KR20180047659A - 구멍쇠미역 추출물을 유효성분으로 함유하는 동맥경화증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
구멍쇠미역 추출물을 유효성분으로 함유하는 동맥경화증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명에 따르면, 유효성분으로 포함되는 구멍쇠미역(Agarum clathratum)의 추출물은 기존의 동맥경화 치료제가 가지고 있던 부작용 문제를 해결하면서, 동맥경화증 특히 아테롬성 동맥경화증을 효율적으로 예방 또는 치료할 수 있는 효과를 나타내기 때문에, 이를 위한 약학 조성물 또는 식품 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
구체적으로 본 발명에 따른 구멍쇠미역 추출물은 TNF-α로 유도된 마우스로부터 채취한 혈관평활근세포(MOVAS-1)의 VCAM-1 단백질의 발현을 억제하는 효능을 나타낸다. 이러한 효능을 통해 본 발명의 구멍쇠미역 추출물을 포함하는 동맥경화증 예방 또는 치료용 약학 조성물은 동맥경화증 특히 아테롬성 동맥경화증을 예방하고 개선하며, 치료하는데 현저한 효과를 나타낸다.
구체적으로 본 발명에 따른 구멍쇠미역 추출물은 TNF-α로 유도된 마우스로부터 채취한 혈관평활근세포(MOVAS-1)의 VCAM-1 단백질의 발현을 억제하는 효능을 나타낸다. 이러한 효능을 통해 본 발명의 구멍쇠미역 추출물을 포함하는 동맥경화증 예방 또는 치료용 약학 조성물은 동맥경화증 특히 아테롬성 동맥경화증을 예방하고 개선하며, 치료하는데 현저한 효과를 나타낸다.
Description
본 발명은 구멍쇠미역 추출물을 유효성분으로 포함하는 동맥경화증 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 구멍쇠미역(Agarum clathratum)은 다시마목 다시마과에 속하는 해조류로서, 일본의 홋카이도오, 쿠릴열도, 아메리카 태평양연안, 베링해에 분포하고 우리나라에서는 동해안 중부 이북지방에 분포한다. 수심이 30 m의 깊은 곳에 서식하며, 최근에서야 식용으로 사용하게 되었다. 뿌리는 가는 섬유상이며 줄기는 원주상 내 편원이고 길이는 약 2∼3 ㎝, 지름은 3∼4 ㎜, 엽상부는 타원형이며 길이는 30∼60mm 쯤이고 폭은 20∼30cm 기부는 심장형이며 파상으로 주름이 생긴다. 엽면에는 대소의 구멍이 있는데 중륵에 가까운 곳에 있는 것은 크고 가장자리 가까운 곳의 것과 하부의 것은 작다. 중륵은 다소 두껍고 잎의 양면에 명백히 융기한다. 엷은 혁질이고 갈색인데 건조하면 흑색으로 되고 대지에 붙지 않는다. 주요성분으로는 단백질, 당질, 지방, Ca, 비타민 A, B1, B2, 니코틴산, 칼슘, 요오드, 알긴산, fucoxanthin, violaxanthin, lutein, β-carotene이 함유되어 있다.
이러한 구멍쇠미역의 형태학적 특성이 일반 미역과는 '확연히' 차이가 나고, 구멍쇠미역은 일반적으로 수심이 깊은 지역에서 주로 서식하다보니 식용으로는 보기 어려웠었다. 현재 구멍쇠미역은 '항산화', '멜라닌 합성 저해', '아질산염 분해' 효과가 보고되었으나, 구멍쇠미역 추출물의 동맥경화증 예방 또는 치료에 대한 연구가 보고 된 바 없다.
동맥경화 또는 동맥경화증(atherosclerosis)은 동맥 내벽 표면에 지질과 섬유요소의 축적으로 혈류를 막아 조직의 괴사를 일으키는 혈관질환으로 위치에 따라 뇌졸중 및 심장마비를 유발하게 된다. 동맥경화증으로 인해 미국의 경우 한 해 66,000명이 사망하고 있다.
