KR20230027177A - 1,4-이치환 피리다진 화합물의 제조 공정 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5-(1H-피라졸-4-일)-2-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)페놀과 같은 1,4-이치환 피리다진 화합물의 제조에 유용한 신규 공정, 신규 공정 단계(들), 및 신규 중간체(들)에 관한 것이다.

Description

1,4-이치환 피리다진 화합물의 제조 공정
본 발명은 5-(1H-피라졸-4-일)-2-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)페놀과 같은 1,4-이치환 피리다진 화합물의 제조에 유용한 신규 공정, 신규 공정 단계(들), 및 신규 중간체(들)에 관한 것이다.
본 발명은 5-(1H-피라졸-4-일)-2-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)페놀[즉, 브라나플람으로도 명명되는, 본원의 화학식 I의 화합물]과 같은 1,4-이치환 피리다진 화합물의 제조 공정에 관한 것이다.
5-(1H-피라졸-4-일)-2-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)페놀은 예를 들어 SMA(척추근위축증)의 치료에 유용한 SMN(Survival of Motor Neuron) 조절자이며 하기 구조 I을 갖는다:
[구조 I]
Figure pct00001
5-(1H-피라졸-4-일)-2-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)페놀은 WO2014/028459(특히, 실시예 17-13)에 기재되어 있다.
5-(1H-피라졸-4-일)-2-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)페놀의 합성은 WO2014/028459에 기재되어 있으며, 본원에서 하기 반응식 1에 요약되어 있다. 이 합성은 순차적 Suzuki 교차 커플링을 활용하여 중간체 4a 및 IIIa를 형성한다. 화학식 3aa의 붕소 종, -OMe로서의 보호된 페놀의 사용은 후기 탈보호 단계를 필요로 하며, 이는 대규모 적용에 어려운 것으로 판명되었다.
Figure pct00002
후기 탈메틸화(즉, 탈보호) 단계를 피하기 위해, 대안적 합성법이 개발되었다. 대안적 접근법은 대신 5-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(본원에서 화합물 3a로 명명)을 사용하였고 문헌[J. Med. Chem. 2018, 61, 11021-11036]에 게재되어 있다. 이 대안적 합성 접근법은 폴리할로겐화 페놀 중간체 3b(즉, 화합물 3a의 전구체)에서 파생되는 다이옥신 불순물("Health Assessment Document for Polychlorinated Dibenzo-p-dioxins"; U.S. Environmental Protection Agency. U. S. Government Printing Office: Washington, DC, 1985; EPA 600/8-84-014F.;"Estimating Exposure to Dioxin-Like Compounds, Vol. I: Executive Summary", external review draft; Office of Health and Environmental Assessment Office of Research and Development. U.S. Government Printing Office: Washington, DC, June 1994; EPA/600/6-88/005Ca.; "Estimating Exposure to Dioxin-Like Compounds, Vol. II: Properties, Sources, Occurrence and Background Exposures"; external review draft; Office of Health and Environmental Assessment, Office of Research and Development. U.S. Government Printing Office: Washington, DC, June 1994; EPA/60/W6-88/005Cb.)을 생성하는 본질적인 위험이 잠재되어 있으며, 이러한 다이옥신 불순물을 최종 제품에 포함시킬 위험이 있다.
Figure pct00003
문헌[J. Org. Chem. 2018, 83, 2954-2958]에는 또한 화학식 I의 화합물의 대안적 합성이 기재되어 있으며, 이는 -OMe로서의 보호된 페놀을 대신 사용하여 페놀 중간체 3b의 사용을 피하지만, 보호된 페놀은 후기에 탈보호되고 -OBn으로서 추가로 보호되므로, 전체 합성은 경제성 측면에서 그렇게 매력적이지 않다.
따라서, 폴리할로겐화 페놀 중간체 3b의 사용뿐만 아니라 문제의(예를 들어, 대규모) 탈보호 단계의 사용을 둘 다 피하는 화학식 I의 화합물의 대안적인 효율적 합성을 개발할 필요가 있다.
본 발명은 본원의 반응식 3 및 섹션 I 내지 XI에 기재된 5-(1H-피라졸-4-일)-2-(6-((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시)피리다진-3-일)페놀과 같은 1,4-이치환 피리다진 화합물의 제조에 유용한 신규 공정, 신규 공정 단계(들), 및 신규 중간체(들)에 관한 것이다.
도 1a: 브라나플람 하이드로클로라이드 일수화물(변형 HB)의 XRPD 패턴
도 1b: 브라나플람 하이드로클로라이드 일수화물(변형 HB)의 결정 구조
본원에 정의된 화학식 I에 따른 화합물과 같은 1,4-이치환 피리다진 화합물 또는 이의 염의 제조를 위한 본 발명에 따른 공정은 반응식 3에 요약되어 있다.
Figure pct00004
예를 들어 본원에 참조로 포함되는 WO2014/028459에 기재된 바와 같이, 특히 관련 청구항 및 실시예에 기재된 바와 같이, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 예컨대 화학식 II의 HCl 염으로 전환될 수 있다.
본원에서 하기 섹션 II, III, 및 IV는 그 자체로 본 발명의 구현예이다. 또한, 상기 (a), (b), 및 (c) 중 둘 이상의 조합도 본 발명의 구현예이다.
섹션 I: 화학식 X의 화합물로부터 화학식 VIII의 화합물의 제조
화학식 VIII의(특히, 식에서 X1이 클로로인) 화합물 또는 이의 염은 Friedel-Crafts 반응 조건하에 제조된다(예를 들어, 문헌[Journal of Organic Chemistry 1990, 55(19), 5418-5420] 참조).
구현예 1: 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 VIII]
Figure pct00005
(식에서,
X1은 할로임)
화학식 X의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 X]
Figure pct00006
(식에서,
X1은 할로이고
X2는 할로임)
화학식 IX의 화합물 또는 이의 염과
[화학식 IX]
Figure pct00007
Friedel-Crafts 반응 조건하에 반응시켜
화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 1.1: 구현예 1에 있어서, 화학식 X 및 VII의 화합물, 또는 각 경우의 그 염에 대한 X1은 클로로인, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
구현예 1.2: 구현예 1에 있어서, 화학식 X의 화합물 또는 이의 염에 대한 X2는 클로로인, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
구현예 1.3: 구현예 1.1에 있어서, 화학식 X의 화합물 또는 이의 염에 대한 X2는 클로로인, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
구현예 1, 1.1, 1.2, 및 1.3 중 어느 한 구현예에서, 일반적으로 Friedel-Craft 반응 조건은 루이스산의 존재하에 달성된다. 루이스산은 예를 들어 AlBr3, AlCl3, GaCl3, FeCl3, SnCl5, ZrCl4, SnCl4, BCl3, BF3, SbCl3, Sc(OTf)3, 및 Sm(OTf)3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예 1.4: 구현예 1, 1.1, 1.2, 및 1.3 중 어느 한 구현예에 있어서, Friedel-Craft 반응 조건은 AlCl3의 존재하에 달성되는, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
섹션 II: 화학식 VIII의 화합물로부터 화학식 VI의 화합물의 제조:
구현예 2: 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 VI]
Figure pct00008
화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 VIII]
Figure pct00009
(식에서,
X1은 할로임)
화학식 VII의 화합물 또는 이의 염과
[화학식 VII]
Figure pct00010
친핵성 방향족 치환(SNAr) 반응 조건하에 반응시켜
화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
일반적으로, 친핵성 방향족 치환(SNAr) 반응 조건은 염기의 존재하에 달성된다. 염기는 예를 들어 tBuONa, tBuOLi, tBuOK, K3PO4, K2CO3, 테트라메틸구아니딘, LDA 및 LHMDS, 특히 tBuONa, tBuOLi, tBuOK, K3PO4 및 K2CO3, 예컨대 tBuONa, tBuOLi 및 tBuOK로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 염기 및/또는 무기 염기이다.
구현예 2.1: 구현예 2에 있어서, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염에 대한 X1은 클로로인, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
구현예 2.2: 구현예 2 또는 2.1에 있어서, 친핵성 방향족 치환(SNAr) 반응 조건은 tBuONa의 존재하에 달성되는, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
구현예 2.3: 구현예 2.1에 있어서, 친핵성 방향족 치환(SNAr) 반응 조건은 tBuONa의 존재하에 달성되는, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
섹션 III: 화학식 VI의 화합물로부터 화학식 V의 화합물의 제조:
구현예 3: 화학식 V의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 V]
Figure pct00011
(식에서, R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 VI]
Figure pct00012
하이드록실 활성화 반응 조건하에 반응시켜
화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
예를 들어, -OR2는 -OTf 또는 -OTs이므로, R2는 예를 들어 Tf 또는 Ts이다.
일반적으로, 하이드록실 활성화 반응 조건은 예를 들어 Tf2O 또는 TsCl을 사용하여 달성된다. 추가의 하이드록실 활성화 반응 조건은 예를 들어 클로로디메톡시트리아진, 디메톡시트리아진, 또는 모르폴리늄 클로라이드를 사용하여 달성된다.
일 구현예에서, 하이드록실 활성화 반응 조건은 염기, 예컨대 유기 염기(예: DBU 또는 TMG) 또는 무기 염기(예: K3PO4 또는 K2CO3)의 존재하에 TsCl을 사용하여 달성된다.
구현예 3.1: 구현예 3에 있어서, 하이드록실 활성화 반응 조건은 Tf2O 또는 TfCl의 존재하에 달성되어 화학식 V의 화합물 또는 이의 염(R1은 -OTf임)을 제공하는, 화학식 V의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
구현예 3.2: 구현예 3에 있어서, 하이드록실 활성화 반응 조건은 TsCl 또는 Ts2O의 존재하에 달성되어 화학식 V의 화합물 또는 이의 염(R1은 -OTs임)을 제공하는, 화학식 V의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
구현예 3.3: 구현예 3.2에 있어서, 하이드록실 활성화 반응 TsCl 또는 Ts2O 및 염기의 존재하에 달성되어 화학식 V의 화합물 또는 이의 염(R1은 -OTs임)을 제공하는, 화학식 V의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
구현예 3.4: 구현예 3.3에 있어서, 하이드록실 활성화 반응 조건은 TsCl 및 무기 염기, 예를 들어 K3PO4의 존재하에 달성되어 화학식 V의 화합물 또는 이의 염(R1은 -OTs임)을 제공하는, 화학식 V의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
섹션 IV-1: 화학식 V의 화합물로부터 화학식 III의 화합물의 제조:
구현예 4:
구현예 4a: 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 III]
Figure pct00013
(식에서,
P1은 질소 보호기임)
화학식 V의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 V]
Figure pct00014
(식에서,
R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
화학식 IV의 화합물과
[화학식 IV]
Figure pct00015
(식에서,
P1은 질소 보호기이고,
R3은 H 또는 C1-4알킬이고,
R4는 H 또는 C1-4알킬이거나,
R3 및 R4는 함께
Figure pct00016
기를 형성하고, 여기서 별표(*)는 붕소 원자에 부착된 산소 원자 각각에 대한 부착점을 나타냄)
Suzuki 커플링 반응 조건하에 반응시켜
화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 4.1: 화학식 III-1의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 III-1]
Figure pct00017
화학식 V의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 V]
Figure pct00018
(식에서, R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
화학식 IV-1의 화합물과
[화학식 IV-1]
Figure pct00019
(식에서,
R3은 H 또는 C1-4알킬이고,
R4는 H 또는 C1-4알킬이거나,
R3 및 R4는 함께
Figure pct00020
기를 형성하고, 여기서 별표(*)는 붕소 원자에 부착된 산소 원자 각각에 대한 부착점을 나타냄)
Suzuki 커플링 반응 조건하에 반응시켜
화학식 III-1의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 4.2: 구현예 4a 또는 4.1에 있어서, Suzuki 커플링 반응 조건은 포스핀 리간드의 존재하의 팔라듐 촉매, 예를 들어 [Pd(C3H5)|Cl]2를 사용하여 달성되는, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
구현예 4.3: 구현예 4.2에 있어서, 포스핀 리간드는 CyDPEPhos인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
