KR20230048003A - 6-(2-(2h-테트라졸-5-일)에틸)-6-플루오로데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 및 그의 에스테르 유도체의 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식의 6-(2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)-6-플루오로데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 및 6-(2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)-6-플루오로데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 하이드로카빌 에스테르 유도체, 및 약학 조성물 및 상기 조성물을 사용하여 통증, 뇌전증, 경련 및 발작을 치료하는 방법을 개시한다.
Description
본 발명은 통증 및 뇌전증의 치료에 사용하기 위한 6-(2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)-6-플루오로데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 및 6-(2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)-6-플루오로데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 하이드로카빌 에스테르 유도체의 약학 조성물에 관한 것이다.
α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산 수용체(AMPA 수용체, AMPAR 또는 퀴스쿠알레이트 수용체라고도 함)는 중추 신경계(CNS)에서 빠른 시냅스 전달을 매개하는 글루타메이트-개폐 이온 채널로서 공지된 이온성(ionotropic) 막관통 수용체이다. AMPAR은 전통적으로 카이네이트 수용체와 함께 비-NMDA-형 수용체로 분류되었다.
글루타메이트는 중추 신경계의 주요 흥분성 아미노산 신경전달물질이다. AMPA 수용체(AMPAR)는 큰 다중서브유닛 이온 채널이며 4개의 AMPAR 단백질 소단위 GluA1, GluA2, GluA3, GluA4(4개의 개별 유전자에 의해 암호화됨)의 조합으로 구성된다. AMPAR은 뉴런의 흥분성 시냅스에서 발견되며 빠른 흥분성 신경전달을 전달한다. AMPAR은 시냅스후 뉴런의 탈분극으로 글루타메이트 신호를 전달한다. 흥분성 뉴런에서 방출된 글루타메이트는 시냅스를 통해 확산되어 시냅스후 뉴런의 AMPAR에 결합한다. AMPAR은 물리적으로 뉴런 세포막에 걸쳐 있으며 주로 외부로부터 세포내로의 나트륨 이온(또한 칼륨 및 드물게는 칼슘)의 흐름에 대해 선택적으로 안쪽으로 투과가능한 이온 구멍 또는 이온 채널을 포함한다. 글루타메이트가 없으면 AMPAR 이온 구멍이 닫히므로 이온이 뉴런으로 흐를 수 없다. 글루타메이트가 AMPAR에 결합하면, 상기 구멍이 개방되어 주로 나트륨 이온이 상기 구멍을 통과하게 되고 따라서 시냅스후 신경 세포막을 가로지르게 되어 탈분극에 이르게 된다. 따라서 나트륨은 탈분극 전류를 운반한다. AMPAR은 신경 네트워크와 뇌 및 중추 신경계의 생리적 기능에 매우 중요하다. 요약하면, AMPA 수용체는 화학 신호 글루타메이트에 대한 반응으로만 개방되는 신경전달물질-개폐(글루타메이트-개폐) 이온 채널이다.
AMPA 수용체는 간질 발작의 생성 및 확산에 중요한 역할을 한다(Scharfman HE. 2007. Curr Neurol Neurosci Rep. 7:348-354. "The Neurobiology of Epilepsy"; Rogawski MA. 2011. Epilepsy Currents 11:56-63. "Revisiting AMPA receptors as an antiepileptic drug target"). 신경외과 의사와 신경학자는 인간 뇌전증(n=6명의 환자) 뇌(해마) 미세투석액으로부터 수집한 임상 샘플에서 글루타메이트 수준이 상기 환자에서 발작 전에 증가하며 발작하는 동안 훨씬 더 증가함을 관찰하였다(During MJ and Spencer DD 1993. The Lancet. 341(8861):1607-10 "Extracellular Hippocampal Glutamate and Spontaneous Seizure in the Conscious Human Brain").
발작, 경련 및 뇌전증의 동물 모델을 사용한 연구에서 다수의 상이한 AMPAR 길항물질을 사용한 치료는 AMPAR 길항물질 분자의 비경쟁적 작용 또는 경쟁적 기전과 관계없이 이러한 부류의 화합물의 전-임상 효능을 일관되게 입증하였다. 초기 임상 시험에서 신경학자들은 실험적인 치료학적 AMPAR 길항물질 탈람파넬에 의한 치료가 뇌전증 환자에서 발작의 감소를 보이는 것을 관찰하였다(Chappell AS, Sander JW, Brodie MJ, Chadwick D, Lledo A, Zhang D, Bjerke J, Kiesler GM, Arroyo S. 2002. Neurology 58:1680-1682. "A Crossover, Add-On Trial of Talampanel in Patients With Refractory Partial Seizures"). 10년 후에 AMPAR 길항물질 페람파넬이 뇌전증 치료에 대해 최초로 FDA 및 EMEA 승인된 AMPAR 길항물질로서 승인되었다(French JA, Krauss GL, Steinhoff BJ, Squillacote D, Yang H, Kumar D, Laurenza A. 2013. Epilepsia 54:117-125. "Evaluation of adjunctive perampanel in patients with refractory partial-onset seizures: Results of randomized global phase III study 305"; 및 Krauss GL, Perucca E, Ben-Menachem E, Kwan P, Shih JJ, Squillacote D, Yang H, Gee M, Zhu J, Laurenza A. 2013. Epilepsia 54:126-134. "Perampanel, a selective, noncompetitive α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor antagonist, as adjunctive therapy for refractory partial-onset seizures: interim results from phase III, extension study 307").
칼슘 및 기타 양이온, 예를 들어 나트륨 및 칼륨에 대한 AMPAR의 투과성은 GluA2 서브유닛에 의해 제어된다. AMPAR에 GluA2 서브유닛이 없으면, 나트륨, 칼륨 및 칼슘이 투과할 수 있을 것이다. GluA2 서브유닛의 존재는 거의 항상 채널을 칼슘에 대해 불투과성으로 만들 것이다. 이는 GluA2 mRNA의 Q-to-R 편집 부위의 전사-후 변형(RNA 편집)에 의해 결정된다. 여기서 A→I(아데노신에서 이노신으로) 편집(RNA2에 작용하는 아데노신 데아미나제에 의해)은 하전되지 않은 아미노산 글루타민(Q)을 암호화하는 GluA2 RNA를, 수용체의 이온 채널에서 양으로 하전된 아르기닌(R)을 대신 암호화하도록 변경시킨다. 임계점에서 양으로 하전된 아미노산은 칼슘이 구멍을 통해 세포로 들어가는 것을 에너지적으로 불리하게 만든다. 나트륨은 AMPAR 글루타메이트 개폐 이온 채널을 투과할 수 있는 주요 이온이다.
RNA에 작용하는 아데노신 데아미나제(ADAR)가 GluA2 mRNA를 편집하지 못하면 칼슘에 대해 생성되는 변경된 AMPAR의 투과성으로 인해 특정한 신경계 장애가 발생한다. ADAR2가 결여된 동물은 생후 21일까지 발작으로 사망한다. 그러나 뇌전증에서는 정상적으로 편집된 AMPAR 수용체가 존재하며 이는 나트륨에 투과성이다.
AMPAR 길항물질은 뇌전증에서 신경 네트워크의 AMPAR 매개된 과활성화를 감소시킬 수 있기 때문에 뇌전증 치료를 위한 잠재적 표적을 나타낸다. 문헌[Rogawski MA. 2011. Epilepsy Currents 11:56-63. "Revisiting AMPA receptors as an antiepileptic drug target"]에서 검토되었다.
미국특허 제5,670,516호는 특정 데카하이드로이소퀴놀린 유도체가 AMPA 수용체 길항물질이며, 따라서 통증, 편두통, 경련 및 발작을 포함한 다수의 상이한 신경학적 상태의 치료에 유용함을 개시하고 있다. 또한, WO 01/02367 A3(2001년 1월 11일 공개됨)에는 선택적 GluR5 길항물질 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-카복시)페닐)메틸)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산의 디에스테르 전구약물 형태가 개시되어 있다.
미국특허 제7,247,644호는 일산, (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-테트라졸-5-일)에틸-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산의 모노에스테르가 상기 일산 자체의 투여에 의해 제공되는 것과 비교하여 상기 일산의 현저하게 개선된 생체이용률을 제공함을 개시하고 있다.
그러나 이러한 이전 방법의 생체이용률은 여전히 경구 적용을 고려할 만큼 충분히 높지 않다.
첫 번째 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
여기서:
R은 H 및 (C1-C20)하이드로카빌 중에서 선택된다.
두 번째 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 II]
세 번째 태양에서, R=H인 화학식 II의 화합물은 시험관내에서 AMPAR의 (S)-α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산(s-AMPA)-유도된 칼슘 투과성 을 선택적으로 억제하고 뇌전증에 대한 동물 모델에서 생체내 발작을 예방하는 것으로 나타났다.
네 번째 태양에서, 본 발명은 활성 약학 성분(R = H)의 경구 생체이용 가능한 전구약물(R≠H)로서 화학식 II의 화합물의 투여를 통한 뇌전증 및/또는 통증의 치료를 위한 방법 또는 약제에 관한 것이다.
네 번째 태양에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 및 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 이들 및 다른 목적, 특징 및 이점은 본 발명의 다양한 태양에 대한 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 6-(2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)-6-플루오로데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산(R=H)인 화합물 #1을 사용한 스프래그 덜리(Sprague Dawley) 래트 뇌 피질 절편에서 피라미드 뉴런의 시험관내 전기생리학 연구의 s-AMPA 유도 전류의 결과를 예시하고;
도 2는 화합물 #1을 사용한 스프래그 덜리 래트 뇌 피질 절편에서 피라미드 뉴런의 시험관내 전기생리학 연구의 s-AMPA 유도 전류의 결과를 예시하고;
도 3은 화합물 #1을 사용한 스프래그 덜리 래트 뇌 피질 절편에서 피라미드 뉴런의 시험관내 전기생리학 연구의 NMDA 유도 전류의 결과를 예시하고;
도 4는 스프래그 덜리 래트의 화합물 1 또는 화합물 2 처리의 단일 급성 투여 약동학 연구의 결과를 예시하고, 여기서 화합물 1은 LCMS에 의해 혈장 샘플에서 측정되며;
도 5는 스프래그 덜리 래트의 화합물 1 또는 화합물 2 처리의 단일 급성 투여 약동학 연구의 결과를 예시하고, 여기서 화합물 1은 LCMS에 의해 뇌 샘플에서 측정되며;
도 6은 스프래그 덜리 래트의 화합물 1 또는 화합물 2 처리의 단일 급성 투여 약동학 연구의 결과를 예시하고, 여기서 화합물 1은 LCMS에 의해 뇌척수액(CSF) 샘플에서 측정되며;
도 7은 스프래그 덜리 래트에서 생체내 1-일 처리로 화합물 2의 급성 경구 투여의 단일 상승 용량(SAD) 연구의 결과를 예시하고, 여기서 화합물 1은 LCMS에 의해 75분 및 300분째에 혈장(7A), CSF(7B) 및 뇌(7C)에서 측정되며;
도 8은 도 7의 SAD 연구에서와 동일한 동물에 대한 오픈 필드 분석(open field assay)(OFA)의 결과를 예시하고, 여기서 총 이동 거리(8A) 및 수직 탐색 시간(8B)이 측정되며;
도 9는 도 8의 OFA의 추가 결과를 예시하고, 여기서 보행 움직임(9A) 및 정형화된 움직임(9B)이 카운트되고 휴식 시간(9C)이 측정되며;
도 10은 도 7의 SAD 연구에서 동일한 동물에 대한 어윈(Irwin) 신경 시험 배터리의 결과를 예시하고, 여기서 케이지-내 관찰(10A), 자율 반응(10B) 및 매달린 시험(10C)이 채점되고, 분변 펠릿(10D)이 카운트되며;
도 11은 1일 1회 투여로 5-일의 다중 상승 용량(MAD) 연구에 참여한 스프래그 덜리 래트의 체중 측정 결과를 예시하고;
도 12는 도 11에서와 동일한 스프래그 덜리 래트에 대한 OFA의 결과를 예시하고, 여기서 총 이동 거리 및 수직 탐색 시간이 측정되고 보행 움직임 및 정형화된 움직임이 카운트되며;
도 13은 MAD 연구 3일차(3)에 수행된, 도 11에서와 동일한 스프래그 덜리 래트에 대한 어윈 신경 시험 배터리의 결과를 예시하고, 여기서 케이지-내 관찰(13A), 해부학적 반응(13B) 및 매달린 시험(13C)이 채점되고, 분변 펠릿(13D)이 카운트되며;
도 14는 MAD 연구 5일차(5)에 수행된, 도 13에서와 동일한 스프래그 덜리 래트에 대한 어윈 신경 시험 배터리의 결과를 예시하고;
도 15는 5일 동안 스프래그 덜리 래트의 1일 1회 경구 투여에 대한 MAD 연구의 결과를 예시하고, 여기서 화합물 1의 수준이 1, 3 및 5일차에 LCMS에 의해 혈장에서 측정되고; 화합물 1 농도가 시간(15A) 및 용량(15B)에 대해 플롯팅되며;
도 16은 도 15에서와 동일한 MAD 연구의 결과를 예시하고, 여기서 화합물 1의 수준이 5일차에 LCMS에 의해 CSF에서 측정되며;
도 17은 도 15에서와 동일한 MAD 연구의 결과를 예시하고, 여기서 화합물 1의 수준이 5일차에 뇌에서 측정된다.
표 1은 일부 화합물을 예시한다.
표 2는 6-(2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)-6-플루오로데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산(R=H)을 사용한 피라미드 뉴런의 시험관내 전기생리학 연구의 s-AMPA 대 NMDA의 비교 결과를 예시하고;
표 3은 6-(2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)-6-플루오로데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산(R=H)의 생체내 효능 연구의 결과를 나타낸다.
도 2는 화합물 #1을 사용한 스프래그 덜리 래트 뇌 피질 절편에서 피라미드 뉴런의 시험관내 전기생리학 연구의 s-AMPA 유도 전류의 결과를 예시하고;
도 3은 화합물 #1을 사용한 스프래그 덜리 래트 뇌 피질 절편에서 피라미드 뉴런의 시험관내 전기생리학 연구의 NMDA 유도 전류의 결과를 예시하고;
도 4는 스프래그 덜리 래트의 화합물 1 또는 화합물 2 처리의 단일 급성 투여 약동학 연구의 결과를 예시하고, 여기서 화합물 1은 LCMS에 의해 혈장 샘플에서 측정되며;
도 5는 스프래그 덜리 래트의 화합물 1 또는 화합물 2 처리의 단일 급성 투여 약동학 연구의 결과를 예시하고, 여기서 화합물 1은 LCMS에 의해 뇌 샘플에서 측정되며;
도 6은 스프래그 덜리 래트의 화합물 1 또는 화합물 2 처리의 단일 급성 투여 약동학 연구의 결과를 예시하고, 여기서 화합물 1은 LCMS에 의해 뇌척수액(CSF) 샘플에서 측정되며;
도 7은 스프래그 덜리 래트에서 생체내 1-일 처리로 화합물 2의 급성 경구 투여의 단일 상승 용량(SAD) 연구의 결과를 예시하고, 여기서 화합물 1은 LCMS에 의해 75분 및 300분째에 혈장(7A), CSF(7B) 및 뇌(7C)에서 측정되며;
도 8은 도 7의 SAD 연구에서와 동일한 동물에 대한 오픈 필드 분석(open field assay)(OFA)의 결과를 예시하고, 여기서 총 이동 거리(8A) 및 수직 탐색 시간(8B)이 측정되며;
도 9는 도 8의 OFA의 추가 결과를 예시하고, 여기서 보행 움직임(9A) 및 정형화된 움직임(9B)이 카운트되고 휴식 시간(9C)이 측정되며;
도 10은 도 7의 SAD 연구에서 동일한 동물에 대한 어윈(Irwin) 신경 시험 배터리의 결과를 예시하고, 여기서 케이지-내 관찰(10A), 자율 반응(10B) 및 매달린 시험(10C)이 채점되고, 분변 펠릿(10D)이 카운트되며;
도 11은 1일 1회 투여로 5-일의 다중 상승 용량(MAD) 연구에 참여한 스프래그 덜리 래트의 체중 측정 결과를 예시하고;
도 12는 도 11에서와 동일한 스프래그 덜리 래트에 대한 OFA의 결과를 예시하고, 여기서 총 이동 거리 및 수직 탐색 시간이 측정되고 보행 움직임 및 정형화된 움직임이 카운트되며;
도 13은 MAD 연구 3일차(3)에 수행된, 도 11에서와 동일한 스프래그 덜리 래트에 대한 어윈 신경 시험 배터리의 결과를 예시하고, 여기서 케이지-내 관찰(13A), 해부학적 반응(13B) 및 매달린 시험(13C)이 채점되고, 분변 펠릿(13D)이 카운트되며;
도 14는 MAD 연구 5일차(5)에 수행된, 도 13에서와 동일한 스프래그 덜리 래트에 대한 어윈 신경 시험 배터리의 결과를 예시하고;
도 15는 5일 동안 스프래그 덜리 래트의 1일 1회 경구 투여에 대한 MAD 연구의 결과를 예시하고, 여기서 화합물 1의 수준이 1, 3 및 5일차에 LCMS에 의해 혈장에서 측정되고; 화합물 1 농도가 시간(15A) 및 용량(15B)에 대해 플롯팅되며;
도 16은 도 15에서와 동일한 MAD 연구의 결과를 예시하고, 여기서 화합물 1의 수준이 5일차에 LCMS에 의해 CSF에서 측정되며;
도 17은 도 15에서와 동일한 MAD 연구의 결과를 예시하고, 여기서 화합물 1의 수준이 5일차에 뇌에서 측정된다.
표 1은 일부 화합물을 예시한다.
표 2는 6-(2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)-6-플루오로데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산(R=H)을 사용한 피라미드 뉴런의 시험관내 전기생리학 연구의 s-AMPA 대 NMDA의 비교 결과를 예시하고;
표 3은 6-(2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)-6-플루오로데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산(R=H)의 생체내 효능 연구의 결과를 나타낸다.
본 개시내용은 일반적으로 6-(2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)-6-플루오로데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 및 6-(2-(2H-테트라졸-5-일)에틸)-6-플루오로데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 하이드로카빌 에스테르 유도체, 및 그의 약학 조성물뿐만 아니라, 특정 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 명세서 전반에 걸쳐 용어 및 치환체는 그들의 정의를 유지한다.
편의와 명확성을 위해, 명세서, 실시예 및 청구범위에 사용된 특정 용어를 본원에 기재한다.
본원에서 사용되고 하기에 기재된 "하이드로카빌", "지방족 하이드로카빌", "방향족 하이드로카빌" 및 "알킬"이라는 용어는 정의된 기에 대해 가능한 모든 가능한 구조적 특징, 예를 들어 선형, 분지, 사이클릭, 폴리사이클릭, 가교 등을 포함한다.
"하이드로카빌"(또는 "탄화수소")은 유일한 원소 구성 요소로서 수소와 탄소로 구성된 임의의 기를 지칭한다.
하이드로카빌의 첫 번째 하위 집합은 "지방족 하이드로카빌"이며, 이는 방향족이 아닌 하이드로카빌 기를 지칭한다. 여기에는 일반적인 화학 지식을 가진 사람이 쉽게 이해할 수 있는 바와 같이 방향족으로 배열되지 않은 다양한 sp3-, sp2-, 및 sp-하이브리드화된 탄소가 포함된다. 지방족 하이드로카빌 기는 하나 이상의 알칸(sp3), 알켄(sp2), 알킨(sp) 및 알렌(sp2 및 sp) 작용기를 포함한다. 2개 이상의 알켄, 알킨 및/또는 알렌 작용기가 하이드로카빌 기에 접합될 수 있으며, 상기 기는 접합이 방향족성(aromaticity)을 구성하지 않는 한 여전히 지방족 하이드로카빌 기로서 정의된다.
지방족 하이드로카빌 기의 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필, t-부틸, 네오펜틸, 3-메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-프로필펜틸, 2-부틸헥실, 2-펜틸헵틸, 2-헥실옥틸, n-헥실, n-옥틸, 2-에틸부틸, 1-메틸-2-에틸부틸, 데실, 도데실, 테트라데실, 9-헥사데크-엔-일, 9-옥타데크-엔-일, 9,12-옥타데크-디엔-일, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로헥실에틸, 디사이클로헥실메틸, 2-부테닐, 2-부티닐, 사이클로펜틸, 노르보닐 등을 포함한다.
하이드로카빌의 두 번째 하위 집합은 "방향족 하이드로카빌" 및 "아릴"이며, 이는 방향족인 하이드로카빌 기를 지칭한다. 방향족 하이드로카빌 기는 예를 들어 페닐(C6H5), 나프틸(C10H7), 안트라센(C14H9) 등을 포함한다.
하이드로카빌의 세 번째 하위 집합은 "알킬"(또는 알칸)이며 이는 sp3-하이브리드화된 탄소 원자 만으로 이루어지는 하이드로카빌 기를 지칭한다. 알킬 기는 또한 sp2- 및 sp-하이브리드화된 탄소 원자의 존재를 배제하는 완전히 포화된 하이드로카빌 기임을 제외하고, 지방족 하이드로카빌 기의 하위 집합이다. 지방족 하이드로카빌 기에 대해 상기 기재된 예로부터의 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필, t-부틸, 네오펜틸, 3-메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-프로필펜틸, 2-부틸헥실, 2-펜틸헵틸, 2-헥실옥틸, n-헥실, n-옥틸, 2-에틸부틸, 1-메틸-2-에틸부틸, 데실, 도데실, 테트라데실, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로헥실에틸, 디사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸, 노르보닐 등을 포함한다. 알킬 기는, 예를 들어 9-헥사데크-엔-일, 9-옥타데크-엔-일, 9,12-옥타데크-디엔-일, 2-부테닐, 2-부티닐 등을 포함하지 않으며, 이들은 또한 상기에 기재된 지방족 하이드로카빌 기의 예이기도 하다.