이 중에서 아테롬성 동맥경화증은 다운스트림 기관에 혈액 공급을 해결하는 동맥의 진행성 질환으로, 대형 및 중간 크기 동맥 벽의 최내층에 다수의 아테롬성 플라크의 부착을 통해 염증이 발생하거나, 관상동맥 벽이 두꺼지거나, 플라크 파괴에 의해 혈관이 파열되어, 혈액 공급이 제한되는 질환으로, 아직까지 관상동맥 질환 중 가장 주요한 사망원인으로 파악되고 있다.
아테롬성 동맥경화증은 느리고, 복잡한 질환으로, 동맥의 제일 안쪽 층인 내피세포에 대한 손상으로부터 시작된다. 이러한 손상으로 인해, 내피세포의 표면 상에 혈관세포 부착 분자(VCAM-1)와 같은 점착성 분자의 합성 및 발현이 야기되고, 이들 VCAM-1은 혈액흐름으로부터 유래하는 단세포(monocytes)와 상호작용하여 내피세포에 단단하게 고정되도록 하여, 내피 아래 공간으로 단세포가 이동함으로써, 이곳에서 단세포가 대식세포(macrophages)로 분화하게 된다. 분화된 대식세포는 서서히 폼(foam) 세포로 변화되며, 단세포의 실질적 보충에 유리한 국소적인 염증반응을 일으키는 사이토킨을 포함한 다양한 화학물질을 방출한다. 폼세포는 아테롬성 플라크에 피브린의 증착에 관여하는 조직인자를 합성함으로써, 더욱 심각한 내피 손상을 증가시킨다.
결과적으로 상술한 과정을 통해 야기되는 아테롬성 동맥경화에 있어서, VCAM-1의 발현을 저해 또는 억제하는 것은 정상적인 내피세포의 기능을 복원하고, 아테롬성 동맥 경화증의 진행을 방지하고 진행을 느리게 하는 효과적인 수단이라 여겨진다. 이는 단순히 정상범위를 넘어서 지속적으로 높은 혈압을 유지하는 고혈압 질환과는 질환 대상이 전혀 상이한 질환이라 할 수 있다.
따라서, 구멍쇠미역 추출물에 대한 동맥경화 효능 연구는 아직까지 보고된 바가 전혀 없는 실정으로서, 본 발명에서는 상술한 동맥경화증, 특히 아테롬성 동맥경화증을 부작용없이 효과적으로 예방하고 치료하기 위하여 구멍쇠미역을 포함하는 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 감안하여 안출된 것으로, 본 발명의 목적은 구멍쇠미역 추출물을 이용한 동맥경화증 예방 또는 치료용 약학 조성물과 이를 이용하여 동맥경화를 예방 또는 개선할 수 있는 건강기능식품 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명은 상기 목적을 이루기 위하여, 구멍쇠미역 추출물을 유효성분으로 포함하는 동맥경화증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 구멍쇠미역 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 한 추출물과 열수추출물 중에서 선택된 것일 수 있다.
상기 용매로 한 추출물은 구멍쇠미역(Agarum clathratum)을 20 내지 26 ℃의 추출용매에 침지시킨 후, 50 내지 80 ℃의 추출용매에 침지시켜 수득된 것일 수 있다.
상기 구멍쇠미역(Agarum clathratum) 추출물은 구멍쇠미역(Agarum clathratum)을 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 한 추출물과 열수추출물 중에서 선택된 추출물을 디클로로메탄, 에틸아세테이트, n-부탄올 또는 물로 분획시킨 분획물인 것일 수 있다.
상기 동맥경화증은 아테롬성 동맥경화증일 수 있다.
상기 조성물은 혈관평활근세포로부터 VCAM-1의 발현을 저해 또는 억제하여, 혈관내피세포에 단세포의 부착을 억제하는 것일 수 있다.