구현예 4.4: 구현예 4.2 또는 4.3에 있어서, Suzuki 커플링 반응 조건은 염기, 예컨대 유기 염기 또는 무기 염기의 존재하의 조건인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
구현예 4.5: 구현예 4.4에 있어서, 염기는 무기 염기, 예를 들어 K2CO3, tBuOK, Cs2CO3, K3PO4, 또는 NaOH인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
구현예 4.6: 구현예 4.4에 있어서, 염기는 유기 염기, 예컨대 NEt3인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
구현예 4.7: 구현예 4a, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 또는 4.6에 있어서, 화학식 V의 화합물 또는 이의 염에 대한 R1은 -OTs인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
일반적으로, Suzuki 커플링 반응 조건은 예를 들어 염기의 존재하의 팔라듐 촉매를 사용하여 달성된다(예를 들어, 문헌[Smith, M., B.; March, J.; March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 6th Edition, John Wiley & Sons, Inc., 2007]; 특히 관련 장의 기재 참조). 일반적인 염기는 예를 들어 무기 염기(예: K2CO3, tBuOK, Cs2CO3, K3PO4, NaOH) 및 유기 염기(예: NEt3)이다. 일반적인 팔라듐 촉매는 예를 들어 CyDPEPhos와 같은 포스핀 리간드의 존재하의 Pd(PPh3)4 또는 [Pd(C3H5)Cl]2이다.
섹션 IV-2: 화학식 III의 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 제조:
구현예 4a-2: 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00021
화학식 III의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 III]
Figure pct00022
(식에서,
P1은 질소 보호기임)
질소 탈보호 조건하에 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
일 구현예에서, 질소 탈보호 조건은 산성 조건하에, 예를 들어 HCl과 같은 무기산 조건하에 일어난다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법은 임의로 결정화를 수반한다.
구현예 4a-3: 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00023
화학식 III-1의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 III-1]
Figure pct00024
(식에서,
P1은 질소 보호기임)
질소 탈보호 조건하에 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
일 구현예에서, 질소 탈보호 조건은 산성 조건하에, 예를 들어 HCl과 같은 무기산 조건하에 일어난다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법은 임의로 결정화를 수반한다.
구현예 4a-4: 화학식 I의 화합물의 염을 제조하는 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00025
화학식 III의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 III]
Figure pct00026
(식에서,
P1은 질소 보호기임)
질소 탈보호 조건하에 반응시켜 화학식 I의 화합물의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
일 구현예에서, 질소 탈보호 조건은 화학식 I의 화합물의 염을 제공하기 위해 산성 조건하에, 예를 들어 HCl과 같은 무기산 조건하에 일어난다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 염을 제조하는 방법은 임의로 결정화를 수반한다.
구현예 4a-5: 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 염을 제조하는 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00027
화학식 III의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 III]
Figure pct00028
(식에서,
P1은 질소 보호기임)
HCl과 반응시켜 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 염, 예컨대 모노하이드로클로라이드 일수화물(즉, 5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀 모노하이드로클로라이드 일수화물)을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 염을 제조하는 방법은 임의로 결정화를 수반한다.
구현예 4a-6: 화학식 I의 화합물의 염을 제조하는 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00029
화학식 III-1의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 III-1]
Figure pct00030
(식에서,
P1은 질소 보호기임)
질소 탈보호 조건하에 반응시켜 화학식 I의 화합물의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
일 구현예에서, 질소 탈보호 조건은 산성 조건하에, 예를 들어 HCl과 같은 무기산 조건하에 일어난다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 염을 제조하는 방법은 임의로 결정화를 수반한다.
구현예 4a-7: 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 염을 제조하는 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00031
화학식 III-1의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 III-1]
Figure pct00032
(식에서,
P1은 질소 보호기임)
HCl과 반응시켜 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 염, 예컨대 모노하이드로클로라이드 일수화물(즉, 5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀 모노하이드로클로라이드 일수화물)을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 염을 제조하는 방법은 임의로 결정화를 수반한다.
섹션 Va: 화학식 VI의 화합물의 2-단계 제조:
구현예 5a: 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 VI]
Figure pct00033
i) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 VIII]
Figure pct00034
(식에서,
X1은 할로임)
구현예 1, 1.1, 1.2, 1.3, 및 1,4의 방법 중 어느 하나에 따라 제조하는 단계; 및
ii) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 구현예 2, 2.1, 2.2, 및 2.3의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
섹션 Vb: 화학식 V의 화합물의 2-단계 제조:
구현예 5b: 화학식 V의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 V]
Figure pct00035
(식에서, R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
i) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 VI]
Figure pct00036
구현예 2, 2.1, 2.2, 및 2.3의 방법 중 어느 하나에 따라 제조하는 단계; 및
ii) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 구현예 3, 3.1, 3.2, 3.3, 및 3.4의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 5.1b: 화학식 V의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 V]
Figure pct00037
(식에서, R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
i) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 VI]
Figure pct00038
구현예 2.3의 방법에 따라 제조하는 단계; 및
ii) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 구현예 3, 3.1, 3.2, 3.3, 및 3.4의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
섹션 VI: 화학식 III의 화합물의 2-단계 제조:
구현예 6:
구현예 6a: 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 III]
Figure pct00039
(식에서, P1은 질소 보호기임)
i) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 V]
Figure pct00040
(식에서, R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
화학식 VI의 화합물 또는 이의 염으로부터
[화학식 VI]
Figure pct00041
구현예 3, 3.1, 3.2, 3.3, 및 3,4의 방법 중 어느 하나에 따라 제조하는 단계; 및
ii) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 구현예 4a, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 및 4.7의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 6.1a: 화학식 III-1의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 III-1]
Figure pct00042
i) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 V]
Figure pct00043
(식에서, R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
화학식 VI의 화합물 또는 이의 염으로부터
[화학식 VI]
Figure pct00044
구현예 3.4의 방법에 따라 제조하는 단계; 및
ii) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 구현예 4a, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 및 4.7의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 6b: 화학식 III-1의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 III-1]
Figure pct00045
i) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 V]
Figure pct00046
(식에서, R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
화학식 VI의 화합물 또는 이의 염으로부터
[화학식 VI]
Figure pct00047
구현예 3, 3.1, 3.2, 3.3, 및 3,4의 방법 중 어느 하나에 따라 제조하는 단계; 및
ii) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 구현예 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 및 4.7의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 III-1의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 6.1b: 화학식 III-1의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 III-1]
Figure pct00048
i) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 V]
Figure pct00049
(식에서, R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
화학식 VI의 화합물 또는 이의 염으로부터
[화학식 VI]
Figure pct00050
구현예 3.4의 방법에 따라 제조하는 단계; 및
ii) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 구현예 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 및 4.7의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
섹션 VII: 화학식 III의 화합물의 3-단계 제조:
구현예 7: 구현예 6b 또는 6.1b의 방법에 따른 화학식 III-1의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 III-1]
Figure pct00051
화학식 VI의 화합물 또는 이의 염은 구현예 2, 2.1, 2.2, 및 2.3의 방법 중 어느 하나에 따라 제조되는, 방법.
구현예 7.1: 구현예 6b 또는 6.1b의 방법에 따른 화학식 III-1의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 III-1]
Figure pct00052
화학식 VI의 화합물 또는 이의 염은 구현예 2.3의 방법에 따라 제조되는, 방법.
섹션 VIII: 화학식 I의 화합물의 2개 이상 단계의 제조
구현예 8.1:
화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00053
i) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 V]
Figure pct00054
(식에서,
R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
구현예 4a, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 및 4,7의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜
화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계
[화학식 III]
Figure pct00055
(식에서,
P1은 질소 보호기임); 및
ii) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 구현예 4a-2의 방법에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법은 임의로 결정화를 수반한다.
