KR20230050406A - 만성 신장 질환을 치료하는 방법 및 약학적 조성물 - Google Patents

만성 신장 질환을 치료하는 방법 및 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본원은 만성 신장 질환을 치료하는 방법 및 약학적 조성물에 관한 것이다. 본원의 방법 및 약학적 조성물은 독사조신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 메토프롤롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합 사용에 관한 것으로서, 만성 신장 질환을 현저히 개선하고, 요중 알부민 배설률(UACR)을 현저히 감소시키며, 사구체 여과율(eGFR)을 현저히 개선하고, 신장 기능 저하에서 말기 신부전으로의 발달을 효과적으로 지연시킬 수 있다.

Description

만성 신장 질환을 치료하는 방법 및 약학적 조성물
본원은 질병 치료 및 약물 분야에 관한 것으로, 구체적으로 만성 신장 질환 특히 당뇨병성 신장 질환의 치료에 관한 것이다.
만성 신장 질환(Chronic Kidney Disease, CKD)은 인간의 건강 특히 고령자의 건강에 심각한 영향을 미치는 질병이다. 통계에 따르면, 미국 성인의 CKD 유병률은 11.3%로 높으며, 중국의 CKD 유병률은 약 10%로 추정된다. 당뇨병 및 고혈압은 CKD의 주요 유발 요인으로 간주된다.
당뇨병은 인간의 건강에 영향을 미치는 흔한 질병 중 하나이다. 2015년에 전세계 당뇨병 환자가 약 4.2 억명에 달했고, 2040년에 당뇨병 환자 수가 6.4 억명에 달할 것으로 예상되며, 당뇨병 환자의 20% ~ 40%에서 당뇨병성 신장 질환이 발생할 것으로 예상된다. 당뇨병성 신장 질환은 당뇨병의 주요 합병증으로서, 문헌에서 DKD(Diabetic Kidney Disease) 또는 DN(Diabetic Nephropathy)라고도 칭한다. 당뇨병성 신장 질환은 당뇨병의 만성 미세혈관병증으로 인한 신장의 구조 및 기능 이상 병변으로서, 임상 증상은 주로 고혈압, 단백뇨, 부종 등이고, 병리학적 증상은 사구체 혈관이 손상되고 경화되어 결절성 병변을 형성하여, 신장 기능 이상 및 지속적인 요중 단백질을 유발하며, 최종적으로 신장 기능 부전으로 이어져 말기 신장 질환(End Stage Renal Disease, ESRD)을 형성하는 것인바, 치사율이 높다.
DKD는 환경적 요인과 유전적 요인이 공동으로 관여하는 복합 질환으로서, 이미 보고된 발생 및 발달 기전은 매우 복잡한 바, 산화 스트레스, 염증, 신장 기능 손상, 신장 간질 섬유증, 혈역학적 변화, 유전적 요인 등 다양한 병리학적 발병 기전 변화에 관여된다. 여기서, 산화 스트레스는 발병 기전에서 중요한 역할을 하며, DKD 발생 및 발달과 밀접한 관련이 있는 것으로 간주된다.
현재, DKD 관리 전략은 주로 최적의 혈당 및 혈압 제어, 이상지질혈증 교정, 인슐린 저항성 역전을 구현하여, 단백뇨를 감소(안지오텐신 전환 효소 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제 사용)시킴으로써, 신장 기능 저하를 지연시키고 심혈관 위험 사건을 감소시키는 것이다. 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI) 및/또는 안지오텐신 수용체 길항제(ARB)를 적용하여 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS) 활성화를 억제하는 것은 현재 DKD 치료의 주요 수단이다. 발사르탄(Valsartan)은 임상에서 일반적으로 사용되는 ARB로서, 사구체의 선택적 투과성을 개선하여 사구체 여과공의 반경을 일정하게 유지하여, 요중 알부민을 지속적으로 감소시키고, 사구체 여과율(eGFR) 감소를 일으키지 않으며, 현재 일반적으로 사용되는 DKD 치료 약물이다. 그러나, 기존의 치료 수단 및 약물은 당뇨병성 신장 질환 진행의 예방 및 제어와 유효성 측면에서 여전히 좋지 않다. 연구에 따르면, ARB는 심근경색의 발병 위험을 증가시키지 않고, 심부전 및 뇌졸중의 위험을 추가로 감소시킬 수 있지만, 이 연구에서는 또한 ARB가 환자의 전-원인 사망률(All-Cause Mortality)을 감소시킬 수 없음을 발견하였다. 동시에 혈압이 정상이고 단백뇨가 없는 당뇨병 환자의 경우 ACEI 또는 ARB 약물을 사용해도 미세단백뇨의 발생을 예방할 수 없다.
따라서, 임상에서는 CKD 및/또는 DKD를 효과적으로 치료하고 CKD/DKD에서 ESRD로의 발달을 효과적으로 지연시킬 수 있는 신약의 개발이 시급한 실정이다.
따라서, 본원의 하나의 목적은 만성 신장 질환(특히, 당뇨병성 신장 질환)의 치료를 위한 보다 우수하거나 대안적인 치료 방법 및 약물을 제공하는 것이다.
본 발명자는 만성 신장 질환 특히 당뇨병성 신장 질환의 치료에서 독사조신, 프라미펙솔 및 메토프롤롤의 조합이 현저한 치료 효과가 있음을 예기치 않게 발견하였다.
따라서, 본원의 제1 양태는 활성 성분으로서 독사조신(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염), 프라미펙솔(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 및 메토프롤롤(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)을 포함하는 만성 신장 질환 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본원의 제2 양태는 약학적 조성물의 제조에서의 독사조신(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염), 프라미펙솔(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 및 메토프롤롤(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)의 조합의 용도에 관한 것으로서, 상기 약학적 조성물은 필요로 하는 대상체의 만성 신장 질환 특히 당뇨병성 신장 질환을 치료하는 데 사용된다.
본원의 제3 양태는 필요로 하는 대상체의 만성 신장 질환 특히 당뇨병성 신장 질환의 치료에서의 독사조신(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염), 프라미펙솔(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 및 메토프롤롤(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)의 조합의 용도에 관한 것이다.
본원의 제4 양태는 만성 신장 질환 특히 당뇨병성 신장 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 필요로 하는 대상체에 대해 치료 유효량의 독사조신(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염), 프라미펙솔(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 및 메토프롤롤(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명자는 인간 DKD 환자를 시뮬레이션하기 위한 동물 모델로서 자발성 만성 당뇨병성 신장 질환의 붉은털원숭이(Macaca mulatta)를 사용하였고, 독사조신, 프라미펙솔 및 메토프롤롤의 조합의 사용이 동물 모델에서 단백뇨를 현저히 감소시키고 사구체 여과율을 현저히 개선하여, DKD에서 말기 신장 질환(ESRD)으로의 발달을 제어하거나 지연시키고, 투여 기간에 투여 관련 부작용이 없어 우수한 안전성을 나타내는 것을 예기치 않게 발견하였다. 따라서, 본원의 약물 조합은 만성 신장 질환 특히 당뇨병성 신장 질환의 신규 요법을 나타낸다.
이하에서는 도면을 결부하여 본원의 구체적인 실시형태를 상세히 설명할 것이다. 여기서,
도 1은 투여 치료 30일차(D30) 각 군의 붉은털원숭이의 알부민뇨(UACR, 요중 알부민 배설률) 변화 상황의 비교를 보여준다(**, 플라시보군 대비 p＜0.01; *, 플라시보군 대비 p＜0.05).
도 2는 투여 치료 58일차(D58) 각 군의 붉은털원숭이의 알부민뇨(UACR, 요중 알부민 배설률) 변화 상황의 비교를 보여준다(**, 플라시보군 대비 p＜0.01; *, 플라시보군 대비 p＜0.05).
도 3은 투여 후 각 군의 붉은털원숭이의 eGFR 변화 상황을 보여준다(각 군은 eGFR: 30 ~ 59 ml/min/1.73 m2로 선정하여 분석하고, DOX+PMP+MTP 1#실험군과 DOX+PMP+MTP 2#실험군을 하나의 군으로 합하여 분석하며; *, DOX+PMP+MTP군과 플라시보군 대비 p＜0.05).
본원은 다양한 GPCR 약물의 조합 및 상응한 조합 치료 방법에 관한 것이다.
G 단백질(구아닌 뉴클레오티드-결합 단백질) 결합 수용체(GPCR)는 세포내 신호 전달을 조절하고 세포내 항상성에 필요한 큰 부류의 막관통 단백질이다. 이전의 문헌 연구에서는 GPCR 신호 전달 경로가 당뇨병 유발 슈퍼옥시드 생성과 관련이 있음을 보여주었다(Du, Y., et al., Adrenergic and serotonin receptors affect reti/l superoxide generation in diabetic mice: Relationship to capillary degeneration and permeability. 2015. 29(5): p. 2194.). 산화 스트레스는 DKD 발생 및 발달 과정에서 중요한 발생 기전이고, 당뇨병 유발 슈퍼옥시드 생성을 조절하는 GPCR계 약물은 이론적으로 DKD 발달에 일정한 영향을 미칠 수 있지만, 현재 연구는 발병 기전 수준에 국한되어 있으며, DKD에 대한 GPCR계 약물의 치료 효과에 대한 연구는 여전히 필요하다. 또한, GPCR계 약물은 수백 수천 가지의 다양한 물질을 포함하고, 여기에서 DKD 임상에 효과적인 약물을 스크리닝하는 것도 어렵다.
