 검출 단계 c)는 액체 배지 또는 고체 기질에서 수행될 수 있다.
바람직하게는, 다세포 유기체로부터의 진핵 세포를 표지, 검출 또는 표적화 하는 방법은 시험관 내(in vitro) 방법이다.
특정 실시형태에 따르면, 본 발명의 상기 방법은 하나 이상의 세척 단계를 추가로 더 포함할 수 있다.
특정 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 방법은 하나 이상의 샘플로 동시에, 예를 들어 마이크로-웰 플레이트(micro-well plate)를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 마이크로 플레이트는 일반적으로는 6, 12, 24, 48, 96, 384 또는 1536 개 샘플 웰을 갖는다. 상기 특정 실시형태에 따르면, 상기 방법의 단계 (a)에서 사용되는 각각의 샘플 웰은 바람직하게는 세포 집단 또는 바람직하게는 개별 세포, 더욱 바람직하게는 세포 분류, 특히 유세포 분석에 의해 수득 되는 것을 포함한다.
따라서 본 발명의 추가적인 목적은 아라비노스를 제외한, 적어도 하나의 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물로 다세포 유기체로부터의 진핵 세포를 표지 또는 검출하기 위한 시험관 내(in vitro) 용도이고, 바람직하게는 제1반응성기를 포함하는 화합물 및 선택적으로 제2 분자 및/또는 고체 기질, 바람직하게는 상기 제2 분자는 검출 가능한 물질을 포함한다.
본 발명의 추가적인 목적은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 다세포 유기체로부터의 진핵 세포를 표지 또는 검출하기 위한 방법을 실행하기 위한 키트로서, 하기를 포함한다:
- 상기 정의된 바와 같은, 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물, 및
- 상기 정의된 바와 같은, 제1 반응성기를 보유하는 화합물.
특정 실시형태에 따르면, 상기 키트는 상기 정의된 바와 같이, 제 2 분자 및/또는 고체 기질, 바람직하게는 검출 가능한 물질을 포함하는 상기 제 2 분자 또는 고체 기질을 추가로 포함할 수 있고, 제 1 반응성기를 보유하는 화합물은 제 2 분자 또는 고체 기질과 반응하거나 결합할 수 있는 제 1 분자이다.
추가적인 목적은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 다세포 유기체로부터의 진핵 세포를 표지 또는 검출하기 위한 방법을 구현하기 위한 상기 정의된 바와 같은 키트의 용도이다.
특정 실시형태에 따르면, 상기 다세포 유기체로부터의 진핵 세포는 암 또는 종양 세포가 되기 쉬운 세포이다. 따라서, 본 발명에 따른 상기 방법 및 키트는 표지의 검출에 의해 암 또는 종양 세포를 확인하는데 유용하다.
암 세포를 식별 또는 분리하거나 또는 암을 진단하는 방법
본 발명은 추가로, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 상기 대상체 또는 상기 대상체로부터의 생물학적 샘플의 진핵 세포를 표지 또는 검출하기 위한 방법을 구현하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 세포를 식별 또는 분리하거나 또는 암을 진단하기 위한 방법, 바람직하게는 시험관 내(in vivo) 또는 생체 외(ex vivo) 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에서, 대상체에서 상기 암 세포를 식별 또는 단리하거나 또는 암을 진단하기 위한 방법은 표지를 검출하는 단계 및 선택적으로 표지를 기준 레벨과 비교하는 단계를 추가로 더 포함한다.
대상체로부터의 생물학적 샘플은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 상기 샘플은 암을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 인간 환자로부터의 샘플이다. 특정 실시형태에 따르면, 단계 (a)에서 사용되는 각각의 샘플은 세포 집단을, 또는 바람직하게는 개별 세포를 포함하고, 바람직하게는 세포 분류에 의해, 특히 유세포 분석에 의해 수득 되는 것이다.
상기 샘플은 보다 구체적으로 암세포를 포함하는 것으로 의심되는 것이다.
상기 샘플의 예는 혈액, 혈장, 타액, 소변 및 정액과 같은 유체 샘플 뿐만 아니라 생검, 기관, 조직 또는 세포 샘플을 포함한다. 상기 샘플은 사용 전에 처리될 수 있다.
본 발명에 따라 식별 또는 분리되는 암 세포는 임의의 유형일 수 있다. 상기 암 세포는 고형 종양이나 조혈암에서 유래할 수 있다. 상기 암세포는 순환 또는 비-순환 종양 세포를 포함한다. 상기 순환 종양 세포(CTC)는 원발성 종양으로부터 혈관구조 또는 림프관에 분비되어, 혈액 순환을 통해 몸 전체로 운반되는 세포이다. 상기 CTC는 다른 장기(distant organs)에서 추가 종양(전이)의 후속 성장을 위한 시드를 구성하며, 이는 암 관련 사망의 대부분의 주된 원인이 되는 메커니즘이다.
