KR20230043123A

KR20230043123A - Glut1 발현을 위한 아데노-연관 바이러스 벡터 및 이의 사용

Info

Publication number: KR20230043123A
Application number: KR1020237003435A
Authority: KR
Inventors: 크리스토퍼 딘 헤르조그; 체스터 비텐코트 새크라멘토; 라이 프라바카; 데이비드 릭스
Original assignee: 스페이스크래프트 세븐, 엘엘씨
Priority date: 2020-08-05
Filing date: 2021-08-03
Publication date: 2023-03-30
Also published as: IL300185A; CA3184233A1; BR112023001418A2; US20230272422A1; AU2021321412A1; MX2023001419A; JP2023536902A; EP4192960A1; WO2022031760A1; CN116113700A

Abstract

GLUT1 단백질 또는 이의 기능적 변이체를 발현하는 벡터로서 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV) 비리온을 사용하는 GLUT1 결핍 증후군 및 관련 장애에 대한 유전자 요법이 본원에 제공된다. rAAV 비리온은 내피-특이적 프로모터, 예를 들어, FLT-1 또는 Tie-1 프로모터를 사용할 수 있다. 캡시드는 AAV6, AA8, AAV9, AAVrh.74, 또는 AAVrh.10 캡시드 또는 이의 기능적 변이체일 수 있다. 다른 프로모터 또는 캡시드가 사용될 수 있다. 또한, 예컨대 rAAV 비리온의 뇌내 및/또는 정맥내에 의한, 치료 방법, 및 기타 조성물 및 방법이 제공된다.

Description

GLUT1 발현을 위한 아데노-연관 바이러스 벡터 및 이의 사용

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2021년 8월 5일 출원된, 미국 특허 출원 제63/061,726호에 대한 우선권을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.

서열 목록에 관한 진술

본 출원과 연관된 서열 목록은 종이 사본 대신에 텍스트 형식으로 제공되며, 본 출원에 참고로 원용된다. 서열 목록을 담은 텍스트 파일의 명칭은 ROPA_018_01WO_ST25.txt이다. 텍스트 파일은 약 190 KB이며, 2021년 8월 3일 생성되고, EFS-Web을 통해 전자적으로 제출되고 있다.

포도당 수송자 1(glucose transporter 1, GLUT1)을 암호화하는 SLC2A1 유전자에서의 돌연변이는 GLUT1 결핍 증후군(GLUT1 Deficiency Syndrome, GLUT1 DS)이라고 불리는 신경발달 장애와 연관된다. GLUT1 DS는 상 염색체 우성 장애로, 종종 반수체부족성(haploinsufficiency)을 생성하고 증후성 이형접합성(symptomatic heterozygosity)을 부여하는 드노보 돌연변이를 갖는 산발성 질환으로 존재한다.

GLUT1은 인슐린-독립적 포도당 수송자다. 드 비보 질환(De Vivo disease)으로도 알려진, 고전적인 GLUT1 DS를 앓고 있는 환자는 뇌 포도당 수치가 낮고 조기 발병 발작(12개월 중앙값), 발달 지연, 후천성 소두증(머리 성장 감속), 복합 운동 장애(경직, 운동실조, 근긴장이상); 발작성 안구-두 운동; 및 저혈당증, 또는 뇌척수액(CSF) 내 저 포도당 농도를 특징으로 하는 표현형을 나타낸다. 질환의 임상 경과는 조기 치료의 중요성을 보여준다. Alter 등의 J. Child Neurol. 30(2):160-169 (2015). GLUT1은 혈관신생 및 혈액-뇌 장벽(BBB)의 유지를 포함하는, 내피 세포의 기능에 관여하였다. 그러나, 반수체부족성 마우스 모델에서의 연구는 BBB의 물리적 무결성을 유지하는 데 있어서 GLUT1의 역할에 관한 상충되는 증거를 제공하였다. GLUT1의 내피 세포 계통 특이적 녹아웃은 이동에 영향을 미치지 않으면서 내피 에너지 가용성을 감소시키고 증식을 감소시켜, 발달 혈관신생을 지연시킴에도 불구하고(Veys 등의 Circ. Res. 2020; 127:466-482), 특이적으로 내피 세포에서 GLUT1 발현을 회복시키는 효과는 시험되지 않았다.

이 질환에 대한 치료 전략은 Tang 등의 Ann. Clin. Trans. Neurol. 2019; 6(9):1923-1932에서 검토하고 있다. 현재의 표준 치료는 케톤 생성 식이요법으로, 포도당을 대체하는 케톤의 수준을 높여, 혈액에서 뇌에서 사용할 수 있게 한다. 중성지방 트리헵타노인(Triheptanoin) 치료가 케톤 생성 식이요법의 대안으로 제안되었다. 아데노-연관 바이러스(AAV) 벡터를 사용하는 유전자 요법도 시도하였다. 뉴런에서 GLUT1 결핍을 표적화하면서, 뉴런-특이적 프로모터(예를 들어, 시냅신)의 조절 하에 GLUT1을 암호화하는 AAV9 벡터를 출생 후 어린 마우스 모델에서 시험하였다. 다른 연구는 구성적 프로모터(예를 들어, CMV 프로모터) 또는 내인성 GLUT1 유전자의 프로모터를 사용하였다. 항경련성 탄산 탈수효소 억제제인 아세타졸아마이드 등을 포함하는 다양한 소분자도 시험하였다.

GLUT1의 반수체부족성은 뇌 혈관신생을 정지시켜, 내피 팁 세포의 포도당 의존성과 관련이 있을 수 있는 상대적으로 작은 대뇌 미세혈관구조를 초래하는 반면, Tang 등은 내피 세포 내 낮은 GLUT1이 이러한 병리를 유발하는지 여부는 아직 조사되지 않은 것으로 관찰하였다. GLUT1 단백질은 희소돌기아교세포, 미세아교세포 및 뇌실막 세포를 포함하는 추가 뇌 세포에서 발현된다.

유전자 요법에 의해 GLUT1 DS를 해결하는 데에는 여러 가지 어려움이 존재한다. 임상적으로 의미 있는 효과를 달성하기 위해 필요한 벡터를 이용한 CNS 적용 정도 및 어떤 GLUT1의 치료 수준이 요구되는지 둘 다 매우 예측불가능하다.

GLUT1 결핍 증후군에 대한 요법에 대한 충족되지 않은 수요가 존재한다. 본원에 제공된 유전자 요법은 이러한 요구를 해결한다.

본 발명은 일반적으로 GLUT1 또는 이의 기능적 변이체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드의 아데노-연관 바이러스(AAV)-기반 전달을 사용하는 신경 질환 또는 장애에 대한 유전자 요법에 관한 것이다.

GLUT1 결핍 증후군(DS)은 적절한 신경 기능 결여에 뿌리를 둔 임상적 발현을 갖는 신경발달 장애이지만, 본 유전자 요법은, 이론에 구속되지 않고, 혈관신생 및 중추 신경계(CNS)에서 혈관계의 발달을 가이드하는 역할을 하는 내피 세포를 표적으로 할 수 있다. 발생중인 중추 신경계 CNS 혈관계로 AAV를 직접 전달하고, 내피 팁 세포에서 GLUT1 단백질 발현이 후속하게 되면, 혈관신생 및 신경발달의 중요한 시기 동안 CNS 전체에 걸쳐 혈관 성장 및 형성을 촉진할 수도 있다.

일 측면에서, 본 개시는 프로모터에 작동 가능하게 연결된, GLUT1 또는 이의 기능성 변이체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는, 발현 카세트를 제공한다.

일부 실시예에서, 프로모터는 내피 프로모터, 선택적으로 Tie-1 프로모터, Tie-2(TEK) 프로모터, FLT-1 프로모터, FLK-1(KDR) 프로모터, ICAM-2 프로모터, VE-카드헤린(CDH5) 프로모터, VWF 프로모터, ENG 프로모터, PDGFB 프로모터, ESM1 프로모터, APLN 프로모터, 또는 Claudin-5(Ple261) 프로모터이며, 단 내피 프로모터는 Glut1 프로모터가 아니다.

일부 실시예에서, 프로모터는 FLT-1 프로모터이다.

일부 실시예에서, FLT-1 프로모터는 인간 FLT-1(hFLT-1) 프로모터이다.

일부 실시예에서, hFLT-1 프로모터는 서열번호 1과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 공유한다.

일부 실시예에서, 프로모터는 Tie-1 프로모터이다.

일부 실시예에서, Tie-1 프로모터는 인간 Tie-1(hTie-1) 프로모터이다.

일부 실시예에서, hTie-1 프로모터는 서열번호 2과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 공유한다.

일부 실시예에서, 프로모터는 혈관 내피-카드헤린(VE-카드헤린) 프로모터이다.

일부 실시예에서, VE-카드헤린 프로모터는 인간 VE-카드헤린 (hVE-카드헤린) 프로모터이다.

일부 실시예에서, hVE-카드헤린 프로모터는 서열번호 3과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 공유한다.

일부 실시예에서, 프로모터는 유비쿼터스 프로모터이다.

일부 실시예에서, 프로모터는 CMV 프로모터이다.

일부 실시예에서, 프로모터는 CAG 프로모터이다.

일부 실시예에서, 발현 카세트는 폴리A 신호, 선택적으로 인간 성장 호르몬(hGH) 폴리A를 포함한다.

일부 실시예에서, 발현 카세트는 마멋(Woodchuck) 간염 바이러스 전사후 조절 요소(WPRE), 선택적으로 WPRE(x)를 포함한다.

일부 실시예에서, 발현 카세트는 서열번호 4과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 공유하는 서열을 포함하는 3' 미번역 영역(3' UTR)을 포함한다.

일부 실시예에서, GLUT1을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열은 SLC2A1 폴리뉴클레오티드이다.

일부 실시예에서, SLC2A1 폴리뉴클레오티드는 인간 SLC2A1 폴리뉴클레오티드이다.

일부 실시예에서, GLUT1을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열은 서열번호 5과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 공유한다.

일부 실시예에서, 발현 카세트는 5' 및 3' 역위 말단 반복(ITR), 임의로 AAV2 ITR이 측면에 위치한다.

일부 실시예에서, 발현 카세트는 서열번호 8-16, 서열번호 97, 서열번호 99, 및 서열번호 101 중 어느 하나와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 공유한다,

또 다른 측면에서, 본 개시는 본 개시의 발현 카세트 중 어느 하나를 포함하는, 유전자 요법 벡터를 제공한다.

일부 실시예에서, 유전자 요법 벡터는 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV) 벡터이다.

일부 실시예에서, rAAV 벡터는 AAV6, AAV8, AAV9, 또는 AAVrh.74, AAVrh.10 벡터, 또는 이의 기능적 변이체이다.

일부 실시예에서, rAAV 벡터는 AAV2 벡터가 아니다.

일부 실시예에서, rAAV 벡터는 서열번호 76-82 중 어느 하나와 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 공유하는 캡시드 단백질을 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시의 벡터 중 어느 하나를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시예에서, 질환 또는 장애는 신경 장애이다.

일부 실시예에서, 질환 또는 장애는 포도당 수송자 1 결핍 증후군(GLUT1 DS) 또는 드 비보 질환이다.

일부 실시예에서, 벡터는 뇌실내(ICV) 주사에 의해 투여된다.

일부 실시예에서, 투여는, 선택적으로 기준 rAAV 벡터와 비교하여 증가된 수준으로, 뇌에서 GLUT1을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열의 발현의 증가 및/또는 CSF에서 포도당 수준 또는 젖산 수준의 증가를 초래하며, 여기서 선택적으로 상기 증가는 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 또는 그 이상의 증가이다.

일부 실시예에서, 투여는, 선택적으로 기준 rAAV 벡터와 비교하여 증가된 수준으로, 뇌에서 GLUT1 단백질의 발현을 초래한다.

일부 실시예에서, 벡터는 1E11 벡터 게놈(vg), 1E12 vg, 1E13, 1E14, 2E14 또는 3E14의 투여량으로 투여된다.

또 다른 측면에서, 본 개시는 세포에서 GLUT1을 발현하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시의 벡터 중 어느 하나와 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다.

일부 실시예에서, 세포는 내피 세포이다.

일부 실시예에서, 내피 세포는 생체 내 내피 세포이다.

일부 실시예에서, 세포는 뉴런이다.

일부 실시예에서, 뉴런은 생체 내 뉴런이다.

일부 실시예에서, 상기 방법은 대상체에게 벡터를 생체 내 투여하는 단계를 포함한다.

추가 측면에서, 본 개시는 폴리뉴클레오티드(예를 들어, 벡터 게놈), 약학적 조성물, 키트, 및 기타 조성물 및 방법을 제공한다.

다양한 다른 측면 및 실시예가 다음의 상세한 설명에 개시된다. 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해서만 제한된다.

도 1은 벡터 게놈의 다양한 비제한적인 예에 대한 벡터 다이어그램을 보여준다.
도 2는 벡터 게놈의 비제한적인 예의 벡터 다이어그램을 도시한다. 벡터 게놈의 전체 폴리뉴클레오티드 서열은 서열번호 17이다. 대문자 부분은 발현 카세트(서열번호 8)이다.
도 3은 벡터 게놈의 비제한적인 예의 벡터 다이어그램을 도시한다. 벡터 게놈의 전체 폴리뉴클레오티드 서열은 서열번호 19이다. 대문자 부분은 발현 카세트(서열번호 10)이다.
도 4는 벡터 게놈의 비제한적인 예의 벡터 다이어그램을 도시한다. 벡터 게놈의 전체 폴리뉴클레오티드 서열은 서열번호 21이다. 대문자 부분은 발현 카세트(서열번호 12)이다.
도 5는 벡터 게놈의 비제한적인 예의 벡터 다이어그램을 도시한다. 벡터 게놈의 전체 폴리뉴클레오티드 서열은 서열번호 96이다. 대문자 부분은 발현 카세트(서열번호 97)이다. 벡터 게놈의 전체 폴리뉴클레오티드 서열의 대안은 서열번호 23이다. 발현 카세트의 대안은 서열번호 14이다.
도 6은 벡터 게놈의 비제한적인 예의 벡터 다이어그램을 도시한다. 벡터 게놈의 전체 폴리뉴클레오티드 서열은 서열번호 25이다. 대문자 부분은 발현 카세트(서열번호 16)이다.
도 7은 벡터 게놈의 비제한적인 예의 벡터 다이어그램을 도시한다. 벡터 게놈의 전체 폴리뉴클레오티드 서열은 서열번호 98이다. 대문자 부분은 발현 카세트(서열번호 99)이다.
도 8은 벡터 게놈의 비제한적인 예의 벡터 다이어그램을 도시한다. 벡터 게놈의 전체 폴리뉴클레오티드 서열은 서열번호 100이다. 대문자 부분은 발현 카세트(서열번호 101)이다.
도 9. hGlut1 단백질 CHO-Lec2 세포의 AAV9-매개 발현. CHO-Lec2 세포를 여러 내피-특이적 프로모터 중 하나 (즉, hFLT1, mTie1 또는 hGlut1) 또는 유비쿼터스 CMV 프로모터에 의해 지시되는 hGlut1 이식유전자 단백질을 발현하는 AAV9 벡터로 형질도입하였다. [SLC2A1 = GLUT1 유전자].
도 10a-10c. 인간 대뇌 미세혈관 내피 세포(hCMEC/d3s)의 형질감염 후 이식유전자 단백질(Glut1-GFP)의 발현.
도 10a. Glut1-GFP 이식유전자의 발현을 지시하는 여러 내피 세포 프로모터 중 하나를 함유하는 작제물로 형질감염 후 72시간차 GFP 형광.
도 10b. 2개의 유비쿼터스 프로모터(CMV 또는 CAG) 중 하나를 함유하는 작제물로 형질감염 후, Glut1이 없는 대조군 벡터(CMV-GFP)로 형질감염 후 또는 형질감염이 없는 대조군 벡터(NFX 없음)의 72시간차 GFP 형광. Operetta CLS™ (PerkinElmer®)를 사용하여 획득한 이미지.
도 10c. 관심 프로모터(hFLT1, mTie, hTie 또는 hGlut1) 및 GLUT1(SLC2A1) 유전자(T2A 연결-GFP) 및 AAV2 역위 말단 반복(ITR)이 측면에 위치한 조절 요소를 함유하는 발현 카세트의 다이어그램.
도 11a-11c. 인간 GLUT1(SLC2A1)의 발현 후 hCMEC/d3 세포에서의 2-디옥시-D-글루코오스(포도당) 흡수. 인간 대뇌 미세혈관 내피 세포(hCMEC/d3s)를 CAG-GFP(음성 대조군) 또는 여러 내피-특이적 프로모터 중 하나(즉, hFLT1, mTie1 또는 hGlut1)에 의해 또는 유비쿼터스 CMV 프로모터에 의해 지시되는 hGLUT1-t2A-eGFP 이식유전자를 발현하는 플라스미드로 형질감염시켰다. 포도당 흡수는 배양 배지에서 0.5 mM 2-디옥시-D-글루코오스(2-DG)를 갖는 발광 기반 키트(Promega®)를 사용하여 측정하였다. 포도당 흡수는 위상차 영상화를 사용하여 총 세포에 의해 정규화하였다 [오차 막대는 S.E.M을 나타냄; 병태 당 n=6 복제물].
도 11a. 제1 실험에서 형질감염 후 72시간차에 포도당(2-DG) 흡수를 측정하였다.
도 11b. 제2 실험에서 형질감염 후 72시간차에 포도당(2-DG) 흡수를 측정하였다.
도 11c. 형질감염 후 96시간차에 포도당(2-DG) 흡수를 측정하였다.
도 12a-12b. 인간 GLUT1(SLC2A1)의 발현 후 hCMEC/d3 세포에서의 2-디옥시-D-글루코오스(포도당) 흡수. 인간 대뇌 미세혈관 내피 세포(hCMEC/d3s)를 여러 내피-특이적 프로모터 중 하나(즉, hFLT1, mTie1 또는 hGlut1)에 의해 또는 유비쿼터스 CMV 프로모터에 의해 지시되는 hGLUT1-t2A-eGFP 이식유전자를 발현하는 플라스미드로 형질감염시켰다. 형질감염되지 않은 hCMEC/d3을 대조군(CON)으로 사용하였다. 포도당 흡수는 배양 배지에서 다양한 농도(0 mM, 0.1 mM, 0.5 mM 또는 1.0 mM)의 2-디옥시-D-글루코오스를 갖는 발광 기반 키트(Promega®)를 사용하여 측정하였다. 제조사의 권장사항에 따라 수행된, 실시간-Glo MT 세포 생존력 검정(Promega®)을 이용한 멀티플렉싱을 통해 세포당 기준으로 포도당 흡수를 정규화하였다.
도 12a는 72시간 시점에서 인간 Glut1(SLC2A1)의 발현 후 hCMEC/d3 세포에서의 포도당 흡수를 보여준다.
도 12b는 96시간 시점에서 인간 Glut1(SLC2A1)의 발현 후 hCMEC/d3 세포에서의 포도당 흡수를 보여준다.
도 13. hCMEC/d3 세포에서 hGLUT1(SLC2A1)의 AAV9-매개 발현 후 2-디옥시-D-글루코오스(포도당) 흡수. 인간 대뇌 미세혈관 내피 세포(hCMEC/d3s)를 CAG-GFP(음성 대조군) 또는 여러 내피-특이적 프로모터 중 하나(즉, hFLT1, mTie1 또는 hGlut1)에 의해 또는 유비쿼터스 CMV 프로모터에 의해 지시되는 hGLUT1 이식유전자를 발현하는 AAV9 벡터(3 x 10⁵ 벡터 게놈/세포)로 형질도입하였다. 포도당(2-DG) 흡수는 발광-기반 포도당 흡수-Glo 키트(Promega®)를 사용하여 형질도입 후 72시간차에 측정하였으며, 실시간-Glo MT 세포 생존력 검정(Promega®)을 사용하여 세포당 정규화하였다 [오차 막대는 S.E.M을 나타냄; 병태 당 n=4 복제물].

정의

섹션 제목은 조직화를 목적으로만 제공되며, 특정 측면 또는 실시예로 기술된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 설명되는 것과 유사하거나 등가인 방법 및 재료가 본 발명의 실시에 사용될 수 있지만, 적절한 방법 및 재료가 아래에 기술된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌은 그 전체가 참조로서 명시적으로 포함된다. 상충하는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 본원에 설명된 재료, 방법 및 예는 단지 예시일 뿐이며 한정하려는 의도가 아니다.

본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로서 통합되도록 표시된 것처럼 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 상충하는 경우, 본원의 임의의 정의를 포함하여 본 출원이 우선할 것이다. 그러나, 본원에 인용된 임의의 참고 문헌, 논문, 간행물, 특허, 특허 공개, 및 특허 출원에 대한 언급은, 이들이 유효한 선행기술을 구성하거나 세계 어느 국가에서도 통상적인 일반 지식의 일부를 구성한다는 것을 인정하거나 임의의 형태의 제안으로서 취해져선 안 된다.

본 설명에서, 달리 명시되지 않는 한, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위, 또는 정수 범위는 인용된 범위 내의 임의의 정수의 값과, 적절한 경우, 이의 분수(예를 들어, 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 숫자 또는 숫자 바로 앞에 있는 "약"이라는 용어는 숫자 또는 숫자 범위 ±10%임을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "a" 및 "an"은 달리 명시되지 않는 한 열거된 구성요소 중 "하나 이상"을 지칭함을 이해해야 한다. 선택 접속사(예를 들어, "또는")의 사용은 그 선택사항 중 하나, 둘 다, 또는 이들의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 용어 "및/또는"은 선택사항 중 하나 또는 둘 다를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하다" 및 "포함한다"는 동의어로 사용된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "동일성" 및 "동일한"은 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열에 대해, "쿼리" 서열과 "대상" 서열의 정렬, 예컨대 BLAST 알고리즘에 의해 생성된 정렬에서 정확히 일치하는 잔기의 백분율을 지칭한다. 동일성은, 달리 명시되지 않는 한, 대상 서열의 전체 길이에 걸쳐 계산된다. 따라서, 쿼리 서열이 대상 서열에 정렬될 때, 대상 서열 내의 잔기의 적어도 x%(반내림됨)가 쿼리 서열 내의 상응하는 잔기와 정확히 일치하는 것으로 정렬되는 경우, 쿼리 서열은 대상 서열과 "적어도 x%의 동일성을 공유한다". 대상 서열이 가변 위치(예를 들어, X로 표시된 잔기)를 갖는 경우, 쿼리 서열 내의 임의의 잔기에 대한 정렬은 일치로 간주된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "AAV 벡터" 또는 "rAAV 벡터"는 AAV 말단 반복 서열(ITR)이 측면에 위치하는 하나 이상의 관심 폴리뉴클레오티드(또는 이식유전자)를 포함하는 재조합 벡터를 지칭한다. 이러한 AAV 벡터는 rep 및 cap 유전자 산물을 암호화하고 발현하는 플라스미드로 형질감염된 숙주 세포에 존재할 때 감염성 바이러스 입자로 복제 및 패키징될 수 있다. 대안적으로, AAV 벡터는 rep 및 cap 유전자를 발현하도록 안정적으로 조작된 숙주 세포를 사용하여 감염성 입자로 패키징될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "AAV 비리온" 또는 "AAV 바이러스 입자" 또는 "AAV 벡터 입자"는 적어도 하나의 AAV 캡시드 단백질 및 캡슐화된 폴리뉴클레오티드 AAV 벡터로 이루어진 바이러스 입자를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 입자가 이종 폴리뉴클레오티드(즉, 포유류 세포에 전달될 이식유전자와 같은 야생형 AAV 게놈 이외의 폴리뉴클레오티드)를 포함하는 경우, 이는 일반적으로 "AAV 벡터 입자" 또는 단순히 "AAV 벡터"로서 지칭된다. 따라서, AAV 벡터 입자의 생산은 AAV 벡터의 생산을 반드시 포함하는데, 이러한 벡터가 AAV 벡터 입자 내에 포함되기 때문이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "프로모터"는 진핵 세포에서 폴리뉴클레오티드로부터 RNA 전사의 개시를 촉진할 수 있는 폴리뉴클레오티드 서열을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "벡터 게놈"은 측부 서열(AAV에서, 역위 말단 반복)을 포함하여, 벡터(예를 들어, rAAV 비리온)에 의해 패키징된 폴리뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 용어 "발현 카세트" 및 "폴리뉴클레오티드 카세트"는 측부 ITR 서열 사이의 벡터 게놈의 부분을 지칭한다. "발현 카세트"는 벡터 게놈이 발현을 유도하는 요소(예: 프로모터)에 작동가능하게 연결된 유전자 산물을 암호화하는 적어도 하나의 유전자를 포함한다는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "필요로 하는 환자" 또는 "필요로 하는 대상체"는 본원에 개시된 재조합 유전자 요법 벡터 또는 유전자 편집 시스템으로 치료 또는 개선될 수 있는 질환, 장애 또는 병태의 위험이 있거나 이를 앓고 있는 환자 또는 대상체를 지칭한다. 예를 들어, 필요로 하는 환자 또는 대상체는 중추 신경계와 관련된 장애로 진단된 환자 또는 대상체일 수 있다. 대상체는 SLC2A1 유전자의 돌연변이 또는 SLC2A1 유전자의 전부 또는 일부의 결실, 또는 GLUT1 단백질의 비정상적인 발현을 유발하는, 유전자 조절 서열의 결실을 가질 수 있다. "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 본원에서 설명되는 방법에 의해 치료되는 대상체는 신생아, 유아, 청소년 또는 성인일 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "변이체" 또는 "기능적 변이체"는 부모 단백질의 하나 이상의 원하는 활성을 보유하는 부모 단백질과 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 단백질을 상호 교환적으로 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "유전자 파괴"는 유전자에서 기능의 부분적 또는 완전한 상실 또는 비정상적인 활성을 지칭한다. 예를 들어, 대상체는 대상체의 적어도 일부 세포(예를 들어, 내피 세포 및/또는 뉴런)에서 GLUT1 단백질의 발현을 감소시키거나 상실 또는 비정상적인 기능을 초래하는 SLC2A1 유전자의 발현 또는 기능의 유전자 파괴를 겪을 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "치료하는"은 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 개선하는 것을 지칭한다. 용어 "예방하는"은 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 지연 또는 방해하거나 SLC2A1-관련 신경 질환 또는 장애, 예를 들어 GLUT1 결핍 증후군(GLUT1 DS)의 진행을 늦추는 것을 지칭한다.