또한, 현재 당뇨병성 신장 질환의 동물 모델은 약물 유도 마우스 모델, 자발적 db/db 마우스, ob/ob 마우스, Agout 돌연변이 마우스 및 뉴질랜드 비만 마우스, 및 유전자 변형 마우스 모델과 같은 설치류 동물이다. 그러나, 당뇨병성 신장 질환의 발병 기전은 복잡하고 연결 고리가 많기 때문에, 이러한 동물 모델의 신장 기능의 손상은 환자의 DKD 진행을 정확하게 반영하기 어렵고, 질병 치료 수단의 효과를 평가하기 어렵다. 비인간 영장류는 생리학, 생화학 및 시스템생물학 측면에서 인간과 매우 유사하며, 많은 연구에서 자발성 만성 당뇨병성 신장 질환의 붉은털원숭이는 질병 특성이 임상 DKD 환자와 매우 유사하고, 마찬가지로 중등도 및 중증의 요중 알부민 증가 및 eGFR 감소와 같은 특성을 나타낸다는 것을 보고하였으며, 따라서 자발성 만성 당뇨병성 신장 질환의 붉은털원숭이는 CKD/DKD 연구와 신약 개발에 중요한 연구 수단을 제공한다(Najafian, B., et al., Glomerulopathy in spontaneously obese rhesus monkeys with type 2 diabetes: a stereological study. Diabetes Metab Res Rev, 2011. 27(4): p. 341-7. Liang Y, Yang Z, et al. Diabetic Kidney Disease(DKD) in Nonhuman Primates(NHP’s) is Comparable to Humans for Glomerular Filtration Rate(GFR), Histology and High Risk Factors. ADA2017).
인간 당뇨병성 신장 질환의 연구에서 설치류 동물 모델의 한계를 고려하여, 본 발명자는 자발성 만성 당뇨병성 신장 질환의 붉은털원숭이를 동물 모델로 사용하여 인간 환자를 시뮬레이션하여 많은 GPCR계 약물에 대해 대량의 치밀한 연구와 광범위한 스크리닝을 수행하였다. 그 결과 일부 GPCR계 약물이 함께 조합될 때 DKD에 대해 유의한 효과가 있음을 예기치 않게 발견하였다. 구체적으로, 독사조신, 프라미펙솔 및 메토프롤롤의 조합의 사용은 CKD-EPI 등급 G3의 중등도 및 중증 단백뇨의 붉은털원숭이 동물 모델에서 단백뇨(UACR)를 현저히 감소시킬 수 있고, 사구체 여과율(eGFR)을 현저히 개선할 수 있으며, DKD에서 말기 신장 질환(ESRD)으로의 발달을 억제할 수 있고, 그 치료 효과는 임상에서 일반적으로 사용되는 약물인 발사르탄(Valsartan)과 상당하다는 것을 발견하였다. 이에 기반하여, 본원은 만성 신장 질환 특히 DKD를 치료하는 약학적 조성물 및 이의 의학적 용도를 공개한다.
가) 약학적 조성물
본원의 제1 양태는 만성 신장 질환 특히 당뇨병성 신장 질환을 치료하는 약학적 조성물을 제공하는 바, 상기 약학적 조성물은 활성 성분으로서 독사조신(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염), 프라미펙솔(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 및 메토프롤롤(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)을 포함한다.
본원의 발명의 설명, 실시예 및 특허청구범위에서 일부 용어를 사용한다. 달리 정의되지 않는 한, 본문에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다.
“포함”, “함유”, “가짐”이라는 용어는 포함적이고 개방적인 의미로 사용되고, 이는 명시되는 것 외에 추가 요소를 포함할 수 있음을 의미한다. 본문에 사용되는 “예를 들어”, “예컨대”라는 용어는 비제한적이고 단지 설명의 목적에만 사용된다. “포함” 및 “포함하지만 이에 한정되지 않음”은 상호교환하여 사용될 수 있다.
문맥에서 달리 명시되지 않는 한, “또는”이라는 용어는 본문에서 사용될 때 “및/또는”을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
“치료”라는 용어는 대상체의 질병, 병증 및/또는 증상을 억제하는 것, 예컨대 이의 진행을 차단하는 것; 및 질병, 병증 및/또는 증상을 완화시키는 것, 예컨대 질병, 병증 및/또는 증상의 퇴행을 유발하는 것을 의미한다. 질병 또는 병증의 치료는 잠재적인 병리생리학이 영향을 받지 않더라도 특정 질병 또는 병증의 적어도 하나의 증상을 개선하는 것을 포함한다. 특히, 본원 중 “치료”는 약물 투여를 통해 특정 질병의 발병 위험을 감소시키는 의미도 포함하고, 즉 “치료”는 발병 전의 예방을 포함할 뿐만 아니라 발병 후의 질병의 완화, 억제 및 치유도 포함한다.
“약학적 조성물”이라는 용어는 특정 의학적 또는 생물학적 용도를 갖는 다양한 물질의 조합을 의미하고, 통상적으로 대상체에 투여된 후 특정 질병에 대해 치료 또는 예방 작용을 가질 것으로 예상된다. 약학적 조성물은 규정된 활성 성분(생물학적 활성 물질)만을 포함할 수 있거나, 다양한 용도를 위해 일반적인 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제공될 수 있다. 본원 중의 “조성물”이라는 용어는 광의적으로 해석되어야 한다. 본원의 약학적 조성물의 일 구현형태로서, 예를 들어 규정된 활성 성분(및 옵션으로서의 약학적으로 허용 가능한 담체)을 함께 혼합하여, 각 성분을 구별할 수 없는 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 본원의 약학적 조성물의 다른 구현형태로서, 또한 각 규정된 활성 성분을 작은 부분으로 각각 개별적으로 포장한 다음, 더 큰 용기에 이러한 작은 개별 포장을 함께 수용하여 본원의 “약학적 조성물”을 제공할 수 있다.
“활성 성분” 및 “생물학적 활성 물질”이라는 용어는 환자 또는 대상체에서 질병 또는 병증(예컨대 당뇨병성 신장 질환)의 치료에 작용하는 생물학적, 생리학적 또는 약학적 활성 물질의 분자 및 다른 시약을 의미한다. 전술한 용어는 “약학적으로 허용 가능한 담체”, “부형제”, “보조제”이라는 용어와 관련하여 사용된다. “활성 성분”(또는 “생물학적 활성 물질”)은 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 프로드러그를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 시약은 산, 염기 또는 염일 수 있고; 이들은 중성 분자, 극성 분자 또는 수소 결합이 가능한 분자 복합체일 수 있으며; 이들은 에테르, 에스테르, 아미드 등 형태의 프로드러그일 수 있고, 환자 또는 대상체에 투여될 때 생물학적으로 활성화될 수 있다.
본문에 사용되는 “독사조신”이라는 용어는 영문명이 Doxazosin(DOX로 약칭)으로서, IUPAC 명칭이 (RS)-2-[4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르보닐)피페라진-1-일]-6,7-디메톡시-4-아민(분자식 C23H25N5O5, 분자량: 451.475 g/mol)인 하기와 같은 분자를 의미한다.
Figure pct00001
“독사조신”이라는 용어는 또한 이의 동위원소 표지 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 이의 프로드러그(즉, 생체 내 반응을 통해 상기 분자의 화합물을 얻음)를 포함한다.
독사조신은 각 주요 약물 규제 기관(예컨대 FDA)의 승인을 받은 시판 약물로서, 이는 선택적 α1 수용체 길항제이고, 노르에피네프린(교감 신경 말단에서 방출됨)과 혈관 평활근 세포막 상의 α-1 수용체의 결합을 억제하며, 원발성 고혈압의 치료에 일반적으로 사용된다.
본원의 약학적 조성물에는 활성 성분으로서 독사조신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 포함될 수 있다. 독사조신의 시판 약물은 대부분 염 형태이고, 특히 이의 메실산염이며, 예를 들어 화이자(Pfizer) 제약사의 독사조신 메실산염 방출 제어 정제(카두라(Cardura)) 및 중국 CONBA 제약사의 독사조신 메실산염 정제 등일 수 있다.
본문에 사용되는 “프라미펙솔”이라는 용어는 영문명이 Pramipexole(PMP로 약칭)으로서, IUPAC 명칭이 (S)-N6-프로필-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2,6-디아민(분자식 C10H17N3S, 분자량: 211.324 g/mol)인 하기와 같은 분자를 의미한다.
Figure pct00002
“프라미펙솔”이라는 용어는 또한 이의 동위원소 표지 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 이의 프로드러그(즉, 생체 내 반응을 통해 상기 분자의 화합물을 얻음)를 포함한다.
프라미펙솔은 각 주요 약물 규제 기관(예컨대 FDA)의 승인을 받은 시판 약물로서, 이는 항히스타민제이고, 도파민 수용체 D2/D3 작용제로서 임상에서 주로 파킨슨병의 치료에 사용되며, 단독으로(레보도파 없이) 사용되거나 레보도파와 병용하여 사용된다. 문헌에서, 프라미펙솔은 때때로 “미라프” 또는 “Mirapex”, “Mirapexin”, “Sifrol” 등으로 언급된다.
본원의 약학적 조성물에는 활성 성분으로서 프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 포함될 수 있다. 프라미펙솔의 시판 약물은 대부분 염 형태이고, 특히 이의 염산염이며, 예를 들어 베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim) 제약사의 프라미펙솔 염산염 정제(씨프롤(Sifrol)) 등일 수 있다.
본문에 사용되는 “메토프롤롤”이라는 용어는 영문명이 Metoprolol(MTP로 약칭)로서, IUPAC 명칭이 (RS)-1-[4-(2-메톡시에틸)페녹시]-3-[(프로판-2-일)아미노]프로판-2-올(분자식 C15H25NO3, 분자량 267.37 g/mol)인 하기와 같은 분자를 의미한다.
Figure pct00003
“메토프롤롤”이라는 용어는 또한 이의 동위원소 표지 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 이의 프로드러그(즉, 생체 내 반응을 통해 상기 분자의 화합물을 얻음)를 포함한다.
