CN115916757A - 1，4-二取代的哒嗪化合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备1，4‑二取代的哒嗪化合物，例如5‑(1H‑吡唑‑4‑基)‑2‑(6‑((2，2，6，6‑四甲基哌啶‑4‑基)氧基)哒嗪‑3‑基)苯酚的一种新颖方法、一个或多个新颖方法步骤和一个或多个新颖中间体。

Description

1，4-二取代的哒嗪化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及用于制备1，4-二取代的哒嗪化合物，例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯酚的一种新颖方法、一个或多个新颖方法步骤和一个或多个新颖中间体。
背景技术
本发明涉及用于制备1，4-二取代的哒嗪化合物，例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯酚[即本文中具有式(I)的化合物，又称为布雷那兰(branaplam)]的方法。
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯酚是用于例如治疗SMA(脊髓性肌萎缩)的SMN(运动神经元存活)调节剂，并且其具有结构(I)：
Figure BDA0003966908600000011
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯酚描述于WO 2014/028459，特别是其中的实例17-13。
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯酚的合成(如WO 2014/028459中所述)总结于下文的方案1中。这种合成利用连续铃木(Suzuki)交叉偶联以形成中间体4a和(IIIa)。使用具有式3aa的受保护的苯酚(-OMe)硼类物需要后期的脱保护步骤，这对于大规模生产具有挑战性。
Figure BDA0003966908600000021
方案1
为了避免后期脱甲基化(即脱保护)步骤，开发了替代合成。替代方法是使用5-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(本文称化合物3a)，并且其公开于J.Med.Chem.[药物化学杂志]2018，61，11021-11036中。这种替代合成方法具有产生源自多卤化苯酚中间体3b(即化合物3a的前体)二噁英杂质的潜在内在风险(″Health AssessmentDocument for Polychlorinated Dibenzo-p-dioxins[多氯化的二苯并-对-二噁英健康评估文件]″；美国国家环境保护局(U.S.Environmental Protection Agency).美国政府印刷局(U.S.Government Printing Office)：华盛顿特区(Washington，DC)，1985；EPA 600/8-84-014F；″Estimating Exposure to Dioxin-Like Compounds，Vol.I：Executive Summary[评估对二噁英类化合物的暴露，第I卷：执行摘要]″，外部审查草案；Office of Healthand Environmental Assessment(卫生与环境评估办公室)Office of Research andDevelopment(研究与发展办公室).美国政府印刷局：华盛顿特区，1994年6月；EPA/600/6-88/005Ca；″Estimating Exposure to Dioxin-Like Compounds，Vol.II：Properties，Sources，Occurrence and Background Exposures[评估对二噁英类化合物的暴露，第II卷：特性、来源、发生和背景暴露]″；外部审查草案；Office of Health and EnvironmentalAssessment(卫生与环境评估办公室)，Office of Research and Development(研究与发展办公室).美国政府印刷局：华盛顿特区，1994年6月；EPA/60/W6-88/005Cb.)，以及将此类二噁英杂质带入最终产物的风险。
Figure BDA0003966908600000031
方案2
J.Org.Chem.[有机化学杂志]2018，83，2954-2958还描述了具有式(I)的化合物的替代合成，该合成避免使用苯酚中间体3b，而是使用了受保护的苯酚(-OMe)，其后期被脱保护并进一步保护为-OBn，从而使整个合成在经济上不太具有吸引力。
因此，需要开发针对具有式(I)的化合物的高效替代合成，避免使用多卤化的苯酚中间体3b以及使用具有挑战性(例如在大规模生产中)的脱保护步骤。
发明内容
本发明涉及用于制备1，4-二取代的哒嗪化合物，例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯酚的一种新颖方法、一个或多个新颖方法步骤和一个或多个新颖中间体，如本文方案3和第I至XI部分所述。
附图说明
图1A：布雷那兰盐酸盐一水合物(改性HB)的XRPD图
图1B：布雷那兰盐酸盐一水合物(改性HB)的晶体结构
具体实施方式
根据本发明的用于生产如本文所定义的1，4-二取代的哒嗪化合物(例如根据式(I)的化合物)或其盐的方法总结于方案3中。
Figure BDA0003966908600000041
方案3
具有式(III)的化合物或其盐可以转化为具有式(I)的化合物或其盐，例如具有式(II)的HCl盐，例如，如WO 2014/028459中所述，特别是如相关权利要求和实例中所述，将其通过引用并入本文。
在下文中，第II、III和IV部分本身是本发明的实施例。此外，上述(a)、(b)和(c)中的两个或更多个组合也是本发明的实施例。
第I部分：从具有式(X)的化合物制备具有式(VIII)的化合物
在弗里德尔-克拉夫茨(Friedel-Crafts)反应条件下制备具有式(VIII)的化合物或其盐，特别是其中X1是氯(例如在Journal of Organic Chemistry[有机化学杂志]1990，55(19)，5418-5420中)。
实施例1：一种用于制备具有式(VIII)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000051
其中
X1是卤代；
所述方法包括
使具有式(X)的化合物或其盐，
Figure BDA0003966908600000052
其中
X1是卤代；
X2是卤代；
与具有式(IX)的化合物或其盐反应，
Figure BDA0003966908600000053
所述反应在弗里德尔-克拉夫茨反应条件下进行
以提供具有式(VIII)的化合物或其盐。
实施例1.1：根据实施例1所述的用于制备具有式(VIII)的化合物或其盐的方法，其中对于具有式(X)和式(VII)的化合物或其各自的盐，X1是氯。