구현예 8.2:
화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00056
i) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 V]
Figure pct00057
(식에서,
R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
구현예 4.1의 방법에 따라 반응시켜
화학식 III-1의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계
[화학식 III-1]
Figure pct00058
; 및
ii) 화학식 III-1의 화합물 또는 이의 염을 구현예 4a-3의 방법에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법은 임의로 결정화를 수반한다.
구현예 8.3: 구현예 8.1 또는 8.2의 방법에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00059
화학식 V의 화합물 또는 이의 염은 구현예 3, 3.1, 3.2, 3.3, 및 3.4의 방법 중 어느 하나에 따라 제조되는, 특히 구현예 3.4의 방법에 따라 제조되는, 방법.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법은 임의로 결정화를 수반한다.
구현예 8.4: 구현예 5b 또는 5.1b의 방법에 따른 화학식 V의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 V]
Figure pct00060
(식에서,
R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염은 구현예 1, 1.1, 1.2, 1.3, 및 1.4의 방법 중 어느 하나에 따라 제조되는, 특히 구현예 1.4의 방법에 따라 제조되는, 방법.
구현예 8.5:
화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00061
i) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 구현예 3, 3.1, 3.2, 3.3, 및 3,4의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
ii) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 구현예 4a, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 및 4.7의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
iii) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 구현예 4a-2 및 4a-3의 방법에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법은 임의로 결정화를 수반한다.
구현예 8.6:
화학식 V의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 V]
Figure pct00062
(식에서, R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
i) 화학식 X의 화합물 또는 이의 염을 구현예 1, 1.1, 1.2, 1.3, 및 1,4의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
ii) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 구현예 2, 2.1, 2.2, 및 2.3의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
iii) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 구현예 3, 3.1, 3.2, 3.3, 및 3.4의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 8.7:
화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00063
i) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 구현예 3, 3.1, 3.2, 3.3, 및 3.4의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
ii) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 구현예 4a, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 및 4.7의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
iii) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 구현예 4a-2 및 4a-3의 방법에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법은 임의로 결정화를 수반한다.
구현예 8.8:
화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 III]
Figure pct00064
(식에서,
P1은 질소 보호기임)
i) 화학식 X의 화합물 또는 이의 염을 구현예 1, 1.1, 1.2, 1.3, 및 1,4의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
ii) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 구현예 2, 2.1, 2.2, 및 2.3의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
iii) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 구현예 3, 3.1, 3.2, 3.3, 및 3.4의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
iv) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 구현예 4a, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 및 4.7의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 8.9:
화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00065
i) 화학식 X의 화합물 또는 이의 염을 구현예 1, 1.1, 1.2, 1.3, 및 1,4의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
ii) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 구현예 2, 2.1, 2.2, 및 2.3의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
iii) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 구현예 3, 3.1, 3.2, 3.3, 및 3.4의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
iv) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 구현예 4a, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 및 4.7의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
v) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 구현예 4a-2 및 4a-3의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법은 임의로 결정화를 수반한다.
구현예 8.10:
화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00066
i) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 구현예 2, 2.1, 2.2, 및 2.3의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
ii) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 구현예 3, 3.1, 3.2, 3.3, 및 3.4의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
iii) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 구현예 4a, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 및 4.7의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
iv) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 구현예 4a-2 및 4a-3의 방법 중 어느 하나에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법은 임의로 결정화를 수반한다.
섹션 IX: 본 발명의 화합물
본 발명은 또한, 본원에 기재된 신규 중간체, 특히 본원에서 바람직한 것으로 언급된 화합물을 생성하는 중간체에 관한 것으로, 특히 다음과 같다:
구현예 9.1: 화학식 V의 화합물 또는 이의 염
[화학식 V]
Figure pct00067
(식에서, R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임).
구현예 9.2: 화학식 V의 화합물 또는 이의 염
[화학식 V]
Figure pct00068
(식에서, R1은 -OTs임).
구현예 9.3: 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염
[화학식 VI]
Figure pct00069
.
구현예 9.4: 화학식 III-1의 화합물 또는 이의 염
[화학식 III-1]
Figure pct00070
.
구현예 9.5: 화학식 III의 화합물 또는 이의 염
[화학식 III]
Figure pct00071
(식에서, P1은 질소 보호기임).
구현예 9.6: 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염
[화학식 VIII]
Figure pct00072
(식에서,
X1은 할로(예를 들어, Cl)임).
섹션 IXa: 화학식 IV의 화합물의 제조
구현예 9a:
화학식 IV의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 IV]
Figure pct00073
(식에서,
P1은 질소 보호기이고,
R3은 H 또는 C1-4알킬이고,
R4는 H 또는 C1-4알킬이거나,
R3 및 R4는 함께
Figure pct00074
기를 형성하고, 여기서 *는 붕소 원자에 부착된 산소 원자 각각에 대한 부착점을 나타냄)
i) 화학식 XI의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 XI]
Figure pct00075
(식에서, X는 할로겐(예를 들어, 요오도)임)
질소 보호 조건하에 반응시켜 화학식 XII의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계
[화학식 XII]
Figure pct00076
(식에서, X는 할로겐(예를 들어, 요오도)이고,
P1은 질소 보호기임);
ii) 화학식 XII의 화합물 또는 이의 염을
화학식 XIII의 화합물과
[화학식 XIII]
Figure pct00077
(식에서,
R3은 H 또는 C1-4알킬이고,
R4는 H 또는 C1-4알킬이고,
R5는 C1-4알킬이거나,
R3 및 R4는 함께
Figure pct00078
기를 형성하고, 여기서 *는 붕소 원자에 부착된 산소 원자 각각에 대한 부착점을 나타냄)
Grignard 반응 조건하에 반응시켜
화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
본원에서 사용되는 용어 "Grignard 반응 조건"은 XMgR(식에서, X는 할로(예를 들어, Cl)이고 R은 C1-4 알킬임), 예를 들어 iPrMgCl과 같은 Grignard 유형 시약을 포함한다.
일 구현예에서, 질소 보호 조건은 산성 조건하에, 예를 들어 메탄설폰산과 같은 유기산 조건하에 일어난다. 일 구현예에서, 질소 보호 조건은 메탄설폰산과 같은 유기산 조건하의 3,4-디하이드로-2H-피란과의 반응을 포함한다.
일 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IV-1을 가지며
[화학식 IV-1]
Figure pct00079
식에서,
R3은 H 또는 C1-4알킬이고,
R4는 H 또는 C1-4알킬이거나,
R3 및 R4는 함께
Figure pct00080
기를 형성하고, 여기서 별표(*)는 붕소 원자에 부착된 산소 원자 각각에 대한 부착점을 나타낸다.
섹션 X: 추가 구현예
구현예 10.1: 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 VI]
Figure pct00081
화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 VIII]
Figure pct00082
(식에서,
X1은 할로임)
화학식 VII의 화합물 또는 이의 염과
[화학식 VII]
Figure pct00083
친핵성 방향족 치환(SNAr) 반응 조건하에 반응시켜
화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 10.2: 구현예 10.1에 있어서, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염에 대한 X1은 클로로인, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
구현예 10.3: 구현예 10.1 또는 10.2에 있어서, 친핵성 방향족 치환(SNAr) 반응 조건은 염기, 예컨대 유기 염기, 예를 들어 tBuONa의 존재하에 달성되는, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
구현예 10.4: 화학식 V의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 V]
Figure pct00084
(식에서, R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 VI]
Figure pct00085
하이드록실 활성화 반응 조건하에 반응시켜
화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 10.5: 구현예 10.4에 있어서, 하이드록실 활성화 반응 조건은 Tf2O의 존재하에 달성되어 화학식 V의 화합물 또는 이의 염(R1은 -OTf임)을 제공하는, 화학식 V의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
구현예 10.6: 구현예 10.4에 있어서, 하이드록실 활성화 반응 조건은 TsCl의 존재하에 달성되어 화학식 V의 화합물 또는 이의 염(R1은 -OTs임)을 제공하는, 화학식 V의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
구현예 10.7: 구현예 10.6에 있어서, 하이드록실 활성화 반응 조건은 TsCl 및 염기, 예컨대 무기 염기, 예를 들어 K3PO4의 존재하에 달성되어 화학식 V의 화합물 또는 이의 염(R1은 -OTs임)을 제공하는, 화학식 V의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