메토프롤롤은 각 주요 약물 규제 기관(예컨대 FDA)의 승인을 받은 시판 약물로서, 이는 선택적 아드레날린 β1 수용체 차단제이고, 고혈압 및 협심증의 치료에 일반적으로 사용된다. 본원의 약학적 조성물에는 활성 성분으로서 메토프롤롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 포함될 수 있다. 메토프롤롤의 시판 약물은 대부분 염 형태이고, 특히 타타르산염이며, 예를 들어 아스트라제네카(AstraZeneca) 제약사의 메토프롤롤 타타르산염 정제(베타록(Betaloc)) 및 광저우 바이윈산 톈신(Guangzhou Baiyunshan Tianxin) 제약사의 메토프롤롤 타타르산염방출 제어 정제(Lijunning) 등일 수 있다.
본원의 조성물에 포함된 활성 성분(독사조신, 프라미펙솔, 메토프롤롤)은 모두 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 대체할 수 있다. 화합물의 “약학적으로 허용 가능한 염”이라는 용어는 약학적으로 허용 가능하고 모체 화합물의 필요한 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 본문에 사용되는 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와 형성된 염이다. 약학적으로 허용 가능한 산은 염산, 황산, 인산, 피로인산, 브롬화수소산 또는 질산과 같은 무기산; 및 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스코브산, 숙신산, 타타르산, 벤조산, 아세트산, 메실산, 에탄술폰산, 살리실산, 스테아르산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염기는 알칼리 금속(예컨대 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토금속(예컨대 칼슘 또는 마그네슘)의 수산화물, 및 알킬아민, 아릴아민 또는 헤테로시클릭아민과 같은 유기 염기를 포함한다. 의심의 여지를 피하기 위해, 본원에 따른 특정 활성 성분의 “약학적으로 허용 가능한 염”은 또한 상기 활성 성분의 동위원소 표지 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 이의 프로드러그로 형성된 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일반적인 화학 방법을 통해 염기성 또는 산성 부분을 포함하는 모체 화합물로부터 약학적으로 허용 가능한 염을 합성할 수 있다. 통상적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태와 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산을 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 반응시켜 제조할 수 있고; 통상적으로, 바람직하게는 비수성 매체 예컨대 에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이다. 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences 제18판(Mack Publishing Company, 1990)에서 찾을 수 있다. 예를 들어, 염은 본원에 따른 화합물의 염산염, 타타르산염, 메실산염 등을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
다양한 활성 성분 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 모든 언급이 동일한 활성 성분 또는 염의 용매 부가 형태(용매화물, 예컨대 수화물, 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물) 또는 이의 다양한 결정질 형태(예컨대 무정형, 다결정형 등)를 포함한다는 것은 이해해야 할 바이다.
본원의 약학적 조성물 중 독사조신(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염), 프라미펙솔(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 및 메토프롤롤(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)의 함량은 실제 요구사항에 따라 조정될 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물의 투여 방식(경구 또는 주사 등)에 따라 약학적 조성물 중 각 약물의 함량 또는 비율이 변경될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원의 약학적 조성물은 통상적으로 0.5 중량부 내지 45 중량부(바람직하게는 1 중량부 내지 10 중량부)의 프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 5 중량부 내지 160 중량부(바람직하게는 5 중량부 내지 80 중량부)의 독사조신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 50 중량부 내지 2000 중량부(바람직하게는 100 중량부 내지 1000 중량부)의 메토프롤롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본원의 약학적 조성물에서, 프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 통상적으로 0.5 중량부 내지 45 중량부로서, 예를 들어 0.5 중량부 내지 42 중량부, 0.5 중량부 내지 40 중량부, 0.5 중량부 내지 35 중량부, 0.5 중량부 내지 30 중량부, 0.5 중량부 내지 25 중량부, 0.5 중량부 내지 20 중량부, 0.5 중량부 내지 15 중량부, 0.5 중량부 내지 10 중량부, 1 중량부 내지 45 중량부, 1 중량부 내지 42 중량부, 1 중량부 내지 40 중량부, 1 중량부 내지 35 중량부, 1 중량부 내지 30 중량부, 1 중량부 내지 25 중량부, 1 중량부 내지 20 중량부, 1 중량부 내지 15 중량부, 1 중량부 내지 10 중량부, 2 중량부 내지 45 중량부, 2 중량부 내지 40 중량부, 2 중량부 내지 35 중량부, 2 중량부 내지 30 중량부, 2 중량부 내지 25 중량부, 2 중량부 내지 20 중량부, 2 중량부 내지 15 중량부, 2 중량부 내지 10 중량부, 5 중량부 내지 45 중량부, 5 중량부 내지 40 중량부, 5 중량부 내지 35 중량부, 5 중량부 내지 30 중량부, 5 중량부 내지 25 중량부, 5 중량부 내지 20 중량부, 5 중량부 내지 15 중량부, 5 중량부 내지 10 중량부, 10 중량부 내지 40 중량부, 10 중량부 내지 30 중량부, 10 중량부 내지 25 중량부 등일 수 있다. 본원의 일 바람직한 실시형태에서, 프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량은 1 중량부 내지 10 중량부이다.
본원의 약학적 조성물에서, 독사조신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 통상적으로 5 중량부 내지 160 중량부로서, 예를 들어 5 중량부 내지 150 중량부, 5 중량부 내지 130 중량부, 5 중량부 내지 120 중량부, 5 중량부 내지 100 중량부, 5 중량부 내지 80 중량부, 5 중량부 내지 60 중량부, 5 중량부 내지 50 중량부, 5 중량부 내지 40 중량부, 10 중량부 내지 150 중량부, 10 중량부 내지 130 중량부, 10 중량부 내지 120 중량부, 10 중량부 내지 100 중량부, 10 중량부 내지 80 중량부, 10 중량부 내지 60 중량부, 10 중량부 내지 50 중량부, 10 중량부 내지 40 중량부, 15 중량부 내지 160 중량부, 15 중량부 내지 150 중량부, 15 중량부 내지 130 중량부, 15 중량부 내지 120 중량부, 15 중량부 내지 100 중량부, 15 중량부 내지 80 중량부, 15 중량부 내지 60 중량부, 15 중량부 내지 50 중량부, 15 중량부 내지 40 중량부, 20 중량부 내지 160 중량부, 20 중량부 내지 150 중량부, 20 중량부 내지 130 중량부, 20 중량부 내지 120 중량부, 20 중량부 내지 100 중량부, 20 중량부 내지 80 중량부, 20 중량부 내지 60 중량부, 20 중량부 내지 50 중량부, 20 중량부 내지 40 중량부 등일 수 있다. 본원의 일 바람직한 실시형태에서, 독사조신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량은 5 중량부 내지 80 중량부이다.
본원의 약학적 조성물에서, 메토프롤롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 통상적으로 50 중량부 내지 2000 중량부로서, 예를 들어 50 중량부 내지 1800 중량부, 50 중량부 내지 1600 중량부, 50 중량부 내지 1500 중량부, 50 중량부 내지 1300 중량부, 50 중량부 내지 1200 중량부, 50 중량부 내지 1000 중량부, 50 중량부 내지 800 중량부, 50 중량부 내지 600 중량부, 50 중량부 내지 500 중량부, 50 중량부 내지 400 중량부, 100 중량부 내지 1800 중량부, 100 중량부 내지 1600 중량부, 100 중량부 내지 1500 중량부, 100 중량부 내지 1300 중량부, 100 중량부 내지 1200 중량부, 100 중량부 내지 1000 중량부, 100 중량부 내지 800 중량부, 100 중량부 내지 600 중량부, 100 중량부 내지 500 중량부, 100 중량부 내지 400 중량부, 150 중량부 내지 2000 중량부, 150 중량부 내지 1800 중량부, 150 중량부 내지 1600 중량부, 150 중량부 내지 1500 중량부, 150 중량부 내지 1300 중량부, 150 중량부 내지 1200 중량부, 150 중량부 내지 1000 중량부, 150 중량부 내지 800 중량부, 150 중량부 내지 600 중량부, 200 중량부 내지 2000 중량부, 200 중량부 내지 1800 중량부, 200 중량부 내지 1600 중량부, 200 중량부 내지 1500 중량부, 200 중량부 내지 1300 중량부, 200 중량부 내지 1200 중량부, 200 중량부 내지 1000 중량부, 200 중량부 내지 800 중량부, 200 중량부 내지 600 중량부 등일 수 있다. 본원의 일 바람직한 실시형태에서, 독사조신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량은 100 중량부 내지 1000 중량부이다.
본원의 약학적 조성물에서, 독사조신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중량을 기준(=1)으로 하면, 독사조신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대하여, 메토프롤롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중량비는 일반적으로 0.3:1 내지 400:1 범위 내로서, 예를 들어 0.4:1, 0.5:1, 0.6:1, 0.7:1, 0.8:1, 0.9:1, 1:1, 1.5:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 10:1, 12.5:1 또는 15:1 이상일 수 있고, 바람직하게는 1:1, 1.5:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 10:1, 12.5:1 또는 15:1 이상일 수 있으며, 350:1, 300:1, 250:1, 200:1, 150:1, 100:1, 90:1, 80:1, 70:1, 60:1, 50:1, 40:1, 30:1 또는 20:1 이하일 수 있고, 바람직하게는 100:1, 90:1, 80:1, 70:1, 60:1, 50:1, 40:1, 30:1 또는 20:1 이하일 수 있으며; 마찬가지로 독사조신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중량을 기준(=1)으로 하면, 독사조신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대하여, 프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중량비는 일반적으로 0.003:1 내지 10:1 범위 내로서, 예를 들어 0.004:1, 0.005:1, 0.006:1, 0.007:1, 0.008:1, 0.009:1, 0.01:1, 0.015:1, 0.02:1, 0.03:1, 0.04:1, 0.05:1, 0.06:1, 0.07:1, 0.08:1, 0.1:1 또는 0.2:1 이상일 수 있고, 바람직하게는 0.005:1, 0.006:1, 0.007:1, 0.008:1, 0.009:1, 0.01:1, 0.015:1, 0.02:1, 0.03:1, 0.04:1, 0.05:1, 0.06:1, 0.07:1, 0.08:1 또는 0.1:1 이상일 수 있으며, 9:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 0.9:1, 0.6:1, 0.5:1, 0.4:1 또는 0.3:1 이하일 수 있고, 바람직하게는 1:1, 0.9:1, 0.6:1, 0.5:1 또는 0.4:1 이하일 수 있다.