实施例1.2：根据实施例1所述的用于制备具有式(VIII)的化合物或其盐的方法，其中对于具有式(X)的化合物或其盐，X2是氯。
实施例1.3：根据实施例1.1所述的用于制备具有式(VIII)的化合物或其盐的方法，其中对于具有式(X)的化合物或其盐，X2是氯。
在实施例1、1.1、1.2和1.3中任一项中，典型地，在路易斯酸的存在下实现弗里德尔-克拉夫茨反应条件。路易斯酸选自例如由以下组成的组：AlBr3、AlCl3、GaCl3、FeCl3、SnCl5、ZrCl4、SnCl4、BCl3、BF3、SbCl3、Sc(OTf)3和Sm(OTf)3。
实施例1.4：根据实施例1、1.1、1.2和1.3中任一项所述的用于制备具有式(VIII)的化合物或其盐的方法，其中在AlCl3的存在下实现弗里德尔-克拉夫茨反应条件。
第II部分：从具有式(VIII)的化合物制备具有式(VI)的化合物：
实施例2：一种用于制备具有式(VI)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000061
所述方法包括
使具有式(VIII)的化合物或其盐，
Figure BDA0003966908600000062
其中
X1是卤代；
与具有式(VII)的化合物或其盐反应，
Figure BDA0003966908600000063
所述反应在亲核芳香族取代(SNAr)反应条件下进行，
以提供具有式(VI)的化合物或其盐。
典型地，在碱的存在下实现亲核芳香族取代(SNAr)反应条件。碱是例如有机碱或无机碱，其选自例如由以下组成的组：tBuONa、tBuOLi、tBuOK、K3PO4、K2CO3、四甲基胍、LDA和LHMDS，特别是tBuONa、tBuOLi、tBuOK、K3PO4和K2CO3，例如tBuONa、tBuOLi和tBuOK。
实施例2.1：根据实施例2所述的用于制备具有式(VI)的化合物或其盐的方法，其中对于具有式(VIII)的化合物或其盐，X1是氯。
实施例2.2：根据实施例2或2.1所述的用于制备具有式(VI)的化合物或其盐的方法，其中在tBuONa的存在下实现亲核芳香族取代(SNAr)反应条件。
实施例2.3：根据实施例2.1所述的用于制备具有式(VI)的化合物或其盐的方法，其中在tBuONa的存在下实现亲核芳香族取代(SNAr)反应条件。
第III部分：从具有式(VI)的化合物制备具有式(V)的化合物：
实施例3：一种用于制备具有式(V)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000071
其中R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)
所述方法包括
使具有式(VI)的化合物或其盐反应，
Figure BDA0003966908600000072
所述反应在羟基活化反应条件下进行，
以提供具有式(V)的化合物或其盐。
例如，-OR2是-OTf或-OTs，因此R2是例如Tf或Ts。
典型地，例如用Tf2O或TsCl实现羟基活化反应条件。例如，用氯二甲氧基三嗪、二甲氧基三嗪或吗啉氯化物进一步实现羟基活化反应条件。
在一个实施例中，在碱的存在下，例如在有机碱(例如DBU或TMG)或无机碱(例如K3PO4或K2CO3)的存在下，用TsCl实现羟基活化反应条件。
实施例3.1：根据实施例3所述的用于制备具有式(V)的化合物或其盐的方法，其中在Tf2O或TfCl的存在下实现羟基活化反应条件，以提供具有式(V)的化合物或其盐，其中R1是-OTf。
实施例3.2：根据实施例3所述的用于制备具有式(V)的化合物或其盐的方法，其中在TsCl或Ts2O的存在下实现羟基活化反应条件，以提供具有式(V)的化合物或其盐，其中R1是-OTs。
实施例3.3：根据实施例3.2所述的用于制备具有式(V)的化合物或其盐的方法，其中在TsCl或Ts2O和碱的存在下实现羟基活化反应条件，以提供具有式(V)的化合物或其盐，其中R1是-OTs。
实施例3.4：根据实施例3.3所述的用于制备具有式(V)的化合物或其盐的方法，其中在TsCl和无机碱例如K3PO4的存在下实现羟基活化反应条件，以提供具有式(V)的化合物或其盐，其中R1是-OTs。
第IV-1部分：从具有式(V)的化合物制备具有式(III)的化合物：
实施例4：
实施例4a：一种用于制备具有式(III)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000081
其中
P1是氮保护基团，
所述方法包括
使具有式(V)的化合物或其盐，
Figure BDA0003966908600000091
其中
R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)，
与具有式(IV)的化合物反应
Figure BDA0003966908600000092
其中
P1是氮保护基团，并且
R3是H或C1-4烷基；
R4是H或C1-4烷基；
或R3和R4一起形成基团
Figure BDA0003966908600000093
其中星号(*)表示附接到硼原子的每个氧原子的附接点，
所述反应在铃木偶联反应条件下进行
以提供具有式(III)的化合物或其盐。
实施例4.1：一种用于制备具有式(III-1)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000094
所述方法包括
使具有式(V)的化合物或其盐，
Figure BDA0003966908600000095
其中R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)
与具有式(IV-1)的化合物反应
Figure BDA0003966908600000101
其中
R3是H或C1-4烷基；
R4是H或C1-4烷基；
或R3和R4一起形成基团
Figure BDA0003966908600000102
其中星号(*)表示附接到硼原子的每个氧原子的附接点，
所述反应在铃木偶联反应条件下进行
以提供具有式(III-1)的化合物或其盐。
实施例4.2：根据实施例4a或4.1所述的用于制备具有式(III)的化合物或其盐的方法，其中用钯催化剂例如[Pd(C3H5)|Cl]2、在膦配体的存在下实现铃木偶联反应条件。
实施例4.3：根据实施例4.2所述的用于制备具有式(III)的化合物或其盐的方法，其中所述膦配体是CyDPEPhos。
实施例4.4：根据实施例4.2或4.3所述的用于制备具有式(III)的化合物或其盐的方法，其中铃木偶联反应条件是存在碱，例如有机碱或无机碱。
实施例4.5：根据实施例4.4所述的用于制备具有式(III)的化合物或其盐的方法，其中所述碱是无机碱，例如K2CO3、tBuOK、Cs2CO3、K3PO4或NaOH。
实施例4.6：根据实施例4.4所述的用于制备具有式(III)的化合物或其盐的方法，其中所述碱是有机碱，例如NEt3。
实施例4.7：根据实施例4a、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5或4.6中任一项所述的用于制备具有式(III)的化合物或其盐的方法，其中对于具有式(V)的化合物或其盐，R1是-OTs。