본 발명에 따른 암세포의 검출 및 분석은 초기 환자의 예후를 돕고 적절한 맞춤 치료법을 결정할 수 있다. 시간 경과에 따른 질병의 진행을 모니터링하는 능력은 환자의 치료에 대한 적절한 수정을 용이하게 하여, 잠재적으로 예후 및 삶의 질을 향상시킬 수 있다. 순환 종양 세포의 검출 및 분석의 경우, 상기 방법은 암, 특히 전이의 조기 검출을 가능하게 할 수 있다. 그러한 관점에서, 본 발명에 따른 상기 샘플은 혈액 유체 이다. 혈액 검사는 수행하기에 용이하고 안전하며 시간이 지남에 따라 여러 샘플을 채취할 수 있다. 질병의 향후 진행을 진단하는 능력의 중요한 측면은 반복되는 CTC 수가 낮고 증가하지 않을 때 수술의 필요성을 (적어도 일시적으로) 제거하는 것으로; 수술을 피하는 것의 명백한 이점은 암 수술의 선천적 종양 유발성과 관련된 위험을 피하는 것을 포함한다. 이를 위해, 본 발명과 같이, 전이성 질환을 앓고 있는 환자에서 CTC를 검출하기 위해 필요한 민감도 및 재현성을 갖는 기술이 큰 관심을 받고 있다.
본 명세서에 사용되는 표현, "표지를 검출하는 것"은 다세포 유기체로부터의 표지된 진핵 세포의 존재를 시각화하거나 검출하는 것 또는 상기 표지를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 형광과 같은 상기 표지의 측정은 선택적으로 표지를 참조 수준과 비교함으로써, 암 세포를 검출, 식별 또는 분리하는 것을 가능하게 한다.
암 세포에서 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물의 동화작용은 비-암 세포와 상이하고, 보다 특히 비-암 세포(예를 들어 참조 수준 또는 대조군 샘플)에 비해 더 높다는 것이 본 명세서에서 밝혀졌다. 예를 들어, 상기 형광 강도는 비-암세포에 비해 암 세포에서 더 높다(예를 들어 1 또는 2 세포 배가 시간 후에 그렇게 될 수 있음).
따라서, 본 발명은 암세포를 식별 또는 분리하거나 또는 대상체에서 암을 진단하는 방법에 관한 것으로서, 하기 단계를 포함한다:따라서, 본 발명은 암세포를 식별 또는 분리하거나 또는 대상체에서 암을 진단하는 방법에 관한 것으로서, 하기 단계를 포함한다 :
- 상기 대상체로부터의 샘플의 본 명세서에 기술된 바와 같은 진핵 세포를 표지하는 방법을 구현하는 단계;
- 상기 표지하는 방법을 구현한 후에, 표지를 검출, 및 선택적으로 상기 표지를 참조 수준과 비교하는 단계; 및 이후에
- 상기 표지를 측정한 것에 기반하여 암 세포를 식별하거나 암을 진단하는 단계.
상기 암 세포를 식별 또는 분리하거나 또는 암을 진단하는 방법은 하나의 세포 주기 시간 내에 유리하게 수행될 수 있다. 상기 표지의 검출은 상기 표지하는 방법을 실행한 후 10시간 내지 40시간 후에, 더욱 바람직하게는 16 내지 24시간, 25시간 또는 36시간 후에 수행되며, 보다 구체적으로는 상기 단계 (a)를 실행한 후 수행된다.
상기 방법은 참조 수준, 보다 구체적으로 대조군 샘플 또는 참조와의 비교를 선택적으로 포함할 수 있다. 상기 참조 수준은 정상 세포(예를 들어, 비 암세포) 및/또는 알려진 암 세포에서 측정된 표지(예를 들어, 형광)의 강도일 수 있다. 바람직하게는, 참조 세포는 연구할 세포 중 가장 가까운 세포, 바람직하게는 동일한 세포주, 동일한 기관 및/또는 동일한 유형의 세포이다. 상기 방법은 대상체로부터 종양 샘플 및 조직학적으로 일치하는 정상 조직을 제공하는 사전 단계를 포함할 수 있다.
구체적인 실시형태에 따르면, 샘플의 표지를 측정한 것이 비-암 샘플인 대조군 샘플의 표지를 측정 한 것 보다 높을 때, 상기 암 세포가 식별되거나 또는 암이 진단된다. "더 높은 측정값"이란 은, 비-암 샘플에 대한 샘플의 표지 비가 1.3,1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 또는 3.0 초과임을 의미한다. 보다 구체적으로, 상기 비암 샘플에 대한 샘플의 표지비는 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 또는 3.0 이다.