나) 약학적 제형
일부 실시형태에서, 본원의 약학적 조성물은 원약의 형태(예컨대 균일한 혼합물 또는 각 성분의 개별 포장)로 제공될 수 있다. 다른 일부 실시형태에서, 본원의 약학적 조성물은 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체를 첨가하여 다양한 약학적 제형(제제)으로 조제될 수 있다. 이 목적을 위해, “약학적으로 허용 가능한 담체”로서 다양한 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 재료가 사용될 수 있다. 본원에서, “약학적으로 허용 가능한”이라는 문구는 합리적인 의학적 판단 범위 내에서 본원 조성물의 다른 성분과 상용성을 갖고 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하기 적합한 화합물, 조성물, 고분자 및 다른 재료를 의미한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 파이로젠-프리(pyrogen-free)이다. 약학적으로 허용 가능한 담체로 사용될 수 있는 재료의 일부 구현예는 (1) 락토스, 포도당 및 수크로스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨, 에틸 셀룰로오스 및 아세트산 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체; (4) 트라가칸트검 분말; (5) 말토덱스트린; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부원료; (9) 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 콩기름과 같은 오일류; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르류; (13) 한천(agar); (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 파이로젠-프리의 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에탄올; (20) 인산염 완충 용액; (21) 약학적 제제에 사용되는 다른 무독성 상용성 물질을 포함한다.
본원의 약학적 조성물은 필요에 따라 경구 투여, 위장외(피하, 근육, 피질 및 정맥 포함) 투여, 기관지 투여, 유리체강내 주사 또는 비강 투여 등 투여 경로에 적합한 제형으로 조제될 수 있다. 여기서, 바람직하게는, 본원의 약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 제형(제제)으로 조제될 수 있다.
고체 담체가 사용되는 경우, 상기 제제는 정제일 수도 있고, 분말 또는 과립 형태로 경질 겔 캡슐에 넣을 수도 있으며, 또는 당의정제 또는 정제 형태로 조제될 수도 있다. 고체 담체는 접착제, 충전제, 타정 윤활제, 붕해제, 습윤제와 같은 일반적인 부형제를 포함할 수 있다. 필요한 경우, 일반적인 기술을 통해 상기 정제를 필름 코팅할 수 있다. 액체 담체가 사용되는 경우, 상기 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 겔 캡슐, 주사용 멸균 담체, 수성 또는 비수성 액체 현탁액 형태일 수 있거나, 또는 사용 전 물 또는 다른 적절한 담체로 복원되는 건조 제품일 수 있다. 액체 제제는 현탁제, 유화제, 습윤제, 비수성 담체(식용유 포함), 방부제 및 향미제 및/또는 착색제와 같은 일반적인 첨가제를 포함할 수 있다. 위장외 투여를 위해, 통상적으로 담체는 적어도 대부분 멸균수를 포함하지만, 염수 용액, 포도당 용액 등도 사용할 수 있다. 또한 주사 가능 현탁액을 사용할 수도 있으며, 이 경우에 일반적인 현탁제를 사용할 수 있다. 일반적인 방부제, 완충제 등도 위장외 제형에 첨가될 수 있다.
비장관 주사에 적합한 제형은 생리학적으로 허용 가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 및 멸균 주사 가능 용액용 또는 분산액용 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매의 구현예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대 올리브유) 및 주사 가능 유기 에스테르(예컨대 에틸 올레이트)를 포함한다.
이러한 약학적 제형은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 다양한 부형제를 포함할 수 있다. 다양한 항균제 및 항진균제(예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등)를 통해 미생물 작용에 대한 억제를 보장할 수 있다. 또한 당, 염화나트륨과 같은 등장화제를 포함할 수 있다. 흡수 지연제(예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 겔)를 사용하여 주사 가능한 약학적 제형의 흡수를 연장할 수 있다.
경구용 고체 제형은 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물을 적어도 한 종류의 불활성 부형제(또는 담체)(예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘)와 혼합하며, 그 중 (a) 충전제 또는 혼합제(예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 포도당, 만니톨 및 규산); (b) 접착제(예컨대 카르복실메틸셀룰로오스, 알기네이트, 겔, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아라비아검); (c) 보습제(예컨대 글리세롤); (d) 붕해제(예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 일부 합성된 실리케이트, 탄산나트륨); (e) 용액 지연제(예컨대 파라핀); (f) 흡수 촉진제(예컨대 4차 암모늄 화합물); (g) 습윤제(예컨대 헥사데칸올 및 글리세롤 모노스테아레이트); (h) 흡착제(예컨대 카올린 및 벤토나이트) 및 (i) 윤활제(예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨) 또는 이의 혼합물과의 혼합을 더 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 예를 들어 락토스 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 부형제로 사용하는 연질 충전 및 경질 충전 겔 캡슐에서 충전제로 사용될 수 있다.
고체 제형(예컨대 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립)은 코팅 및 쉘(예컨대 장용성 코팅 및 본 기술분야에서 공지된 기타)을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 차광제를 포함할 수 있고, 이들은 또한 지연 방식으로 장관의 특정 부분에서 활성 화합물 또는 다양한 활성 화합물을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용 가능한 포매 조성물의 구현예는 고분자 물질 및 왁스이다. 활성 성분은 또한 마이크로캡슐화 형태일 수 있으며, 적절한 경우 하나 이상의 상기 부형제를 가질 수 있다.
경구용 액체 제형은 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 용액, 분산액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 외에, 액체 제형은 본 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제(예컨대 물 또는 다른 용매), 가용화제 및 유화제(예컨대 에탄올, 이소 프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 디메틸포름아미드), 오일(구체적으로, 목화씨유, 땅콩유, 옥수수유, 올리브유, 피마자유, 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸란 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이러한 물질의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
이러한 불활성 희석제 외에, 약학적 제형은 예를 들어 습윤제, 유화제 및 현탁제, 향료, 향미제 및 방향제를 더 포함할 수 있다.
활성 화합물 외에, 현탁액은 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 베마이트, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트검 또는 이러한 물질의 혼합물과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
본원의 약학적 제형은 또한 연고, 분말, 스프레이 및 흡입제를 포함한다. 상기 활성 성분은 멸균 조건에서 생리학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 필요한 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다.
약학적 조성물 및 약학적 제형 중 활성 성분의 양은 당업자에 의해 필요에 따라 적절하게 결정될 수 있고, 예를 들어 각 활성 성분은 통상적으로 치료 유효량으로 약학적 조성물 또는 제형에 존재한다.
예를 들어, 본원의 약학적 조성물은 경구 제형(예컨대 1일 2회 내지 3회의 경구 제형 또는 지속 서방성 경구 제제), 정맥 주사 제형, 근육 주사 제형으로 조제될 수 있다.
본원의 일 바람직한 실시형태에서, 본원의 약학적 조성물은 경구 투여 제형이다. 본원의 더 바람직한 실시형태에서, 본원의 약학적 조성물은 1일 1회의 경구 제형, 1일 2회 내지 3회의 경구 제형 또는 지속 서방성 경구 제제이다.
본원의 일 바람직한 실시형태에서, 본원의 약학적 조성물은 경구 투여 제형이다. 본원의 더 바람직한 실시형태에서, 본원의 약학적 조성물은 매일 투여되는 경구 제형이다.
다) 약학적 조성물 및 약학적 제형의 용도
본원의 약학적 조성물 및 약학적 제형은 만성 신장 질환(CKD) 특히 당뇨병성 신장 질환(DN 또는 DKD)의 치료에 사용될 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본원의 제2 양태는 약학적 조성물의 제조에서의 독사조신(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염), 프라미펙솔(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 및 메토프롤롤(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)의 조합의 용도에 관한 것으로서, 상기 약학적 조성물은 필요로 하는 대상체의 만성 신장 질환 특히 당뇨병성 신장 질환을 치료하는 데 사용된다.
본원의 제3 양태는 필요한 대상체의 만성 신장 질환 특히 당뇨병성 신장 질환의 치료에서의 독사조신(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염), 프라미펙솔(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 및 메토프롤롤(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)의 조합의 용도에 관한 것이다.
본원의 제4 양태는 만성 신장 질환 특히 당뇨병성 신장 질환의 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 필요로 하는 대상체에 대해 치료 유효량의 독사조신(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염), 프라미펙솔(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 및 메토프롤롤(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)을 투여하는 것을 포함한다.
본원의 약학적 조성물 및 제형은 각 단계의 당뇨병성 신장 질환의 치료에 적합하고, 발병 전의 예방성 치료에도 적합하다.
본원의 방법을 통해 치료되는 “환자” 또는 “대상체”는 인간, 또는 영장류 동물과 같은 비인간 동물을 의미할 수 있다. 바람직하게는, 상기 “환자” 또는 “대상체”는 인간이다.
