KR20230044675A - 찔레나무 잎 추출물을 함유하는 대장암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
찔레나무(Rosa multiflora Thunb.) 잎의 알코올 추출물을 함유하며 세포사멸 유도를 통한 찔레나무 추출물을 함유하는 대장암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 대장암 세포에 대해서 세포 독성을 야기하거나 세포사멸을 유도하는 등의 항암 활성이 우수하므로, 대장암의 예방 및 치료용 약학 조성물, 대장암의 예방 및 개선용 건강기능식품, 대장암의 전이 억제용 건강기능식품으로 유용하게 사용할 수 있다는 효과가 얻어진다.
Description
본 발명은 찔레나무(Rosa multiflora Thunb.) 잎 추출물을 함유하는 대장암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 특히 찔레나무 잎의 알코올 추출물을 함유하며 세포사멸 유도를 통한 찔레나무 추출물을 함유하는 대장암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암에 대한 연구가 30년 이상 심도 있게 이루어진 현재에도 평균수명의 증가, 산업화에 따른 환경오염, 잘못된 식생활습관 등의 생활환경 변화로 인하여 암 발생률은 세계적으로 계속 증가하는 추세이다.
그 중 대장암은 국내 발병 비율은 전체 암 중에서 2위이며, 사망률은 3위를 기록하는 무서운 암이다. 최근 식습관의 서구화로 인해 대장암의 발병률이 높아지고 있고, 그 상승세가 심각한 수준에 이르렀다고 판단되고 있다. 대장암은 외과적 절제 수술과 항암제 투여 이후에도 20~50% 정도가 재발하는 치료가 어려운 암의 하나이다.
이와 같은 암의 치료법으로는 수술, 방사선 치료, 항암제 치료 등이 있으며 항암제 치료는 모든 치료법에 병행되고 있다. 그러나 현재의 항암제 치료는 암세포뿐만 아니라 정상세포에도 손상을 입혀 심각한 독성 및 부작용을 나타내는 경우가 있기 때문에 신규 항암제 개발 연구는 꾸준히 진행되고 있는 상황이다.
현재, 사용중인 대장암 치료제는 5-플로오루우라실, 까페시타빈과 같은 오로피리미딘 계열 약물 등이 있다. 이들 약물의 항암 효과는 높은 편이지만 오심, 구토, 구내염, 설사, 식욕 부진, 피부염, 탈모 등과 같은 부작용도 심각하게 동반된다. 따라서 높은 항암 효과와 더불어 부작용이 현저하게 낮은 새로운 항암제의 개발이 요구된다. 특히, 정상 세포가 아닌 대장암 세포만 선택적으로 공격하는 선별성이 높은 새로운 표적 치료법을 개발하기 위해 노력하고 있다.
이러한 치료 물질을 개발한다는 것은 대장암에 특이적으로 생존과 성장에 중요한 분자 경로를 선택적으로 공격하는 물질 발굴이 필요하다. 지난 수십 년 동안 천연물로부터 새로운 항암제가 개발되어 왔다(Kato et al., Oncoscience 2 : 576-80, 2015; Vazquez et al., BMC Syst Biol. 7 : 31 2013). 미국 제약 연구 협회 (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America)에 따르면, 식물과 미생물을 포함하는 천연물로부터 유래된 항암제들이 800개 이상이라고 보고되었다. 전립선암, 유방암, 폐암 및 결장암과 같은 다양한 종류의 암에 효과가 있다고 알려졌다(Basmadjian et al., Front Chem. 2:20 2014; Sawadogo et al., Molecules 20 : 7097-7142, 2015; Orang-Ojong et al., Mol Clin Oncol 1 : 610-620, 2013; Ko et al., Curr Med Chem. 21 : 2346-2356, 2014; Giddings et al., J Ind Microbiol Biotechnol. 40 : 1181-1210, 2013).
최근 연구에 따르면 부작용 우려가 적고 효능이 우수한 항암제의 공급원으로 식물들이 고려되고 있다. 식물 추출액은 전통 의학에서 오랫동안 활용되어 왔으며, 높은 항균 활성을 나타내기도 한다. 식물 추출물 속 폴리 페놀은 항암, 항간독성, 항염증, 항궤양, 항바이러스 등 생리 및 약리학적 작용이 알려져있다. 이에, 본 발명자들은 항암 활성을 나타내는 새로운 식물 유래 물질을 찾고, 이를 이용하여 대장암에 대한 새로운 항암제를 개발하고자 하였다.