하이드로카빌 기는 본질적으로, 전적으로 지방족 하이드로카빌, 방향족 하이드로카빌 또는 알킬일 수 있다. 대안적으로, 하이드로카빌이라는 용어는 전형적으로 치환체로서 이러한 하위 집합 그룹 중 하나 이상의 조합을 포함한다. 따라서, 예를 들어 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 하이드로카빌은 "하이드로카빌" 또는 "페닐로 임의로 치환된 지방족 하이드로카빌"이라는 용어에 포함될 수 있다. "페닐로 임의로 치환된 알킬"은 페닐 기 외에 모든 다른 탄소 원자가 sp3-하이브리드화됨을 가리킨다.
상기에 정의된 바와 같이, 지방족 하이드로카빌, 방향족 하이드로카빌(즉, 아릴) 및 알킬은 단독으로 또는 조합되어, 탄소 원자 수가 종속-하이드로카빌 탄소 수와 같거나 적다면 하이드로카빌의 적절한 제한이다. 마찬가지로, 알킬은 탄소 원자 수가 같거나 적은 경우 지방족 하이드로카빌의 추가적인 제한이다.
본원에 사용된 바와 같이, "임의로 치환된"이라는 용어는 "치환되지 않은 또는 치환된"이라는 용어와 호환가능하게 사용될 수 있다. "치환된"이라는 용어는 특정 기에서 하나 이상의 수소 원자가 특정 라디칼로 대체되는 것을 지칭한다. 예를 들어, 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬 등은 각각의 잔기에서 하나 이상의 H 원자가 명시된 치환체로 대체된 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬을 지칭한다.
상기에 나타낸 바와 같이, 하이드로카빌, 지방족 하이드로카빌, 방향족 하이드로카빌 및 알킬 기에 대한 R의 정의는 추가로, (Cx-Cy)로 지정된 탄소수를 포함하며, 여기서 x는 탄소 원자의 최소 수이고 y는 탄소 원자의 최대 수이다. 예를 들어, "(C1-C20)하이드로카빌"은 탄소수 1 내지 20의 하이드로카빌 기를 나타내고 "지방족 (C5-C14)하이드로카빌"은 탄소수 5 내지 14의 지방족 하이드로카빌 기를 가리킨다. 탄소를 함유하는 임의의 치환체, 예를 들어 페닐의 탄소수는 (Cx-Cy) 지정과 별개이다.
달리 명시되지 않는 한, "카보사이클"이라는 용어는 고리 원자가 모두 탄소이지만 임의의 산화 상태를 갖는 고리 시스템을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서 (C3-C10) 카보사이클은 사이클로프로판, 벤젠 및 사이클로헥센과 같은 시스템을 포함하여, 비-방향족 시스템과 방향족 시스템 모두를 지칭하고; (C8-C12) 카보폴리사이클은 노르보난, 데칼린, 인단 및 나프탈렌과 같은 시스템을 지칭한다. 달리 제한되지 않는 한, 카보사이클은 모노사이클, 비사이클 및 폴리사이클을 지칭한다.
본원에 기재된 화합물은 치환체 R 중에 이중 결합을 함유할 수 있고 또한 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유할 수 있으며; 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 토오토머 형태, 예를 들어 테트라졸 토오토머가 또한 포함되는 것으로 의도된다:
화합물은 또한 치환체 R 중에 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 (R)- 또는 (S)-와 같이 절대 입체화학의 관점에서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성시킬 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체 뿐만 아니라 이들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하고자 한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나 통상적인 기법을 사용하여 분해될 수 있다.
명확성을 위해서, 데카하이드로이소퀴놀린 고리 시스템과 그 부속기에 대한 원자 넘버링 규약은 하기와 같다:
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: (C1-C20)하이드로카빌, (C1-C18)하이드로카빌, (C1-C19)하이드로카빌, (C1-C18)하이드로카빌, (C1-C17)하이드로카빌, (C1-C16)하이드로카빌, (C1-C15)하이드로카빌, (C1-C14)하이드로카빌, (C1-C13)하이드로카빌, (C1-C12)하이드로카빌, (C1-C11)하이드로카빌, (C1-C10)하이드로카빌, (C1-C9)하이드로카빌, (C1-C8)하이드로카빌, (C1-C7)하이드로카빌, (C1-C6)하이드로카빌, (C1-C5)하이드로카빌, (C1-C4)하이드로카빌, 및 (C1-C3)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: (C2-C20)하이드로카빌, (C2-C19)하이드로카빌, (C2-C18)하이드로카빌, (C2-C17)하이드로카빌, (C2-C16)하이드로카빌, (C2-C15)하이드로카빌, (C2-C14)하이드로카빌, (C2-C13)하이드로카빌, (C2-C12)하이드로카빌, (C2-C11)하이드로카빌, (C2-C10)하이드로카빌, (C2-C9)하이드로카빌, (C2-C8)하이드로카빌, (C2-C7)하이드로카빌, (C2-C6)하이드로카빌, (C2-C5)하이드로카빌, (C2-C4)하이드로카빌, 및 (C2-C3)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: (C3-C20)하이드로카빌, (C3-C19)하이드로카빌, (C3-C18)하이드로카빌, (C3-C17)하이드로카빌, (C3-C16)하이드로카빌, (C3-C15)하이드로카빌, (C3-C14)하이드로카빌, (C3-C13)하이드로카빌, (C3-C12)하이드로카빌, (C3-C11)하이드로카빌, (C3-C10)하이드로카빌, (C3-C9)하이드로카빌, (C3-C8)하이드로카빌, (C3-C7)하이드로카빌, (C3-C6)하이드로카빌, (C3-C5)하이드로카빌, 및 (C3-C4)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: (C4-C20)하이드로카빌, (C4-C19)하이드로카빌, (C4-C18)하이드로카빌, (C4-C17)하이드로카빌, (C4-C16)하이드로카빌, (C4-C15)하이드로카빌, (C4-C14)하이드로카빌, (C4-C13)하이드로카빌, (C4-C12)하이드로카빌, (C4-C11)하이드로카빌, (C4-C10)하이드로카빌, (C4-C9)하이드로카빌, (C4-C8)하이드로카빌, (C4-C7)하이드로카빌, (C4-C6)하이드로카빌, 및 (C4-C5)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: (C5-C20)하이드로카빌, (C5-C19)하이드로카빌, (C5-C18)하이드로카빌, (C5-C17)하이드로카빌, (C5-C16)하이드로카빌, (C5-C15)하이드로카빌, (C5-C14)하이드로카빌, (C5-C13)하이드로카빌, (C5-C12)하이드로카빌, (C5-C11)하이드로카빌, (C5-C10)하이드로카빌, (C5-C9)하이드로카빌, (C5-C8)하이드로카빌, (C5-C7)하이드로카빌, 및 (C5-C6)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: (C6-C20)하이드로카빌, (C6-C19)하이드로카빌, (C6-C18)하이드로카빌, (C6-C17)하이드로카빌, (C6-C16)하이드로카빌, (C6-C15)하이드로카빌, (C6-C14)하이드로카빌, (C6-C13)하이드로카빌, (C6-C12)하이드로카빌, (C6-C11)하이드로카빌, (C6-C10)하이드로카빌, (C6-C9)하이드로카빌, (C6-C8)하이드로카빌, 및 (C6-C7)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: (C7-C20)하이드로카빌, (C7-C19)하이드로카빌, (C7-C18)하이드로카빌, (C7-C17)하이드로카빌, (C7-C16)하이드로카빌, (C7-C15)하이드로카빌, (C7-C14)하이드로카빌, (C7-C13)하이드로카빌, (C7-C12)하이드로카빌, (C7-C11)하이드로카빌, (C7-C10)하이드로카빌, (C7-C9)하이드로카빌, 및 (C7-C8)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: (C8-C20)하이드로카빌, (C8-C19)하이드로카빌, (C8-C18)하이드로카빌, (C8-C17)하이드로카빌, (C8-C16)하이드로카빌, (C8-C15)하이드로카빌, (C8-C14)하이드로카빌, (C8-C13)하이드로카빌, (C8-C12)하이드로카빌, (C8-C11)하이드로카빌, (C8-C10)하이드로카빌, 및 (C8-C9)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: (C9-C20)하이드로카빌, (C9-C19)하이드로카빌, (C9-C18)하이드로카빌, (C9-C17)하이드로카빌, (C9-C16)하이드로카빌, (C9-C15)하이드로카빌, (C9-C14)하이드로카빌, (C9-C13)하이드로카빌, (C9-C12)하이드로카빌, (C9-C11)하이드로카빌, 및 (C9-C10)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: (C10-C20)하이드로카빌, (C10-C19)하이드로카빌, (C10-C18)하이드로카빌, (C10-C17)하이드로카빌, (C10-C16)하이드로카빌, (C10-C15)하이드로카빌, (C10-C14)하이드로카빌, (C10-C13)하이드로카빌, (C10-C12)하이드로카빌, 및 (C10-C11)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: (C11-C20)하이드로카빌, (C11-C19)하이드로카빌, (C11-C18)하이드로카빌, (C11-C17)하이드로카빌, (C11-C16)하이드로카빌, (C11-C15)하이드로카빌, (C11-C14)하이드로카빌, (C11-C13)하이드로카빌, 및 (C11-C12)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: (C12-C20)하이드로카빌, (C12-C19)하이드로카빌, (C12-C18)하이드로카빌, (C12-C17)하이드로카빌, (C12-C16)하이드로카빌, (C12-C15)하이드로카빌, (C12-C14)하이드로카빌, 및 (C12-C13)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: (C13-C20)하이드로카빌, (C13-C19)하이드로카빌, (C13-C18)하이드로카빌, (C13-C17)하이드로카빌, (C13-C16)하이드로카빌, (C13-C15)하이드로카빌, 및 (C13-C14)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: (C14-C20)하이드로카빌, (C14-C19)하이드로카빌, (C14-C18)하이드로카빌, (C14-C17)하이드로카빌, (C14-C16)하이드로카빌, 및 (C14-C15)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: (C15-C20)하이드로카빌, (C15-C19)하이드로카빌, (C15-C18)하이드로카빌, (C15-C17)하이드로카빌, 및 (C15-C16)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: (C16-C20)하이드로카빌, (C16-C19)하이드로카빌, (C16-C18)하이드로카빌, 및 (C16-C17)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: (C17-C20)하이드로카빌, (C17-C19)하이드로카빌, 및 (C17-C18)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 (C18-C20)하이드로카빌 또는 (C18-C19)하이드로카빌이다.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 (C19-C20)하이드로카빌이다.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: (C20)하이드로카빌, (C19)하이드로카빌, (C18)하이드로카빌, (C17)하이드로카빌, (C16)하이드로카빌, (C15)하이드로카빌, (C14)하이드로카빌, (C13)하이드로카빌, (C12)하이드로카빌, (C11)하이드로카빌, (C10)하이드로카빌, (C9)하이드로카빌, (C8)하이드로카빌, (C7)하이드로카빌, (C6)하이드로카빌, (C5)하이드로카빌, (C4)하이드로카빌, 및 (C3)하이드로카빌.
본 발명의 일부 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C1-C20)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C1-C19)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C1-C18)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C1-C17)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C1-C16)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C1-C15)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C1-C14)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C1-C13)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C1-C12)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C1-C11)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C1-C10)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C1-C9)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C1-C8)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C1-C7)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C1-C6)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C1-C5)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C1-C4)하이드로카빌, 및 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C1-C3)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C2-C20)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C2-C19)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C2-C18)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C2-C17)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C2-C16)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C2-C15)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C2-C14)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C2-C13)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C2-C12)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C2-C11)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C2-C10)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C2-C9)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C2-C8)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C2-C7)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C2-C6)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C2-C5)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C2-C4)하이드로카빌, 및 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C2-C3)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C3-C20)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C3-C19)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C3-C18)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C3-C17)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C3-C16)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C3-C15)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C3-C14)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C3-C13)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C3-C12)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C3-C11)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C3-C10)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C3-C9)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C3-C8)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C3-C7)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C3-C6)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C3-C5)하이드로카빌, 및 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C3-C4)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C4-C20)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C4-C19)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C4-C18)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C4-C17)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C4-C16)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C4-C15)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C4-C14)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C4-C13)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C4-C12)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C4-C11)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C4-C10)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C4-C9)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C4-C8)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C4-C7)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C4-C6)하이드로카빌, 및 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C4-C5)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C5-C20)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C5-C19)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C5-C18)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C5-C17)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C5-C16)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C5-C15)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C5-C14)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C5-C13)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C5-C12)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C15-C11)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C5-C10)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C5-C9)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C5-C8)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C5-C7)하이드로카빌, 및 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C5-C6)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C6-C20)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C6-C19)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C6-C18)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C6-C17)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C6-C16)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C6-C15)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C6-C14)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C6-C13)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C6-C12)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C6-C11)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C6-C10)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C6-C9)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C6-C8)하이드로카빌, 및 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C6-C7)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C7-C20)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C7-C19)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C7-C18)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C7-C17)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C7-C16)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C7-C15)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C7-C14)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C7-C13)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C7-C12)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C7-C11)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C7-C10)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C7-C9)하이드로카빌, 및 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C7-C8)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C8-C20)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C8-C19)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C8-C18)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C8-C17)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C8-C16)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C8-C15)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C8-C14)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C8-C13)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C8-C12)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C8-C11)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C8-C10)하이드로카빌, 및 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C8-C9)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C9-C20)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C9-C19)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C9-C18)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C9-C17)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C9-C16)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C9-C15)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C9-C14)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C9-C13)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C9-C12)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C9-C11)하이드로카빌, 및 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C9-C10)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C10-C20)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C10-C19)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C10-C18)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C10-C17)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C10-C16)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C10-C15)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C10-C14)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C10-C13)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C10-C12)하이드로카빌, 및 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C10-C11)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C11-C20)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C11-C19)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C11-C18)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C11-C17)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C11-C16)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C11-C15)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C11-C14)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C11-C13)하이드로카빌, 및 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C11-C12)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C12-C20)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C12-C19)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C12-C18)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C12-C17)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C12-C16)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C12-C15)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C12-C14)하이드로카빌, 및 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C12-C13)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C13-C20)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C13-C19)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C13-C18)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C13-C17)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C13-C16)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C13-C15)하이드로카빌, 및 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C13-C14)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C14-C20)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C14-C19)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C14-C18)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C14-C17)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C14-C16)하이드로카빌, 및 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C14-C15)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 지방족 (C15-C20)하이드로카빌, 지방족 (C15-C19)하이드로카빌, 지방족 (C15-C18)하이드로카빌, 지방족 (C15-C17)하이드로카빌, 및 지방족 (C15-C16)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 지방족 (C16-C20)하이드로카빌, 지방족 (C16-C19)하이드로카빌, 지방족 (C16-C18)하이드로카빌, 및 지방족 (C16-C17)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 지방족 (C17-C20)하이드로카빌, 지방족 (C17-C19)하이드로카빌, 및 지방족 (C17-C18)하이드로카빌.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 지방족 (C18-C20)하이드로카빌 또는 지방족 (C18-C19)하이드로카빌이다.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 지방족 (C19-C20)하이드로카빌이다.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 지방족 (C20)하이드로카빌, 지방족 (C19)하이드로카빌, 지방족 (C18)하이드로카빌, 지방족 (C17)하이드로카빌, 지방족 (C16)하이드로카빌, 지방족 (C15)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C14)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C13)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C12)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C11)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C10)하이드로카빌, 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C9)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C8)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C7)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C6)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C5)하이드로카빌, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C4)하이드로카빌, 및 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 지방족 (C3)하이드로카빌.
본 발명의 일부 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C1-C20)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C1-C19)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C1-C18)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C1-C17)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C1-C16)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C1-C15)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C1-C14)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C1-C13)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C1-C12)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C1-C11)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C1-C10)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C1-C9)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C1-C7)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 및 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C2-C20)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C2-C19)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C2-C18)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C2-C17)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C2-C16)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C2-C15)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C2-C14)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C2-C13)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C2-C12)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C2-C11)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C2-C10)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C2-C9)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C2-C8)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C2-C7)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C2-C6)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C2-C5)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C2-C4)알킬, 및 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C2-C3)알킬.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C3-C20)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C3-C19)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C3-C18)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C3-C17)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C3-C16)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C3-C15)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C3-C14)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C3-C13)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C3-C12)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C3-C11)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C3-C10)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C3-C9)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C3-C8)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C3-C7)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C3-C6)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C3-C5)알킬, 및 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C3-C4)알킬.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C4-C20)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C4-C19)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C4-C18)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C4-C17)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C4-C16)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C4-C15)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C4-C14)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C4-C13)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C4-C12)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C4-C11)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C4-C10)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C4-C9)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C4-C8)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C4-C7)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C4-C6)알킬, 및 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C4-C5)알킬.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C5-C20)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C5-C19)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C5-C18)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C5-C17)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C5-C16)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C5-C15)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C5-C14)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C5-C13)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C5-C12)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C15-C11)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C5-C10)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C5-C9)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C5-C8)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C5-C7)알킬, 및 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C5-C6)알킬.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C6-C20)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C6-C19)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C6-C18)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C6-C17)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C6-C16)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C6-C15)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C6-C14)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C6-C13)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C6-C12)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C6-C11)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C6-C10)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C6-C9)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C6-C8)알킬, 및 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C6-C7)알킬.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C7-C20)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C7-C19)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C7-C18)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C7-C17)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C7-C16)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C7-C15)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C7-C14)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C7-C13)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C7-C12)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C7-C11)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C7-C10)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C7-C9)알킬, 및 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C7-C8)알킬.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C8-C20)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C8-C19)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C8-C18)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C8-C17)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C8-C16)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C8-C15)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C8-C14)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C8-C13)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C8-C12)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C8-C11)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C8-C10)알킬, 및 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C8-C9)알킬.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C9-C20)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C9-C19)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C9-C18)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C9-C17)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C9-C16)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C9-C15)알킬, 페닐 기로 임의로 치환된 (C9-C14)알킬, 페닐 기로 임의로 치환된 (C9-C13)알킬, 페닐 기로 임의로 치환된 (C9-C12)알킬, 페닐 기로 임의로 치환된 (C9-C11)알킬, 및 페닐 기로 임의로 치환된 (C9-C10)알킬.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C10-C20)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C10-C19)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C10-C18)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C10-C17)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C10-C16)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C10-C15)알킬, 페닐 기로 임의로 치환된 (C10-C14)알킬, 페닐 기로 임의로 치환된 (C10-C13)알킬, 페닐 기로 임의로 치환된 (C10-C12)알킬, 및 페닐 기로 임의로 치환된 (C10-C11)알킬.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C11-C20)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C11-C19)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C11-C18)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C11-C17)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C11-C16)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C11-C15)알킬, 페닐 기로 임의로 치환된 (C11-C14)알킬, 페닐 기로 임의로 치환된 (C11-C13)알킬, 및 페닐 기로 임의로 치환된 (C11-C12)알킬.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C12-C20)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C12-C19)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C12-C18)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C12-C17)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C12-C16)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C12-C15)알킬, 페닐 기로 임의로 치환된 (C12-C14)알킬, 및 페닐 기로 임의로 치환된 (C12-C13)알킬.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C13-C20)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C13-C19)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C13-C18)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C13-C17)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C13-C16)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C13-C15)알킬, 및 페닐 기로 임의로 치환된 (C13-C14)알킬.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C14-C20)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C14-C19)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C14-C18)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C14-C17)알킬, 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C14-C16)알킬, 및 페닐 기로 임의로 치환되나, 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C14-C15)알킬.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: (C15-C20)알킬, (C15-C19)알킬, (C15-C18)알킬, (C15-C17)알킬, 및 (C15-C16)알킬.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: (C16-C20)알킬, (C16-C19)알킬, (C16-C18)알킬, 및 (C16-C17)알킬.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: (C17-C20)알킬, (C17-C19)알킬, 및 (C17-C18)알킬.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 (C18-C20)알킬 또는 (C18-C19)알킬이다.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 (C19-C20)알킬이다.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 하기 중에서 선택된다: (C20)알킬, (C19)알킬, (C18)알킬, (C17)알킬, (C16)알킬, (C15)알킬, 페닐 기로 임의로 치환된 (C14)알킬, 페닐 기로 임의로 치환된 (C13)알킬, 페닐 기로 임의로 치환된 (C12)알킬, 페닐 기로 임의로 치환된 (C11)알킬, 페닐 기로 임의로 치환된 (C10)알킬, 페닐 기로 임의로 치환된 (C9)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C8)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C7)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C6)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C5)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C4)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 (C3)알킬, 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 에틸, 및 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환된 메틸.
본 발명의 다양한 구현예에서, R은 CnHm이다. 이들 구현예 중 일부에서, n은 1이고 m은 3(즉, 메틸)이다. 이들 구현예 중 일부에서, n은 2이고 m은 5(즉, 에틸)이다. 이들 구현예 중 일부에서, n은 3이고 m은 하기 중에서 선택된다: 3, 5, 및 7. 이들 구현예 중 일부에서, n은 4이고 m은 하기 중에서 선택된다: 5, 7 및 9. 이들 구현예 중 일부에서, n은 5이고 m은 하기 중에서 선택된다: 7, 9 및 11. 이들 구현예 중 일부에서, n은 6이고 m은 하기 중에서 선택된다: 5, 7, 9, 11 및 13. 이들 구현예 중 일부에서, n은 7이고 m은 하기 중에서 선택된다: 7, 9, 11, 13 및 15. 이들 구현예 중 일부에서, n은 8이고 m은 하기 중에서 선택된다: 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17. 이들 구현예 중 일부에서, n은 9이고 m은 하기 중에서 선택된다: 7, 9, 11, 13, 15, 17 및 19. 이들 구현예 중 일부에서, n은 10이고 m은 하기 중에서 선택된다: 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19 및 21. 이들 구현예 중 일부에서, n은 11이고 m은 하기 중에서 선택된다: 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21 및 23. 이들 구현예 중 일부에서, n은 12이고 m은 하기 중에서 선택된다: 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23 및 25. 이들 구현예 중 일부에서, n은 13이고 m은 하기 중에서 선택된다: 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 및 27. 이들 구현예 중 일부에서, n은 14이고 m은 하기 중에서 선택된다: 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 및 29. 이들 구현예 중 일부에서, n은 15이고 m은 하기 중에서 선택된다: 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29 및 31. 이들 구현예 중 일부에서, n은 16이고 m은 하기 중에서 선택된다: 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31 및 33. 이들 구현예 중 일부에서, n은 17이고 m은 하기 중에서 선택된다: 11, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33 및 35. 이들 구현예 중 일부에서, n은 18이고 m은 하기 중에서 선택된다: 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35 및 37. 이들 구현예 중 일부에서, n은 19이고 m은 하기 중에서 선택된다: 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37 및 39. 이들 구현예 중 일부에서, n은 20이고 m은 하기 중에서 선택된다: 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39 및 41.