본원의 치료 방법은 다양한 활성 성분의 병용에 관한 것으로, “조합 치료” 또는 “조합 요법”이라고도 한다. 상기 “병용” 또는 “조합 치료”는 본원에 따른 다양한 활성 성분을 투여하여 이들이 공동으로 작용하여 유익한 효과를 제공하도록 하는 것을 의미한다. 상기 조합의 유익한 효과는 상기 활성 성분의 조합에 의해 생성된 약동학적 측면 또는 약효 측면에서의 공동 작용을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 활성 성분의 병용은 통상적으로 규정된 시간 내에 완료된다(의사의 판단에 따라 통상적으로 분, 시간, 일 또는 주). “병용” 또는 “조합 치료”는 순차적으로 이러한 활성 성분을 투여하는 것, 즉 그 중 각 활성 성분이 상이한 시간에 투여되는 것을 포함하고, 또한 기본적으로 동시에 이러한 활성 성분을 투여하거나, 또는 이러한 활성 성분 중 적어도 두 가지를 투여하는 것을 포함한다. 기본적으로 동시에 투여하는 것은, 예를 들어 상기 숙주에게 고정 비율의 각 활성 성분이 함유된 단일 캡슐을 투여하거나, 또는 상기 숙주에게 하나의 활성 성분이 각각 함유된 여러 캡슐을 투여함으로써 완료될 수 있다. 각 활성 성분의 순차적인 투여 또는 기본적으로 동시에 투여하는 것은 임의의 적절한 경로의 영향을 받을 수 있는 바, 상기 경로는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 활성 성분은 동일한 경로 또는 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합 중의 한 종류의 활성 성분은 정맥내 주사 방식을 통해 투여될 수 있고, 상기 조합 중의 다른 활성 성분은 경구 방식을 통해 투여될 수 있다. 또는, 예를 들어 모든 활성 성분은 모두 경구 방식을 통해 투여될 수 있거나, 또는 모든 활성 성분은 모두 정맥내 주사 방식을 통해 투여될 수 있다. 상기 이러한 활성 성분의 투여 순서는 엄격하게 한정되지 않는다.
“병용” 또는 “조합 치료”는 또한 위에서 설명된 활성 성분을 다른 생물학적 활성 성분 및 비약물 치료(예컨대 외과수술 치료 또는 기계 치료)와 추가로 병용하는 것을 포함한다. 상기 조합 치료에 비약물 치료가 추가로 포함되는 경우, 상기 활성 성분 및 비약물 치료의 조합의 공동 작용에 의해 생성된 유익한 효과를 달성할 수 있는 한, 상기 비약물 치료는 임의의 적절한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우, 상기 활성 성분의 투여로부터 상기 비약물 치료가 일시적으로 중단된 후에도, 전술한 유익한 효과가 여전히 달성되며, 여기서 상기 중단은 며칠 또는 심지어 몇 주가 될 수도 있다.
원하는 효과를 달성하기 위해, 통상적으로 치료 유효량의 본원의 약학적 조성물 또는 제형 또는 개별의 각 활성 성분을 환자 또는 대상체에게 투여해야 한다.
“치료 유효량”이라는 문구는 본 기술분야에서 인정되는 용어이다. 일부 실시형태에서, 상기 용어는 특정 치료 방법의 목표를 제거, 감소 또는 유지하는 데 필요하거나 충분한 양을 의미한다. 유효량은 예를 들어 치료되는 질병 또는 병증, 투여되는 특정 표적 구성체, 대상체의 크기 또는 질병 또는 병증의 중증도 등과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 당업자 또는 의사는 과도한 실험 없이 경험에 의해 특정 화합물의 유효량을 결정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 생체 내에 사용되는 치료제의 치료 유효량은 많은 요인에 따라 달라질 수 있는 바, 투여 방식과 방법; 약제 이외에 약물에 더 포함된 임의의 다른 재료를 포함한다. 선택적으로 생체 외 또는 생체 내 시험을 사용하여 최적의 투여량 범위를 결정할 수 있다.
본원의 일부 실시형태에서, 정상 체중이 약 60 kg인 성인의 경우, 본원의 약학적 제형 또는 약학적 조성물을 경구 투여하는 경우, 독사조신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 1일 투여량 범위는 0.5 mg 내지 16 mg일 수 있는 바, 예를 들어 0.5 mg 내지 15 mg, 0.5 mg 내지 13 mg, 0.5 mg 내지 12 mg, 0.5 mg 내지 10 mg, 0.5 mg 내지 8 mg, 0.5 mg 내지 6 mg, 0.5 mg 내지 5 mg, 0.5 mg 내지 4 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1 mg 내지 13 mg, 1 mg 내지 12 mg, 1 mg 내지 10 mg, 1 mg 내지 8 mg, 1 mg 내지 6 mg, 1 mg 내지 5 mg, 1 mg 내지 4 mg, 1.5 mg 내지 16 mg, 1.5 mg 내지 15 mg, 1.5 mg 내지 13 mg, 1.5 mg 내지 12 mg, 1.5 mg 내지 10 mg, 1.5 mg 내지 8 mg, 1.5 mg 내지 6 mg, 1.5 mg 내지 5 mg, 1.5 mg 내지 4 mg, 2 mg 내지 16 mg, 2 mg 내지 15 mg, 2 mg 내지 13 mg, 2 mg 내지 12 mg, 2 mg 내지 10 mg, 2 mg 내지 8 mg, 2 mg 내지 6 mg, 2 mg 내지 5 mg, 2 mg 내지 4 mg 등일 수 있다. 본원의 일 바람직한 실시형태에서, 독사조신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 독사조신의 1일 투여량 범위는 약 2 mg일 수 있다. 본원의 다른 하나의 바람직한 실시형태에서, 독사조신의 1일 투여량은 약 4 mg이다.
본원의 일부 실시형태에서, 정상 체중이 약 60 kg인 성인의 경우, 본원의 약학적 제형 또는 약학적 조성물을 경구 투여하는 경우, 프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 1일 투여량 범위는 0.05 mg 내지 4.5 mg일 수 있는 바, 예를 들어 0.05 mg 내지 4.2 mg, 0.05 mg 내지 4 mg, 0.05 mg 내지 3.5 mg, 0.05 mg 내지 3 mg, 0.05 mg 내지 2.5 mg, 0.05 mg 내지 2 mg, 0.05 mg 내지 1.5 mg, 0.05 mg 내지 1 mg, 0.1 mg 내지 4.5 mg, 0.1 mg 내지 4.2 mg, 0.1 mg 내지 4 mg, 0.1 mg 내지 3.5 mg, 0.1 mg 내지 3 mg, 0.1 mg 내지 2.5 mg, 0.1 mg 내지 2 mg, 0.1 mg 내지 1.5 mg, 0.1 mg 내지 1 mg, 0.2 mg 내지 4.5 mg, 0.2 mg 내지 4.2 mg, 0.2 mg 내지 4 mg, 0.2 mg 내지 3.5 mg, 0.2 mg 내지 3 mg, 0.2 mg 내지 2.5 mg, 0.2 mg 내지 2 mg, 0.2 mg 내지 1.5 mg, 0.2 mg 내지 1.0 mg, 0.5 mg 내지 4.5 mg, 0.5 mg 내지 4.2 mg, 0.5 mg 내지 4 mg, 0.5 mg 내지 3.5 mg, 0.5 mg 내지 3 mg, 0.5 mg 내지 2.5 mg, 0.5 mg 내지 2 mg, 0.5 mg 내지 1.5 mg, 0.5 mg 내지 1 mg, 1 mg 내지 4 mg, 1 mg 내지 3 mg, 1 mg 내지 2.5 mg 등일 수 있다. 본원의 일 바람직한 실시형태에서, 프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 1일 투여량 범위는 약 0.1 mg 내지 1 mg이다. 본원의 일 바람직한 실시형태에서, 프라미펙솔의 1일 투여량은 약 0.0625 mg이다. 본원의 다른 하나의 바람직한 실시형태에서, 프라미펙솔의 1일 투여량은 약 0.125 mg이다.
본원의 일부 실시형태에서, 정상 체중이 약 60 kg인 성인의 경우, 본원의 약학적 제형 또는 약학적 조성물을 경구 투여하는 경우, 메토프롤롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 1일 투여량 범위는 5 mg 내지 200 mg일 수 있는 바, 예를 들어 5 mg 내지 180 mg, 5 mg 내지 160 mg, 5 mg 내지 150 mg, 5 mg 내지 130 mg, 5 mg 내지 120 mg, 5 mg 내지 100 mg, 5 mg 내지 80 mg, 5 mg 내지 60 mg, 5 mg 내지 50 mg, 5 mg 내지 40 mg, 10 mg 내지 180 mg, 10 mg 내지 160 mg, 10 mg 내지 150 mg, 10 mg 내지 130 mg, 10 mg 내지 120 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 80 mg, 10 mg 내지 60 mg, 10 mg 내지 50 mg, 10 mg 내지 40 mg, 15 mg 내지 200 mg, 15 mg 내지 180 mg, 15 mg 내지 160 mg, 15 mg 내지 150 mg, 15 mg 내지 130 mg, 15 mg 내지 120 mg, 15 mg 내지 100 mg, 15 mg 내지 80 mg, 15 mg 내지 60 mg, 20 mg 내지 200 mg, 20 mg 내지 180 mg, 20 mg 내지 160 mg, 20 mg 내지 150 mg, 20 mg 내지 130 mg, 20 mg 내지 120 mg, 20 mg 내지 100 mg, 20 mg 내지 80 mg, 20 mg 내지 600 mg일 수 있다. 본원의 일 바람직한 실시형태에서, 메토프롤롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 1일 투여량 범위는 10 mg 내지 100 mg이다. 본원의 일 바람직한 실시형태에서, 메토프롤롤의 1일 투여량은 약 20 mg이다. 본원의 다른 하나의 바람직한 실시형태에서, 메토프롤롤의 1일 투여량은 약 40 mg이다.