典型地，用钯催化剂，例如在碱的存在下实现铃木偶联反应条件(例如在Smith，M.，B.；March，J.；March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms andStructure[马奇高等有机化学：反应、机理和结构]，第6版，John Wiley&Sons，Inc.，[约翰威利父子出版公司]2007中；特别是如其相关章节所述)。典型的碱是例如无机碱(例如K2CO3、tBuOK、Cs2CO3、K3PO4、NaOH)和有机碱(例如NEt3)。在膦配体(例如CyDPEPhos)的存在下，典型的钯催化剂是例如Pd(PPh3)4或[Pd(C3H5)Cl]2。
第IV-2部分：从具有式(III)的化合物制备具有式(I)的化合物：
实施例4a-2：一种用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000111
所述方法包括
使具有式(III)的化合物或其盐反应，
Figure BDA0003966908600000112
其中
P1是氮保护基团，
所述反应在氮脱保护条件下进行，以提供具有式(I)的化合物或其盐。
在一个实施例中，氮脱保护条件在酸性条件下发生，例如在无机酸条件下发生，例如用HCl。
在一个实施例中，任选地在制备具有式(I)的化合物或其盐的方法之后进行结晶。
实施例4a-3：一种用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000121
所述方法包括
使具有式(III-1)的化合物或其盐反应，
Figure BDA0003966908600000122
其中
P1是氮保护基团
所述反应在氮脱保护条件下进行，以提供具有式(I)的化合物或其盐。
在一个实施例中，氮脱保护条件在酸性条件下发生，例如在无机酸条件下发生，例如用HCl。
在一个实施例中，任选地在制备具有式(I)的化合物或其盐的方法之后进行结晶。
实施例4a-4：一种用于制备具有式(I)的化合物的盐的方法，
Figure BDA0003966908600000123
所述方法包括
使具有式(III)的化合物或其盐反应，
Figure BDA0003966908600000124
其中
P1是氮保护基团，
所述反应在氮脱保护条件下进行，以提供具有式(I)的化合物的盐。
在一个实施例中，氮脱保护条件在酸性条件下发生，例如在无机酸条件下发生，例如用HCl，以提供具有式(I)的化合物的盐。
在一个实施例中，任选地在制备具有式(I)的化合物的盐的方法之后进行结晶。
实施例4a-5：一种用于制备具有式(I)的化合物的盐酸盐的方法，
Figure BDA0003966908600000131
所述方法包括
使具有式(III)的化合物或其盐，
Figure BDA0003966908600000132
其中
P1是氮保护基团，
与HCl反应，以提供具有式(I)的化合物的盐酸盐，例如单盐酸盐一水合物(即，5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚单盐酸盐一水合物)。
在一个实施例中，任选地在制备具有式(I)的化合物的盐酸盐的方法之后进行结晶。
实施例4a-6：一种用于制备具有式(I)的化合物的盐的方法，
Figure BDA0003966908600000133
所述方法包括
使具有式(III-1)的化合物或其盐反应，
Figure BDA0003966908600000141
其中
P1是氮保护基团
所述反应在氮脱保护条件下进行，以提供具有式(I)的化合物的盐。
在一个实施例中，氮脱保护条件在酸性条件下发生，例如在无机酸条件下发生，例如用HCl。
在一个实施例中，任选地在制备具有式(I)的化合物的盐的方法之后进行结晶。
实施例4a-7：一种用于制备具有式(I)的化合物的盐酸盐的方法，
Figure BDA0003966908600000142
所述方法包括
使具有式(III-1)的化合物或其盐，
Figure BDA0003966908600000143
其中
P1是氮保护基团
与HCl反应，以提供具有式(I)的化合物的盐酸盐，例如单盐酸盐一水合物(即，5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚单盐酸盐一水合物)。
在一个实施例中，任选地在制备具有式(I)的化合物的盐酸盐的方法之后进行结晶。
第Va部分：两步制备具有式(VI)的化合物
实施例5a：一种用于制备具有式(VI)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000151
所述方法包括
i)制备具有式(VIII)的化合物或其盐，
Figure BDA0003966908600000152
其中
X1是卤代，
所述制备根据实施例1、1.1、1.2、1.3和1，4的方法中任一项所述的进行；和
ii)根据实施例2、2.1、2.2和2.3的方法中任一项所述，使具有式(VIII)的化合物或其盐反应，以得到具有式(VI)的化合物或其盐。
第Vb部分：两步制备具有式(V)的化合物
实施例5b：一种用于制备具有式(V)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000153
其中R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)，
所述方法包括：
i)制备具有式(VI)的化合物，
Figure BDA0003966908600000154
或其盐
所述制备根据实施例2、2.1、2.2和2.3的方法中任一项所述的进行；和
ii)根据实施例3、3.1、3.2、3.3和3.4的方法中任一项所述，使具有式(VI)的化合物或其盐反应，以得到具有式(V)的化合物或其盐。
实施例5.1b：一种用于制备具有式(V)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000161
其中R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)，
所述方法包括：
i)制备具有式(VI)的化合物，
Figure BDA0003966908600000162
或其盐
所述制备根据实施例2.3的方法进行；和
ii)根据实施例3、3.1、3.2、3.3和3.4的方法中任一项所述，使具有式(VI)的化合物或其盐反应，以得到具有式(V)的化合物或其盐。
第VI部分：两步制备具有式(III)的化合物
实施例6：
实施例6a：一种用于制备具有式(III)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000163
其中P1是氮保护基团
所述方法包括：
i)从具有式(VI)的化合物或其盐制备具有式(V)的化合物或其盐，
Figure BDA0003966908600000171
其中R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)，
Figure BDA0003966908600000172