특정 실시양태에 따르면, 진단되는 암은 직장암, 대장암, 위암, 두경부암, 갑상선암, 자궁경부암, 자궁암, 유방암, 난소암, 뇌암, 폐암, 피부암, 방광암, 혈액암, 신장암, 간암, 전립선암, 다발성 골수종, 및 자궁내막암 중에서 선택된다. 더욱 구체적으로, 진단되는 암은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 방광암, 혈액암, 피부암, 췌장암, 뇌암, 간암, 신장암, 폐암, 근육암, 림프암, 전립선암, 위암, 및 유방암. 더 특정한 실시양태에 따르면, 진단되는 암은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 방광암, 혈액암, 결장암, 위암, 유방암, 폐암, 피부암, 및 췌장 암.
특정 실시양태에 따르면, 식별 또는 분리되는 암 세포는 상기 열거된 암으로부터 유래된 암 세포이다.
약학 조성물 및 이의 용도
본 발명은 항암제 또는 적어도 하나의 항암제를 포함하는 입자에 작동가능하게 연결되거나 또는 연결되지 않은, 상기 정의된 바와 같은, 적어도 하나의 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물을 그 표면 상에 제시하는 진핵 세포를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일 특정 양태에서, 항암제 또는 적어도 하나의 항암제를 포함하는 입자에 작동가능하게 연결되거나 또는 연결되지 않은, 상기 정의된 바와 같은, 적어도 하나 이상의 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물을 그의 표면 상에 제시하는 세포는 본 발명의 방법에서 상기에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
a) 다세포 유기체로부터의 진핵 세포를 포함하는 조성물을 상기에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물과 접촉시키는 단계;
b) 상기 단계 (a)의 조성물을 선택적으로 구리의 존재 하에 제1 반응성기를 보유하고, 작동가능하게 연결된 항암제 또는 적어도 하나 이상의 항암제를 포함하는 입자를 선택적으로 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계.
상기 단계는 위에서 설명한 단계와 유사하다. 단계 a)는 상기 세포가 그것의 표면 또는 막 상에 적어도 하나의 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물을 제시하도록 한다. 단계 b)는 화합물의 제1반응성기 및 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물의 제2 반응성기 X 사이의 클릭 화학 반응을 생성하도록 한다.
일 실시형태에 따르면, 또한 상기 제1 반응성기를 갖는 화합물은 작동가능하게 연결된 항암제 또는 상기 화합물에 부착된 적어도 하나의 항암제를 포함하는 입자이거나 이를 포함할 수 있으며, 따라서 단계 (b)는 항암제 또는 항암제를 포함하는 입자와 결합된 다세포 유기체로부터 진핵 세포를 제공할 수 있게 한다.
상기 방법은, 위에서 기술한 바와 같은 클릭 화학 반응에 의해, 상기 정의된 바와 같은, 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물이 항암제 또는 이를 포함하는 입자와 작동가능하게 연결된 결합체를 제조할 수 있게 하고, 진핵 세포가 그것의 표면에 상기 결합체를 제시한다. 특정한 실시양태에서, 상기 결합체는 알킨기를 포함하는 항암제 또는 그것의 표면에 알킨기를 제시하는 입자 및 아지도 기를 포함하는 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물 사이의 클릭 화학 반응에 의해 제조된다.
또 다른 실시형태에 따르면, 상기 제1 반응성기를 갖는 화합물은 항암제인 제2 리간드(또는 보다 구체적으로 제2 결합 단백질)와 반응하거나 결합할 수 있는 제1 리간드(또는 보다 구체적으로 제1 결합 단백질)이다. 상기 실시형태에 따르면, 상기 방법은 위에서 설명한 바와 같은 클릭 화학 반응에 의해, 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물이 항암제인 제2 리간드와 반응 또는 결합할 수 있는 제1 리간드에 연결된 결합체를 제조할 수 있게 하고, 진핵 세포는 그것의 표면에 상기 결합체를 제시한다. 특정 실시양태에서, 상기 결합체는 상기에 기술된 바와 같은 클릭 화학 반응에 의해 제조된다.
본 명세서에 사용되는 "항암제"는 암 치료에 현재 사용되는 임의의 약물, 예를 들어 항종양 약물에 해당한다. 바람직한 실시형태에서, 항암제는 화학요법제, 항암 항체, 호르몬 요법제, 면역요법제, 및 키나제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
용어 "작동가능하게 연결된 항암제"는 그 치료 효과를 나타낼 수 있는 동시에, 바람직하게는 공유적으로 결합되어 있는, 항암제를 의미한다.
적어도 하나의 항암제를 포함하는 입자는 상기 정의된 바와 같이 제1반응성기를 갖는 항암제-함유 입자, 바람직하게는 나노입자이다. 상기 입자는 바이시클로[6.1.0]노닌-개질된 글리콜 키토산 나노입자 (BCN-CNP)일 수 있으며, 예를 들어, CNP는 높은 상용성으로 불안정한 약물(carious drug)을 캡슐화할 수 있는 것으로 알려져 있으며 약물 전달에 널리 사용되고 있다.