상기 동맥경화증 예방 또는 치료용 약학 조성물은 경구투여용일 수 있다.
본 발명의 다른 목적을 이루기 위하여, 구멍쇠미역 추출물을 유효성분으로 포함하는 동맥경화증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 유효성분으로 포함되는 구멍쇠미역(Agarum clathratum)의 추출물은 기존의 동맥경화 치료제가 가지고 있던 부작용 문제를 해결하면서, 동맥경화증 특히 아테롬성 동맥경화증을 효율적으로 예방 또는 치료할 수 있는 효과를 나타내기 때문에, 이를 위한 약학 조성물 또는 식품 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
구체적으로 본 발명에 따른 구멍쇠미역 추출물은 TNF-α로 유도된 마우스로부터 채취한 혈관평활근세포(MOVAS-1)의 VCAM-1 단백질의 발현을 억제하는 효능을 나타낸다.
이러한 효능을 통해 본 발명의 구멍쇠미역 추출물을 포함하는 동맥경화증 예방 또는 치료용 약학 조성물은 동맥경화증 특히 아테롬성 동맥경화증을 예방하고 개선하며, 치료하는데 현저한 효과를 나타낸다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 구멍쇠미역의 추출물과 분획물 제조과정을 도시화한 개략도이다.
도 2는 본 발명의 제조예 1로부터 제조된 구멍쇠미역 추출물 농도에 따라, MOVAS-1 세포의 세포 증식율을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 제조예 1로부터 제조된 구멍쇠미역 추출물의 농도에 따라, MOVAS-1 세포에서 VCAM-1 단백질 발현 수준을 분석하여 나타낸 웨스턴 블롯 사진이다.
도 4는 본 발명의 제조예 1로부터 제조된 구멍쇠미역 추출물의 농도에 따라, MOVAS-1 세포에서 VCAM-1 단백질 발현 수준을 분석하여 나타낸 ELISA 분석 결과 그래프이다.
도 2는 본 발명의 제조예 1로부터 제조된 구멍쇠미역 추출물 농도에 따라, MOVAS-1 세포의 세포 증식율을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 제조예 1로부터 제조된 구멍쇠미역 추출물의 농도에 따라, MOVAS-1 세포에서 VCAM-1 단백질 발현 수준을 분석하여 나타낸 웨스턴 블롯 사진이다.
도 4는 본 발명의 제조예 1로부터 제조된 구멍쇠미역 추출물의 농도에 따라, MOVAS-1 세포에서 VCAM-1 단백질 발현 수준을 분석하여 나타낸 ELISA 분석 결과 그래프이다.
이하, 본 발명의 여러 측면 및 다양한 구현예에 대해 더욱 구체적으로 살펴보도록 한다.
본 발명의 일 측면은, 구멍쇠미역(Agarum clathratum) 추출물을 유효성분으로 포함하는 동맥경화증 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 동맥경화증을 예방 또는 치료할 수 있는 조성물은 구멍쇠미역(Agarum clathratum) 추출물을 유효성분으로 함유한다.
상기 구멍쇠미역(Agarum clathratum)은 다시마목 다시마과에 속하는 해조류로, 일본의 홋카이도오, 쿠릴열도, 아메리카 태평양연안, 베링해에 분포하고 우리나라에서는 동해안 중부 이북지방에 분포하며, 식용이 가능하나 수심이 30 m의 깊은 곳에 서식하여, 채취가 어려워 최근에서야 식용으로 사용하게 되었다. 이의 주요성분은 단백질, 당질, 지방, Ca, 비타민 A, B1, B2, 니코틴산, 칼슘, 요오드, 알긴산, fucoxanthin, violaxanthin, lutein, β-carotene을 함유하고 있다고 알려져 있다.
상기 구멍쇠미역 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 한 추출물과 열수추출물 중에서 선택된 것일 수 있다.