所述制备根据实施例3、3.1、3.2、3.3和3.4的方法中任一项所述的进行；和
ii)根据实施例4a、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6和4.7的方法中任一项所述，使具有式(V)的化合物或其盐反应，以得到具有式(III)的化合物或其盐。
实施例6.1a：一种用于制备具有式(III-1)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000173
所述方法包括：
i)从具有式(VI)的化合物或其盐制备具有式(V)的化合物或其盐，
Figure BDA0003966908600000174
其中R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)，
Figure BDA0003966908600000175
所述制备根据实施例3.4的方法进行；和
ii)根据实施例4a、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6和4.7的方法中任一项所述，使具有式(V)的化合物或其盐反应，以得到具有式(III)的化合物或其盐。
实施例6b：一种用于制备具有式(III-1)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000181
所述方法包括：
i)从具有式(VI)的化合物或其盐制备具有式(V)的化合物或其盐，
Figure BDA0003966908600000182
其中R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)，
Figure BDA0003966908600000183
所述制备根据实施例3、3.1、3.2、3.3和3.4的方法中任一项所述的进行；和
ii)根据实施例4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6和4.7的方法中任一项所述，使具有式(V)的化合物或其盐反应，以得到具有式(III-1)的化合物或其盐。
实施例6.1b：一种用于制备具有式(III-1)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000184
所述方法包括：
i)从具有式(VI)的化合物或其盐制备具有式(V)的化合物或其盐，
Figure BDA0003966908600000191
其中R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)，
Figure BDA0003966908600000192
所述制备根据实施例3.4的方法进行；和
ii)根据实施例4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6和4.7的方法中任一项所述，使具有式(V)的化合物或其盐反应，以得到具有式(III)的化合物或其盐。
第VII部分：三步制备具有式(III)的化合物
实施例7：根据实施例6b或6.1b的方法所述的用于制备具有式(III-1)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000193
其中具有式(VI)的化合物或其盐根据实施例2、2.1、2.2和2.3的方法中任一项所述的制备。
实施例7.1：根据实施例6b或6.1b的方法所述的用于制备具有式(III-1)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000194
其中具有式(VI)的化合物或其盐根据实施例2.3的方法制备。
第VIII部分：两步或更多步制备具有式(I)的化合物
实施例8.1：
一种用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000201
所述方法包括
i)使具有式(V)的化合物或其盐反应，
Figure BDA0003966908600000202
其中
R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)，
所述反应根据实施例4a、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6和4.7的方法中任一项所述的进行；
以提供具有式(III)的化合物或其盐，
Figure BDA0003966908600000203
其中
P1是氮保护基团；和
ii)根据实施例4a-2的方法所述，使具有式(III)的化合物或其盐反应，以提供具有式(I)的化合物或其盐。
在一个实施例中，任选地在制备具有式(I)的化合物或其盐的方法之后进行结晶。
实施例8.2：
一种用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000204
所述方法包括
i)使具有式(V)的化合物或其盐反应，
Figure BDA0003966908600000211
其中
R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)，
所述反应根据实施例4.1的方法进行，
以提供具有式(III-1)的化合物或其盐，
Figure BDA0003966908600000212
和
ii)根据实施例4a-3的方法所述，使具有式(III-1)的化合物或其盐反应，以提供具有式(I)的化合物或其盐。
在一个实施例中，任选地在制备具有式(I)的化合物或其盐的方法之后进行结晶。
实施例8.3：根据实施例8.1或8.2的方法所述的用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000213
其中根据实施例3、3.1、3.2、3.3和3.4的方法中任一项所述，特别是根据实施例3.4的方法所述，制备具有式(V)的化合物或其盐。
在一个实施例中，任选地在制备具有式(I)的化合物或其盐的方法之后进行结晶。
实施例8.4：根据实施例5b或5.1b的方法所述的用于制备具有式(V)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000221
其中
R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)，
其中根据实施例1、1.1、1.2、1.3和1.4的方法中任一项所述，特别是根据实施例1.4的方法所述，制备具有式(VIII)的化合物或其盐。
实施例8.5：
一种用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000222
所述方法包括
i)使具有式(VI)的化合物或其盐反应，
所述反应根据实施例3、3.1、3.2、3.3和3.4的方法中任一项所述的进行；
以提供具有式(V)的化合物或其盐，
ii)根据实施例4a、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6和4.7的方法中任一项所述，使具有式(V)的化合物或其盐反应，以提供具有式(III)的化合物或其盐；和