화학요법은 토포이소머레이스 I 또는 II의 억제제, DNA 가교제(DNA crosslinker), DNA 알킬화제, 항-대사제 및/또는 유사분열 스핀들(spindle)의 억제제를 포함할 수 있다.
상기 토포이소머레이스 I 및/또는 II의 억제제는 에토포시드, 토포테칸, 캄프토테신, 이리노테칸, 암사크린, 인토플리신, 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 이단루비신 및 미톡산트론을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 토포이소머레이스 I 및 II의 억제제는 인토플레신(intoplecin)을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 DNA 가교제는 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 항대사제는 핵산 합성을 담당하는 효소를 차단하거나 DNA 내에 통합되어, 잘못된 유전자 코드를 생성하고 세포자멸을 유도한다. 이의 비제한적 예는 엽산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 탈아미노효소 억제제, 및 더욱 특히 메토트렉세이트, 플록수리딘, 시타라빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 5-플루오로우라실, 젬시타빈 및 카페시타빈을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
알킬화제는 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아, 금속염 및 트리아젠을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이의 비제한적인 예로는 우라실 머스타드, 클로르메틴, 시클로포스파미드(CYTOXAN(R)), 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포라민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 포테무스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 티오테파, 스트렙토조신, 다카르바진 및 테모졸로미드를 포함한다.
유사분열 스핀들의 억제제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 비노렐빈, 라로타셀 (또한 XRP9881 로 호칭됨; Sanofi-Aventis), XRP6258 (Sanofi-Aventis), BMS-184476 (Bristo1-Meyer-Squibb), BMS-188797 (Bristo1-Meyer-Squibb), BMS-275183 (Bristo1-Meyer-Squibb), 오르타탁셀 (또한 IDN 5109, BAY 59-8862 또는 SB-T-101131 로호칭됨; Bristo1-Meyer-Squibb), RPR 109881A (Bristo1-Meyer-Squibb), RPR 116258 (Bristo1-Meyer-Squibb), NBT-287 (TAPESTRY), PG-파클리탁셀 (또한 CT-2103, PPX, 파클리탁셀 폴리글루멕스, 파클리탁셀 폴리글루타메이트 또는 Xyotax™ 로 호칭됨), ABRAXANE® (또한 Nab-파클리탁셀로 호칭됨; ABRAXIS BIOSCIENCE), 테세탁셀(또한 DJ-927 로 호칭됨), IDN 5390 (INDENA), 탁소프렉신 (또한 도코사헥산산-파클리탁셀로 호칭됨; PROTARGA), DHA-파클리탁셀 (또한 탁소프렉신® 로 호칭됨), 및 MAC-321 (WYETH) 을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, Hennenfent & Govindan의 리뷰 (2006, Annals of Oncology, 17, 735-749)를 참조하시오.
면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 (세포독성 T 림프구 연관 단백질 4) 요법, 예컨대 이필리무맙, PD-1 (프로그램된 세포사멸 단백질 1) 억제제, 예컨대 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 또는 BGB-A317, PDL1 (프로그램된 세포사멸 리간드) 억제제, 예컨대 아테졸리주맙, 아벨루맙, 또는 두르발루맙, LAG-3 (림프구-활성화 유전자 3) 억제제, 예컨대 BMS-986016, TIM-3 (T-세포 면역글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3) 억제제, TIGIT (Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체) 억제제, BLTA (B- 및 T-림프구 감쇠자) 억제제, IDO1 억제제, 예컨대 에파카도스타트, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
호르몬 요법은, 예를 들어 타목시펜, 파레스톤, 아리미덱스, 아로마신, 페마라, 졸라덱스/루프론, 메가스, 및 할로테스틴을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물의 다세포 유기체로부터의 진핵 세포는 바람직하게는 분리된 비-암 세포이다. 세포는 바람직하게는 분리된 다분화능 줄기세포이다. 세포는 바람직하게는 중간엽 줄기 세포 (MSC) 이다. MSC는 전신, 바람직하게는 지방 조직, 골수, 장기를 지지하는 조직, 및 또한 골, 연골 및 근육 등에서 발견될 수 있다. 본 발명에 따른 진핵생물 세포는 T-세포일 수 있다.
세포는 동종 세포 또는 바람직하게는 자가 세포 (즉, 대상체 또는 환자 본인으로부터의 세포) 이다.
특정 실시형태에 따르면, 상기 조성물은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 오탄단 인산 경로의 개질된 단당류 화합물을 그것의 표면 상에 제시하는 MSC를 포함한다. 상기 조성물은 예를 들어 상기 기재된 바와 같이 직접 또는 간접적으로 제1 반응성기를 포함하는 화합물에 의해 검출되는 단당류의 특성을 이용하여 암 세포 또는 종양을 식별하거나 암을 진단하는데 유용할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 조혈 이식을 모니터링하는 요법에서 유용할 수 있다.