상기 1일 투여량은 주기적으로 연속 투여될 수 있는 바, 예를 들어 2시간마다, 6시간마다, 8시간마다, 12시간마다, 약 24시간마다 1회 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 1일 투여량은 1일 2회 내지 3회의 형태로 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 서방정을 사용하여 투여될 수 있다. 상기 세 가지 활성 성분의 경구 1일 투여량은 차이가 비교적 큰 바, 이는 각 활성 성분의 생체 내 약동학에 의해 결정된다.
본원의 약학적 조성물이 정맥 주입 또는 근육 주사 등에 적합한 다른 제형으로 조제되는 경우, 각 활성 성분의 투여량 범위는 위에서 제공된 경구 투여량 범위와 상이할 수 있으며, 당업자 또는 의사는 생체 내 및 생체 외 시험을 결합하고 다양한 투여 경로의 상이한 약동학 특성을 고려하여 합리적인 결정을 내릴 수 있음을 당업자는 이해할 수 있다.
본원의 바람직한 실시형태에서, 본원의 약학적 조성물은 영장류 대상체 특히 인간 대상체에 사용된다.
본원의 요지 및 사상을 벗어나지 않는 한, 본문에 따른 본원의 각 양태는 당업자에게 자명한 다양한 방식으로 조합될 수 있음을 당업자는 이해할 수 있다. 상기 조합도 본원의 범위 내에 포함된다. 예를 들어, 본원에 관한 일부 성분의 투여량 범위는 발명의 설명에 언급된 임의의 하한 및 임의의 상한의 임의의 조합을 포함하고, 각 구체적인 실시예에서의 상기 성분의 구체적인 함량을 상한 또는 하한 조합으로 구성된 임의의 범위도 포함하며; 이러한 모든 범위는 본원의 범위 내에 포함된다. 또한, 발명의 설명에 나열된 본원의 각 특징은 본원의 다른 임의의 특징과 조합될 수 있고, 이러한 조합도 본원의 개시 범위 내에 속한다.
실시예
발명자는 자발성 만성 당뇨병성 신장 질환의 붉은털원숭이를 실험 동물로 하고, 실험을 통해 당뇨병성 신장 질환에 대한 세 가지 이미 시판되고 있는 GPCR 신호 전달 경로 약물인 독사조신(DOX), 프라미펙솔(PMP) 및 메토프롤롤(MTP)의 병용의 유효성과 약물 안전성 및 내성을 검증하였다. 실험에서는 현재 흔히 볼수 있는 DKD에 자주 사용되는 약물인 발사르탄을 양성 대조군으로 사용하였다.
가) 실험 재료
구체적으로, 실험에서는 테스트 샘플로서 하기와 같은 세 가지 시판 약물을 사용하였다.
Figure pct00004
테스트 샘플 1:
명칭 또는 약어(영문명): 독사조신 메실산염(Doxazosin mesylate, DOX)
순도: 98% HPLC
생산 업체: 상하이 쯔치 바이오테크놀로지(Shanghai Ziqi Biotechnology)사
테스트 샘플 2:
명칭 또는 약어(영문명): 프라미펙솔 염산염 일수화물(Pramipexole 2HCL Monohydrate, PMP)
순도: 99.55% HPLC
생산 업체: 상하이 쯔치 바이오테크놀로지(Shanghai Ziqi Biotechnology)사
테스트 샘플 3:
명칭 또는 약어(영문명): 메토프롤롤 타타르산염(Metoprolol tartratesalt, MTP)
순도: 98% HPLC
생산 업체: 알라딘(Aladdin)(상하이)사
양성 대조군 약물: 발사르탄
명칭 또는 약어(영문명): Valsartan
생산 업체: 상하이 비더(Shanghai Bide) 제약사
나) 구체적인 실험 방법
실험 동물:
동물 종: 붉은털원숭이, Macaca mulatta(Rhesus Macaque).
등급: 보통 등급. 시험 전 검역에 통과하였는 바, 내용으로는 신체 검사, 결핵균 시험 2회, 기생충, 살모넬라, 시겔라 및 B형 바이러스 검사를 포함한다.
동물 표지: 목고리에 아리비아 숫자가 새겨진 스테인리스 스틸 번호판이 있고 가슴에 문신이 있다.
공급 업체: 야안 프림드 바이오테크놀로지(Ya'an Primed Biotechnology)사
생산 허가 번호: SCXK(川)2019-027
시험 시스템은 AAALAC 요구사항 및 GLP 표준을 준수하였다.
사육 환경:
환경 등급: 보통 등급. 온도: 18 ~ 26℃. 상대 습도: 40% 내지 70%. 환기: 시간 당 환기 횟수는 8회보다 작지 않고, 100％ 신선한 공기(공기 순환 없음) 사용. 조명 시간 : 자동 조명, 12 hr마다 명암 교대, 7:30 PM 소등, 다음날 7:30 AM 점등. 동물 케이지: 850×900×2365 mm 이층 스테인리스 스틸 케이지. 사육 밀도: 1마리/케이지.
실험은 총 16마리의 자발성 만성 당뇨병성 신장 질환(DKD)의 붉은털원숭이를 선정하였고, 선정 기준은 하기와 같다.
1) 수컷/암컷 16마리, 연령 14세 내지 24세(성인 40세 내지 75세 상당); 수컷 14마리, 체중 7 kg 내지 13 kg; 암컷 2마리: 6 kg 내지 8 kg.
2) 당뇨병 경과 2년 이상: 공복 혈당(FPG): 4.8 mmol/L 초과, vs 연령 매칭 대조군(age-matched controls) 4.1±0.3 mmol/L.
3) CKD-EPI 등급 G3a 내지 G3b: 사구체 여과율(eGFR): 30 ~ 59 ml/min/1.73 m2 vs 연령 매칭 대조군(age-matched controls) 92±11 ml/min/1.73 m2; 또는 중등도 및 중증 단백뇨 증가(A2 내지 A3): 요중 알부민/크레아티닌 비율(UACR): 15 mg/g 내지 350 mg/g(4시간 내지 6시간 소변 수집), vs 연령 매칭 대조군3±2 mg/g.
4) 정상 혈압, 1등급 또는 2등급 고혈압(임상 환자 기준과 일치).
제외 기준은 하기와 같다.
1) 심각한 간 기능 이상
2) 약효 평가에 영향을 미칠 수 있는 임의의 다른 질환
하기 표 1은 기저선 기간-각 군의 자발성 만성 당뇨병성 신장 질환의 붉은털원숭이의 기본 병인 및 특성을 제시하였다.
Figure pct00005
그룹화 및 투여 방법:
본 시험은 DOX+PMP+MTP군(n=8), Valsartan군(n=4) 및 플라시보군(n=4)을 설정하였다. 여기서 DOX+PMP+MTP군은 또한 1#실험군 및 2#실험군으로 나뉘었다. 각 군의 투여 방법은 구체적으로 하기와 같고, 여기서 투여 경로는 경구 투여이다. 기저선 기간은 1개월이고, 그 후 58일 동안 연속 경구 투여하였다.
1#실험군: 동물 수 4마리
D0 ~ D14: DOX+PMP+MTP: 0.133+0.002+0.833 mg/kg, 1일 2회
D15 ~ D28: DOX+PMP+MTP: 0.266+0.002+1.667 mg/kg, 1일 2회
D29 ~ D58: DOX+PMP+MTP:0.266+0.004+0.833 mg/kg, DOX 및 MTP 약은 1일 2회, PMP 약은 1일 1회
2#실험군: 동물 수 4마리
D0 ~ D14: DOX+PMP+MTP: 0.133+0.002+0.833 mg/kg, 1일 2회
D15 ~ D28: DOX+PMP+MTP: 0.133+0.002+1.667 mg/kg, 1일 2회
D29 ~ D58: DOX+PMP+MTP: 0.266+0.002+1.667 mg/kg, 1일 2회
Valsartan군: 동물 수 4마리, 투여량 2.67 mg/kg(임상 등가 투여량 40 ~ 80 mg 상당), D0 ~ D58까지 매일 투여; 투여 기간 제1주 ~ 제2주는 1일 1회, 제3주 ~ 제8주는 1일 2회.
플라시보군: 동물 수 4마리, 식수 또는 과일을 제공하고, 58일 동안 연속 관찰하였다.
약효에 대한 약학적 조성물 중 각 활성 성분의 영향을 추가로 평가하기 위해, 다른 자발성 만성 당뇨병성 신장 질환의 붉은털원숭이 그룹을 선택하여 시험하였고, 여기서 DOX+MTP 조성물 및 플라시보의 개별 투여 효과를 병렬로 비교하였다.
각 군의 투여 방법은 구체적으로 하기와 같고, 여기서 투여 경로는 경구 투여이다. 기저선 기간은 1개월이고, 그 후 60일 동안 연속 경구 투여하였다.
DOX+MTP 실험군: 동물 수 4마리
D0 ~ D30: DOX+MTP: 0.266 mg/kg+1.667 mg/kg, 1일 2회
D30 ~ D58: DOX+MTP: 0.532 mg/kg+3.334 mg/kg, 1일 2회
플라시보군: 동물 수 3마리, 식수 또는 과일을 제공하고, 60일 동안 연속 관찰하였다.
하기 표 1A는 부가 시험에서 각 실험 동물의 기저선 기간-기본 병인 및 특성을 제시하였다.
Figure pct00006
다) 주요 관찰 지표 및 모니터링 방법
1. 주요 약효 지표
사구체 여과율(eGFR): 크레아티닌(Cr-P), 요소질소(BUN), 시스타틴(CysC)을 검출하여, eGFR 값을 계산하였다. 투여 전 기저선 기간에 1회 검출하고, 투여 후 지정된 시간(예컨대 D14, D28, D45 및 D58 등)에 검출하였다. 참고 문헌(Levey AS, Stevens LA, Schmid CH et al. A new equation to eatimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009; 150:604-612)을 참조하였는 바, eGFR 계산 공식은 하기와 같다.