iii)使具有式(III)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例4a-2和4a-3的方法进行，以提供具有式(I)的化合物或其盐。
在一个实施例中，任选地在制备具有式(I)的化合物或其盐的方法之后进行结晶。
实施例8.6：
一种用于制备具有式(V)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000231
其中R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)
所述方法包括
i)使具有式(X)的化合物或其盐反应，
所述反应根据实施例1、1.1、1.2、1.3和1.4的方法中任一项所述的进行；
以提供具有式(VIII)的化合物或其盐；
ii)根据实施例2、2.1、2.2和2.3的方法中任一项所述，使具有式(VIII)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VI)的化合物或其盐；和
iii)使具有式(VI)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例3、3.1、3.2、3.3和3.4的方法中任一项所述的进行，以得到具有式(V)的化合物或其盐。
实施例8.7：
一种用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000232
所述方法包括
i)根据实施例3、3.1、3.2、3.3和3.4的方法中任一项所述，使具有式(VI)的化合物或其盐反应，以提供具有式(V)的化合物或其盐，
ii)根据实施例4a、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6和4.7的方法中任一项所述，使具有式(V)的化合物或其盐反应，以提供具有式(III)的化合物或其盐；和
iii)使具有式(III)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例4a-2和4a-3的方法进行，以提供具有式(I)的化合物或其盐。
在一个实施例中，任选地在制备具有式(I)的化合物或其盐的方法之后进行结晶。
实施例8.8：
一种用于制备具有式(III)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000241
其中
P1是氮保护基团，
所述方法包括
i)使具有式(X)的化合物或其盐反应，
所述反应根据实施例1、1.1、1.2、1.3和1.4的方法中任一项所述的进行；
以提供具有式(VIII)的化合物或其盐；
ii)根据实施例2、2.1、2.2和2.3的方法中任一项所述，使具有式(VIII)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VI)的化合物或其盐；
iii)使具有式(VI)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例3、3.1、3.2、3.3和3.4的方法中任一项所述的进行，以提供具有式(V)的化合物或其盐；和
iv)使具有式(V)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例4a、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6和4.7的方法中任一项所述的进行，以提供具有式(III)的化合物或其盐。
实施例8.9：
一种用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000251
所述方法包括
i)使具有式(X)的化合物或其盐反应，
所述反应根据实施例1、1.1、1.2、1.3和1.4的方法中任一项所述的进行；
以提供具有式(VIII)的化合物或其盐；
ii)根据实施例2、2.1、2.2和2.3的方法中任一项所述，使具有式(VIII)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VI)的化合物或其盐；
iii)使具有式(VI)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例3、3.1、3.2、3.3和3.4的方法中任一项所述的进行，以提供具有式(V)的化合物或其盐；
iv)使具有式(V)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例4a、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6和4.7的方法中任一项所述的进行，以提供具有式(III)的化合物或其盐；和
v)根据实施例4a-2和4a-3的方法中任一项所述，使具有式(III)的化合物或其盐反应，以提供具有式(I)的化合物或其盐。
在一个实施例中，任选地在制备具有式(I)的化合物或其盐的方法之后进行结晶。
实施例8.10：
一种用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000252
所述方法包括
i)根据实施例2、2.1、2.2和2.3的方法中任一项所述，使具有式(VIII)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VI)的化合物或其盐；
ii)使具有式(VI)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例3、3.1、3.2、3.3和3.4的方法中任一项所述的进行，以提供具有式(V)的化合物或其盐；
iii)使具有式(V)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例4a、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6和4.7的方法中任一项所述的进行，以提供具有式(III)的化合物或其盐；和
iv)根据实施例4a-2和4a-3的方法中任一项所述，使具有式(III)的化合物或其盐反应，以提供具有式(I)的化合物或其盐。
在一个实施例中，任选地在制备具有式(I)的化合物或其盐的方法之后进行结晶。
第IX部分：本发明的化合物
本发明还涉及本文所述的新颖中间体，尤其是产生如本文优选提及的化合物的中间体，特别是：
实施例9.1：一种具有式(V)的化合物
Figure BDA0003966908600000261
或其盐，
其中R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)。
实施例9.2：一种具有式(V)的化合物
Figure BDA0003966908600000262
或其盐，
其中R1是-OTs。
实施例9.3：一种具有式(VI)的化合物，
Figure BDA0003966908600000271
或其盐。
实施例9.4：一种具有式(III-1)的化合物，