GLUT1 단백질 또는 폴리뉴클레오티드

본 개시는 포도당 수송자 1(glucose transporter 1, GLUT1) 단백질과 관련된 조성물 및 사용 방법을 고려한다. SLC2A1에서의 다양한 돌연변이는 GLUT1 DS와 연관된 것으로 알려져 있다. 유전된 돌연변이와 드노보 돌연변이가 모두 관찰되었다. 일부 경우에, 이형접합성 미스센스 돌연변이는 질환을 유발하기에 충분하다.

GLUT1의 폴리펩티드 서열은 다음과 같다:

MEPSSKKLTGRLMLAVGGAVLGSLQFGYNTGVINAPQKVIEEFYNQTWVHRYGESILPTTLTTLWSLSVAIFSVGGMIGSFSVGLFVNRFGRRNSMLMMNLLAFVSAVLMGFSKLGKSFEMLILGRFIIGVYCGLTTGFVPMYVGEVSPTALRGALGTLHQLGIVVGILIAQVFGLDSIMGNKDLWPLLLSIIFIPALLQCIVLPFCPESPRFLLINRNEENRAKSVLKKLRGTADVTHDLQEMKEESRQMMREKKVTILELFRSPAYRQPILIAVVLQLSQQLSGINAVFYYSTSIFEKAGVQQPVYATIGSGIVNTAFTVVSLFVVERAGRRTLHLIGLAGMAGCAILMTIALALLEQLPWMSYLSIVAIFGFVAFFEVGPGPIPWFIVAELFSQGPRPAAIAVAGFSNWTSNFIVGMCFQYVEQLCGPYVFIIFTVLLVLFFIFTYFKVPETKGRTFDEIASGFRQGGASQSDKTPEELFHPLGADSQV

(서열번호 26).

일부 실시예에서, GLUT1 단백질은 서열번호 26)과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다.

일부 실시예에서, 본 개시는 캡시드 및 벡터 게놈을 포함하는, 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV) 비리온을 제공하며, 벡터 게놈은 프로모터에 작동 가능하게 연결된, GLUT1 단백질 또는 이의 기능적 변이체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 본 개시는 캡시드 및 벡터 게놈을 포함하는, 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV) 비리온을 제공하며, 벡터 게놈은 프로모터에 작동 가능하게 연결된, GLUT1 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. GLUT1 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 다음과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:

ATGGAGCCCAGCAGCAAGAAGCTGACGGGTCGCCTCATGCTGGCCGTGGGAGGAGCAGTGCTTGGCTCCCTGCAGTTTGGCTACAACACTGGAGTCATCAATGCCCCCCAGAAGGTGATCGAGGAGTTCTACAACCAGACATGGGTCCACCGCTATGGGGAGAGCATCCTGCCCACCACGCTCACCACGCTCTGGTCCCTCTCAGTGGCCATCTTTTCTGTTGGGGGCATGATTGGCTCCTTCTCTGTGGGCCTTTTCGTTAACCGCTTTGGCCGGCGGAATTCAATGCTGATGATGAACCTGCTGGCCTTCGTGTCCGCCGTGCTCATGGGCTTCTCGAAACTGGGCAAGTCCTTTGAGATGCTGATCCTGGGCCGCTTCATCATCGGTGTGTACTGCGGCCTGACCACAGGCTTCGTGCCCATGTATGTGGGTGAAGTGTCACCCACAGCCCTTCGTGGGGCCCTGGGCACCCTGCACCAGCTGGGCATCGTCGTCGGCATCCTCATCGCCCAGGTGTTCGGCCTGGACTCCATCATGGGCAACAAGGACCTGTGGCCCCTGCTGCTGAGCATCATCTTCATCCCGGCCCTGCTGCAGTGCATCGTGCTGCCCTTCTGCCCCGAGAGTCCCCGCTTCCTGCTCATCAACCGCAACGAGGAGAACCGGGCCAAGAGTGTGCTAAAGAAGCTGCGCGGGACAGCTGACGTGACCCATGACCTGCAGGAGATGAAGGAAGAGAGTCGGCAGATGATGCGGGAGAAGAAGGTCACCATCCTGGAGCTGTTCCGCTCCCCCGCCTACCGCCAGCCCATCCTCATCGCTGTGGTGCTGCAGCTGTCCCAGCAGCTGTCTGGCATCAACGCTGTCTTCTATTACTCCACGAGCATCTTCGAGAAGGCGGGGGTGCAGCAGCCTGTGTATGCCACCATTGGCTCCGGTATCGTCAACACGGCCTTCACTGTCGTGTCGCTGTTTGTGGTGGAGCGAGCAGGCCGGCGGACCCTGCACCTCATAGGCCTCGCTGGCATGGCGGGTTGTGCCATACTCATGACCATCGCGCTAGCACTGCTGGAGCAGCTACCCTGGATGTCCTATCTGAGCATCGTGGCCATCTTTGGCTTTGTGGCCTTCTTTGAAGTGGGTCCTGGCCCCATCCCATGGTTCATCGTGGCTGAACTCTTCAGCCAGGGTCCACGTCCAGCTGCCATTGCCGTTGCAGGCTTCTCCAACTGGACCTCAAATTTCATTGTGGGCATGTGCTTCCAGTATGTGGAGCAACTGTGTGGTCCCTACGTCTTCATCATCTTCACTGTGCTCCTGGTTCTGTTCTTCATCTTCACCTACTTCAAAGTTCCTGAGACTAAAGGCCGGACCTTCGATGAGATCGCTTCCGGCTTCCGGCAGGGGGGAGCCAGCCAAAGTGACAAGACACCCGAGGAGCTGTTCCATCCCCTGGGGGCTGATTCCCAAGTG

(서열번호 5).

일부 실시예에서, GLUT1 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열은 코돈 최적화된 서열이다. GLUT1 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 다음과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다:

ATGGAACCATCATCCAAAAAGCTGACCGGACGACTGATGCTTGCAGTTGGCGGTGCGGTCTTGGGGAGCCTGCAGTTTGGGTACAATACTGGCGTAATCAATGCCCCGCAGAAGGTTATTGAAGAATTTTACAATCAAACGTGGGTACATCGCTACGGTGAATCCATTCTTCCTACAACTCTGACCACACTCTGGAGCCTTTCTGTAGCGATTTTTTCCGTCGGGGGCATGATAGGATCATTTTCCGTCGGTCTTTTTGTGAACCGCTTTGGCCGGAGAAATTCCATGCTGATGATGAATCTTCTCGCTTTCGTGAGTGCCGTCCTCATGGGATTTAGTAAACTGGGTAAATCTTTCGAGATGTTGATACTGGGGAGATTTATTATCGGCGTGTATTGTGGTTTGACCACGGGCTTTGTACCAATGTATGTTGGCGAGGTTTCTCCGACAGCATTGAGAGGTGCACTCGGGACCTTGCACCAGTTGGGCATCGTAGTAGGAATCCTTATAGCGCAAGTTTTCGGGCTCGATTCCATCATGGGGAACAAAGATCTCTGGCCATTGCTCCTCTCAATAATTTTTATACCGGCATTGCTTCAGTGTATTGTTCTTCCTTTTTGCCCAGAGTCCCCTAGGTTCCTGCTCATAAACAGGAATGAGGAGAATCGCGCTAAGTCCGTGTTGAAAAAACTTAGGGGAACTGCAGACGTTACTCACGATTTGCAAGAGATGAAGGAGGAATCTAGGCAAATGATGCGCGAGAAGAAGGTTACCATACTCGAACTCTTCCGCTCCCCCGCGTACAGGCAGCCCATTCTTATCGCGGTCGTCTTGCAGTTGTCACAACAGTTGAGTGGGATTAATGCAGTTTTCTATTATAGCACGTCCATATTTGAAAAAGCAGGCGTCCAACAACCTGTCTATGCAACTATAGGCTCAGGCATTGTAAACACAGCGTTTACTGTAGTATCACTGTTTGTCGTTGAGCGGGCTGGTCGAAGGACCTTGCACCTCATAGGACTGGCGGGCATGGCGGGCTGTGCGATTCTTATGACAATTGCGCTCGCGCTGTTGGAACAGCTTCCGTGGATGTCCTATCTCTCTATAGTAGCAATATTTGGATTTGTTGCATTTTTTGAAGTTGGGCCCGGACCTATCCCCTGGTTCATCGTCGCGGAGCTCTTTTCCCAAGGCCCAAGACCGGCTGCCATTGCTGTTGCAGGCTTCTCAAACTGGACGAGTAATTTCATAGTAGGTATGTGTTTCCAGTATGTTGAACAGCTCTGTGGGCCCTATGTCTTTATCATCTTTACTGTGTTGCTCGTGTTGTTCTTTATCTTCACTTATTTCAAAGTACCCGAGACAAAGGGCAGGACGTTTGACGAGATTGCATCTGGTTTTAGACAAGGAGGTGCCTCACAGAGTGATAAAACCCCGGAGGAATTGTTTCATCCGCTGGGAGCCGACTCACAGGTC

(서열번호 27)

선택적으로, 벡터 게놈을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열은 GCCACCATGG(서열번호 28)를 포함하지만 이에 한정되지 않는, Kozak 서열을 포함할 수 있다. Kozak 서열은 GLUT1 단백질 또는 이의 기능적 변이체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열과 중첩될 수 있다. 예를 들어, 벡터 게놈은 다음과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열(Kozak은 밑줄이 그어져 있음)을 포함할 수 있다:

gccaccATGGAGCCCAGCAGCAAGAAGCTGACGGGTCGCCTCATGCTGGCCGTGGGAGGAGCAGTGCTTGGCTCCCTGCAGTTTGGCTACAACACTGGAGTCATCAATGCCCCCCAGAAGGTGATCGAGGAGTTCTACAACCAGACATGGGTCCACCGCTATGGGGAGAGCATCCTGCCCACCACGCTCACCACGCTCTGGTCCCTCTCAGTGGCCATCTTTTCTGTTGGGGGCATGATTGGCTCCTTCTCTGTGGGCCTTTTCGTTAACCGCTTTGGCCGGCGGAATTCAATGCTGATGATGAACCTGCTGGCCTTCGTGTCCGCCGTGCTCATGGGCTTCTCGAAACTGGGCAAGTCCTTTGAGATGCTGATCCTGGGCCGCTTCATCATCGGTGTGTACTGCGGCCTGACCACAGGCTTCGTGCCCATGTATGTGGGTGAAGTGTCACCCACAGCCCTTCGTGGGGCCCTGGGCACCCTGCACCAGCTGGGCATCGTCGTCGGCATCCTCATCGCCCAGGTGTTCGGCCTGGACTCCATCATGGGCAACAAGGACCTGTGGCCCCTGCTGCTGAGCATCATCTTCATCCCGGCCCTGCTGCAGTGCATCGTGCTGCCCTTCTGCCCCGAGAGTCCCCGCTTCCTGCTCATCAACCGCAACGAGGAGAACCGGGCCAAGAGTGTGCTAAAGAAGCTGCGCGGGACAGCTGACGTGACCCATGACCTGCAGGAGATGAAGGAAGAGAGTCGGCAGATGATGCGGGAGAAGAAGGTCACCATCCTGGAGCTGTTCCGCTCCCCCGCCTACCGCCAGCCCATCCTCATCGCTGTGGTGCTGCAGCTGTCCCAGCAGCTGTCTGGCATCAACGCTGTCTTCTATTACTCCACGAGCATCTTCGAGAAGGCGGGGGTGCAGCAGCCTGTGTATGCCACCATTGGCTCCGGTATCGTCAACACGGCCTTCACTGTCGTGTCGCTGTTTGTGGTGGAGCGAGCAGGCCGGCGGACCCTGCACCTCATAGGCCTCGCTGGCATGGCGGGTTGTGCCATACTCATGACCATCGCGCTAGCACTGCTGGAGCAGCTACCCTGGATGTCCTATCTGAGCATCGTGGCCATCTTTGGCTTTGTGGCCTTCTTTGAAGTGGGTCCTGGCCCCATCCCATGGTTCATCGTGGCTGAACTCTTCAGCCAGGGTCCACGTCCAGCTGCCATTGCCGTTGCAGGCTTCTCCAACTGGACCTCAAATTTCATTGTGGGCATGTGCTTCCAGTATGTGGAGCAACTGTGTGGTCCCTACGTCTTCATCATCTTCACTGTGCTCCTGGTTCTGTTCTTCATCTTCACCTACTTCAAAGTTCCTGAGACTAAAGGCCGGACCTTCGATGAGATCGCTTCCGGCTTCCGGCAGGGGGGAGCCAGCCAAAGTGACAAGACACCCGAGGAGCTGTTCCATCCCCTGGGGGCTGATTCCCAAGTG

(서열번호 29).

일부 실시예에서, Kozak 서열은 다음 중 어느 하나를 포함하거나 이로 구성되는 대안적인 Kozak 서열이다:

(gcc)gccRccAUGG (서열번호 30);

AGNNAUGN;

ANNAUGG;

ACCAUGG; 및

GACACCAUGG (서열번호 31).

일부 실시예에서, 벡터 게놈은 Kozak 서열을 포함하지 않는다.

벡터 게놈

본 개시의 AAV 비리온은 벡터 게놈을 포함한다. 벡터 게놈은 발현 카세트(또는 폴리뉴클레오티드 서열의 발현을 필요로 하지 않는 유전자-편집 용도를 위한 폴리뉴클레오티드 카세트)를 포함할 수 있다. 임의의 적절한 역위 말단 반복(ITR)이 사용될 수 있다. ITR은 캡시드와 동일한 혈청형 또는 상이한 혈청형(예를 들어, AAV2 ITR이 사용될 수 있음)으로부터 유래될 수 있다.

일부 실시예에서, 5' ITR은 다음과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다:

CCTGCAGGCAGCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGGCCAACTCCATCACTAGGGGTTCCT

(서열번호 32)

GCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGGCCAACTCCATCACTAGGGGTTCCTTGTAGTTAATGATTAACCCGCCATGCTACTTATCTACGTA

(서열번호 6)

CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGGCCAACTCCATCACTAGGGGTTCCTTGTAGTTAATGATTAACCCGCCATGCTACTTATCTACGTA

(서열번호 33)

일부 실시예에서, 3' ITR은 다음과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다:

AGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGCTGCCTGCAGG

(서열번호 34)

TACGTAGATAAGTAGCATGGCGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGC

(서열번호 7)

일부 실시예에서, 벡터 게놈은 하나 이상의 필러 서열을 포함하며, 예를 들어, 다음과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함한다:

GCGGCAATTCAGTCGATAACTATAACGGTCCTAAGGTAGCGATTTAAATACGCGCTCTCTTAAGGTAGCCCCGGGACGCGTCAATTGACTACAAACCGAGTATCTGCAGAGGGCCCTGCGTATG (서열번호 35);

CTTCTGAGGCGGAAAGAACCAGATCCTCTCTTAAGGTAGCATCGAGATTTAAATTAGGGATAACAGGGTAATGGCGCGGGCCGC (서열번호 36); 또는

GTTACCCAGGCTGGAGTGCAGTGGCACATTTCTGCTCACTGCAACCTCCTCCTCCCTGGGTTC (서열번호 37).

프로모터

일부 실시예에서, GLUT1 단백질 또는 이의 기능성 변이체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열은 프로모터에 작동 가능하게 연결된다.

본 개시는 다양한 프로모터의 사용을 고려한다. 본 개시의 실시예에 유용한 프로모터는, 제한 없이, 거대세포바이러스(CMV) 프로모터, 포스포글리세레이트 키나아제(PGK) 프로모터, 또는 CMV 인핸서 및 닭 베타-액틴 프로모터 및 토끼 베타-글로빈 유전자(CAG)의 일부분으로 이루어진 프로모터 서열을 포함한다. 일부 경우에, 프로모터는 합성 프로모터일 수 있다. 예시적인 합성 프로모터는 Schlabach 등의 PNAS USA. 107(6):2538-43 (2010)에 의해 제공된다. 일부 실시예에서, 프로모터는 다음과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다:

ACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTCGAGGTGAGCCCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGG

(서열번호 38)

일부 실시예에서, GLUT1 단백질 또는 이의 기능성 변이체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열은 유도성 프로모터에 작동 가능하게 연결된다. 유도성 프로모터는 제제의 첨가 또는 축적에 반응하여 또는 제제의 제거, 분해 또는 희석에 반응하여 폴리뉴클레오티드 서열이 전사적으로 발현되게 하거나 전사적으로 발현되지 않게 하도록 구성될 수 있다. 제제는 약물일 수 있다. 제제는 테트라사이클린, 또는 독시사이클린을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 이의 유도체 중 하나일 수 있다. 일부 경우에, 유도성 프로모터는 tet-on 프로모터, tet-off 프로모터, 화학적으로 조절된 프로모터, 물리적으로 조절된 프로모터(즉, 광의 존재 또는 부재 또는 저온 또는 고온에 반응하는 프로모터)이다. 유도성 프로모터는 중금속 이온 유도성 프로모터(예컨대 마우스 유방 종양 바이러스(mMTV) 프로모터 또는 다양한 성장 호르몬 프로모터), 및 T7 RNA 중합효소의 존재 시 활성인 T7 파지 유래의 프로모터를 포함한다. 유도성 프로모터의 이러한 목록은 비제한적이다.

일부 경우에, 프로모터는 비-신경 세포에서보다 훨씬 더 큰 정도로 뉴런에서 발현을 유도할 수 있는 프로모터와 같은, 조직-특이적 프로모터이다. 일부 실시예에서, 조직-특이적 프로모터는 뉴런-특이적 프로모터이다. 일부 실시예에서, 조직-특이적 프로모터는 hSYN1(인간 시냅신), INA(알파-인터넥신), NES(네스틴), TH(티로신 히드록실라제), FOXA2(Forkhead box A2), CaMKII(칼모듈린-의존성 단백질 키나아제 II), 및 NSE(뉴런-특이적 엔올라제)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 다양한 뉴런-특이적 프로모터로부터 선택된다. 일부 경우에, 프로모터는 유비쿼터스 프로모터이다. "유비쿼터스 프로모터(ubiquitous promoter)"는 실험 또는 임상 조건 하에서 조직-특이적이지 않은 프로모터를 지칭한다. 일부 경우에, 유비쿼터스 프로모터는 CMV, CAG, UBC, PGK, EF1-알파, GAPDH, SV40, HBV, 닭 베타-액틴, 및 인간 베타-액틴 프로모터 중 어느 하나이다.

일부 실시예에서, 프로모터 서열은 표 3으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 프로모터는 서열번호 1-3 및 39-51 중 어느 하나와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.