또 다른 특정 실시형태에 따르면, 상기 조성물은 항암제 또는 적어도 하나의 항암제를 포함하는 입자에 작동가능하게 연결되고 상기 화합물에 부착된 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물을 그것의 표면 상에 제시하는 MSC를 포함한다. 또한, 상기 조성물은 치료, 특히 암 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 약학 조성물이다.
본 명세서에서 고려되는 약학적 조성물은 상기 기재된 바와 같은 항암제를 제시하는 세포에 더하여 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 세포의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않고 투여되는 숙주에게 독성이 아닌 임의의 담체 (예를 들어, 지지체, 물질, 용매 등)를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 비경구 투여의 경우에, 활성 화합물(들)은 식염수, 덱스트로스 용액, 혈청 알부민 및 링거액과 같은 비히클에 주입하기 위한 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 약학적 조성물은 약학적으로 상용성인 용매 중의 용액으로서 또는 적합한 약학적 용매 또는 비히클 중의 에멀젼, 현탁액 또는 분산액으로서, 또는 당업계에 공지된 방식으로 고체 비히클을 함유하는 환제, 정제 또는 캡슐로서 제형화될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 제제는 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성인(isotonic) 활성 성분의 멸균 유성 또는 수성 제제를 편리하게 포함한다.
담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 그것의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능" 해야 한다. 약학적 조성물은 적합한 멸균 용액의 주사 또는 정맥 내 주입에 의해 유리하게 적용된다. 대부분의 이러한 화학요법제의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 이들의 투여는 표준 문헌에 기술되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 암 치료, 및 보다 구체적으로는 암 세포 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 상기 정의된 바와 같은 암 치료에서 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 약학적 조성물이다.
추가의 바람직한 실시양태는, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이다.
추가의 바람직한 실시양태는, 암 치료용 약제의 제조를 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 약학적 조성물의 용도이다.
영상화 및 진단
상기 설명한 바와 같이, 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물은, 특히 클릭 화학 반응에 의해 표지, 바람직하게는 형광 표지를 갖는 검출가능한 실체(entity)를 형성하는데 적합하다.
따라서, 본 발명은 다세포 유기체로부터 진핵 세포를 검출, 보다 특정적으로는 암 세포를 식별 또는 분리하기 위한 연구 도구로서, 본 명세서에 개시된 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 의학적 영상화 또는 진단, 바람직하게는 암을 진단하기 위한 본 원에 개시된 바와 같은 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태 및 이점들은 하기 실시예에서 설명될 것이며, 하기 실시예는 예시적이고 비제한적인 것으로 간주되어야 한다.
실시예
실시예 1: 자일로스-N
3
의 합성
박층 크로마토그래피를 UV에 의한 검출, 및/또는 황산 또는 KMnO4 또는 포스포몰리브덴산 용액으로 탄화하여 Merck 60 F254 상에서 수행하였다. 실리카 겔 60 40-63 Mm을 플래시 컬럼 크로마토그래피에서 사용하였다.
내부 표준으로서 잔류 양성자화 용매를 사용하여 Bruker Avance 300 또는 500 MHz 분광계 상에서 NMR 스펙트럼을 취하였다. 화학적 이동 δ를 백만분율(ppm: parts per million)로 표시하였고 결합 상수를 헤르츠(Hz: Hertz)로 보고하였다. 분할 패턴을 단일선(s: singlet), 이중선(d: doublet), 삼중선(t: triplet), 이중선의 이중선(dd: doublet of doublet), 이중선의 이중선의 이중선(ddd: doublet of doublet of doublet)으로 지정하였다. 해석할 수 없거나 쉽게 시각화할 수 없는 분할 패턴을 다중선(m: multiplet)으로 지정하였다.
질량 스펙트럼은 양성(ESI+) 또는 음성(ESI-) 검출 모드에서 전자분무 이온화와 함께 Waters LCT Premier XE(ToF)에서 측정하였다.
IR-FT 스펙트럼을 Perkin Elmer Spectrum 100 분광계에서 기록하였다. 특성 흡수를 cm-1 단위로 보고하였다.
20℃ 및 589 nm에서 10-cm 셀에서 Anton Paar MCP 300 편광계를 사용하여 20℃에서 비선광도(Specific optical rotation)를 측정하였다.
모든 생물학적 및 화학적 시약은 분석 또는 세포 배양 등급이었고, 상업적 공급원으로부터 수득하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다.