찔레는 식용으로 사용하며, 찔레꽃을 증류하여 화장수로 이용하기도 한다. 찔레는 위장을 조화하며 출혈을 멎게하는 등의 효능을 내는 성분이 들어 있다고 알려져 왔다. 한방에서는 찔레를 '석산호'라 부르고, 열매를 '영실(營實)' 또는 '색 미자'라 하여 약재로 사용하였으며, 불면증·건망증·성기능 감퇴·야뇨증·부종에 효과가 있다고 알려져 왔다.
이와 같은 찔레나무의 열매 또는 뿌리 등을 적용한 기술의 일 예가 하기 특허문헌 1 내지 3 등에 개시되어 있다.
예를 들어, 하기 특허문헌 1에는 찔레나무 뿌리 3000g(생체중)에 아세톤 15L를 첨가하여 상온에서 24시간 동안 추출하고, 이를 2회 반복한 후 농축 건조시켜 아세톤 추출물 92g을 수득하며, 수득한 찔레나무 뿌리 아세톤 추출물을 실리카겔 크로마토그래피 및 ODS 크로마토그래피를 순차적으로 시행함으로써 항산화 활성을 나타내는 물질을 분리 정제하고, 실리카겔(70-230mesh, Merck사)을 클로로포름과 메탄올 용매에 현탁시켜 유리 컬럼(10×15cm)에 충진한 다음 수득한 찔레나무 뿌리 아세톤 추출물을 로딩하여 용출하는 항산화 활성을 가지는 식품 조성물에 대해 개시되어 있다.
또 하기 특허문헌 2에는 찔레나무(Rosa multiflora) 열매의 물 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 포함하고, 찔레열매 추출물의 분획물이 인터루킨 4(IL-4)를 억제하는 것에 확인된 바, Th2 매개 면역 질환을 예방, 개선 또는 치료하는 약학적 조성물에 대해 개시되어 있다.
한편, 하기 특허문헌 3에는 자생 식물 추출물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 멸가치, 독활, 개병풍, 담배풀, 망초, 벌개미취, 털부처꽃, 달맞이꽃, 대황, 개옻나무 및 찔레로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 자생 식물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 대해 개시되어 있다.
상술한 바와 같은 특허문헌 1에 개시된 기술에서는 찔레나무 뿌리에서 프로시아니딘 B3(procyanidin B3)를 함유하며 항산화 활성을 가지는 찔레나무 추출물을 포함하는 식품 조성물에 대해 개시되어 있을 뿐, 암세포 성장을 억제하는 기술에 대해서는 개시되어 있지 않았다.
또 상기 특허문헌 2에서는 찔레열매(Rosa multiflora) 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 대해 개시되어 있지만, 세포사멸 유도를 통한 항암 효과에 대해서는 개시되어 있지 않았다.
한편, 상기 특허문헌 3에 개시된 기술에서는 여러 식물들의 추출물을 이용하여 항암효과를 제시하고 있으며, 그 중 찔레 열매 추출물도 포함되며, 항암효능에 대한 근거로 암화과정에 참여하는 알도-케토환원효소의 활성억제효과만을 이용하여 항암효과를 강조하고 있지만, 구체적인 추출물의 제조 과정이나 대장암에 대해 선별적으로 세포자살을 촉진하여 항암효과를 제시하는 기술에 대해서는 개시되어 있지 않았다.
본 발명의 목적은 상술한 바와 같은 문제점을 해결하기 위해 이루어진 것으로서, 찔레나무(Rosa multiflora Thunb.) 잎의 추출물을 유효성분으로 함유하는 대장암의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 찔레나무 잎의 추출물을 유효성분으로 함유하는 대장암의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 찔레나무 잎의 추출물을 유효성분으로 함유하는 대장암의 전이 억제용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 찔레나무(Rosa multiflora Thunb.) 잎 알코올 추출물을 유효성분으로 함유하는 대장암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 마련한다.
