TW202211925A - 利用改質單糖化合物標記多細胞生物的真核細胞的方法 - Google Patents
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- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
Abstract
本發明係關於在用於標記及/或偵測來自多細胞生物之真核細胞之方法中實施的磷酸戊糖途徑之改質單醣化合物。其亦關於在用於鑑定或分離癌細胞、診斷癌症或細胞療法之方法中實施的此類改質單醣化合物。
Description
本發明係關於醫學領域,尤其腫瘤學領域。其係關於在用於標記及/或偵測及/或靶向來自多細胞生物之真核細胞之方法中實施的改質單醣化合物。其亦關於在用於鑑定或分離癌細胞、診斷癌症或細胞療法之方法中實施的此類改質單醣化合物。
碳水化合物作為信號傳導分子以及對於細胞識別事件而言具有重要作用。實際上,其可與碳水化合物識別蛋白(CRP)產生多價相互作用且用作活生物之探針。碳水化合物因此在疾病診斷及療法方面存在許多機會。因此,開發基於碳水化合物之生物活性化合物及感測器已成為活躍的研究領域。製備官能性碳水化合物衍生物的有效及模組化合成方法為點擊化學。藉由CuAAC (Cu催化之疊氮化物-炔1,3-偶極環加成)點擊化學製備的用於療法及診斷之一些碳水化合物衍生物報導於He等人 (Carbohydrate Research 429 (2016) 1-22)的綜述中。亦已描述用於癌細胞的使用應變促進之疊氮化物-炔環加成反應之無銅點擊化學。呈現可點擊基團之特定糖(例如三乙醯基N-疊氮乙醯基甘露糖胺(Ac
3ManNAz)類似物)由於特異性過度表現酶可裂解糖類似物而被癌細胞代謝。該等糖因此被代謝且特異性併入癌細胞膜中。
即使已描述多種碳水化合物/單醣點擊化學方法用於療法及診斷,此等點擊化學方法及其中所用之化合物似乎具有細胞毒性及/或對特定細胞無選擇性,諸如對癌細胞無選擇性。此等化合物之細胞毒性意味著使用低無毒濃度,使其不太有效。
WO2013/1077559描述用於特定標記活微生物之方法中的改質單醣化合物,諸如特定化合物8-疊氮基-3,8-二去氧-甘露-辛酮糖酸(在本文中亦稱為「KDO-N
3」)。標記之活微生物僅限於單細胞原核微生物(細菌)。
WO2016/177712亦描述用於特定標記活微生物之方法中的改質單醣化合物,諸如特定化合物5-疊氮基-5-去氧-D-阿拉伯呋喃糖(在本文中亦稱為「Ara-N
3」)。標記之活微生物僅限於單細胞原核微生物(細菌)及單細胞真核微生物(酵母、真菌及變形蟲)。
然而,迄今為止,仍無法解釋該等單醣化合物如何以及在何處被該等微生物之細胞膜同化。
不斷需要尋找及開發新候選物,尤其是用於標記及偵測來自多細胞生物之真核細胞,以提供用於鑑定或分離癌細胞之方法,以及提供診斷或細胞治療之方法,尤其是在癌症領域中。
本發明係基於磷酸戊糖途徑之單醣化合物,不包括阿拉伯糖,其中該等化合物進一步包含允許經由點擊化學反應共價連接另一化合物,諸如標記或抗癌藥物或包含抗癌藥物之粒子的反應性基團X。形成之結合物因此可實施於用於標記或偵測來自多細胞生物之真核細胞、用於鑑定或分離癌細胞或用於治療癌症之方法中。
更特定言之,本發明人已發現此類改質單醣之同化發生在來自多細胞生物之真核細胞中。其亦已發現腫瘤真核細胞中之此類同化不同於非腫瘤真核細胞且與非腫瘤細胞相比亦更重要(尤其膀胱、血液、皮膚、胰臟、腦、肝、腎、肺、肌肉、淋巴細胞、前列腺、胃、乳癌與非癌細胞相比)。因此,單醣化合物亦可用作癌症探針及標記,其可適用於鑑定、分離或靶向癌細胞及/或診斷個體之癌症。
因此,本發明之一態樣為一種用於標記或偵測或靶向來自多細胞生物之真核細胞的方法,較佳為活體外方法,該方法包含以下步驟:
a)使包含真核細胞之樣品與不包括阿拉伯糖之磷酸戊糖途徑之至少一種改質單醣化合物接觸;
b)視情況在銅存在下使步驟(a)之樣品與帶有第一反應性基團之化合物接觸;及
c)視情況偵測步驟(b)之化合物與步驟(a)之單醣的鍵合,以偵測真核細胞;
其中該磷酸戊糖途徑之該至少一種改質單醣化合物包含反應性基團X,稱為第二反應性基團,第一及第二反應性基團能夠在點擊化學反應中一起反應,以獲得與該單醣鍵合之步驟(b)之化合物。在一較佳實施例中,第一反應性基團為炔基且第二反應性基團X為疊氮基(-N
3)。
本發明之另一態樣為用於實施如本文所定義之用於標記、偵測或靶向真核細胞之方法的套組,其包含:
- 不包括阿拉伯糖之磷酸戊糖途徑之改質單醣化合物,其中該單醣包含如本文所定義之反應性基團X,稱為第二反應性基團,及
- 帶有第一反應性基團之化合物,如本文所定義。
本發明之另一態樣為用於鑑定或分離個體之癌細胞或診斷個體之癌症的方法,其包含實施用於標記、偵測或靶向來自該個體之如本文所定義之多細胞生物真核細胞的方法,較佳在來自該個體之生物樣品中。
本發明之另一態樣為一種包含真核細胞之組合物,該真核細胞在其表面上呈現磷酸戊糖途徑之至少一種改質單醣化合物(不包括阿拉伯糖),可操作地連接或不連接至抗癌藥物或包含至少一種抗癌藥物之粒子。另一態樣為包含此類細胞之醫藥組合物。另一態樣為用於尤其藉由基於細胞之療法治療癌症之此類醫藥組合物。另一態樣為用於診斷癌症之此類醫藥組合物。
本發明之另一態樣為一種治療有需要個體之癌症的方法,該方法包含向該個體投與有效量的如本文所定義之組合物,該組合物包含真核細胞,該真核細胞在其表面上呈現如本文所定義之磷酸戊糖途徑之至少一種改質單醣化合物(不包括阿拉伯糖),可操作地連接至抗癌藥物或包含至少一種抗癌藥物的粒子。
本發明之另一態樣為如本文所定義之磷酸戊糖途徑之改質單醣化合物(不包括阿拉伯糖)的用途,其用於醫學成像或診斷,較佳用於癌症診斷,視情況與帶有第一反應性基團之化合物一起。
定義
根據本發明,以下術語具有以下含義:
「多細胞生物」包含任何包含超過一個細胞的生物。多細胞生物來源於或為例如植物或動物,較佳哺乳動物,更佳人類。
如本文所用,術語「患者」與「個體」可互換地使用且包括人類與動物,更具體而言,人類。
「來自多細胞生物之真核細胞」為在膜內具有細胞核(不同於原核生物)且來自多細胞生物之細胞,諸如動物或植物細胞。動物及植物細胞為來自多細胞生物之最常見真核生物細胞。在本發明之上下文中,「真核細胞」包括癌細胞或正常細胞(或非腫瘤及腫瘤細胞)。
癌細胞為持續不斷地分裂、從而形成實體腫瘤或使血液充斥著異常細胞的細胞。因此其可為實體癌症或造血癌症,諸如淋巴瘤或白血病。
如本文所用,術語「癌症」或「腫瘤」係指存在具有致癌細胞之典型特徵(諸如不受控之增殖、永生性、轉移潛力、快速生長及增殖速率及某些特徵性形態特徵)的細胞。此術語係指任何類型之惡性疾病(原發或轉移)。典型癌症為實體或造血癌症,諸如乳癌、腦癌、胃癌、肝癌、皮膚癌、前列腺癌、胰臟癌、食道癌、肉瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、膀胱癌、子宮頸子宮癌、直腸癌、結腸癌、腎癌、肺癌或ORL癌、兒科腫瘤(神經母細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤)、淋巴瘤、癌瘤、神經膠母細胞瘤、肝母細胞瘤、白血病、骨髓瘤、精原細胞瘤、霍奇金病(Hodgkin)或惡性血液病。