구체적으로 상기 구멍쇠미역 추출물은 상기 구멍쇠미역(Agarum clathratum)과 추출용매를 1 : 2 내지 1 : 20 중량비로 혼합한 후, 10 분 내지 72 시간, 바람직하게는 10 분 내지 36 시간동안 추출한 추출물이다.
더욱 바람직하게 상기 구멍쇠미역 추출물은 실온에서의 냉침추출, 온침추출, 열수추출, 초음파 추출, 환류냉각 추출 등의 추출방법, 더욱 바람직하게는 냉침추출법과 온침추출법을 함께 수행하는 것이다.
예를 들어 본 발명의 상기 구멍쇠미역 추출물, 특히 상기 용매로 한 추출물은 20 내지 26 ℃의 추출용매에 침지시킨 후, 50 내지 80 ℃의 추출용매에 침지시켜 수득된 추출물일 수 있는데, 상기 냉침과 온침의 추출시간은 각각 10 분 내지 5 시간일 수 있다. 이때 상기 냉침에 사용된 추출용매와 온침에 사용된 추출용매는 동일한 추출용매인 것이 바람직하다.
상기 구멍쇠미역 추출물을 추출하는 추출용매로는 동맥경화증 예방 또는 치료에 바람직하게 작용할 수 있는 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 또는 이들의 혼합용매를 들 수 있다. 상기 혼합용매로는 특별히 한정하는 것은 아니지만, 바람직하게는 20 내지 98 부피%의 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 프로판올 수용액, 더욱 바람직하게는 60 내지 95 부피%의 에탄올 수용액으로 추출된 추출물을 들 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면 상기 구멍쇠미역 추출물은 구멍쇠미역 분획물일 수 있다.
상기 구멍쇠미역(Agarum clathratum) 추출물은 구멍쇠미역(Agarum clathratum)을 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 한 추출물과 열수추출물 중에서 선택된 추출물을 디클로로메탄, 에틸아세테이트, n-부탄올 또는 물로 분획시킨 분획물인 것일 수 있다.
상기 구멍쇠미역 분획물은 상기 구멍쇠미역 추출물에 5 내지 30 배(w/w), 바람직하게는 8 내지 20 배(w/w)의 유기용매와 혼합한 후 극성용매, 비극성용매를 이용한 통상적인 분획과정을 수행하여 극성용매 분획물 및 비극성용매 분획물을 각각 수득한다. 상기 극성용매로는 n-부탄올 및 물 등을 들 수 있으며, 상기 비극성용매로는 디클로로메탄, 에틸아세테이트 등을 들 수 있다.
한편, 본 명세서에서 용어 '유효성분으로 포함하는'이란 본 발명의 구멍쇠미역 추출물을, 동맥경화증 특히 아테롬성 동맥경화증을 억제하는데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 동맥경화증 예방 또는 치료용 약학 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 구멍쇠미역 추출물을 0.1 내지 50 중량%로 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 구멍쇠미역 추출물을 포함하는 동맥경화증 예방 또는 치료용 약학 조성물은 경구투여용으로 사용될 수도 있고, 피부외용으로 사용될 수도 있다. 다만 바람직하게는 경구투여용일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약제의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있으며, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화 하여 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 약학 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘(calcium carbonate), 슈크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여법이라면 어느 것이나 사용 가능하고, 전신 투여 또는 국소 투여가 가능하나, 전신 투여가 더 바람직하며, 정맥 내 투여가 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 0.0001 내지 10 g/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 8 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에서, 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 동맥경화증을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 상기 약학 조성물의 투여에 의해 동맥경화의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
상기 동맥경화증은 아테롬성 동맥경화증일 수 있다. 구체적으로 아테롬성 동맥경화증의 바이오마커로 여겨지는 VCAM-1의 양을 실질적으로 감소시켜, 내피상에 단세포의 고정을 억제하고, 결과적으로 내피의 기능의 복원을 공고히하고, 아테롬성 동맥 경화의 진행을 방지하거나 늦추는 것이 가능하다.