또 상기 조성물에서, 상기 찔레나무 잎 알코올 추출물은 100% 에탄올을 용매로 사용하여 추출된 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 찔레나무 잎 알코올 추출물은 (a) 찔레나무 잎을 건조시켜 100% 에탄올을 첨가하는 단계, (b) 상기 단계 (a)에 연속하여 막자사발(Pestle)을 이용 파쇄한 다음, 초음파를 이용하여 추가적으로 찔레나무 잎을 완전히 파쇄하는 단계, (c) 상기 단계 (b)에서 파쇄된 찔레나무 잎에 대해 4℃, 4,000rpm으로 15분 동안 원심 분리하여 찌꺼기를 제거하고 상층액을 수득하는 단계, (d) 상기 단계 (c)에서 수득된 상층액에 대해 회전식 진공 증발기를 사용하여 용매를 증발시키는 단계에 의해 추출된 것을 특징으로 한다.
한편, 상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 찔레나무(Rosa multiflora Thunb.) 잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 대장암의 예방 및 개선용 건강기능식품을 마련한다.
또, 상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 찔레나무(Rosa multiflora Thunb.) 잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 대장암의 전이 억제용 건강기능식품을 마련한다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 찔레나무 추출물을 함유하는 대장암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 의하면, 대장암 세포에 대해서 세포 독성을 야기하거나 세포사멸을 유도하는 등의 항암 활성이 우수하므로, 대장암의 예방 및 치료용 약학 조성물, 대장암의 예방 및 개선용 건강기능식품, 대장암의 전이 억제용 건강기능식품으로 유용하게 사용할 수 있다는 효과가 얻어진다.
도 1은 본 발명에 따른 찔레나무(Rosa multiflora Thunb.) 잎 알코올 추출물 처리가 인간 대장암 세포의 세포 건강도를 유의하게 감소시킴을 나타내는 도면,
도 2는 본 발명에 따른 찔레나무 잎 알코올 추출물 처리가 인간 대장암 세포에 대해 세포사멸을 유발함을 나타내는 사진,
도 3은 찔레나무 잎 추출물 처리에 의한 인간 대장암 세포의 세포사멸 과정이 카스파제(caspase) 활성에 비의존적인 경로임을 나타내는 도면.
도 2는 본 발명에 따른 찔레나무 잎 알코올 추출물 처리가 인간 대장암 세포에 대해 세포사멸을 유발함을 나타내는 사진,
도 3은 찔레나무 잎 추출물 처리에 의한 인간 대장암 세포의 세포사멸 과정이 카스파제(caspase) 활성에 비의존적인 경로임을 나타내는 도면.
본 발명의 상기 및 그 밖의 목적과 새로운 특징은 본 명세서의 기술 및 첨부 도면에 의해 더욱 명확하게 될 것이다.
본 발명에서 사용하는 용어 "추출물"은 본 발명의 기술에 적용하는 분야에서 조추출물(crude extract)로 통용되는 의미가 있지만, 광의적으로는 추출물을 추가적으로 분획(fractionation)한 분획물도 포함한다. 즉, 본 발명에 따른 찔레나무(Rosa multiflora Thunb.) 잎 추출물은 상술한 추출용매를 이용하여 얻은 것뿐만 아니라, 여기에 정제과정을 추가적으로 적용하여 얻은 것도 포함할 수 있다. 예를 들어, 추출물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획도 본 발명의 추출물에 포함될 수 있다.
또, 본 발명에서 이용되는 찔레나무 잎 추출물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수도 있다.
또한, 본 발명에서 사용하는 용어 "유효성분으로 함유하는"은 찔레나무 잎 추출물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다.
한편, 본 발명은 천연식물재료인 찔레나무 잎으로부터 추출한 조성물로서 과량 투여하여도 인체에 부작용이 없으므로, 찔레나무 잎 추출물이 본 발명의 조성물에 포함된 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
먼저, 본 발명의 개요에 대해 설명한다.
본 발명자들은 항암 활성을 나타내는 새로운 식물유래 물질을 찾고, 이를 이용하여 대장암에 대한 새로운 항암제를 개발하고자 하였다.
본 발명에서 찔레나무(Rosa multiflora Thunb.) 잎 추출물이 대장암 세포에 대해서 선별적으로 세포 독성을 나타냄은 물론 세포사멸까지 유도함을 확인하였다. 찔레나무 잎 알코올 추출물에 의한 대장상피세포 세포사멸이 카스파제(caspase) 효소에 의존적이지 않음도 확인하였다. 이를 통해, 찔레나무 잎 알코올 추출물이 인간 대장암에 대한 항암 활성이 우수함을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
또한, 다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
최근 연구에 의하면, 천연물 유래 생리 활성 물질들이 새로운 항암제로 주목 받고있다(Lee et al., Cancer Cell Int. 13:55, 2013; Farooqi et al., Cancer Cell Int. 12:50, 2012; Talero et al., Mar Drugs 13 : 6152-6209, 2015). 특히, 식물 유래 물질의 항암 효과는 여러 인간 암종 치료와 관련하여 주목을 받고있다.