일부 구현예에서, R은 n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-에틸부틸, 1-메틸-2-에틸부틸, 2-메틸프로필, 3급-부틸, 2-메틸사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸(즉, 
), n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 사이클로부틸메틸(즉, 
), 2-(사이클로프로필)에틸(즉, 
), 사이클로펜틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 3-(사이클로프로필)프로필(즉, 
), 2-(사이클로부틸)에틸(즉, 
), 사이클로펜틸메틸(즉, 
), 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로헥실에틸, 디사이클로헥실메틸, n-옥틸, 벤질, 디페닐메틸, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 헥사데크-9-에닐, 옥타데실, 옥타데크-9-에닐, 옥타데크-9,12-디에닐, 2-프로필펜틸, 2-부틸헥실, 2-펜틸 헵틸, 2-헥실옥틸 중에서 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, 그리고 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, "화합물"의 인용은 -명시적으로 추가로 제한되지 않는 한- 해당 화합물의 염을 포함하는 것으로 의도된다.
"약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 그의 반대 이온이 약학적으로 허용되는 무독성 산 및 염기로부터 유도되는 염을 지칭한다. 본 발명의 아미노-치환된 화합물의 염에 적합한 약학적으로 허용되는 산은 예를 들어 아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산(베실레이트), 벤조산, 붕산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 카본산, 시트르산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토바이오닉산, 라우릴설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프틸렌설폰산, 질산, 올레산, 파모산, 판토텐산, 인산, 피발산, 폴리갈락투론산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 테오클라트산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 본 발명의 카복실레이트-치환된 화합물에 적합한 약학적으로 허용되는 염기 부가염은 비제한적으로, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 만들어진 금속염, 또는 리신, 아르기닌, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 만들어진 유기염을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용되는 염은 적합한 경우, 무독성 암모늄 양이온 및 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬에 부착된 카복실레이트, 설포네이트 및 포스포네이트 음이온을 포함한다.
본 발명의 화합물은 방사성 표지된 형태로 존재할 수 있음, 즉 상기 화합물은 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 함유하는 하나 이상의 원자를 함유할 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 단일 구조의 복수의 분자는 자연에서 발견되는 동위원소 비와 상이한 동위원소 비로 발생하는 적어도 하나의 원자를 포함할 수 있다. 수소, 탄소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 방사성 동위원소는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 35S, 18F, 36Cl, 125I, 124I 및 131I를 포함한다. 이러한 방사성 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 방사성 동위원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 당업자는 중수소가 화합물의 대사 안정성을 개선하기 위해 사용되었고 그 원리가 이들 화합물에 적용될 수 있음을 인식한다. 삼중수소화된, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 방사성 동위원소는 제조 및 검출 용이성 때문에 특히 바람직하다. 동위원소 11C, 13N, 15O, 124I, 및 18F를 함유하는 화합물은 양전자 방출 단층 촬영에 매우 적합하다. 본 발명의 화학식 I 및 II의 방사성 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 당업자에게 주지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 편의상, 이와 같은 방사성 표지된 화합물은 방사성 표지되지 않은 시약을, 쉽게 입수할 수 있는 방사성 표지된 시약으로 치환시켜 실시예 및 반응식에 개시된 과정을 수행함으로써 제조할 수 있다.
본 발명을 다수의 상이한 형태로 구현할 수 있지만, 본 발명의 바람직한 구현예를 예시한다. 그러나, 본 개시내용은 본 발명의 원리를 예시하는 것으로 간주되어야 하며 예시된 구현예로 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아님을 이해해야 한다. 청구된 상위개념(genus)의 특정 구성원이 본원의 발명자에게 특허될 수 없다는 것이 조사를 통해 발견될 수도 있다. 이 경우, 출원인의 청구 범위에서 후속적인 하위개념을 제외하는 것은 특허 심사의 인공물로 간주되어야 하고 발명자의 개념이나 그의 발명의 설명을 반영하는 것이 아니며; 본 발명은 아직 대중이 소유하지 않은 상위개념 I의 모든 구성원을 포함한다.
"피실험자" 또는 "이를 필요로 하는 피실험자"라는 용어는 본원에서 호환가능하게 사용된다. 이 용어는 치료하고자 하는 기저 장애로 진단받은 환자를 지칭한다. 피실험자는 현재 장애와 관련된 증상을 경험하고 있거나 과거에 증상을 경험했을 수 있다. 추가로, "이를 필요로 하는 피실험자"는 특정 질병이 발병할 위험이 있는 환자이거나, 이 질병의 진단이 이루어지지 않았더라도 질병의 생리학적 시스템 중 하나 이상을 보고하는 환자일 수 있다. 비제한적 예로서, 본원의 목적상 "이를 필요로 하는 피실험자"는 현재 뇌전증으로 진단되거나 과거에 뇌전증 진단을 받았거나, 또는 현재의 종합적인 증상과 관계없이 발작의 위험이 있는 피실험자를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"이라는 용어는 호환가능하게 사용된다. 이러한 용어는 치료학적 이점을 포함하나 이에 제한되지 않는 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 치료학적 이점은 치료되는 기저 장애의 근절 또는 개선을 포함하며; 또한 환자가 여전히 기저 장애를 앓고 있을 수 있음에도 불구하고 상기 환자에게서 개선이 관찰되도록 기저 장애와 관련된 증상 중 하나 이상의 근절 또는 개선을 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 뇌전증, 및 통증을 치료하는데 유용하다. "뇌전증 치료"의 경우, 상기 용어는 발작 및 경련 증상의 개선을 포함한다. "통증 치료"의 경우, 상기 용어는 신경병성 통증, 화학 요법으로 인한 통증, 요통, 뼈 통증, 복통, 수술 후 통증, 외상성 손상 통증, 생리통, 근육통, 관절통, 두통, 편두통, 치통, 유발 통증, 및 염증으로 인한 통증의 개선을 포함한다.
화합물의 화학적 합성
일반적으로, 본 발명의 화합물을, 예를 들어 하기 기재된 바와 같은 일반 반응식에 예시된 방법에 의해, 또는 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 과정을 사용하여, 이를 변형시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응에서, 그 자체로는 공지되어 있지만 여기서 언급되지 않은 변이체를 사용하는 것도 가능하다. 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나, 실시예에 기재된 바와 같이 합성되거나, 또는 당업자에게 주지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 유기 분자의 제조를 위한 표준 합성 방법 및 과정과 작용기 변환 및 조작은 관련 과학 문헌이나 해당 분야의 표준 교과서에서 쉽게 얻을 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우; 달리 명시되지 않는 한 다른 공정 조건도 사용될 수 있음을 알 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있다. 당업자는 제시된 합성 단계의 특성 및 순서가, 문헌[the Journal of Organic Chemistry]의 각 권의 첫 번째 주제에 나타난, 유기 화학자가 사용하는 포괄적인 약어 목록에 기재된 화합물의 형성을 최적화할 목적으로 변경될 수 있음을 인지할 것이다. 전형적으로 "표준 약어 목록"이라는 제목의 표에 제시된 목록은 하기 약어 목록에 없는 약어에 대한 정의를 제공한다:
℃
섭씨
ACN
아세토니트릴
Cl
클로라이드
Cs2CO3
탄산세슘
DCC
N,N'-디사이클로헥실카보디이미드
DCM
디클로로메탄 또는 염화메틸렌
DIPEA
디이소프로필에틸아민
DMAP
4-디메틸아미노피리딘 또는 N,N-디메틸아미노피리딘
DMF
N,N-디메틸포름아미드
EDC
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라
이드
eq.
당량(들)
EtOAc
에틸 아세테이트
EtOH
에탄올
ESI
전기분무 이온화
g
그램
HATU
1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리
디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
HBTU
2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루
오로포스페이트
HCl
염산
HPLC
고성능 액체 크로마토그래피
h
시간
I
요오다이드
LC/MS
액체 크로마토그래피 질량분석법
LDA
리튬 디이소프로필아미드
LiHMDS
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
K2CO3
탄산칼륨
KHMDS
칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드
KMnO4
칼륨 퍼망가네이트
M
몰농도
μm
마이크론
MeOH
메탄올
㎎
밀리그램
min
분
㎖
밀리리터
mmol
밀리몰
N
노르말 농도
Na2CO3
탄산나트륨
NaH
수소화나트륨
NaHCO3
탄산수소나트륨
NaHMDS
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드
NaOH
수산화나트륨
NMR
핵 자기 공명
OMs
메실레이트
OTf
트리플레이트
OTs
토실레이트
Pd/C
탄소상 팔라듐
Ph
페닐
psi
제곱 인치당 파운드
PyBOP
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로
포스페이트
Ru/C
탄소상 루테늄
TBTU
2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플
루오로보레이트
TEA
트리에틸아민
TFA
트리플루오로아세트산
THF
테트라하이드로푸란
TMS-I
요오도트리메틸실란
TLC
박층 크로마토그래피
"보호", "탈보호" 및 "보호된" 작용기와 관련된 용어가 본원 전체를 통해 사용된다. 이러한 용어는 당업자에 의해 잘 이해되며 일련의 시약을 사용한 순차적 처리를 포함하는 공정의 맥락에서 사용된다. 그 맥락에서, 보호기는, 달리 반응하지만 그 반응이 바람직하지 않은 공정 단계 동안 작용기를 차폐하는 데 사용되는 기를 의미한다. 보호기는 해당 단계에서 반응을 방지하지만 나중에 원래의 작용기를 노출시키기 위해 제거될 수 있다. 제거 또는 "탈보호"는 작용기가 간섭하는 반응 또는 반응들이 완료된 후에 발생한다. 따라서, 시약의 순서가 명시될 때, 본원에 기재된 공정에서와 같이, 당업자는 "보호기"로서 적합할 수 있는 기를 쉽게 예상할 수 있다. 그 목적에 적합한 기는 화학 분야의 표준 교과서, 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999]에 논의되어 있다.
보호기 및 해당 약어 목록:
아세틸(Ac)
아실알
카보알릴옥시(Alloc)
벤조일(Bz)
벤질(Bn, Bnl)
벤질 에스테르
카바메이트
카보벤질옥시(Cbz)
디메톡시트리틸, [비스-(4-메톡시페닐)페닐메틸](DMT)
디티안
에톡시에틸 에테르(EE)
플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc)
메톡시메틸 에테르(MOM)
메톡시트리틸 [(4-메톡시페닐)디페닐메틸], MMT)
메틸 에테르
메틸(Me)
메틸 에스테르
메틸티오메틸 에테르
오쏘에스테르
옥사졸린
피발로일(Piv)
프탈이미도
p-메톡시벤질 카보닐(Moz 또는 MeOZ)
p-메톡시벤질(PMB)
p-메톡시페닐(PMP)
프로파길 알콜
실릴 기(예를 들어, 트리메틸실릴(TMS), 3급-부틸디메틸실릴(TBDMS), 트리-
이소-프로필실릴옥시메틸(TOM) 및 트리이소프로필실릴(TIPS))
실릴 에스테르
3급-부틸 에스테르
3급-부틸옥시카르보닐(Boc 또는 tBoc)
테트라하이드로피라닐(THP)
토실(Ts 또는 Tos)
트리클로로에틸 클로로포르메이트(Troc)
트리메틸실릴에톡시메틸(SEM)
트리틸(트리페닐메틸, Tr)
β-메톡시에톡시메틸 에테르(MEM)
(4-니트로페닐)설포닐 또는 (4-니트로페닐)(디옥시도)-람다(6)-설파닐)(Nosyl)
2-시아노에틸
2-니트로페닐설페닐(Nps)
3,4-디메톡시벤질(DMPM)
2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조푸란-5-설포닐(Pbf)
I. 일반적인 화학 합성 섹션
본 발명의 화합물을 일반적인 합성 반응식에 예시된 방법 및 하기에 상세히 설명된 실험 과정을 사용하여 제조한다. 이들 일반적인 합성 반응식 및 실험 과정은 설명의 목적으로 제공되며 제한하려는 의도가 아니다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질은 시판되거나 당업계에 공지된 일상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 존재하는 경우, 화합물의 명칭은 ChemAxon's Instant JChem v6.1 for Desktop 및 IUPAC Naming Plugin을 사용하여 생성되었다.
중간체 화합물 I, V 및 VIII은 앞서 하기의 문헌들에 기재된 프로토콜을 사용하여 제조된다: B. Huff "Excitatory amino acid receptor antagonists." 미국특허 제5,284,957호, 1994; A. M. Brian Arnold, et al. "Process for preparing isoquinoline compounds." 미국특허 제5,648,492호, 1997; Paul L. Ornstein, et al. "(3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl] decahydroisoquinoline-3-carboxylic Acid: A Structurally Novel, Systemically Active, Competitive AMPA Receptor Antagonist." J. Med. Chem., 1993, 36, 2046-2048; Paul L. Ornstein, et al. "Syntheses of Oxodecahydroisoquinoline-3-carboxylates. Useful Intermediates for the Preparation of Conformationally Defined Excitatory Amino Acid Antagonists." J. Org. Chem., 1991, 56, 4388-4392.
반응식 1은 케톤 I로부터 목적하는 화합물 IV를 제조하기 위한 일반적인 합성 반응식을 예시한다. 단계 1에서, 메틸 카바메이트로 보호된 카복실산 I을 실온에서 요오도트리메틸실란으로 처리하거나 또는 대안적으로 90℃에서 6N 염산으로 처리하여 메틸 카바메이트-보호기를 제거하고 케톤 아미노산 II를 제공한다. 화합물 II를 염기성 조건(예를 들어, 2N 수성 NaOH, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등) 하에서 벤질 클로로포르메이트(Cbz), 디-3급-부틸 디카보네이트(Boc) 또는 유사한 시약과 반응시켜 카바메이트-보호된 카복실산 III을 제공한다. 화합물 III을 에스테르화시켜 케톤 카바메이트 에스테르 IV를 제조한다. 여러 가지 방법이 가능하다: 1) 화합물 III을 염기성 조건(예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-4-디메틸아미노피리딘 등) 하에서 커플링 시약(예를 들어, N, N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), EDC, HBTU, HATU, PyBOP 등)을 사용하여 알콜(HO-R1)로 에스테르화한다, 2) 화합물 III을 염기성 조건(예를 들어, NaOH, NaH, NaCO3, K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3 등) 하에서 활성화된 알칸(X-R1, 여기서 X = OTf, OTs, OMs, I, Br, 및 Cl)으로 알킬화한다, 3) 화합물 III을 미츠노부(Mitsunobu) 조건(예를 들어, 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포신, 또는 유사한 시약)을 사용하여 알콜(HO-R1)로 에스테르화한다.
[반응식 1]
케톤 I로부터 케톤 카바메이트 에스테르 IV의 일반적인 합성.
반응식 2는 케톤 에스테르 V로부터 목적하는 화합물 III을 제조하기 위한 일반적인 합성 반응식을 예시한다. 단계 1에서, 메틸 카바메이트-보호된 에틸 에스테르 V를 실온에서 요오도트리메틸실란으로 처리하여 메틸 카바메이트-보호기를 제거하고 아미노 에스테르 VI를 제공한다. 에틸 에스테르 VI를 염기성 조건(예를 들어, 2N 수성 NaOH, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등) 하에서 벤질 클로로포르메이트(Cbz), 디-3급-부틸 디카보네이트(Boc), 또는 염기성 조건에 안정하지만 메틸 카바메이트보다 더 쉽게 제거될 수 있는 유사한 보호기와 반응시켜 카바메이트-보호된 에틸 에스테르 VII를 제공한다. 이어서, 화합물 VII를 표준 수성 염기성 조건(예를 들어, 알콜성 용매 또는 유사한 수성 혼화성 유기 용매 중의 2N 수성 NaOH) 하에서 가수분해시켜 카바메이트-보호된 산 III을 제공한다. 이어서 화합물 III을 반응식 1에 기재된 바와 같이 에스테르화하여 케톤 카바메이트 에스테르 IV를 제조 한다.
[반응식 2]
케톤 에스테르 V로부터 케톤 카바메이트산 III의 일반적인 합성.
반응식 3은 보호된 케톤 카바메이트 에스테르 IV로부터 목적하는 화합물 IX을 제조하기 위한 일반적인 합성 반응식을 예시한다. 테트라졸 비티히(Wittig) 시약 VIII(앞서 B. Huff 미국특허 제5,284,957호에 기재된 바와 같이 제조됨)를 강한 염기성 조건(예를 들어, LiHMDS, NaHMDS, LDA 등) 하에서 탈양성자화하고 케톤 IV와 반응시켜 올레핀 화합물 IX를 제조한다.
[반응식 3]
케톤 카바메이트 에스테르 IV로부터 올레핀 화합물 IX의 일반적인 합성.
반응식 4는 보호된 올레핀 IX로부터 목적하는 화합물 X를 제조하기 위한 일반적인 합성 반응식을 예시한다. IX의 유리 라디칼 하이드로플루오르화는 플루오르화된 카바메이트 에스테르 X의 혼합물을 제공한다(J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 33, 13588-13591 "Fe(III)/NaBH4-Mediated Free Radical Hydrofluorination of Unactivated Alkenes." Timothy J. Barker and Dale L. Boger). 이성질체를 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리시켜 이성질체적으로 순수한 플루오르화된 카바메이트 에스테르 X를 제공할 수 있다. 또한, 비제한적으로 KHSO4-13HF 복합체(J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 18202-18205 "Widely Applicable Hydrofluorination of Alkenes via Bifunctional Activation of Hydrogen Fluoride." Zhichao Lu, Xiaojun Zeng, Gerald B. Hammond, and Bo Xu), 불소 코발트 복합체(Org. Lett., 2013, 15, 20, 5158 "Cobalt-Catalyzed Hydrofluorination of Unactivated Olefins: A Radical Approach of Fluorine Transfer." Hiroki Shigehisa, Eriko Nishi, Mayu Fujisawa, and Kou Hiroya), 과산 HF/SbF5(Chem. Commun., 2007, 31, 98. "A novel, facile route to beta-fluoroamines by hydrofluorination using superacid HF/SbF5." S
bastien Thibaudeau, Agn
s Martin-Mingot, Marie-Paule Jouannetaud, Omar Karamb, and Fabien Zuninob) 및 HF·피리딘(Org. Synth., 1978, 58, 75 "Fluorinations With Pyridinium Polyhydrogen Fluoride." George A. Olah and Michael Watkins)을 사용하는 프로토콜을 포함한 대안적인 하이드로플루오르화 조건을 사용할 수 있다.
[반응식 4]
올레핀 IX로부터의 플루오르화된 카바메이트 에스테르 X의 일반적인 합성.
반응식 5는 플루오르화된 카바메이트 에스테르 X로부터 플루오르화된 에스테르 아민 전구약물 IX를 제조하기 위한 일반적인 합성 반응식을 예시한다. 카바메이트 보호기를, 확립된 공개 프로토콜(예를 들어, Cbz의 경우 수소 기체 및 Pd/C 촉매를 사용한 수소화, Boc의 경우 TFA 조건 또는 4N HCl 등)을 사용하여 제거한다. 이성질체를 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리시켜 이성질체적으로 순수한 플루오르화된 에스테르 아민 XI를 제공한다.
[반응식 5]
플루오르화된 카바메이트 에스테르 X로부터 플루오르화된 에스테르 아민 전구약물 XI의 일반적인 합성.
반응식 6은 플루오르화된 아미노 에스테르 XI로부터 목적하는 플루오르화된 아미노산 화합물 1을 제조하기 위한 일반적인 합성 반응식을 예시한다. 상기 에스테르를 표준 수성 염기성 조건(예를 들어, 2N 수성 NaOH 또는 알콜성 용매 또는 유사한 수성 혼화성 유기 용매 중의 2N 수성 NaOH) 하에서 가수분해시켜 플루오르화된 아미노산 XII를 제공한다.
[반응식 6]
플루오르화된 데카하이드로이소퀴놀린 아미노산 XII의 일반적인 합성.
최종 정제 및 단리를 통해 플루오르화된 데카하이드로이소퀴놀린 아미노산 1 및 2를 제공한다.
II. 실험적인 화학 합성 섹션
모든 화학 시약을 상업적으로 구입하여 추가 정제 없이 사용하였다. 반응을 요구 사항에 따라 공기/질소 분위기 하에서 수행하였다. 컬럼 크로마토그래피를 실리카겔 60(230-400 메쉬)에서 수행하였고 분석적 TLC는 실리카겔로 코팅된 플레이트에서 수행하였다. TLC 플레이트를 세릭 암모늄 몰리브데이트(CAM), p-아니스알데히드(Anis), 칼륨 퍼망가네이트(KMnO4), 또는 닌하이드린 염색 용액으로 염색하였다. 통상적인 1H NMR 스펙트럼을 중수소 옥사이드, 클로로포름-d 또는 메탄올-d4를 용매로 사용하는 브룩커(Bruker) 300 MHz 또는 배리안(Varian) 300 MHz 장비를 사용하여 기록하였다. HPLC 스펙트럼을, 8.5분에 걸쳐 5% B에서 95% B(이동상 A: 수 중 0.05% HClO4; 이동상 B: 아세토니트릴)로의 구배 용출 및 205 ㎚에서의 UV-검출과 함께 조르박스(Zorbax) SB-C18(4.6 x 150 ㎜) 컬럼을 사용하거나 또는 8.6분에 걸쳐 5% B에서 95% B(이동상 A: 수 중 0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA)로의 구배 용출 및 모든 파장에서의 UV-검출과 함께 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18(4.6 x 75 ㎜, 3.5 ㎛, 부품 번호 186002552)을 사용하는 에이질런트(Agilent) 시리즈 1100 HPLC를 사용하여 기록하였다. 질량 분광분석을, 매쓰링스(MassLynx) 인터페이스(ESI: 양이온 또는 음이온 모드) 또는 워터스 29996, 마이크로매쓰(Micromass) ZQ(ESI: 양이온 또는 음이온 모드)가 있는 애드비젼 익스프레션(Advion Expression) CMS(ESI) 또는 에이질런트(휴렛 패카드 시리즈(Hewlett Packard Series) 1100 MSD)를 사용하여 수행하였다. 예비 역상 크로마토그래피를, 워터스 선파이어 C18 OBD 예비 컬럼(30 x 150 ㎜ 컬럼, 10 ㎛, 부품 번호 186002670)이 있는 길슨(Gilson) 시스템을 사용하여 수행하였다. 일부 경우에, 콤비플래시 텔레다인(CombiFlash Teledyne) ISCO 시스템을 사용하여 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다.