이는 단순히 정상범위를 넘어서 지속적으로 높은 혈압을 유지하는 고혈압 질환과는 질환 대상이 전혀 상이한 질환이라 할 수 있다.
다시 말해 고혈압은 안지오텐신전환효소(Angiotensin coverting enzyme, ACE)라는 펩티딜 디펩티다아제(peptidyl dipeptidase)라는 효소를 바이오마커로 한 것이다. 구체적으로 ACE는 가장 강력한 승압 물질로 알려진 안지오텐신 Ⅱ의 생성을 촉매하여, 동시에 가장 강력한 혈관확장물질인 브라디키닌의 분해를 촉매하는 효소이다. ACE에 의해 불활성인 안지오텐신 Ⅰ의 C말단 히스티딘-류신(His-Leu)이 절단되어 생성된 약리적 활성물질인 안지오텐신 Ⅱ는 강력한 혈관 수축작용으로 혈압을 상승시키며, 부신피질에서 알도스테론(Aldosterone)의 유리를 자극함으로써 나트륨을 보존시키는 작용을 하여 혈관내 용적을 증가시킨다. 또한 안지오텐신 Ⅱ의 구조 중 C-말단의 6개의 아미노산이 약리작용에 필수적인 대부분의 정보를 가지고 있다고 알려져 있다. 이러한 안지오텐신전환효소(ACE)의 활성 저해를 목적으로 하는 고혈압 치료제는 앞서 설명한 바와 같이 혈관내 용적과 관련된 효소를 저해함으로써, 일관성있는 혈압 강화 효과를 나타내게 하는 것일 뿐으로, 혈관 내피세포에서 아테롬성 동맥경화를 야기하는 근복적인 원인인 아테롬성 플라크 발생을 저해하도록 내피세포에 단세포의 고정을 억제하도록 VCAM-1의 양을 실질적으로 감소시키는 본 발명의 아테롬성 동맥경화와는 전혀 대상부위가 상이하다.
본 명세서에서 구멍쇠미역을 언급하면서 사용된 용어 '추출물' 또는 '분획물'은 추출용매를 처리하여 얻은 추출물 또는 분획물뿐만 아니라 구멍쇠미역 추출물 또는 분획물의 가공물도 포함된다.
예를 들어 상기 구멍쇠미역 추출물 또는 분획물은 감압 증류 및 동결건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 구멍쇠미역의 추출물 또는 분획물은 광의로는 구멍쇠미역을 동물에게 투여할 수 있도록 제형화된 구멍쇠미역의 가공물, 예컨대, 구멍쇠미역 분말도 포함하는 의미를 갖는다. 비록 본 발명에서 구멍쇠미역의 추출물 또는 분획물로 실험을 진행하긴 하였으나, 구멍쇠미역의 가공물과 같은 형태로도 목적하는 효과를 달성할 수 있음은 당업자라면 예상 가능할 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 구멍쇠미역 추출물을 유효성분으로 함유하는 동맥경화증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약학 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 구멍쇠미역 추출물 또는 분획물뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 구멍쇠미역의 추출물 또는 분획물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명은 상기 구멍쇠미역 추출물 또는 분획물을 유효성분으로 포함하는 동맥경화증 치료 또는 예방용 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, 구멍쇠미역 추출물 또는 분획물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 구멍쇠미역 추출물의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 환제, 정제, 캡슐제 또는 음료의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명은 동맥경화증 특히 아테롬성 동맥경화증 치료 또는 예방용 의약 또는 식품의 제조를 위한 구멍쇠미역 추출물 또는 분획물의 용도를 제공한다. 상기한 바와 같이 구멍쇠미역 추출물 또는 분획물은 동맥경화 특히 아테롬성 동맥경화증 치료 또는 예방을 위한 용도로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 구멍쇠미역 추출물을 투여하는 것을 포함하는 동맥경화증 치료 또는 예방방법을 제공한다.