구현예 10.8: 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 III]
Figure pct00086
(식에서, P1은 질소 보호기임)
화학식 V의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 V]
Figure pct00087
(식에서, R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
화학식 IV의 화합물과
[화학식 IV]
Figure pct00088
(식에서,
P1은 질소 보호기이고,
R3은 H 또는 C1-4알킬이고,
R4는 H 또는 C1-4알킬이거나,
R3 및 R4는 함께
Figure pct00089
기를 형성하고, 여기서 *는 붕소 원자에 부착된 산소 원자 각각에 대한 부착점을 나타냄)
Suzuki 커플링 반응 조건하에 반응시켜
화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 10.9: 구현예 10.8에 있어서, 화학식 IV의 화합물은
Figure pct00090
인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
구현예 10.10:
구현예 10.8 또는 10.9에 있어서, Suzuki 커플링 반응 조건은 CyDPEPhos와 같은 포스핀 리간드의 존재하의 [Pd(C3H5)|Cl]2의 존재하에 달성되는, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
구현예 10.11: 구현예 10.8 내지 10.10 중 어느 한 구현예에 있어서, Suzuki 커플링 반응 조건은 무기 염기, 예를 들어 K3PO4의 존재하의 조건인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
구현예 10.12: 구현예 10.8 내지 10.10 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 V의 화합물 또는 이의 염은
Figure pct00091
또는 이의 염인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
구현예 10.13: 화학식 V의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 V]
Figure pct00092
(식에서, R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
i) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 VI]
Figure pct00093
구현예 10.1 내지 10.3의 방법 중 어느 하나에 따라 제조하는 단계; 및
ii) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.4 내지 10.7 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 10.14: 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 III]
Figure pct00094
(식에서, P1은 질소 보호기임)
i) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 V]
Figure pct00095
(식에서, R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
화학식 VI의 화합물 또는 이의 염으로부터
[화학식 VI]
Figure pct00096
구현예 10.4 내지 10.7의 방법 중 어느 하나에 따라 제조하는 단계; 및
ii) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.8 내지 10.12 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 10.15: 구현예 10.14에 따른 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 III]
Figure pct00097
(식에서, P1은 질소 보호기임)
화학식 VI의 화합물 또는 이의 염은 구현예 10.1 내지 10.3의 방법 중 어느 하나에 따라 제조되는, 방법.
구현예 10.16: 화학식 V의 화합물 또는 이의 염
[화학식 V]
Figure pct00098
(식에서, R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임).
구현예 10.17: 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염
[화학식 VI]
Figure pct00099
.
구현예 10.18: 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 VIII]
Figure pct00100
(식에서,
X1은 할로임)
화학식 X의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 X]
Figure pct00101
(식에서,
X1은 할로이고,
X2는 할로임)
화학식 IX의 화합물 또는 이의 염과
[화학식 IX]
Figure pct00102
Friedel-Crafts 반응 조건하에 반응시켜
화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 10.19: 화학식 III의 화합물 또는 이의 염
[화학식 III]
Figure pct00103
(식에서, P1은 질소 보호기임), 예컨대 화학식 III-1의 화합물 또는 이의 염
[화학식 III-1]
Figure pct00104
.
구현예 10.20: 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염
[화학식 VIII]
Figure pct00105
(식에서,
X1은 할로(예를 들어, Cl)임).
구현예 10.21: 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 VI]
Figure pct00106
i) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 VIII]
Figure pct00107
(식에서,
X1은 할로임)
구현예 10.18에 따라 제조하는 단계; 및
ii) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.1 내지 10.3 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 10.22: 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00108
화학식 III의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 III]
Figure pct00109
(식에서,
P1은 질소 보호기임)
질소 탈보호 조건하에 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 10.23: 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00110
i) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 V]
Figure pct00111
(식에서,
R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
구현예 10.8 내지 10.12 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜
화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계
[화학식 III]
Figure pct00112
(식에서,
P1은 질소 보호기임); 및
ii) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.22에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 10.24: 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00113
i) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.4 내지 10.7 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
ii) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.8 내지 10.12 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
iii) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.22에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 10.25: 화학식 V의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 V]
Figure pct00114
(식에서, R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
i) 화학식 X의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.18에 따라 반응시켜 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
ii) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.1 내지 10.3 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
iii) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.4 내지 10.7 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 10.26: 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00115
i) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.4 내지 10.7 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
ii) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.8 내지 10.12 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
iii) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.22에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 10.27: 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 III]
Figure pct00116
(식에서,
P1은 질소 보호기임)
i) 화학식 X의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.18에 따라 반응시켜 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
ii) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.1 내지 10.3 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
iii) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.4 내지 10.7 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
iv) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.8 내지 10.12 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 10.28: 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00117
i) 화학식 X의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.18에 따라 반응시켜 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
ii) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.1 내지 10.3 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
iii) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.4 내지 10.7 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
iv) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.8 내지 10.12 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
v) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.22에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 10.29: 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00118
i) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.1 내지 10.3 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
ii) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.4 내지 10.7 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
iii) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.8 내지 10.12 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
iv) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.22에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 10.30: 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)을 제조하는 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00119
화학식 III의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 III]
Figure pct00120
(식에서,
P1은 질소 보호기임)
질소 탈보호 조건하에(예를 들어, HCl과 함께) 반응시켜 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)[예를 들어, 5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀 모노하이드로클로라이드 일수화물]을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 10.31: 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)을 제조하는 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00121
i) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 V]