에틸 (3S,4aS,8aR)-6-옥소-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트(I-01)의 제조:
질소 하에서 염화 메틸렌(600 ㎖) 중의 3-에틸 2-메틸 (3S,4aS,8aR)-6-옥소-데카하이드로이소퀴놀린-2,3-디카복실레이트(35.42 g, 125 mmol) 용액에 실온에서 요오도트리메틸실란(100 g, 500 mmol)을 1회 분취량으로 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 에탄올(250 ㎖)로 급냉시켰다. 용액을 진공 하에서 농축시키고 감압 하에서 3시간 동안 건조시켜 목적하는 조 아미노 에스테르 I-01을 황금색 고체(조 물질 43 g)로서 제공하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
규모 확대 배치: 질소 하에서 염화 메틸렌(1200 ㎖) 중의 3-에틸 2-메틸 (3S,4aS,8aR)-6-옥소-데카하이드로이소퀴놀린-2,3-디카복실레이트(74.4 g, 262.6 mmol)의 용액에 실온에서 요오도트리메틸실란(200 g, 1.0 mol)을 1회 분취량으로 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 에탄올(280 ㎖)로 급냉시켰다. 용액을 진공 하에서 농축시키고 감압 하에서 3h 동안 건조시켜 목적하는 조 아미노 에스테르 I-01을 황금색 고체(조 물질 90.5 g)로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
케톤 카바메이트 에스테르 IV의 합성:
2-벤질 3-에틸(3S,4aS,8aR)-6-옥소-데카하이드로이소퀴놀린-2,3-디카복실레이트(I-02)의 제조:
염화 메틸렌(50 ㎖) 중의 I-01(조 물질, 6.25 mmol)의 슬러리에 트리에틸아민(3.5 ㎖, 25.1 mmol)을 5-10℃에서 가하고 혼합물을 질소 분위기 하에서 10분 동안 교반하였다. 벤질 클로로포르메이트(1.12 ㎖, 7.62 mmol)를 5-10℃에서 천천히 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2-3h 동안 교반하였다(반응을 TLC 및 KMnO4 염색에 의해 모니터링함). 혼합물을 3N HCl을 사용하여 pH 3-4로 조절하고 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고 합한 유기층을 염수(15 ㎖)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 0% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 I-02를 밝은 황색 오일로서 제공하였다(2.12 g, 94% 수율).
2-3급-부틸 3-에틸 (3S,4aS,8aR)-6-옥소-데카하이드로이소퀴놀린-2,3-디카복실레이트(I-03)의 제조:
선행 반응으로부터 조 I-01(125 mmol)을 염화 메틸렌(600 ㎖)에 용해시키고 트리에틸아민(60.7 ㎖, 435 mmol)을 가하였다. 15분 동안 교반한 후, 염화 메틸렌(100 ㎖) 중의 디-3급-부틸-디카보네이트(32.7 g, 150 mmol)의 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트(300 ㎖)에 현탁시키고 여과하였다. 여액을 1N HCl(60 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 0% 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 I-03을 무색 오일로서 제공하였다(30.0 g, 74% 수율).
규모 확대 배치: 선행 반응으로부터 조 물질 I-01(393.9 mmol)을 염화 메틸렌(1.8L)에 용해시키고 트리에틸아민(219.3 ㎖, 1573 mmol)을 가하였다. 15분 동안 교반한 후, 염화 메틸렌(300 ㎖) 중의 디-3급-부틸-디카보네이트(343.3 g, 1573 mmol)의 용액을 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트(900 ㎖)에 현탁시키고 여과하였다. 여액을 1N HCl(180 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 무색 오일(조 물질 151 g, 정량적 수율)을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
(3S,4aS,8aR)-2-[(3급-부톡시)카르보닐]-6-옥소-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산(I-04)의 제조:
THF(100 ㎖) 중의 I-03(35.2 g, 108 mmol)의 용액에 2N NaOH(486 ㎖, 972 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 가하였다. 용액을 실온에서 24h 동안 교반한 다음 진공 하에서 농축시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 수성 층을 MTBE(3 x 150 ㎖)로 추출하여 유기 불순물을 제거하고 1N HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화하고 에틸 아세테이트(4 x 300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(250 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 I-04를 백색 발포성 고체(24.9 g, 78% 수율)로서 제공하였다.
규모 확대 배치: THF(360 ㎖) 중 I-03(조 물질 151 g, 393.9 mmol)의 용액에 2N NaOH(1772 ㎖, 3545 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 가하였다. 용액을 실온에서 24h 동안 교반한 다음 진공 하에서 농축시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 수성층을 MTBE(3 x 250 ㎖)로 추출하여 유기 불순물을 제거하고 1N HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화하고 에틸 아세테이트(4 x 600 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 I-04를 백색 발포성 고체(122 g 조 물질, 정량적 수율)로서 제공하였다.
(3S,4aS,8aR)-2-[(3급-부톡시)카르보닐]-6-옥소-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산(I-05)의 제조:
DMF(110 ㎖) 중의 I-04(24.9 g, 83.7 mmol) 용액에 고체 NaHCO3(49.4 g, 588 mmol) 및 3-(요오도메틸)펜탄(23.33 g, 110 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 가하고 혼합물을 4h 동안 35-40℃에서 교반하였다. 반응을 HPLC에 의해 모니터링하고 반응 완료 후 혼합물을 여과하고, 고체를 아세토니트릴(400 ㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 농축시키고 수득된 조 잔사를 에틸 아세테이트(500 ㎖)에 재용해시켰다. 용액을 수(300 ㎖), 염수(300 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 0% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 I-05를 적색 반고체(15.2 g, 49% 순수한 수율 및 3.5 g, 11% 덜 순수한 수율)로서 제공하였다.
규모 확대 배치: DMF(500 ㎖) 중의 조 I-04(426.8 mmol) 용액에 고체 NaHCO3(231.6 g, 2.76 mol) 및 3-(요오도메틸)펜탄(159.7 g, 754.5 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 가하고 혼합물을 35-40℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응을 HPLC에 의해 모니터링하고 반응 완료 후 혼합물을 여과하고 고체를 아세토니트릴(1.5 L)로 세척하였다. 합한 유기층을 농축시키고 수득된 조 잔사를 에틸 아세테이트(2 L)에 재용해시켰다. 용액을 수(500 ㎖), 염수(500 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물 I-05를 적색 반고체(92.6 g, 57% 수율)로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
2-3급-부틸 3-노닐 (3S,4aS,8aR)-6-옥소-데카하이드로이소퀴놀린-2,3-디카복실레이트(I-06)의 제조:
DMF(2.0 ㎖) 중의 I-04(0.5 mmol) 용액에 NaHCO3(3.5 mmol) 및 1-요오도노난(1.3 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 가하고 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반한다. 반응을 HPLC에 의해 모니터링하고 반응 완료 후 수(30 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 30 ㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 I-06을 제공하였다.
3-(2R)-부탄-2-일 2-3급-부틸(3S,4aS,8aR)-6-옥소-데카하이드로이소퀴놀린-2,3-디카복실레이트(I-07)의 제조:
디클로로메탄(1.0 ㎖) 중의 I-04(0.5 mmol) 및 (2R)-부탄올(0.6 mmol)의 혼합물에 DCC(0.6 mmol) 및 촉매 DMAP를 질소 분위기 하에서 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 TLC 또는 HPLC에 의해 모니터링한다. 완료되면, 아세토니트릴(10 ㎖)을 가하고 혼합물을 5-10분 동안 교반한다. 고체 침전물을 소결된 유리-깔때기를 통해 여과하여 제거하고 고체를 아세토니트릴(10 ㎖)로 세척한다. 여액을 진공 하에서 농축시키고 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 I-07을 제공한다.
올레핀 화합물 IX의 합성:
2-벤질 3-에틸 (3S,4aR,6E,8aR)-6-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸리덴]-데카하이드로이소퀴놀린-2,3-디카복실레이트(I-08)의 제조:
무수 DMF(50 ㎖) 중의 트리페닐[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸]포스파늄 브로마이드 염(VIII, 9.09 g, 20.7 mmol) 및 케톤(I-02, 6.2 g, 17.25 mmol) 용액에, THF 중의 2.0M NaHMDS(24.15 ㎖, 48.3 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃ 내지 -10℃에서 가하였다. 첨가하는 동안 반응의 내부 온도를 0℃에서 유지시켰다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음 실온으로 가온시켰다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙냉 염수 용액(120 ㎖)으로 천천히 급냉시키고 MTBE(7 x 250 ㎖)로 추출하여 트리페닐포스핀 옥사이드를 부분적으로 제거하였다. 수 층의 pH를 3N HCl을 사용하여 pH 2로 조절하고 에틸 아세테이트(4 x 250 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 수(2 x 200 ㎖), 염수(200 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 10% 내지 60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 I-08을 순수한 백색 발포성 고체(2.0 g, 26% 수율) 및 덜 순수한 황색 오일(2.0 g, 26% 수율)로서 제공하였다.
2-3급-부틸 3-에틸 (3S,4aR,8aR)-6-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸리덴]-데카하이드로이소퀴놀린-2,3-디카복실레이트(I-09)의 제조:
무수 DMF(35 ㎖) 중의 트리페닐[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸]포스파늄 브로마이드 염(VIII, 6.16 g, 14.0 mmol) 및 케톤(I-03, 3.8 g, 11.7 mmol) 용액에 THF 중의 2.0M NaHMDS(16.4 ㎖, 32.8 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃ 내지 -10℃에서 가하였다. 첨가하는 동안 반응의 내부 온도를 0℃에서 유지시켰다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음 실온으로 가온시켰다. 실온에서 18h 동안 교반한 후, 혼합물을 빙냉 염수 용액(50 ㎖)으로 천천히 급냉시키고 MTBE(8 x 60 ㎖)로 추출하여 트리페닐포스핀 옥사이드를 부분적으로 제거하였다. 수성 층의 pH를 3N HCl을 사용하여 pH 2로 조절하고 에틸 아세테이트(4 x 250 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 수(2 x 200 ㎖), 염수(200 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 I-09를 적색 오일(조 물질 6.1g)로서 제공하였다.
2-3급-부틸 3-(2-에틸부틸)(3S,4aR,8aR)-6-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸리덴]-데카하이드로이소퀴놀린-2,3-디카복실레이트(I-10)의 제조:
무수 DMF(150 ㎖) 중의 테트라졸 비티히 염(VIII, 23.37 g, 53.2 mmol) 및 케톤(I-04, 16.9 g, 44.3 mmol) 용액에 THF 중의 2.0 M NaHMDS(62 ㎖, 124 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃ 내지 -10℃에서 가하였다. 첨가하는 동안 반응의 내부 온도를 0℃에서 유지시켰다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음 실온으로 가온시켰다. 실온에서 2h 동안 교반한 후, 혼합물을 천천히 10% 염수 용액(200 ㎖)으로 급냉시키고 MTBE(4 x 300 ㎖)로 추출하여 부분적으로 트리페닐포스핀 옥사이드를 제거하였다. 수성 층의 pH를 3N HCl을 사용하여 pH 2로 조절하고 에틸 아세테이트(4 x 300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 수(2 x 150 ㎖), 염수(200 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 0% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 I-10을 발포성 고체(13.1 g, 64% 수율, 순수) 및 담황색 반고체(2.6 g, 13% 수율, 덜 순수)로서 제공하였다.
규모 확대 배치: 무수 DMF(670 ㎖) 중의 테트라졸 비티히 염(VIII, 121.8 g, 277.3 mmol) 및 조 케톤(I-04, 88 g, 230.7 mmol) 용액에 THF 중의 2.0M NaHMDS(323.3 ㎖, 646.6 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃ 내지 -10℃에서 가하였다. 첨가하는 동안 반응의 내부 온도를 0℃에서 유지시켰다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음 실온으로 가온시켰다. 실온에서 2h 동안 교반한 후, 혼합물을 천천히 10% 염수 용액(500 ㎖)으로 급냉시키고 MTBE(2 x 400 ㎖)로 추출하여 트리페닐포스핀 옥사이드를 부분적으로 제거하였다. 수성 층의 pH를 3N HCl을 사용하여 pH 2로 조절하고 에틸 아세테이트(4 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 수(2 x 1 L), 염수(500 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 0% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 I-10을 발포성 고체(51.6 g, 49% 수율)로서 수득하였다.
플루오르화된 카바메이트 에스테르 X의 합성:
2-벤질 3-에틸 (3S,4aS,8aR)-6-플루오로-6-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸]-데카하이드로이소퀴놀린-2,3-디카복실레이트(I-11)의 제조:
질소 유입구, 온도 탐침 및 냉각욕이 있는 3-목의 500 ㎖ 플라스크를 준비하였다. 수(85 ㎖)를 플라스크에 충전시킨 다음 질산 철(III) 구수화물(Fe(NO3)3·9H2O(1.46 g, 3.04 mmol)를 충전시키고, 혼합물을 용해될 때까지 교반하였다(용액 A). 아세토니트릴(85 ㎖)을 500 ㎖ 환저 플라스크에 충전시킨 다음 I-08(667 ㎎, 1.517 mmol) 및 Selectfluor®(1.61 g, 4.55 mmol)를 충전시키고 혼합물을 용해될 때까지 교반하였다(용액 B). 22-25℃에서 교반하면서 용액 B를 용액 A에 충전시켰다. 등명한 황색 용액이 관찰되었으며 용액의 pH가 pH 2인 것으로 측정되었다. 반응물을 질소 버블링을 사용하여 10분 동안 탈기시키고 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 붕수소화 나트륨(591.2 ㎎)을 고체로서 5-10분에 걸쳐 4회 분할 충전하였다. 혼합물을 -10℃에서 2h 동안 교반한 다음 혼합물을 22-25℃로 가온시키고, HPLC에 의해 모니터링하면서 5h 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 진공 하에서 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 이 혼합물에, 교반 및 온도를 25℃ 미만으로 유지시키면서 1N HCl(110 ㎖)을 가하여 pH 2로 조절하였다. 용액을 에틸 아세테이트(4 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 수(2 x 100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하고, 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기를 사용하여 진공 하에서 농축시켜 조 생성물(690 ㎎, 100%)을 제공하였다. 생성된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 0% 내지 6% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제시켜 I-11을 백색 발포성 고체로서 제공하였다(590 ㎎, 85% 수율).
2-3급-부틸 3-에틸 (3S,4aS,8aR)-6-플루오로-6-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸]-데카하이드로이소퀴놀린-2,3-디카복실레이트(I-12)의 제조:
질소 유입구, 온도 탐침 및 냉각욕이 있는 3목의 3 L 플라스크를 준비하였다. 수(1.0 L)를 플라스크에 충전시킨 다음 질산 철(III) 구수화물(Fe(NO3)3·9H2O, 44.17 g, 109.34 mmol)을 충전시키고 혼합물을 용해될 때까지 교반하였다(용액 A). 아세토니트릴(1.0 L)을 2 L 환저 플라스크에 충전시킨 다음 I-09(14.3 g, 35.27 mmol) 및 Selectfluor®(38.73 g, 109 mmol)를 충전시키고 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다(용액 B). 22-25℃에서 교반하면서 용액 B를 용액 A에 충전시켰다. 등명한 황색 용액이 관찰되었으며 용액의 pH가 pH 2인 것으로 측정되었다. 반응물을 질소 버블링을 사용하여 30분 동안 탈기시키고 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 붕수소화나트륨(13.34 g, 353 mmol)을 고체로서 10-15분에 걸쳐 10회 분할 충전하였다. 혼합물을 -10℃에서 2h 동안 교반한 다음, 혼합물을 22-25℃로 가온시키고 HPLC에 의해 모니터링하면서 5h 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 진공 하에서 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 교반하고 온도를 25℃ 미만으로 유지시키면서 이 혼합물에 1N HCl(500 ㎖)을 가하고, 혼합물을 pH 2로 조절하였다. 용액을 에틸 아세테이트(4 x 500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 수(2 x 500 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 진공 하에서 농축시켜 조 생성물(13.5 g, 90%)을 제공하였다. 생성된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 0% 내지 70% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제시켜 I-12를 백색 발포성 고체(11.36 g, 76% 수율)로서 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다.
2-3급-부틸 3-(2-에틸부틸)(3S,4aS,8aR)-6-플루오로-6-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸]-데카하이드로이소퀴놀린-2,3-디카복실레이트(I-13)의 제조:
질소 유입구, 온도 탐침 및 냉각욕이 있는 3목의 2 L 플라스크를 준비하였다. 수(400 ㎖)를 플라스크에 충전시킨 다음 질산 철(III) 구수화물(Fe(NO3)3·9H2O, 34.2 g, 84.63 mmol)을 충전시키고 혼합물을 용해될 때까지 교반하였다(용액 A). 아세토니트릴(400 ㎖)을 1 L 환저 플라스크에 충전시킨 다음 I-10(12.6 g, 27.3 mmol) 및 Selectfluor®(30 g, 84.63 mmol)를 충전시키고 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다(용액 B). 22-25℃에서 교반하면서 용액 B를 용액 A에 충전시켰다. 등명한 황색 용액이 관찰되었으며 용액의 pH가 pH 2인 것으로 측정되었다. 반응물을 질소 버블링을 사용하여 30분 동안 탈기시키고 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 붕수소화나트륨(10.33 g, 273 mmol)을 고체로서 10-15분에 걸쳐 10회 분할 충전하였다. 혼합물을 -10℃에서 2h 동안 교반한 다음, 혼합물을 22-25℃로 가온시키고 HPLC에 의해 모니터링하면서 5h 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 진공 하에서 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 교반하고 온도를 25℃ 미만으로 유지시키면서 이 혼합물에 1N HCl(∼300 ㎖)을 가하고, 혼합물을 pH 2로 조절하였다. 용액을 에틸 아세테이트(3 x 350 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 수(400 ㎖) 및 염수(300 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 생성된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 0% 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제시켜 I-13을 백색 발포성 고체(8.03 g, 61% 수율)로서 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다.
규모 확대 배치: 질소 유입구, 온도 탐침 및 냉각욕이 있는 3목의 5 L 플라스크를 준비하였다. 수(1.5 L)를 플라스크에 충전시킨 다음 질산 철(III) 구수화물(Fe(NO3)3·9H2O, 72.3 g, 178.96 mmol)을 충전시키고 혼합물을 용해될 때까지 교반하였다(용액 A). 아세토니트릴(1.5 L)을 3 L 환저 플라스크에 충전시킨 다음 I-10(26.6 g, 57.9 mmol) 및 Selectfluor®(63.4 g, 178.96 mmol)를 충전시키고 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다(용액 B). 22-25℃에서 교반하면서 용액 B를 용액 A에 충전시켰다. 등명한 황색 용액이 관찰되었으며 용액의 pH가 pH 2인 것으로 측정되었다. 반응물을 질소 버블링을 사용하여 30분 동안 탈기시키고 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 붕수소화나트륨(21.8 g, 576.2 mmol)을 고체로서 10-15분에 걸쳐 10회 분할 충전하였다. 혼합물을 -10℃에서 2h 동안 교반한 다음, 혼합물을 22-25℃로 가온시키고 HPLC에 의해 모니터링하면서 5h 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 진공 하에서 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 교반하고 온도를 25℃ 미만으로 유지시키면서 이 혼합물에 1N HCl(∼640 ㎖)을 가하고, 혼합물을 pH 2로 조절하였다. 용액을 에틸 아세테이트(3 x 500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 수(500 ㎖) 및 염수(500 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 생성된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 0% 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제시켜 I-13을 백색 발포성 고체(21.7 g, 61% 수율)로서 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다.
(3S,4aS,8aR)-2-[(벤질옥시)카르보닐]-6-플루오로-6-[2-(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸]-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산(I-14)의 제조:
화합물 I-11(0.59 g, 1.28 mmol)을 9:1 에탄올-수(2.0 ㎖)에 용해시키고 2N NaOH(5.3 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응물을 수(50 ㎖)로 희석하고 MTBE(50 ㎖)로 추출하여 유기 불순물을 제거하였다. 수성층을 6N HCl로 pH ~2로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하고 염수(50 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 진공 하에서 농축시켜 조 생성물 I-14를 백색 고체(435 ㎎, 79% 수율)로서 제공하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다.
(3S,4aS,8aR)-2-[(3급-부톡시)카르보닐]-6-플루오로-6-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸]-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산(I-15)의 제조:
화합물 I-12(185 ㎎, 0.435 mmol)를 9:1 에탄올-수(1.0 ㎖)에 용해시키고 2N NaOH(2.5 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하였다. 반응물을 수(50 ㎖)로 희석하고 MTBE(50 ㎖)로 추출하여 유기 불순물을 제거하였다. 수성층을 6N HCl로 pH ~2로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하고 염수(50 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 진공 하에서 농축시켜 조 생성물(183 ㎎)을 제공하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(ISCO 구배 시스템 0% 내지 10% 메탄올-디클로로메탄 사용)에 의해 정제시켜 오일로서 I-15(143 ㎎, 83% 수율)를 제공하였다. 이 물질을 후속 단계에서 직접 사용하였다.