根據本發明,術語「包含(comprise(s))」或「包含(comprising)」(及其他類似術語,例如「含有(containing)」及「包括(including)」)為「開放端的」且通常可解釋成包括特別提及的特徵及視情況存在之任何其他及未指定的特徵。根據特定實施例,其亦可解釋成片語「基本上由……組成」,其中包括指定的特徵及視情況存在之任何其他及未指定特徵,該等特徵對所主張發明的基本及新穎特徵無實質影響,或片語「由……組成」,其中僅包括指定的特徵,除非另有說明。
本發明的範疇內包括本文所揭示化合物之所有立體異構及異構形式,包括所有非對映異構體、外消旋體、對映異構體及其混合物。亦應理解,本發明化合物可以E及Z異構體形式存在,亦稱為順式及反式異構體。因此,應瞭解,在各種情況下適當時,本發明包括例如化合物之
E、
Z、
順式、
反式、(R)、(S)、(L)、(D)、(+)及/或(-)形式。在結構未指明具體立體異構性的情況下,應瞭解涵蓋任何及所有可能的異構體。本發明化合物涵蓋所有構形異構體。本發明化合物亦可以一或多種互變異構形式存在,包括單一互變異構體與互變異構體混合物。本發明之範疇中亦包括本文所揭示之化合物之所有多晶型物及結晶型。
除非另外說明,否則本文中之百分比以重量表示。
本發明係關於一種用於標記或偵測或靶向來自多細胞生物之真核細胞的方法,該方法包含以下步驟:
a)使包含真核細胞之樣品與不包括阿拉伯糖之磷酸戊糖途徑之至少一種改質單醣化合物接觸;
b)視情況在銅存在下使步驟(a)之樣品與帶有第一反應性基團之化合物接觸;及
c)視情況包含偵測步驟(b)之化合物與步驟(a)之單醣的鍵合;
其中該磷酸戊糖途徑之該至少一種改質單醣化合物(不包括阿拉伯糖)包含反應性基團X,稱為第二反應性基團,第一及第二反應性基團能夠在點擊化學反應中一起反應,以獲得與該單醣鍵合之步驟(b)之化合物。第一與第二反應性基團之間的反應使得步驟(b)之化合物鍵合至磷酸戊糖途徑之改質單醣化合物。
點擊化學為熟習此項技術者熟知的用於將所關注探針或受質連接至特定生物分子(諸如本發明之改質單醣化合物)的方法。疊氮化物炔環加成為熟知的所謂點擊化學反應,其在銅催化劑存在下或不存在下發生,其中疊氮化物與炔基反應而得到三唑。炔基可為應變或非應變的。
此類疊氮化物炔環加成可在銅催化條件下在配位體存在下進行,配位體較佳為參-三唑配位體,諸如TGTA (參((l-( -D-葡萄哌喃糖基)-l [l,2,3]-三唑-4-基)甲基)胺)或TBTA (參-[(l-苯甲基-l l,2,3-三唑-4-基)甲基]胺)。常用的其他適當配位體為:參(3-羥丙基三唑基甲基)胺(THPTA)、2-(4-((雙((l-三級丁基-l 1,2,3-三唑-4-基)甲基)胺基)甲基)-lH-l,2,3-三唑-l-基)乙磺酸(BTTES)、參((l-(((乙基)羧甲基)-(l,2,3-三唑-4-基))甲基)胺、二磺酸紅菲繞啉(bathophenanthroline)或參(2-苯并咪唑基甲基)胺。
或者,若使用應變炔,諸如氮雜二苯并環辛炔(ADIBO、DIBAC或DBCO)或四甲氧基二苯并環辛炔(TMDIBO),則可在不存在銅的情況下進行疊氮化物炔環加成。常用於無銅反應的其他適當應變炔包括:環辛炔(OCT)、無芳基的環辛炔(ALO)、單氟環辛炔(MOFO)、二氟環辛炔(DIFO)、二苯并環辛炔(DIBO)、二甲氧基氮雜環辛炔(DIMAC)、二芳基氮雜環辛炔(BARAC)、雙環壬炔(BCN)、四甲基硫雜環庚三烯鎓(TMTI、TMTH)、二氟苯并環辛炔(DIFBO)、氧雜二苯并環辛炔(ODIBO)、羧甲基單苯并環辛炔(COMBO),或苯并環壬炔。
其他反應性基團及其他反應可能用於點擊化學,諸如:施陶丁格接合(Staudinger Ligation) (第一反應性基團 = 疊氮基且第二反應性基團 = 膦)、無銅的點擊化學(第一反應性基團 = 疊氮基且第二反應性基團 = 限制性炔(環內炔))、羰基縮合(第一反應性基團 = 醛或酮且第二反應性基團 = 醯肼或羥基胺)、硫醇-烯點擊化學(第一反應性基團 = 硫醇且第二反應性基團 = 烯)、氧化腈-烯點擊化學(第一反應性基團 = 氧化腈或醛、肟或氯化肟或氯肟且第二反應性基團 = 烯或炔)、腈亞胺-烯點擊化學(第一反應性基團 = 腈亞胺或醛、腙或氯化腙或氯腙且第二反應性基團 = 烯或炔)、逆電子需求狄爾斯-阿德爾接合(Diels-Aider ligation) (第一反應性基團 = 烯且第二反應性基團 = 四𠯤)、異腈-四𠯤點擊化學(第一反應性基團 = 異腈且第二反應性基團 = 四𠯤)、鈴木-宮浦偶合(Suzuki-Miyaura coupling) (第一反應性基團 = 芳基鹵且第二反應性基團 = 芳基硼酸酯)、His標籤(第一反應性基團 = 寡核苷酸-組胺酸且第二反應性基團 = 鎳錯合物或鎳配位體)。
磷酸戊糖途徑之單醣化合物
磷酸戊糖途徑描述於許多評論中,諸如Mujaji B.W., 「the pentose phosphate pathway revised」, Biochemical education,8(3) 1980, 第76-78頁,或Jin及Zhou: Pentose Phosphate Pathway In Cancer - ONCOLOGY LETTERS 17: 4213-4221 (2019 DOI: 10.3892/ol.2019.10112)。本發明化合物係選自磷酸戊糖途徑,不包括阿拉伯糖。
在一特定實施例中,本發明中所用之磷酸戊糖途徑的化合物選自由以下組成之群:核糖、D-核糖、L-核糖、核糖5-P、D-核糖5-P、D-核糖1-P、D-核糖1,5-P、核酮糖、核酮糖5-P、L-核酮糖、L-核酮糖5-P、D-核酮糖、D-核酮糖5-P、阿拉伯糖醇、L-阿拉伯糖醇、木酮糖、木酮糖-5-P、D-木酮糖、D-木酮糖-5-P、L-木酮糖、木糖、D-木糖、L-木糖及木糖醇。在一更特定實施例中,本發明中所用之磷酸戊糖途徑的化合物係選自由以下組成之群:核糖、D-核糖、L-核糖、核糖5-P、D-核糖5-P、D-核糖1-P、D-核糖1,5-P、核酮糖、核酮糖5-P、L-核酮糖、L-核酮糖5-P、D-核酮糖及D-核酮糖5-P。在另一特定實施例中,本發明中所用之磷酸戊糖途徑的化合物係選自由以下組成之群:核糖、D-核糖及L-核糖。在另一實施例中,本發明中所用之磷酸戊糖途徑的化合物係選自由以下組成之群:D-核糖及L-核糖。在另一特定實施例中,本發明中所使用之磷酸戊糖途徑的化合物係選自由以下組成之群:木糖、D-木糖及L-木糖。在另一實施例中,本發明中所用之磷酸戊糖途徑的化合物係選自由以下組成之群:D-核糖及D-木糖。