Figure pct00122
(식에서,
R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
구현예 10.8 내지 10.12 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜
화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계
[화학식 III]
Figure pct00123
(식에서,
P1은 질소 보호기임); 및
ii) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.30에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)[예를 들어, 5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀 모노하이드로클로라이드 일수화물]을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 10.32: 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)을 제조하는 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00124
i) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.4 내지 10.7 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
ii) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.8 내지 10.12 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
iii) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.30에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)[예를 들어, 5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀 모노하이드로클로라이드 일수화물]을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 10.33: 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)을 제조하는 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00125
i) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.4 내지 10.7 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
ii) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.8 내지 10.12 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
iii) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.30에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)[예를 들어, 5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀 모노하이드로클로라이드 일수화물]을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 10.34: 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)을 제조하는 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00126
i) 화학식 X의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.18에 따라 반응시켜 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
ii) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.1 내지 10.3 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
iii) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.4 내지 10.7 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
iv) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.8 내지 10.12 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
v) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.30에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)[예를 들어, 5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀 모노하이드로클로라이드 일수화물]을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 10.35: 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)을 제조하는 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00127
i) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.1 내지 10.3 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
ii) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.4 내지 10.7 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
iii) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.8 내지 10.12 중 어느 한 구현예에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
iv) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 구현예 10.30에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)[예를 들어, 5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀 모노하이드로클로라이드 일수화물]을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 10.36: 구현예 10.30 내지 10.35 중 어느 한 구현예에 있어서, 임의로 결정화를 수반하는, 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)을 제조하는 방법.
구현예 10.37: 구현예 10.30 내지 10.36 중 어느 한 구현예에 있어서, 화학식 I의 화합물의 염은 하이드로클로라이드 염{예를 들어, 5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀 모노하이드로클로라이드 일수화물}인, 화학식 I의 화합물의 염을 제조하는 방법.
구현예 10.38: 화학식 IV의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 IV]
Figure pct00128
(식에서,
P1은 질소 보호기이고,
R3은 H 또는 C1-4알킬이고,
R4는 H 또는 C1-4알킬이거나,
R3 및 R4는 함께
Figure pct00129
기를 형성하고, 여기서 *는 붕소 원자에 부착된 산소 원자 각각에 대한 부착점을 나타냄)
i) 화학식 XI의 화합물 또는 이의 염을
[화학식 XI]
Figure pct00130
(식에서, X는 할로겐(예를 들어, 요오도)임)
질소 보호 조건하에 반응시켜 화학식 XII의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계
[화학식 XII]
Figure pct00131
(식에서, X는 할로겐(예를 들어, 요오도)이고,
P1은 질소 보호기임);
ii) 화학식 XII의 화합물 또는 이의 염을
화학식 XIII의 화합물과
[화학식 XIII]
Figure pct00132
(식에서,
R3은 H 또는 C1-4알킬이고,
R4는 H 또는 C1-4알킬이고,
R5는 C1-4알킬이거나,
R3 및 R4는 함께
Figure pct00133
기를 형성하고, 여기서 *는 붕소 원자에 부착된 산소 원자 각각에 대한 부착점을 나타냄)
Grignard 반응 조건하에 반응시켜
화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 10.39: 구현예 10.38에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IV-1을 갖는, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법
[화학식 IV-1]
Figure pct00134
(식에서,
R3은 H 또는 C1-4알킬이고,
R4는 H 또는 C1-4알킬이거나,
R3 및 R4는 함께
Figure pct00135
기를 형성하고, 여기서 *는 붕소 원자에 부착된 산소 원자 각각에 대한 부착점을 나타냄).
구현예 10.40: 구현예 10.8 또는 10.9에 있어서, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염은 구현예 10.38 또는 10.39의 방법에 따라 제조되는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
일반 용어:
본 발명을 설명하는 데 사용되는 다양한 용어의 정의는 다음과 같다. 본 개시내용에 사용된 하나 이상의 또는 모든 일반적인 표현 또는 기호를 대체하여 본 발명의 바람직한 구현예를 생성하는 이러한 정의는 바람직하게는, 특정 예에서 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서 달리 제한되지 않는 한, 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
라디칼이거나 라디칼의 일부인 알킬은 직쇄형 또는 분지형(한 번, 필요에 따라 가능한 경우, 그 이상) 탄소 사슬이고, 특히 C1-C7-알킬, 예컨대 C1-C4-알킬, 특히 분지형 C1-C4-알킬, 예컨대 이소프로필이다. 용어 "저급" 또는 "C1-C7-"은 최대 7개 이하, 특히 최대 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 모이어티를 정의하며, 상기 모이어티는 분지형(한 번 이상) 또는 직쇄형이고 말단 또는 비말단 탄소를 통해 결합된다. 저급 또는 C1-C7-알킬은 예를 들어 n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸, 또는 바람직하게는 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸과 같은 C1-C4-알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸이다.
용어 "리간드"는 전이 금속과 착물을 형성할 수 있는 비키랄 또는 키랄의 임의의 화합물을 의미한다. 키랄 및 비키랄 리간드는 특히 본원에서 전술한 것들이다.
용어 "촉매"는 화학 반응의 활성화 에너지를 낮춤으로써 화학 반응 속도에 영향을 미치는 임의의 물질을 의미한다.
보호기가 존재할 수 있으며 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해, 및 유사한 반응과 같은 원치 않는 2차 반응에 대해 관련 작용기를 보호해야 한다. 보호기의 특징은 보호기가 쉽게, 즉 바람직하지 않은 2차 반응 없이, 예를 들어 생리학적 조건과 유사한 조건에서 일반적으로 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 효소 활성에 의해서도 제거될 수 있으며 최종 생성물에는 존재하지 않는다는 것이다. 전문가는 상기 및 하기 언급된 반응에 적합한 보호기를 알고 있거나 쉽게 확립할 수 있다.
본 출원에서, 용어 "질소 보호기"는 일반적으로 아미노 작용기와 같은 질소 작용기를 가역적으로 보호할 수 있는 임의의 기를 포함한다. 적합한 질소 보호기는 펩티드 화학에서 통상적으로 사용되며, 예를 들어 표준 참고 문헌, 예컨대 문헌[J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, Wiley, New York 2007; "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, 및 "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]의 관련 장에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "염기"는 무기 염기(예: K2CO3, tBuOK, Cs2CO3, K3PO4, NaOH) 또는 유기 염기(예: DBU, TMG, NEt3)를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드로클로라이드 염" 또는 "하이드로클로라이드"는 염산과 관심 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 III의 화합물)의 반응으로부터 제조된 염을 지칭한다. 명시적으로 언급되지 않는 한, 이 용어의 사용은 특정 화학양론을 암시하는 것이 아니며, 용매화되지 않은 형태와 용매화된 형태(예를 들어, 수화물)를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물(이의 약학적으로 허용가능한 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자, 예를 들어 관심 화합물(예: 브라나플람)의 하이드로클로라이드 염과 화학양론적 양의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자(예를 들어, 물)의 분자 착물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착물을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "결정화"는 용해된 물질이 과포화로 인해 용액으로부터 이질적 고체 표면에 침전되는 임의의 과정을 포함하는 넓은 의미로 사용되며, 따라서 반응성 결정화, 반용매 결정화, 및 냉각 결정화를 포함한다. 일 구현예에서, 이는 재결정화를 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 브로모, 클로로, 플루오로, 또는 요오도, 특히 클로로 또는 요오도를 지칭한다.
본원에 기재된 구현예 또는 청구범위의 방법 중 어느 하나에 사용된 바와 같은 "화학식[예: VI]의 화합물 또는 이의 염이 제조된다"라는 표현은 표시된 바와 같이 해당 방법이 화학식[예: VI]의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계(들)를 추가로 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
일반 공정 조건
다음은 당업자의 지식에 따라, 상기 및 하기에 언급된 모든 공정에 일반적으로 적용되지만, 상기 또는 하기에 구체적으로 언급된 반응 조건이 바람직하다.