2-벤질 3-사이클로헥실 (3S,4aS,8aR)-6-플루오로-6-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸]-데카하이드로이소퀴놀린-2,3-디카복실레이트(I-16)의 제조:
화합물 I-14(51.5 ㎎, 0.12 mmol) 및 사이클로헥산올(14.4 ㎎, 0.144 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해시켰다. 디이소프로필카르보디이미드(20 ㎎, 0.16 mmol) 및 촉매 4-디메틸아미노피리딘(5 ㎎, 0.04 mmol)을 질소 분위기 하에서 혼합물에 가하고 반응물을 실온에서 16-18h 동안 교반하였다. 반응을 HPLC에 의해 모니터링하고, 완료 시 아세토니트릴(1 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 5-10분 동안 교반하였다. 고체 침전물을 소결된 유리-깔대기를 통한 여과에 의해 제거하고 고체를 아세토니트릴(5 ㎖)로 세척하였다. 여액을 진공 하에서 농축시키고 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제시켜 I-16을 무색 오일(40.4 ㎎, 66% 수율)로서 제공하였다.
2-벤질 3-옥틸 (3S,4aS,8aR)-6-플루오로-6-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸]-데카하이드로이소퀴놀린-2,3-디카복실레이트(I-17)의 제조:
화합물 I-14(54.8 ㎎, 0.127 mmol) 및 1-옥탄올(20 ㎎, 0.153 mmol)을 디클로로메탄(1.0 ㎖)에 용해시켰다. 디사이클로헥실카보디이미드(35 ㎎, 0.168 mmol) 및 촉매 4-디메틸아미노피리딘(5 ㎎, 0.037 mmol)을 질소 분위기 하에서 혼합물에 가하고 반응물을 실온에서 16-18h 동안 교반하였다. 반응을 HPLC에 의해 모니터링하고, 완료 시 소결 유리-깔때기를 통해 여과하여 고체 침전물을 제거하고 고체를 아세토니트릴(5 ㎖)로 세척하였다. 여액을 진공 하에서 농축시키고 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제시켜 I-17을 무색 오일(40.2 ㎎, 58% 수율)로서 제공하였다.
플루오르화된 에스테르 아민 전구약물 XI의 합성:
에틸 (3S,4aS,6S,8aR)-6-플루오로-6-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸]-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트(3)의 제조:
화합물 I-12(4.14 g, 9.73 mmol)를 7:1 디옥산-아니솔(57 ㎖, 0.17M)에 용해시키고 디옥산(10 eq, 24 ㎖) 중의 4N HCl로 처리하였다. 실온에서 1h 후, 반응이 완료되지 않았음을 HPLC에 의해 확인하였다. 추가적인 4N HCl(5 eq, 12 ㎖)을 가하고 실온에서 계속 교반하였다. 1h 후, HPLC는 반응이 완료되지 않았음을 나타내었으며, 따라서 4N HCl(5 eq, 12 ㎖)을 더 가하였다. 30분 후, HPLC는 다시 불완전한 반응을 보였고 따라서 4N HCl(2 eq, 5 ㎖)을 더 가하였다. 반응은 4h 후에 완료되었다. 과잉의 HCl 용액을 퍼징하기 위해 질소 기체를 반응물에 버블링시킨 다음, 용매를 진공 하에서 부피의 절반으로 부분적으로 증발시켰다. 헥산을 첨가하여 HCl 염을 침전시키고 상등액을 버렸다. 잔사를 디옥산(2 ㎖)으로 습성화하고, 헥산(2 ㎖)을 첨가하여 목적하는 생성물의 HCl 염을 완전히 침전시켰다. 잔사를 진공 하에서 건조시켜 조 생성물 3(3.48 g, 99.3% 수율)을 플루오르화된 부분입체이성질체성 이성질체의 혼합물로서 제공하였다. 잔사를 SFC 크로마토그래피(분석학적 SFC 방법 - 컬럼: 4.6 x 100 ㎜ 크로메가본드 에틸 피리딘(Chromegabond Ethyl Pyridine)(ES Industries, West Berlin, NJ); 용매 A: CO2, 용매 B: 0.1% 트리에틸아민이 있는 메탄올; 구배 방법: 4분 동안 5%-65% B, 1분 동안 65% B에서 유지 및 4 ㎖/분에서 초기 조건으로 복귀; 시스템 압력: 125 바, 컬럼 온도: 40℃, 샘플 희석액: 메탄올, 체류 시간(3): 2.07분; 체류 시간(C6-F-이성질체): 1.06분. 예비 SFC 방법 - 컬럼: 3.0 x 25.0 ㎝ 2-에틸피리딘(Princeton Chromatography Inc., Princeton, NJ); 용매 A: CO2, 용매 B: 0.5% 트리에틸아민이 있는 메탄올; 등용매 방법: 100 g/분에서 25% 용매 B; 시스템 압력: 100 바, 컬럼 온도: 25℃, 샘플 희석액: 0.5% 트리에틸아민이 있는 메탄올)에 의해 정제시켜 3을 반고체(414 ㎎, 96.2% 이성질체 순도)로서 제공하였다. 물질을 길슨(Gilson) 역상 크로마토그래피(0.1% TFA가 있는 5% 내지 50% 아세토니트릴 - 0.1% TFA가 있는 수 및 이어서 5% 내지 95% 아세토니트릴 - 수)를 통해 추가로 정제시켜 시험용의 순수한 화합물을 제공하였다.
2-에틸부틸 (3S,4aS,6S,8aR)-6-플루오로-6-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸]-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트(4)의 제조:
무수 THF(15 ㎖) 중의 I-13(2.2 g, 4.57 mmol) 용액에 교반하면서 실온에서 디옥산 중의 4N HCl(11.4 ㎖, 45.7 mmol)을 가하였다. 실온에서 4h 동안 교반한 후, HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 질소 기체를 반응 혼합물에 버블링하여 과잉의 HCl을 퍼징하고 용매를 진공 하에서 절반의 부피로 부분적으로 증발시켰다. 혼합물을 1:1 MTBE-헵탄(15 ㎖)으로 희석하여 유성 층을 분리하고 이를 습성화하고 상등액을 버렸다. 유성 잔사를 1:1 MTBE-헵탄(15 ㎖)으로 다시 습성화하여 친지성 불순물을 추가로 제거하고 상등액을 버렸다. 유성 잔사를 진공 하에 두어 잔류 용매를 제거하고 조 생성물을 백색 고체 및 플루오르화된 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하고 이를 고 진공 하에서 추가로 항량(조 물질 1.6g, 수율 84%) 건조시켰다. 잔사를 SFC 크로마토그래피(분석학적 SFC 방법 - 컬럼: 4.6 x 100 ㎜ 키랄팩 IC SFC(Chiral Technologies, West Chester, PA); 용매 A: CO2, 용매 B: 0.1% 트리에틸아민이 있는 에탄올; 구배 방법: 4분 동안 4 ㎖/분으로 5%-65% B; 시스템 압력: 125 바, 컬럼 온도: 40℃, 샘플 희석액: 에탄올; SFC 체류 시간(4): 3.40분; 예비 SFC 방법 - 컬럼: 2.1 x 25.0 ㎝ 키랄팩 IC(Chiral Technologies, West Chester, PA); 용매 A: CO2, 용매 B: 0.25% 트리에틸아민이 있는 에탄올; 등용매 방법: 70 g/분으로 40% 용매 B; 시스템 압력: 100 바, 컬럼 온도: 25℃, 샘플 희석액: 0.25% 트리에틸아민이 있는 에탄올)에 의해 정제시켜 4를 농후한 무색 오일(96.9% 이성질체 순도)로서 제공하였다. 물질을 길슨 역상 크로마토그래피(0.1% TFA가 있는 15% 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1% TFA가 있는 수 및 이어서 10% 내지 98% 아세토니트릴 - 수)를 통해 추가로 정제시켜 시험용의 순수한 화합물을 제공하였다.
규모 확대 배치: 무수 THF(15 ㎖) 중의 I-13(21.7 g, 45.06 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4N HCl(112.5 ㎖, 450.0 mmol)을 실온에서 교반하면서 가하였다. 실온에서 4h 동안 교반한 후, HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 질소 기체를 반응 혼합물에 버블링하여 과잉의 HCl을 퍼징하고 용매를 진공 하에서 절반의 부피로 부분적으로 증발시켰다. 혼합물을 1:1 MTBE-헵탄(150 ㎖)으로 희석하여 유성 층을 분리하고 이를 습성화하고 상등액을 버렸다. 유성 잔사를 1:1 MTBE-헵탄(150 ㎖)으로 다시 습성화하여 친지성 불순물을 추가로 제거하고 상등액을 버렸다. 유성 잔사를 진공 하에 두어 잔류 용매를 제거하고 조 생성물을 백색 고체 및 플루오르화된 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하고 이를 고진공 하에서 추가로 항량(조 물질 14g, 수율 75%) 건조시켰다. 잔사를 SFC 크로마토그래피(분석학적 SFC 방법 - 컬럼: 4.6 x 100 ㎜ 키랄팩 IC SFC(Chiral Technologies, West Chester, PA), 용매 A: CO2, 용매 B: 0.1% 수산화 암모늄이 있는 에탄올, 구배 방법: 4 ㎖/분으로 4분에 걸쳐 5%-65% 용매 B; 시스템 압력: 125 바, 컬럼 온도: 40℃; 샘플 희석액: 에탄올, SFC 체류 시간(4): 2.90분; 예비 SFC 방법 1 - 컬럼: 2.1 x 25.0 ㎝ 키랄팩 IC(Chiral Technologies, West Chester, PA); 용매 A: CO2, 용매 B: 0.25% 수산화암모늄이 있는 에탄올; 등용매 방법: 70 g/분으로 35% 용매 B; 시스템 압력: 100 바; 컬럼 온도: 25℃; 샘플 희석액: 0.25% 수산화암모늄이 있는 에탄올; 예비 SFC 방법 2 - 컬럼: 2.0 x 25.0 ㎝ PVA-Sil(YMC, Allentown, PA); 용매 A: CO2, 용매 B: 0.25% 수산화암모늄이 있는 에탄올; 등용매 방법: 80 g/분으로 50% 용매 B; 시스템 압력: 100 바; 컬럼 온도: 25℃; 샘플 희석액: 0.25% 수산화암모늄이 있는 에탄올)에 의해 정제시켰다. 이어서 목적하는 부분입체이성질체 분획을 역상 크로마토그래피(컬럼: 19 x 50 ㎜ XBridge OBD Prep C18 5 ㎛, 2분 동안 5% 아세토니트릴 및 0.1% 수산화암모늄이 있는 95% 수 및 이어서 3분 동안 5% 내지 95% 아세토니트릴 - 0.1% 수산화암모늄이 있는 수; 유량: 25 ㎖/분, 컬럼 온도: 40℃; 샘플 희석액: 2:1:1 에탄올:아세토니트릴:수)를 통해 추가로 정제시켰다. 목적하는 분획을 35℃에서 회전 증발을 통해 농축시켰다. 건조된 물질을 1:1 아세토니트릴:수로 재구성하고 용액을 회전 증발을 통해 농축시켜 아세토니트릴을 제거한 다음 동결 및 동결건조시켜 4를 백색 고체(2.42 g, 90% 순도, 97.8% ee)로서 제공하였다.
2-에틸부틸 (3S,4aS,6R,8aR)-6-플루오로-6-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸]-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트(5)의 제조:
화합물 4를 제공하기 위한 SFC 크로마토그래피는 또한 C6-F-이성질체 5(SFC 체류 시간: 3.04분)를 농후한 무색 오일(97.9% 이성질체 순도)로서 제공하였다. 물질을 길슨 역상 크로마토그래피(0.1% TFA가 있는 15% 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1% TFA가 있는 수 및 이어서 10% 내지 98% 아세토니트릴 - 수)를 통해 추가로 정제하여 시험용의 순수한 화합물을 제공하였다.
사이클로헥실 (3S,4aS,6S,8aR)-6-플루오로-6-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸]-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트(6)의 제조:
화합물 I-16(100 ㎎, 0.2 mmol)을 THF(20 ㎖)에 용해시키고 10% Pd/C(100 ㎎)를 가하였다. 이 혼합물을 3회의 수소 퍼지 주기(진공, 방출 및 수소를 사용하여 52psi로 가압)에 의해 탈기시켰다. 혼합물을 수소 하에서 밤새 교반한 다음 HPLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, THF(20 ㎖)로 세척하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 THF(20 ㎖)에 용해시키고 신선한 10% Pd/C(100 ㎎) 촉매를 가한 다음, 이전과 같이 수소 퍼지 주기를 수행하였다. 혼합물을 수소 하에서 밤새 교반하고 HPLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, THF(100 ㎖)로 세척하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 길슨 역상 크로마토그래피(0.1% TFA가 있는 20% 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1% TFA가 있는 수)를 통해 정제시켜 TFA 염으로서 6(17.0 ㎎, 2차 피크) 및 C6-F-이성질체 TFA 염(21.7 ㎎, 첫 번째 피크)을 제공하였다. 목적하는 이성질체를 길슨 역상 크로마토그래피(10%에서 98% 아세토니트릴 - 수)를 통해 추가로 정제시켜 시험용의 순수한 화합물 6을 제공하였다.
옥틸 (3S,4aS,6S,8aR)-6-플루오로-6-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸]-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트(7)의 제조:
화합물 I-17(40 ㎎, 0.074 mmol)을 THF(10 ㎖)에 용해시키고 10% Pd/C(100 ㎎)를 가하였다. 이 혼합물을 3회의 수소 퍼지 주기(진공, 방출 및 수소를 사용하여 52 psi로 가압)에 의해 탈기시켰다. 혼합물을 수소 하에서 밤새 교반한 다음 HPLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, THF(20 ㎖)로 세척하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 THF(20 ㎖)에 용해시키고 신선한 10% Pd/C(100 ㎎) 촉매를 가한 다음, 이전과 같이 수소 퍼지 주기를 수행하였다. 혼합물을 수소 하에서 밤새 교반하고 HPLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, THF(100 ㎖)로 세척하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 길슨(0.1% TFA가 있는 30% 내지 60% 아세토니트릴 - 0.1% TFA가 있는 수)을 통해 정제시켜 TFA 염으로서 7(2.9 ㎎, 두 번째 피크) 및 C6-F-이성질체 TFA 염(4.5 ㎎, 첫 번째 피크)을 제공하였다.
상기 프로토콜을 사용하여, 추가적인 케톤 카바메이트 에스테르 IV를 제조하고 이어서 테트라졸 비티히 VIII과 반응시키고, 플루오르화하고, 탈보호시켜 표 1에 나타낸 바와 같은 신규의 플루오르화된 에스테르 아민 전구약물(XI)을 생성시킬 수 있다.
[표 1]
플루오르화된 에스테르 아민 전구약물(XI).
플루오르화된 데카하이드로이소퀴놀린 아미노산 XII의 합성
(3S,4aS,6S,8aR)-6-플루오로-6-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸]-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산(1)의 제조:
수(2 ㎖) 중의 화합물 3(1.29 g, 3.97 mmol) 용액에 2N NaOH(9 ㎖, 16.9 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 가하였다. 용액을 실온에서 12h 동안 교반한 다음 1N HCl(18.5 ㎖)로 급냉시켜 pH를 pH 2-3으로 조절하였다. 화합물을 수지 캣치-앤-릴리스(catch-and-release), Dowex 50WX8 200-400 메쉬 수지(Sigma-Aldrich, 1.7 eq/습윤 ㎖, 14 ㎖)로 정제하고, 거친 다공성의 소결된 유리 깔때기에서 pH가 중성이 될 때까지 수 세척하였다. 수지(5 ㎖)를 화합물 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 신선한 수지(9 ㎖)를 거친 프릿이 있는 컬럼에 넣고 혼합물을 상기 컬럼(모든 수지 포함)으로 서서히 옮겼다. 수지 컬럼의 상부를 면으로 덮어 층이 방해되는 것을 방지하였다. 용액을 천천히 용출시킨 후 수지를 수(3 x 30 ㎖)로 세척하여 염을 제거하고, 1:1 THF:수(3 x 30 ㎖)로 유기 불순물을 제거하고, 수(2 x 30 ㎖), 이어서 6% 수산화암모늄(300 ㎖)을 사용하여 목적하는 화합물을 방출시켰다. 분획을 수집하고 역상 TLC 플레이트(10% 아세토니트릴-수)에서 닌하이드린 염색을 사용하여 목적하는 화합물을 검출하였다. 목적하는 분획을 합하고 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 수에 용해시키고 동결건조시켜 백색 고체로서 1(1.02 g, 86% 수율)을 제공하였다.
(3S,4aS,6R,8aR)-6-플루오로-6-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸]-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산(2)의 제조:
화합물 1을 제조하기 위해 유사한 프로토콜을 사용하여, C6-F-이성질체 화합물 5를 NaOH로 가수분해시키고 수지 캣치-앤-릴리스로 정제시켜 2를 제공하였다.
III. 시험관내 생물학 및 생체내 약리학 물질, 방법 및 실험 데이터 섹션
본 개시내용은 물질(분자)의 화학적 조성물에 관한 것이며 AMPA 수용체(AMPAR) 길항물질 또는 이러한 분자의 전구약물로서 상기 분자의 생물학적 및 약리학적 활성을 특징으로 한다. 본 개시내용은 또한 통증, 경련, 발작, 뇌전증, 및 중첩경련의 치료를 위한 용도를 개시한다.
추가로 AMPA 수용체 또는 NMDA 수용체(또한 이온성 글루타메이트-개폐 이온 채널이라고도 함)의 길항물질로서의 화합물의 생물학적 활성을, 래트의 뇌 전두엽 피질 절편에서 피라미드 뉴런의 생체외 기능적 전기생리학적 분석을 사용하여 수행하였다. 시험 화합물 cf. 참조 화합물의 효과를, 래트 뇌 절편 전두엽 피질(V층) 피라미드 뉴런을 사용하여 각각 s-AMPA-유도 전류 또는 NMDA-유도 전류의 전체 세포 패치-클램프 전기생리학 기록에 의해 연구하였다.
뇌 절편 준비 프로토콜.
수컷 스프래그 덜리 래트를 Charles River Laboratories(Wilmington, Massachusetts USA)에 의해 공급받고, 12시간 명/암 주기로 사료(Teklad Global Soy Protein, Cat. No. T.2920X10, Envigo, Indianapolis, IN, USA) 및 물에 자유롭게 접근하게 하면서 온도(20.5-23.5℃) 및 습도(30-80%) 제어 환경 내에서 케이지당 4마리씩 수용하였다. 4-6주령의 래트를 이소플루오란[(1-클로로-2,2,2-트리플루오로에틸 디플루오로메틸 에테르)(Baxter Healthcare Corp, Deerfield, Illinois, USA에서 공급)]을 사용하여 말기 마취하고 참수시켰다. 뇌를 제거하고 비브라톰(Vibratome) 마이크로톰을 사용하여 300 ㎛ 두께의 관상 전두엽 피질(PFC) 또는 시상 해마 절편을 절단하였다. 뇌를 제거한 후 및 절단하는 동안 내내, 조직을 빙냉 수성 뇌척수액(aCSF)에 담갔다. 일단 절편이 절단되었으면, 이를 aCSF가 들어 있는 비이커로 옮겨 최소 1시간 동안 실온에 둔 후에 전기생리학적 기록을 시작하였다. 이 기간 후, 개별 절편을 실험 프로토콜을 시작하기 전에 4-6 ㎖/분의 속도로 aCSF로 지속적으로 관류되는 기록 챔버로 옮겼다. aCSF 조성(mM): NaCl, 127; KCl, 1.9; KH2PO4, 1.2; CaCl2, 2.4; MgCl2, 1.3; NaHCO3, 26; D-글루코스, 10; 95% 산소 기체 - 5% CO2 기체로 평형화된 수 중에서(시약 공급처는 하기에 나열되었다). NMDA 전류를 조사하는 실험에는 10 μM 글리신(시약 공급처는 하기에 나열되었다)이 보충된 aCSF가 있었다. 모든 실험을 연구 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC)의 승인을 받아 프로토콜에 따라 수행하였다.
전기생리학 연구를 위한 시약.
Fisher Scientific(Fairlawn, New Jersey, USA) 공급된 NaCl 제품 # S271; KCl 제품 # P330; CaCl2 제품 # C79; MgCl2 제품 # M33; D-글루코스 제품 # D16; HEPES 제품 # BP310; 슈크로스 제품 # S5, 및 NaHCO3, 제품 # S233. Millipore-Sigma(St. Louis, Missouri, USA) 공급된 Mg-ATP 제품 # A9187; CsCl 제품 # C3032; EGTA-Na 제품 # E4378; GTP 제품 # G8877; 글리신 제품 # G7126; KOH 제품 # 417661; 및 칼륨 D-글루코네이트 제품 # G4500. EMD Chemicals(Gibbstown, New Jersey, USA) 공급된 KH2PO4 제품 # PX1565. Tocris and BioTechne(Bristol, United Kingdom and Minneapolis, Minnesota USA) 공급된 (S)-알파-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산, s-AMPA, 제품 # 0254; 및 공급된 N-메틸-D-아스파트산, NMDA, 제품 # 0114. Thermo Scientific(Rockford, Illinois USA) 공급된 DMSO 제품 # 20688.
래트의 전두엽 피질로부터 뇌 절편의 피라미드 뉴런에서의 s-AMPA 또는 NMDA 유도 전류의 전기생리학적 기록.
전체 세포 패치-클램프 기록을 패치-클램프 기법의 '시각화' 버전을 사용하여 실온에서 V층 전두엽 피질 피라미드 뉴런에서 수행하였다. 뉴런을 40X LUMPlanFl 수침 대물렌즈(Olympus, Richmond Hill, Ontario, Canada)가 장착된 BX51 직립 현미경을 사용하여 시각화하였다. 현미경을 C2400 CCD 카메라(Hamamatsu Bridgewater, NJ, USA)에 연결하였으며 이미지를 VM 5516 B/W 모니터(Sanyo, Moriguchi, Osaka Prefecture, Japan)에서 관찰하였다. 전기생리학적 기록을 디지데이터(Digidata) 1440a(Molecular Devices, Sunnyvale, California, USA)에서 디지털화된 아날로그 신호와 함께 멀티클램프(Multiclamp) 700B 패치 클램프 증폭기(Molecular Devices, Sunnyvale, California, USA)를 사용하여 획득하였다. 패치 피펫을 GC150TF-10 얇은-벽의 보로실리케이트 유리(Harvard Apparatus, Saint-Laurent, Quebec, Canada)(세포내 용액으로 충전시 3 내지 8 MΩ의 저항을 갖는다)로부터 P-87 플래밍/브라운(Flaming/Brown) 마이크로피펫 풀러(Sutter, Novato, CA, USA)를 사용하여 잡아당겼다.