根據本發明,不包括阿拉伯糖之磷酸戊糖途徑的改質單醣化合物包含適用於在點擊化學反應,較佳疊氮化物炔環加成中反應的反應性基團X (第二反應性基團)。因此,X包括能夠藉由點擊化學反應與另一反應性基團反應的任何反應性基團,諸如如上文所定義之反應性基團。在一特定實施例中,X包含任何由疊氮基(-N
3)組成或帶有該疊氮基的基團及由應變或非應變炔基(-C≡C-)組成或帶有該炔基的基團。在一較佳實施例中,X為疊氮基(-N
3)。
可根據本發明以任何濃度使用磷酸戊糖途徑之改質單醣化合物,因為其對細胞無毒性。根據一特定實施例,磷酸戊糖途徑之單醣化合物的濃度可在10µM至100mM、較佳1mM至50mM、更佳1mM至20mM範圍內變化。
帶有第一反應性基團之化合物
帶有第一反應性基團之化合物包含或為可直接偵測部分或包含或為可間接偵測部分。不受任何理論束縛,由於與已在步驟(a)中經細胞膜同化的步驟(a)之單醣之第二反應性基團的點擊反應,細胞與帶有第一反應性基團之化合物偶聯。可偵測部分(或標記),亦即能夠藉由熟習此項技術者已知之技術,諸如螢光、比色法或發光偵測之部分。成像技術可因此為螢光、磁共振或電腦斷層攝影術。
根據一個實施例,該化合物可包含或可為可偵測部分,亦即由可偵測物質(或標記)組成或帶有該可偵測物質之部分,亦即能夠藉由熟習此項技術者已知之技術,諸如螢光、比色法或發光偵測之物質。
根據另一實施例,帶有第一反應性基團之該化合物包含或為間接可偵測部分,其為第一配位體(或更特定言之,帶有該第一反應性基團之第一結合蛋白)且如下詳述之步驟(c)中的偵測及/或固定可藉由使偶聯至該第一配位體(或更特定言之,第一結合蛋白)之該真核細胞與第二配位體(或第二結合蛋白)接觸或特異性結合至該第一配位體(或更特定言之第一結合蛋白)而發生。
更特定言之,該化合物為帶有該第一反應性基團之第一配位體,較佳生物素,且在步驟c)中,偶聯至該第一配位體之該等真核細胞係藉由該等真核細胞與對該第一配位體具有特異性的抗體或另一蛋白質之反應偵測,該抗體帶有可偵測物質或部分,較佳螢光染料或發光分子或酶。
可偵測物質或部分可選自染料、放射性標記及親和標籤。特定言之,染料可選自由以下組成之群:螢光、發光或磷光染料,較佳丹醯、螢光素、吖啶、若丹明、香豆素、BODIPY及花青染料。更特定言之,螢光染料可選自由Thermo Fisher銷售之染料,諸如Alexa Fluor染料、Pacific染料或Texas Red,或由其他供應商銷售之花青3、5及7。特定言之,用於CuAAC的帶有疊氮基之染料為市售的:Alexa Fluor® 488、55、594及647以及TAMRA (四甲基若丹明)。在第二態樣中,可偵測物質或部分(或標記)可為親和標籤。此類親和標籤可例如選自由以下組成之群:生物素、His標籤、Flag標籤、strep標籤、糖、脂質、固醇、PEG-連接子及輔因子。在一特定實施例中,可偵測物質為經生物素標記之標記。與疊氮化物連接之生物素為市售的(生物素疊氮化物)。在一較佳實施例中,標記為螢光標記。
根據本發明,帶有第一反應性基團之化合物包含與如上文所定義之第二反應性基團X互補的第一反應性基團,用於在點擊化學反應,較佳疊氮化物炔環加成中一起反應。在一特定實施例中,化合物之第一反應性基團包含任何由疊氮基(-N
3)組成或帶有該疊氮基的基團及由應變或非應變炔基(-C≡C-)組成或帶有該炔基的基團。
在涉及反應之基團之上述清單中,可置換第一反應性基團及第二反應性基團X。所有上述化學反應均產生共價連接。舉例而言,當X為疊氮基(-N
3)或帶有疊氮基之基團時,則第一反應性基團為炔或帶有炔基之基團。當X為炔或帶有炔基之基團時,則第一反應性基團為疊氮基(-N
3)或帶有疊氮基之基團。在本發明之一較佳實施例中,第二反應性基團X為疊氮基(-N
3)且第一反應性基團為炔基(-C≡C-)。
用於標記、偵測或靶向之方法
根據用於標記、偵測或靶向來自多細胞生物之真核細胞之方法的步驟a)包含使包含真核細胞之樣品與如上文所定義之包含反應性基團或官能基X之磷酸戊糖途徑的至少一種改質單醣化合物接觸。此類接觸步驟a)允許在來自多細胞生物之該真核細胞的膜中,更特定而言在該細胞之表面上併入至少一種改質單醣化合物。此類方法可對應於該真核細胞對磷酸酯戊糖途徑之至少一種改質單醣化合物的同化。因此,該細胞在其表面或膜上呈現磷酸戊糖途徑之至少一種改質單醣化合物。
步驟b)包含使步驟(a)之樣品(其中將磷酸戊糖途徑之至少一種改質單醣化合物併入真核細胞之膜中)與包含如上文所定義之第一反應性基團的化合物接觸。此類步驟b)允許在化合物之第一反應性基團與磷酸戊糖途徑之至少一種改質單醣化合物之第二反應性基團X之間產生點擊化學反應,由此提供來自經標記或靶向或此後可標記或靶向之多細胞生物的偶聯真核細胞(如上文所詳述)。
本發明之一較佳實施例為一種用於標記、偵測或靶向來自多細胞生物之真核細胞的方法,該方法包含以下步驟:
a)使包含真核細胞之樣品與至少一種如上文所定義之磷酸戊糖途徑之化合物接觸,且更特定言之選自由核糖、D-核糖、L-核糖、核酮糖、D-核酮糖及L-核酮糖組成之群的化合物,進一步包含疊氮基,及
b)視情況在銅存在下使該樣品與包含第一反應性基團之化合物接觸。
熟習此項技術者知曉如何實施步驟(a)或(b)。根據一特定實施例,該等步驟(a)及/或(b)在允許包含真核細胞之樣品生長,較佳對該真核細胞之生長具有特異性的培養基或培育培養基中進行。
更特定言之,步驟(a)或(b)之培養條件(包括時間及細胞培養基)適於待標記、偵測或靶向之真核細胞。細胞培養基可由任何化合物補充以增強或刺激細胞的倍增及/或細胞表面或膜上之磷酸戊糖途徑之改質單醣化合物的同化。
根據一特定實施例,步驟(a)之持續時間允許在該真核細胞之膜中併入至少一種磷酸戊糖之單醣化合物。更特定言之,步驟(a)之持續時間至少為待標記、偵測或靶向之真核細胞的倍增時間。更特定言之,步驟(a)之持續時間小於待標記、偵測或靶向之真核細胞之倍增時間的五倍。根據一特定實施例,步驟(a)之持續時間對應於待標記、偵測或靶向之真核細胞的一個倍增時間或兩個倍增時間。
根據一特定實施例,該等步驟(a)及/或(b)用反應物及/或催化劑進行,以產生該第一反應性基團與該第二反應性基團之反應。
令人感興趣的是注意到,根據本發明使用之磷酸戊糖途徑之單醣化合物對細胞呈現低毒性或無毒性,使得其使用量可在大範圍內變化。此類量將由熟習此項技術者確定以使得該量足以標記、鑑定或偵測真核細胞。
該方法可藉由任何樣品實施,通常為個體之生物樣品,例如體液,諸如血液、血漿、血清、尿液、腦脊髓液樣品或來自個體組織或其部分之樣品。本發明可用來自任何個體,包括患有或疑似患有癌症之任何人類患者的樣品實施。該方法通常對血液、血清或血漿樣品或衍生自其之樣品,諸如經預處理之血液樣品進行。樣品可在用於本發明之前經處理(例如稀釋、濃縮、分離、部分純化、冷凍等)。根據一特定實施例,在該方法之步驟(a)中使用的各樣品包含細胞群體或較佳個別細胞,其較佳藉由細胞分選,詳言之藉由流動式細胞測量術獲得。當該方法在活體內實施時,該方法可對該個體全身或其一部分實施。在該情形下,根據本發明使用之單醣化合物及視情況存在之帶有第一反應性基團之化合物可經腸(包括經口)或非經腸(包括靜脈內或肌肉內)投與。