상기 언급된 모든 공정 단계는 달리 명시되지 않는 한, 당업계에 알려진 표준 반응 조건하에, 바람직하게는 구체적으로 언급된 조건하에, 용매 또는 희석제, 바람직하게는 사용된 시약에 대해 불활성이고 이들을 용해시키는 용매 또는 희석제의 부재 또는 통상적으로는 존재하에, 촉매, 축합제 또는 중화제(예를 들어, 반응 및/또는 반응물의 특성에 따라, 예를 들어 H+ 형태의 양이온 교환기와 같은 이온 교환기)의 부재 또는 존재하에, 낮은 온도, 정상 온도, 또는 높은 온도에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도, 예를 들어, -80 내지 60℃, 실온, -20 내지 40℃, 또는 환류 온도에서, 대기압하에, 또는 적절한 경우 압력하의 및/또는 불활성 분위기, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기하의 폐쇄된 용기에서 수행될 수 있다.
임의의 특정 반응에 적합한 용매가 선택될 수 있는 용매는 구체적으로 언급된 것들, 또는 공정의 설명에 달리 명시되지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 환형 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 환형, 선형, 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한 예를 들어 크로마토그래피 또는 분할에 의한 후처리에 사용될 수 있다. 필요하거나 바람직한 경우, 무수 또는 절대 용매가 사용될 수 있다.
필요한 경우, 특히 목적 화합물 또는 중간체를 단리하기 위해, 반응 혼합물의 후처리는 예를 들어 추출, 중화, 결정화, 크로마토그래피, 증발, 건조, 여과, 원심분리 등을 포함하는(이에 한정되지 않음) 군으로부터 선택되는 통상적인 절차 및 단계를 따른다.
본 발명은 또한 공정의 임의의 단계에서 중간체로서 얻을 수 있는 화합물이 출발 물질로 사용되고 나머지 공정 단계가 수행되는 공정 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건하에 형성되거나 유도체 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염 형태로 사용되는 공정 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 얻을 수 있는 화합물이 공정 조건하에 생성되고 추가로 인시튜 처리되는 공정 형태에 관한 것이다. 본 발명의 공정에서, 기재된 화합물을 생성하는 출발 물질을 사용하는 것이 바람직하다. 실시예에 언급된 것과 동일하거나 유사한 반응 조건이 특히 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "유리 형태" 또는 "유리 형태들"은 각각의 화합물, 예를 들어 본원에 명시된 화합물[예: 화합물 I]의 염기 유리 형태 또는 산 유리 형태와 같은 비-염 형태의 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "염" 또는 "염 형태"는 각각의 화합물, 예를 들어 본원에 명시된 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. 일 구현예에서, "염"은 특히 "약학적으로 허용가능한 염"을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 일반적으로는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 본원에 명시된 바와 같은 화합물은 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
산 부가염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설포살리실산 등을 포함한다.
염기 부가염은 무기 염기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어 암모늄염 및 주기율표의 I 내지 XII열의 금속을 포함한다. 특정 구현예에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 라이신, 메글루민, 피페라진, 및 트로메타민을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 화합물의 유리산 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기(예컨대, Na, Ca, Mg, 또는 K 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)와 반응시켜 제조되거나, 화합물의 유리 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 이러한 반응은 일반적으로 물이나 유기 용매에서 또는 이 둘의 혼합물에서 수행된다. 일반적으로, 가능한 경우 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질을 사용하는 것이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은 예를 들어 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", 22nd edition, Mack Publishing Company (2013); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, 2011, 2nd edition)]에서 확인할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하는 역할을 하는 한편, 반응 단계, 중간체, 및/또는 유리 염기 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서의 생성물의 제조 공정의 바람직한 구현예를 나타낸다.
약어:
δ 화학적 이동
br 넓음
tBuOK 칼륨 tert-부톡사이드
CyDPEPhos 비스(디시클로헥실포스피노페닐) 에테르
d 이중선
dd 이중선의 이중선
DMSO-d 6 중수소화 디메틸설폭사이드
equiv 당량
g 그램
hr = h 시간
HCl 염산
1HNMR 양성자 핵자기 공명
H2O 물
MS 질량분광법
Hz 헤르츠
J 결합 상수
Kg = kg 킬로그램
L 리터
m 다중선
MCC 미정질 셀룰로스
mg 밀리그램
ml 밀리리터
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
mol 몰
M 몰농도/몰
MS 질량분석법
NMR 핵자기 공명
Quadrasil-MP 쿼드라실 머캅토프로필
s 단일선
t 삼중선
Tf 트리플레이트
tt 삼중선의 삼중선
Ts 토실레이트/토실
vol. 출발 물질의 중량(mg)에 대한 용매의 부피(mL) 비
W 출발 물질의 중량(g)에 대한 용매의 중량(g) 비
wt% 백분율 중량
DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4. 0]운데크-7-엔
TMG 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
실험
NMR 스펙트럼은 1H의 경우 400 MHz, 13C의 경우 100 MHz로 작동하는 Bruker Avance III 400 MHz 분광계에서 얻었다. 화학적 이동(δ)은 1H-NMR 스펙트럼의 경우 테트라메틸실란 신호(0 ppm) 또는 잔류 프로티오-용매(DMSO의 경우 2.50 ppm)에 대해 상대적인 ppm 단위로 보고되고, 13C-NMR 스펙트럼의 경우 용매 공명(DMSO의 경우 39.5 ppm)에 대해 상대적인 ppm 단위로 보고된다. 고해상도 질량 스펙트럼(전기분무 이온화, ESI-TOF)은 Waters Xevo G2-XS QTof 질량분석기에서 수행하였다.
실시예 1:
4-(6-클로로피리다진-3-일)벤젠-1,3-디올의 합성
Figure pct00136
글라스 라이닝된 10 L 반응기에 설포란(240.0 g)을 첨가한 후, AlCl3(69.8 g, 523.6 mmol, 1.30 당량)를 3회에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 85 ± 5℃까지 가열하여 고체 물질을 용해시키고 45 ± 5℃까지 냉각한 후, 3,6-디클로로피리다진(60.0 g, 402.7 mmol, 1.0 당량) 및 벤젠-1,3-디올(53.2 g, 483.3 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 75 ± 10℃까지 가열한 다음, 93 ± 3℃까지 가열하고 추가로 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 50 ± 5℃까지 냉각하고, 아세토니트릴(240.0 g)을 첨가하였다. 용액을 25 ± 5℃까지 추가로 냉각하고 적하 깔때기로 옮겼다. 아세토니트릴(240.0 g) 및 물(480.0 g)이 들어있는 글라스 라이닝된 새로운 10 L 반응기에, 적하 깔때기로부터 반응 혼합물을 적가하였고, 고체가 침전되었다. 첨가 완료시, 현탁액을 80 ± 5℃까지 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 용액을 1시간에 걸쳐 63 ± 3℃까지 냉각하고, 이 온도에서 1시간 동안 숙성시켰고, 생성물은 2상 용액으로부터 결정화되었다. 현탁액을 5시간에 걸쳐 0 ± 5℃까지 냉각하고, 이 온도에서 2시간 동안 숙성시켰다. 이어서 고체 생성물을 여과로 수집하고, 완전 진공 오븐(80℃)에서 16시간에 걸쳐 건조시켜 표제 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO6) δ 12.05 (br, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H);
MS: [M+H+] C10H8ClN2O2에 대한 m/e 계산치: 223.0, 실측치 223.0.
실시예 2:
4-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}벤젠-1,3-디올의 합성
Figure pct00137
글라스 라이닝된 1 L 반응 용기에 4-(6-클로로피리다진-3-일)벤젠-1,3-디올(50.0 g, 224.6 mmol, 1.0 당량), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-올(70.6 g, 449.2 mmol, 2.0 당량), 및 DMSO(300.0 g)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 40 ± 5℃까지 가열하였다. 혼합물에 tBuONa(107.9 g, 1122.9 mmol, 5.0 당량)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 65 ± 5℃까지 가열하여 짙은 적색 용액이 되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 용액을 45 ± 5℃까지 냉각하고, 물(900.0 g)로 ??칭하였다. 용액을 65 ± 5℃까지 가온시키고, 이 온도에서 31% HCl 수용액(132.1 g, 1122.9 mmol, 5.0 당량)을 적가하였고, 고체가 천천히 침전되었다. 현탁액을 5시간에 걸쳐 20 ± 5℃까지 냉각하고, 이 온도에서 2시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 완전 진공 오븐(80℃)에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 회색빛 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/MeOD-d4) δ 8.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.58 (tt, J = 11.3 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.11 (s, 6H);
MS: [M+H+] C19H26N3O3에 대한 m/e 계산치: 344.2, 실측치 344.2.
실시예 3:
3-하이드록시-4-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페닐 4-메틸벤젠-1-설포네이트-염화수소의 합성(1/1)
Figure pct00138
0.5 L 글라스 라이닝된 반응기에 4-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}벤젠-1,3-디올(15 g, 96.05 wt%, 42.0 mmol, 1 당량), K3PO4(44.5 g, 209.8 mmol, 5.0 당량), 및 TsCl(9.6 g, 50.3 mmol, 1.2 당량)을 첨가한 후, 아세토니트릴(120 g, 8.0 W)을 첨가하였다. 비균질 혼합물을 80 ± 3℃까지 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 비균질 혼합물을 60 ± 5℃까지 냉각한 후, 희석된 HCl 용액(54.3 g, 물(360 g) 중의 31% HCl, 461.5 mmol, 11 당량)을 2시간에 걸쳐 첨가하였고, 용액으로부터 생성물이 침전하였다. 첨가 완료시, 현탁액을 25℃까지 냉각하고, 미정제 생성물을 진공 여과를 통해 수집하였다. 필터 케이크를 60 g의 물과 60 g의 에탄올로 순차적으로 헹구었다. 필터 케이크를 80℃의 완전 진공 오븐에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 회색빛 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6/MeOD-d4) δ 9.19 (br, d, J = 11.8 Hz, 1H), 8.42 (br, d, J = 11.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (br, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.414 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.69 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.3 (m, 2H), 1.80 (br, t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 8.6 Hz, 12H);
MS: [M+H+] C26H32N3O5S에 대한 m/e 계산치: 534.2 (유리 염기 + H+ = 498.2), 실측치 498.2.
실시예 4:
1-(옥산-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸의 합성
Figure pct00139