Figure BDA0003966908600000272
或其盐。
实施例9.5：一种具有式(III)的化合物，
Figure BDA0003966908600000273
或其盐，
其中P1是氮保护基团。
实施例9.6：一种具有式(VIII)的化合物或其盐，
Figure BDA0003966908600000274
其中
X1是卤代(例如C1)。
第IXa部分：制备具有式(IV)的化合物
实施例9a：
一种用于制备具有式(IV)的化合物的方法
Figure BDA0003966908600000275
其中
P1是氮保护基团
R3是H或C1-4烷基；
R4是H或C1-4烷基；
或R3和R4一起形成基团
Figure BDA0003966908600000281
其中*表示附接到硼原子的每个氧原子的附接点，
所述方法包括
i)使具有式(XI)的化合物或其盐反应，
Figure BDA0003966908600000282
其中X是卤素(例如碘)
所述反应在氮保护条件下进行，以提供具有式(XII)的化合物或其盐
Figure BDA0003966908600000283
其中X是卤素(例如碘)
P1是氮保护基团；
ii)使具有式(XII)的化合物或其盐
与具有式(XIII)的化合物反应，
Figure BDA0003966908600000284
其中
R3是H或C1-4烷基；
R4是H或C1-4烷基；
R5是C1-4烷基；
或R3和R4一起形成基团
Figure BDA0003966908600000285
其中*表示附接到硼原子的每个氧原子的附接点，
所述反应在格氏反应条件下进行
以提供具有式(IV)的化合物或其盐。
如本文所用，术语“格氏反应条件”包含格氏试剂，例如XMgR，其中X是卤代(例如Cl)，并且R是C1-4烷基，例如iPrMgCl。
在一个实施例中，氮保护条件在酸性条件下发生，例如在有机酸条件下发生，例如用甲磺酸。在一个实施例中，氮保护条件包含在有机酸条件(例如用甲磺酸)下与3，4-二氢-2H-吡喃反应。
在一个实施例中，具有式(IV)的化合物具有式(IV-1)
Figure BDA0003966908600000291
其中
R3是H或C1-4烷基；
R4是H或C1-4烷基；
或R3和R4一起形成基团
Figure BDA0003966908600000292
其中星号(*)表示附接到所述硼原子的每个氧原子的附接点。
第X部分：其他实施例
实施例10.1：一种用于制备具有式(VI)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000293
所述方法包括
使具有式(VIII)的化合物或其盐，
Figure BDA0003966908600000294
其中
X1是卤代；
与具有式(VII)的化合物或其盐反应，
Figure BDA0003966908600000295
所述反应在亲核芳香族取代(SNAr)反应条件下进行，
以提供具有式(VI)的化合物或其盐。
实施例10.2：根据实施例10.1所述的用于制备具有式(VI)的化合物或其盐的方法，其中对于具有式(VIII)的化合物或其盐，X1是氯。
实施例10.3：根据实施例10.1或10.2所述的用于制备具有式(VI)的化合物或其盐的方法，其中在碱例如有机碱、例如tBuONa的存在下实现亲核芳香族取代(SNAr)反应条件。
实施例10.4：一种用于制备具有式(V)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000301
其中R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)
所述方法包括
使具有式(VI)的化合物或其盐反应，
Figure BDA0003966908600000302
所述反应在羟基活化反应条件下进行，
以提供具有式(V)的化合物或其盐。
实施例10.5：根据实施例10.4所述的用于制备具有式(V)的化合物或其盐的方法，其中在Tf2O的存在下实现羟基活化反应条件，以提供具有式(V)的化合物或其盐，其中R1是-OTf。
实施例10.6：根据实施例10.4所述的用于制备具有式(V)的化合物或其盐的方法，其中在TsCl的存在下实现羟基活化反应条件，以提供具有式(V)的化合物或其盐，其中R1是-OTs。
实施例10.7：根据实施例10.6所述的用于制备具有式(V)的化合物或其盐的方法，其中在TsCl和碱例如无机碱、例如K3PO4的存在下实现羟基活化反应条件，以提供具有式(V)的化合物或其盐，其中R1是-OTs。
实施例10.8：一种用于制备具有式(III)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000311
其中P1是氮保护基团
所述方法包括
使具有式(V)的化合物或其盐，
Figure BDA0003966908600000312
其中R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)
与具有式(IV)的化合物反应
Figure BDA0003966908600000313
其中
P1是氮保护基团
R3是H或C1-4烷基；
R4是H或C1-4烷基；
或R3和R4一起形成基团
Figure BDA0003966908600000314
其中*表示附接到硼原子的每个氧原子的附接点，
所述反应在铃木偶联反应条件下进行
以提供具有式(III)的化合物或其盐。
实施例10.9：根据实施例10.8所述的用于制备具有式(III)的化合物或其盐的方法，其中具有式(IV)的化合物是
Figure BDA0003966908600000321
实施例10.10：
根据实施例10.8或10.9所述的用于制备具有式(III)的化合物或其盐的方法，其中在膦配体例如CyDPEPhos的存在下、在[Pd(C3H5)|Cl]2的存在下实现铃木偶联反应条件。
实施例10.11：根据实施例10.8至10.10中任一项所述的用于制备具有式(III)的化合物或其盐的方法，其中铃木偶联反应条件是存在无机碱，例如K3PO4。
实施例10.12：根据实施例10.8至10.10中任一项所述的用于制备具有式(III)的化合物或其盐的方法，其中具有式(V)的化合物或其盐是
Figure BDA0003966908600000322
或其盐。
实施例10.13：一种用于制备具有式(V)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000323
其中R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)，
所述方法包括：
i)制备具有式(VI)的化合物，
Figure BDA0003966908600000324
或其盐
所述制备根据实施例10.1至10.3的方法中任一项所述的进行；和
ii)根据实施例10.4至10.7中任一项所述，使具有式(VI)的化合物或其盐反应，以得到具有式(V)的化合物或其盐。
实施例10.14：一种用于制备具有式(III)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000331