為偵測來自多細胞生物之偶聯真核細胞,該方法進一步包括步驟c),其包含偵測步驟(b)之化合物與步驟(a)之單醣的鍵合。
有利地,本發明包含偵測真核細胞之另外的步驟(c),以偵測該真核細胞是否與帶有步驟(b)之第一反應性基團的化合物偶聯及/或將與帶有第一反應性基團之化合物偶聯的該真核細胞固定至固體基質上,其中帶有第一反應性基團之該化合物為包含可偵測物質或能夠與可偵測物質反應或結合的部分或分子,或較佳地,帶有第一反應性基團之該化合物為能夠與第二分子及/或固體基質反應或結合的第一分子,較佳地,該第二分子包含可偵測物質及/或該第二分子與該固體基質結合或能夠與該固體基質結合。
因此,本發明使得能夠標記來自多細胞生物之真核細胞以及對真核細胞進行編號或偵測以及濃縮及/或分離視情況固定於固體載體上之真核細胞;尤其在由帶有該第一反應性基團之磁珠構成的固體載體的情況下。
更特定言之,帶有第一反應性基團之該化合物為能夠與第二分子及/或固體基質反應或結合之第一分子,較佳地,該第二分子包含可偵測物質,該方法包含偵測真核細胞以偵測該真核細胞是否包含與該真核細胞結合之該可偵測分子或部分的步驟c)。
根據本發明之方法,在不存在標記或偵測之情況下,吾人可得出所實施之樣品不包含來自多細胞生物之任何真核細胞的結論。
該偵測步驟c)可在液體介質中或在固體基質上進行。
較佳地,用於標記或偵測或靶向來自多細胞生物之真核細胞的方法為活體外方法。
根據一特定實施例,本發明方法可進一步包含一或多個洗滌步驟。
根據一特定實施例,根據本發明之方法可使用例如微孔盤對一或多個樣品同時進行。微量盤通常具有6、12、24、48、96、384或1536個樣品孔。根據該特定實施例,在該方法之步驟(a)中使用的各樣品孔較佳包含細胞群體或較佳個別細胞,更佳藉由細胞分選,詳言之藉由流動式細胞測量術獲得。
本發明之另一目標因此為不包括阿拉伯糖之至少一種磷酸戊糖途徑之改質單醣化合物的活體外用途,其用於標記或偵測來自多細胞生物之真核細胞,較佳用包含第一反應性基團之化合物且視情況用第二分子及/或固體基質,較佳該第二分子包含可偵測物質。
本發明之另一目標為一種用於實施標記或偵測來自如本文所定義之多細胞生物之真核細胞之方法的套組,其包含:
-如上文所定義之磷酸戊糖途徑之改質單醣化合物,及
-帶有第一反應性基團之化合物,如上文所定義。
根據一特定實施例,套組可進一步包含如上文所定義之第二分子及/或固體基質,較佳該第二分子或固體基質包含可偵測物質,帶有第一反應性基團之化合物為能夠與第二分子及/或固體基質反應或結合的第一分子。
另一目標為如上文所定義之套組用於實施標記或偵測來自如本文所定義之多細胞生物之真核細胞之方法的用途。
根據一特定實施例,來自多細胞生物之真核細胞為易受癌症或腫瘤細胞影響之細胞。因此,根據本發明之方法及套組適用於藉由偵測標記來鑑定癌症或腫瘤細胞。
用於鑑定或分離癌細胞或診斷癌症之方法
本發明進一步係關於一種用於鑑定或分離個體之癌細胞或診斷個體之癌症的方法,較佳活體外或離體方法,其包含實施用於標記或偵測該個體或來自該個體之生物樣品的如本文所定義之真核細胞的方法。在一較佳實施例中,用於鑑定或分離個體之癌細胞或診斷個體之癌症的方法進一步包含偵測標記且視情況將標記與參考水準進行比較的步驟。
來自個體之生物樣品如上文所定義,且樣品較佳為來自患有或疑似患有癌症之人類患者的樣品。根據一特定實施例,在步驟(a)中使用的各樣品包含細胞群體或較佳個別細胞,其較佳藉由細胞分選,詳言之藉由流動式細胞測量術獲得。
更特定而言,樣品疑似包含癌細胞。
此類樣品之實例包括體液,諸如血液、血漿、唾液、尿液及精液樣品,以及活檢體、器官、組織或細胞樣品。樣品可在其使用之前經處理。
根據本發明鑑定或分離之癌細胞可為任何類型。其可來自實體腫瘤或造血癌症。癌細胞包括循環或非循環腫瘤細胞。循環腫瘤細胞(CTC)為已自原發性腫瘤脫落至脈管系統或淋巴管中且在血液循環中攜帶至全身的細胞。CTC構成後續在遠端器官中生長額外腫瘤(癌轉移)之種子,此為造成絕大部分癌症相關死亡之機制。
根據本發明之癌細胞之偵測及分析可幫助早期患者預後及確定適當定製治療。監測隨時間推移之疾病進展的能力可有助於對患者療法之適當修改,從而潛在地改良其預後及生活品質。在偵測及分析循環腫瘤細胞之情況下,該方法可允許癌症且特定而言癌轉移之早期偵測。就此而言,根據本發明之樣品為血液流體。血液測試執行起來簡單且安全,且可隨時間推移獲取多個樣品。當重複CTC計數較低且不增加時,預後疾病未來進展之能力的重要態樣為消除(至少暫時)對手術的需要;避免手術之明顯益處包括避免與癌症手術之先天性致瘤性相關的風險。為此目的,作為本發明,具有偵測患有轉移性疾病之患者中之CTC之必需敏感性及再現性的技術受到極大關注。
如本文所用,表述「偵測標記」可包括可視化或偵測來自多細胞生物之經標記真核細胞的存在或亦量測此類標記。此類標記(諸如螢光)之量測允許偵測、鑑定或分離癌細胞,視情況藉由將標記與參考水準進行比較。
本文已發現,癌細胞中之磷酸戊糖途徑之改質單醣化合物的同化不同於非癌細胞,且更特定言之,與非癌細胞(例如參考水準或對照樣品)相比更高。舉例而言,與非癌細胞相比,癌細胞之螢光強度更高(可在一個或兩個細胞倍增時間之後如此)。
因此,本發明係關於一種鑑定或分離個體之癌細胞或診斷個體之癌症的方法,其包含:
- 實施用於標記來自該個體之樣品的如本文所述之真核細胞的方法;
- 在實施該標記方法之後偵測該標記,且視情況將該標記與參考水準進行比較;且接著
- 基於該標記之量測值來鑑定癌細胞或診斷癌症。
鑑定或分離癌細胞或診斷癌症之方法可有利地在一個細胞週期時段內進行。較佳在實施該標記方法之後10小時至40小時,更佳16至24、25或36小時,且更特定言之在實施如上文所詳述之步驟(a)之後進行標記之偵測。
該方法可視情況包含與參考水準,更特定言之與對照樣品或參考進行比較。參考水準可為正常細胞(例如非癌細胞)及/或已知癌細胞中量測之標記(諸如螢光)的強度。較佳地,參考細胞最接近待研究細胞,較佳為來自相同細胞株、相同器官及/或相同類型之細胞。該方法可包含提供來自個體之腫瘤樣品及組織學匹配之正常組織的先前步驟。
根據特定實施例,當樣品之標記之量測值高於作為非癌症樣品之對照樣品之標記之量測值時,鑑定癌細胞或診斷出癌症。「較高量測值」表示樣品相對於非癌症樣品之標記比率為大於1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5或3.0。更特定言之,樣品相對於非癌症樣品之標記比率為大於1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5或3.0。