프로모터	서열	서열번호
인간 FLT-1 (hFLT-1)	TTTGCTTCTAGGAAGCAGAAGACTGAGGAAATGACTTGGGCGGGTGCATCAATGCGGCCAAAAAAGACACGGACACGCTCCCCTGGGACCTGAGCTGGTTCGCAGTCTTCCCAAAGGTGCCAAGCAAGCGTCAGTTCCCCTCAGGCGCTCCAGGTTCAGTGCCTTGTGCCGAGGGTCTCCGGTGCCTTCCTAGACTTCTCGGGACAGTCTGAAGGGGTCAGGAGCGGCGGGACAGCGCGGGAAGAGCAGGCAAGGGGAGACAGCCGGACTGCGCCTCAGTCCTCCGTGCCAAGAACACCGTCGCGGAGGCGCGGCCAGCTTCCCTTGGATCGGACTTTCCGCCCCTAGGGCCAGGCGGCGGAGCTTCAGCCTTGTCCCTTCCCCAGTTTCGGGCGGCCCCCAGAGCTGAGTAAGCCGGGTGGAGGGAGTCTGCAAGGATTTCCTGAGCGCGATGGGCAGGAGGAGGGGCAAGGGCAAGAGGGCGCGGAGCAAAGACCCTGAACCTGCCGGGGCCGCGCTCCCGGGCCCGCGTCGCCAGCACCTCCCCACGCGCGCTCGGCCCCGGGCCACCCGCCCTCGTCGGCCCCCGCCCCTCTCCGTAGCCGCAGGGAAGCGAGCCTGGGAGGAAGAAGAGGGTAGGTGGGGAGGCGGATGAGGGGTGGGGGACCCCTTGACGTCACCAGAAGGAGGTGCCGGGGTAGGAAGTGGGCTGGGGAAAGGTTATAAATCGCCCCCGCCCTCGGCTGCTCTTCATCGAGGTCCGCGGGAGGCTCGGAGCGCGCCAGGCGGACACTCCTCTCGGCTCCTCCCCGGCAGCGGCGGCGGCTCGGAGCGGGCTCCGGGGCTCGGGTGCAGCGGCCAGCGGGCGCCTGGCGGCGAGGATTACCCGGGGAAGTGGTTGTCTCCTGGCTGGAGCCGCGAGACGGGCGCTCAGGGCGCGGGGCCGGCGGCGGCGAACAAGAGGACGGACTCTGGCGGCCGGGTCGTTGGCCGCGGGGAGCGCGGGCACCGGGCGAGCAGGCCGCGTCGCGCTCACC	1
인간 FLK-1 (hFLK-1)	TGGAGCCGCCAAATATTTTGGGAAATAGCGGGAATGTTGGCGAACTGGGCAAGTGCGTTTTCTGATTAAGAGCAACCAGATTCAGCTTTTTAAACTACAATTATACTGGCCAAACAAAATACCCTTATACAAAAACCAAAACTACTGGCAGGAGTCGCTGCCAGCTTGCGACCCGGCATACTTGGCTGAGTATCCGCTTCTCCCTTGTGGCTCCAAACTGCTGCAGATTCTCGGCCACTTCAGACGCGCGCGATGGCGAAGAGGGTCCTGCACTTTGACGCGCCTGGTGAGGGAGCGCTGCTCTTCGCAGCGCTCCTGGTGATGCTCCCCAAATTTCGGGGACCGGCAAGCGATTAAATCTTGGAGTTGCTCAGCGCCCGTTACCGAGTACTTTTTATTTACACCAGAAACAAAGTTGTTGCTCTGGGATGTTCTCTCCTGGGCGACTTGGGGCCCAGCGCAGTCCAGTTGTGTGGGGAAATGGGGAGATGTAAATGGGCTTGGGGAGCTGGAGATCGCCGCCGGGTACCCGGGTGAGGGGCGGGGCTGGCCGCACGGGAGAGCCCCTCCTCCGCTCCGGCCCCGCCCCGCATGGCCCCGCCTCCGCGCTCTAGAGTTTCGGCACCAGCTCCCACCCTGCACTGAGTCCCGGGACCCCGGGAGAGCGGTCAATGTGTGGTCGCTGCGTTTCCTCTGCCTGCGCCGGGCATCACTTGCGCGCCGCAGAAAGTCCGTCTGGCAGCCTGGATATCCTCTCCTACCGGCACCCGCAGACGCCCCTGCAGCCGCGGTCGGCGCCCGGGCTCCCTAGCCCTGTGCGCTCAACTGTCCTGCGCTGCGGGGTGCCGCGAGTTCCACCTCCGCGCCTCCTTCTCTAGACAGGCGCTGGGAGAAAGAACCGGCTCCCGAGTTCTGGGCATTTCGCCCGGCTCGAGGTGCA	85
인간 Tie-1 (hTIE-1)	AGCTCCTCCCAGCCTCAGGCCCAGGAATGGGAATCTCTGTGGGTCACACATCAGTAGGGAGGTCTTTCCCGATCCTTTTCTATGCTACTCCAGGAGTCAAAGCGTCTCCTGGGACTTTTCAGGGCGCTTCAGAAGAGCCCTGGGCCTAAACCAGCTCAACCAAGCTGCAGGGACCCAGCCTCCTGAGAAAAGTGAATGTGAGCCCGGTGCATTCAGAGGAGAATGAAGCCTTCACCCAGAACACACTCTGGGAAGATGTCCCAGGCCCAGGGGGAGGGTTTGTACTACCAGACCTAAGTCACCTAAACTGACACCAAGTCTCATCCATCCCAACCATTCCATTCCGGGTCAGAGGGGTCATCGATTTAACCAGCAAGGCTGCCCATCCAACGGTTGCTCCCTCTGCTCCCTGGAAGGGCCTCCTCGTGGGCGTTCTGTACCTACAGGTCTTGTTCCGTTCTGGGAACTGCCAGTGGTGGCAAGAGGTGGAGCAACGGGTGCCAGGGCAGGGAGAGGTGAGTCTGGGAGGGAAGCAGAGGCAAGATCCATGGGGCTTTAGAGACTTTGCCAAAGCAGTGCGACTGCTCCCAGGTTGTTGTCAGCCGTCAAGAGTGAGTGCACCTCCCTGGGCAGACTTCTGCTGCCCCAGTGCCCAGGAATAGGCAGGGGTTTGCCGCAAAATGAATGACACCTGGCAGACAATAAGCTGAAGCTTTCATTAGCAGCTTAAGCTGAGGACTATCTATGCAACCGATACTCCCTGTGTGCTCCCCGGGACTGCTTAATGTGAGCCCTTGTGGAGCGATTGGCACCAAGAAAGCAAGGACTAAGTCAGAAGTTCAAGTCCCAGCCTTGCCACAGCCTCAGGGTGCCCTCGAGCACAGCAAGCCTCAGTTTTCCCATCTGTACAATGAGAGAGGTACACAAGGTAGACTCGAAGGCTCTTTGTTGCCAGGGCCCTGTGTTCCTTTGAGTGTATGTGCTTCTCAGGCCCACAGAGGTCCTTTGTGTTTCGTATGTGAACTGCTCTCTAGGAAACCCATGTAACTGTCTGTGTCCTGGGGCACATACATGAGGACTCATGTGGGCCGTATTGTGTGTTTGTGCCGGGGGGAGGGGAGACCCCAGAACAATGTCCCCCACCCCACCCCCCTCCTCAATAGGCGGAAGCCACTGGCTTCCTCCCTTTCCTGCCTCCTGCCTCCTTTGTGCCAGCAAGACTGAGTACTGGAGAGAGACAGGGGATGGGAAAAATCAGTCCAGCTGTCCCCAGGTCTGCCCTTACCATAACCTTCCCCCCACCTCAAGTGACTCCTCCCAGGCCACACCCATCCCCAGCCTTGTGGGGGCCAGATTGGGGGGCCTAGAGGCTCAAAGGCAGAATGAGTCCTCCCACCCCCTACCCTGCCACCCCTCCCACCCAAGCCACCTCATTTCCTCTTCCTCCCCAGCACCGACCCACACTGACCAACACAGGCTGAGCAGTCAGGCCCACAGCATCTGACCCCAGGCCCAGCTCGTCCTGGCTGGCCTGGGTCGGCCTCTGGAGTATGGTCTGGCGGGTGCCCCCTTTCTTGCTCCCCATCCTCTTCTTGGCTTCTCATGTGG	2
마우스 Tie-1 (mTIE-1)	AAGCTTCCGACCGTTAGTCAGAGAACTGTAAGTGCTCAGAGCCTGGCTGACAATGATCTGGAATGAACCAGATAACAACATAATAAAATCTCAGTAAAATAATTTAACAGTTAGCTTGGAAGCTGGTCAGCTCTGGGGAAATCAGGGTAAATTGTGCTGTCATGAACTGTCCCACACTGACATCGGCCAAAGTGAATATGAACTTTGGTAGATCCAATGCCTGTTCTATTTATTTTTCCAGTGAAAAGTATTTTGATAGAGCTTTTCATTTTGTAAATACACTGAGTTAACCAAAATATCATGGATTTCCGTTTGTTCTTAAGACATGCAACTCGTCTACGGCTATACCACTCTGAACGCGCCCGATCTCGGAAGACATGCAACTCAAATGTAAATACAGTAGAATATTACTTAGGTAGAAACTCCTGGTGATTTTAAAAGATTGGAAAAGAATATGAGGAAGAGTTGAATAATGCAAATTCTAGTGTGTGTGCTACCGAAGTGAACACTTAATGCACAGTCTACAGACTAGGACATTTTATCGTGTGTTGTAAAATTGGGTAGAAACTTGTGTTTGTGAAAACTGAGCATTAAAACCTTACAGAGACCGTTTCTTGTTTACTTTTGAAAAAAAAAAGAGTCACGTGAGCCTCATTTTGTATTTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTCTCCCCTCCTCCCAGCGTGTGTGTGCTGGGAGGAGGGGAGACCCCAGAACAATGTCCTGCCTCCAAACCTTCTCAATAGGCGGAAGCCACTGGCTTCCTCCCTTTCCTGTCTCCCGTGCTCCAGCAATGCAGATGGAAGGGACCGAAGGGATGGGAGAGAGAGCCCAACCATCCCCAGATCTGTCCTTGTCACAACCTGCCTCCCACCTCTAATGCCCCCCCTTCCAGAGACTTCCAGGCCACACCCATCCCGGGCTTGTGGGGGCTGGACACGGGAGGACTACAGGCGACAACTCTTCCCACCCTCTCTCCCTGCCACCCCTCCTACCCTAACCATCATTTCCTCTTCCTCCCCAGCACCGAGGTGCACTGAGCTGGACAGGCTGAACACTCAGACCCACAGCAACTGACCCCGGGCCCAGCTGGCCTTGGCTGGCCCAGGGCAGCTTCCAGAGT	86
인간 Tie-2 (hTIE-2)	GCTGGAGTGCAGTGGCACGATCTCGGCTCACTGCAACCTCTGCCTCCCAGGTTCAAACAATTCTCCTGCCTCAGCCTCCAGAGTAGCTGGGGTTACAGGTGCACGCCAGCAAGCACAGCTAAATTTTGTATTTTTAGTAGAGATGGGGTTTTGCCATGTTGGCCAGGCTGGTCTCAAACTCCTGACCTCAGGTGATCCACTCCCAAAGTGCTGGGATTATAGGCGTGAGCCACTGTGCCAGGCCCACTGTTTTTGTTTTTTTTTTTCGTGATGACAAATTTAAAGTCATCTCATAGGAATAGAAAATAGCTTTTTAGTAGAAGCTCTTGGAATTTAAATTGAGACTGAATGGAAAGATGAAAGAAAATAAACTTATTAACATTTAATGAGAACCTTCAAAGAACTAGGCATAGTACCAAATGGTTTTATATTTTTAAACCTCATTTATTCCTCTCAAAACACCTGGGAAGGAGATATTTTTGCCATTTCACAGCTGTTGAAACTGAGGCTCAAAAAGACTAAGTAACTTTTCTCAGCTACACATGTGGCTGAGCCAGTATTTGAACCCAGTTCTGTTTGCAGACAGAACCTGGGCTTTTTCACACCTGCAAACTGGAAACATTAATTGGTTCTTAAGATCATCATCGATGTGATAAAACCTGGGACAGAAATTAGTCAAGACTAGCTGCATCTGCCTTTTCCTCTGGTGGGTAGGAAAAGGAGGAGTATAATGATTTCCTCAGGCATGAAGGTCGATGATGAGCAAAGTGTATACTCTCTAATCTAATGTCATAATTCATATTGTGGAGTAATTATCTGGATAAGTGTAGGGTCTCTGACCTCATTCTAGATATTGTACATTCCATGGCTATTTTCATTTTGGTCCATGAACTCTCTTTGCTCTCATGAGCACCATTTTTATCCCAATCTAATCCTGTATGTTTGTGTTTTTACACAGATTAGTTTTTAAATGTTATATATAATTTGCTTCTGAAACACCATTGCTCAATGACTACCAAATCTTTCTCATTACCAAAATCCTTCTATGCCAACTTCTTCAAGAAATTTGATCACCTTTAGATGAATTGTTAATGAAAATTAAAGCTATAGCCGGCAACATGGGTATCTTTGGGCTAATGGCCAACCAACAGGCCATCTGTGTGAAAGAAAACAGGCTAACAATTTTGGACTCTGGTCTCTTGGGGCTACATTGAGCATTGACCTCACCGGTGCTCACTGAAATTAATTGCTTTTCAGGTTGTATTTTCTCATCACGGAAACCTTCTTCTCCCAATTCAAACCATGTGGGTTAAAATGAGAAAACAAAAGCCAAAACGGCTTCCCACACCCAAAAGCTCCTTCTGTCAGAGATCCCAGTAGCCCCGGGAGAGCTGTTAGAAGTCTGAGAAGGATTGGTCATCATCGCATACCATACATAGGTGGAGGGCTTGTTATTCTCAGTTTCCCGCCTATGAGAGGATACCCCTATTGTTTCTGAAAATGCTGACCGGGACCCACACTTCCAACAAAAATTCCTCTGCCCCTACAGCAGCAGCAAAAGCAGCAGCAGAAGCAACAGCAACAGATAAGTGTTTTGATGAATTGCGAGATGGATAGGGCTTGAGTGCCCCCAGCCCTGCTGATACCAAATGCCTTTAAGATACAGCCTTTCCCATCCTAATCTACAAAGGAAACAGGAAAAAGGAACTTAAAACTCCCTGTGCTCAGACAGAAATGAGACTGTTACAGCCTGCTTCTGTGCTGTTCCTTCTTGCCTCTAACTTGTAAACAAGACGTAGTAGGACGATGCTAATGGAAAGTCACAAACCGCTGGGTTTTTGAAAGGATCCTTGGGACCTCATGCACATTTGTGGAAACTGGATGGAGAGATTTGGGGAAGCATGGACTCTTTAGCCAGCTTAGTTCTCTGTGGAGTCAGCTTGCTCCTTTCTGGTAAGGTTTGGCTTTATTTTTTTTAATTTAGTATTTTAAAAAACAGAGTTAGTGATTTCTGGGTGCTCTCCCCAAATCTCATCAGTGCTGATGAACAAGGGGTGGCTGTAGCAAAGGCACCATTTC
인간 VE- 카드헤린 (hVE-카드헤린)	CTAGTAGCAGAAACAAGGTCCTCTGGAAGAGCAACTGATGCTCTTAGGTACTGAAGCATCATCCTGCCCCAGAGACCACTCGCATATGAAGCACACATATTCAGTCTGCCTTACTTGTGTTAATGATTGCCAGTGTCCCTCTGACCTCCTAGCCCTGAAAAGTGTGGCCTGAAGGTCATTTCAGAGACGGGGAGAGCTGCTCAGAGAAGCCAATCGGCGAGTCTAGGACACACAGACAGGATCTAGTCCCAGAGTTCGCTAGCCTAGGTGAGCGTCCCCTGGCCCCTTATACCACTTCCTTCTCCAGCTTGCATCTAATCTGCTCTGGCAGACCATCGTGTTTCCTGTCTTCCTGGCAGCCTCCAGCACGCTCAGTGCTACTCCCTGCGCATGCGCCCTCCTCCCAGTACCTTCTCTGACTCCAGTGGGCTTGGAGTGCGAGGAGGAAGGGTGAGGAAGGGGTGAAATCAGGTATTGGATCCACAGGGGGTCTGAAGAGCACTAGCCTGGCCTTTTGGGACTGAACTTCTGCTATGAAGACCTCCACTGCCATCCCTGGAGTCCGGGGCACATCCAAGGCTTGCTGTCCATCGTTTACTGTTTACAGATGACAACAATGACTGTGTTCGGGGCAGAAATATCCACCAGGGCTAGAGTACAAAAGGAGTTTGCATTGATGGCCGGACAGGCCCTGTCCCTGGCAGCCTGCCAGCGCTGAGTATGAGACCCAGCGGGAAGTGCTACCCTGGCAGACGTGTCCACTGAGTACACAGACCACCAAGGCAGGCAGCTCTCGGGGAAGCTGTCTATGCTGGGCCAGCCCACCTTGAGGGCAGGGAACAGAACAGATTGTGGCAGAGAGGAAAATGTGGAGCTTCTGTTTGTTCACAGACACACGCACTCGCCCACGCACGCACGCACGCACGCACGCACGCACGAATGCACGCACGCAGTAGTTGAATGCTATGGATTCCGCTCAGAGCTGAGAACAGCCCCAGCGACAGTTCCCTGGCCTCTCTCCTTACTCTGATGTCCTCATCTGTCTTCACATGGTCTCAGGACGCTAATACTCCATCCTAATGTACACTCCTTTCCCTGGGCCTCCGTTCCAGTTCAGTTCTCAGAGGACCTGGAGGGAGTGATTGGCTACACCAACTTTGCTTTCGTTCACCAAGCCCATGTCTCTACTTGGGTGTCTAATGGGCATCTCCAACATTACCTACCCCAAACAGAAAACCCTTTCTTCCCCCCAACCACACCCCACCCTACCCCCACAGTATTTTCTCCATGCCCGGAAAGATCTGCTCTCTTATGGTCCCTCTTTGCCTCACTGAAAAGCAGGACAAGTTGGGGACTTCCCAAACTTTTATGCATGAAGAAACCCAGGCAATTTGCCAAAAGGTACACTCTGGGGGTCTGTCATTTACTCTGAGCCAGAACCCTGAAATTTTTACTAACCCATCACATAATGAATGAAGAGAATCTTTTTCTTTTTTTTTTTTTTTCTTTTTTTTTGGTTTTTCGAGACAGGGTTTCTCTGTATAGCCCTGGCTATCCTGGAACACACTCTGTAGACCAGGCTGGCCTCGAACTCAGAAATCCACCTGCCTCTGCCTCCCGAGTGCTGGGATTAAAGGCGTGCGCCACCACGCCTGGCTGAATGAAGAGAATCTTGACCTCATCTCCCCAGCCTCTTGGTCCTGAGGGACCCTGGTCTACCTACTGCTTTGCTGTCTTCTTAGCTCTTCTTACTTTTTTGCTGACTCAGACCTATGGCTATCTCCATTATACAGATGAGGAGACTGAGGCATGGATCCCTGGTTGGTCCATGGTCACGTGAAGCCCATCACCCAGTATTTGTAAAGTGAGATGGGCCAGGCTGGTACCTTGGAACTGAAACTCACACTGCCCTACCTGGAAGAATCTGACAGGCAAAATCTGCTGCTGAAAGTGATTGTCTGTCACGTTTCTCAGCTGCCCGACTCTGAGAACTCCACAGCCCCCTTTCGTTCCACCATACTACAGAGTCGCCACGGAAAGCCGGCTCTGTGGAGAAGCTGAGGTAGCTGGGTTTCTGTCTGGGTTACTCTGTCCAGCGAGGAAACAAGTACCTTAGACCCACTAAGCCTCTGCTTTCTGAACTGTAAAGTGGGGGATATGACACCTGCCTCCCAGGGATGGCTGAATGCTCTGGCAGAAGCTTAGAGCCCCCACAGCTACCCCTAGGCTCACAGCTCCTCCGATGAGACCTAGAATTGAGGTATGAGTTGAATACCCCAGGCAGGTCCAAGGCTTCCACGGGCCCAGGCTGACCAAGCTGAGGCCGCCCACCGTAGGGCTTGCCTATCTGCAGGCAGCTCACAAAGGAACAATAACAGGAAACCATCCCGAGGGGAAGTGGGCCAGGGCCAGTTGGAAAACCTGCCTCCCTCCCAGCCTGGGTGTGGCTCCCCTCTCCCCTCCTGAGGCAATCAACTGTGCTCTCCACAAAGCTCGGCCCTGGACAGACT	3
인간 VE- 카드헤린 (hVE-카드헤린) (짧은 버전)	CATCCATGCCCATGGCCTCAGATGCCAGCCATAAGCTGTTGGGTTCCAAACCTCGACTCCAGGCTGGACTCACCCCTGTCTCCCCCACCAGCCTGACACCTCCACCTGGGTATCTAACGAGCATCTCAAACTCAACCTGCCTGAGACAGAGGAATCACTATCCCCTCCTCCTCCAAAAATATCCTTCCATCACACTCCCCATCTTGTGCTCTGATTTACTAAACGGCCCTGGGCCCTCTCTTTCTCAGGGTCTCTGCTTGCCCAGCTATATAATAAAACAAGTTTGGGACTTCCCAACCATTCACCCATGGAAAAACAGAAGCAACTCTTCAAAGGACAGATTCCCAGGATCTGCCCTGGGAGATTCCAAATCAGTTGATCTGGGGTGAGCCCAGTCCTCTGTAGTTTTTAGAAGCTCCTCCTATGTCTCTCCTGGTCAGCAGAATCTTGGCCCCTCCCTTCCCCCCAGCCTCTTGGTTCTTCTGGGCTCTGATCCAGCCTCAGCGTCACTGTCTTCCACGCCCCTCTTTGATTCTCGTTTATGTCAAAAGCCTTGTGAGGATGAGGCTGTGATTATCCCCATTTTACAGATGAGGAAACTGTGGCTCCAGGATGACACAACTGGCCAGAGGTCACATCAGAAGCAGAGCTGGGTCACTTGACTCCACCCAATATCCCTAAATGCAAACATCCCCTACAGACCGAGGCTGGCACCTTAGAGCTGGAGTCCATGCCCGCTCTGACCAGGAGAAGCCAACCTGGTCCTCCAGAGCCAAGAGCTTCTGTCCCTTTCCCATCTCCTGAAGCCTCCCTGTCACCTTTAAAGTCCATTCCCACAAAGACATCATGGGATCACCACAGAAAATCAAGCTCTGGGGCTAGGCTGACCCCAGCTAGATTTTTGGCTCTTTTATACCCCAGCTGGGTGGACAAGCACCTTAAACCCGCTGAGCCTCAGCTTCCCGGGCTATAAAATGGGGGTGATGACACCTGCCTGTAGCATTCCAAGGAGGGTTAAATGTGATGCTGCAGCCAAGGGTCCCCACAGCCAGGCTCTTTGCAGGTGCTGGGTTCAGAGTCCCAGAGCTGAGGCCGGGAGTAGGGGTTCAAGTGGGGTGCCCCAGGCAGGGTCCAGTGCCAGCCCTCTGTGGAGACAGCCATCCGGGGCCGAGGCAGCCGCCCACCGCAGGGCCTGCCTATCTGCAGCCAGCCCAGCCCTCACAAAGGAACAATAACAGGAAACCATCCCAGGGGGAAGTGGGCCAGGGCCAGCTGGAAAACCTGAAGGGGAGGCAGCCAGGCCTCCCTCGCCAGCGGGGTGTGGCTCCCCTCCAAAGACGGTCGGCTGACAGGCTCCACAGAGCTCCACTCACGCTCAGCCCTGGACGGACAGGCAGTCCAACGGAACAGAAACATCCCTCAGCCCACAGGCACGGTGAGTGGGGGCTCCCACACTCCCCTCCACCCCAAACCCGCCACCCTGCGCCCAAGATGGGAGGGTCCTCAGCTTCCCCATCTGTAGAATGGGCATCGTCCCACTCCCATGACAGAGAGGCTCC	88
인간 세포간 부착 분자 2 (hICAM-2)	GTCTCCCAGGCATGACTCCAACAATGCATCCCATGGGATTTGGGGTTCCCCAGATCTGGGGCTTGTAGGCCTGACTCTCCCCTGTGCACACGTCTCATACACGCATGCGTGCACCCATTGCCTGCCCCGCCCCTTGCACAGGGAGTCAGCAGGGAGGACTGGGTTATGCCCTGCTTATCAGCAGCTTCCCAGCTTCCTCTGCCTGGATTCTTAGAGGCCTGGGGTCCTAGAACGAGCTGGTGCACGTGGCTTCCCAAAGATCTCTCAGATAATGAGAGGAAATGCAGTCATCAGTTTGCAGAAGGCTAGGGATTCTGGGCCATAGCTCAGACCTGCGCCCACCATCTCCCTCCAGGCAGCCCTTGGCTGGTCCCTGCGAGCCCGTGGAGACTGCCAGTC	89
인간 폰 빌레브란트 인자 (hVWF)	ATCTTTAGCCGATCCATTCAACCCTGGCCAGGATCCAAATGGACTGTTTTTGTCAGGGCCAGGACCGGATCCTTCATACCTGGGGTGCATAGGAAGTGTTAGTACTCCCCTTCCTCCAAACACAGCAGCAAAATTGGCTCAGGTTGAGGTGTTTTTCTCAACTTCCCTGGAGTCCAGCCCTGGAAGCTGGATCAGGAAGCTGTGTTGTTCTACTGTGATTCCCCCTGGCCTGTATCAGCTTGCCCTGAAACAACCAGCATTCCTGGTTATCCCACACAGGTGGGGCACTCTAGGAAGACCAGGGATCAAGTGTGGGGGTGTAGGGATAGGGGGTGTTTGGGGAGGGCAAGGCAGTTAATTAAGGCAGCTGCCAGGAGGTCTCCCTCCAAACTCTACAAAGCTTTATCAGCTTGGAGGTACTTCTAATACCATTTCCTTTCATTGTTTCCTTTTGGTAATTAAAAGGAGGCCAATCCCCTGTTGTGGCAGCTCACAGCTATTGTGGTGGGAAAGGGAGGGTGGTTGGTGGATGTCACAGCTTGGGCTTTATCTCCCCCAGCAGTGGGGACTCCACAGCCCCTGGGCTACATAACAGCAAGACAGTCCGGAGCTGTAGCAGACCTGATTGAGCCTTTGCAGCAGCTGAGAGCATGGCCTAGGGTGGGCGGCACCATTGTCCAGCAGCTGAGTTTCCCAGGGACCTTGGAGATAGCCGCAGCCCTCATTTGCAGGGGA	90
Ple261 (인간 Claudin5)	TGGCTTCCGGAGGGTGGCCTGGGGGCTGGGGTGCCAGGGACACCATCGCCACTGGTGGGAGGGCAGGGCACAGCCCCTCCGTGTCCCTTTGTCTCTCCTGTCTGAAGGCCAGAGCAGGCTGCTAGGCCTGGGGCCACCACTGCCCCTGGGTGCTACACCCAGTGTGCTGGGTCACTGGGAACTTCCTGAAGTGGTGTCACCTGAACTGGGCCCCCAAGGATGGGGTGCGGGCAGTACCGCAGGAAGAGGAGCAGCCCCTGTGAAGATTGAGAGGTCTGGGAAGCCCCTGCGGCTTGGGAGAGTGGGGGTCGCCAGGCAGGGGGAAAGCCCCTGTGCCACCGCTTTTTGCCAGAGACTCAGGCTCCAGAGAGGCAGTGAGTGGCATGGGGGGTGAGGCTGGGGCCCTGGGCCTGACCTCCACACGCCTGCCTGGCCTCTCTGTTTGCCATGGGATGAGAGAGACAGTGCTGGGACTCAGAGCGGGGCTGGAGAGTGAGAGTGCGAGAAAGGGCCTGGGTGGGGCTTGGACCCCGGGGCGGGCTTTCTGGAGAGCCCCCCTACGAGGGCCTCTACGGCGGTGACGGGGTGGGGGGCTTCTGCAAACCTTGGTCAGGGAAGTGGAGCTGGCTCGAGTGGAAGAGACCACCCGGCTCAGTCGGGGATGTGGGAGTGGACTGGGTGGTGCAGACTGGGGGTCGAGCGCCTTCTGAAGTGACGGGGCCGGGACGCGCAGGGAGGCGGCCCAAGAAGCGCGCCCTAGGCCAGCCCAGAATGCGCTCGGCCGCGACTAGGACAACGGCGGGTGGGGCTGGGGGCGGCTGCCGGGCGGGGAGCGGTCCCGCGCCCTCAGCTACCCCTCAAGAGCCGTTGTTTCCCTAACTTCAGCTGCCAGAGGCTCTGTGATTGGCTGCGGCACGATGACCCGCGCACGGATTGGCTGCTTCGGGCCGGGGGGCCGGGCCCGGGGGACAGAATCCGCCCCCGAACCTTCAAAGAGGGTACCCCCCGGCAGGAGCTGGCAGACCCAGGAGGTGCGACAGACCCGCGGGGCAAACGGACTGGGGCCAAGAGCCGGGAGCGCGGGCGCAAAGGCACCAGGGCCCGCCCAGGGCGCCGCGCAGCACGGCCTTGG	91
인간 엔도글린 (hENG)	CGCCTTGCTGTGCCACTTTGGGACTTCCCTCCCTAGCCTGAGCTTCAGTTTTCCTGCCTGTTAGGCAGCCCCATGTCAACTGCACTTAGTAGGCCGGGTTTGATGCCCGACAAGACGTGAAGTGGTGGAGGTGGGCAGGATCCCAGCGCTACCATCTTCTTGAACCAGTGATCTCAACACATCGGATTTCTGTTTCCTCATCTGCAAAATGGGATCAGTGAGCTCAGGTGGGTCACAAATTCTACAGGAACTACTTTAGCCAAGCCCGGCCCCCTGAAAGTTCCCCTCGGTGGGCTGTTAGGGTGATTGTTTTCATCTGTGGGGCTCCCTGATGCGTCCCACCCACCAGCCTTGGAGAGGGTGGGATGGGAGGGTGGGGTGCTTGGGGAGACAAGCCTAGAGCCTGGGCCCTCCCACCCCACTGCCTCCCCCCATCCCAGGGCCCCCCACCCAGTGACAAAGCCCGTGGCACTTCCTCTACCCGGTTGGCAGGCGGCCTGGCCCAGCCCCTTCTCTAAGGAAGCGCATTTCCTGCCTCCCTGGGCCGGCCGGGCTGGATGAGCCGGGAGCTCCCTGCTGCCGGTCATACCACAGCCTTCATCTGCGCCCTGGGGCCAGGACTGCTGCTGTCACTGCCATCCATTGGAGCCCAGCACCCCCTCCCCGCCCATCCTTCGGACAGCAACTCCAGCCCAGCCCCGCGTCCCTGTGTCCACTTCTCCTGACCCCTCGGCCGCCACCCCAGAAGGCTGGAGCAGGGACGCCGTCGCTCCGGCCGCCTGCTCCCCTCGGGTCCCCGTGCGAGCCCACGCCGGCCCCGGTGCCCGCCCGCAGCCCTGCCACTGGACACAGGATAAGGCCCAGCGCACAGGCCCCCACGTGGACACC	92
인간 혈소판 유래 성장 인자 서브유닛 B (hPDGFB	GCCCAGGCTGGAGTGCAGTGGCACAGTCACAACTCACTGCAGCCTCAAACTCCTGGGCTCAAAACGATCCACAGTCTCCTGAGTAGCTGGGACTACAGGAGCTTGTTACCACACCCAGCTCCAGTTTATAAATTCATCTCCAGTTTATAAAGGAGGAAACCGAGGTACTGAGAGGTTAAAAAACCTTCCTGCAGACACTTGTCCAGCAAGTGGCCACTCCAGGATTTGGACCAAGGTGATGTGTCTTCAGGCTGTGTCTCTGCCACTGTGCCACGCTGCTGGGTGGTAGGCAGCAGTGGGTGGGTGCCTGCAGTGGTCTGTAAAGACCACCTGAGATGTCCTTCCTCCTCTGTTCCACCCTGTCCAGGTCCAAGAAGACAGTCTATGAAGAGAGAGCAGGTGTGACTCTCTCAGTGTGCTCCTCTGTGAGAAGCAGGCTGACATCCCAAAGGGAAGGGCGGATAACAGAGACAGTGCAAGCGGAGGAGATGAGGGTGCCTCAAAGCCGGGAGGCTGGGTGATGCAGGAGCCTGCGTGTCCCGAGGGGGGTGCTGGGCCCAGTGTGAGTACGTGTGACTGTGACTGAGACAGTGTGACTGCTGAAGGCAGGGACACAGCAGCTCCCTGACTGGGGGCAGAAGGCGTTAACTGTGTGAAGGCTGGTTGTGGGTGGGTGGGCTCTGGGCCTCGAACCCGGGGGCTGAGGGAGATAGTAAACAGCAGGGTGACTGACGGGAAGATCATGTTGGTAGCCCTGCGAAGATGCTGCAGGGCTGTGGGGGTTTGTGTGACTTTGCAGTTCAACAAATTCAAATTCAGCCAACGCTGGCAGGGCCTGTTGTGCCAGGCAACCAGCTAGGAGGAGGAGACTCGGACCCAGCTTGCAGCTGAAGGGCGCTGGCTGCCGGGTTCTGTGGGTTCACCTTGCGGTGTCTTCCCTTGCTAACACTGAGTCCTTACAATAGCCCCATCTCCAGGTTGAGGCTAGATGGAGGGGACAGAGGGAAGTGACTTGCCCAAGGTGACCCAAGCTCCCGAGTGCCAGGGCAGGATCTGAATTCAGGCTCTCAGACTGCAGAGCCTGAGTCCCTCCCTGCCATGCCTGTGCCAGGGTGGAAATGTCTGGTCCTGGAGGGGAGCGTGGACTCCTGGCCTTGGCTCTGGAGACATCCCCCTAGACCACGTGGGCTCCTAACCTGTCCATGGTCACTGTGCTGAGGGGCGGGACGGTGGGTCACCCCTAGTTCTTTTTTCCCCAGGGCCAGATTCATGGACTGAAGGGTTGCTCGGCTCTCAGAGACCCCCTAAGCGCCCCGCCCTGGCCCCAAGCCCTCCCCCAGCTCCCGCGTCCCCCCCCTCCTGGCGCTGACTCCGGGCCAGAAGAGGAAAGGCTGTCTCCACCCACCTCTCGCACTCTCCCTTCTCCTTTATAAAGGCCGGAACAGCTGAAAGGGTGGCAACTTCTCCTCCTGCAGCCGGGAGCGGCCTGCCTGCCTCCCTGCGCACCCGCAGCCTCCCCCGCTGCCTCCCTAGGGCTCCCCTCCGGCCGCCAGCGCCCATTTTTCATTCCCTAGATAGAGATACTTTGCGCGCACACACATACATACGCGCGCAAAAAGGAAAAAAAAAAAAAAAAGCCCACCCTCCAGCCTCGCTGC	93
인간 내피 세포 특이적 분자 1 (hESM1)	ACATCCAATGCCCGCTCTGCCTCATCTTCTATGGGAAACAAGAATTTTAGAGGTCAGGTAGCCTAACACCATCAATTCTCAAAAGAGGAAGCTGAGGCCAAGAGAAGTCCTGTGAATTTCTTACAGCTCATTTGTGACAGACCAAGAATTACCCACTTTACTGGGTTGTTATTTACTAAGTGACAGTGAGTCTATATCTCTTTTGACAAGTGAGGTGGGGGCATGGAATTCGGCATGTGGTTGGTGTAAGAACTCCCCTCTCTCCTCTTTAACCTTACTTAATAAGACCCTGGCACAGTTGATATTTTAAGAGGGCTACTCTGTTTTCCCAGAGGGACCTAGGCACGGTAACCCTCTTAGCATGCAGACCTTGTTTCCTGAGGGGTAATGTTTCCCTTCCCTGTGACTTGTTTCTTGGGGGCTGTGTTCTGATTTTCCTGCTGAGCCACTTGTTGCCTTGGGCTGGCTGCCGCGCTTGGCAGTTTTTAGTGAGGGCTCTGATAGATGCCAGGAGGTGAGGGGAAGGGCTCTGGGTGGACTCCGTCATTGGACAAGCAGACTTAGTGATGGATGAGCCTTCCCCTGAGGAAGTTTTGGATCAGAAGTCCAACTGATAAGTTTTTCCAGAATTGAGTAACCCAGAAGCAGTGCCGAAAGGATCTTACCTCTCTTGTGGCTTTTTGTATTGATTTTAAAAGAAATTCTCAGAGGCAGTTCCACATTGTACTGGAAGCACAGCTATATCCACAATAGGCTTAGATATATGTAACATGAATTGCTTTAGAAATAACATTTGAGGAGAGGGGTGAGAGGAAGGAAGAGAGGGTCTTAAAAAATAGCCCTATCAAAATATTTTCTTTCTTCTAAGTATTGAAAAGACACAATATAACCCTTTCTTCTTTCAAATGATCTCATAGCTATTTGTTGAGGGGAAATACCAAATGTTTATTATTTTTTTTGAAGAAGCTTCTTCGGTCCTGATGATTCATGTTGATATCATTTTCCTCCTGACTACAGAGGCTCTGAGACAAAGCTACACCTCAAGTGATATGCCAGGGTCAGAACAATTCCCGTCCTGAAGGAGGGTGTGCAACCTTCTTTATCCCTCCTTCACAGACGTCCTTGAGCCCTTGAGACGGATGTGAGTGAGTTTTTCAGTCCTCATGCAAAACAACCATCTAAACATAACAGATGACATCAGCTTGGGCTTTTCAATTCCTGGATGGCAGCAGCGTGTTAATCCAGCCTTCATCCTGGATTTCATAAACCAAAACAAGAGAGCCTGGCAGGAGGACAGCGCTGCTGCTGGGTTGAGGAAATTGATGACGGGAAAGCATGCGGGCAACCCAGTGTATAAAACTCATAAACGTGTAGGCAGAGGCTCAGCTACCAGTTTGGACGGCTGCTTCCCACCAGCAAAGACCACGACTGGAGAGCCGAGCCGGAGGCAGCTGG	94
인간 아펠린 (hAPLN)	TGGCACACACGCACCCTGTCCAATGTATCTTTTGTGTAAATCTGGACTTAACACTTCAAGCAAACTGCCTGGCTTGCTGAAAGGTGGAGACACCTTTCGATTCAGTCTTTTAATATGTGTTGAGTGCCACCTATGTGCAGAGCAAGATATTGGGGACTTTGGAGAGATCCAGAAGAGTGAGAAGACAGTATCCTACCTTAGGGGGTTCCCAGTCCAATGAGGGAAGCAGCCCCATGCCTTGGGAGCTCCCAAGCTATAGAAGCAGCTAACAATCGAGTCTGGAAAGGCAAACAACTTCAGGACCCGCTTCTAAAGCGGAATCGCAAGTACACGCAAAATGAATCCAGCCTTGACTGTGTGGAGTTGGGTAAACCACCTGCCTCTTACGTTGATGGGGAACTAGAATGAGGACAGCTCCAGGGAACAAGAAAGGGTAGACCATAGGAGCTGTCCCATGTCCCAACAGTGGGGAGGAGCTGATGGGCGGCCCCTGCTGGATTAGTGTTATCCTGAGAAGGCTTCTGGATGCGATGGGATTTGAGGTGCTGCTGCAAAGAATGAATTGCTCACGGAAGGGTGGGGTGGGGGCATTCCAGGTAGAGGGTGCCTCCTGGGGGATGCAGGGAACATGAGGGGCCTGGGCAATTAATCAAGCCTTGGGCACAAGCCTAGGCAGTCACCCCCAATTCAAAGCCAGTTGAAAATGCAGAGGAGAGAGGAGGGCCAGTGTTTGGTTGTCTTGACCAAACCCTTGAAGCTGGCCAGCGGCAAGGGCAAGGACCAGGGTCAGAGGTAGAGGGCGTGAGTGAAGGCAACCCAGACTGAGTCCTTCCCTAAGCGCCCAGGTTTCCTGACAGCTGTTAAGGAAGCAAGGTGAGAAAGGGTTAAGTGTGCCCCTCCACCGCCCCAAATGCTTCCTGTGTTTGAAATCCTTCAGGTCTCTGCAAACCCTCTGGCCCCCGGCCAGGCGGGCATTGTCCGGGGAGCGGTTGTAGGTTGTCAGAGAGGCCGCGCAGCCTTTGTTGTGGGGCCACCTCGGGGTTCCCTCTCGCGCTCACGCTCGGGCTGGGGCTGCAGAGTGCGTGCCTGGAGGGGGGCGGTGCGGGAGGCTCGCTCCCTCTCCCTCTTCCTGCCCCCCCTCTAGCCCTCCCGATGACCACATGACCAAGTGGGCTCGCGGCCAAGCCACAAGCTACAAAATGCAGCCCCTGGAGTGAGCGGGGAGCATTCTCTCTGGCAGCCGGGGTCACGGGCAGTTGCAGCCGCGGCCGAGCAGCCAGCCGCTAAGAAAGAGCTCGCCGCTGCCGCTCCCGGAGCCGCCGAGGCCAGCTTCGCGGCGCTGCCCCGCGGCGGGAGAGGAGGCTGCAGAAGAGCGGAGGCGGCCAGCGG	95
인간 베타-액틴 (HuBa)	GCCCAGCACCCCAAGGCGGCCAACGCCAAAACTCTCCCTCCTCCTCTTCCTCAATCTCGCTCTCGCTCTTTTTTTTTTTCGCAAAAGGAGGGGAGAGGGGGTAAAAAAATGCTGCACTGTGCGGCGAAGCCGGTGAGTGAGCGGCGCGGGGCCAATCAGCGTGCGCCGTTCCGAAAGTTGCCTTTTATGGCTCGAGCGGCCGCGGCGGCGCCCTATAAAACCCAGCGGCGCGACGCGCCACCACCGCCGAGTC	39
닭 베타-액틴 (CBA)	GGTCGAGGTGAGCCCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGA	40
거대세포바이러스 (CMV)	TGGTGATGCGGTTTTGGCAGTACACCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACGGGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCAAAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAATAACCCCGCCCCGTTGACGCAAATGGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCGTTTAGTGAACCG	41
거대세포바이러스 (CMV) (제2 버전)	TAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTGATGCGGTTTTGGCAGTACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACGGGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCAAAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAACAACTCCGCCCCATTGACGCAAATGGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTGGTTTAGTGAACCGT	42
거대세포바이러스 (CMV) (제3 버전)	CGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTGATGCGGTTTTGGCAGTACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACGGGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCAAAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAACAACTCCGCCCCATTGACGCAAATGGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCT	43
CAG 프로모터 (제1 버전)	ACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTCGAGGTGAGCCCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGG	44
CAG 프로모터 (제2 버전)	CGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGTCGAGGTGAGCCCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCG	45
인간 EF1-알파 (EF1-α)	CAACCTTTGGAGCTAAGCCAGCAATGGTAGAGGGAAGATTCTGCACGTCCCTTCCAGGCGGCCTCCCCGTCACCACCCCCCCCAACCCGCCCCGACCGGAGCTGAGAGTAATTCATACAAAAGGACTCGCCCCTGCCTTGGGGAATCCCAGGGACCGTCGTTAAACTCCCACTAACGTAGAACCCAGAGATCGCTGCGTTCCCGCCCCCTCACCCGCCCGCTCTCGTCATCACTGAGGTGGAGAATAGCATGCGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACGGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTT	46
인간 Synapsin1 (Syn), 짧은 버전	AGTGCAAGTGGGTTTTAGGACCAGGATGAGGCGGGGTGGGGGTGCCTACCTGACGACCGACCCCGACCCACTGGACAAGCACCCAACCCCCATTCCCCAAATTGCGCATCCCCTATCAGAGAGGGGGAGGGGAAACAGGATGCGGCGAGGCGCGTGCGCACTGCCAGCTTCAGCACCGCGGACAGTGCCTTCGCCCCCGCCTGGCGGCGCGCGCCACCGCCGCCTCAGCACTGAAGGCGCGCTGACGTCACTCGCCGGTCCCCCGCAAACTCCCCTTCCCGGCCACCTTGGTCGCGTCCGCGCCGCCGCCGGCCCAGCCGGACCGCACCACGCGAGGCGCGAGATAGGGGGGCACGGGCGCGACCATCTGCGCTGCGGCGCCGGCGACTCAGCGCTGCCTC	47
3' 연장부를 갖는 인간 Synapsin1 (Syn)	AGTGCAAGTGGGTTTTAGGACCAGGATGAGGCGGGGTGGGGGTGCCTACCTGACGACCGACCCCGACCCACTGGACAAGCACCCAACCCCCATTCCCCAAATTGCGCATCCCCTATCAGAGAGGGGGAGGGGAAACAGGATGCGGCGAGGCGCGTGCGCACTGCCAGCTTCAGCACCGCGGACAGTGCCTTCGCCCCCGCCTGGCGGCGCGCGCCACCGCCGCCTCAGCACTGAAGGCGCGCTGACGTCACTCGCCGGTCCCCCGCAAACTCCCCTTCCCGGCCACCTTGGTCGCGTCCGCGCCGCCGCCGGCCCAGCCGGACCGCACCACGCGAGGCGCGAGATAGGGGGGCACGGGCGCGACCATCTGCGCTGCGGCGCCGGCGACTCAGCGCTGCCTCAGTCTGCGGTGGGCAGCGGAGGAGTCGTGTCGTGCCTGAGAGCGCAG	48
5' 연장부를 갖는 인간 Synapsin1 (Syn)	CTGCAGAGGGCCCTGCGTATGAGTGCAAGTGGGTTTTAGGACCAGGATGAGGCGGGGTGGGGGTGCCTACCTGACGACCGACCCCGACCCACTGGACAAGCACCCAACCCCCATTCCCCAAATTGCGCATCCCCTATCAGAGAGGGGGAGGGGAAACAGGATGCGGCGAGGCGCGTGCGCACTGCCAGCTTCAGCACCGCGGACAGTGCCTTCGCCCCCGCCTGGCGGCGCGCGCCACCGCCGCCTCAGCACTGAAGGCGCGCTGACGTCACTCGCCGGTCCCCCGCAAACTCCCCTTCCCGGCCACCTTGGTCGCGTCCGCGCCGCCGCCGGCCCAGCCGGACCGCACCACGCGAGGCGCGAGATAGGGGGGCACGGGCGCGACCATCTGCGCTGCGGCGCCGGCGACTCAGCGCTGCCTC	49
인간 CamKIIa (CaMKIIa)	ACTTGTGGACAAAGTTTGCTCTATTCCACCTCCTCCAGGCCCTCCTTGGGTCCATCACCCCAGGGGTGCTGGGTCCATCCCACCCCCAGGCCCACACAGGCTTGCAGTATTGTGTGCGGTATGGTCAGGGCGTCCGAGAGCAGGTTTCGCAGTGGAAGGCAGGCAGGTGTTGGGGAGGCAGTTACCGGGGCAACGGGAACAGGGCGTTTTGGAGGTGGTTGCCATGGGGACCTGGATGCTGACGAAGGCTCGCGAGGCTGTGAGCAGCCACAGTGCCCTGC	50
eSYN 프로모터	GACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGACTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGCTGCAGAGGGCCCTGCGTATGAGTGCAAGTGGGTTTTAGGACCAGGATGAGGCGGGGTGGGGGTGCCTACCTGACGACCGACCCCGACCCACTGGACAAGCACCCAACCCCCATTCCCCAAATTGCGCATCCCCTATCAGAGAGGGGGAGGGGAAACAGGATGCGGCGAGGCGCGTCGCGACTGCCAGCTTCAGCACCGCGGACAGTGCCTTCGCCCCCGCCTGGCGGCGCGCGCCACCGCCGCCTCAGCACTGAAGGCGCGCTGACGTCACTCGCCGGTCCCCCGCAAACTCCCCTTCCCGGCCACCTTGGTCGCGTCCGCGCCGCCGCCGGCCCAGCCGGACCGCACCACGCGAGGCGCGAGATAGGGGGGCACGGGCGCGACCATCTGCGCTGCGGCGCCGGCGACTCAGCGCTGCCTCAGTCTGCGGTGGGCAGCGGAGGAGTCGTGTCGTGCCTGAGAGCGCAGG	51
hGLUT1 프로모터	ACCATTTTGCTAGAGAAGGCCGCGGAGGCTCAGAGAGGTGCGCACACTTGCCCTGAGTCACACAGCGAATGCCCTCCGCGGTCCCAACGCAGAGAGAACGAGCCGATCGGCAGCCTGAGCGAGGCAGTGGTTAGGGGGGGCCCCGGCCCCGGCCACTCCCCTCACCCCCTCCCCGCAGAGCGCCGCCCAGGACAGGCTGGGCCCCAGGCCCCGCCCCGAGGTCCTGCCCACACACCCCTGACACACCGGCGTCGCCAGCCAATGGCCGGGGTCCTATAAACGCTACGGTCCGCGCGCTCTCT	102