PFC 뉴런 기록에 사용된 세포내 용액은 하기의 조성(mM)을 가졌다: 칼륨 D-글루코네이트, 140; KCl, 10; EGTA-Na, 1; HEPES, 10; Mg-ATP, 4, 0.3GTP; 이때 pH 및 삼투압 농도는 모든 세포내 용액(시약 공급처는 상기에 나열되었다)에서 각각 수산화칼륨 및 슈크로스로 보상되었다.
모든 시험 화합물 실험을 전체 세포 패치-클램프 기법의 전압-클램프 기록 배열에서 수행하였으며 모든 기록을 -60mV의 유지 전위에서 수행하였다. 기록을 Axon pClamp 소프트웨어(Molecular Devices, Sunnyvale, California, USA)를 실행하는 델(Dell) 퍼스털 컴퓨터(PC)에서 모니터링하고 10 kHz에서 디지털화하였다.
뇌 절편 뉴런에서 화합물의 AMPA 수용체 생물학적 활성 분석.
s-AMPA 유도 전류에 대한 길항물질 효과를 측정하기 위해 전체 세포 패치 클램프 전기생리학 실험에서 화합물을 시험하였다. 이들 실험은 V층 래트 뇌 절편 전두엽 피질 피라미드 뉴런에서 20 μM s-AMPA 유발 전류에 대한 각 시험-화합물의 단일 농도의 효과를 조사하였다. 1 μM 및 10 μM 농도 모두의 화합물 1 및 1 μM 농도의 화합물 2를 각각, aCSF 저장소로부터의 주 관류 라인과 직렬로 배열된 50 ㎖ 주사기의 욕조 관류에 의한 뇌 절편에 대해 서로 상이한 실험으로 시험하였다. 20 μM s-AMPA를, 기록된 뉴런의 200 ㎛ 내에 위치한 미세전극에 직접 연결된 NPI PDES-02DX(npi Electronic GmbH, Tamm, Germany) 공기압 피코펌프를 사용하여 1-2분마다 100-1000 ms 동안 가압-방출시켰다. 각 프로토콜을 3회 반복하였다. 시험 화합물을 10 μM로 처음 적용했을 때 피크 전류가 70% 이상까지 감소한 경우, 이 10 μM 화합물 농도에서 단일 실험을 수행하였다. 이 경우 화합물의 단일 10 μM 시험에 이어서 1 μM 농도의 화합물을 3회 시험하였다.
뇌 절편 뉴런에서 화합물의 NMDA 수용체 생물학적 활성 분석.
화합물을 NMDA 유도 전류에 대한 길항물질 효과를 측정하기 위해 전체 세포 패치 클램프 전기생리학 실험으로 시험한다. NMDA 유도 전류 실험은 V층 래트 뇌 절편 전두엽 피질 피라미드 뉴런에서 50 μM NMDA 유발 전류에 대한 각 시험 화합물의 단일 농도의 효과를 조사하였다. 30 μM 농도의 화합물 1을 aCSF 저장소로부터의 주 관류 라인과 직렬로 배열된 50 ㎖ 주사기의 욕조 관류에 의해 상기 절편에 투여하였다. 50 μM NMDA를, 기록된 뉴런의 200 ㎛ 내에 위치한 미세전극에 직접 연결된 NPI PDES-02DX(npi Electronic GmbH, Tamm, Germany) 공기압 피코펌프를 사용하여 1-2분마다 100-1000 ms 동안 가압-방출시켰다. 화합물 1을 세 가지 실험에서 30 μM 농도로 시험하였다. 시험 화합물 또는 참조 화합물 또는 유도인자 s-AMPA 또는 유도인자 NMDA 제형. 시험 화합물(Sea Pharmaceuticals LLC, Cambridge Massachusetts USA)을 100% DMSO 용매(용매 공급처는 상기에 나열됨) 중의 10 mM 또는 30 mM 모액으로서 제조하였다. 전류 유도인자, s-AMPA 또는 NMDA를 aCSF에서 각각 20 μM 또는 50 μM 모액으로서 제조하였다. 시험 화합물 모액을, 사용 직전에 적합한 외부 기록 용액에서 최종 표시된 시험 농도로 희석하였다. 모든 화합물을 사용하기 전에 -20℃에서 보관하였다.
참조 화합물 시험.
테잠파넬을 참조 화합물로서 s-AMPA 전기생리학적 분석에서 30 μM, 10 μM, 3 μM, 1 μM, 0.3 μM 및 0.1 μM 농도로 시험하였다. 이 화합물은 20 μM s-AMPA에 대해 래트 뇌 절편 PFC 피라미드 뉴런의 피크 진폭 반응의 농도-의존적인 억제를 보였다(신호의 50%가 억제되는 IC50 농도가 래트 뇌 피질 피라미드 뉴런에서 s-AMPA 유도 전류에서 481 +/- 84 nM에서 관찰되었다, n = 농도당 4 내지 5회 실험).
테잠파넬을 NMDA 전기생리학적 분석에서 30 μM 농도로 시험하였다.
이 농도에서 테잠파넬은 래트 뇌 피질 피라미드 뉴런에서 50 μM NMDA 유도 전류에 대한 래트 뇌 절편 PFC 피라미드 뉴런의 피크 진폭 반응의 부분적인 억제(40% +/- 2%, n = 4 실험)를 보여준다.
전기생리학 실험의 데이터 및 통계 분석.
모든 데이터를, pClamp Clampex 획득 소프트웨어를 사용하여 샘플링하였으며, 이때 모든 오프라인 분석은 Clampfit(MDS Analytical Technologies)를 사용하여 수행되었다. 데이터 편집 및 도면 구성을 Excel(Microsoft)을 사용하여 수행하였다. 듄네트(Dunnett)의 사후 검정 비교를 통한 반복된 일원 분산 측정 분석(ANOVA, Prism, Graphpad)을 통계 분석에 사용하였다.
[표 2]
화합물 # 1 및 화합물 # 2에 대한 시험관내 생물학 데이터의 요약.
NT = 시험되지 않음. SEM = 평균의 표준 오차. n = 실험 수
생체내 설치류 뇌전증 또는 발작 모델 및 생체내 설치류 통증 모델을 포함한, 설치류 치료 후 화합물의 생체내 약리학.
동물 투여를 위한 화합물 제형 및 제조:
시험 화합물의 용량 현탁액 또는 용액을 (i) 수성 메틸셀룰로스 중의 DMSO(DMC라고 함) 또는 (ii) pH-조절된 염수(SPHA라고 함) 중 하나에 명시된 바와 같이 제형화하였다. DMC 제형의 경우 시험 화합물 3, 4 또는 6을 DMSO에 용해시키고 0.5% 메틸셀룰로스(최대 3% DMSO 최종 농도 함유)로 희석하였다. 0.5% 메틸셀룰로스(0.5% MC, Sigma, 카탈로그 M-0430, St. Louis, Missouri)를 제조사의 설명에 따라 수 중에서 제조하였다. 화합물의 DMC 혼합물을 와류 교반에 의해 균질화하고, 시험 화합물 혼합물이 균질한 현탁액이 되거나 완전히 용해될 때까지 가열된 플레이트(~40℃) 상에서 교반하였다. SPHA 제형은 더 높은 수용성 화합물 또는 염인 일부 시험 품목에 사용되었다. SPHA 제형의 경우 화합물 분말을 생리식염수(0.9% NaCl)에 직접 혼합한 다음 0.1N 또는 1N 수산화나트륨 용액을 pH 9에서 pH 9.5로 조심스럽게 가하고 샘플을 와류로 교반하고 완전히 용해될 때까지(최대 15분) 대략 40℃에서 가열하였다. 이어서 0.1N 또는 1N 염산 용액을 조심스럽게 가하여 pH를 pH 7.1에서 pH 7.3으로 조절하였다. 대안적으로 수 중 0.5% 메틸셀룰로스 용액을 생리식염수로 대체할 수 있다. 비히클 용액을 화합물이 존재하지 않는 동일한 프로토콜을 사용하여 제조하였다. 투여 혼합물을 투여 전에 실온으로 평형화되도록 하였다. 투여 혼합물을 시험 당일에 신선하게 제조하고 3시간 이내에 사용하였다. 모든 투여 용액 또는 투여 현탁액을 투여 전에 철저히 혼합하였다.
화합물 # 1을 SPHA 중에서 제형화하였다. 다른 카복실산 이성질체 및 이들의 염을 유사하게 제형화할 수 있다. 레베티라세탐(TCI America, Portland Oregon) 투여 용액을 수 중 0.5% 메틸셀룰로스(MC) 중에서 제조하였다.
화합물을 상기에 제시된 것에 제한되지 않는 대안적인 비히클 제형으로 제형화할 수 있다.
설치류 발작 모델(마우스 또는 래트)에서의 동물 취급 프로토콜 및 화합물 또는 비히클 투여.
다 자란 수컷 카워드 팜스(Carworth Farms)(CF-1) 마우스(25-35 g) 또는 어린 수컷 스프래그 덜리(SD) 래트(100-150g)를 Charles River Laboratories Inc(Wilmington Massachusetts USA)에서 구입하였다. CF1 마우스는 일반적으로 6 Hz 정신운동(psychomotor) 발작 모델(하기 섹션에 기재된 6 Hz 모델)에 사용되었지만 마우스에서 수행된 경우 최대 전기충격 발작(MES) 모델에도 사용될 수 있다(하기 섹션에 기재된 최대 전기충격 발작 모델). SD 래트는 전형적으로 MES 모델에 사용되었지만 래트에서 수행된 경우 6Hz 정신운동 모델에도 또한 사용될 수 있다. 동물은 시험 기간을 제외하고 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있었다. 공급처 실험실에서 생체 내 약리학 시험 실험실로 배송된 후, 동물은 시험 전에 수용 조건에 적응할 수 있는 충분한 시간이 허용되었다. 동물을 습도, 환기 및 조명(12시간 명 및 12시간 암)이 조절되는 방의 플라스틱 케이지에 수용하였다. 동물은 "실험실 동물 관리 및 사용 지침"(National Research Council)의 권장 사항과 연구 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC)에서 설정한 지침에 따라 수용 및 사육되었다. 동물 실험을 동물 연구: 생체내 실험 보고(ARRIVE) 지침(UK)과 일치하는 방식으로 수행하였으며 IACUC의 승인을 받았다. 시험 화합물 또는 각각의 비히클(위약)을 최적의 유체 부피 대 체액 비를 사용하여 투여하였다. 시험 화합물, 참조 화합물 또는 비히클의 용액 또는 현탁액을 달리 명시되지 않는 한 피하(s.c.) 주사, 복강내(i.p.) 주사 또는 경구 위관영양법(p.o.)에 의해 0.01 ㎖/g 체중(마우스) 또는 0.004 ㎖/g 체중(래트)의 분량으로 마우스 또는 래트에게 투여하였다. 참조 약물 레베티라세탐 또는 비히클을 복강내(i.p.) 주사에 의해 투여하였다.
설치류의 6 헤르츠(6 Hz) 정신운동 발작 모델에 대한 문헌 설명 및 생체 내 약리학적 검증.
제임스 박사(Dr. James E.P. Toman)는 1951년에 6 Hz 정신운동 발작 모델을 처음으로 기재하였다. 6 Hz 정신운동 발작 모델은 1953년 약리학자 루이스 에스 굿맨(Louis S. Goodman)에 의해 임상적으로 사용되는 항경련제(AED)를 사용하여 마우스에서 광범위하게 특성화되고 약리학적으로 검증되었는데, 굿맨은 임상적으로 사용되는 특정 AED는 마우스의 6Hz 모델 대 마우스의 MES 모델(하기 또 다른 섹션에 기재됨)에서 효과가 없었고 페니토인과 같은 특정 AED에 의한 치료에 내성이 있음을 보였다. 마우스의 6 Hz 정신운동 발작 모델은 2001년 에이치 스티븐 화이트(H. Steven White)와 해롤드 에이치 울프(Harold H. Wolf)가 약리학적으로 여러 종류의 AED를 비교하기 전까지 50년 동안 거의 사용되지 않았다. Toman JE 1951. Neurology 1:444-460. Brown WC et al. 1953. J Pharmacol Exp Ther 107:273-283. Barton ME et al. 2001. Epilepsy Res 47:217-227. Metcalf CS et al. 2017a. Epilepsia 58:484-493. Metcalf CS. 2017b. Epilepsia 58:1073-1084.
항-발작 활성에 대한 화합물의 6 Hz 정신운동 발작 시험.
마우스에게 각막 전극 배치 전에 각 눈의 각막에 국소 마취제를 제공한다. 각막 전극을 통한 전기 자극을 사용하여 마우스(대개는 그룹당 8마리 동물)에서 6Hz 정신운동 발작을 유도하였다(문헌[Barton ME et al 2001. Epilepsy Res 47:217-227]에 기재된 바와 같이 그래스(Grass) 48 자극 장비를 사용하여 0.2 밀리초 직사각형 펄스, 22 mA에서 3초 지속, 6 Hz). 전기 자극을 위한 각막 전극 배치 전에 식염수(Sigma) 중의 0.5% 테트라카인 방울을 각 눈에 적용하였다. 6 Hz 모델의 전기적 자극으로 인해 발생하는 발작 및 행동에는 작은 간대 발작 단계에 이어서 기절, 앞다리 간대, 코털 떨림 및 꼬리 경직(Straub-tail)을 포함한 정형화된 자율 행동이 포함된다. 자극 후 1분의 기간 동안 약리학자가 이러한 행동에 대해 동물을 관찰하였다. 이러한 행동 중 하나라도 관찰되면 동물은 발작을 나타낸 것으로 간주되었다. 이러한 행동을 나타내지 않는 동물은 발작으로부터 "보호"된 것으로 간주되었다. 이는 시험 항목 또는 참조 항-뇌전증 약물의 생체내 약리학적 활성에 대한 스크리닝 역할을 하며 하기의 여러 간행물에 나타낸 바와 같이 항-발작 활성을 정의한다: Barton ME et al. 2001. Epilepsy Res. 47:217-227; Barton ME et al. 2003 Epilepsy Res. 56:17-26; Brown WC et al. 1953. J Pharmacol Exp Ther 107:273-283. Metcalf CS et al. 2017a. Epilepsia 58:484-493.; Metcalf CS et al. 2017c. Epilepsia 58:239-246.
달리 명시되지 않는 한 마우스 또는 래트의 전처리 시간은 피하 또는 복강내 경로에 의해 투여되는 각 비히클, 화합물 1, 3, 4, 6 또는 다른 화합물에 대해 전형적으로 0.5시간이었다(다른 시간이 명시되지 않는 한). 다른 시간이 명시되지 않는 한 경구 경로에 의해 투여되는 화합물 3, 4, 6 또는 다른 화합물에 대해 1시간의 전처리 시간이 사용되었다. 시험 화합물 또는 각각의 비히클을 일부의 경우 명시된 바와 같이 다른 전처리 시간에 시험하였다. 중간 유효 용량(ED50) 및 95% 신뢰도 구간(CI)을 프리즘(Prism)(Graphpad software)을 사용하여 계산하였다.
설치류 6 Hz 정신운동 발작 모델에 대한 참고문헌.
설치류의 항-경련제, 항-발작 및 항-간질 활성에 대해 분자를 시험하기 위한 MES(최대 전기충격 발작) 모델에 대한 문헌 설명.
약리학자 루이스 에스 굿맨은 1950년대 - 1970년대에 항-간질제(AED)와 비교된 실험적인 항-경련제, 항-발작제, 항-간질제의 치료 연구에서 MES 모델 생체 내 약리학을 광범위하게 특성화하였다. 이후 에이치 스티브 화이트와 해롤드 에이치의 연구는 항-간질 화합물의 약리학적 특성화를 위한 MES 발작 모델의 사용을 더욱 확장시켰다.
임상적으로 사용되는 여러 항-간질제의 MES 모델 물질, 방법 및 검증은 문헌[Swinyard EA, et al. 1952. J Pharmacol Exp Ther 106:319-330]에 기재되어 있다. MES 모델에 대한 굿맨의 방법은 문헌[Woodbury LA, Davenport VD. 1952. Arch Int Pharmacodyn Ther 92:97-107]에 기재된 전기 자극 장비 및 전극을 사용하였다. MES 동물 모델 및 이러한 유형의 MES 장비는 지난 수십 년 동안 미국 국립 보건원에서 항-경련 활성에 대해 화합물을 스크리닝하는 데 있어서 항-경련제 및 항-간질제의 효능의 생체내 약물학적 특성화에 광범위하게 사용되어 왔다(처음 2개의 참고문헌은 2권의 책의 챕터이다) White HS, et al. (1995). In Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS (Eds) Book title: Antiepileptic Drugs. 4th edition. pp. 99-110; White HS, et al. (2002) In Levy R,Mattson R, Meldrum B, Perucca E (Eds) Book title: Antiepileptic Drugs. 5th edition., pp. 36-48; White HS et al. 1995. Italian Journal Neurological Sciences 16:73-77 White HS, et al. 1998. Advances in Neurol 76:29-39. (Review); White HS, et al. 2008. Epilepsia 49:1213-1220. (방법: 업데이트된 MES 모델 설명); Barton ME, Peters SC, Shannon HE. 2003 Epilepsy Res. 56:17-26(마우스 6Hz 및 마우스 MES 모델에 대한 상세한 방법);
래트 또는 마우스의 설치류 최대 전기충격 발작(MES) 모델에 대한 참고문헌.
래트의 항-발작 활성에 대한 화합물의 최대 전기충격 발작(MES) 모델 생체내 약리학 시험.
수컷 스프래그 덜리 래트(시험 당시 체중 100 내지 150 그램)는 Charles River Laboratories Wilmington Massachusetts USA에서 공급받았다(그룹당 N 8 - 10마리 동물). 래트에게 복강내(i.p.), 피하(s.c.), 정맥내(i.v.) 또는 경구 위관영양(p.o.) 경로에 의해 시험 품목(실험 화합물, 또는 비히클, 또는 양성 대조용 참조 항-경련 화합물)을 투여하였다. 래트의 각막을 투여 시점과 각막 자극 전에 다시 염수 중 0.5% 테트라카인으로 마취하였다. 달리 명시되지 않는 한, 화합물 1에 대한 전처리 시간은 전극을 통한 자극을 각막에 적용하기 전 30분이었다(비히클 또는 다른 시험 화합물에 대한 전처리 시간은 60분 또는 명시된 바와 같았다)(래트의 경우 0.2초의 지속 기간 동안 전기 자극 교류 60 Hz, 150 mA). 마우스가 사용된 경우 자극 매개변수는 0.2초 동안 교류 60 Hz, 50 mA의 공개된 과정을 따를 것임에 유의한다[Metcalf CS, et al. 2017c. Epilepsia 58:1073-1084; White HS et al. 1995. Italian Journal Neurological Sciences 16:73-77; Barton ME, et al. 2003 Epilepsy Res. 56:17-26 (마우스에서 MES 및 6 Hz 모델 모두에 대한 상세한 설명을 함유한다); Leander JD, Rathbun RC, Zimmerman DM. Brain Res. 1988, 454 :68-72; Leander JD 1989 Epilepsy Res. 4:28-33; 및 Yamaguchi S, Donevan SD, Rogawski MA. 1993 Epilepsy Res. 15:179-184.]. 동물이 뒷다리 신전을 나타내지 않으면 전기충격의 경련 효과로부터 보호되는 것으로 간주된다. 일부의 경우 동물의 50%에서 경련의 긴장-신전 성분을 없앤 시험 화합물 또는 참조 화합물의 유효 용량(ED50 및 95% 신뢰도 구간)이 용량-반응 데이터로부터 계산된다[Litchfield, JT Jr, Wilcoxon. 1949. J. Pharmacol. Exp. Ther. 96 :99-113 "A simplified method of evaluating dose-effect experiments."]. 각 실험에 대해 한 그룹의 동물은 항상 비히클 처리(음성 대조군)를 받고 한 그룹의 동물은 항상 참조 화합물 처리(양성 대조군)를 받는다.
생체내 화합물의 AMPA 수용체 길항물질 활성.
AMPA 수용체 길항물질 화합물의 생체내 활성을 마우스 또는 래트의 최대 전기충격 발작(MES) 모델 또는 마우스 또는 래트의 6 Hz 정신운동 발작 모델을 사용하여 분석할 수 있다. AMPA 수용체 길항물질 테잠파넬 치료에 대한 생체 내 효능 데이터는 마우스 MES 모델(Ornstein PL et al.. 1993. J Med. Chem 36:2046-2048) 및 마우스 MES 및 마우스 6 Hz 정신운동 발작 모델 모두(Barton ME et al. 2003. Epilepsy Res 56:17-26)에서 입증되었다. 하나다 등(Hanada T et al. 2011. Epilepsia 52:1331-1340)은 6Hz 발작 모델과 최대 전기충격 발작 MES 모델 모두에서 FDA 승인된 항-간질제 AMPA 수용체 길항물질(AMPARA) 페람파넬에 의한 마우스 치료에 대한 생체내 효능 데이터를 제시하였다. MES 마우스 모델에서 시험된 실험적 AMPA 수용체 길항물질(AMPARA) 화합물 YM928의 생체내 효능 데이터는 문헌[Yamashita H, et al. 2004. J Pharmacol Exp Ther 308:127-133]에 나타나 있다. 실험적인 치료학적 AMPARA 화합물 YM928 대 그의 유도체를 비교하는 생체내 효능 데이터 cf. MES 모델에서 마우스의 임상적으로 연구된 AMPARA(탈람파넬) 치료는 문헌[Inami H, et al. 2019. Chem Pharm Bull (Tokyo) 67:699-706]에서 입증되었다.