본 발명에서는 찔레나무(Rosa multiflora Thunb.) 잎 추출물을 이용하여 인간 대장암 세포에 대한 항암 효과를 확인해 보았다. 그 결과, 도 1에 도시된 바와 같이, 찔레나무 잎 알코올 추출물이 대장암 세포에 대해 높은 세포 독성을 야기함은 물론 세포사멸까지 초래한다는 사실을 확인하였다. 도 1은 본 발명에 따른 찔레나무(Rosa multiflora Thunb.) 잎 알코올 추출물 처리가 인간 대장암 세포의 세포 건강도를 유의하게 감소시킴을 나타내는 도면이다. 즉, 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 찔레나무 잎 수용성 추출물은 대장암 세포에 세포 독성이 나타나지 않았다. 본 발명에서 찔레나무 잎 알코올 추출물이 인간 대장암 세포에서 항암 효과를 나타낼 수 있음을 최초로 보고하였다. 특이하게도 찔레나무 잎 알코올 추출물은 정상 림프구(생쥐 복강 유래 림프구)에는 세포 독성을 야기하지 않았다. 이는 찔레나무 잎 추출물이 대장암 세포에 대해 선별적 항암 효과를 나타낼 수 있음을 보여준다.
세포사멸(apoptosis) 과정은 단백질을 분해하는 카스파제(caspases)와 같은 프로테아제의 활성화 과정에 의존하기도 하지만(Aijl et al., Mutat Res. 728 : 23-34, 2011) 카스파제에 비의존적으로 진행되기도 한다(Gunther C, Neumann H, Neurath MF, Becker C., Apoptosis, necrosis and necroptosis : cell death regulation in the intestinal epithelium. Gut 2013 62 : 106210-71). 카스파제는 세포사멸 경로에서 핵심적인 역할을 하는데 그 중 caspase-3가 가장 주요 효소이다(Elmore et al., Toxicol Pathol 35 : 495-516, 2007). 따라서 세포사멸 경로와 관련하여 caspase-3 활성화 정도를 단백질 수준에서 측정하였다. 그 결과, 찔레나무 잎 알코올 추출물이 caspase-3를 활성화시키지 못함을 확인하였다.
또한, 세포사멸 동안, 세포는 형태적으로 변하게 된다(Elmore et al., Toxicol Pathol 35 : 495-516, 2007; Saraste et al., Cardiovasc Res. 45 : 528-537, 2000). 세포사멸 세포는 핵의 응축과 같은 형태학적 변화에 의해 인식된다. 수축을 나타내는 세포는 일반적으로 크기가 작아지고, 세포질은 밀도가 높아진다.
본 발명에서는 도 2에 도시된 바와 같이, 찔레나무 잎 알코올 추출물이 처리된 세포에서 기존 암세포의 형태가 수축되어 동그란 모양을 띄고 있음을 확인하였다. 도 2는 본 발명에 따른 찔레나무 잎 알코올 추출물 처리가 인간 대장암 세포에 대해 세포사멸을 유발함을 나타내는 사진이다. 요약하면, 본 발명에서는 찔레나무 잎 알코올 추출물 처리가 시험관내 대장암 세포에서 세포사멸을 유도한다는 것을 보여주었다.
찔레나무 잎 알코올 추출물 처리가 대장암 세포에 대해 세포 독성을 야기함은 물론 세포사멸을 유도할 수 있기 때문에 새로운 항암제로 작용할 수 있다는 증거를 제시한다. 따라서 본 발명은 찔레나무 잎 추출물을 유효성분으로하는 대장암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 찔레나무 잎 추출액은 정상 세포에는 세포 독성을 나타내지 않았으며, 상기 세포사멸은 카스파제(caspase)의 활성화와 무관한 경로임을 특징으로 정의할 수 있다.
이하, 실시 예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시 예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게있어서 자명 할 것이다.