바람직한 실시예에서, 벡터 게놈은 서열번호 1과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 벡터 게놈은 서열번호 2과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 벡터 게놈은 서열번호 3과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.

프로모터의 추가 예시적인 예는 시미안 바이러스 40 유래 SV40 후기 프로모터, 바큘로바이러스 폴리헤드론 인핸서/프로모터 요소, 단순 포진 바이러스 티미딘 키나아제(HSV tk), 거대세포바이러스(CMV) 유래 즉시 초기 프로모터, 및 LTR 요소를 포함하는 다양한 레트로바이러스 프로모터이다. 다양한 다른 프로모터가 당 기술분야에 공지되어 있고 일반적으로 이용 가능하며, 많은 이러한 프로모터의 서열은 GenBank 데이터베이스와 같은 서열 데이터베이스에서 이용 가능하다.

기타 조절 요소

일부 경우에, 본 개시의 벡터는 인핸서, 인트론, 폴리-A 신호, 2A 펩티드 암호화 서열, WPRE(마멋 간염 바이러스 전사후 조절 요소), 및 HPRE(B형 간염 전사후 조절 요소)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 조절 요소를 추가로 포함한다.

일부 실시예에서, 벡터는 CMV 인핸서를 포함한다.

특정 실시예에서, 벡터는 하나 이상의 인핸서를 포함한다. 특정 실시예에서, 인핸서는 CMV 인핸서 서열, GAPDH 인핸서 서열, β-액틴 인핸서 서열, 또는 EF1-α 인핸서 서열이다. 전술한 서열들은 당 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, CMV 초기(IE) 인핸서의 서열은 다음과 같다:

CGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATG

(서열번호 52)

소정의 실시예에서, 벡터는 하나 이상의 인트론을 포함한다. 특정 실시예에서, 인트론은 토끼 글로빈 인트론 서열, 닭 β-액틴 인트론 서열, 합성 인트론 서열, 또는 EF1-α 인트론 서열이다.

소정의 실시예에서, 벡터는 폴리A 서열을 포함한다. 특정 실시예에서, 폴리A 서열은 토끼 글로빈 폴리A 서열, 인간 성장 호르몬 폴리A 서열, 소 성장 호르몬 폴리A 서열, PGK 폴리A 서열, SV40 폴리A 서열, 또는 TK 폴리A 서열이다. 일부 실시예에서, 폴리-A 신호는 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호(bGHpA)일 수 있다.

소정의 실시예에서, 벡터는 하나 이상의 전사물 안정화 요소를 포함한다. 특정 실시예에서, 전사물 안정화 요소는 WPRE 서열, HPRE 서열, 스캐폴드-부착 영역, 3' UTR, 또는 5' UTR이다. 특정 실시예에서, 벡터는 5' UTR 및 3' UTR 둘 다를 포함한다.

일부 실시예에서, 벡터는 표 4로부터 선택된 5' 미번역 영역(UTR)을 포함한다. 일부 실시예에서, 벡터 게놈은 서열번호 53-61 중 어느 하나와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.

5' 미번역 영역	서열	서열번호
인간 베타-액틴 엑손/인트론	CGCGTCCGCCCGCGAGCACAGAGCCTCGCCTTTGCCGATCCGCCGCCCGTCCACACCCGCCGCCAGGTAAGCCCGGCCAGCCGACCGGGGCATGCGGCCGCGGCCCTTCGCCCGTGCAGAGCCGCCGTCTGGGCCGCAGCGGGGGGCGCATGGGGCGGAACCGGACCGCCGTGGGGGGCGCGGGAGAAGCCCCTGGGCCTCCGGAGATGGGGGACACCCCACGCCAGTTCGCAGGCGCGAGGCCGCGCTCGGGCGGGCGCGCTCCGGGGGTGCCGCTCTCGGGGCGGGGGCAACCGGCGGGGTCTTTGTCTGAGCCGGGCTCTTGCCAATGGGGATCGCACGGTGGGCGCGGCGTAGCCCCCGTCAGGCCCGGTGGGGGCTGGGGCGCCATGCGCGTGCGCGCTGGTCCTTTGGGCGCTAACTGCGTGCGCGCTGGGAATTGGCGCTAATTGCGCGTGCGCGCTGGGACTCAATGGCGCTAATCGCGCGTGCGTTCTGGGGCCCGGGCGCTTGCGCCACTTCCTGCCCGAGCCGCTGGCGCCCGAGGGTGTGGCCGCTGCGTGCGCGCGCGCGACCCGGTCGCTGTTTGAACCGGGCGGAGGCGGGGCTGGCGCCCGGTTGGGAGGGGGTTGGGGCCTGGCTTCCTGCCGCGCGCCGCGGGGACGCCTCCGACCAGTGTTTGCCTTTTATGGTAATAACGCGGCCGGCCCGGCTTCCTTTGTCCCCAATCTGGGCGCGCGCCGGCGCCCCCTGGCGGCCTAAGGACTCGGCGCGCCGGAAGTGGCCAGGGCGGCAGCGGCTGCTCTTGGCGGCCCCGAGGTGACTATAGCCTTCTTTTGTGTCTTGATAGTTCGCCAGCCTCTGCTAACCATGTTCATGCCTTCTTCTTTTTCCTACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTTATTGTGCTGTCTCATCATTTTGGCAAAGAATTC	53
닭 베타-액틴 엑손/인트론 + 토끼 글로빈 인트론	GTCGCTGCGCGCTGCCTTCGCCCCGTGCCCCGCTCCGCCGCCGCCTCGCGCCGCCCGCCCCGGCTCTGACTGACCGCGTTACTCCCACAGGTGAGCGGGCGGGACGGCCCTTCTCCTCCGGGCTGTAATTAGCGCTTGGTTTAATGACGGCTTGTTTCTTTTCTGTGGCTGCGTGAAAGCCTTGAGGGGCTCCGGGAGGGCCCTTTGTGCGGGGGGAGCGGCTCGGGGGGTGCGTGCGTGTGTGTGTGCGTGGGGAGCGCCGCGTGCGGCTCCGCGCTGCCCGGCGGCTGTGAGCGCTGCGGGCGCGGCGCGGGGCTTTGTGCGCTCCGCAGTGTGCGCGAGGGGAGCGCGGCCGGGGGCGGTGCCCCGCGGTGCGGGGGGGGCTGCGAGGGGAACAAAGGCTGCGTGCGGGGTGTGTGCGTGGGGGGGTGAGCAGGGGGTGTGGGCGCGTCGGTCGGGCTGCAACCCCCCCTGCACCCCCCTCCCCGAGTTGCTGAGCACGGCCCGGCTTCGGGTGCGGGGCTCCGTACGGGGCGTGGCGCGGGGCTCGCCGTGCCGGGCGGGGGGTGGCGGCAGGTGGGGGTGCCGGGCGGGGCGGGGCCGCCTCGGGCCGGGGAGGGCTCGGGGGAGGGGCGCGGCGGCCCCCGGAGCGCCGGCGGCTGTCGAGGCGCGGCGAGCCGCAGCCATTGCCTTTTATGGTAATCGTGCGAGAGGGCGCAGGGACTTCCTTTGTCCCAAATCTGTGCGGAGCCGAAATCTGGGAGGCGCCGCCGCACCCCCTCTAGCGGGCGCGGGGCGAAGCGGTGCGGCGCCGGCAGGAAGGAAATGGGCGGGGAGGGCCTTCGTGCGTCGCCGCGCCGCCGTCCCCTTCTCCCTCTCCAGCCTCGGGGCTGTCCGCGGGGGGACGGCTGCCTTCGGGGGGGACGGGGCAGGGCGGGGTTCGGCTTCTGGCGTGTGACCGGCGGCTCTAGAGCCTCTGCTAACCATGTTCATGCCTTCTTCTTTTTCCTACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTTATTGTGCTGTCTCATCATTTTGGCAAAGAATTC	54
5' UTR-Syn1 Hs	AGTCTGCGGTGGGCAGCGGAGGAGTCGTGTCGTGCCTGAGAGCGCAGCTGTGCTCCTGGGCACCGCGCAGTCCGCCCCCGCGGCTCCTGGCCAGACCACCCCTAGGACCCCCTGCCCCAAGTCGCA	55
CMV IE 엑손	TCAGATCGCCTGGAGAGGCCATCCACGCTGTTTTGACCTCCATAGTGGACACCGGGACCGATCCAGCCTCCGCGGCCGGGAACGGTGCATTGGAACGCGGATTCCCCGTGCCAAGAGTGAC	56
TPL-eMLP (아데노바이러스 유래 인핸서 요소)	CTCACTCTCTTCCGCATCGCTGTCTGCGAGGGCCAGCTGTTGGGCTCGCGGTTGAGGACAAACTCTTCGCGGTCTTTCCAGTACTCTTGGATCGGAAACCCGTCGGCCTCCGAACGGTACTCCGCCACCGAGGGACCTGAGCGAGTCCGCATCGACCGGATCGGAAAACCTCTCGAGAAAGGCGTCTAACCAGTCACAGTCGCAAGGTAGGCTGAGCACCGTGGCGGGCGGCAGCGGGTGGCGGTCGGGGTTGTTTCTGGCGGAGGTGCTGCTGATGATGTAATTAAAGTAGGCGGTCTTGAGACGGCGGATGGTCGAGGTGAGGTGTGGCAGGCTTGAGATCCAGCTGTTGGGGTGAGTACTCCCTCTCAAAAGCGGGCATTACTTCTGCGCTAAGATTGTCAGTTTCCAAAAACGAGGAGGATTTGATATTCACCTGGCCCGATCTGGCCATACACTTGAGTGACAATGACATCCACTTTGCCTTTCTCTCCACAGGTGTCCACTCCCAG	57
인간 EF1-α 인트론/엑손	CTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGGTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTCCAGTACGTGATTCTTGATCCCGAGCTGGAGCCAGGGGCGGGCCTTGCGCTTTAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACGTGCTGCGACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAGGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGCCCGCGGCCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGCCTCGCGCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGCCCTGCTCCAGGGGGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACGGAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTGGAGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGGCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAG	58
인간 EF1-α, 인트론 A	GTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAGTACGTGATTCTTGATCCCGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTGCGCTTAAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGCCTCGCGCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGCCCTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACGGAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTCGAGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAG	59
5' UTR 인간 CamKIIa	TCAGAAGCCCCGGGCTCGTCAGTCAAACCGGTTCTCTGTTTGCACTCGGCAGCACGGGCAGGCAAGTGGTCCCTAGGTTCGGG	60
β-글로빈 인트론	GTGAGTCTATGGGACCCTTGATGTTTTCTTTCCCCTTCTTTTCTATGGTTAAGTTCATGTCATAGGAAGGGGAGAAGTAACAGGGTACACATATTGACCAAATCAGGGTAATTTTGCATTTGTAATTTTAAAAAATGCTTTCTTCTTTTAATATACTTTTTTGTTTATCTTATTTCTAATACTTTCCCTAATCTCTTTCTTTCAGGGCAATAATGATACAATGTATCATGCCTCTTTGCACCATTCTAAAGAATAACAGTGATAATTTCTGGGTTAAGGCAATAGCAATATTTCTGCATATAAATATTTCTGCATATAAATTGTAACTGATGTAAGAGGTTTCATATTGCTAATAGCAGCTACAATCCAGCTACCATTCTGCTTTTATTTTATGGTTGGGATAAGGCTGGATTATTCTGAGTCCAAGCTAGGCCCTTTTGCTAATCATGTTCATACCTCTTATCTTCCTCCCACAG	61

일부 실시예에서, 벡터는 표 5로부터 선택된 3' 미번역 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 벡터 게놈은 서열번호 62-70 중 어느 하나와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.