其中P1是氮保护基团，
所述方法包括：
i)从具有式(VI)的化合物或其盐制备具有式(V)的化合物或其盐，
Figure BDA0003966908600000332
其中R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)，
Figure BDA0003966908600000333
所述制备根据实施例10.4至10.7的方法中任一项所述的进行；和
ii)根据实施例10.8至10.12中任一项所述，使具有式(V)的化合物或其盐反应，以得到具有式(III)的化合物或其盐。
实施例10.15：根据实施例10.14所述的用于制备具有式(III)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000334
其中P1是氮保护基团，
其中具有式(VI)的化合物或其盐根据实施例10.1至10.3的方法中任一项所述的制备。
实施例10.16：一种具有式(V)的化合物
Figure BDA0003966908600000341
或其盐，
其中R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)。
实施例10.17：一种具有式(VI)的化合物，
Figure BDA0003966908600000342
或其盐。
实施例10.18：一种用于制备具有式(VIII)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000343
其中
X1是卤代；
所述方法包括
使具有式(X)的化合物或其盐，
Figure BDA0003966908600000344
其中
X1是卤代；
X2是卤代；
与具有式(IX)的化合物或其盐反应，
Figure BDA0003966908600000345
所述反应在弗里德尔-克拉夫茨反应条件下进行
以提供具有式(VIII)的化合物或其盐。
实施例10.19：一种具有式(III)的化合物，
Figure BDA0003966908600000351
或其盐，
其中P1是氮保护基团，例如具有式(III-1)的化合物，
Figure BDA0003966908600000352
或其盐。
实施例10.20：一种具有式(VIII)的化合物或其盐，
Figure BDA0003966908600000353
其中
X1是卤代(例如Cl)。
实施例10.21：一种用于制备具有式(VI)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000354
所述方法包括
i)制备具有式(VIII)的化合物或其盐，
Figure BDA0003966908600000355
其中
X1是卤代，
所述制备根据实施例10.18所述的进行；和
ii)根据实施例10.1至10.3中任一项所述，使具有式(VIII)的化合物或其盐反应，以得到具有式(VI)的化合物或其盐。
实施例10.22：一种用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000361
所述方法包括
使具有式(III)的化合物或其盐反应，
Figure BDA0003966908600000362
其中
P1是氮保护基团，
所述反应在氮脱保护条件下进行，以提供具有式(I)的化合物或其盐。
实施例10.23：一种用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000363
所述方法包括
i)使具有式(V)的化合物或其盐反应，
Figure BDA0003966908600000364
其中
R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)，
所述反应根据实施例10.8至10.12中任一项所述的进行，
以提供具有式(III)的化合物或其盐，
Figure BDA0003966908600000371
其中
P1是氮保护基团；和
ii)根据实施例10.22所述，使具有式(III)的化合物或其盐反应，以提供具有式(I)的化合物或其盐。
实施例10.24：一种用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000372
所述方法包括
i)使具有式(VI)的化合物或其盐反应，
所述反应根据实施例10.4至10.7中任一项所述的进行，
以提供具有式(V)的化合物或其盐，
ii)根据实施例10.8至10.12中任一项所述，使具有式(V)的化合物或其盐反应，以提供具有式(III)的化合物或其盐；和
iii)使具有式(III)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例10.22所述的进行，以提供具有式(I)的化合物或其盐。
实施例10.25：一种用于制备具有式(V)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000373
其中R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)
所述方法包括
i)根据实施例10.18所述，使具有式(X)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VIII)的化合物或其盐；
ii)根据实施例10.1至10.3中任一项所述，使具有式(VIII)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VI)的化合物或其盐；和
iii)使具有式(VI)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例10.4至10.7中任一项所述的进行，以提供具有式(V)的化合物或其盐。
实施例10.26：一种用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000381
所述方法包括
i)根据实施例10.4至10.7中任一项所述，使具有式(VI)的化合物或其盐反应，以提供具有式(V)的化合物或其盐，
ii)根据实施例10.8至10.12中任一项所述，使具有式(V)的化合物或其盐反应，以提供具有式(III)的化合物或其盐；和
iii)使具有式(III)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例10.22所述的进行，以提供具有式(I)的化合物或其盐。
实施例10.27：一种用于制备具有式(III)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000382
其中
P1是氮保护基团，
所述方法包括
i)根据实施例10.18所述，使具有式(X)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VIII)的化合物或其盐；
ii)根据实施例10.1至10.3中任一项所述，使具有式(VIII)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VI)的化合物或其盐；