[ 실시 예 1 ]
1-1. 찔레나무 잎 채집 및 추출물 준비
본 발명에서 사용된 찔레나무(Rosa multiflora Thunb.) 잎은 포천 왕방산에서 채집하였다. 찔레나무 잎을 건조시켜 건조물 10g을 50㎖ 튜브에 보관하고, 100% 에탄올 에탄올 20㎖를 첨가하였다. 막사발(Pestle)을 이용 파쇄한 다음, 초음파를 이용하여 추가적으로 찔레나무 잎을 완전히 파쇄하였다.
이후 4℃, 4,000rpm으로 15분 동안 원심 분리하여 찌꺼기를 제거하고 상층 액을 수득하였다. 온도가 50℃인 회전식 진공 증발기를 사용하여 추출물로부터 용매를 증발시킨 뒤 DMSO(dimethyl sulfoxide) 1㎖로 녹여 냉장 보관하면서 실시 예에 사용하였다.
1-2. 대장암 세포에 대한 찔레나무(Rosa multiflora Thunb.) 잎 알코올 추출물의 세포 독성 평가
본 발명에 따른 세포 독성 효과는 MTT(3-(4, 5-dimethylthiazol-2-yl)-2, 5-dipheniltetrazolium bromide) 분석을 사용하여 평가하였다. 세포를 96-웰 플레이트에 1 x 103 세포/웰의 밀도로 접종하고, 5% CO2로 37℃에서 배양하였다.
세포 생존능은 MTT를 이용 측정하였다. 90% 밀집도를 보이는 인간 대장 상피 세포에 찔레나무 잎 알코올 추출물 1㎕를 처리한 후 48시간 동안 반응하였다. 그리고 MTT 20㎕를 첨가하여 1시간 동안 배양하고 Multilabel Counter(Bio-Rad Laboratories)에서 분석하였다. 대조군과 비교했을 때, 찔레나무 잎 알코올 추출물 처치는 도 1의 A에 나타난 바와 같이, 대장 상피 세포의 생존율을 80% 낮추는 것으로 나타났다. 다음으로 찔레나무 잎 수용성 추출물을 농도별로 처리하였다. 하지만 수용성 추출물은 도 1의 B에 나타난 바와 같이, 대장 상피 세포에 대해서 세포 독성을 전혀 야기하지 못함을 확인하였다.
1-3. 정상 세포에 대한 대한 찔레나무 잎 알코올 추출물의 세포 무독성 검증
찔레나무 잎 알코올 추출물이 암세포에 대해서 높은 세포 독성 효능을 나타낸다고 하더라도 정상 세포에 대해서는 독성이 없는 선별성이 있어야 약물 개발 가능성이 높아진다. 이를 확인하기 위해, 다음 실험으로 정상 세포에 대한 찔레나무 잎 알코올 추출물의 무독성 효능을 검증하였다. 살아있는 생쥐 복강에 멸균된 생리 식염수 3㎖을 주입 후 반복 회수하는 방식으로 복강 내 면역 세포를 분리하였다.
분리한 복강 면역 세포는 세포 배양 용기에서 48시간 배양하였다. 이 과정에서 외부 기질에 부착하는 성질이 있는 복강 대식세포는 용기 바닥에 부착하게 되며, 이 과정에서 상등액만을 취하여 옮기면 복강 림프구(B 세포와 T 세포)만을 분리하여 실험에 이용할 수 있다. 이 방식으로 분리한 정상 림프구(B 세포, T 세포)에 찔레나무 잎 알코올 추출물을 1㎕ 처치 후 세포 생존율 변화를 확인하였다.
그 결과, 찔레나무 잎 알코올 추출물은 도 1의 C에 나타난 바와 같이, 정상 세포인 림프구에 대해서 세포 독성이 전혀 없음을 확인하였다. 오히려 세포 속 미토콘드리아 효소 활성을 높여주는 효능이 있음을 확인하였다. 이 결과를 종합하면, 찔레나무 잎 추출물 중 수용성이 아닌 지용성 알코올 추출물만이 정상 세포가 아닌 인간 대장암 세포에 대해서 특이적인 세포독성을 야기함을 알 수 있다.
1-4. 찔레나무 잎 알코올 추출물은 인간 대장상피세포의 형태를 극단적으로 변화 시킴
6-웰 플레이트 위에 멸균된 커버글래스를 놓고 인간 대장암 세포를 그 위에 1 x 103 세포/웰의 밀도로 접종하고 5% CO2로 37℃에서 배양하였다.