래트 또는 마우스 MES 또는 6 Hz 정신운동 발작 모델에서 AMPA 수용체 길항물질 화합물 또는 약물 치료 효능에 대한 참고문헌.
Ornstein PL, Arnold MB, Augenstein NK, Lodge D, Leander JD, Schoepp DD. 1993. J Med. Chem 36:2046-2048. "(3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl] decahydroisoquinoline-3 - carboxylic acid: a structurally novel, systemically active, competitive AMPA receptor antagonist" (테잠파넬);
Barton ME, Peters SC, Shannon HE. 2003. Epilepsy Res 56:17-26. "Comparison of the effect of glutamate receptor modulators in the 6 Hz and maximal electroshock seizure models" (테잠파넬);
Hanada T, Hashizume Y, Tokuhara N, Takenaka O, Kohmura N, Ogasawara A, Hatakeyama S, Ohgoh M, Ueno M, Nishizawa Y. 2011. Epilepsia 52:1331-1340. "Perampanel: A Novel, Orally Active, Noncompetitive AMPA-receptor Antagonist That Reduces Seizure Activity in Rodent Models of Epilepsy" (마우스에서 6 Hz 발작 또는 MES 모델에서 FDA 승인된 항-경련제 AMPA 수용체 길항물질 페람파넬);
Yamashita H, Ohno K, Amada Y, Hattori H, Ozawa-Funatsu Y, Toya T, Inami H, Shishikura J-I, Sakamoto S, Okada M, Yamaguchi T. 2004. J Pharmacol Exp Ther 308:127-133. "Effects of 2-[N-(4-chlorophenyl)-N-methylamino]-4H-pyrido[3.2-e]-1,3-thiazin-4-one (YM928), an orally active alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor antagonist, in models of generalized epileptic seizure in mice and rats" (MES 마우스 모델에서 시험된 실험적 AMPA 수용체 길항물질(AMPARA) 화합물 YM928);
Inami H, Shishikura J-I, Yasunaga T, Hirano M, Kimura T, Yamashita H, Ohno K, Sakamoto S. 2019. Chem Pharm Bull (Tokyo) 67:699-706. "Synthesis and pharmacological evaluation of 3-[(4-oxo-4H-pyrido[3,2-e][1,3]thiazin-2-yl)(phenyl)amino]propanenitrile derivatives as orally active AMPA receptor antagonists". (실험적인 치료학적 AMPARA 화합물 YM928 대 그의 유도체를 비교하는 생체내 효능 데이터 cf. 마우스에서 MES 모델의 임상적으로 연구된 AMPARA(탈라파넬).
운동 장애에 대한 로타로드 시험.
6 Hz 정신운동 발작 모델 자극과 함께 로타로드에서 마우스 수행성능 시험을 수행하여, 투여된 용량이 상당한 운동 장애를 일으키는지 여부를 검증하였다. 로타로드 분석에서의 평가를 6 Hz 정신운동 발작 모델 시험 직전에 수행하였다. 따라서 각 처리 그룹에 대해 로타로드 분석에서 평가한 후 즉시 6 Hz 정신운동 발작 모델에서 시험하였다. 마우스를 6 rpm의 속도로 회전하는 1인치의 오톨도톨한 막대에 놓을 때 동물은 오랫동안 평형을 유지할 수 있다. 운동 장애는 마우스가 1분 관찰 기간 동안 로타로드에 남아 있는지 여부를 결정하여 평가하였다. 즉, 1분 동안 3번의 낙상은 로타로드 장애로 간주되었다.
훈련된 관찰자에 의한 운동 장애 징후에 대한 래트 행동 약리학적 관찰. 래트를, 피하 경로에 의해 6 ㎎/㎏ 용량으로 투여된 화합물 1에 의한 임의의 장애 징후에 대해 투여 후 모니터링하였다. 내약성 또는 신경학적 변화는 관찰되지 않았으며 모든 래트는 투여 후 30분 관찰 기간 동안 기민하고 자세가 똑바르며 정상적으로 행동하였다.
통계 분석.
발작 보호 및 로타로드 운동 장애 데이터를 각각 #(발작으로부터 보호된 동물의 수)/N(주어진 용량에서 비히클 또는 화합물로 처리하여 시험한 동물의 수로 이루어지는 처리 그룹 크기) 및 운동 장애가 있는 #/시험된 N으로서 나타낸다. 피셔(Fisher) 정확도 시험을 사용하여 특정 처리 그룹에 대한 운동 장애 값을 VEH-처리된 동물과 비교하였다. 용량-반응 분석을 위해서 50% 효능 ED50(및 95% CI) 값을 생성시키는 용량을 프리즘(Graphpad Software) 분석을 사용하여 계산하였으며, 여기서 적어도 3개의 처리 그룹(N = 그룹당 6-10마리 동물)이 계산에 사용되었다. 혈장 수준을 평균 ± 표준 오차로 나타내고 스튜던츠 t-검정을 사용하여 비교하였다.
표 3은 단일 급성 전신 투여 후 래트의 최대 전기충격 발작(MES) 모델 시험에서 화합물 1 생체내 발작 보호 연구의 시험 결과를 나타낸다. 화합물 1 처리 또는 비히클 처리는 각각 래트에 의해 잘 허용되었다.
[표 3]
래트의 최대 전기충격 발작(MES) 모델에서 화합물 1 처리 결과.
*각막 자극 전.
표 4는 단일 급성 전신 투여 후 마우스의 6 Hz 정신운동 발작 모델 시험에서 화합물 1, 3, 4 및 6 생체내 발작 보호 연구의 시험 결과를 나타낸다.
[표 4]
마우스의 6 Hz 정신운동 발작 모델에서 화합물 1, 3, 4 및 6 처리의 결과.
*나타낸 용량의 화합물 처리 또는 비히클 처리, 각막 자극 전, 피하 경로에 의해 30분 또는 경구 경로에 의해 60분.
설치류의 피하 펜틸렌테트라졸(scPTZ) 발작 모델.
scPTZ 모델을 마우스 또는 래트를 사용하여 수행할 수 있다. 물질, 방법 및 프로토콜은 하기의 문헌에 기재되어 있으며: White HS, Johnson M, Wolf HH, Kupferberg HJ. 1995. Italian Journal Neurological Sciences 16:73-77. "The early identification of anticonvulsant activity: role of the maximal electroshock and subcutaneous pentylenetetrazol seizure models" (리뷰) 하기의 리뷰를 참조하시오(2권의 책에서 2개의 챕터) White HS, Woodhead JH, Franklin MR. Swinyard EA, Wolf HH. (1995) General principles: experimental selection, quantification, and evaluation of antiepileptic drugs. In Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS (Eds) Book title: Antiepileptic Drugs. 4th edition. Raven, New York, pp. 99-110; 및 White HS, Woodhead JH, Wilcox KS, Stables JP, Kupferberg HJ, Wolf HH. (2002) Discovery and preclinical development of antiepileptic drugs. In Levy R,Mattson R, Meldrum B, Perucca E (Eds) Book title: Antiepileptic Drugs. 5th edition. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, pp. 36-48.
리튬-필로카르핀 유발된 중첩경련 래트 모델.
롱 에반스(Long-Evans) 또는 스프래그 덜리 래트를 공개된 과정에 따라 사용하여 동물에서 중접경련을 유발시킬 수 있다(하기의 문헌을 참조하시오: Metcalf CS, Radwanski PB, Bealer SL. "Status epilepticus produces chronic alterations in cardiac sympathovagal balance." Epilepsia. 2009, 50 (4), 747-54; Clifford, D.B., Olney, J.W., Maniotis, A., Collins, R.C., Zorumski, C.F. "The functional anatomy and pathology of lithium-pilocarpine and high-dose pilocarpine seizures." Neuroscience, 1987, 23, 953-968; Hanada T, Ido K, Kosasa T. "Effect of perampanel, a novel AMPA antagonist, on benzodiazepine-resistant status epilepticus in a lithium-pilocarpine rat model." Pharmacol. Res. Perspect. 2014, 2 (5), e00063; Wu T, Ido K, Osada Y, Kotani S, Tamaoka A, Hanada T "The neuroprotective effect of perampanel in lithium-pilocarpine rat seizure model." Epilepsy Res. 2017, 137, 152-158). 시험 화합물 대 각 비히클의 효과를 참조 화합물 페람파넬 또는 다른 참조 화합물과 비교한다.
설치류 통증 모델.
포르말린 통증 시험은 원래의 모델 설명의 변형에 기반한다(Malmberg AB, Yaksh TL. "Antinociceptive actions of spinal nonsteroidal anti-inflammatory agents on the formalin test in the rat." J. Pharmacol Exp. Ther. 1992, 263 (1), 136-46 및 Wheeler-Aceto H, Porreca F, Cowan A. "The rat paw formalin test: comparison of noxious agents." Pain. 1990, 40 (2), 229-38). 간단히 말해서, 상기 방법에 약간의 수정을 가할 수 있다: 젊은 스프래그 덜리 래트를 사용하고(하기에 기재된 바와 같이) 포르말린(Sigma)을 매일 멸균 염수 중에서 신선하게 제조한다.
젊은 다 자란 수컷 스프래그 덜리 래트(체중 60-70 g)를 Charles River Laboratories(Wilmington Massachusetts, USA)로부터 수득할 수 있다. 동물은 시험 기간을 제외하고 사료와 물에 자유롭게 접근할 수 있다. 출산 후, 동물은 시험 전(~1주) 수용 조건에 적응하기에 충분한 시간이 허용되며 습도, 환기 및 조명(12시간 명 - 12시간 암)이 제어되는 방의 플라스틱 케이지에 수용된다. 동물은 "실험실 동물 관리 및 사용 지침"(National Research Council)의 권장 사항과 연구 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC)에서 설정한 지침에 따라 수용되고 사육된다. 동물 실험을 ARRIVE 지침(United Kingdom)과 일치하는 방식으로 수행한다. 프로토콜은 시험 전에 IACUC의 사전 승인을 받았다.
시험 화합물을 최적의 유체 부피 대 체액 비를 사용하여 투여할 수 있다. 시험 화합물을 래트의 체중 10 g당 0.04 ㎖의 부피로 투여할 수 있다. 시험 화합물을 6 Hz 발작 모델 섹션에서 설명된 제형 중 하나에서 상기에 설명된 대로 제형화할 수 있다. 모르핀 설페이트를 Sigma에서 구입할 수 있으며 염수 중에서 제형화하여 제조할 수 있다. 모르핀을 일반적으로 피하(s.c.) 경로로 투여한다. 시험 품목 또는 비히클을 지시되지 않는 한, s.c. 투여 경로에 의해 투여할 수 있다. 다른 투여 경로(예를 들어, i.p., s.c., p.o., i.m. 등이 사용될 수 있다), 및 비히클 용액 및 용매 제형을 포함하는 화합물의 투여 방법을 사용할 수 있다.
래트의 포르말린 통증 모델. 포르말린 통증 모델을 하기와 같이 수행할 수 있다. 시험 화합물을 5% 포르말린[포르말린(Sigma, St. Louis Missouri)을 멸균 식염수에 혼합하여 제조] 용액을 주사(50 ㎕; 30 게이지 바늘) 0.5 또는 1시간 전에 동물에게, 래트의 오른쪽 뒷발의 발바닥 부위에 피하로 투여한다. 포르말린 시험은 마우스 및 래트에서 다양한 화합물의 진통 효과를 평가하기 위한 잘 확립된 모델이다. 포르말린은 처음에 영향을 받은 발을 핥는 것을 특징으로 하는 뚜렷한 2 단계 행동 프로파일을 유도하며(단계 I: 포르말린 투여 후 0-10분), 그 다음 발 핥는 행동의 짧은 감소 후에, 행동을 재개한다(단계 II: 포르말린 투여 후 20-45분). 포르말린 주사 후, 각 동물을 45분이 경과할 때까지 5분 에포크의 처음 2분을 번갈아 관찰한다. 각 2분 동안 핥는 누적 길이를 측정한다. 단계 I 및 단계 II 모두에 대한 곡선 아래 면적(AUC) 값을 비히클(VEH)-처리된 래트에 대해 정규화한다.
생체 내 약리학적 방법 - 특허 Sea Pharmaceuticals, LLC 스프래그 덜리 수컷 래트(Charles River Laboratories)를 시험 화합물의 3가지 다른 연구에 사용하였다.
연구 I. 래트의 생체 내 급성 용량의 PK(약동학).
연구 II. 래트의 최대 허용 용량의 SAD(단일 상승 용량) 1-일 측정 및 생체 내 용량-노출 관계의 생물분석 측정.
연구 III. 래트의 최대 허용 용량의 5-일 측정을 위한 MAD(다중 상승 용량) 반복된 매일 1회 투여 및 생체내 용량-노출 관계의 생물분석 측정.
연구에 사용된 스프래그 덜리 수컷 래트를 Charles River Laboratories(Wilmington, Massachusetts, USA)에서 공급받았다. 동물을 미국의 수의사 인증 동물 관리 시설에서 7-일 적응 기간 동안 수용하였다. 도착 시 래트의 체중은 225-250 g 사이였다. 래트는 PK 연구 시점에 평균 체중이 260-280 g인 7-8주령이었다. 통풍이 잘되는 HEPA 필터 케이지 랙 시스템에 케이지당 2마리의 래트를 수용하였다. 래트를 12:12 시간의 정상 조명 주기(현지 시간으로 오전 7시에 조명이 켜진 상태에서 12시간 암, 12시간 명)로 유지시켰다. 래트는 두 연구 모두에서 표준 설치류 사료와 물을 자유롭게 섭취할 수 있었다. 래트는 연구 기간 동안 금식하지 않았다. 연구 전에 동물을 핸들링하고 체중에 따라 처리 그룹에 무작위로 할당하였다. 대기실 및 시술실의 온도는 21-24℃이고, 습도는 실험 동안 40-42%(케어시설의 정상 범위 이내)였다. 모든 과정을 IACUC(연구 동물 관리 및 사용 위원회)에서 승인한 투여된 시험 품목의 수용 및 연구 프로토콜에 따라 완료되었다.
시험 품목(부형제 중에 제형화된 각각의 화합물)의 투여
정맥내(IV) 투여 경로. IV 투여를 수행하기 위해 각 래트를, 꼬리에 자유롭게 접근할 수 있게 하면서 테이블 표면에 꼬리의 어느 한 쪽에 고정된 데카피콘(호흡을 위해 끝이 열린 비닐 봉지)에서 억제시켰다. 1 ㎖(카탈로그 # BD 301025, 제조사 BD Biosciences, New Jersey USA) 주사기에 부착된 바늘(23G X 1 in. BD Precision Glide 카탈로그 # BD305145, 제조사 BD Biosciences, New Jersey USA)을 꼬리의 측부 정맥에 삽입하였다. 피가 번쩍이는 것이 감지될 때까지 주사기를 뒤로 당겨서 적절한 배치를 보장하였다. 확인되었으면 필요한 분량을 투여하였다.
os(PO) 투여 경로를 통한 경구 위관영양. PO 투여를 수행하기 위해 각 래트를, 몸부림과 부상을 방지하기 위해 목덜미와 머리 및 상체를 고정시켰다. 안정한 수직 자세가 되면 래트에, 필요한 용량에 따라 1 ㎖(BD 301025, 제조사 BD Biosciences, New Jersey USA) 또는 3 ㎖ 주사기(BD309588, 제조사 BD Biosciences, New Jersey USA)에 부착된 공급 튜브(18G Instech FTP-18-38, 제조사 Plymouth Meeting, Pennsylvania, USA)를 래트의 식도에 삽입하여 투여하였다. 적합한 위치에 놓이면, 상기 분량을 래트의 위에 분배하였다.
피하 투여 경로. SC 투여를 수행하기 위해, 각 래트의 목덜미를 억제하고 머리와 상체를 움직이지 않게 하여 피부의 '텐팅(tenting)'을 허용하였다. 안정된 위치에 있으면 1 ㎖(BD 301025, 제조사 BD Biosciences, New Jersey USA) 주사기에 부착된 바늘(BD Precision Glide BD 305111, 제조사 BD Biosciences, New Jersey USA에서 21G X 0.5)을 견갑골 사이의 동물의 털 아래 텐팅된 부위에 삽입하였다. 이어서 상기 분량을 래트의 털 아래에 분배하였다.
꼬리 방혈(IV의 경우 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4h) 및 (PO의 경우 0.5, 1, 1.167, 1.5, 2, 4, 6h) 및 (SC의 경우 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6h)을 통해 채혈하였다. 말기 채혈을 투여 후 4시간(IV) 및 투여 후 6시간(PO 및 SC)째에 심장 천자를 통해 수행하였다. 말기 채혈을 어윈 시험 중인 래트에 대해 70분째에 심장 천자를 통해 수행하였다(표시된 대로 특정 PO 및 SC 그룹에 대해). 말기 채혈을 표시된 대로 특정 SC 그룹의 래트에 대해 30분째에 심장 천자를 통해 수행하였다.
어윈 시험 과정
래트에 대해 수정된 설치류의 신경학적 기능에 대한 시험 화합물 효과의 생체내 평가의 어윈 시험 과정을 래트에서 수행하였다. 래트를 적어도 30분 동안 시술실에 적응시켰다. 래트를 하기에 기재된 기능에 대해 평가하였다. 각 래트를 정상 동물의 반응을 나타내는 0과 최대로 손상된 동물을 나타내는 3으로 0에서 3까지 점수를 매겼다. 어윈 시험 중에 동물이 0에서 1 범위 내로 채점되는 것은 정상임에 유의한다. 시험 화합물 투여 후 55-60분째에 동물을 시험하였다. 참고문헌: Irwin, S. 20 September 1968; "Comprehensive observational assessment: la. A symptomatic quantitative procedure for assessing the behavioral and physiologic state of the mouse" Psychopharmacologia 13(3): 222-257.
어윈 매개변수 - 채점
1. 일반적인 외관 - 외적인 외관
a. 그루밍, 털 색상, 수염 등. 코멘트.
b. 0-3으로 채점.
i.
0: 정상 - 털은 매끈하고 광택이 있음; 눈을 크게 뜸; 상처 없음
ii.
1: 약간 지저분한 털, 약간 눈을 감음
iii.
2: 중간 정도로 지저분한 털; 눈 분비물/눈 감음/피부 병변
iv.
3: 지저분한 털; 피 묻은 손톱
2. 과잉행동
a. 케이지 관찰
b. 0-3 사이로 채점, 이때 없음 = 0; 있음 = 3
i.
0: 정상적인 활동; 과잉 행동하지 않음
ii.
1: 접촉이나 자극이 정상적인 반응 이상을 유발함
iii.
2: 그루밍 중단, 일반적인 탐색보다 케이지 주위를 더 많이 돌아다님
iv.
3: 적극적으로 뛰어다님; 케이지에서 뛰어내림; 그루밍을 시도하지 않
음
3. 과소행동
a. 케이지 관찰
b. 0-3 사이로 채점, 이때 없음 = 0; 있음 = 3
i.
0: 활동 저하가 아닌 정상적인 활동
ii.
1: 정상적인 움직임이 지연되고 더 정지됨; 그루밍하지 않고 중단
iii.
2: 자극에 대한 움직임이 거의 없고 움직일 때보다 정지 상태가 더 많
음
iv.
3: 움직이지 않음, 자극에 대한 반응 없음, 가만히 있음
4. 진정
a. 케이지 관찰
b. 0-3 사이로 채점, 이때 없음 = 0; 있음 = 3
i.
0: 정상 - 진정 없음
ii.
1: 불안정한 걸음걸이, 비틀거림
iii.
2: 부분적으로 감은 눈
iv.
3: 완전히 진정됨; 눈을 감음
5. 발작
a. 0-3 사이로 채점, 이때 없음 = 0; 있음 = 3
i.
0: 발작 없음
ii.
1: 떨림(흔들림)
iii.
2: HIC - 핸들링 유발된 경련
iv.
3: 완전 발작 - 연속적으로 튀어오르는 간대성 또는 긴장성 뒷다리
6. 매달린 신체 배치
a. 동물을 꼬리로 매달음. 동물은 버둥거리고/버둥거리거나 사지를 뻗어야
한다.
b. 0-3 사이로 채점, 이때 없음 = 3; 있음 = 0
i.
0: 버둥거림 존재 및 사지 모두 뻗음
ii.
1: 가볍게 버둥거리면서 일부 사지 뻗음
iii.
2: 초기에 버둥거리다가, 아무것도 안함
iv.
3: 어떠한 버둥거림도 사지 움직임도 없음
7. 교차 신근 반사
a. 뒷다리 중 하나의 발을 꼬집으면 반대쪽 뒷다리를 뻗는다
b. 0 또는 3으로 채점, 이때 없음 = 3; 있음 = 0
8. 앞다리/뒷다리 놓기 반응
a. 가는 막대로 각각의 발등을 차례로 접촉하면 동물이 공중에 매달려 있는 경우 물체 표면에 발을 들어 올려 놓고 다른 발은 고체 표면과 접촉하지 않는다
b. 0 또는 3으로 채점, 이때 없음 = 3; 있음 = 0
9. 파악 반사 (Grasp Reflex)
a. 발을 때리면 동물이 장비를 움켜쥘 것이다
b. 0 또는 3으로 채점, 이때 없음 = 3; 있음 = 0
i.
0: 즉시 장비를 움켜쥔다
ii.
3: 발 접촉에 대한 반응 없음
10. 막대 유지
a. 막대 고정 봉을 동물의 앞발에 놓고 자체 무게를 지탱할 수 있게 한다
b. 0 또는 3으로 채점, 이때 없음 = 3; 있음 = 0
i.
0: 동물이 무게를 지탱함
ii.
3: 동물이 풀려난 후 막대를 잡지 않음/막대에 머물지 않음
11. 직립 반사 시험
a. 동물을 등으로 눕히고 배를 뒤집는 것으로 판단함(정상 자세)
b. 0-3 사이로 채점, 이때 없음 = 3; 있음 = 0
i.
0: 즉시 뒤집음, 뒤로 뒤집기 불가
ii.
1: 등을 대고 빠르게 뒤집음
iii.