根據一特定實施例,待診斷之癌症係選自直腸癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頸癌、甲狀腺癌、子宮頸癌、子宮癌、乳癌、卵巢癌、腦癌、肺癌、皮膚癌、膀胱癌、血液癌、腎癌、肝癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤及子宮內膜癌。更特定言之,待診斷之癌症選自由以下組成之群:膀胱癌、血液癌、皮膚癌、子宮頸癌、胰臟癌、腦癌、肝癌、腎癌、肺癌、肌肉癌、淋巴細胞癌、前列腺癌、胃癌及乳癌。根據一更特定實施例,待診斷之癌症係選自由以下組成之群:膀胱癌、血液癌、結腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、皮膚癌及胰臟癌。
根據一特定實施例,待鑑定或分離之癌細胞為來源於上文所列之癌症的癌細胞。
醫藥組合物及其用途
本發明係關於一種包含真核細胞之組合物,該真核細胞在其表面上呈現如上文所定義之磷酸戊糖途徑之至少一種改質單醣化合物,可操作地連接或不連接至抗癌藥物或包含至少一種抗癌藥物之粒子。
在一個特定態樣中,可如上文在本發明方法中所述地製備在其表面上呈現如上文所定義之磷酸戊糖途徑之至少一種改質單醣化合物的細胞,可操作地連接或不連接至抗癌藥物或包含至少一種抗癌藥物之粒子。
根據本發明之組合物可藉由包含以下步驟之方法製備:
a)使包含來自多細胞生物之真核細胞的組合物與如上文所定義之磷酸戊糖途徑之至少一種改質單醣化合物接觸;
b)使步驟(a)之組合物與帶有第一反應性基團且視情況包含可操作地連接之抗癌藥物或包含至少一種抗癌藥物之粒子的化合物接觸,視情況在銅存在下。
該等步驟類似於上文詳述之步驟。步驟a)允許該細胞在其表面或膜上呈現磷酸戊糖途徑之至少一種改質單醣化合物。步驟b)允許在化合物之第一反應性基團與如上文所定義之磷酸戊糖途徑之至少一種改質單醣化合物的第二反應性基團X之間產生點擊化學反應。
根據一個實施例,具有第一反應性基團之化合物亦可包含或為可操作地連接之抗癌藥物或包含至少一種連接至該化合物之抗癌藥物的粒子,步驟(b)因此允許提供與抗癌藥物或與包含抗癌藥物之粒子偶聯的來自多細胞生物之真核細胞。
該方法允許藉由如上文所詳述之點擊化學反應製備結合物,其中如上文所定義之磷酸戊糖途徑的改質單醣化合物與抗癌藥物或包含其之粒子可操作地連接,且真核細胞在其表面上呈現該結合物。在一特定實施例中,結合物係藉由包含炔基之抗癌藥物或在其表面上呈現炔基之粒子與包含疊氮基之磷酸戊糖途徑之改質單醣化合物之間的點擊化學反應製備。
根據另一實施例,具有第一反應性基團之化合物為能夠與作為抗癌劑之第二配位體(或更特定言之,第二結合蛋白)反應或結合的第一配位體(或更特定言之,第一結合蛋白)。根據此類實施例,該方法允許藉由如上文所詳述之點擊化學反應製備結合物,其中磷酸戊糖途徑之改質單醣化合物連接至能夠與作為抗癌劑之第二配位體反應或結合的第一配位體,且真核細胞在其表面上呈現該結合物。在一特定實施例中,藉由如上文所詳述之點擊化學反應製備結合物。
如本文所用,「抗癌藥物」對應於當前用於癌症療法之任何藥物,諸如抗腫瘤藥物。在一較佳實施例中,抗癌藥物選自由化學治療劑、抗癌抗體、激素療法、免疫療法及激酶抑制劑組成之群。
術語「可操作地連接之抗癌藥物」係指較佳共價連接同時能夠呈現其治療效果之抗癌藥物。
包含至少一種抗癌藥物之粒子為含抗癌藥物之粒子,較佳奈米粒子,具有如上文所定義之第一反應性基團。舉例而言,粒子可為雙環[6.1.0]壬炔改質之二醇聚葡萄胺糖奈米粒子(BCN-CNP)。已知CNP能夠以高相容性囊封防齲藥物且廣泛地用於藥物遞送。
化學療法可包括拓樸異構酶I或II之抑制劑、DNA交聯劑、DNA烷基化劑、抗代謝劑及/或有絲分裂紡錘體之抑制劑。
拓樸異構酶I及/或II之抑制劑包括但不限於依託泊苷(etoposide)、拓朴替康(topotecan)、喜樹鹼(camptothecin)、伊立替康(irinotecan)、安吖啶(amsacrine)、茚托利辛(intoplicine)、蒽環黴素(anthracyclines),諸如阿黴素(doxorubicine)、表阿黴素(epirubicine)、道諾黴素(daunorubicine)、伊達比星(idanrubicine)及米托蒽醌(mitoxantrone)。拓樸異構酶I及II之抑制劑包括但不限於茚托利辛(intoplecin)。
DNA交聯劑包括但不限於順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。
抗代謝劑阻斷負責核酸合成之酶或變為併入至DNA中,此產生不正確基因密碼且導致細胞凋亡。其非窮盡性實例包括但不限於葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物及腺苷去胺酶抑制劑,且更特定言之甲胺喋呤(Methotrexate)、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱(Fludarabine phosphate)、噴司他丁(Pentostatine)、5-氟尿嘧啶、吉西他濱(Gemcitabine)及卡培他濱(capecitabine)。
烷基化劑包括但不限於氮芥、乙烯亞胺衍生物、烷基磺酸鹽、亞硝基脲、金屬鹽及三氮烯。其非窮盡性實例包括尿嘧啶氮芥、氮芥、環磷醯胺(CYTOXAN(R))、異環磷醯胺、美法侖(Melphalan)、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安(Busulfan)、卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、福莫司汀(Fotemustine)、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、噻替派(thiotepa)、鏈脲黴素(Streptozocin)、達卡巴嗪(Dacarbazine)及替莫唑胺(Temozolomide)。
有絲分裂紡錘體之抑制劑包括但不限於紫杉醇、多西他賽(docetaxel)、長春瑞濱(vinorelbine)、拉洛他賽(larotaxel) (亦稱為XRP9881;Sanofi-Aventis)、XRP6258 (Sanofi-Aventis)、BMS-184476 (Bristol-Meyer-Squibb)、BMS-188797 (Bristol-Meyer-Squibb)、BMS-275183 (Bristol-Meyer-Squibb)、奧他賽(ortataxel) (亦稱為IDN 5109,BAY 59-8862或SB-T-101131;Bristol-Meyer-Squibb)、RPR 109881A (Bristol-Meyer-Squibb)、RPR 116258 (Bristol-Meyer-Squibb)、NBT-287 (TAPESTRY)、PG-紫杉醇(亦稱為CT-2103、PPX、聚麩胺酸紫杉醇、聚麩胺酸鹽紫杉醇或XyotaxTM)、ABRAXANE®(亦稱為白蛋白結合型紫杉醇(Nab-Paclitaxel);ABRAXIS BIOSCIENCE)、替司他賽(Tesetaxel) (亦稱為DJ-927)、IDN 5390 (INDENA)、他克普辛(Taxoprexin) (亦稱為二十二碳六烯酸紫杉醇;PROTARGA)、DHA-紫杉醇(亦稱為Taxoprexin®)及MAC-321 (WYETH)。亦參見Hennenfent & Govindan (2006,