건조 피리딘(90 mL) 중의 D-자일로스(4.00 g, 26.6 mmol, 1.0 당량)의 용액에 메톡시아민 히드로클로라이드(2.72 g, 32.0 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 3회 공증발시켰다. 잔류물을 2,2-디메톡시프로판(100 mL) 중에 재현탁하고 7-톨루엔설폰산(1.01 g, 5.33 mmol, 0.2 당량)을 첨가하고 현탁액을 환류로 4시간 동안 가열한 후 실온에서 추가 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 상에서 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL) 중에 용해하고 포화 NaCl 수용액(2 × 150 mL)으로 세척하였다. 실리카 플래시 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 9:1)로 정제하여 무색 오일로서 이성질체 2:3,4:5-디이소프로필리덴-D-자일로스 O-메틸옥심(IIE/IIZ) 및 미공지 불순물(NMR 비율 6:1:0.4, 5.83 g)의 혼합물을 수득하였다. 이러한 혼합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 두 번째 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/MTBE 98:2)로 순수(2E)의 분취량을 수득하였고 특성분석하였다.
80%(v/v) 수성 아세트산(30 mL) 중의 2:3,4:5-디이소프로필리덴-D-자일로스 O-메틸옥심(II)(IIE/IIZ) 및 불순물(1.50 g)의 용액을 회전증발기에서 200 mbar의 압력으로 40℃로 가열하였다. 2.5시간 후 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 공증발시켰다. 이성질체 2:3-이소프로필리덴-D-자일로스 O-메틸옥심(IIIE/IIIZ)(NMR 비율 4:1, 876 mg, 3단계에 걸쳐 58%)의 혼합물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1) 후에 무색 오일로서 수득하였다. NMR에 의해 95% 초과의 순도.
-20℃에서 건조 피리딘(2.0 mL) 중의 2:3-이소프로필리덴-D-자일로스 O-메틸옥심(III)(IIIE/IIIZ)(100 mg, 0.46 mmol, 1.0 당량) 중의 용액에, 메실 클로라이드(0.10 mL, 1.37 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 -20℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. CH3OH(0.3 mL)로 반응을 급랭한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 플래시 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 6:4)로 정제하여 무색 오일로서 2:3-이소프로필리덴-5-O-메탄설포닐-D-자일로스 O-메틸옥심(IVE/IVZ)(NMR 비율 4:1, 110 mg, 81 %)의 혼합물을 수득하였다. 순수(IVE) 이성질체의 분취량을 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/디에틸 에터 9:1)로 수득하고 특성분석하였다. NMR에 의해 95% 초과의 순도.
N,N-디메틸포름아미드(30.0 mL, 0.10 M) 중의 (IVE/IVZ)(810 mg, 2.72 mmol, 1.0 당량) 용액에, 소듐 아지드(531 mg, 8.17 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이어서 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 9:1)로 정제하여 황색 오일로서 5-아지도-5-디옥시-2:3-이소프로필리덴-D-자일로스 O-메틸옥심(VE/VZ)(NMR 비율 7:3, 637 mg, 96%)의 혼합물을 수득하였다. (VE)의 분획을 이의 특성분석을 위해 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/MTBE 97:3)로 단리하였다. NMR에 의해 95% 초과의 순도.
80%(v/v) 수성 아세트산(120 mL) 중의 (VE/VZ)(820 mg, 3.36 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 포름알데히드(0.8 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 톨루엔과 함께 공증발시켜 아세트산이 확실하게 제거되게 하였다. 조 화합물 5-아지도-5-디옥시-2:3-이소프로필리덴-D-자일로스(VI)(682 mg)를 수득하였다.
AcOH/H2O (8 mL:5 mL) 혼합물 중의 5-아지도-5-디옥시-2:3-이소프로필리덴-D-자일로스(VI)(100 mg)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 농축하고 톨루엔과 5회 공증발시켜 갈색 오일을 수득하였다.
미정제 잔류물을 실리카 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 12 g, 고체 잔류물, 디클로로메탄/메탄올; 100:0에서 50:50)로 정제하여, 5-아지도-5-디옥시-D-자일로스(자일로스-N3)를 무색 오일로 수득하였다. NMR에 의해 85% 초과의 순도.
실시예 2: 리보스-N
3
의 합성
피리딘 (66 mL) 중의 D- 리보스 (10.0 g, 65.9 mmol, 1.0 당량) 용액을 100 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 토실 클로라이드(1.1 당량, 13.8 g, 72.5 mmol)를 첨가하고, 반응 매질을 27시간 동안 교반하였다. 아세트산 무수물(5.33 당량, 33 mL, 351 mmol)을 첨가하고, 반응 매질을 43시간 동안 교반한 후 진공 하에 농축한 다음, 톨루엔과 공증발시켜 검은색 오일을 얻었다. 아르곤 분위기 하에서 잔류물을 DMF(164 mL)에 재현탁하고, 소듐 아지드(2당량, 8.57 g, 131 mmol)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 80℃에서 19시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 수상(aqueous phase)층을 AcOEt로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물로 2회, 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 16.6 g의 검은색 오일을 얻었다.