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 제외한 포유동물일 수 있다.
여기에서 사용된 용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 해당 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 유효량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 수 있다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 예방, 치료 또는 개선 방법에 있어서, 성인의 경우, 구멍쇠미역의 추출물을 1일 1회 내지 수회 투여시, 0.0001 내지 10 g/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 8 mg/kg의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 치료방법에서 구멍쇠미역의 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 질내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
이하에서 실시예 등을 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 하며, 다만 이하에 실시예 등에 의해 본 발명의 범위와 내용이 축소되거나 제한되어 해석될 수 없다. 또한, 이하의 실시예를 포함한 본 발명의 개시 내용에 기초한다면, 구체적으로 실험 결과가 제시되지 않은 본 발명을 통상의 기술자가 용이하게 실시할 수 있음은 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연하다.
또한 이하에서 제시되는 실험 결과는 상기 실시예 및 비교예의 대표적인 실험 결과만을 기재한 것이며, 아래에서 명시적으로 제시하지 않은 본 발명의 여러 구현예의 각각의 효과는 해당 부분에서 구체적으로 기재하도록 한다.
제조예 1. 구멍쇠미역(
Agarum clathratum
) 에탄올 추출물의 제조.
동결 건조한 구멍쇠미역(Agarum clathratum) 330 g을 세절하고 에탄올(3 L)로 실온에서 2회 냉침하고 60 ℃ 수욕상에서 1회 온침한 후 농축하여 구멍쇠미역 에탄올 추출물(18.04 g)을 얻었다.
제조예 2. 구멍쇠미역(
Agarum clathratum
) 혼합용매 추출물의 제조.
동결 건조한 구멍쇠미역(Agarum clathratum) 330 g을 세절하고 80% 에탄올 수용액(3 L)으로 실온에서 2회 냉침하고 60 ℃ 수욕상에서 1회 온침한 후 농축하여 구멍쇠미역 혼합용매 추출물을 얻었다.
제조예 3 내지 6. 구멍쇠미역(
Agarum clathratum
) 분획물의 제조.
제조예 1로부터 얻은 구멍쇠미역 에탄올 추출물 중 18 g을 증류수 200 ㎖에 현탁하고, 여기에 디클로로메탄, 에틸아세테이트, n-부탄올로 각각 3회 상법에 따라 분획하여, 디클로로메탄(제조예 3, 2.65 g), 에틸 아세테이트(제조예 4, 0.14 g), n-부탄올(제조예 5, 0.82 g) 및 물(제조예 6, 13.93 g) 분획물을 얻었다. 이의 전체적인 과정이 도 1에 구체적으로 나타나있다.
실험예 1. 구멍쇠미역 추출물의 세포독성 분석.
마우스의 혈관평활근세포(VSMC)인 MOVAS-1은 ATCC에서 구입하였으며, 200 mg/ml G418, 100 IU/ml 페니실린, 100 mg/ml 스트렙토마이신 및 10% FBS(Life Technology, Inc.)가 포함된 DMEM(Life Technology, Inc.) 배지로 5% CO2, 37 ℃ 조건에서 배양하였다. 계대배양은 0.125% 트립신이 포함된 0.01M EDTA를 이용하여 수행하고 1~6 계대의 세포를 사용하였다.
세포독성을 측정하기 위해, MOVSA-1 세포를 2 x 104 cell/ml로 96-well 배양 플레이트에 접종 후, 다양한 농도의 제조예 1의 구멍쇠미역 에탄올 추출물을 8 시간 동안 처리하였다. 세포 생존능은 살아있는 세포의 미토콘드리아 활성을 나타내는 MTT[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide] 분석으로 확인하였다. 미토콘드리아의 효소에 의해 포마잔(formazan)으로 환원되는 MTT를 Molecular Device microplate reader를 이용하여 550nm 흡광도로 측정하였다.