Annals of Oncology, 17, 735-749)之綜述。
免疫檢查點抑制劑可選自由以下組成之群:抗CTLA-4 (細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4)療法,諸如伊匹單抗(ipilimumab);PD-1 (計劃性細胞死亡蛋白1)抑制劑,諸如納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)或BGB-A317;PDL1 (計劃性細胞死亡配位體)抑制劑,諸如阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)或德瓦魯單抗(durvalumab);LAG-3 (淋巴細胞活化基因3)抑制劑,諸如BMS-986016;TIM-3 (含T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3)抑制劑;TIGIT (具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體)抑制劑;BLTA (B及T淋巴細胞衰減子)抑制劑;IDO1抑制劑,諸如艾卡哚司他(epacadostat),或其組合。
激素療法包括例如他莫昔芬(Tamoxifen)、法樂通(Fareston)、阿麗米克斯(Arimidex)、阿諾新(Aromasin)、弗隆(Femara)、諾雷德/抑那通(Zoladex/Lupron)、美加西(Megace)及氟甲睾酮(Halotestin)。
來自根據本發明之組合物之多細胞生物的真核細胞較佳為分離之非癌細胞。細胞較佳為經分離之多潛能幹細胞。細胞較佳為間葉幹細胞(MSC)。MSC可發現於全身,較佳發現於脂肪組織、骨髓、支持器官之組織中以及骨骼、軟骨及肌肉中,等等。根據本發明之真核細胞可為T細胞。
細胞為同種異體細胞或較佳為自體細胞(亦即來自個體或患者自身)。
根據一特定實施例,組合物包含MSC,MSC在其表面上呈現如上文所定義之磷酸戊糖途徑之至少一種改質單醣化合物。此類組合物可適用於例如藉由使用待由包含第一反應性基團之化合物直接或間接偵測的單醣特性來鑑定癌細胞或腫瘤或診斷癌症,如上文所詳述。此類組合物亦可適用於療法中以監測造血移植。
根據另一特定實施例,組合物包含MSC,MSC在其表面上呈現如上文所定義之磷酸戊糖途徑之至少一種改質單醣化合物,可操作地連接於抗癌藥物或包含至少一種抗癌藥物之粒子且連接至該化合物。此類組合物亦可適用於療法,尤其適用於治療癌症。
本發明之組合物較佳為醫藥組合物。
除了如上文所詳述的呈現抗癌藥物之細胞之外,本文中涵蓋之醫藥組合物亦包括醫藥學上可接受之載劑。術語「醫藥學上可接受之載劑」意欲涵蓋不干擾細胞之生物活性之有效性且對其所投與之宿主無毒的任何載劑(例如載體、物質、溶劑等)。例如,對於非經腸投與,一或多種活性化合物可調配為用於在媒劑(諸如鹽水、右旋糖溶液、血清白蛋白及林格氏溶液(Ringer's solution))中注射之單位劑型。醫藥組合物可調配為醫藥學相容性溶劑中之溶液或調配為適合之醫藥溶劑或媒劑中之乳液、懸浮液或分散液,或以此項技術中已知的方式調配為含有固體媒劑之丸劑、錠劑或膠囊。適於非經腸投與之調配物宜包含活性成分之無菌油性或水性製劑,其較佳與接受者之血液等張。
在與調配物之其他成分相容且對其接受者無害的意義上,載劑必須為「可接受的」。醫藥組合物宜藉由注射或靜脈內輸注適合的無菌溶液來施用。安全且有效投與大部分此等化學治療劑之方法為熟習此項技術者已知的。另外,其投藥描述於標準文獻中。
本發明之醫藥組合物可用於癌症療法中,且更特定言之,用於癌細胞療法中。
本發明之一較佳實施例為如本文所定義之醫藥組合物,其用於治療如上文所定義之癌症。
另一較佳實施例為一種用於治療有需要之個體之癌症的方法,其包含投與有效量的如本文所定義之醫藥組合物。
另一較佳實施例為如本文所定義之醫藥組合物用於製造供治療癌症用之藥劑的用途。
成像及診斷
如上文所詳述,磷酸戊糖途徑之改質單醣化合物適用於形成具有標記、較佳螢光標記之可偵測實體,尤其藉由點擊化學反應。
本發明因此係關於如本文所揭示之改質單醣化合物作為用於偵測來自多細胞生物之真核細胞之研究工具的用途,且更特定言之係關於鑑定或分離癌細胞。本發明進一步係關於如本文所揭示之磷酸戊糖途徑之改質單醣化合物,其用於醫學成像或診斷,較佳用於癌症診斷。
本發明之其他態樣及優點將在以下實例中描述,該等實例應視為說明性且非限制性。
實例
實例1:合成木糖-N
3
在Merck 60 F254上經由UV偵測及/或藉由硫酸或KMnO
4或磷鉬酸溶液炭化來執行薄層層析。使用矽膠60 40-63 Mm進行急驟管柱層析。
使用殘餘質子化溶劑作為內標,在Bruker Avance 300或500 MHz頻譜儀上獲取NMR頻譜。化學位移δ係以百萬分率(ppm)給出且耦合常數以赫茲(Hz)報導。分裂模式表示為單峰(s)、二重峰(d)、三重峰(t)、雙二重峰(dd)、雙重雙二重峰(ddd)。不能解釋或不易目測的分裂圖案表示為多重峰(m)。
在Waters LCT Premier XE (ToF)上,經由電噴霧電離,以正(ESI+)或負(ESI-)偵測模式獲取質譜。
在Perkin Elmer Spectrum 100頻譜儀上記錄IR-FT頻譜。特徵吸收係以cm
-1報導。
在20℃下,在10-cm光析管中,使用Anton Paar MCP 300偏光計,在20℃及589 nm下量測比旋光度。
所有生物學及化學試劑為分析級或細胞培養級,其獲自商業來源且不經進一步純化即使用。
向D-木糖(4.00 g,26.6 mmol,1.0當量)於無水吡啶(90 mL)中之溶液中添加甲氧胺鹽酸鹽(2.72 g,32.0 mmol,1.2當量)且在室溫下攪拌混合物15小時。在減壓下移除溶劑且使殘餘物與甲苯共蒸發三次。將殘餘物再懸浮於2,2-二甲氧基丙烷(100 mL)中且添加7-甲苯磺酸(1.01 g,5.33 mmol,0.2當量)且將懸浮液加熱至回流後維持4小時,隨後在室溫下再攪拌15小時。反應混合物經Celite®過濾且蒸發溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200 mL)中且用飽和NaCl水溶液(2×150 mL)洗滌。藉由矽膠急驟管柱層析(環己烷/乙酸乙酯9:1)純化,產生異構體2:3,4:5-二亞異丙基-D-木糖