3' 미번역 영역	서열	서열번호
WPRE(x) (돌연변이된 마멋 간염 조절 요소 - 버전 1)	AATCAACCTCTGGATTACAAAATTTGTGAAAGATTGACTGGTATTCTTAACTATGTTGCTCCTTTTACGCTATGTGGATACGCTGCTTTAATGCCTTTGTATCATGCTATTGCTTCCCGTATGGCTTTCATTTTCTCCTCCTTGTATAAATCCTGGTTGCTGTCTCTTTATGAGGAGTTGTGGCCCGTTGTCAGGCAACGTGGCGTGGTGTGCACTGTGTTTGCTGACGCAACCCCCACTGGTTGGGGCATTGCCACCACCTGTCAGCTCCTTTCCGGGACTTTCGCTTTCCCCCTCCCTATTGCCACGGCGGAACTCATCGCCGCCTGCCTTGCCCGCTGCTGGACAGGGGCTCGGCTGTTGGGCACTGACAATTCCGTGGTGTTGTCGGGGAAATCATCGTCCTTTCCTTGGCTGCTCGCCTGTGTTGCCACCTGGATTCTGCGCGGGACGTCCTTCTGCTACGTCCCTTCGGCCCTCAATCCAGCGGACCTTCCTTCCCGCGGCCTGCTGCCGGCTCTGCGGCCTCTTCCGCGTCTTCGCCTTCGCCCTCAGACGAGTCGGATCTCCCTTTGGGCCGCCTCCCCGC	62
WPRE(x) (돌연변이된 마멋 간염 조절 요소 - 버전 2)	TCAACCTCTGGATTACAAAATTTGTGAAAGATTGACTGGTATTCTTAACTATGTTGCTCCTTTTACGCTATGTGGATACGCTGCTTTAATGCCTTTGTATCATGCTATTGCTTCCCGTATGGCTTTCATTTTCTCCTCCTTGTATAAATCCTGGTTGCTGTCTCTTTATGAGGAGTTGTGGCCCGTTGTCAGGCAACGTGGCGTGGTGTGCACTGTGTTTGCTGACGCAACCCCCACTGGTTGGGGCATTGCCACCACCTGTCAGCTCCTTTCCGGGACTTTCGCTTTCCCCCTCCCTATTGCCACGGCGGAACTCATCGCCGCCTGCCTTGCCCGCTGCTGGACAGGGGCTCGGCTGTTGGGCACTGACAATTCCGTGGTGTTGTCGGGGAAATCATCGTCCTTTCCTTGGCTGCTCGCCTGTGTTGCCACCTGGATTCTGCGCGGGACGTCCTTCTGCTACGTCCCTTCGGCCCTCAATCCAGCGGACCTTCCTTCCCGCGGCCTGCTGCCGGCTCTGCGGCCTCTTCCGCGTCTTCGCCTTCGCCCTCAGACGAGTCGGATCTCCCTTTGGGCCGCCTCCCCGCA	63
WPRE(x) (돌연변이된 마멋 간염 조절 요소 - 버전 3)	TTCCTGTTAATCAACCTCTGGATTACAAAATTTGTGAAAGATTGACTGGTATTCTTAACTATGTTGCTCCTTTTACGCTATGTGGATACGCTGCTTTAATGCCTTTGTATCATGCTATTGCTTCCCGTATGGCTTTCATTTTCTCCTCCTTGTATAAATCCTGGTTGCTGTCTCTTTATGAGGAGTTGTGGCCCGTTGTCAGGCAACGTGGCGTGGTGTGCACTGTGTTTGCTGACGCAACCCCCACTGGTTGGGGCATTGCCACCACCTGTCAGCTCCTTTCCGGGACTTTCGCTTTCCCCCTCCCTATTGCCACGGCGGAACTCATCGCCGCCTGCCTTGCCCGCTGCTGGACAGGGGCTCGGCTGTTGGGCACTGACAATTCCGTGGTGTTGTCGGGGAAGCTGACGTCCTTTCCGCGGCTGCTCGCCTGTGTTGCCACCTGGATTCTGCGCGGGACGTCCTTCTGCTACGTCCCTTCGGCCCTCAATCCAGCGGACCTTCCTTCCCGCGGCCTGCTGCCGGCTCTGCGGCCTCTTCCGCCTCTTCGCCTTCGCCCTCAGACGAGTCGGATCTCCCTTTGGGCCGCCTCCCCGCCCATGTATCTTTTTCACCTGTGCCTTGTTTTTGCCTGTGTTCCGCGTCCTACTTTTCAAGCCTCCAAGCTGTGCCTTGGGCGGCTTTGGGGCATGGACATAGATCCCTATAAAGAATTTGGTTCATCTTATCAGTTGTTGAATTTTCTTCCTTTGGAC	64
CAAX	TGTGTGATAATG	65
EES	CTGTTCTCATCACATCATATCAAGGTTATATACCATCAATATTGCCACAGATGTTACTTAGCCTTTTAATATTTCTCTAATTTAGTGTATATGCAATGATAGTTCTCTGATTTCTGAGATTGAGTTTCTCATGTGTAATGATTATTTAGAGTTTCTCTTTCATCTGTTCAAATTTTTGTCTAGTTTTATTTTTTACTGATTTGTAAGACTTCTTTTTATAATCTGCATATTACAATTCTCTTTACTGGGGTGTTGCAAATATTTTCTGTCATTCTATGGCCTGACTTTTCTTAATGGTTTTTTAATTTTAAAAATAAGTCTTAATATTCATGCAATCTAATTAACAATCTTTTCTTTGTGGTTAGGACTTTGAGTCATAAGAAATTTTTCTCTACACTGAAGTCATGATGGCATGCTTCTATATTATTTTCTAAAAGATTTAAAGTTTTGCCTTCTCCATTTAGACTTATAATTCACTGGAATTTTTTTGTGTGTATGGTATGACATATGGGTTCCCTTTTATTTTTTACATATAAATATATTTCCCTGTTTTTCTAAAAAAGAAAAAGATCATCATTTTCCCATTGTAAAATGCCATATTTTTTTCATAGGTCACTTACATATATCAATGGGTCTGTTTCTGAGCTCTACTCTATTTTATCAGCCTCACTGTCTATCCCCACACATCTCATGCTTTGCTCTAAATCTTGATATTTAGTGGAACATTCTTTCCCATTTTGTTCTACAAGAATATTTTTGTTATTGTCTTTGGGCTTTCTATATACATTTTGAAATGAGGTTGACAAGTTA	66
HPRE	ATAACAGGCCTATTGATTGGAAAGTTTGTCAACGAATTGTGGGTCTTTTGGGGTTTGCTGCCCCTTTTACGCAATGTGGATATCCTGCTTTAATGCCTTTATATGCATGTATACAAGCAAAACAGGCTTTTACTTTCTCGCCAACTTACAAGGCCTTTCTCAGTAAACAGTATATGACCCTTTACCCCGTTGCTCGGCAACGGCCTGGTCTGTGCCAAGTGTTTGCTGACGCAACCCCCACTGGTTGGGGCTTGGCCATAGGCCATCAGCGCATGCGTGGAACCTTTGTGTCTCCTCTGCCGATCCATACTGCGGAACTCCTAGCCGCTTGTTTTGCTCGCAGCAGGTCTGGAGCAAACCTCATCGGGACCGACAATTCTGTCGTACTCTCCCGCAAGTATACATCGTTTCCATGGCTGCTAGGCTGTGCTGCCAACTGGATCCTGCGCGGGACGTCCTTTGTTTACGTCCCGTCGGCGCTGAATCCCGCGGACGACCCCTCCCGGGGCCGCTTGGGGCTCTACCGCCCGCTTCTCCGTCTGCCGTACCGTCCGACCACGGGGCGCACCTCTCTTTACGCGGACTCCCCGTCTGTGCCTTCTCATCTGCCGGACCGTGTGCACTTCGCTTCACCTCTGCACGTCGCATGGAGGCCACCGTGAACGCCCACCGGAACCTGCCCAAGGTCTTGCATAAGAGGACTCTTGGACTTTCAGCAATGTCATC	67
R2V17 (HepB 유래 인핸서 요소)	TTCCTGTAAACAGGCCTATTGATTGGAAAGTTTGTCAACGAATTGTGGGTCTTTTGGGGTTTGCTGCCCCTTTTACGCAATGTGGATATCCTGCTTTAATGCCTTTATATGCATGTATACAAGCAAAACAGGCTTTTACTTTCTCGCCAACTTACAAGGCCTTTCTCAGTAAACAGTATATGACCCTTTACCCCGTTGCTCGGCAACGGCCTGGTCTGTGCCAAGTGTTTGCTGACGCAACCCCCACTGGTTGGGGCTTGGCCATAGGCCATCAGCGCATGCGTGGAACCTTTGTGTCTCCTCTGCCGATCCATACTGCGGAACTCCTAGCCGCTTGTTTTGCTCGCAGCTGGACTGGAGCAAACCTCATCGGGACCGACAATTCTGTCGTACTCTCCCGCAAGCACTCACCGTTTCCGCGGCTGCTCGCCTGTGTTGCCACCTGGATTCTGCGCGGGACGTCCTTCTGCTACGTCCCTTCGGCCCTCAATCCAGCGGACCTTCCTTCCCGCGGCCTGCTGCCGGCTCTGCGGCCTCTTCCGCCTCTTCGCCTTCGCCCTCAGACGAGTCGGATCTCCCTTTGGGCCGCCTCCCCGCCCATGTATCTTTTTCACCTGTGCCTTGTTTTTGCCTGTGTTCCGCGTCCTACTTTTCAAGCCTCCAAGCTGTGCCTTGGGCGGCTTTGGGGCATGGACATAGATCCCTATAAAGAATTTGGTTCATCTTATCAGTTGTTGAATTTTCTTCCTTTGGAC	68
3'UTR(글로빈)	GCTGGAGCCTCGGTAGCCGTTCCTCCTGCCCGCTGGGCCTCCCAACGGGCCCTCCTCCCCTCCTTGCACCGGCCCTTCCTGGTCTTTGAATAAA	69
WPRE(r)	ATTCGAGCATCTTACCGCCATTTATTCCCATATTTGTTCTGTTTTTCTTGATTTGGGTATACATTTAAATGTTAATAAAACAAAATGGTGGGGCAATCATTTACATTTTTAGGGATATGTAATTACTAGTTCAGGTGTATTGCCACAAGACAAACATGTTAAGAAACTTTCCCGTTATTTACGCTCTGTTCCTGTTAATCAACCTCTGGATTACAAAATTTGTGAAAGATTGACTGATATTCTTAACTATGTTGCTCCTTTTACGCTGTGTGGATATGCTGCTTTAATGCCTCTGTATCATGCTATTGCTTCCCGTACGGCTTTCGTTTTCTCCTCCTTGTATAAATCCTGGTTGCTGTCTCTTTATGAGGAGTTGTGGCCCGTTGTCCGTCAACGTGGCGTGGTGTGCTCTGTGTTTGCTGACGCAACCCCCACTGGCTGGGGCATTGCCACCACCTGTCAACTCCTTTCTGGGACTTTCGCTTTCCCCCTCCCGATCGCCACGGCAGAACTCATCGCCGCCTGCCTTGCCCGCTGCTGGACAGGGGCTAGGTTGCTGGGCACTGATAATTCCGTGGTGTTGTCGGGGAAGGGCC	70

일부 실시예에서, 벡터는 표 6으로부터 선택된 폴리아데닐화(polyA) 신호를 포함한다. 일부 실시예에서, 폴리A 신호는 서열번호 71-75 중 어느 하나와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.

폴리-아데닐화 부위	서열	서열번호
토끼 글로빈 (pAGlobin-Oc)	TGGCTAATAAAGGAAATTTATTTTCATTGCAATAGTGTGTTGGAATTTTTTGTGTCTCTCACTCGGAAGAACATATGGGAGGGCAAATCATTTAAAACATCAGAATGAGTATTTGGTTTAGAGTTTGGCAACATATGCCCATATGCTGGCTGCCATGAACAAAGGTTGGCTATAAAGAGGTCATCAGTATATGAAACAGCCCCCTGCTGTCCATTCCTTATTCCATAGAAAAGCCTTGACTTGAGGTTAGATTTTTTTTATATTTTGTTTTGTGTTATTTTTTTCTTTAACATCCCTAAAATTTTCCTTACATGTTTTACTAGCCAGATTTTTCCTCCTCTCCTGACTACTCCCAGTCATAGCTGTCCCTCTTCTCTTATGGAGATC	71
소 성장 호르몬 (pAGH-Bt - 버전 1)	TTGCCAGCCATCTGTTGTTTGCCCCTCCCCCGTGCCTTCCTTGACCCTGGAAGGTGCCACTCCCACTGTCCTTTCCTAATAAAATGAGGAAATTGCATCGCATTGTCTGAGTAGGTGTCATTCTATTCTGGGGGGTGGGGTGGGGCAGGACAGCAAGGGGGAGGATTGGGAATACAATAGCAGGCATGCTGGGGATGCGGTGGGCTCTATGGGTACCCAGGTGCTGAAGAATTGACCCGGTTCCTCCTGGG	72
소 성장 호르몬 (pAGH-Bt - 버전 2)	TTGCCAGCCATCTGTTGTTTGCCCCTCCCCCGTGCCTTCCTTGACCCTGGAAGGTGCCACTCCCACTGTCCTTTCCTAATAAAATGAGGAAATTGCATCGCATTGTCTGAGTAGGTGTCATTCTATTCTGGGGGGTGGGGTGGGGCAGGACAGCAAGGGGGAGGATTGGGAAGACAATAGCAGGCATGCTGGGGATGCGGTGGGCTCTATGGGTACCCAGGTGCTGAAGAATTGACCCGGTTCCTCCTGGG	73
소 성장 호르몬 (pAGH-Bt - 버전 3)	CTGTGCCTTCTAGTTGCCAGCCATCTGTTGTTTGCCCCTCCCCCGTGCCTTCCTTGACCCTGGAAGGTGCCACTCCCACTGTCCTTTCCTAATAAAATGAGGAAATTGCATCGCATTGTCTGAGTAGGTGTCATTCTATTCTGGGGGGTGGGGTGGGGCAGGACAGCAAGGGGGAGGATTGGGAAGACAATAGCAGGCATGCTGGGGATGCGGTGGGCTCTATGG	74
인간 성장 호르몬 (pAGH-Hs)	CTGCCCGGGTGGCATCCCTGTGACCCCTCCCCAGTGCCTCTCCTGGCCCTGGAAGTTGCCACTCCAGTGCCCACCAGCCTTGTCCTAATAAAATTAAGTTGCATCATTTTGTCTGACTAGGTGTCCTTCTATAATATTATGGGGTGGAGGGGGGTGGTATGGAGCAAGGGGCCCAAGTTGGGAAGAAACCTGTAGGGCCTGC	75

예시적인 벡터 게놈은 도 2 내지 도 8에 도시되어 있고, 서열번호 17-25로서 제공되어 있다. 각 서열의 대문자로 표시된 부분은 발현 카세트이다 (서열번호 8-16, 서열번호 97, 서열번호 99, 및 서열번호 101). 일부 실시예에서, 벡터 게놈은 서열번호 8-16, 서열번호 97, 서열번호 99, 및 서열번호 101 중 어느 하나와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 공유하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성되며, 선택적으로 소문자로 표시된 ITR 서열을 포함하거나 포함하지 않는다. 코딩 서열은 밑줄이 그어져 있다. 발현 카세트는 대문자로 표시되어 있다.

아데노-연관 바이러스 벡터

아데노-연관 바이러스(AAV)는 복제-결핍 파보바이러스이며, 이의 단일-가닥 DNA 게놈은 2개의 ~145-뉴클레오티드 역위 말단 반복(ITR)을 포함하여 약 4.7 kb 길이이다. 항원 에피토프에 의해 분류될 때, 때때로 혈청형으로도 불리는, AAV의 다수의 공지된 변이체가 존재한다. AAV 혈청형의 게놈의 뉴클레오티드 서열은 알려져 있다. 예를 들어, AAV-1의 전체 게놈은 GenBank 수탁 번호 NC_002077에 제공되며; AAV-2의 전체 게놈은 GenBank 수탁 번호 NC_001401 및 Srivastava 등의 J. Virol., 45: 555-564 (1983)에 제공되며; AAV-3의 전체 게놈은 GenBank 수탁 번호 NC_1829에 제공되며; AAV-4의 전체 게놈은 GenBank 수탁 번호 NC_001829에 제공되며; AAV-5 게놈은 GenBank 수탁 번호 AF085716에 제공되며; AAV-6의 전체 게놈은 GenBank 수탁 번호 NC_00 1862에 제공되며; AAV-7 및 AAV-8 게놈의 적어도 일부는 GenBank 수탁 번호 AX753246 및 AX753249에 각각 제공되며; AAV-9 게놈은 Gao 등의 J. Virol., 78: 6381-6388 (2004)에 제공되며; AAV-10 게놈은 Mol. Ther., 13(1): 67-76 (2006)에 제공되며; 그리고 AAV-11 게놈은 Virology, 330(2): 375-383 (2004)에 제공된다. AAVrh.74 게놈의 서열은 본원에 참조로서 통합된, 미국 특허 제9,434,928호에 제공된다. 바이러스 DNA 복제(rep), 캡슐화/패키징 및 숙주 세포 염색체 통합을 지시하는 시스-작용 서열은 AAV ITR 내에 포함된다. 3개의 AAV 프로모터(상대 맵 위치에 대해 p5, p19 및 p40으로 명명됨)는 rep 및 cap 유전자를 암호화하는 2개의 AAV 내부 개방 해독 프레임의 발현을 유도한다. (뉴클레오티드 2107 및 2227에서) 단일 AAV 인트론의 차등적 스플라이싱과 결합된, 2개의 rep 프로모터(p5 및 p19)는 rep 유전자로부터 4개의 rep 단백질(rep78, rep68, rep52 및 rep40)을 생산한다. Rep 단백질은 궁극적으로 바이러스 게놈의 복제를 담당하는 다수의 효소 특성을 갖는다. cap 유전자는 p40 프로모터로부터 발현되고, 이는 3개의 캡시드 단백질 VP1, VP2, 및 VP3을 암호화한다. 대체 스플라이싱 및 비-컨센서스의 번역 시작 부위는 3개의 관련 캡시드 단백질의 생산을 담당한다. 단일 컨센서스 폴리아데닐화 부위는 AAV 게놈의 맵 위치 95에 위치한다. AAV의 수명 주기 및 유전학은 Muzyczka, Current Topics in Microbiology and Immunology, 158: 97-129 (1992)에서 검토된다.

AAV는, 예를 들어 유전자 요법에서 외래 DNA를 세포에 전달하기 위한 벡터로서 이를 매력적으로 만드는 고유한 특징을 갖는다. 배양물 내 세포의 AAV 감염은 비세포병변성이며, 인간 및 다른 동물의 자연 감염은 조용하고 무증상이다. 또한, AAV는 많은 포유류 세포를 감염시켜 많은 상이한 조직을 생체 내에서 표적화할 가능성을 허용한다. 또한, AAV는 서서히 분열하고 비분열 세포를 형질도입하며, 본질적으로 전사적으로 활성인 핵 에피솜(염색체 외 요소)으로서 이들 세포의 수명 동안 지속될 수 있다. AAV 프로바이러스 게놈은 플라스미드에 클로닝된 DNA로서 삽입되어, 재조합 게놈의 구축을 가능하게 한다. 또한, AAV 복제 및 게놈 캡슐화를 지시하는 신호가 AAV 게놈의 ITR 내에 포함되기 때문에, 게놈의 내부 약 4.3 kb의 일부 또는 전부(복제 및 구조적 캡시드 단백질, rep-cap을 암호화함)가 외래 DNA로 대체될 수 있다. AAV 벡터를 생성하기 위해, rep 및 cap 단백질이 트랜스로 제공될 수 있다. AAV의 또 다른 중요한 특징은 AAV가 매우 안정적이고 왕성한 바이러스라는 것이다. 이는 아데노바이러스를 불활성화하는 데 사용되는 조건(56° 내지 65°C에서 수시간 동안)을 쉽게 견디어 AAV의 저온 보존을 덜 중요하게 한다. AAV는 심지어 동결건조될 수도 있다. 마지막으로, AAV-감염 세포는 중복감염에 내성이 없다.

rAAV 게놈 내의 AAV DNA는 AAV 변이체 또는 혈청형 AAV-1, AAV-2, AAV-3, AAV-4, AAV-5, AAV-6, AAV-7, AAV-8, AAV-9, AAV-10, AAV-11, AAV-12, AAV-13 및 AAVrh10을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 재조합 바이러스가 유도될 수 있는 임의의 AAV 변이체 또는 혈청형으로부터 유래될 수 있다. 위형화된 rAAV의 생산은, 예를 들어 WO 01/83692에 개시되어 있다. 다른 유형의 rAAV 변이체, 예를 들어 캡시드 돌연변이를 갖는 rAAV 또한 고려된다. 예를 들어, Marsic 등의 Molecular Therapy, 22(11): 1900-1909 (2014) 참조. 다양한 AAV 혈청형의 게놈의 뉴클레오티드 서열은 당 기술분야에 공지되어 있다.