모든 데이터는 평균 ㅁ 표준오차로 나타내었고, 대조군과 처리군과의 통계학적인 차이는 Student's t-test 분석법을 이용하여 유의성을 결정하였다. P 값이 5% 미만일 때, 통계적으로 유의성이 있다고 판정하였다.
도 2는 본 발명의 제조예 1로부터 제조된 구멍쇠미역 추출물 농도에 따라, MOVAS-1 세포의 세포 증식율을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 2에 나타낸 바와 같이 제조예 1의 구멍쇠미역 에탄올 추출물에 의한 세포독성은 MOVAS-1 세포에서 관찰되지 않았다. 특히, 100 ㎍/㎖ 이상의 농도에서도 세포 생존능이 전혀 변화가 없는 것을 확인하였다.
즉 본 발명의 제조예 1로부터 제조된 구멍쇠미역 에탄올 추출물은 고농도에서도 세포에 대해 독성을 나타내지 않는다는 것을 확인할 수 있다.
실험예 2. 구멍쇠미역 추출물에 의한 VCAM-1의 발현
혈관내피세포 표면에서 VCAM-1의 세포표면 발현 정도를 알아보기 위하여, 웨스턴 블롯분석과 ELISA를 수행하였다.
1) 웨스턴 블롯 분석
6 well plate에 MOVAS-1 세포를 배양하고, 여기에 제조예 1로부터 제조된 구멍쇠미역 에탄올 추출물을 농도별로 2시간 전처리한 후, TNF-α를 10 ng/㎖의 농도로 처리하여 8시간 동안 배양한 후, 배양된 세포를 회수하여 d-PBS를 이용해 세척하고, lysis buffer를 이용하여 단백질을 얻어냈다. 얻어낸 단백질로 웨스턴 블랏 방법을 이용하여 VCAM-1의 발현량을 측정하였다.
2) ELISA(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) 분석
96 well plate에 MOVAS-1 세포를 배양하고, 여기에 제조예 1로부터 제조된 구멍쇠미역 에탄올 추출물을 농도별로 2시간 전처리한 후, TNF-α를 10 ng/㎖의 농도로 처리하여 8시간 동안 배양한 후, 배양된 세포를 회수하여 d-PBS를 이용하여 세척하고 blocking buffer 200 ㎕ 넣어 상온에서 30분 동안 비 특이적 결합을 시킨다. 세척용 완충용액으로 3 회 세척하고 VCAM-1 프라이머 항체를 blocking buffer에 1:1,000으로 희석하여 100 ㎕씩 첨가하여 상온에서 2 시간동안 방치한다. 그 후 세척용 완충용액으로 5 회 세척하고 알칼리 인산가수분해효소(alkline phosphatase)-결합된 염소 항-rat 이차 항체(conjugated goat anti-rat secondary antibody)를 blocking buffer에 1:1,000 배로 희석하여 100 ㎕씩 첨가하고, 상온에서 1 시간동안 방치한 후, 세척용 완충용액으로 7회 세척하였다. 다음으로 페록시다아제 기질(Peroxidase substrate)을 100 ㎕ 첨가하여 차광시킨 후, 30 분 동안 상온 배양하고, microplate reader를 이용하여 650 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
세포부착분자(cell adhesion molecules; CAMs) 중 하나인 VCAM-1 (vascular cell adesion molecule-1)은 막투과성 당단백질로 급성 또는 만성 염증상태나 질병의 유발 과정에서 IL-1β, IFN-γ, 그리고 TNF-α와 같은 염증성 사이토카인 (cytokine)에 의해 조절되며, 초기 아테롬성 동맥경화가 유발된 곳의 내피세포에서 발현이 증가된다.