O-甲基肟(IIE/IIZ)與未知雜質之混合物(NMR比率6:1:0.4,5.83 g),其呈無色油狀。此混合物不經進一步純化即用於下一步驟中。藉由第二急驟管柱層析(二氯甲烷/MTBE 98:2)獲得純(2E)之等分試樣且表徵。
將2:3,4:5-二亞異丙基-D-木糖O-甲基肟(II) (IIE/IIZ)與雜質(1.50 g)於80% (v/v)乙酸水溶液(30 mL)中之溶液在旋轉蒸發器上在200毫巴壓力下加熱至40℃。2.5小時之後,在減壓下移除溶劑且殘餘物與甲苯共蒸發。在矽膠急驟管柱層析(環己烷/乙酸乙酯1:1)之後,獲得異構體2:3-亞異丙基-D-木糖
O-甲基肟(IIIE/IIIZ)之混合物(NMR比率4:1,876 mg,58%,經3個步驟),其呈無色油狀。根據NMR,純度大於95%。
在-20℃下,向2:3-亞異丙基-D-木糖
O-甲基肟(III) (IIIE/IIIZ) (100 mg,0.46 mmol,1.0當量)於無水吡啶(2.0 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.10 mL,1.37 mmol,3.0當量),且在-20℃下攪拌反應混合物1.5小時。用CH
3OH (0.3 mL)淬滅反應之後,在真空下移除溶劑。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(環己烷/乙酸乙酯6:4)純化,產生2:3-亞異丙基-5-
O-甲烷磺醯基-D-木糖
O-甲基肟(IVE/IVZ)之混合物(NMR比率4:1,110 mg,81%),其呈無色油狀。藉由急驟管柱層析(二氯甲烷/乙醚9:1)獲得純(IVE)異構體之等分試樣且表徵。根據NMR,純度大於95%。
向(IVE/IVZ) (810 mg,2.72 mmol,1.0當量)於
N,N-二甲基甲醯胺(30.0 mL,0.10 M)中之溶液中添加疊氮化鈉(531 mg,8.17 mmol,3.0當量)且在80℃下加熱反應混合物15小時。隨後在減壓下移除溶劑且殘餘物藉由急驟管柱層析(環己烷/乙酸乙酯9:1)純化,產生5-疊氮基-5-去氧-2:3-亞異丙基-D-木糖O-甲基肟(VE/VZ)之混合物(NMR比率7:3,637 mg,96%),其呈淺黃色油狀。藉由急驟管柱層析(二氯甲烷/MTBE 97:3)分離出一部分(VE)用於其表徵。根據NMR,純度大於95%。
向(VE/VZ) (820 mg,3.36 mmol,1.0 eq.)於80% (v/v)乙酸水溶液(120 mL)中之溶液中添加甲醛(0.8 mL),且在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下移除溶劑且與甲苯共蒸發以確保乙酸完全排除。獲得粗化合物5-疊氮基-5-去氧-2:3-亞異丙基-D-木糖(VI) (682 mg)。
將5-疊氮基-5-去氧-2:3-亞異丙基-D-木糖(VI) (100 mg)於AcOH/H
2O之混合物(8 mL:5 mL)中之溶液在100℃下攪拌1小時。將反應介質濃縮且與甲苯共蒸發5次以產生棕色油。
藉由矽膠急驟管柱層析(SiO2,12 g,固體殘餘物,二氯甲烷/甲醇;100:0至50:50)純化粗殘餘物,以獲得呈無色油狀之5-疊氮基-5-去氧-木糖(木糖-N3)。根據NMR,純度大於85%。
實例2:合成核糖-N
3
將D-核糖(10.0 g,65.9 mmol,1.0當量)於吡啶(66 mL)中之溶液在100℃下加熱2小時。冷卻至室溫後,添加甲苯磺醯氯(1.1當量,13.8 g,72.5 mmol),且攪拌反應介質27小時。添加乙酸酐(5.33當量,33 mL,351 mmol)且攪拌反應介質43小時,隨後真空濃縮,接著與甲苯共蒸發,產生黑色油。在氬氣氛圍下將殘餘物再懸浮於DMF (164 mL)中,且接著添加疊氮化鈉(2當量,8.57 g,131 mmol)。在80℃下加熱懸浮液19小時。添加水且用AcOEt萃取水相。合併之有機相用水洗滌兩次,用飽和NaCl溶液洗滌兩次,經Na
2SO
4乾燥,過濾且濃縮,得到16.6 g黑色油。
將MeONa (0.1當量,5.4 M於MeOH中,37 µL,0.199 mmol)之溶液添加至化合物(2b) (1當量,600 mg,1.99 mmol)之溶液中。在室溫下攪拌反應介質1小時,且藉由添加IR-120[H
+]樹脂中和至pH 5。混合物在棉上過濾且在低壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(固體沈積物,CH
2Cl
2/MeOH 100:0至50:50)純化產物,得到呈無色油狀之核糖-N3。根據相同程序製備兩個批次,溶解於水中且凍乾。
實例3:細胞標記
材料及方法:
細胞培養:
細胞株在補充有10%胎牛血清(FBS) (VWR international S.A.S)之適合培養基中生長。每兩天更換培養基。使用Tryp-LE express 1× (Gibco)進行細胞之繼代。使用錐蟲藍拒染測試來估計細胞存活率。
細胞暴露於木糖-N
3或核糖-N
3探針:
細胞以5×10
4個細胞/孔之密度接種於24孔盤中。接著,細胞在37℃、5% CO
2下培育24小時。培養基適於測試細胞且補充有10%胎牛血清(FBS)。培育時間對應於測試細胞之一個倍增時間。基於用木糖-N
3或核糖-N
3在癌細胞及對應非癌細胞上測試獲得之螢光強度,計算螢光信號癌症/非癌症比率。
用抗生物素抗體標記:
如下地可視化木糖-N
3或核糖-N
3探針之螢光同化:藉由使用磺基-DBCO-生物素(1 mM)之無銅點擊化學,接著用小鼠抗生物素Alexa Fluor 488抗體結合物(0.62 mg/ml儲備液,Jackson ImmunoResearch,稀釋1/10)進行標記。如下地進行點擊反應:在24小時培育時間,移除培養基,且用PBS洗滌黏附細胞兩次。細胞用Tryp-LE分離,用PBS洗滌兩次,且以380 g離心2分鐘。細胞集結粒用10 µL磺基-DBCO-生物素再懸浮且在黑暗中以及在37℃下培育30分鐘。接著,細胞用PBS洗滌兩次,離心,且細胞集結粒用10 µL小鼠抗生物素抗體溶液再懸浮,隨後將其在室溫下在黑暗中培育。此後,用PBS洗滌細胞兩次,且將小細胞懸浮點(5 µL)放入polysine®黏附載玻片(VWR international S.A.S)中,置於暗室中直至乾燥(20分鐘)。在黑暗及室溫下,在20分鐘內用4%多聚甲醛固定該等點。載玻片接著用PBS洗滌兩次,隨後使用甘油封固劑(Dako)用方形蓋玻璃(VWR international S.A.S)回收且儲存於4℃之暗室中。
螢光顯微法:
使用配備有60X/1.3數位開口/1.4 SRI (聚矽氧折射率)物鏡的Olympus Microscopy IX83 (Olympus Life Science)及具有109奈米/像素校準像素尺寸的Hamamatsu oreca flash 4 LT相機記錄螢光採集。激發光由X-CITE 120LED使用AT180/30X激發濾光片發射,且使用AT535/40 m發射濾光片監測信號。綠光曝光時間為600 ms,且白光曝光時間藉由DIC方法測定為340 ms。由Cellsens dimension V1.16軟體分析之採集面積大小因光點中所含之細胞數目而異。
影像處理及螢光定量:
使用Cellsens dimension V1.16軟體之計數及量測單元處理影像。背景雜訊如下刪除:首先在影像之背景上定義ROI且計算平均像素強度。自影像之所有像素減去由此獲得之值。自設定於3030之值的臨限值確定各細胞之螢光強度。不計數強度低於3030之所有像素。
結果:
結果呈現如下(表1)且展示與對應非癌細胞株相比,測試之癌細胞株的螢光強度更高(比率高於1)。
[表1]
人類癌症細胞株 | 器官 | 疾病 | 倍增時間 | 人類癌症細胞株 | 器官 | 倍增時間 | 木糖 -N 3 癌症 / 非癌症比率 | 核糖 -N 3 癌症 / 非癌症比率 |
THP1 | 血液 | 單核球性急性白血病 | 26h | 單核球/巨噬細胞 | 血液 | 26 h | 25 | 20 |
KCL22 | 血液 | 慢性骨髓性白血病 | 24h | 淋巴細胞 | 血液 | 24 h | 7 | 12 |
A431 | 皮膚 | 表皮樣癌 | 30h | Hacat | 皮膚 | 30 h | 12 | 9 |
PANC | 胰臟 | 胰臟癌 | 32h | HPNE | 胰臟 | 32h | 3 | 7 |
Kasumi-1 | 血液 | 急性骨髓白血病 | 48h | B12-F8 | 血液 | 24h | 2 | 3 |
K562 | 血液 | 慢性骨髓白血病 | 24h | 淋巴細胞T | 血液 | 24h | 5 | 4 |
HT29 | 結腸 | 結腸直腸腺癌 | 40 h | 結腸上皮細胞 | 結腸 | 40 h | 8 | 5 |
AGS | 胃 | 胃腺癌 | 30 h | 胃上皮細胞 | 胃 | 30 h | 2 | 2 |
MDA-MB-231 | 乳房 | 乳腺癌 | 40 h | 乳房上皮細胞 | 乳房 | 40 h | 4 | 7 |
A549 | 肺 | 癌瘤 | 40 h | 支氣管上皮細胞 | 肺 | 40 h | 10 | 7 |
BL-2 | 血液 | 非地方性伯基特淋巴瘤 | 24 h | 分離之原代B細胞 | 血液 | 2 | 4 | |
DOHH-2 | 血液 | 彌漫性大B細胞淋巴瘤生發中心B細胞類型 | 40-48 h | 分離之原代B細胞 | 血液 | 12 | 15 | |
OCI-Ly3 | 血液 | 彌漫性大B細胞淋巴瘤 | 24 h | 分離之原代B細胞 | 血液 | 9 | 5 | |
MDA MB175 | 乳房 | 乳癌 | 30 h | HME-1 | 乳房 | 30h | 3 | 8 |
無。
無。
Claims (16)
- 一種用於標記或偵測或靶向來自多細胞生物之真核細胞的活體外方法,該方法包含以下步驟: a)使包含真核細胞之樣品與不包括阿拉伯糖之磷酸戊糖途徑之至少一種改質單醣化合物接觸; b)視情況在銅存在下使步驟(a)之該樣品與帶有第一反應性基團之化合物接觸;及 c)視情況偵測步驟(b)之該化合物與步驟(a)之該單醣的鍵合,以偵測真核細胞; 其中該磷酸戊糖途徑之該至少一種改質單醣化合物包含反應性基團X,稱為第二反應性基團,且其中該第一及該第二反應性基團能夠在點擊化學反應中一起反應,以獲得與該單醣鍵合之步驟(b)之該化合物。
- 如請求項1所述之方法,其中該第二反應性基團X為疊氮基(-N 3)且該第一反應性基團為炔基。
- 如請求項1或2所述之方法,其中該磷酸戊糖途徑之該至少一種改質單醣化合物選自由以下組成之群:核糖、D-核糖、L-核糖、核糖5-P、D-核糖5-P、D-核糖1-P、D-核糖1,5-P、核酮糖、核酮糖5-P、L-核酮糖、L-核酮糖5-P、D-核酮糖、D-核酮糖5-P、阿拉伯糖醇、L-阿拉伯糖醇、木酮糖、木酮糖-5-P、D-木酮糖、D-木酮糖-5-P、L-木酮糖、木糖、D-木糖、L-木糖及木糖醇。
- 如請求項1至3中任一項所述之方法,其中該磷酸戊糖途徑之該至少一種改質單醣化合物選自由以下組成之群:核糖、D-核糖、L-核糖、核糖5-P、D-核糖5-P、D-核糖1-P、D-核糖1,5-P、核酮糖、核酮糖5-P、L-核酮糖、L-核酮糖5-P、D-核酮糖及D-核酮糖5-P,更特定言之,該化合物選自由核糖、D-核糖及L-核糖組成之群。
- 一種用於鑑定或分離癌細胞之活體外或離體方法,其中該方法包含實施如請求項1至4中任一項之方法。
- 一種用於診斷個體之癌症之活體外或離體方法,其中該方法包含實施如請求項1至4中任一項之方法。
- 如請求項5或6所述之方法,其中該方法進一步包含以下步驟:偵測該標記,且視情況將該標記與參考水準進行比較;且接著基於該標記之量測值來鑑定癌細胞或診斷癌症。
- 如請求項5至7中任一項所述之方法,其中步驟(a)之該樣品為來自個體之生物樣品,該個體患有或疑似患有癌症。
- 一種用於實施如請求項1至7中任一項所述之標記或偵測或靶向真核細胞之方法的套組,其包含: - 如請求項1至7中任一項中所定義之磷酸戊糖途徑之改質單醣化合物,及 - 帶有第一反應性基團之化合物。
- 一種包含真核細胞之醫藥組合物,該真核細胞在其表面上呈現如請求項1至7中任一項所定義之磷酸戊糖途徑之至少一種改質單醣化合物,視情況可操作地連接或不連接至抗癌藥物或包含抗癌藥物之粒子。
- 如請求項10所述之組合物,其中該抗癌藥物為抗腫瘤藥物,較佳選自由化學治療劑、抗癌抗體、激素療法、免疫療法及激酶抑制劑組成之群。
- 如請求項10或11所述之組合物,其中該細胞為分離之非癌細胞,且較佳為MSC。
- 如請求項12所述之醫藥組合物,其用於治療癌症。
- 如請求項12所述之醫藥組合物,其用於診斷癌症。
- 如請求項5所述之診斷癌症之方法或如請求項13所使用之醫藥組合物,其中該癌症係選自直腸癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頸癌、甲狀腺癌、子宮頸癌、子宮癌、乳癌、卵巢癌、腦癌、肺癌、皮膚癌、膀胱癌、血癌、腎癌、肝癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤及子宮內膜癌。
- 一種如請求項1至4中任一項所述之改質單醣化合物或其前驅體之用途,其用於醫學成像或診斷,較佳用於醫學成像或診斷癌症。
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