2: 등을 대고, 천천히 뒤집거나, 오른쪽으로 버둥거림
iv.
3: 스스로를 바로잡으려 하지 않음
12. 꼬리 꼬집기 반응
a. 동물은 꼬리 기부에서부터 ~1 ㎝를 꼬집음으로써 움찔하여 꼬리 꼬집기에 반응할 것이다.
b. 0 또는 3으로 채점, 이때 없음 = 3; 있음 = 0
i.
0: 있음, 정상적으로 움찔 또는 탈출 반응
ii.
3: 없음, 움직임이나 탈출 없음
13. 청각적 놀람
a. 개 클리커(소음 발생 장치)를 사용한 후 청각적 놀람이 개시된 후 반응을 관찰해야 한다.
b. 0 또는 3으로 채점, 이때 없음 = 3; 있음 = 0: 깜짝 놀람, 귀 펄럭임 존재.
i.
0: 있음, 정상적인 놀람 또는 귀 펄럭임
ii.
3: 없음, 깜짝 놀람 반응 없음
OFA. 살아있는 래트의 자발적인 운동 활동의 오픈 필드 활동 측정.
동물을 시험 전 적어도 30분 동안 시술실에 적응시켰다. 모든 동물에게 투여하며 투여 후 명시된 시간(어윈 시험 직후)에 15분의 기록 시간 동안(시험 품목 처리(부형제 또는 비히클 중에서 제형화된 화합물) 또는 처리되지 않은 대조군 투여 후 60 내지 75분) 오픈 필드 챔버에 두었다. 모든 오픈 필드 실험을 투명 플렉시글라스 치수 43 x 43 x 30 ㎝(길이 x 너비 x 높이 내부 챔버 치수) 카탈로그 번호 ENV-515 오픈 필드 장치로 제조된 "오픈 필드 경기장" 루프 개방 상자에서 수행하였다; 제조사 Med Associates Inc, city and state: Fairfax, Vermont, USA. 각각의 ENV-515는 모든 3차원(x, y, z 면)의 움직임을 기록하기 위해 빔 사이에 2 ㎝의 공간이 있는 16 x 16 적외선 포토 빔으로 이루어진다. 움직임을 Med Associates가 설계한 액티비티 모니터(Activity Monitor)™ 프로그램을 사용하여 기록하여 끝점의 정형화된 움직임 카운트 및 보행 움직임 카운트를 측정하였다(Med Associates Inc에서 개발한 Activity Monitor 7 Software, 제조사 도시 및 주: Fairfax, Vermont, USA). 이동 거리 및 수직 활동이 기록되었다(제조사 도시 및 주: Fairfax, Vermont, USA). 참고문헌: Open Field Activity of rodents and effects of drugs or test article treatments: Fox KM, Sterling RC, Van Bockstaele EJ (2009), "Cannabinoids and novelty investigation: influence of age and duration of exposure". Behavioral Brain Research 196:248-253.
혈장 및 조직 수집.
K2EDTA 튜브(BD microtainer, BD Biosciences, New Jersey USA)에 혈액을 수집하고 냉장 원심분리기에서 혈액을 회전시켜 혈장을 수집하였다. 혈장을 깨끗한 마이크로원심분리기 튜브로 옮기고, 드라이아이스에서 동결하고, 생물분석 전까지 -80℃에서 보관하였다. 최소 50 마이크로리터의 혈장이 수집되었다. 적합한 종료 시점에서 전체 뇌를 해부하고, 무게를 재고, 드라이아이스에서 급속 냉동시켰다. 뇌척수액(CSF)을 지정된 종료 시점에서 수집하였다. CSF 샘플 및 뇌를 -80℃에서 보관하였다.
채혈 과정(혈장의 경우).
꼬리 출혈 채혈 과정. 홈 케이지에 래트를 넣은 상태에서, 끝에서 약 1 ㎝ 떨어진 꼬리를 조심스럽게 잘라내었다(가위로 절단). BD 마이크로테이너를 사용하여 K2EDTA 튜브에 조심스럽게 혈액을 채취하였다. 튜브를 빼낸 후 솜이나 거즈 스폰지로 약한 압력을 가하여 출혈을 멈추어야 한다.
심장 천자 - 심장 채혈 과정. 래트를 CO2 챔버에 넣어 마취시켰다. 래트는 마취의 안락사 평면에 있었다(완전히 마취됨). 동물을 등을 대고 눕히고 흉골에 알콜을 문지른다. 흉골 바로 왼쪽(동물의 왼쪽) 피부 아래에 바늘을 넣었다. 주사기 10 ㎖ 바늘(23G 1" BD305145, 제조사 BD Biosciences, New Jersey USA))을 흉부 중심에서 동물의 턱 쪽으로 5 ㎜, 깊이 5-10 ㎜, 가슴으로부터 25-30도 떨어져 고정시킨다. 플런저를 약간 당겨 주사기에 약간의 부압을 생성시켰다. 바늘이 흉강의 중간 지점까지 전진하였다. 바늘이 심장에 도달하면, 혈액이 주사기로 흘러 샘플이 수집되었다. 심장 바늘을 안정적으로 잡고 플런저를 부드럽게 뒤로 당겨 혈액 샘플을 수집하였다. 래트를 CO2 챔버에 다시 넣어 안락사시켰다.
뇌척수액(CSF) 수집 과정.
동물을 안락사시키기 위해 이산화탄소가 있는 안락사 챔버에 넣었다. 래트를 챔버에서 제거하고 시술 영역에서 흉골 횡와위로 위치시켰다. 목 윗부분의 피부를 가위로 절단하여 정중선을 확장하여 두개골의 두개골 영역을 노출시켰다. 한 손의 엄지와 손가락을 사용하여 머리가 약 45°아래로 구부려지도록 머리를 위치시켰다. CSF를, 후두골과 아틀라스의 날개를 랜드마크로 사용하여 소뇌 연수조내로의 직접적인 바늘 천자에 의해 수집하였다.
버터플라이 바늘(EXEL INT 21G x 3/4 "Thin Wall 카탈로그 번호 #277-04, 제조사 EXEL INT, Redondo Beach, California, USA)로 주사기의 흡입을 해제하였다. 바늘을 반대쪽 손으로 조심스럽게 잡고(위로 비스듬히), 후두골을 넘어 정중선을 조심스럽게 따라, 시술자가 바늘이 척추 공간에 들어가는게 느껴질 수 있을 때까지 바늘을 대수조(뼈 부분) 쪽으로 부드럽게 "걷거나" "미끄러지게" 하였다. 올바른 위치가 설정되면 소량의 음압을 주사기에 적용하였다. 이어서 CSF가 바늘 허브로 흘러 들어갔다(CSF의 흐름이 없으면 바늘의 위치를 변경하고 과정을 반복함에 유의한다). CSF가 흐를 때까지 한 손으로 음압을 가하였다. 샘플의 혈액 오염을 피하기 위해 과정을 천천히 수행하였다. 수집하는 동안 바늘 바로 위 샘플의 색상 변화를 모니터링하기 위해 흰 종이를 배경으로 사용하였다(참고: 색상 변화 관찰 시, 주사기에 대한 압력을 중단하거나 색상 변화 바로 위에서 버터플라이를 조인다). CSF 샘플 수집을 완료하기 위해서: 바늘을 주사기에서 제거하였다. CSF 샘플을 주사기에서 미세원심분리기 튜브로 옮겼다(참고: 혈액이 원심분리기 튜브로 이동하는 경우 이를 임상 미세원심분리기에 넣고 1분 동안 13,000 RPM으로 원심분리하였다. CSF 상등액 층을 튜브 바닥에 있는 혈액을 피하여 수집하였다. 그런 다음 CSF를 드라이아이스에서 급속 냉동하고 생물분석 때까지 -80℃에서 보관하였다.
뇌 수집 과정.
CSF 수집 후 두개골을 가위를 사용하여 빠르게 절단하여 해부하였다. 겸자를 사용하여 뇌를 부드럽게 들어올리고 드라이아이스에서 즉시 급속 냉동시킨 다음 생물분석 때까지 -80℃에서 보관하였다.
용량 샘플(DS) 수집 과정.
부형제 중의 화합물 1 또는 화합물 2의 용량 용액 또는 용량 현탁액을 매일 동물에게 투여한 후 수집하였다. 용량 샘플을 생물분석 때까지 -80℃에서 급속 냉동시켰다.
화합물 1 또는 화합물 2의 정량적인 LCMS 생물분석.
래트 샘플(혈장, 뇌척수액 "CSF" 또는 뇌 균질액)로부터 화합물 1 또는 화합물 2의 측정을 민감한 LCMS 방법을 사용하여 고해상도로 수행하였다.
생물학적 샘플의 추출물(유기 용매 침전되거나 또는 유기 용매 추출된 i. 혈장 또는 ii. CSF 또는 iii. 화합물 1 또는 화합물 2 처리된 래트로부터의 전체 뇌의 균질물)을 LCMS에 적용하고 정확히 동일한 LCMS 장비상에서 새로 작성된 표준 곡선과 비교하였다. 칼륨-EDTA "K2-EDTA" 튜브내로 채혈에 의해 제조되고, 원심분리되고, 사용시까지 -80℃ 보관된 스프래그 덜리 수컷 래트 혈장으로서 래트 혈장(Bioivt(이전에는 Bioreclamation), 카탈로그 번호. RAT00PLK2Y2N, Bioivt, Hicksville New York USA에 의해 공급된) 내로 분배된(스파이크된) 기지 농도의 화합물 1 또는 화합물 2에 대한 표준 곡선을 작성하였다. 표준 LCMS(액체 크로마토그래피 질량분석법)를 AB Sciex Exion 장비 및 API 5500 장비에 의한 질량분석(MS) 검출을 사용하여 수행하였다. 자동샘플러 AD 멀티플레이트(AB Sciex)를 사용하였다. HPLC 방법은 2개의 이동상(이동상 A: 0.1% 포름산이 있는 수 및 이동상 B: 0.1% 포름산이 있는 아세토니트릴)으로 0.6 ㎖/분의 유량의 구배를 사용하여 용출되는 Restek Force Biphenyl 컬럼(치수 2.1 x 30 ㎜, 1.8 마이크로미터 입자 크기)을 사용하였다. 화합물 1 또는 화합물 2에 대한 MS 검출 및 보정은 또한 내부 표준으로서 톨부타미드를 사용하였다. 사용된 조건에 기반한 화합물 1 또는 화합물 2의 정량화 하한은 1 ng/㎖이었고 표준 곡선은 5,000 ng/㎖까지 선형이었다. 화합물 2 수준은 생체내 검출 한계 이하였다. 화합물 2 수준은 37℃에서 30분의 배양 시간 동안 지방산이 없는 소 혈청 알부민(Sigma-Aldrich, St Louis Missouri)이 있거나 없는 생리학적 완충액에서 시험관 내에서 안정하였다. 화합물 2는 37℃에서 배양 시 수 분 이내에 래트 혈장 시험관내 연구에 의해 화합물 1로 가수분해되었다. 래트 혈장에 의한 화합물 2 가수분해를, 래트 혈장(37℃에서 5분 동안 10 마이크로몰 농도의 세린 하이드롤라제 에스테라제 억제제 메틸 아라키도노일 플루로 포소포네이트(Sigma Aldrich 공급))의 전처리에 의해 차단시켰다.
스프래그 덜리 수컷 래트에서 생체내 화합물 1 또는 2의 PK(약동학) 연구.
기재된 경로(PO, SC 또는 IV)에 의한 시험 화합물 1 또는 시험 화합물 2의 급성 투여를 후속 추출, 용해 및 정량적 LCMS 생물분석을 위해 기재된 시점에서 수집된 래트 및 샘플에 대해 수행하였다. 도 4, 도 5 및 도 6을 참조하시오. 이들 도면에서, A 내지 E는 각각 화합물 1 또는 화합물 2의 다양한 경로에 의해 다양한 제형이 투여된 래트(A,B,C,D,E)의 상이한 처리 그룹을 나타낸다(명시된 바와 같음). 처리 그룹 A 래트에게 Cp#1(NaOH에 의해 pH 9.5로 상승된 염수 pH에서 제형화됨; HCl을 사용하여 pH를 7.3으로 조절함)의 SC 투여를 수행하였다. 래트 치료 그룹 B는 정맥내(IV) 경로로 Cp#1(NaOH에 의해 pH 9.5로 상승된 염수 pH로 제형화됨; HCl을 사용하여 pH를 7.3으로 조절함)을 투여하였다. 래트 처리 그룹 C는 PO 경로에 의해 Cp#2 HCl(수 중 0.5% 메틸셀룰로스, 3% DMSO 중 10㎎/㎖ 농도의 용액 으로서 제형화됨)을 투여하였다. 래트 처리 그룹 D에 Cp#2 HCl(수 중 0.5% 메틸셀룰로스, 3% DMSO 중 10 ㎎/㎖ 농도의 용액으로 제형화됨)을 피하 SC 경로로 투여하였다. PO 10 ㎎/㎏ 용량 및 SC 6 ㎎/㎏ 용량을 Cp#2의 10 ㎎/㎖ 농도 용액으로부터 투여하였다.
스프래그 덜리 수컷 래트에서 화합물 2의 생체 내 SAD 연구.
후속 추출, 용해 및 정량적 LCMS 생물분석을 위해 기재된 시점에서 수집된 샘플 및 래트에 대한 경구 PO 투여 경로에 의한 시험 화합물 2의 단일 상승 용량(SAD) 1-일 급성 투여. 도 7을 참조하시오. 래트 A 내지 D의 처리 그룹에서, 용량(A 10 ㎎/㎏, B 20 ㎎/㎏, C 30 ㎎/㎏, D 50 ㎎/㎏)을, 10 ㎎/㎖ 농도의 화합물 2와 함께 수 중 0.5% 메틸셀룰로스 및 3% DMSO 중에서 제형화된 Cp#2의 용액 으로부터 투여하였다. 래트 E 및 F의 처리 그룹에서, 용량(E 100 ㎎/㎏ 및 F 200 ㎎/㎏)을 50 ㎎/㎖ 농도의 수 중 0.5% 메틸셀룰로스 및 3% DMSO 중에서 제형화된 Cp#2의 안정한 현탁액 으로부터 투여하였다.
살아있는 래트의 어윈 시험을 SAD 연구에서 1일차(유일한 연구일)에 시험 화합물 2 처리 후 55-60분째에 수행하였다. 도 10을 참조하시오. 참고: 종료점에 대한 데이터는 X 축 상에 나타낸 각 종점 바로 아래에 왼쪽에서 오른쪽으로 오름차순 용량 10 ㎎/㎏, 20 ㎎/㎏, 30 ㎎/㎏ 50 ㎎/㎏, 100 ㎎/㎏, 200 ㎎/㎏으로 표시된다. 상기 용량 중 다수에 대해 정상이거나 또는 정상으로부터의 거의 변화 없음이 관찰되었으며 0 값에 대한 막대는 표시되지 않는다.
살아있는 래트의 OFA(오픈 필드 활동)를 상기 1-일 연구에서 시험 화합물 2 처리 후 60-75분째에 수행하였다. 도 8 및 도 9를 참조하시오.
스프래그 덜리 수컷 래트에서 생체내 화합물 2의 MAD 연구.
다중 상승 용량(MAD) 5-일 1일 1회 시험 화합물의 투여를 후속 추출, 용해 및 정량적 LCMS 생물분석을 위해 기재된 시점에서 수집된 래트 및 샘플에 대해 수행하였다. 래트 A 내지 D의 처리 그룹에서, 용량(A 10 ㎎/㎏, B 20 ㎎/㎏, C 30 ㎎/㎏, D 50 ㎎/㎏)을 10 ㎎/㎖ 농도의 화합물 2와 함께 수 중 0.5% 메틸셀룰로스 및 3% DMSO 중에서 제형화된 Cp#2의 용액 으로부터 투여하였다. 래트 E의 처리 그룹에서, 용량(E 200 ㎎/㎏)을 50 ㎎/㎖ 농도의 수 중 0.5% 메틸셀룰로스 및 3% DMSO 중에서 제형화된 Cp#2의 안정한 현탁액 으로부터 투여하였다. 도 15, 도 16 및 도 17을 참조하시오. 살아있는 래트의 어윈 시험을 MAD 연구에서 2개의 상이한 처리일(3일 및 5일)에 시험 화합물 2 처리 후 55-60분째에 수행하였다. 도 13 및 도 14를 참조하시오. 참고: 종료점에 대한 데이터는 X 축 상에 나타낸 각 종점 바로 아래에 왼쪽에서 오른쪽으로 오름차순 용량 10 ㎎/㎏, 20 ㎎/㎏, 30 ㎎/㎏ 50 ㎎/㎏, 100 ㎎/㎏, 200 ㎎/㎏으로 표시된다. 상기 용량 중 다수에 대해 정상이거나 또는 정상으로부터의 거의 변화 없음이 관찰되었으며 0 값에 대한 막대는 표시되지 않는다.
살아있는 래트의 OFA(오픈 필드 활동)를 2개의 상이한 처리일(3일 및 5일)에서 시험 화합물 2 처리 후 60-75분째에 수행하였다. 도 11 및 도 12를 참조하시오.
Claims (35)
- 하기 화학식 I의 화합물:
화학식 I
여기서:
R은 H 및 (C1-C20)하이드로카빌 중에서 선택된다. - 제1항에 있어서,
하기 화학식 II의 화합물:
화학식 II
- 제2항에 있어서,
R이 H, 및 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 지방족 (C1-C20)하이드로카빌 중에서 선택되는 화합물. - 제3항에 있어서,
R이 H, 및 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C1-C20)알킬 중에서 선택되는 화합물. - 제2항에 있어서,
R이 H 또는 (C1-C13)하이드로카빌인 화합물. - 제3항에 있어서,
R이 H, 또는 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C1-C13)하이드로카빌인 화합물. - 제6항에 있어서,
R이 H, 또는 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C1-C13)알킬인 화합물. - 제7항에 있어서,
R이 H, 또는 1 또는 2개의 페닐 기로 임의로 치환되나 단 R이 20개 이하의 탄소를 함유하는 (C1-C10)알킬인 화합물. - 제2항에 있어서,
R이 H 또는 CnHm이고, 여기서:
n이 1이고 m이 3이며;
n이 2이고 m이 5이며;
n이 3이고 m이 3, 5, 또는 7이며;
n이 4이고 m이 5, 7, 또는 9이며;
n이 5이고 m이 7, 9, 또는 11이며;
n이 6이고 m이 5, 7, 9, 11, 또는 13이며;
n이 7이고 m이 7, 9, 11, 13, 또는 15이며;
n이 8이고 m이 5, 7, 9, 11, 13, 15, 또는 17이며;
n이 9이고 m이 7, 9, 11, 13, 15, 17, 또는 19이며;
n이 10이고 m이 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 또는 21이며;
n이 11이고 m이 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 또는 23이며;
n이 12이고 m이 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 또는 25이며;
n이 13이고 m이 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 또는 27이며;
n이 14이고 m이 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 또는 29이며;
n이 15이고 m이 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 또는 31이며;
n이 16이고 m이 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 또는 33이며;
n이 17이고 m이 11, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 또는 35이며;
n이 18이고 m이 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 또는 37이며;
n이 19이고 m이 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 또는 39이거나; 또는
n이 20이고 m이 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 또는 41인
화합물. - 제3항에 있어서,
R이 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 1-메틸-2-에틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸프로필, 3급-부틸, 2-메틸사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸(즉,), n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 사이클로부틸메틸(즉,
), 2-(사이클로프로필)에틸(즉,
), 사이클로펜틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 3-(사이클로프로필)프로필(즉,
), 2-(사이클로부틸)에틸(즉,
), 사이클로펜틸메틸(즉,
), 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로헥실에틸, 디사이클로헥실메틸, n-옥틸, 벤질, 디페닐메틸, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 헥사데크-9-에닐, 옥타데실, 옥타데크-9-에닐, 옥타데크-9,12-디에닐, 2-프로필펜틸, 2-부틸헥실, 2-펜틸헵틸, 2-헥실옥틸 중에서 선택되는 화합물.
- 제10항에 있어서,
R이 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 2-메틸부틸 및 2-에틸부틸 중에서 선택되는 화합물. - 제11항에 있어서,
R이 H, 에틸, 이소프로필, 사이클로헥실 및 2-에틸부틸 중에서 선택되는 화합물. - 제12항에 있어서,
R이 H인 화합물. - 제12항에 있어서,
R이 에틸인 화합물. - 제12항에 있어서,
R이 이소프로필인 화합물. - 제12항에 있어서,
R이 사이클로헥실인 화합물. - 제12항에 있어서,
R이 2-에틸부틸인 화합물. - 제2항에 있어서,
하기 구조를 갖는 화합물:
- 제2항에 있어서,
하기 중에서 선택되는 화합물:
- 제19항에 있어서,
하기 중에서 선택되는 화합물:
- 제20항에 있어서,
하기 중에서 선택되는 화합물:
- 제21항에 있어서,
하기 중에서 선택되는 화합물:
- 제21항에 있어서,
하기 중에서 선택되는 화합물:
- 제21항에 있어서,
하기 중에서 선택되는 화합물:
- 제21항에 있어서,
하기 중에서 선택되는 화합물:
- 약학적으로 허용되는 담체 및 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물.
- 피실험자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 뇌전증 치료 방법.
- 제27항에 있어서,
중첩 경련, 부분-발병 발작 또는 원발성 전신 강직-간대 발작을 치료하는 방법. - 제27항에 있어서,
부분 발병 발작을 치료하는 방법. - 제27항에 있어서,
원발성 전신 강직-간대 발작을 치료하는 방법. - 제27항에 있어서,
중첩 경련을 치료하는 방법. - 제27항에 있어서,
상속성 유전적 발작 장애를 포함한 발작-장애를 치료하는 방법. - 제27항에 있어서,
뇌종양에 기인할 수 있는 발작-장애를 치료하는 방법. - 제27항에 있어서,
외상성 뇌 손상(진탕성 또는 관통성)에 기인할 수 있는 발작-장애를 치료하는 방법. - 피실험자에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 통증 치료 방법.
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