일부 경우에, rAAV는 자가-상보적 게놈을 포함한다. 본원에서 정의된 바와 같이, "자기-상보적" 또는 "이중 가닥" 게놈을 포함하는 rAAV는, McCarty 등에 기재된 바와 같이, rAAV의 코딩 영역이 분자내 이중 가닥 DNA 주형을 형성하도록 구성되도록 조작된 rAAV를 지칭한다. 자가-상보적 재조합 아데노-연관 바이러스(scAAV) 벡터는 DNA 합성과 독립적으로 효율적인 형질도입을 촉진한다. Gene Therapy. 8 (16): 1248-54 (2001). 본 개시는, 일부 경우에, 자가-상보적 게놈을 포함하는 rAAV의 사용을 고려하는데, 그 이유는 감염(이러한 형질도입) 시, rAAV 게놈의 제2 가닥의 세포 매개 합성을 기다리기 보다는, 즉시 복제 및 전사할 준비가 된 하나의 이중 가닥 DNA(dsDNA) 유닛을 형성하기 위해 scAAV의 2개의 상보적 절반이 연관시킬 것이기 때문이다. rAAV(4.7-6 kb)에서 발견되는 전체 코딩 용량 대신에, 자가-상보적 게놈을 포함하는 rAAV는 그 양의 약 절반(

2.4 kb)만 보유할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

다른 경우에, rAAV 벡터는 단일 가닥 게놈을 포함한다. 본원에서 정의된 바와 같이, "단일 표준" 게놈은 자가-상보적이지 않은 게놈을 지칭한다. 대부분의 경우, 비-재조합 AAV는 단일 가닥 DNA 게놈을 갖는다. 세포의 효율적인 형질도입을 달성하기 위해 rAAV가 scAAV가 되어야 한다는 몇 가지 징후가 있었다. 그러나, 본 개시는, rAAV 벡터의 다른 유전적 변형이 표적 세포에서 최적의 유전자 전사를 얻는 데 유익할 수 있다는 것을 이해하면서, 자가-상보적 게놈보다는 단일 가닥 게놈을 가질 수 있는 rAAV 벡터를 고려한다. 일부 경우에, 본 개시는 마우스 눈의 전방 분절로의 효율적인 유전자 전달을 달성할 수 있는 단일 가닥 rAAV 벡터에 관한 것이다. Wang 등 참조. 단일 가닥 아데노-연관 바이러스는 마우스 눈의 앞부분으로 효율적인 유전자 전달을 달성한다. PLoS ONE 12(8): e0182473 (2017).

일부 경우에, rAAV 벡터는 혈청형 AAV1, AAV2, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAV13, AAVrh10, 또는 AAVrh74이다. 위형화된 rAAV의 생산은, 예를 들어 WO- 01/83692에 개시되어 있다. 다른 유형의 rAAV 변이체, 예를 들어 캡시드 돌연변이를 갖는 rAAV 또한 고려된다. 예를 들어, Marsic 등의 Molecular Therapy, 22(11): 1900-1909 (2014) 참조. 일부 경우에, rAAV 벡터는 혈청형 AAV9이다. 일부 실시예에서, rAAV 벡터는 혈청형 AAV9이고 단일 가닥 게놈을 포함한다. 일부 실시예에서, rAAV 벡터는 혈청형 AAV9이고 자가-상보적 게놈을 포함한다. 일부 실시예에서, rAAV 벡터는 AAV2의 역위 말단 반복(ITR) 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, rAAV 벡터는 rAAV 벡터가 AAV-2/9 벡터, AAV-2/6 벡터, 또는 AAV-2/8 벡터가 되도록, AAV2 게놈을 포함한다.

대부분의 공지된 AAV에 대한 캡시드 유전자에 대한 전장 서열 및 서열은 미국 특허 제8,524,446호에 제공되며, 이는 그 전체가 본원에 통합된다.

AAV 벡터는 야생형 AAV 서열을 포함할 수 있거나, 야생형 AAV 서열에 대한 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다. 소정의 실시예에서, AAV 벡터는 캡시드 단백질, 예를 들어, VP1, VP2 및/또는 VP3 내에 하나 이상의 아미노산 변형, 예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입을 포함한다. 특정 실시예에서, 변형은 AAV 벡터가 대상체에게 제공될 때 감소된 면역원성을 제공한다.

rAAV의 캡시드 단백질은, rAAV가 내피 세포 또는 보다 구체적으로는 내피 팁 세포와 같은 관심 있는 특정 표적 조직에 표적화되도록 변형될 수 있다. 일부 실시예에서, rAAV는 대상체의 뇌실내 공간에 직접 주사된다.

일부 실시예에서, rAAV 비리온은 AAV2 rAAV 비리온이다. 캡시드는 대부분 AAV2 캡시드 또는 이의 기능적 변이체이다. 일부 실시예에서, AAV2 캡시드는 기준 AAV2 캡시드, 예를 들어,

MAADGYLPDWLEDTLSEGIRQWWKLKPGPPPPKPAERHKDDSRGLVLPGYKYLGPFNGLDKGEPVNEADAAALEHDKAYDRQLDSGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEPVKTAPGKKRPVEHSPVEPDSSSGTGKAGQQPARKRLNFGQTGDADSVPDPQPLGQPPAAPSGLGTNTMATGSGAPMADNNEGADGVGNSSGNWHCDSTWMGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISSQSGASNDNHYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTQNDGTTTIANNLTSTVQVFTDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMVPQYGYLTLNNGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFTFSYTFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSRTNTPSGTTTQSRLQFSQAGASDIRDQSRNWLPGPCYRQQRVSKTSADNNNSEYSWTGATKYHLNGRDSLVNPGPAMASHKDDEEKFFPQSGVLIFGKQGSEKTNVDIEKVMITDEEEIRTTNPVATEQYGSVSTNLQRGNRQAATADVNTQGVLPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGHFHPSPLMGGFGLKHPPPQILIKNTPVPANPSTTFSAAKFASFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYNKSVNVDFTVDTNGVYSEPRPIGTRYLTRNL

(서열번호 76)와 적어도 98%, 99% 또는 100% 동일성을 공유한다.

일부 실시예에서, rAAV 비리온은 AAV9 rAAV 비리온이다. 캡시드는 대부분 AAV9 캡시드 또는 이의 기능적 변이체이다. 일부 실시예에서, AAV9 캡시드는 기준 AAV9 캡시드, 예를 들어,

MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSKTINGSGQNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL

(서열번호 77)와 적어도 98%, 99% 또는 100% 동일성을 공유한다.

일부 실시예에서, rAAV 비리온은 AAV6 rAAV 비리온이다. 캡시드는 대부분 AAV6 캡시드 또는 이의 기능적 변이체이다. 일부 실시예에서, AAV6 캡시드는 기준 AAV6 캡시드, 예를 들어,

MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWDLKPGAPKPKANQQKQDDGRGLVLPGYKYLGPFNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLRYNHADAEFQERLQEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPFGLVEEGAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSSGIGKTGQQPAKKRLNFGQTGDSESVPDPQPLGEPPATPAAVGPTTMASGGGAPMADNNEGADGVGNASGNWHCDSTWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISSASTGASNDNHYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTTNDGVTTIANNLTSTVQVFSDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNNGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFTFSYTFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLNRTQNQSGSAQNKDLLFSRGSPAGMSVQPKNWLPGPCYRQQRVSKTKTDNNNSNFTWTGASKYNLNGRESIINPGTAMASHKDDKDKFFPMSGVMIFGKESAGASNTALDNVMITDEEEIKATNPVATERFGTVAVNLQSSSTDPATGDVHVMGALPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGHFHPSPLMGGFGLKHPPPQILIKNTPVPANPPAEFSATKFASFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEVQYTSNYAKSANVDFTVDNNGLYTEPRPIGTRYLTRPL

(서열번호 78)와 적어도 98%, 99% 또는 100% 동일성을 공유한다.

일부 실시예에서, rAAV 비리온은 AAVrh.10 rAAV 비리온이다. 캡시드는 대부분 AAVrh.10 캡시드 또는 이의 기능적 변이체이다. 일부 실시예에서, AAVrh.10 캡시드는 기준 AAVrh.10 캡시드, 예를 들어,

MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWDLKPGAPKPKANQQKQDDGRGLVLPGYKYLGPFNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLRYNHADAEFQERLQEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEGAKTAPGKKRPVEPSPQRSPDSSTGIGKKGQQPAKKRLNFGQTGDSESVPDPQPIGEPPAGPSGLGSGTMAAGGGAPMADNNEGADGVGSSSGNWHCDSTWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNGTSGGSTNDNTYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTQNEGTKTIANNLTSTIQVFTDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNNGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFEFSYQFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSRTQSTGGTAGTQQLLFSQAGPNNMSAQAKNWLPGPCYRQQRVSTTLSQNNNSNFAWTGATKYHLNGRDSLVNPGVAMATHKDDEERFFPSSGVLMFGKQGAGKDNVDYSSVMLTSEEEIKTTNPVATEQYGVVADNLQQQNAAPIVGAVNSQGALPGMVWQNRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGLKHPPPQILIKNTPVPADPPTTFSQAKLASFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSTNVDFAVNTDGTYSEPRPIGTRYLTRNL

(서열번호 79)와 적어도 98%, 99% 또는 100% 동일성을 공유한다.

일부 실시예에서, rAAV 비리온은 AAV8 rAAV 비리온이다. 캡시드는 대부분 AAV8 캡시드 또는 이의 기능적 변이체이다. 일부 실시예에서, AAV8 캡시드는 기준 AAV8 캡시드, 예를 들어,

MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPKPKANQQKQDDGRGLVLPGYKYLGPFNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLQAGDNPYLRYNHADAEFQERLQEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEGAKTAPGKKRPVEPSPQRSPDSSTGIGKKGQQPARKRLNFGQTGDSESVPDPQPLGEPPAAPSGVGPNTMAAGGGAPMADNNEGADGVGSSSGNWHCDSTWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNGTSGGATNDNTYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLSFKLFNIQVKEVTQNEGTKTIANNLTSTIQVFTDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNNGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFTYTFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSRTQTTGGTANTQTLGFSQGGPNTMANQAKNWLPGPCYRQQRVSTTTGQNNNSNFAWTAGTKYHLNGRNSLANPGIAMATHKDDEERFFPSNGILIFGKQNAARDNADYSDVMLTSEEEIKTTNPVATEEYGIVADNLQQQNTAPQIGTVNSQGALPGMVWQNRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGLKHPPPQILIKNTPVPADPPTTFNQSKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSTSVDFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL

(서열번호 80)와 적어도 98%, 99% 또는 100% 동일성을 공유한다.

일부 실시예에서, rAAV 비리온은 AAVrh.74 rAAV 비리온이다. 캡시드는 대부분 AAVrh.74 캡시드 또는 이의 기능적 변이체이다. 일부 실시예에서, AAVrh.74 캡시드는 기준 AAVrh.74 캡시드, 예를 들어,

MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWDLKPGAPKPKANQQKQDNGRGLVLPGYKYLGPFNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLQAGDNPYLRYNHADAEFQERLQEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVESPVKTAPGKKRPVEPSPQRSPDSSTGIGKKGQQPAKKRLNFGQTGDSESVPDPQPIGEPPAGPSGLGSGTMAAGGGAPMADNNEGADGVGSSSGNWHCDSTWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNGTSGGSTNDNTYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTQNEGTKTIANNLTSTIQVFTDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNNGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFEFSYNFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSRTQSTGGTAGTQQLLFSQAGPNNMSAQAKNWLPGPCYRQQRVSTTLSQNNNSNFAWTGATKYHLNGRDSLVNPGVAMATHKDDEERFFPSSGVLMFGKQGAGKDNVDYSSVMLTSEEEIKTTNPVATEQYGVVADNLQQQNAAPIVGAVNSQGALPGMVWQNRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGLKHPPPQILIKNTPVPADPPTTFNQAKLASFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSTNVDFAVNTEGTYSEPRPIGTRYLTRNL

(서열번호 81)와 적어도 98%, 99% 또는 100% 동일성을 공유한다.

일부 실시예에서, rAAV 비리온은 AAV-PHP.B rAAV 비리온 또는 이의 호중구 변이체, 예컨대 제한 없이 국제 특허 공개 번호 WO 2015/038958 A1 및 WO 2017/100671 A1에 개시된 것들이다. 예를 들어, AAV 캡시드는 서열 TLAVPFK(서열번호 83) 또는 KFPVALT(서열번호 84)로부터 적어도 4개의 연속 아미노산을 포함할 수 있으며, 예를 들어, AAV9의 아미노산 588 및 589를 암호화하는 서열 사이에 삽입되어 있다.

캡시드는 대부분 AAV-PHP.B 캡시드 또는 이의 기능적 변이체이다. 일부 실시예에서, AAV-PHP.B 캡시드는 기준 AAV-PHP.B 캡시드, 예를 들어,

MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWALKPGAPQPKANQQHQDNARGLVLPGYKYLGPGNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLKYNHADAEFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRLLEPLGLVEEAAKTAPGKKRPVEQSPQEPDSSAGIGKSGAQPAKKRLNFGQTGDTESVPDPQPIGEPPAAPSGVGSLTMASGGGAPVADNNEGADGVGSSSGNWHCDSQWLGDRVITTSTRTWALPTYNNHLYKQISNSTSGGSSNDNAYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTDNNGVKTIANNLTSTVQVFTDSDYQLPYVLGSAHEGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNDGSQAVGRSSFYCLEYFPSQMLRTGNNFQFSYEFENVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQYLYYLSRTINGSGQNQQTLKFSVAGPSNMAVQGRNYIPGPSYRQQRVSTTVTQNNNSEFAWPGASSWALNGRNSLMNPGPAMASHKEGEDRFFPLSGSLIFGKQGTGRDNVDADKVMITNEEEIKTTNPVATESYGQVATNHQSAQTLAVPFKAQAQTGWVQNQGILPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMGGFGMKHPPPQILIKNTPVPADPPTAFNKDKLNSFITQYSTGQVSVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYYKSNNVEFAVNTEGVYSEPRPIGTRYLTRNL

(서열번호 82)와 적어도 98%, 99% 또는 100% 동일성을 공유한다.

본 개시의 rAAV 비리온에 사용된 추가 AAV 캡시드는 특허 공개 번호 WO 2009/012176 A2 및 WO 2015/168666 A2에 개시된 것을 포함한다.

이론에 구속되지 않고, 본 발명자들은 AAV9 벡터 또는 AAVrh.10 벡터가 벡터의 광범위한 CNS 분포를 제공할 것이라고 결정하였다. 이론에 구속되지 않고, 본 발명자들은 AAV6 벡터가 표적화된 내피 세포에 일부 특이성을 제공할 수 있는 것으로 추가로 결정하였다. AAV8 및 AAVrh.10을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 벡터 혈청형이 사용될 수 있다.

일부 실시예에서, rAAV 벡터는 AAV2 벡터가 아니다. 이론에 구속되지 않고, 본 발명자들은, 일부 경우에 AAV2 벡터의 사용이 내피 세포 이외에 또는 내피 세포 대신 신경 세포의 형질도입을 초래한다고 결정하였다. 이론에 구속되지 않고, 본 발명자들은 CNS 내에서 AAV2 벡터의 확산이 헤파란 설페이트 프로테오글리칸(HSPG) 수용체와의 상호작용에 의해 제한된다는 것을 추가로 결정하였다.

약학적 조성물 및 키트

일 측면에서, 본 개시는 본 개시의 rAAV 비리온 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

투여 목적을 위해, 예를 들어, 주사에 의해, 멸균 수용액과 같은, 다양한 용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 원하는 경우 완충될 수 있고, 액체 희석제는 식염수 또는 포도당으로 등장성으로 된다. 유리 산(DNA는 산성 인산염기를 함유함) 또는 약리학적으로 허용 가능한 염으로서의 rAAV의 용액은, 예를 들어, 0.001% 또는 0.01%로, 폴록사머 188과 같은 계면활성제와 적절히 혼합된 물에서 제조될 수 있다. rAAV의 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 및 오일에서 제조될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유한다. 이와 관련하여, 사용된 멸균 수성 매질은 당해 기술분야의 통상의 기술을 가진 자에게 주지된 표준 기술에 의해 모두 쉽게 수득될 수 있다.

주사용에 적합한 약학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 모든 경우에, 형태는 멸균 상태이고, 쉽게 주사할 수 있는 정도로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 보관 조건 하에서 안정적이어야 하며, 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적절한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용을 예방하는 것은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다. 많은 경우에, 당류 또는 염화나트륨과 같은 등장화제를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 이루어질 수 있다.

멸균 주사용 용액은 필요에 따라 위에 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매에 필요한 양으로 rAAV를 혼입한 후 필터 멸균하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 멸균된 활성 성분을, 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분에 이전에 멸균 여과된 용액으로부터 임의의 원하는 추가 성분을 더한 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결건조 기술이다.

또 다른 측면에서, 본 개시는 본 개시의 rAAV 비리온 및 사용 지침을 포함하는 키트를 포함한다.

사용 방법

일 측면에서, 본 개시는 세포에서 GLUT1 활성을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시의 rAAV와 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 개시는 대상체에서 GLUT1 활성을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시의 rAAV에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 세포 및/또는 대상체는 SLC2A1 전령 RNA 또는 GLUT1 단백질 발현 수준 및/또는 활성이 결핍되어 있고/있거나 SLC2A1의 기능 상실 돌연변이를 포함한다. 세포는 내피 세포, 예를 들어 내피 팁 세포일 수 있다.

일부 실시예에서, 상기 방법은 내피 팁 세포의 정상적인 기능을 복원한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 세포 배양 및/또는 생체 내에서 GLUT1 수송자 단백질 발현 수준을 복원한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 세포 배양 및/또는 생체 내에서 정상적인 포도당 수송 및 대사(예: 당분해, 젖산염 생산)를 복원한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 중추 신경계(CNS)에서 정상적인 혈관신생 및/또는 미세혈관 구조의 발생을 복원한다.

치료 방법

또 다른 측면에서, 본 개시는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시의 rAAV 비리온의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 질환 또는 장애는 신경 질환 또는 장애이다. 일부 실시예에서, 대상체는 SLC2A1 발현 또는 기능의 유전적 파괴를 겪는다. 일부 실시예에서, 질환 또는 장애는 GLUT1 결핍 증후군(GLUT1 DS)이다.

CNS로의 AAV-매개 GLUT1 단백질 전달은 수명 연장을 증가시키고, 신경 변성, 조기 발작, 발달 지연, 후천성 소두증(뇌 성장 감소), 복합 운동 장애(경직, 운동실조, 근긴장이상), 발작성 안구-두 운동, 및/또는 뇌척수액 내 저 젖산염 및/또는 포도당 농도(저신경조증)를 예방, 감소, 완화 또는 약화시킬 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 질환 과정에서, 예를 들어, 신생아, 유아 또는 청소년에서 조기에 치료를 제공한다.

본원에 개시된 방법은 뇌 및/또는 CNS에서 효율적인 생체분포를 제공할 수 있다. 이들은 내피 세포(예를 들어, 내피 팁 세포)의 전부 또는 실질적인 분획에서 지속된 발현을 초래할 수 있다. 특히, 본원에 개시된 방법은 대상체의 발달 및 노화 전반에 걸쳐 GLUT1 단백질의 장기적인 발현을 제공할 수 있다.

병용 요법 또한 본 발명에 의해 고려된다. 신규한 요법과의 조합에서와 마찬가지로, 표준 의학적 치료(예: 코르티코스테로이드 또는 국소 감압 약물)와 본 발명의 방법의 조합이 구체적으로 고려된다. 일부 경우에, 대상체는 본원에서 설명되는 rAAV의 투여에 대한 면역 반응을 예방하거나 감소시키기 위해 스테로이드 및/또는 면역 억제제의 조합으로 치료될 수 있다.

예를 들어, 뇌실내(ICV) 또는 대수조내(ICM) 주사를 위한, rAAV 벡터의 치료적 유효량은, 뇌 중량 기준, 약 1e12 vg/kg 내지 약 5e12 vg/kg, 또는 약 1e13 vg/kg 내지 약 5e13 vg/kg, 또는 약 1e14 vg/kg 내지 약 5e14 vg/kg, 또는 약 1e15 vg/kg 내지 약 5e15 vg/kg 범위의 rAAV의 투여량이다. 본 발명은 또한 이들 범위의 rAAV 벡터를 포함하는 조성물을 포함한다.

예를 들어, 특정 실시예에서, rAAV 벡터의 치료적 유효량은 약 1e10 vg, 약 2e10 vg, 약 3e10 vg, 약 4e10 vg, 약 5e10 vg, 약 6e10 vg, 약 7e10 vg, 약 8e10 vg, 약 9e10 vg, 약 1e12 vg, 약 2e12 vg, 약 3e12 vg, 약 4e12 vg, 약 4e13 vg 및 약 4e14 vg의 투여량이다. 본 발명은 또한 rAAV 벡터의 이들 투여량을 포함하는 조성물을 포함한다.

일부 실시예에서, 예를 들어, ICV 주사가 수행되는 경우, rAAV 벡터의 치료적 유효량은 1e10 vg/반구 내지 2e14 vg/반구, 또는 약 1e10 vg/반구, 약 1e11 vg/반구, 약 1e12 vg/반구, 1E13 vg/반구 또는 약 1e14 vg/반구 범위의 투여량이다. 일부 실시예에서, 예를 들어, ICM 주사가 수행되는 경우, rAAV 벡터의 치료적 유효량은 총 2e10 vg 내지 총 2e14 vg, 또는 총 약 2e10 vg, 총 약 2e11 vg, 총 약 2e12 vg, 총 약 2e13 vg, 또는 총 약 2e14 vg 범위의 투여량이다.

일부 실시예에서, 치료 조성물은 주사된 치료 조성물의 부피 당 rAAV 벡터의 약 1e9, 1e10, 또는 1e11 게놈을 포함한다. 실시예 경우에서, 치료 조성물은 mL당 rAAV 벡터의 대략 1e11, 1e12, 1e13, 또는 1e14 초과의 게놈을 포함한다. 소정의 실시예에서, 치료 조성물은 mL당 rAAV 벡터의 약 1e14, 1e13 또는 1e12 미만의 게놈을 포함한다.

환자의 기능적 개선, 임상적 이익 또는 효능의 증거는 발작성 안구-두 운동 분석, 발작 빈도 감소의 대용 마커(전신 강직성 간대 발작 및 근간대 발작), 뇌척수액(CSF) 내 젖산염 및/또는 포도당 농도, 발달 지연, 무도병, 근긴장이상 및 소두증의 평가에 의해 평가될 수 있다. Columbia Neurology 점수, 복합적 지적 추정, 적응 행동 복합적, 언어적 및 비언어적 인지 능력 및 시각운동 통합, 및 6분 보행 테스트와 같은, 표준 질환 평가 척도를 사용하여 인지, 운동, 말 및 언어 기능을 측정한다. 피바디 운동발달 단계 척도(Peabody Developmental Motor Scales) 제2판 (PDMS-2) 및 베일리 영아 발달 척도(Bayley Scales of Infant Development), 제3판을 포함한 인지 및 발달 평가를 아동의 장애 수준에 따라 적절하게 적용했다. 대근육 운동 기능 척도(GFMF-88), 장애 아동 평가도구(pediatric evaluation of disability inventory, PEDI). 이러한 척도 또는 유사한 척도뿐만 아니라, 3점 척도(평균 지속시간 감소, 변화 없음, 또는 증가)에서 발작 기간 변화에 대한 간병인 전반적 인상(CGICSD), PedsQL™(Pediatric Quality of Life Inventory) 및 Vineland 적응 거동 척도-2nd와 같은 삶의 질에 대한 환자 보고 결과는 질환의 구성요소 개선을 입증할 수 있다. 베이스라인 및 치료 후 뇌 자기 공명 영상은 연령 일치 환자 대조군 데이터 및 GLUT1 결핍 환자로부터의 이력 데이터와 비교하여 환자의 연령에 대한 개선되거나 정상화된 뇌 용적을 나타낼 수 있다.

수명 증가, 정상적인 신경발달 이정표 충족, CSF 내 정상 포도당 농도, 발작성 안구-두 운동의 빈도 또는 크기 감소, 간질 발작 활동의 감소 또는 부재(근간대성, 간대성, 전신 강직-간대 및/또는 간질 경련 포함), 경직, 근긴장이상 및/또는 운동실조 같은 복합 운동 장애의 발달 개선, 또는 이들의 결여, 및 컬럼비아 신경학 점수 및/또는 6분 보행 검사에서 개선되었거나 정상적인 수행 능력의 증가로 임상적 이점을 관찰할 수 있다. 신경보호 효과 및/또는 신경복원 효과의 증거는 전체 뇌 크기, 소두증의 결여 및/또는 피질 및/또는 소뇌 위축을 특성화함으로써 전술한 모든 메트릭 및/또는 자기 공명 영상(MRI)에서 명백할 수 있다.

일부 실시예에서, 방법은 내인성 Glut1 프로모터 또는 유비쿼터스 프로모터를 포함하는 벡터와 접촉한 세포 또는 벡터가 투여된 대상체의 세포와 비교하여 세포에 의해 증가된 포도당 흡수를 유발한다. 일부 경우에, 증가는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%이다. 일부 경우에, 증가는 적어도 1.1배, 적어도 1.2배, 적어도 1.3배, 적어도 1.4배, 적어도 1.5배, 적어도 1.6배, 적어도 1.7배, 또는 적어도 1.8배이다. 벡터는 본원에 개시된 임의의 벡터일 수 있다. 세포는 내피 세포 또는 신경 세포일 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 시험관 내 또는 생체 내, 인간 대뇌 미세혈관 내피 세포에 의한 포도당 흡수를 증가시킬 수 있다.

조성물의 투여

유효 투여량의 조성물의 투여는 정맥내, 뇌내, 척수강내, 대수조내, 또는 뇌실내 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 당 기술분야에서 표준 경로에 의해 이루어질 수 있다. 일부 경우에, 투여는 정맥내, 뇌내, 척수강내, 대수조내 또는 뇌실내 주사를 포함한다. 투여는 트렌델렌버그 경사를 사용하거나 사용하지 않고 척수강내 주사에 의해 수행될 수 있다. 대수조내(ICM) 전달은 척수강내(IT) 공간에서 카테터 진입을 통해 달성될 수 있다. 뇌실내 주사(들)는 자기 공명 영상(MRI) 가이드 신경외과 표적화를 통해 달성될 수 있다.