400 mL 이중재킷 글라스 반응기에, 테트라하이드로푸란(40 g)에 용해된 3,4-디하이드로-2H-피란(10.0 g, 115.5 mmol, 1.13 당량)을 첨가하였고, 메탄설폰산(0.05 g, 0.51 mmol, 0.005 당량)을 첨가하고, 용액을 20분 내에 40℃까지 가열한다. 테트라하이드로푸란(20 g)에 용해된 4-요오도-1H-피라졸(20.0 g, 1.0 당량)의 용액을 60분에 걸쳐 첨가하고, 용액을 2.5시간 동안 숙성시켜 4-요오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로의 반응을 완료한다. 이후 용액을 20℃까지 냉각하고, 테트라하이드로푸란(40 g)으로 희석하고 용액을 -40℃(± 5℃)까지 냉각한다. 테트라하이드로푸란 중 이소프로필 마그네슘클로라이드의 2.0M 용액(53.8 g, 110.4 mmol, 1.08 당량)을 1~2시간 내에 첨가하고, 생성된 현탁액을 추가로 30분 동안 교반한다. -40℃(± 5℃)에서 혼합물에 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(20.0 g, 122.8 mmol, 1.2 당량)을 1.5시간 내에 첨가하고, 생성된 혼합물을 그 온도에서 추가로 4시간 동안 교반하여 반응을 완료한다. 테트라하이드로푸란(7.06 g)에 용해된 아세트산(7.06 g, 117.6 mmol, 1.15 당량)을 -40℃(± 5℃)에서 30분 내에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃까지 가열한다. 이 용액을 n-헵탄(72 g)과 5% 염화나트륨 수용액(72 g)의 2상 혼합물에 30분 내에 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한다. 상 분리 후, 또 다른 부분의 5% 염화나트륨 수용액(72 g)으로 유기상을 추출한다. 70~80 g의 잔류물이 남을 때까지 유기상을 진공 농축한다. 또 다른 두 부분의 n-헵탄(2x80 g)을 첨가하고, 70 g의 잔류물이 남을 때까지 증류를 2회 반복한다. 이 잔류물에 n-헵탄(38 g)을 첨가하고, 용액을 50℃까지 가열한다. 용액을 30분 내에 35℃까지 냉각하고, 1-(옥산-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(57 mg, 0.2 mmol, 0.002 당량)로 시딩하고(하기의 제조), 35℃에서 3시간 동안 교반한다. 현탁액을 7시간 내에 -15℃까지 냉각하고, 그 온도에서 추가로 7시간 동안 교반한다. 이후 고체를 여과로 수집하였다. 용해도가 높기 때문에 필터 케이크를 헹구지 않았다. 필터 케이크를 40℃의 완전 진공 오븐에서 16시간 동안 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.42 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (br dd, J=11.1, 1.4 Hz, 1H), 3.57-3.64 (m, 1H), 2.09 (br d, J=1.3 Hz, 1H), 1.83-1.95 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 1H), 1.48-1.55 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 12H);
MS: [M+H+] C14H23BN2O3에 대한 m/e 계산치: 279.2, 실측치 279.2.
시드 현탁액의 제조:
1-(옥산-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(57 mg, 0.2 mmol)을 20℃에서 1 mL 플라스크 내의 n-헵탄(0.3 mL)에 현탁시켰다. 온도를 일정하게 유지하기 위해 얼음으로 냉각하며 20℃의 수조에서 1분 동안 초음파 처리하였다. 이 현탁액을 상기 프로토콜에서 시딩에 사용하였다.
실시예 5:
5-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀의 합성
Figure pct00140
임펠러 교반기를 구비한 0.5 L 글라스 라이닝된 반응기에 3-하이드록시-4-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페닐 4-메틸벤젠-1-설포네이트-염화수소(12.85 g, 24.1 mmol, 1 당량), K3PO4(15.32 g, 28.9 mmol, 3.0 당량), 및 1-(옥산-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(8.03 g, 28.9 mmol, 1.2 당량)을 첨가한 후, 시클로펜틸 메틸 에테르(103 mL, 8 vol.) 및 H2O(26 mL, 2 vol.)를 첨가하였다. 비균질 혼합물을 83 ± 5℃까지 가온시키고 1시간 동안 N2하에 격렬히 교반하였다. 이 투명한 용액에 [Pd(C3H5)Cl]2(0.176 g, 0.48 mmol, 0.02 당량) 및 CyDPEPhos(0.677 g, 1.20 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 반응물을 83 ± 5℃에서 16시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 40 ± 5℃까지 냉각한 후, EtOAc(130 mL, 10 vol.) 및 H2O(130 mL, 10 vol.)를 첨가하였다. 혼합물을 40 ± 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 0.5시간 동안 정치시킨 후, 상분리하였다. 유기층을 MCC 패드에 통과시키고, 45 g의 잔류물이 남을 때까지 여과액을 진공 증류하였다. 잔류물을 60 ± 5℃까지 가온시키고, n-헵탄(240 mL)을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 2시간에 걸쳐 20 ± 5℃까지 냉각하고, 2시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과로 수집하고 0℃의 10 mL EtOH로 헹구었다. 케이크를 0.5 L 반응기(사전 세척됨)로 다시 옮기고, Quadrasil-MP(4 g) 및 톨루엔(350 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃까지 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. 현탁액을 40 ± 5℃까지 냉각하였다. Quadrasil-MP를 여과로 제거하였다. 50 g의 잔류물이 남을 때까지 여과액을 진공 증류하였다. 잔류물을 95 ± 5℃까지 가온시켜 투명한 용액을 얻었다. 이 용액에 n-헵탄(50 mL)을 1시간에 걸쳐 첨가한 후, 85 ± 5℃까지 냉각하고, 1시간 동안 숙성시키는 동안 생성물이 용액으로부터 결정화되었다. 현탁액에 n-헵탄(103 mL)을 2시간에 걸쳐 적가한 후, 85 ± 5℃에서 1시간 동안 숙성시켰다. 현탁액을 4시간에 걸쳐 60 ± 5℃까지 냉각하고, 1시간 동안 숙성시킨 후, 현탁액을 2시간에 걸쳐 10 ± 5℃까지 냉각하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 케이크를 0℃의 10 mL EtOH로 헹구고, 60℃의 완전 진공 오븐에서 16시간 동안 건조시켜 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (br, s, 1H), 8.44 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 5.65 (tt, J = 11.1 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 3.96 (br, d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 4.0, 8.2 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.70 (br, m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.27 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.11 (s, 6H);
MS: [M+H+] C27H35N5O3에 대한 m/e 계산치: 478.3, 실측치 478.3.
실시예 6:
5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀의 합성
Figure pct00141
10 L 글라스 라이닝된 반응기에 5-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀(318 g, 665.8 mmol, 1 당량) 및 메탄올(3.8 kg)을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이 용액에 31% HCl 수용액(852 g, 12 mol, 18 당량)을 첨가한 후, 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 용액에 H2O(3.0 kg)를 첨가한 후, 온도를 35℃ 미만으로 유지하면서 NaOH(2.0 L H2O 중 133.2 g NaOH)의 용액을 천천히 첨가하였다. 이어서 혼합물을 1시간에 걸쳐 15℃까지 냉각하고, 16시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 필터 케이크를 H2O(2.0 L) 및 MeOH-H2O(600 g, 1:1, w/w)로 순차적으로 헹구었다. 이어서 습윤 케이크를 70℃의 완전 진공 오븐에서 8시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (br, s, 1H), 13.04 (br, s, 1H), 8.45 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.14 (br, s, 2H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 5.67 (tt, J = 11.0 Hz, 1H), 2.17 (br, d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.44 (br, s, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.23 (s, 6H);
MS: [M+H+] C22H28N5O2에 대한 m/e 계산치: 394.2, 실측치 394.2.
실시예 7:
5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀-하이드로클로라이드의 합성
250 mL 이중재킷 반응기에 5.1 g의 5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀, 100 g의 nPrOH, 및 100 g의 탈이온수를 첨가하였다. 혼합물을 200 rpm으로 교반하고,30℃까지 가열하였다. 37% HCl 수용액(1.4 g)을 적가하고, 혼합물을 0.5℃/분으로 85℃까지 가열하였고, 투명한 용액이 관찰되었다. 이 용액을 1℃/분으로 60℃까지 냉각하고, 이 시점에 시드 슬러리를 첨가하였다(하기의 제조 참조). 현탁액을 이 온도에서 1시간 동안 숙성시키고, 0.1℃/분으로 -10℃까지 냉각하고, 이 온도에서 1시간 동안 숙성시키고, 여과하였다. 케이크를 nPrOH와 탈이온수(각각 45 g 및 5 g)의 혼합물로 세척하였다. 단리된 고체를 일정 중량이 될 때까지 30℃에서 진공(40 mbar)하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
시드 현탁액의 제조:
5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀(521 mg, 1.32 mmol)을 50 mL 4구 플라스크에서 메탄올 및 물(8 mL 및 0.2 mL)에 현탁시키고, 60℃까지 가열하였다. 현탁액에 HCl 37%(136 mg, 1.31 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 5분 동안 교반하고, 30분에 걸쳐 실온까지 냉각하였다(결정화는 약 40℃에서 자발적으로 일어남, 진한 회색 현탁액). 현탁액을 실온에서 밤새(16시간) 교반하고, 글라스 필터를 통해 여과하고, 메탄올(1 mL)로 세척하였다. 생성된 필터 케이크를 건조 오븐에서 실온으로 2일 동안에, 이어 50℃로 16시간 동안 진공 건조시켜 목적하는 표제 형태를 수득하였다. 이 고체로부터 44 mg을 취하여 물에 현탁시키고 상기 프로토콜에서 시딩에 사용하였다.
XRPD 패턴
이 실시예 7의 방법에 따라 제조된 브라나플람 하이드로클로라이드 일수화물(변형 HB)의 XRPD 패턴은 도 1a에 도시되어 있다(이전에 WO2014/028459의 실시예 44에서 설명됨).
측정은 1.5418Å 파장 λ(CuKα λ=1.5418Å)의 구리 X선 소스를 사용하여 Bragg-Brentano 형상의 X선 분말 회절계로 약 22℃의 온도에서 수행되었다.
XRPD 패턴의 요약:
이 결정질 형태는 4.5, 13.8, 및 16.6, ±0.2 각각의 회절각 2 세타(2θ)에서 적어도 다음과 같은 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하며; 바람직하게는 4.5, 11.2, 13.8, 16.6, 및 21.9, ±0.2 각각의 회절각 2 세타(2θ)에서 적어도 다음과 같은 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하며; 더 바람직하게는 4.5, 11.2, 13.8, 14.9, 16.6, 21.9, 및 28.5, ±0.2 각각의 회절각 2 세타(2θ)에서 적어도 다음과 같은 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀 하이드로클로라이드 일수화물의 의 결정질 형태 HB, 다른 이름으로 5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀 모노하이드로클로라이드 일수화물의 HB(즉, 브라나플람 하이드로클로라이드 물 1:1:1의 형태 HB)는 도 1a에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
결정 구조
이 실시예 7의 방법에 따라 제조된 브라나플람 하이드로클로라이드 일수화물(변형 HB)의 결정 구조(도 1b)는 적합한 크기와 품질의 단결정을 사용하여 결정되었다. Mo Kα 방사선을 구비한 회절계를 사용하였다. 데이터 처리를 위한 실험 파라미터 및 관련 정보는 다음과 같다:
Figure pct00142
실시예 8:
5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀-하이드로클로라이드의 대안적 합성
400 mL 이중재킷 글라스 반응기에 5-[1-(옥산-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀(15 g, 31.4 mmol, 1 당량) 및 에탄올(296 g)을 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액에 37% HCl 수용액(5.57 g, 56.5 mol, 1.8 당량)을 첨가하였다. HCl 첨가 중에, 투명한 황색 용액이 형성된다. 20~23℃에서 15분 후, 용액을 30분 내에 40℃까지 가열한 다음, 40℃에서 20시간 동안 교반한다. 이 기간 동안 현탁액이 형성된다. 현탁액을 2시간 내에 14℃까지 냉각하고 14℃에서 추가로 3시간 동안 교반한다. 고체를 여과로 수집하고, 필터 케이크를 에탄올(총 296 g)로 3회에 걸쳐 헹구었다. 습윤 케이크를 40℃의 오븐에서 16시간 동안 5 mbar에서 건조시켜 황색 고체를 얻었다. 250 mL 이중재킷 반응기에 5.5 g의 이 고체, 100 g의 n-프로판올, 및 100 g의 탈이온수를 첨가하였다. 혼합물을 200 rpm으로 교반하고, 1.0℃/분으로 85℃까지 가열하였고, 투명한 용액이 관찰되었다. 이 용액을 1℃/분으로 60℃까지 냉각하고, 이 시점에 500 mg의 물에 현탁된 40 mg의 시드(상기 실시예 7에 기재된 바와 같은 시드 현탁액의 제조)를 첨가하였다. 현탁액을 이 온도에서 1시간 동안 숙성시키고, 0.1℃/분으로 -10℃까지 냉각하고, 이 온도에서 1시간 동안 숙성시키고, 여과하였다. 케이크를 n-프로판올과 탈이온수(각각 16 g 및 2 g)의 혼합물로 세척하였다. 단리된 고체를 일정 중량이 될 때까지 30℃에서 진공(20 mbar)하에 건조시켜 표제 화합물을 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 5.70 (tt, J = 10.6, 4.2 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 13.2, 4.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 12H); 본원의 상기 실시예 7에 기재된 바와 같은 XRPD 패턴[즉, 브라나플람 하이드로클로라이드 일수화물(변형 HB)].