미정제 생성물을 실리카 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 12 g, CH2Cl2 중의 액체 침전물, 사이클로핵산/AcOEt; 95:5 to 70:30)로 정제하여 화합물 (2b) (2.28g)의 두 분획을 얻었다.
MeONa 용액(0.1 당량, MeOH 중에 5.4 M, 37 μL, 0.199 mmol)의 용액을 화합물(2b) 용액(1 당량, 600 mg, 1.99 mmol)에 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 1시간 동안 교반하고, embelite IR-120[H+] 수지를 첨가하여 pH 5로 중화시켰다. 상기 혼합물을 면상(cotton)에 여과하고 저압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 실리카 플래시 컬럼 크로마토그래피(고체 침전물, CH2Cl2/MeOH 100:0에서 50:50)로 정제하여 무색 오일로서 리보스-N3을 얻었다. 동일한 절차에 따라 2개의 배치(batches)를 준비하고, 물에 용해시켜, 동결건조시켰다.
실시예 3: 세포의 표지
재료 및 방법:
세포 배양:
세포주를 10% 태아 소 혈청(FBS)(VWR inernational SAS)이 보충된 적합한 배지에서 성장시켰다. 배양 배지를 2일마다 교체하였다. 세포의 계대화(The passaging of cells )는 Tryp-LE express 1x(Gibco)를 사용하여 수행하였다. 세포 생존율(cell viability)은 트리판 블루 배제 시험법을 사용하여 추정하였다.
자일로스-N
3
또는 리보스-N
3
프로브에 대한 세포 노출:
상기 세포를 24-웰 플레이트에, 5 x 104 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 그 후, 상기 세포를, 37℃, 5% CO2 에서 24시간 동안 배양하였다. 배양 배지를 테스트된 세포에 적응시키고, 10% 태아 소 혈청(FBS)으로 보충하였다. 배양 시간은 시험되는 세포의 1배가 시간에 해당한다. 형광 신호 암/비암 비율은 암 및 해당 비암 세포에 대해 테스트된 자일로스-N3 또는 리보스-N3로 얻은 형광 강도에 기반하여 계산되었다.
항 비오틴 항체로 표지:
자일로스-N3 또는 리보스-N3 프로브의 형광 동화(assimilation)는 설포-DBCO-비오틴(1mM)을 사용하여 무-구리 클릭 화학에 의해 시각화하고, 이어서 마우스 항-비오틴 Alexa Fluor 488 항체 접합체(0.62mg/ml 스톡, Jackson ImmunoResearch, 희석 1/10)로 표지하였다. 클릭 반응은 하기와 같이 수행되었다: 24시간 배양 시간에, 배양 배지를 제거하고 부착된 세포를 PBS로 2회 세척하였다. 세포를 Tryp-LE로 분리하고, PBS로 2회 세척하고, 380g에서 2분 동안 원심분리하였다. 세포 펠렛을 10 μL의 설포-DBCO-비오틴으로 재현탁하고, 암실에서 30분 동안 37℃에서 배양하였다. 그런 다음, 세포를 PBS로 2회 세척하고 원심분리하고, 세포 펠렛을 10 μL의 마우스 항-비오틴 항체 용액으로 재현탁한 후, 암실 내 실온에서 배양하였다. 그 후, 세포를 PBS로 2회 세척하고, 작은 세포 현탁액 소량 (5 μL)을 polysine® 접착 슬라이드(VWR International SAS)에 넣고, 암실에서, 건조될 때까지(20분) 두었다. 상기 현탁액 소량은 암실 및 실온 조건에서 4% 파라포름알데히드로 20분 동안 고정시켰다. 그런 다음, 슬라이드를 PBS로 두 번 세척한 후 글리세롤 봉입제(Dako)를 사용하여 정사각형 커버 글래스 (VWR 국제 SAS)로 회수하고, 암실에서 4℃에 보관하였다.
형광 현미경 관찰:
형광 획득은 60X / 1.3 디지털 개구부 / 1.4 SRI (실리콘 굴절률) 대물렌즈가 장착된 Olympus 현미경 IX83(Olympus Life Science) 및 109nm/픽셀 보정된 픽셀 크기의 Hamamatsu oreca 플래시 4 LT 카메라를 사용하여 기록되었다. 들뜸광(excitation light)은 AT180 / 30X 여기 필터를 사용하여 X-CITE 120LED에 의해 방출되었고 신호는 AT535 / 40m 방출 필터를 사용하여 모니터링되었다. 녹색광 노출 시간은 600ms이고 백색광 노출 시간은 DIC 방법으로 340ms로 결정되었다. Cellsens dimension V1.16 소프트웨어에 의해 분석된 획득 영역 크기는 스팟에 포함된(함유된) 세포 수에 따라 상이했다.