일부 실시예에서, 본 개시는 본 발명의 rAAV 및 조성물의 유효 투여량의 전신 투여를 제공한다. 예를 들어, 전신 투여는 전신이 영향을 받도록 순환계로의 투여일 수 있다. 전신 투여는 주사 또는 주입을 통한 정맥내 투여를 포함한다.

특히, 본 발명의 rAAV의 투여는 rAAV 재조합 벡터를 동물의 표적 조직 내로 수송할 임의의 물리적 방법을 사용함으로써 달성될 수 있다. 투여는 중추 신경계(CNS) 또는 뇌척수액(CSF) 내로의 및/또는 뇌로의 직접 주사를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

일부 실시예에서, 본 개시의 방법은 뇌실내, 대수조내, 척수강내, 또는 실질내 전달을 포함한다. 주입 펌프를 사용하여 특수 캐뉼라, 카테터, 주사기/바늘을 사용하여 주입이 수행될 수 있다. 선택적으로, 주사 부위의 표적화는 MRI 유도 영상화를 통해 달성될 수 있다. 투여는 유효량의 rAAV 비리온, 또는 rAAV 비리온을 포함하는 약학적 조성물의 CNS로의 전달을 포함할 수 있다. 이는, 예를 들어, 편측 뇌실내 주사, 양측 뇌실내 주사, 트렌델렌부르크 틸팅 절차를 이용한 대수조내 주입, 또는 트렌델렌부르크 틸팅 절차가 없는 대수조내 주입, 트렌델렌부르크 틸팅 절차가 있는 척수강내 주입, 또는 트렌델렌부르크 대수조내 절차가 없는 척수강내 주입을 통해 달성될 수 있다. 본 개시의 조성물은 추가로 정맥내 투여될 수 있다.

CNS로의 직접 전달은 뇌실내 공간을, 편측 또는 양측으로, 특이적 신경 영역 또는 신경 표적을 함유하는 보다 일반적인 뇌 영역을 표적화하는 것을 포함할 수 있다. 개별 환자의 뇌실내 공간, 뇌 영역 및/또는 신경 표적(들) 선택 및 AAV의 후속 수술 중 전달은 다수의 영상화 기술(MRI, CT, MRI 병합과 조합된 CT)을 사용하고 임의의 수의 소프트웨어 계획 프로그램(예: Stealth 시스템, Clearpoint Neuronavigation 시스템, Brainlab, Neuroinspire 등)을 채용함으로써 달성될 수 있다. 뇌실내 공간 또는 뇌 영역 표적화 및 전달은 표준 정위 프레임(Leksell, CRW)의 사용 또는 수술 중 MRI를 사용하거나 사용하지 않고 프레임 없는 접근법의 사용이 관여할 수 있다. AAV의 실제 전달은 AAV 벡터의 흡착을 방지하기 위해 재료로 라이닝된 내부 루멘(inner lumen)을 갖거나 갖지 않는 바늘 또는 캐뉼라(예를 들어, Smartflow 캐뉼라, MRI 개입 캐뉼라)를 통한 주사에 의해 이루어질 수 있다. 전달 장치는 주사기(들) 및 사전 프로그래밍된 주입 속도 및 용량을 갖는 자동 주입 또는 미세주입 펌프로 구성된다. 주사기/바늘 조합 또는 바늘용 가이드 캐뉼라만이 정위 프레임과 직접 연결될 수 있다. 주입은 대류 전달 강화와 함께 일정한 유속 또는 다양한 속도를 포함할 수 있다.

예

예 1: 전임상 생체활성 및 효능

재조합 AAV 비리온은 도 2 내지 도 8에 개시된 벡터 게놈을 사용하여 생산된다. 이들은 GLUT1 결핍 질환의 결과로서 마우스 질병 모델에서 평가된다. 한 모델은 구성적 프로모터 또는 내피-특이적 프로모터(예를 들어, Tie-2)로부터 Cre/lox를 발현하는 유전자이식 동물과 교배된 flox-ed GLUT1 유전자를 사용한다. 생성된 마우스는 GLUT1 유전자좌에서 이형접합성 null이며, 인간 질환을 모방하는 발생 표현형을 나타낸다. GLUT1 DS의 두번째 마우스 모델은 마우스 GLUT-1 유전자의 프로모터 및 엑손 1 영역의 표적화된 파괴에 의해 생성된 이형접합 반수체부족성 마우스이다 (GLUT-1 ^+/- 마우스). 추가 동물 모델은 GLUT1 유전자가 S324P 점 돌연변이를 갖는 GLUT1 DS 모델을 포함할 수 있다.

유전자 발현 및 투여량-반응을 시험관 내 (내피 및 신경 세포주 사용) 및 생체 내 (야생형 및 GLUT1 DS 모델 마우스 사용)에서 평가한다. SLC2A1 발현 벡터로 형질감염된 배양된 세포(인간 배아 신장 세포 293, HEK293; 인간 제대 정맥 내피 세포, HUVEC; 인간 뇌-유래 내피 세포, bEND3; 인간 뇌 미세혈관 내피 세포, HBEC-5i; 인간 뇌 미세혈관 내피 세포주, hCMEC/D3 (혈액-뇌 장벽 모델); 인간 교세포 희소돌기아교세포 혼성 세포, MO3.13; 인간 신경아세포종, SH-SY5Y)는 정량적 실시간 PCR 분석에 의해 형질도입 효율을, ELISA 및/또는 웨스턴 블롯에 의해 GLUT1 수준을 밝힐 것이다. AAV 벡터 작제물(들)의 개념 및 효능 증명은, GLUT1 DS 돌연변이 마우스 대조군과 비교하여, 면역표지, CNS 내 뇌 모세혈관 밀도 및/또는 혈관 크기 증가, 양전자 방출 단층촬영(PET)을 사용한 뇌 포도당 흡수 증가, CSF 포도당 수준 또는 젖산염 수준 및/또는 CSF/혈당 비율의 증가, CSF 젖산염 수준 증가, 및 로타로드 및/또는 수직 극 검정과 같은 표준 검정을 사용한 운동 성능의 향상에 의해, CNS에서 이식유전자(GLUT1 단백질)의 발현에 의해 GLUT11 DS 마우스를 사용하여 생체 내에서 밝혀질 것이다. GLUT1 DS 마우스 모델(들)을 사용한 생체 내 유전자 발현 및 효능은, 이러한 투여 경로를 단독으로 및/또는 조합하여 사용하면서, 정맥내 또는 뇌실내 공간으로의 직접 주사에 의한 AAV 벡터 작제물(들)의 전달 후에 명백해질 것이다.

예 2: 내피 프로모터를 사용한 Glut1 발현의 시험관 내 평가

유전자 발현은 인간 대뇌 미세혈관 내피 세포(hCMEC/D3)를 사용하여 시험관 내에서 평가하였다. hFLT1, mTIE1, hGlut1, 또는 CMV 프로모터의 제어 하에 SLC2A1을 암호화하는 AAV9 벡터로 형질감염된 hCMEC/D3 세포에 의한 Glut1의 발현을 (도 10c에 도식화함) 평가하였다 (도 9). 내피 프로모터(hFLT1 및 mTIE1)로부터의 발현은 Glut1 프로모터로부터의 발현과 대등하였고, CMV 프로모터로부터의 발현보다 훨씬 더 낮았다. 이들 작제물 간의 유사한 발현 수준의 패턴을 면역형광 현미경에 의해 관찰하였다 (도 10a 및 도 10b).

놀랍게도, 내피 프로모터의 제어 하에 유전자로 형질감염 또는 형질도입된 인간 대뇌 미세혈관 내피 세포에 의한 2-디옥시-D-글루코오스(2-DG) 흡수는 대조군 Glut1 프로모터보다 컸으며, hFLT-1 프로모터는 2-DG(포도당) 흡수의 최고 수준을 나타냈다 (도 11a-11c, 도 12, 및 도 13). hFLT-1 프로모터 작제물에 의한 더 큰 2-DG(포도당) 흡수에 대한 이러한 소견은 또한 다양한 2-DG 농도(도 12a; 0, 0.1, 0.5, 및 1 mM) 및 형질감염 후 다양한 시점(도 12b)에 걸쳐 관찰되었고, 일부 경우에 CMV 프로모터에 대해 관찰된 것보다 대등하거나 약간 더 큰 것으로 밝혀졌다 (도 11a-11c; 도 12a, 12b; 도 13).

도 9 인간 대뇌 미세혈관 내피 세포(hCMEC/d3s)의 형질감염 후 이식유전자 단백질(Glut1-GFP)의 발현.

도 10a. Glut1-GFP 이식유전자의 발현을 지시하는 여러 내피 세포 프로모터 중 하나를 함유하는 작제물로 형질감염 후 72시간차 GFP 형광.

도 10b. 2개의 유비쿼터스 프로모터(CMV 또는 CAG) 중 하나를 함유하는 작제물로 형질감염 후, Glut1이 없는 대조군 벡터(CMV-GFP)로 형질감염 후 또는 형질감염이 없는 대조군 벡터(NFX 없음)의 72시간차 GFP 형광. Operetta CLS?? (PerkinElmer®)를 사용하여 획득한 이미지.

도 10c. 관심 프로모터(hFLT1, mTie, hTie 또는 hGlut1) 및 GLUT1(SLC2A1) 유전자(T2A 연결-GFP) 및 AAV2 역위 말단 반복(ITR)이 측면에 위치한 조절 요소를 함유하는 발현 카세트의 다이어그램.

도 11a-11c. 인간 GLUT1(SLC2A1)의 발현 후 hCMEC/d3 세포에서의 2-디옥시-D-글루코오스(포도당) 흡수. 인간 대뇌 미세혈관 내피 세포(hCMEC/d3s)를 CAG-GFP(CON; 음성 대조군) 또는 여러 내피-특이적 프로모터 중 하나(즉, hFLT1, mTie, hTie 또는 hGlut1)에 의해 또는 유비쿼터스 CMV 또는 CAG 프로모터에 의해 지시되는 hGLUT1-t2A-eGFP 이식유전자를 발현하는 플라스미드로 형질감염시켰다. 포도당 흡수는 배양 배지에서 0.5 mM 2-디옥시글루코오스(2-DG)로 발광 기반 키트(Promega®)를 사용하여 측정하였다. 포도당(2-DG) 흡수를 위상차 영상화를 사용하여 총 세포에 의해 정규화하였다 [오차 막대는 S.E.M을 나타냄; 병태 당 n=6 복제물].

도 11a. 제1 실험에서 형질감염 후 72시간차에 포도당(2-DG) 흡수를 측정하였다.

도 11b. 제2 실험에서 형질감염 후 72시간차에 포도당(2-DG) 흡수를 측정하였다.

도 11c. 형질감염 후 96시간차에 포도당(2-DG) 흡수를 측정하였다.

도 12a. 72시간 시점에서 인간 Glut1(SLC2A1)의 발현 후 hCMEC/D3 세포에서의 포도당(2-DG) 흡수를 보여준다.

도 12b. 96시간 시점에서 인간 Glut1(SLC2A1)의 발현 후 hCMEC/D3 세포에서 포도당(2-DG) 흡수를 보여준다.

도 13. hCMEC/D3 세포에서 hGLUT1(SLC2A1)의 AAV9-대개 발현 후 2-디옥시-D-글루코오스(포도당) 흡수. 인간 대뇌 미세혈관 내피 세포(hCMEC/d3s)를 CAG-GFP(음성 대조군) 또는 여러 내피-특이적 프로모터 중 하나(즉, hFLT1, mTie1 또는 hGlut1)에 의해 또는 유비쿼터스 CMV 프로모터에 의해 지시되는 hGLUT1 이식유전자를 발현하는 AAV9 벡터(3 x 10⁵ 벡터 게놈/세포)로 형질도입하였다. 포도당(2-DG) 흡수는 발광-기반 포도당 흡수-Glo 키트(Promega®)를 사용하여 형질도입 후 72시간차에 측정하였으며, 실시간-Glo MT 세포 생존력 검정(Promega®)을 사용하여 세포당 정규화하였다 [오차 막대는 S.E.M을 나타냄; 병태 당 n=4 복제물].

예 3: glut1 결핍 동물 모델에서 내피 프로모터를 사용한 AAV9-매개 Glut1 발현의 생체 내 평가

GLUT1 결핍 증후군(DS)의 마우스 모델에서 Glut1 수송자 단백질의 AAV9-매개 발현의 생체 내 효과를 평가하는 일련의 실험이 수행될 것이다. 이 모델은 마우스 GLUT-1 유전자(GLUT-1 +/- 마우스)의 프로모터 및 엑손 1 영역의 표적화된 파괴로 인해 이형접합 반수체부족성 마우스를 사용하며, 발작 활성, 저신경조증, 소뇌증 및 운동 기능 장애와 같은 인간 GLUT DS의 특징적인 특징을 나타낸다 (Wang 등, Hum Mol Gen, 2006; Tang 등, Nat Comm, 2016). AAV9 작제물은 유비쿼터스 프로모터(CMV) 또는 여러 내피 세포 프로모터 중 하나(hFLT-1, mTie, hGlut1)에 의해 지시되는 GLUT1 이식유전자의 발현을 사용해 상이한 투여량 및 상이한 투여 경로(정맥내 또는 뇌실내 투여)로 평가될 것이다. AAV9 벡터를 사용하여 전달 후 내피 세포 프로모터-매개 GLUT1 이식유전자 발현이 이러한 마우스 모델에서 기능적 및 병리학적 결함을 예방하거나 완화할 수 있는 정도를 평가할 것이다. 이형접합 반수체부족성 마우스에 투여될 때 AAV9-매개 Glut1 단백질 발현의 잠재적 유익한 효과는 미치료 GLUT-1 +/- 대조군 마우스와 비교함으로써 밝혀질 것이며, 이는 개선된 또는 정상화된 체중 증가, 운동 시험에 대한 행동 성과(예: 로타로드, 수직 극 검정), CSF 포도당 수준, 뇌 중량, 및 뇌 미세혈관 구조(예: 뇌 모세혈관 밀도, 혈관 크기, 혈관 분기점 수)의 무결성 및 크기로 구성될 것이다.