그리고 찔레나무 잎 추출물 1㎕를 48시간 동안 처리한 뒤, 포르말린으로 4℃에서 고정하였다. 다음에 광학 현미경으로 관찰하고 형태 변화를 평가하였다. 대조군에서는 도 1의 D에 나타난 바와 같이, 전형적인 인간 대장상피세포의 형태가 그대로 관찰되었다. 상피 세포답게 여러 세포들이 뭉쳐 성장하며 바닥에 붙어있는 형태로 인해서 커다랗게 확장된 세포 모양을 보여준다. 이와는 달리 찔레나무 잎 알코올 추출물이 처치된 세포에서는 바닥 부착이 감소되어 동그란 모양을 띄고 있으며 본래의 세포보다 작아진 크기의 세포로 관찰되었다. 찔레나무 잎 알코올 추출물 자극 후 나타나는 인간 대장상피세포의 극단적인 세포 형태 변형은 세포 독성이 매우 강함을 또한 간접적으로 보여준다고 할 수 있다.
[ 실시 예 2 ]
실시 예 2에서는 TUNEL 분석을 적용하였다.
찔레나무 잎 알코올 추출물이 야기하는 세포 독성이 세포사멸(apoptosis)을 야기하는지 아니면 세포괴사(necrosis)를 야기하는지 확인해 보았다.
먼저 세포사멸 분석을 위해, TUNEL 키트(BD Biosciences)를 사용하여 찔레나무 잎 알코올 추출물에 의한 세포사멸 효과를 평가하였다. 6-웰 플레이트 위에 멸균된 커버글래스를 놓고 인간 대장암 세포를 그 위에 1 x 103 세포/웰의 밀도로 접종하고 5% CO2로 37℃에서 배양하였다. 그리고 찔레나무 잎 알코올 추출물 1㎕를 처치하고 48시간 동안 배양하였다. 그 후 포르말린으로 4℃에서 고정하였다. 차가운 PBS로 세포를 두 번 세척한 후 TUNEL 염색을 실시하였다.
효소와 형광 핵산을 적정량 넣어 준 후 실온에서 1시간 동안 반응하였다. 그 후 차가운 PBS로 세포를 두 번 세척한 다음, mounting 용액을 이용 영구 표본을 제작하였다. 세포들의 위치를 확인하기 위해 PI(Propidium Iodide) staining도 함께 병행하여 이중 염색을 실시하였다. 이 과정은 모두 암실에서 실시 하였다.
그 후 형광현미경을 이용하여 세포사멸 마커인 DNA 절단 여부를 확인하였다. 대조군에서는 도 2에 도시된 바와 같이, 녹색으로 염색되는 DNA 절단이 거의 관찰되지 않았다. 하지만 찔레 알코올 추출물이 처리된 세포에서는 유의하게 증가한 녹색 점들이 관찰되었다. 녹색 형광이 DNA 절단을 의미하기 때문에 본 결과는 찔레 알코올 추출물 자극이 세포 속 DNA 절단을 야기함을 보여준다. 이를 통해, 찔레 알코올 추출물에 의한 세포 독성이 최종 세포사멸에 기인했음을 확인 하였다. PI로 염색된 전체 세포 이미지를 통해, 동일한 수의 세포들이 실험에 적용되었음을 확인하였으며, 찔레 알코올 추출물에 의한 세포사멸 효과가 얼마나 강력한 지 추정할 수 있다.
[ 실시 예 3 ]
실시 예 3에서는 웨스턴 블롯(Western Blot)을 적용하였다.
다음으로 세포사멸(apoptosis)의 분자 마커의 변화를 확인하기 위해 웨스턴 블로 팅을 실시하였다. 동일하게 준비한 인간 대장암 세포에 찔레나무 잎 알코올 추출물 1㎕를 24시간과 48시간으로 각각 처리한 후 세포들을 RIPA 완충액(50 mM Tris · Cl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 2 mM EDTA, 1 % NP-40 0.5 % Nadeoxycholate)에 용해시켰다.