Claims (28)

  1. 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    [화학식 VI]
    Figure pct00143

    화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을
    [화학식 VIII]
    Figure pct00144

    (식에서,
    X1은 할로임)
    화학식 VII의 화합물 또는 이의 염과
    [화학식 VII]
    Figure pct00145

    친핵성 방향족 치환(SNAr) 반응 조건하에 반응시켜
    화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 화학식 V의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    [화학식 V]
    Figure pct00146

    (식에서, R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
    화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을
    [화학식 VI]
    Figure pct00147

    하이드록실 활성화 반응 조건하에 반응시켜
    화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  3. 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    [화학식 III]
    Figure pct00148

    (식에서, P1은 질소 보호기임)
    화학식 V의 화합물 또는 이의 염을
    [화학식 V]
    Figure pct00149

    (식에서, R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
    화학식 IV의 화합물과
    [화학식 IV]
    Figure pct00150

    (식에서,
    P1은 질소 보호기이고,
    R3은 H 또는 C1-4알킬이고,
    R4는 H 또는 C1-4알킬이거나,
    R3 및 R4는 함께
    Figure pct00151
    기를 형성하고, 여기서 *는 붕소 원자에 부착된 산소 원자 각각에 대한 부착점을 나타냄)
    Suzuki 커플링 반응 조건하에 반응시켜
    화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    i) 화학식 XI의 화합물 또는 이의 염을
    [화학식 XI]
    Figure pct00152

    (식에서, X는 할로겐(예를 들어, 요오도)임)
    질소 보호 조건하에 반응시켜 화학식 XII의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계
    [화학식 XII]
    Figure pct00153

    (식에서, X는 할로겐(예를 들어, 요오도)이고,
    P1은 질소 보호기임);
    ii) 화학식 XII의 화합물 또는 이의 염을
    화학식 XIII의 화합물과
    [화학식 XIII]
    Figure pct00154

    (식에서,
    R3은 H 또는 C1-4알킬이고,
    R4는 H 또는 C1-4알킬이고,
    R5는 C1-4알킬이거나,
    R3 및 R4는 함께
    Figure pct00155
    기를 형성하고, 여기서 *는 붕소 원자에 부착된 산소 원자 각각에 대한 부착점을 나타냄)
    Grignard 반응 조건하에 반응시켜
    화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계
    를 포함하는 방법에 따라 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법.
  5. 화학식 V의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    [화학식 V]
    Figure pct00156

    (식에서, R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
    i) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을
    [화학식 VI]
    Figure pct00157

    제1항의 방법에 따라 제조하는 단계; 및
    ii) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제2항에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  6. 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    [화학식 III]
    Figure pct00158

    (식에서, P1은 질소 보호기임)
    i) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을
    [화학식 V]
    Figure pct00159

    (식에서, R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
    화학식 VI의 화합물 또는 이의 염으로부터
    [화학식 VI]
    Figure pct00160

    제2항의 방법에 따라 제조하는 단계; 및
    ii) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제3항 또는 제4항에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  7. 제6항에 따른 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    [화학식 III]
    Figure pct00161

    (식에서, P1은 질소 보호기임)
    화학식 VI의 화합물 또는 이의 염은 제1항의 방법에 따라 제조되는, 방법.
  8. 화학식 V의 화합물 또는 이의 염
    [화학식 V]
    Figure pct00162

    (식에서, R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임).
  9. 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염
    [화학식 VI]
    Figure pct00163
    .
  10. 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    [화학식 VIII]
    Figure pct00164

    (식에서,
    X1은 할로임)
    화학식 X의 화합물 또는 이의 염을
    [화학식 X]
    Figure pct00165

    (식에서,
    X1은 할로이고,
    X2는 할로임)
    화학식 IX의 화합물 또는 이의 염과
    [화학식 IX]
    Figure pct00166

    Friedel-Crafts 반응 조건하에 반응시켜
    화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  11. 화학식 III의 화합물 또는 이의 염
    [화학식 III]
    Figure pct00167

    (식에서, P1은 질소 보호기임), 예컨대 화학식 III-1의 화합물 또는 이의 염
    [화학식 III-1]
    Figure pct00168
    .
  12. 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염
    [화학식 VIII]
    Figure pct00169

    (식에서,
    X1은 할로(예를 들어, Cl)임).
  13. 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    [화학식 VI]
    Figure pct00170

    i) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을
    [화학식 VIII]
    Figure pct00171

    (식에서,
    X1은 할로임)
    제10항에 따라 제조하는 단계; 및
    ii) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제1항에 따라 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  14. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    [화학식 I]
    Figure pct00172

    화학식 III의 화합물 또는 이의 염을
    [화학식 III]
    Figure pct00173

    (식에서,
    P1은 질소 보호기임)
    질소 탈보호 조건하에 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    [화학식 I]
    Figure pct00174

    i) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을
    [화학식 V]
    Figure pct00175

    (식에서,
    R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
    제3항 또는 제4항에 따라 반응시켜
    화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계
    [화학식 III]
    Figure pct00176

    (식에서,
    P1은 질소 보호기임); 및
    ii) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제14항에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  16. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    [화학식 I]
    Figure pct00177

    i) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제2항에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
    ii) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제3항 또는 제4항에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
    iii) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제14항에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 화학식 V의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    [화학식 V]
    Figure pct00178

    (식에서, R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
    i) 화학식 X의 화합물 또는 이의 염을 제10항에 따라 반응시켜 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
    ii) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제1항에 따라 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
    iii) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제2항에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    [화학식 I]
    Figure pct00179

    i) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제2항에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
    ii) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제3항 또는 제4항에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
    iii) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제14항에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    [화학식 III]
    Figure pct00180

    (식에서,
    P1은 질소 보호기임)
    i) 화학식 X의 화합물 또는 이의 염을 제10항에 따라 반응시켜 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
    ii) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제1항에 따라 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
    iii) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제2항에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
    iv) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제3항 또는 제4항에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  20. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    [화학식 I]
    Figure pct00181

    i) 화학식 X의 화합물 또는 이의 염을 제10항에 따라 반응시켜 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
    ii) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제1항에 따라 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
    iii) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제2항에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
    iv) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제3항 또는 제4항에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
    v) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제14항에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
    [화학식 I]
    Figure pct00182

    i) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제1항에 따라 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
    ii) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제2항에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
    iii) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제3항 또는 제4항에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
    iv) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제14항에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)을 제조하는 방법으로서,
    [화학식 I]
    Figure pct00183

    화학식 III의 화합물 또는 이의 염을
    [화학식 III]
    Figure pct00184

    (식에서,
    P1은 질소 보호기임)
    질소 탈보호 조건하에(예를 들어, HCl과 함께) 반응시켜 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)[예를 들어, 5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀 모노하이드로클로라이드 일수화물]을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  23. 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)을 제조하는 방법으로서,
    [화학식 I]
    Figure pct00185

    i) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을
    [화학식 V]
    Figure pct00186

    (식에서,
    R1은 -OR2이고, R2는 하이드록실 활성화기(예를 들어, Ts)임)
    제3항 또는 제4항에 따라 반응시켜
    화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계
    [화학식 III]
    Figure pct00187

    (식에서,
    P1은 질소 보호기임); 및
    ii) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제22항에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)[예를 들어, 5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀 모노하이드로클로라이드 일수화물]을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)을 제조하는 방법으로서,
    [화학식 I]
    Figure pct00188

    i) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제2항에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
    ii) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제3항 또는 제4항에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
    iii) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제22항에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)[예를 들어, 5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀 모노하이드로클로라이드 일수화물]을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)을 제조하는 방법으로서,
    [화학식 I]
    Figure pct00189

    i) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제2항에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
    ii) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제3항 또는 제4항에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
    iii) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제22항에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)[예를 들어, 5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀 모노하이드로클로라이드 일수화물]을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  26. 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)을 제조하는 방법으로서,
    [화학식 I]
    Figure pct00190

    i) 화학식 X의 화합물 또는 이의 염을 제10항에 따라 반응시켜 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
    ii) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제1항에 따라 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
    iii) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제2항에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
    iv) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제3항 또는 제4항에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
    v) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제22항에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)[예를 들어, 5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀 모노하이드로클로라이드 일수화물]을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  27. 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)을 제조하는 방법으로서,
    [화학식 I]
    Figure pct00191

    i) 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염을 제1항에 따라 반응시켜 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
    ii) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염을 제2항에 따라 반응시켜 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계;
    iii) 화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 제3항 또는 제4항에 따라 반응시켜 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
    iv) 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제22항에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)[예를 들어, 5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]피리다진-3-일}페놀 모노하이드로클로라이드 일수화물]을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  28. 화학식 IV의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 IV]
    Figure pct00192

    (식에서,
    P1은 질소 보호기이고,
    R3은 H 또는 C1-4알킬이고,
    R4는 H 또는 C1-4알킬이거나,
    R3 및 R4는 함께
    Figure pct00193
    기를 형성하고, 여기서 *는 붕소 원자에 부착된 산소 원자 각각에 대한 부착점을 나타냄)
    i) 화학식 XI의 화합물 또는 이의 염을
    [화학식 XI]
    Figure pct00194

    (식에서, X는 할로겐(예를 들어, 요오도)임)
    질소 보호 조건하에 반응시켜 화학식 XII의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계
    [화학식 XII]
    Figure pct00195

    (식에서, X는 할로겐(예를 들어, 요오도)이고,
    P1은 질소 보호기임);
    ii) 화학식 XII의 화합물 또는 이의 염을
    화학식 XIII의 화합물과
    [화학식 XIII]
    Figure pct00196

    (식에서,
    R3은 H 또는 C1-4알킬이고,
    R4는 H 또는 C1-4알킬이고,
    R5는 C1-4알킬이거나,
    R3 및 R4는 함께
    Figure pct00197
    기를 형성하고, 여기서 *는 붕소 원자에 부착된 산소 원자 각각에 대한 부착점을 나타냄)
    Grignard 반응 조건하에 반응시켜
    화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
KR1020237001701A 2020-06-25 2021-06-24 1,4-이치환 피리다진 화합물의 제조 공정 KR20230027177A (ko)

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