SEQUENCE LISTING <110> Spacecraft Seven, LLC <120> ADENO-ASSOCIATED VIRAL VECTOR FOR GLUT1 EXPRESSION AND USES THEREOF <130> ROPA-018/01WO 329592-2262 <150> US 63/061,726 <151> 2020-08-05 <160> 102 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1037 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 tttgcttcta ggaagcagaa gactgaggaa atgacttggg cgggtgcatc aatgcggcca 60 aaaaagacac ggacacgctc ccctgggacc tgagctggtt cgcagtcttc ccaaaggtgc 120 caagcaagcg tcagttcccc tcaggcgctc caggttcagt gccttgtgcc gagggtctcc 180 ggtgccttcc tagacttctc gggacagtct gaaggggtca ggagcggcgg gacagcgcgg 240 gaagagcagg caaggggaga cagccggact gcgcctcagt cctccgtgcc aagaacaccg 300 tcgcggaggc gcggccagct tcccttggat cggactttcc gcccctaggg ccaggcggcg 360 gagcttcagc cttgtccctt ccccagtttc gggcggcccc cagagctgag taagccgggt 420 ggagggagtc tgcaaggatt tcctgagcgc gatgggcagg aggaggggca agggcaagag 480 ggcgcggagc aaagaccctg aacctgccgg ggccgcgctc ccgggcccgc gtcgccagca 540 cctccccacg cgcgctcggc cccgggccac ccgccctcgt cggcccccgc ccctctccgt 600 agccgcaggg 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gagagagaca ggggatggga aaaatcagtc 1260 cagctgtccc caggtctgcc cttaccataa ccttcccccc acctcaagtg actcctccca 1320 ggccacaccc atccccagcc ttgtgggggc cagattgggg ggcctagagg ctcaaaggca 1380 gaatgagtcc tcccaccccc taccctgcca cccctcccac ccaagccacc tcatttcctc 1440 ttcctcccca gcaccgaccc acactgacca acacaggctg agcagtcagg cccacagcat 1500 ctgaccccag gcccagctcg tcctggctgg cctgggtcgg cctctggagt atggtctggc 1560 gggtgccccc tttcttgctc cccatcctct tcttggcttc tcatgtgg 1608 <210> 3 <211> 2510 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 ctagtagcag aaacaaggtc ctctggaaga gcaactgatg ctcttaggta ctgaagcatc 60 atcctgcccc agagaccact cgcatatgaa gcacacatat tcagtctgcc ttacttgtgt 120 taatgattgc cagtgtccct ctgacctcct agccctgaaa agtgtggcct gaaggtcatt 180 tcagagacgg ggagagctgc tcagagaagc caatcggcga gtctaggaca cacagacagg 240 atctagtccc agagttcgct agcctaggtg agcgtcccct ggccccttat accacttcct 300 tctccagctt gcatctaatc tgctctggca gaccatcgtg tttcctgtct tcctggcagc 360 ctccagcacg ctcagtgcta ctccctgcgc atgcgccctc ctcccagtac cttctctgac 420 tccagtgggc ttggagtgcg aggaggaagg gtgaggaagg ggtgaaatca ggtattggat 480 ccacaggggg tctgaagagc actagcctgg ccttttggga ctgaacttct gctatgaaga 540 cctccactgc catccctgga gtccggggca catccaaggc ttgctgtcca tcgtttactg 600 tttacagatg acaacaatga ctgtgttcgg ggcagaaata tccaccaggg ctagagtaca 660 aaaggagttt gcattgatgg ccggacaggc cctgtccctg gcagcctgcc agcgctgagt 720 atgagaccca gcgggaagtg ctaccctggc agacgtgtcc actgagtaca cagaccacca 780 aggcaggcag ctctcgggga agctgtctat gctgggccag cccaccttga gggcagggaa 840 cagaacagat tgtggcagag aggaaaatgt ggagcttctg tttgttcaca gacacacgca 900 ctcgcccacg cacgcacgca cgcacgcacg cacgcacgaa tgcacgcacg cagtagttga 960 atgctatgga ttccgctcag agctgagaac agccccagcg acagttccct ggcctctctc 1020 cttactctga tgtcctcatc tgtcttcaca tggtctcagg acgctaatac tccatcctaa 1080 tgtacactcc tttccctggg cctccgttcc agttcagttc tcagaggacc tggagggagt 1140 gattggctac accaactttg ctttcgttca ccaagcccat gtctctactt gggtgtctaa 1200 tgggcatctc caacattacc taccccaaac agaaaaccct ttcttccccc caaccacacc 1260 ccaccctacc cccacagtat tttctccatg cccggaaaga tctgctctct tatggtccct 1320 ctttgcctca ctgaaaagca ggacaagttg gggacttccc aaacttttat gcatgaagaa 1380 acccaggcaa tttgccaaaa ggtacactct gggggtctgt catttactct gagccagaac 1440 cctgaaattt ttactaaccc atcacataat gaatgaagag aatctttttc tttttttttt 1500 tttttctttt tttttggttt ttcgagacag ggtttctctg tatagccctg gctatcctgg 1560 aacacactct gtagaccagg ctggcctcga actcagaaat ccacctgcct ctgcctcccg 1620 agtgctggga ttaaaggcgt gcgccaccac gcctggctga atgaagagaa tcttgacctc 1680 atctccccag cctcttggtc ctgagggacc ctggtctacc tactgctttg ctgtcttctt 1740 agctcttctt acttttttgc tgactcagac ctatggctat ctccattata cagatgagga 1800 gactgaggca tggatccctg gttggtccat ggtcacgtga agcccatcac ccagtatttg 1860 taaagtgaga tgggccaggc tggtaccttg gaactgaaac tcacactgcc ctacctggaa 1920 gaatctgaca ggcaaaatct gctgctgaaa gtgattgtct gtcacgtttc tcagctgccc 1980 gactctgaga actccacagc cccctttcgt tccaccatac tacagagtcg ccacggaaag 2040 ccggctctgt ggagaagctg aggtagctgg gtttctgtct gggttactct gtccagcgag 2100 gaaacaagta ccttagaccc actaagcctc tgctttctga actgtaaagt gggggatatg 2160 acacctgcct cccagggatg gctgaatgct ctggcagaag cttagagccc ccacagctac 2220 ccctaggctc acagctcctc cgatgagacc tagaattgag gtatgagttg aataccccag 2280 gcaggtccaa ggcttccacg ggcccaggct gaccaagctg aggccgccca ccgtagggct 2340 tgcctatctg caggcagctc acaaaggaac aataacagga aaccatcccg aggggaagtg 2400 ggccagggcc agttggaaaa cctgcctccc tcccagcctg ggtgtggctc ccctctcccc 2460 tcctgaggca atcaactgtg ctctccacaa agctcggccc tggacagact 2510 <210> 4 <211> 94 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 gctggagcct cggtagccgt tcctcctgcc cgctgggcct cccaacgggc cctcctcccc 60 tccttgcacc ggcccttcct ggtctttgaa taaa 94 <210> 5 <211> 1476 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 atggagccca gcagcaagaa gctgacgggt cgcctcatgc tggccgtggg aggagcagtg 60 cttggctccc tgcagtttgg ctacaacact ggagtcatca atgcccccca gaaggtgatc 120 gaggagttct acaaccagac atgggtccac cgctatgggg agagcatcct gcccaccacg 180 ctcaccacgc tctggtccct ctcagtggcc atcttttctg ttgggggcat gattggctcc 240 ttctctgtgg gccttttcgt taaccgcttt ggccggcgga attcaatgct gatgatgaac 300 ctgctggcct tcgtgtccgc cgtgctcatg ggcttctcga aactgggcaa gtcctttgag 360 atgctgatcc tgggccgctt catcatcggt gtgtactgcg gcctgaccac aggcttcgtg 420 cccatgtatg tgggtgaagt gtcacccaca gcccttcgtg gggccctggg caccctgcac 480 cagctgggca tcgtcgtcgg catcctcatc gcccaggtgt tcggcctgga ctccatcatg 540 ggcaacaagg acctgtggcc cctgctgctg agcatcatct tcatcccggc cctgctgcag 600 tgcatcgtgc tgcccttctg ccccgagagt ccccgcttcc tgctcatcaa ccgcaacgag 660 gagaaccggg ccaagagtgt gctaaagaag ctgcgcggga cagctgacgt gacccatgac 720 ctgcaggaga tgaaggaaga gagtcggcag atgatgcggg agaagaaggt caccatcctg 780 gagctgttcc gctcccccgc ctaccgccag cccatcctca tcgctgtggt gctgcagctg 840 tcccagcagc tgtctggcat caacgctgtc ttctattact ccacgagcat cttcgagaag 900 gcgggggtgc agcagcctgt gtatgccacc attggctccg gtatcgtcaa cacggccttc 960 actgtcgtgt cgctgtttgt ggtggagcga gcaggccggc ggaccctgca cctcataggc 1020 ctcgctggca tggcgggttg tgccatactc atgaccatcg cgctagcact gctggagcag 1080 ctaccctgga tgtcctatct gagcatcgtg gccatctttg gctttgtggc cttctttgaa 1140 gtgggtcctg gccccatccc atggttcatc gtggctgaac tcttcagcca gggtccacgt 1200 ccagctgcca ttgccgttgc aggcttctcc aactggacct caaatttcat tgtgggcatg 1260 tgcttccagt atgtggagca actgtgtggt ccctacgtct tcatcatctt cactgtgctc 1320 ctggttctgt tcttcatctt cacctacttc aaagttcctg agactaaagg ccggaccttc 1380 gatgagatcg cttccggctt ccggcagggg ggagccagcc aaagtgacaa gacacccgag 1440 gagctgttcc atcccctggg ggctgattcc caagtg 1476 <210> 6 <211> 168 <212> DNA <213> Adeno-associated virus 2 <400> 6 gcgcgctcgc tcgctcactg aggccgcccg ggcaaagccc gggcgtcggg cgacctttgg 60 tcgcccggcc tcagtgagcg agcgagcgcg cagagaggga gtggccaact ccatcactag 120 gggttccttg tagttaatga ttaacccgcc atgctactta tctacgta 168 <210> 7 <211> 168 <212> DNA <213> Adeno-associated virus 2 <400> 7 tacgtagata agtagcatgg cgggttaatc attaactaca aggaacccct agtgatggag 60 ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 120 cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgc 168 <210> 8 <211> 2963 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - part of expression cassette <400> 8 ctctggagac gcgttacata cgttacataa cttacggtaa atggcccgcc tggctgaccg 60 cccaacgacc cccgcccatt gacgtcaata atgacgtatg ttcccatagt aacgccaata 120 gggactttcc attgacgtca atgggtggag tatttacggt aaactgccca cttggcagta 180 catcaagtgt atcatatgcc aagtacgccc cctattgacg tcaatgacgg taaatggccc 240 gcctggcatt atgcccagta catgacctta tgggactttc ctacttggca gtacatctac 300 gtattagtca tcgctattac catggtgatg cggttttggc agtacatcaa tgggcgtgga 360 tagcggtttg actcacgggg atttccaagt ctccacccca ttgacgtcaa tgggagtttg 420 ttttggcacc aaaatcaacg ggactttcca aaatgtcgta acaactccgc cccattgacg 480 caaatgggcg gtaggcgtgt acggtgggag gtctatataa gcagagctcg tttagtgaac 540 cgtcagatcg cctggagacg ccatccacgc tgttttgacc tccatagaag acaccgggac 600 cgatccagcc tccgcggatg gagcccagca gcaagaagct gacgggtcgc ctcatgctgg 660 ccgtgggagg agcagtgctt ggctccctgc agtttggcta caacactgga gtcatcaatg 720 ccccccagaa ggtgatcgag gagttctaca accagacatg ggtccaccgc tatggggaga 780 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900 gggaaaggtt ataaatcgcc cccgccctcg gctgctcttc atcgaggtcc gcgggaggct 960 cggagcgcgc caggcggaca ctcctctcgg ctcctccccg gcagcggcgg cggctcggag 1020 cgggctccgg ggctcgggtg cagcggccag cgggcgcctg gcggcgagga ttacccgggg 1080 aagtggttgt ctcctggctg gagccgcgag acgggcgctc agggcgcggg gccggcggcg 1140 gcgaacaaga ggacggactc tggcggccgg gtcgttggcc gcggggagcg cgggcaccgg 1200 gcgagcaggc cgcgtcgcgc tcaccgccac catggagccc agcagcaaga agctgacggg 1260 tcgcctcatg ctggccgtgg gaggagcagt gcttggctcc ctgcagtttg gctacaacac 1320 tggagtcatc aatgcccccc agaaggtgat cgaggagttc tacaaccaga catgggtcca 1380 ccgctatggg gagagcatcc tgcccaccac gctcaccacg ctctggtccc tctcagtggc 1440 catcttttct gttgggggca tgattggctc cttctctgtg ggccttttcg ttaaccgctt 1500 tggccggcgg aattcaatgc tgatgatgaa cctgctggcc ttcgtgtccg ccgtgctcat 1560 gggcttctcg aaactgggca agtcctttga gatgctgatc ctgggccgct tcatcatcgg 1620 tgtgtactgc ggcctgacca caggcttcgt gcccatgtat gtgggtgaag tgtcacccac 1680 agcccttcgt ggggccctgg gcaccctgca ccagctgggc atcgtcgtcg gcatcctcat 1740 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atgctactta tctacgtact ctggagacgc 180 gttacatact agtagcagaa acaaggtcct ctggaagagc aactgatgct cttaggtact 240 gaagcatcat cctgccccag agaccactcg catatgaagc acacatattc agtctgcctt 300 acttgtgtta atgattgcca gtgtccctct gacctcctag ccctgaaaag tgtggcctga 360 aggtcatttc agagacgggg agagctgctc agagaagcca atcggcgagt ctaggacaca 420 cagacaggat ctagtcccag agttcgctag cctaggtgag cgtcccctgg ccccttatac 480 cacttccttc tccagcttgc atctaatctg ctctggcaga ccatcgtgtt tcctgtcttc 540 ctggcagcct ccagcacgct cagtgctact ccctgcgcat gcgccctcct cccagtacct 600 tctctgactc cagtgggctt ggagtgcgag gaggaagggt gaggaagggg tgaaatcagg 660 tattggatcc acagggggtc tgaagagcac tagcctggcc ttttgggact gaacttctgc 720 tatgaagacc tccactgcca tccctggagt ccggggcaca tccaaggctt gctgtccatc 780 gtttactgtt tacagatgac aacaatgact gtgttcgggg cagaaatatc caccagggct 840 agagtacaaa aggagtttgc attgatggcc ggacaggccc tgtccctggc agcctgccag 900 cgctgagtat gagacccagc gggaagtgct accctggcag acgtgtccac tgagtacaca 960 gaccaccaag gcaggcagct ctcggggaag ctgtctatgc 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aagaagctgc gcgggacagc 2040 tgacgtgacc catgacctgc aggagatgaa ggaagagagt cggcagatga tgcgggagaa 2100 gaaggtcacc atcctggagc tgttccgctc ccccgcctac cgccagccca tcctcatcgc 2160 tgtggtgctg cagctgtccc agcagctgtc tggcatcaac gctgtcttct attactccac 2220 gagcatcttc gagaaggcgg gggtgcagca gcctgtgtat gccaccattg gctccggtat 2280 cgtcaacacg gccttcactg tcgtgtcgct gtttgtggtg gagcgagcag gccggcggac 2340 cctgcacctc ataggcctcg ctggcatggc gggttgtgcc atactcatga ccatcgcgct 2400 agcactgctg gagcagctac cctggatgtc ctatctgagc atcgtggcca tctttggctt 2460 tgtggccttc tttgaagtgg gtcctggccc catcccatgg ttcatcgtgg ctgaactctt 2520 cagccagggt ccacgtccag ctgccattgc cgttgcaggc ttctccaact ggacctcaaa 2580 tttcattgtg ggcatgtgct tccagtatgt ggagcaactg tgtggtccct acgtcttcat 2640 catcttcact gtgctcctgg ttctgttctt catcttcacc tacttcaaag ttcctgagac 2700 taaaggccgg accttcgatg agatcgcttc cggcttccgg caggggggag ccagccaaag 2760 tgacaagaca cccgaggagc tgttccatcc cctgggggct gattcccaag tgtgataatg 2820 gatcaacctc tggattacaa aatttgtgaa agattgactg gtattcttaa ctatgttgct 2880 ccttttacgc tatgtggata cgctgcttta atgcctttgt atcatgctat tgcttcccgt 2940 atggctttca ttttctcctc cttgtataaa tcctggttgc tgtctcttta tgaggagttg 3000 tggcccgttg tcaggcaacg tggcgtggtg tgcactgtgt ttgctgacgc aacccccact 3060 ggttggggca ttgccaccac ctgtcagctc ctttccggga ctttcgcttt ccccctccct 3120 attgccacgg cggaactcat cgccgcctgc cttgcccgct gctggacagg ggctcggctg 3180 ttgggcactg acaattccgt ggtgttgtcg gggaaatcat cgtcctttcc ttggctgctc 3240 gcctgtgttg ccacctggat tctgcgcggg acgtccttct gctacgtccc ttcggccctc 3300 aatccagcgg accttccttc ccgcggcctg ctgccggctc tgcggcctct tccgcgtctt 3360 cgccttcgcc ctcagacgag tcggatctcc ctttgggccg cctccccgca tcattgcctg 3420 cccgggtggc atccctgtga cccctcccca gtgcctctcc tggccctgga agttgccact 3480 ccagtgccca ccagccttgt cctaataaaa ttaagttgca tcattttgtc tgactaggtg 3540 tccttctata atattatggg gtggaggggg gtggtatgga gcaaggggcc caagttggga 3600 agaaacctgt agggcctgcg ttacccaggc tggagtgcag tggcacattt ctgctcactg 3660 caacctcctc ctccctgggt tctacgtaga taagtagcat 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600 aaactgagca ttaaaacctt acagagaccg tttcttgttt acttttgaaa aaaaaaagag 660 tcacgtgagc ctcattttgt atttgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtctcc cctcctccca 720 gcgtgtgtgt gctgggagga ggggagaccc cagaacaatg tcctgcctcc aaaccttctc 780 aataggcgga agccactggc ttcctccctt tcctgtctcc cgtgctccag caatgcagat 840 ggaagggacc gaagggatgg gagagagagc ccaaccatcc ccagatctgt ccttgtcaca 900 acctgcctcc cacctctaat gccccccctt ccagagactt ccaggccaca cccatcccgg 960 gcttgtgggg gctggacacg ggaggactac aggcgacaac tcttcccacc ctctctccct 1020 gccacccctc ctaccctaac catcatttcc tcttcctccc cagcaccgag gtgcactgag 1080 ctggacaggc tgaacactca gacccacagc aactgacccc gggcccagct ggccttggct 1140 ggcccagggc agcttccaga gtgccaccat ggagcccagc agcaagaagc tgacgggtcg 1200 cctcatgctg gccgtgggag gagcagtgct tggctccctg cagtttggct acaacactgg 1260 agtcatcaat gccccccaga aggtgatcga ggagttctac aaccagacat gggtccaccg 1320 ctatggggag agcatcctgc ccaccacgct caccacgctc tggtccctct cagtggccat 1380 cttttctgtt gggggcatga ttggctcctt ctctgtgggc cttttcgtta accgctttgg 1440 ccggcggaat tcaatgctga tgatgaacct gctggccttc gtgtccgccg tgctcatggg 1500 cttctcgaaa ctgggcaagt cctttgagat gctgatcctg ggccgcttca tcatcggtgt 1560 gtactgcggc ctgaccacag gcttcgtgcc catgtatgtg ggtgaagtgt cacccacagc 1620 ccttcgtggg gccctgggca ccctgcacca gctgggcatc gtcgtcggca tcctcatcgc 1680 ccaggtgttc ggcctggact ccatcatggg caacaaggac ctgtggcccc tgctgctgag 1740 catcatcttc atcccggccc tgctgcagtg catcgtgctg cccttctgcc ccgagagtcc 1800 ccgcttcctg ctcatcaacc gcaacgagga gaaccgggcc aagagtgtgc taaagaagct 1860 gcgcgggaca gctgacgtga cccatgacct gcaggagatg aaggaagaga gtcggcagat 1920 gatgcgggag aagaaggtca ccatcctgga gctgttccgc tcccccgcct accgccagcc 1980 catcctcatc gctgtggtgc tgcagctgtc ccagcagctg tctggcatca acgctgtctt 2040 ctattactcc acgagcatct tcgagaaggc gggggtgcag cagcctgtgt atgccaccat 2100 tggctccggt atcgtcaaca cggccttcac tgtcgtgtcg ctgtttgtgg tggagcgagc 2160 aggccggcgg accctgcacc tcataggcct cgctggcatg gcgggttgtg ccatactcat 2220 gaccatcgcg ctagcactgc tggagcagct accctggatg tcctatctga gcatcgtggc 2280 catctttggc tttgtggcct tctttgaagt gggtcctggc cccatcccat ggttcatcgt 2340 ggctgaactc ttcagccagg gtccacgtcc agctgccatt gccgttgcag gcttctccaa 2400 ctggacctca aatttcattg tgggcatgtg cttccagtat gtggagcaac tgtgtggtcc 2460 ctacgtcttc atcatcttca ctgtgctcct ggttctgttc ttcatcttca cctacttcaa 2520 agttcctgag actaaaggcc ggaccttcga tgagatcgct tccggcttcc ggcagggggg 2580 agccagccaa agtgacaaga cacccgagga gctgttccat cccctggggg ctgattccca 2640 agtgtgataa tggatcaacc tctggattac aaaatttgtg aaagattgac tggtattctt 2700 aactatgttg ctccttttac gctatgtgga tacgctgctt taatgccttt gtatcatgct 2760 attgcttccc gtatggcttt cattttctcc tccttgtata aatcctggtt gctgtctctt 2820 tatgaggagt tgtggcccgt tgtcaggcaa cgtggcgtgg tgtgcactgt gtttgctgac 2880 gcaaccccca ctggttgggg cattgccacc acctgtcagc tcctttccgg gactttcgct 2940 ttccccctcc ctattgccac ggcggaactc atcgccgcct gccttgcccg ctgctggaca 3000 ggggctcggc tgttgggcac tgacaattcc gtggtgttgt cggggaaatc atcgtccttt 3060 ccttggctgc tcgcctgtgt tgccacctgg attctgcgcg ggacgtcctt ctgctacgtc 3120 ccttcggccc tcaatccagc ggaccttcct tcccgcggcc tgctgccggc tctgcggcct 3180 cttccgcgtc ttcgccttcg ccctcagacg agtcggatct ccctttgggc cgcctccccg 3240 catcattgcc tgcccgggtg gcatccctgt gacccctccc cagtgcctct cctggccctg 3300 gaagttgcca ctccagtgcc caccagcctt gtcctaataa aattaagttg catcattttg 3360 tctgactagg tgtccttcta taatattatg gggtggaggg gggtggtatg gagcaagggg 3420 cccaagttgg gaagaaacct gtagggcctg cgttacccag gctggagtgc agtggcacat 3480 ttctgctcac tgcaacctcc tcctccctgg gttc 3514 <210> 100 <211> 3010 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - full polynucleotide sequence of vector genome <400> 100 gcgcgctcgc tcgctcactg aggccgcccg ggcaaagccc gggcgtcggg cgacctttgg 60 tcgcccggcc tcagtgagcg agcgagcgcg cagagaggga gtggccaact ccatcactag 120 gggttccttg tagttaatga ttaacccgcc atgctactta tctacgtact ctggagacgc 180 gttacataac cattttgcta gagaaggccg cggaggctca gagaggtgcg cacacttgcc 240 ctgagtcaca cagcgaatgc cctccgcggt cccaacgcag agagaacgag ccgatcggca 300 gcctgagcga ggcagtggtt agggggggcc ccggccccgg 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gcgggacagc 1200 tgacgtgacc catgacctgc aggagatgaa ggaagagagt cggcagatga tgcgggagaa 1260 gaaggtcacc atcctggagc tgttccgctc ccccgcctac cgccagccca tcctcatcgc 1320 tgtggtgctg cagctgtccc agcagctgtc tggcatcaac gctgtcttct attactccac 1380 gagcatcttc gagaaggcgg gggtgcagca gcctgtgtat gccaccattg gctccggtat 1440 cgtcaacacg gccttcactg tcgtgtcgct gtttgtggtg gagcgagcag gccggcggac 1500 cctgcacctc ataggcctcg ctggcatggc gggttgtgcc atactcatga ccatcgcgct 1560 agcactgctg gagcagctac cctggatgtc ctatctgagc atcgtggcca tctttggctt 1620 tgtggccttc tttgaagtgg gtcctggccc catcccatgg ttcatcgtgg ctgaactctt 1680 cagccagggt ccacgtccag ctgccattgc cgttgcaggc ttctccaact ggacctcaaa 1740 tttcattgtg ggcatgtgct tccagtatgt ggagcaactg tgtggtccct acgtcttcat 1800 catcttcact gtgctcctgg ttctgttctt catcttcacc tacttcaaag ttcctgagac 1860 taaaggccgg accttcgatg agatcgcttc cggcttccgg caggggggag ccagccaaag 1920 tgacaagaca cccgaggagc tgttccatcc cctgggggct gattcccaag tgtgataatg 1980 gatcaacctc tggattacaa aatttgtgaa agattgactg gtattcttaa 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tcattaacta 2880 caaggaaccc ctagtgatgg agttggccac tccctctctg cgcgctcgct cgctcactga 2940 ggccgggcga ccaaaggtcg cccgacgccc gggctttgcc cgggcggcct cagtgagcga 3000 gcgagcgcgc 3010 <210> 101 <211> 2611 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - part of expression cassette <400> 101 ctctggagac gcgttacata accattttgc tagagaaggc cgcggaggct cagagaggtg 60 cgcacacttg ccctgagtca cacagcgaat gccctccgcg gtcccaacgc agagagaacg 120 agccgatcgg cagcctgagc gaggcagtgg ttaggggggg ccccggcccc ggccactccc 180 ctcaccccct ccccgcagag cgccgcccag gacaggctgg gccccaggcc ccgccccgag 240 gtcctgccca cacacccctg acacaccggc gtcgccagcc aatggccggg gtcctataaa 300 cgctacggtc cgcgcgctct ctgccaccat ggagcccagc agcaagaagc tgacgggtcg 360 cctcatgctg gccgtgggag gagcagtgct tggctccctg cagtttggct acaacactgg 420 agtcatcaat gccccccaga aggtgatcga ggagttctac aaccagacat gggtccaccg 480 ctatggggag agcatcctgc ccaccacgct caccacgctc tggtccctct cagtggccat 540 cttttctgtt gggggcatga ttggctcctt ctctgtgggc cttttcgtta accgctttgg 600 ccggcggaat tcaatgctga tgatgaacct gctggccttc gtgtccgccg tgctcatggg 660 cttctcgaaa ctgggcaagt cctttgagat gctgatcctg ggccgcttca tcatcggtgt 720 gtactgcggc ctgaccacag gcttcgtgcc catgtatgtg ggtgaagtgt cacccacagc 780 ccttcgtggg gccctgggca ccctgcacca gctgggcatc gtcgtcggca tcctcatcgc 840 ccaggtgttc ggcctggact ccatcatggg caacaaggac ctgtggcccc tgctgctgag 900 catcatcttc atcccggccc tgctgcagtg catcgtgctg cccttctgcc ccgagagtcc 960 ccgcttcctg ctcatcaacc gcaacgagga gaaccgggcc aagagtgtgc taaagaagct 1020 gcgcgggaca gctgacgtga cccatgacct gcaggagatg aaggaagaga gtcggcagat 1080 gatgcgggag aagaaggtca ccatcctgga gctgttccgc tcccccgcct accgccagcc 1140 catcctcatc gctgtggtgc tgcagctgtc ccagcagctg tctggcatca acgctgtctt 1200 ctattactcc acgagcatct tcgagaaggc gggggtgcag cagcctgtgt atgccaccat 1260 tggctccggt atcgtcaaca cggccttcac tgtcgtgtcg ctgtttgtgg tggagcgagc 1320 aggccggcgg accctgcacc tcataggcct cgctggcatg gcgggttgtg ccatactcat 1380 gaccatcgcg ctagcactgc tggagcagct accctggatg tcctatctga gcatcgtggc 1440 catctttggc tttgtggcct tctttgaagt gggtcctggc cccatcccat ggttcatcgt 1500 ggctgaactc ttcagccagg gtccacgtcc agctgccatt gccgttgcag gcttctccaa 1560 ctggacctca aatttcattg tgggcatgtg cttccagtat gtggagcaac tgtgtggtcc 1620 ctacgtcttc atcatcttca ctgtgctcct ggttctgttc ttcatcttca cctacttcaa 1680 agttcctgag actaaaggcc ggaccttcga tgagatcgct tccggcttcc ggcagggggg 1740 agccagccaa agtgacaaga cacccgagga gctgttccat cccctggggg ctgattccca 1800 agtgtgataa tggatcaacc tctggattac aaaatttgtg aaagattgac tggtattctt 1860 aactatgttg ctccttttac gctatgtgga tacgctgctt taatgccttt gtatcatgct 1920 attgcttccc gtatggcttt cattttctcc tccttgtata aatcctggtt gctgtctctt 1980 tatgaggagt tgtggcccgt tgtcaggcaa cgtggcgtgg tgtgcactgt gtttgctgac 2040 gcaaccccca ctggttgggg cattgccacc acctgtcagc tcctttccgg gactttcgct 2100 ttccccctcc ctattgccac ggcggaactc atcgccgcct gccttgcccg ctgctggaca 2160 ggggctcggc tgttgggcac tgacaattcc gtggtgttgt cggggaaatc atcgtccttt 2220 ccttggctgc tcgcctgtgt tgccacctgg attctgcgcg ggacgtcctt ctgctacgtc 2280 ccttcggccc tcaatccagc ggaccttcct tcccgcggcc tgctgccggc tctgcggcct 2340 cttccgcgtc ttcgccttcg ccctcagacg agtcggatct ccctttgggc cgcctccccg 2400 catcattgcc tgcccgggtg gcatccctgt gacccctccc cagtgcctct cctggccctg 2460 gaagttgcca ctccagtgcc caccagcctt gtcctaataa aattaagttg catcattttg 2520 tctgactagg tgtccttcta taatattatg gggtggaggg gggtggtatg gagcaagggg 2580 cccaagttgg gaagaaacct gtagggcctg c 2611 <210> 102 <211> 302 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 102 accattttgc tagagaaggc cgcggaggct cagagaggtg cgcacacttg ccctgagtca 60 cacagcgaat gccctccgcg gtcccaacgc agagagaacg agccgatcgg cagcctgagc 120 gaggcagtgg ttaggggggg ccccggcccc ggccactccc ctcaccccct ccccgcagag 180 cgccgcccag gacaggctgg gccccaggcc ccgccccgag gtcctgccca cacacccctg 240 acacaccggc gtcgccagcc aatggccggg gtcctataaa cgctacggtc cgcgcgctct 300 ct 302

Claims

프로모터에 작동 가능하게 연결된, GLUT1 또는 이의 기능적 변이체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는, 발현 카세트.
제1항에 있어서, 상기 프로모터는 내피 프로모터, 선택적으로 Tie-1 프로모터, Tie-2(TEK) 프로모터, FLT-1 프로모터, FLK-1(KDR) 프로모터, ICAM-2 프로모터, VE-카드헤린(CDH5) 프로모터, VWF 프로모터, ENG 프로모터, PDGFB 프로모터, ESM1 프로모터, APLN 프로모터, 또는 Claudin-5(Ple261) 프로모터이며, 단, 상기 내피 프로모터는 Glut1 프로모터가 아닌, 발현 카세트.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 프로모터는 FLT-1 프로모터인, 발현 카세트.
제3항에 있어서, 상기 FLT-1 프로모터는 인간 FLT-1(hFLT-1) 프로모터인, 발현 카세트.
제4항에 있어서, 상기 hFLT-1 프로모터는 서열번호 1과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 공유하는, 발현 카세트.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 프로모터는 Tie-1 프로모터인, 발현 카세트.
제6항에 있어서, 상기 Tie-1 프로모터는 인간 Tie-1(hTie-1) 프로모터인, 발현 카세트.
제7항에 있어서, 상기 hTie-1 프로모터는 서열번호 2과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 공유하는, 발현 카세트.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 프로모터는 혈관 내피-카드헤린(VE-카드헤린) 프로모터인, 발현 카세트.
제9항에 있어서, 상기 VE-카드헤린 프로모터는 인간 VE-카드헤린(hVE-카드헤린) 프로모터인, 발현 카세트.
제10항에 있어서, 상기 hVE-카드헤린 프로모터는 서열번호 3과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 공유하는, 발현 카세트.
제1항에 있어서, 상기 프로모터는 유비쿼터스 프로모터인, 발현 카세트.
제1항 또는 제12항에 있어서, 상기 프로모터는 CMV 프로모터인, 발현 카세트.
제1항 또는 제12항에 있어서, 상기 프로모터는 CAG 프로모터인, 발현 카세트.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 카세트는 폴리A 신호, 선택적으로 인간 성장 호르몬(hGH) 폴리A를 포함하는, 발현 카세트.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 카세트는 마멋 간염 바이러스 전사후 조절 요소(WPRE), 선택적으로 WPRE(x)를 포함하는, 발현 카세트.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 카세트는 서열번호 4과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 공유하는 서열을 포함하는 3' 미번역 영역(3' UTR)을 포함하는, 발현 카세트.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GLUT1을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열은 SLC2A1 폴리뉴클레오티드인, 발현 카세트.
제18항에 있어서, 상기 SLC2A1 폴리뉴클레오티드는 인간 SLC2A1 폴리뉴클레오티드인, 발현 카세트.
제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GLUT1을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열은 서열번호 5과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 공유하는, 발현 카세트.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 카세트는 5' 및 3' 역위 말단 반복(ITR), 선택적으로 AAV2 ITR, 선택적으로 서열번호 6 또는 서열번호 7와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 공유하는 ITR이 측면에 위치하는, 발현 카세트.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발현 카세트는 서열번호 8-16, 서열번호 97, 서열번호 99, 및 서열번호 101 중 어느 하나와 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 공유하는, 발현 카세트.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 발현 카세트를 포함하는 유전자 요법 벡터.
제23항에 있어서, 상기 유전자 요법 벡터는 재조합 아데노-연관 바이러스(rAAV) 벡터인, 벡터.
제24항에 있어서, 상기 rAAV 벡터는 AAV6, AAV8, AAV9, AAVrh.74, 또는 AAVrh.10 벡터, 또는 이의 기능적 변이체인, 벡터.
제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 rAAV 벡터는 AAV2 벡터가 아닌, 벡터.
제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 rAAV 벡터는 서열번호 15-17 중 어느 하나와 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성을 공유하는 캡시드 단백질을 포함하는, 벡터.
질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항의 벡터를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제28항에 있어서, 질환 또는 장애는 신경 장애인, 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 질환 또는 장애는 포도당 수송자 1 결핍 증후군(GLUT1DS) 또는 드 비보 질환인, 방법.
제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 벡터는 뇌실내(ICV) 주사에 의해 투여되는, 방법.
제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는, 선택적으로 기준 rAAV 벡터와 비교하여 증가된 수준으로, 뇌에서 GLUT1을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열의 발현을 초래하는, 방법.
제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는, 선택적으로 기준 rAAV 벡터에 비해 증가된 수준으로, 뇌에서 GLUT1 단백질의 발현 증가 및/또는 CSF에서 포도당 수준 및/또는 젖산염 수준의 증가를 초래하고, 선택적으로, 상기 증가는 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 또는 그 이상의 증가인, 방법.
제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 벡터는 1E12 벡터 게놈(vg), 1E13 vg, 1E14 vg, 또는 3E14 vg의 투여량으로 투여되는, 방법.
제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 내인성 Glut1 프로모터 또는 유비쿼터스 프로모터를 사용하여 수행된 방법에 비해 대뇌 미세혈관 내피 세포에 의한 포도당 흡수 증가를 유발하는, 방법.
세포에서 GLUT1을 발현하는 방법으로서, 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항의 벡터와 상기 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
제36항에 있어서, 상기 세포는 내피 세포인, 방법.
제37항에 있어서, 상기 내피 세포는 대뇌 미세혈관 내피 세포인, 방법.
제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 내피 세포는 생체 내 내피 세포인, 방법.
제36항에 있어서, 상기 세포는 뉴런인, 방법.
제40항에 있어서, 상기 뉴런은 생체 내 뉴런인, 방법.
제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 벡터를 대상체에게 생체 내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터는 내인성 Glut1 프로모터 또는 유비쿼터스 프로모터를 포함하는 벡터와 접촉된 세포와 비교하여 세포에 의한 포도당 흡수 증가를 유발하는, 방법.
제23항 내지 제27항 중 어느 한 항의 벡터를 포함하는 약학적 조성물.
제23항 내지 제27항 중 어느 한 항의 벡터 또는 제43항의 약학적 조성물 및 선택적으로 사용 지침을 포함하는 키트.