Figure pct00007
요중 알부민 배설률(UACR): 4h/6h 소변을 수집하고, 요중 마이크로알부민(Malb) 및 요중 크레아티닌(Cr-U)을 검출하여, UACR 값을 계산하였다. 투여 전 1회 검출하고, 투여 후 지정된 시간(예컨대 30일 및 D58 각 1회)에 검출하였다. UACR=Malb / Cr-U.
혈압: 마취 후 수축기 혈압(SBP), 확장기 혈압(DBP), 평균 혈압(MBP) 및 심박수(HR)를 포함하여 혈압을 검출하였다. 투여 전 1회, 투여 58일차 1회(투여 종료).
2. 부차적 약효 및 안전성 지표
혈중 칼륨: 투여 전 1회 검출, 투여 후 지정된 시간(예컨대 D14, D28, D45 및 D58 각 1회)에 검출;
당지질 대사 및 간 기능: FPG, FRA, LDL-c, HDL-c, TG, TC, ALT, AST 등, 투여 전 1회 검출, 투여 후 지정된 시간(예컨대 D28 및 D58 각 1회)에 검출;
혈액학 지표: 투여 전 1회 검출, 투여 후 지정된 시간(예컨대 D28 및 D58 각 1회)에 검출;
체중: 투여 전 1회, 투여 기간 2주 1회;
투여 후 매일 24시간 동안 섭식, 행동 등 변화를 관찰하였다.
3. 샘플 수집 및 보관
혈액 샘플 수집 방법: 채혈 조작 전, 동물을 마취 없이 밤새 금식시키고, 동물을 순화시킨 후 등판을 가볍게 눌러 고정시키며, 전완정맥을 통해 채혈하고, 채혈 후 채혈 부위를 멸균된 마른 면봉으로 가볍게 눌러 지혈하였다.
소변 샘플 수집 방법: 소변 수집 조작 전, 동물을 밤새 금식시켰다. 조작 당일 대사 케이지로 옮기고, 4시간 내지 6시간 동안 배설된 모든 소변을 소변 수집백에 수집하였다.
샘플 처리 방법은 표 3-1과 같다.
Figure pct00008
4. 검출 방법 및 기기
검출 방법: 표 3-2 및 표 3-3과 같다.
혈액 루틴 검사 기기: Siemens ADVIA 2120i Hematolagy Systems
혈액 생화학 및 소변 지표 검사 기기: Roche cobas6000 analyzer series C501 모듈 검출, NT-proBNP는 ELISA 키트를 사용하여 검출한다.
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
5. 혈압 검출
검출 방법: 15 mg/kg의 염산 케타민을 근육에 주사하여 동물을 마취시키고, 마취 후 앙와위 자세로 눕히며, 기준에 따라 적당한 크기의 커프를 묶고, 혈중 산소 탐침을 손가락 또는 발가락(왼손 제외)에 끼우며, 적색 감광면은 볼라패드의 일측에 있고, 자동 모드에서 동물 혈압을 연속 3회 검출하며, 매회 간격은 1 min이다. 3회의 혈압의 SBP, DBP 및 MBP 차이가 크지 않으면(최고값과 최저값의 차이는 15 mmHg 미만임), 측정을 종료하고, 그렇지 않으면 계속 측정하였다.
검출 지표: 검출 지표는 수축기 혈압(SBP), 확장기 혈압(DBP), 평균 혈압(MBP) 및 심박수(HR)를 포함한다.
검출 기기: GE B40i 전기생리학 모니터
6. 임상 관찰
관찰 횟수: 1일 1회 관찰
관찰 방법: 케이지 관찰
관찰 내용: 주사 부위, 피부, 털, 눈, 귀, 코, 입, 가슴, 복부, 비뇨 생식기, 사지 등 부위, 및 호흡, 운동, 배뇨, 배변 및 행동 변화 등
7. 체중 측정
체중 측정 시간: 당일 급식 전
측정 방법: 체중 측정 전에 동물을 14 ~ 16 h 동안 금식시키고, 깨어있는 상태에서 동물을 케이지에 옮긴 후 큰 동물 저울로 체중을 측정하였다.
측정 기기: METTLER TOLEDO 전자 저울
8. 데이터 처리
실험 결과는 개별 데이터 형태로 나타낸다. 각 측정 데이터는 "Mean±SD"(평균값±표준 편차)로 나타내고, 대응 표본 T-검정의 분산 분석 방법을 사용하여 투여 전 및 투여 후 각 시점의 지표를 통계적으로 분석하며, P＜0.05는 차이가 현저하고 통계적으로 유의함을 나타낸다.
라) 실험 결과 및 논의
1. 단백뇨(UACR)에 대한 영향
요중 단백질은 소변의 삼투압을 증가시켜, 신장의 농축 기능에 영향을 미치고, 사구체 및 신장 세뇨관의 기능을 손상시킨다. 단백뇨는 사구체 섬유증의 독립적인 위험 요인이다. 따라서, 임상 치료에서 UACR의 제어는 신장 섬유증의 위험을 감소시키고 말기 신부전의 진행을 지연시킬 수 있는 매우 중요한 치료 전략이다.
요중 알부민 배설률(UACR)에 대한 각 군의 투여의 영향은 도 1, 도 2 및 표 4-1에 나타낸 바와 같다. 각 군은 기저선 요중 알부민/크레아티닌 비율(UACR)이 15 mg/g 내지 350 mg/g(4 ~ 6시간 소변 수집)인 것과 같은 단백뇨의 중등도 및 중증 증가를 나타내는 DKD 붉은털원숭이를 선택하여 기저선 및 투여 D30, 투여 D58의 UACR 변화를 분석하였다. 결과는 하기와 같다.
플라시보군(n=4): 기저선에 비해, 시험 기간 종료 D58의 UACR(mg/g)은 평균 27.16±23.57% 증가하였으며; 4마리 동물의 UACR 수준은 일정한 범위 내에서 안정적으로 변동하고 빠른 진행을 나타내지 않았다.
Valsartan군(n=4, 중등도 및 중증 단백뇨 증가된 3/4마리가 통계에 포함됨): 기저선에 비해, 투여 D30의 UACR은 평균 약 30% 정도 감소하였고, D58까지 유의한 감소를 유지한 UACR은 평균 40.71±8.27% 감소하였으며, 플라시보군에 비해 매우 유의하게 감소하였다(p＜0.01).
DOX+PMP+MTP 1#실험군(n=4, 중등도 및 중증 단백뇨 증가된 4/4마리가 통계에 포함됨): 기저선에 비해, 투여 후 D30의 UACR은 평균 50.57±23.86% 감소하였고, 플라시보군에 비해 매우 유의하게 감소하였으며(p＜0.01), D58까지 유의한 감소를 유지한 UACR은 평균 68.75±12.73% 감소하였고, 플라시보군에 비해 매우 유의하게 감소하였다(p＜0.01).
DOX+PMP+MTP 2#실험군(n=4, 중등도 및 중증 단백뇨 증가된 3/4마리가 통계에 포함됨): 기저선에 비해, 투여 후 D30의 UACR은 평균 41.56±17.57% 감소하였고, 플라시보군에 비해 매우 유의하게 감소하였으며(p＜0.01), D58까지 유의한 감소를 유지한 UACR은 평균 42.37±3.50% 감소하였고, 플라시보군에 비해 매우 유의하게 감소하였다(p＜0.01).
결론적으로, DOX+PMP+MTP 30일 투여는 단백뇨를 현저히 감소시킬 수 있고, 치료 효과를 투여 후 58일까지 유지할 수 있으며, 치료 효과는 시효성을 나타냈다.
또한, 단독으로 수행된 부가 실험(DOX+MTP군 vs 플라시보군)의 경우, 이의 UACR 실험 데이터는 표 4-1A에 요약되어 있다. 플라시보군(n=3): 기저선에 비해, 시험 종료 D58의 UACR(mg/g)은 평균 44.26±52.39 증가하였다.
DOX+MTP군(n=4): 기저선에 비해, 투여 후 D30의 UACR은 평균 27.10±75.86(mg/g) 증가하였고, 플라시보군에 비해 통계학적 차이가 없으며; 기저선에 비해, 투여 후 D58의 UACR은 평균 11.44±38.86(mg/g) 증가하였고, 플라시보군에 비해 통계학적 차이가 없다.
실험 데이터로부터 알 수 있다시피, DOX+MTP의 58일 투여는 당뇨병성 신장 질환의 붉은털원숭이의 단백뇨를 유의하게 감소하는 치료 효과를 나타내지 않는다.
Figure pct00012
Figure pct00013
2. 사구체 여과율(eGFR)에 대한 영향
eGFR에 대한 각 군의 영향은 도 3, 표 4-2 및 표 4-3에 나타낸 바와 같다. 각 군은 eGFR: 30 ~ 59 ml/min/1.73 m2로 선정하여, 기저선 및 투여 후 D58의 사구체 여과율 변화를 분석하였다.
플라시보군(n=4): 기저선에 비해, 4마리 동물의 사구체 여과율(eGFR)은 일정한 범위 내에서 안정적으로 변동하고 빠른 진행을 나타내지 않았다.
Valsartan군(n=4, 3/4 동물 eGFR: 30 ~ 59 ml/min/1.73 m2 통계에 포함됨): 기저선에 비해, 투여 후 D58의 사구체 여과율(eGFR)은 평균 10±7 ml/min/1.73 m2 증가하였고, 플라시보군 변화값에 비해 유의하게 증가하였으며(p＜0.05), 사구체 악화를 현저히 개선하였고, 치료 효과는 시효성을 나타냈다.