이미지 처리 및 형광 정량화:
이미지는 Cellsens dimension V1.16 소프트웨어의 카운트 및 측정 단위를 사용하여 가공하였다. 배경 노이즈는 다음과 같이 제거하였다: 먼저 ROI를 이미지의 배경 상에 정의하고 평균 픽셀 강도를 계산하였다. 그에 따라 얻어진 값은 이미지의 모든 픽셀에서 차감하였다. 각 세포의 형광 강도는 3030의 값으로 설정된 임계값으로부터 결정되었다. 강도가 3030 미만인 모든 픽셀은 계산되지 않았다.
결과:
결과는 아래에 제시되어 있으며(표 1), 해당 비-암 세포주에 비해 시험된 암 세포주에서 더 높은 형광 강도를 보여준다(1 보다 높은 비율).
Claims (16)
- 다세포 유기체로부터의 진핵 세포를 표지, 검출 또는 표적화하기 위한 시험관 내 방법으로서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
a) 진핵 세포를 포함하는 샘플을 아라비노스를 제외한, 적어도 하나의 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물과 접촉시키는 단계;
b) 상기 단계 (a)의 샘플을 선택적으로 구리의 존재 하에 제1 반응성기를 갖는 화합물과 접촉시키는 단계; 및
c) 진핵 세포를 검출하기 위해 선택적으로 상기 단계 (a)의 단당류에 결합하는 상기 단계 (b)의 화합물을 검출하는;
상기 적어도 하나의 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물은, 제2 반응성기로 불리는 반응성기 X를 포함하는 것이고, 상기 제1 및 제2 반응성기는 클릭 화학 반응으로 함께 반응하여, 상기 단당류에 결합된 단계 (b)의 화합물을 수득할 수 있는, 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 제2 반응성기 X는 아지도기(-N3)이고 상기 제1 반응성기는 알킨기인, 방법.
- 제1 항 또는 제2항에 있어서,
상기 적어도 하나의 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물은 리보스, D-리보스, L-리보스, 리보스 5-P, D-리보스 5-P, D-리보스 1-P, D-리보스 1,5-P, 리불로스, 리불로스 5-P, L-리불로스, L- 리불로스 5-P, D- 리불로스, D-리불로스 5-P, 아라비니톨, L-아라비니톨, 자일룰로스, 자일룰로스-5-P, D-자일룰로스, D-자일 룰로스-5-P, L-자일룰로스, 자일로스, D-자일로스, L-자일로스 및 자일리톨로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물은 리보스, D-리보스, L-리보스, 리보스 5-P, D-리보스 5-P, D-리보스 1-P, D-리보스 1,5-P, 리불로스, 리불로스 5-P, L-리불로스, L- 리불로스 5-P, D-리불로스, 및 D-리불로스 5-P로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 구체적으로 상기 화합물은 리보스, D-리보스 및 L-리보스로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하는 것을 포함하는, 암 세포를 식별 또는 분리하기 위한 시험관 내 또는 생체 외 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 진단하기 위한 시험관 내 또는 생체 외 방법.
- 제 5항 또는 제 6항에 있어서,
상기 방법은 표지를 검출하고 선택적으로 표지를 참조 수준과 비교하는 단계; 및 상기 표지의 측정에 기반하여 암 세포를 식별 또는 암을 진단하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제5 항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (a)의 상기 샘플은 대상체로부터의 생물학적 샘플이고, 상기 대상체는 암을 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 진핵 세포를 표지, 검출 또는 표적화하기 위한 방법을 구현하기 위한 키트로서,
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물, 및
- 제1 반응성기를 갖는 화합물을, 포함하는 키트.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 표면에 적어도 하나 이상의 오탄당 인산 경로의 개질된 단당류 화합물을 제시하는 진핵 세포를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 진핵 세포는 항암제 또는 항암제를 포함하는 입자에 작동 가능하게 선택적으로 연결되거나 또는 연결되지 않은, 약학 조성물.
- 제10항에 있어서,
상기 항암제는 항종양제이고, 바람직하게는 화학요법제, 항암항체, 호르몬 요법, 면역요법 및 키나아제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학 조성물.
- 제10항 또는 제11항에 있어서,
상기 세포는 분리된 비-암 세포이고, 바람직하게는 MSC인, 약학 조성물.
- 제12항에 있어서,
암 치료용 약학 조성물.
- 제12항에 있어서,
암 진단용 약학 조성물
- 제 5항 또는 제13항에 있어서,
암은 직장암, 대장암, 위암, 두경부암, 갑상선암, 자궁경부암, 자궁암, 유방암, 난소암, 뇌암, 폐암, 피부암, 방광암, 혈액암, 신장암, 간암, 전립선암, 다발성 골수종, 및 자궁내막암으로 이루어진 군에서 선택되는, 암을 진단하기 위한 방법 또는 약학 조성물.
- 의학적 영상화 또는 진단을 위한, 바람직하게는 의학적 영상화 또는 암 진단을 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 개질된 단당류 화합물 또는 이의 전구체의 용도.
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