모든 데이터는 평균 ㅁ 표준오차로 나타내었고, 대조군과 처리군과의 통계학적인 차이는 Student's t-test 분석법을 이용하여 유의성을 결정하였다. P 값이 5% 미만일 때, 통계적으로 유의성이 있다고 판정하였고, 그래프 상에 *로 표기하였다.
도 3은 본 발명의 제조예 1로부터 제조된 구멍쇠미역 추출물의 농도에 따라, MOVAS-1 세포에서 VCAM-1 단백질 발현 수준을 분석하여 나타낸 웨스턴 블롯 사진이다. 도 4는 본 발명의 제조예 1로부터 제조된 구멍쇠미역 추출물의 농도에 따라, MOVAS-1 세포에서 VCAM-1 단백질 발현 수준을 분석하여 나타낸 ELISA 분석 결과 그래프이다.
도 3 및 도 4에 나타난 바에 따르면, 본 발명의 구멍쇠미역 에탄올 추출물은 MOVAS-1 세포에서 VCAM-1(vascular cell adesion molecule-1) 단백질의 발현을 억제하여, 혈관내피세포에 단세포의 부착과 혈관 내 아테롬성 플라크 생성을 억제할 수 있는 효과가 있음을 확인하였다.
하기에 본 발명의 분말을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
제조예 1에서 얻은 추출물 분말 500 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
제조예 1에서 얻은 추출물 분말 300 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
제조예 1에서 얻은 추출물 분말 200 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
제조예 1에서 얻은 추출물 분말 600 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
제조예 1에서 얻은 추출물 분말 4 g
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100g으로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 과립제의 제조
제조예 1에서 얻은 추출물 분말 1,000 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ug
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 ug
비타민 C 10 mg
비오틴 10 ug
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 ug
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 과립제에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 과립제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 기능성 음료의 제조
제조예 1에서 얻은 추출물 분말 1,000 mg
구연산 1,000 mg
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 mL
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 기능성 음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (8)
- 구멍쇠미역(Agarum clathratum) 추출물을 유효성분으로 포함하는 동맥경화증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 구멍쇠미역 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 한 추출물과 열수추출물 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 동맥경화증 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 용매로 한 추출물은 구멍쇠미역(Agarum clathratum)을 20 내지 26 ℃의 추출용매에 침지시킨 후, 50 내지 80 ℃의 추출용매에 침지시켜 수득된 것을 특징으로 하는 동맥경화증 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 구멍쇠미역(Agarum clathratum) 추출물은 구멍쇠미역(Agarum clathratum)을 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 한 추출물과 열수추출물 중에서 선택된 추출물을 디클로로메탄, 에틸아세테이트, n-부탄올 또는 물로 분획시킨 분획물인 것을 특징으로 하는 동맥경화증 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 동맥경화증은 아테롬성 동맥경화증인 것을 특징으로 하는 동맥경화증 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 혈관평활근세포로부터 VCAM-1의 발현을 저해 또는 억제하여, 혈관내피세포에 단세포의 부착을 억제하는 것을 특징으로 하는 동맥경화증 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 동맥경화증 예방 또는 치료용 약학 조성물은 경구투여용인 것을 특징으로 하는 동맥경화증 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
구멍쇠미역 추출물을 유효성분으로 포함하는 동맥경화증 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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|---|---|---|---|---|
| KR20210064010A (ko) * | 2019-11-25 | 2021-06-02 | 성균관대학교산학협력단 | 구멍쇠미역으로부터 분리된 신규 화합물을 유효성분으로 포함하는 동맥경화 예방 및 치료용 조성물 |
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2016
- 2016-11-01 KR KR1020160144232A patent/KR20180047659A/ko not_active Application Discontinuation
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|---|---|---|---|---|
| KR20210064010A (ko) * | 2019-11-25 | 2021-06-02 | 성균관대학교산학협력단 | 구멍쇠미역으로부터 분리된 신규 화합물을 유효성분으로 포함하는 동맥경화 예방 및 치료용 조성물 |
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