DOX+PMP+MTP 1#실험군 및 2#실험군(eGFR: 30~59 ml/min/1.73 m2로 선정하고, n=5에 따라 통계하며, DOX+PMP+MTP 1#실험군 및 DOX+PMP+MTP 2#실험군을 하나의 군으로 합하여 분석함): 기저선에 비해, 투여 D58의 사구체 여과율(eGFR)은 평균 10±4 ml/min/1.73 m2 증가하였고, 플라시보군 변화값에 비해 매우 유의하게 증가하였으며(p＜0.01), 치료 효과는 시효성을 나타냈다.
결론적으로, DOX+PMP+MTP 실험군 D58 투여는 사구체 여과율(eGFR)을 현저히 개선할 수 있다.
Figure pct00014
Figure pct00015
또한, 단독으로 수행된 부가 실험(DOX+MTP군 vs 플라시보군)의 경우, 이의 eGFR 실험 데이터는 표 4-2A에 요약되어 있다. 표 4-2A로부터 알 수 있다시피, 플라시보군에 비해 DOX+MTP 30일 및 58일 투여는 eGFR의 유의한 변화가 보이지 않는다.
Figure pct00016
3. CysC, Cr-P 및 BUN에 대한 영향
CysC, Cr-P 및 BUN에 대한 각 군의 투여의 영향은 표 4-4 내지 표 4-6에 나타낸 바와 같다. CysC는 사구체 여과율 변화를 반영하는 내인성 마커이고, Cr-P는 신장 기능 주요 평가 지표로서 40여년 되었고, 본 시험에서 사구체 여과율(eGFR)은 CysC, Cr-P를 통해 계산된다. BUN은 신장 기능 평가 지표로 처음 사용되었으나, 내인성 GFR 마커의 요구사항을 충족시킬 수 없어, 본 시험에서 보조 지표로만 사용된다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
4. 혈압에 대한 영향
혈압에 대한 각 투여군의 투여의 영향은 표 4-7 및 표 4-8에 나타낸 바와 같다.
플라시보군(n=4, 2/4 고혈압): 기저선에 비해, 4마리 동물의 혈압이 일정한 범위 내에서 안정적으로 변동하였다.
Valsartan군(n=4, 2/4 고혈압): 기저선에 비해, 투여 후 D58, SBP는 평균 13±6 mmHg 감소하였고, 감소된 값은 플라시보군에 비해 유의하게 감소하였으며(P＜0.05); DBP는 평균 8±5 mmHg 감소하였고, 플라시보군의 변화값에 비해 매우 유의하게 감소하였다(p＜0.01).
DOX+PMP+MTP 1#실험군(n=4, 2/4 고혈압): 기저선에 비해, 투여 D58의 SBP는 평균 10±3 mmHg 감소하였고, 감소된 값은 플라시보군에 비해 유의하게 감소하였으며(P＜0.05); DBP는 감소 활성을 나타내지 않았다. 정상 혈압 동물에 대해 저혈압의 위험이 없다.
DOX+PMP+MTP 2#실험군(n=4, 2/4 고혈압): 기저선에 비해, 투여 D58의 SBP는 평균 5±5 mmHg 감소하였고, 감소된 값은 플라시보군에 비해 통계적으로 유의하지 않다. DBP는 감소 활성을 나타내지 않았다. 혈압 감소 활성이 약하다.
결론적으로, DOX+PMP+MTP 조성물은 5 ~ 10 mmHg의 고압 활성의 특정 감소를 가졌다.
Figure pct00020
Figure pct00021
5. K+에 대한 영향
K+에 대한 각 투여군의 투여의 영향은 표 4-9에 나타낸 바와 같다. 기저선 기간에 비해, 투여 D58의 각 시험군 동물의 혈청 K+ 수준은 유의한 변화가 없었다. 결론적으로, DOX+PMP+MTP 치료군의 D58 투여는 고칼륨혈증의 위험을 유발하지 않았다.
Figure pct00022
6. 안전성 및 내성 연구
시판 약물로서 DOX, PMP, MTP의 안전 투여량 범위와 독성 및 부작용은 알려져 있다. 일반적으로 사용되는 DOX의 정제 투여량은 4 ~ 8 mg/회, 1일 2회이다. PMP의 개인별 권장 투여량은 1일 0.375 mg 내지 4.5 mg이어야 하며, 특발성 파킨슨병 치료 시 초기 투여량은 1일 0.375 mg이고, 그 후 5 ~ 7일 간격으로 투여량을 한 번 증가하며, 최대 투여량은 1.5 mg이다. 1일 투여량이 1.5 mg 이상인 경우 졸음 발생률이 증가한다. MTP 권장 투여량은 50 ~ 200 mg/일이고, 필요 시 300 mg/일 또는 400 mg/일에 달할 수 있으며, 알려진 부작용은 저혈압이다.
본 시험에서 만성 당뇨병성 신장 질환의 붉은털원숭이를 치료하기 위한 DOX, PMP 및 MTP의 조합의 투여량은 임상 환자의 등가 인간 투여량이 상기 권장 투여량의 최대값보다 낮은 것으로 추정되므로 이론적으로 본원의 DOX+PMP+MTP의 병용은 매우 안전하다.
또한, 투여 기간 동안 투여와 관련된 이상반응은 없었고, 간 기능, 신장 기능, 체중, 생화학 지표(FPG, LDL, HDL, TC, TG, ALT, AST, TP, ALB 등 포함) 등은 유의한 변화가 없었으며, 본원의 DOX+PMP+MTP 병용이 우수한 생물학적 안전성 지표를 가지고 있음을 추가로 확인하였다.
마) 결론
상기 실험 결과에 따르면, 자발성 당뇨병성 신장 질환의 붉은털원숭이를 치료하기 위한 세 가지 GPCR 작용제(DOX+PMP+MTP)의 58일 경구 투여는 중등도 및 중증 단백뇨를 현저히 감소시키고, 사구체 여과율의 악화를 현저히 개선하며, 말기 신부전의 발생을 억제할 수 있고; 동시에 우수한 안전성 및 내성을 가지며, 치료 기간 동안 고칼륨혈증 및 체액 저류가 보이지 않았다.
바) 약학적 조성물의 실시예 1
10 kg의 원숭이에 대해, 독사조신 메실산염(Doxazosin mesylate, DOX) 원약 분말 1.5 mg, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드(Pramipexole Dihydrochloride, PMP) 원약 분말0.02 mg, 메토프로롤 주석산염(Metoprolol tartratesalt, MTP) 원약 분말 8 mg을 각각 취하여 골고루 혼합한 후 약학적 조성물의 실시예 1을 얻을 수 있다. 상기 약학적 조성물은 음식에 직접 섞어 동물에게 먹이거나, 또는 적절한 부형제 또는 첨가제와 배합하여 경구용 정제로 제조될 수 있다.
위에서는 구체적인 실시형태에 대해 구체적으로 설명하였지만, 당업자는 상기 명세서의 개시 및 교시에 따라 당업자가 또한 상기 실시형태에 대해 적절한 변경 및 수정을 수행할 수 있음을 이해할 수 있다. 따라서, 본원은 위에서 개시 및 설명된 구체적인 실시형태에 한정되지 않고, 본원의 일부 수정 및 변경도 본원의 특허청구범위의 보호범위 내에 속한다.

Claims (11)

  1. 만성 신장 질환 치료용 약학적 조성물에 있어서,
    활성 성분으로서 독사조신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 메토프롤롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    0.5 중량부 내지 45 중량부(바람직하게는 1 중량부 내지 10 중량부)의 프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 5 중량부 내지 160 중량부(바람직하게는 5 중량부 내지 80 중량부)의 독사조신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 50 중량부 내지 2000 중량부(바람직하게는 100 중량부 내지 1000 중량부)의 메토프롤롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    경구 제형 또는 정맥 주사이고, 바람직하게는 경구 제형인, 약학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산염, 황산염, 인산염, 피로인산염, 브롬화수소산염 또는 질산염, 시트르산염, 푸마르산염, 말레산염, 말산염, 아스코브산염, 숙신산염, 타타르산염, 벤조산염, 아세트산염, 메실산염, 에탄술폰산염, 살리실산염, 스테아르산염, 벤젠술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 만성 신장 질환은 당뇨병성 신장 질환인, 약학적 조성물.
  6. 약학적 조성물의 제조에서의 독사조신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 메토프롤롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합의 용도에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 필요로 하는 대상체의 만성 신장 질환을 치료하는 데 사용되는, 용도.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 경구 제형 또는 정맥 주사 제형이고, 바람직하게는 경구 제형인, 용도.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 영장류 대상체 특히 인간 대상체에 적용되는, 용도.
  9. 제8항에 있어서,
    독사조신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 1일 투여량 범위는 0.5 mg 내지 16 mg이고, 바람직하게는 0.5 mg 내지 8 mg이며, 프라미펙솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 1일 투여량 범위는 0.05 mg 내지 4.5 mg이고, 바람직하게는 0.1 mg 내지 1 mg이며, 메토프롤롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 1일 투여량 범위는 5 mg 내지 200 mg이고, 바람직하게는 10 mg 내지 100 mg인, 용도.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산염, 황산염, 인산염, 피로인산염, 브롬화수소산염 또는 질산염, 시트르산염, 푸마르산염, 말레산염, 말산염, 아스코브산염, 숙신산염, 타타르산염, 벤조산염, 아세트산염, 메실산염, 에탄술폰산염, 살리실산염, 스테아르산염, 벤젠술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염으로부터 선택되는, 용도.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 만성 신장 질환은 당뇨병성 신장 질환인, 용도.
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