각 샘플의 총 단백질(50㎍)을 10~15% Criterion TM Tris·HCl 프리 캐스트 겔(BioRad)에서 분리하고, 니트로셀룰로오스 멤브레인으로 옮겼다. 멤브레인을 caspase-3 항체(anti-Cell Signaling사)를 이용 4℃에서 배양하였다. HRP(Santa Cruz Biotechnology)가 접합된 2차 항체 IgG로 탐침한 후, 멤브레인은 enhanced chemiluminescence(Amersham Pharmacia)로 현상하였다. 그 결과, 도 3에 도시된 바와 같이, 찔레나무 잎 추출물을 처리한 인간 대장상피세포에서 세포사멸의 핵심 단백질인 caspase-3의 활성화가 관찰되지 않았다. 이는 찔레나무 잎 알코올 추출물 자극으로 초래되는 인간 대장암 세포의 세포사멸 과정이 caspase 효소에 비의존한 경로임을 보여준다. 도 3은 찔레나무 잎 추출물 처리에 의한 인간 대장암 세포의 세포사멸 과정이 카스파제(caspase) 활성에 비의존적인 경로임을 나타내는 도면이다.
실제 세포사멸은 caspase 효소에 비의존적으로 조절되는 경우가 다수 보고되었다(Gunther C, Neumann H, Neurath MF, Becker C., Apoptosis, necrosis and necroptosis : cell death regulation in the intestinal epithelium. Gut 2013 62 : 106210-71).
결과를 종합하면, 본 발명에 따른 찔레나무 잎 알코올 추출물 자극은 caspase 비의존적인 신호 경로를 활성화시켜서 대장암 세포의 세포사멸을 유도할 수 있음을 보여준다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 쉽게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
즉, 본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1~90 중량부 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
즉, 본 발명의 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 찔레나무 잎 알코올 추출물 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose), 락토오스(Lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하게 적용할 수 있다.
한편, 본 발명은 찔레나무(Rosa multiflora Thunb.) 잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 대장암의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공할 수 있다.
또, 본 발명은 찔레나무(Rosa multiflora Thunb.) 잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 대장암의 전이 억제용 건강기능식품을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품은 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되고 식품학적으로 허용되는 성분을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 음료수로 제조되는 경우에는 본 발명의 찔레나무 잎 알코올 추출물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙 등에서 하나 이상의 성분을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품의 유효성분으로 포함될 수 있는 양은 대장암 예방 및 개선 또는 대장암 전이 억제를 원하는 사람의 연령, 성별, 체중, 상태, 질병의 증상에 따라 적절히 선택될 수 있으며, 바람직하게는 성인기준 1일 0.01g 내지 10.0g 정도로 포함되는 것이 좋으며, 이러한 함량을 갖는 건강기능식품을 섭취함으로써 대장암 예방 및 개선 또는 대장암 전이 억제 효과를 얻을 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당 업계의 통상의 지식을 가진 자에게 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태 일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구 항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (5)
- 찔레나무(Rosa multiflora Thunb.) 잎 알코올 추출물을 유효성분으로 함유하는 대장암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에서,
상기 찔레나무 잎 알코올 추출물은 100% 에탄올을 용매로 사용하여 추출된 것을 특징으로 하는 대장암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에서,
상기 찔레나무 잎 알코올 추출물은
(a) 찔레나무 잎을 건조시켜 100% 에탄올을 첨가하는 단계,
(b) 상기 단계 (a)에 연속하여 막자사발(Pestle)을 이용 파쇄한 다음, 초음파를 이용하여 추가적으로 찔레나무 잎을 완전히 파쇄하는 단계,
(c) 상기 단계 (b)에서 파쇄된 찔레나무 잎에 대해 4℃, 4,000rpm으로 15분 동안 원심 분리하여 찌꺼기를 제거하고 상층액을 수득하는 단계,
(d) 상기 단계 (c)에서 수득된 상층액에 대해 회전식 진공 증발기를 사용하여 용매를 증발시키는 단계에 의해 추출된 것을 특징으로 하는 대장암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 찔레나무(Rosa multiflora Thunb.) 잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 대장암의 예방 및 개선용 건강기능식품.
- 찔레나무(Rosa multiflora Thunb.) 잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 대장암의 전이 억제용 건강기능식품.
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| KR100556187B1 (ko) | 2005-03-28 | 2006-03-06 | 주식회사 이롬 | 항산화 활성을 가지는 찔레나무 추출물을 포함하는 식품조성물 |
| KR101135576B1 (ko) | 2009-11-02 | 2012-04-23 | 한국과학기술연구원 | 자생 식물 추출물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| KR102132267B1 (ko) | 2017-08-30 | 2020-07-10 | 한국식품연구원 | 찔레열매 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 면역 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
-
2021
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