iii)使具有式(VI)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例10.4至10.7中任一项所述的进行，以提供具有式(V)的化合物或其盐；和
iv)使具有式(V)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例10.8至10.12中任一项所述的进行，以提供具有式(III)的化合物或其盐。
实施例10.28：一种用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000391
所述方法包括
i)根据实施例10.18所述，使具有式(X)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VIII)的化合物或其盐；
ii)根据实施例10.1至10.3中任一项所述，使具有式(VIII)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VI)的化合物或其盐；
iii)使具有式(VI)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例10.4至10.7中任一项所述的进行，以提供具有式(V)的化合物或其盐；
iv)使具有式(V)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例10.8至10.12中任一项所述的进行，以提供具有式(III)的化合物或其盐；和
v)根据实施例10.22所述，使具有式(III)的化合物或其盐反应，以提供具有式(I)的化合物或其盐。
实施例10.29：一种用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003966908600000392
所述方法包括
i)根据实施例10.1至10.3中任一项所述，使具有式(VIII)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VI)的化合物或其盐；
ii)使具有式(VI)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例10.4至10.7中任一项所述的进行，以提供具有式(V)的化合物或其盐；
iii)使具有式(V)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例10.8至10.12中任一项所述的进行，以提供具有式(III)的化合物或其盐；和
iv)根据实施例10.22所述，使具有式(III)的化合物或其盐反应，以提供具有式(I)的化合物或其盐。
实施例10.30：一种用于制备具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)的方法，
Figure BDA0003966908600000401
所述方法包括
使具有式(III)的化合物或其盐反应，
Figure BDA0003966908600000402
其中
P1是氮保护基团，
所述反应在氮脱保护条件下进行(例如与HCl)，以提供具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚单盐酸盐一水合物]。
实施例10.31：一种用于制备具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)的方法，
Figure BDA0003966908600000403
所述方法包括
i)使具有式(V)的化合物或其盐反应，
Figure BDA0003966908600000411
其中
R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)，
所述反应根据实施例10.8至10.12中任一项所述的进行，
以提供具有式(III)的化合物或其盐，
Figure BDA0003966908600000412
其中
P1是氮保护基团；和
ii)根据实施例10.30所述，使具有式(III)的化合物或其盐反应，以提供具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚单盐酸盐一水合物]。
实施例10.32：一种用于制备具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)的方法，
Figure BDA0003966908600000413
所述方法包括
i)使具有式(VI)的化合物或其盐反应，
所述反应根据实施例10.4至10.7中任一项所述的进行，
以提供具有式(V)的化合物或其盐，
ii)根据实施例10.8至10.12中任一项所述，使具有式(V)的化合物或其盐反应，以提供具有式(III)的化合物或其盐；和
iii)使具有式(III)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例10.30所述的进行，以提供具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚单盐酸盐一水合物]。
实施例10.33：一种用于制备具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)的方法，
Figure BDA0003966908600000421
所述方法包括
i)根据实施例10.4至10.7中任一项所述，使具有式(VI)的化合物或其盐反应，以提供具有式(V)的化合物或其盐，
ii)根据实施例10.8至10.12中任一项所述，使具有式(V)的化合物或其盐反应，以提供具有式(III)的化合物或其盐；和
iii)使具有式(III)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例10.30所述的进行，以提供具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚单盐酸盐一水合物]。
实施例10.34：一种用于制备具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)的方法，
Figure BDA0003966908600000422
所述方法包括
i)根据实施例10.18所述，使具有式(X)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VIII)的化合物或其盐；
ii)根据实施例10.1至10.3中任一项所述，使具有式(VIII)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VI)的化合物或其盐；
iii)使具有式(VI)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例10.4至10.7中任一项所述的进行，以提供具有式(V)的化合物或其盐；
iv)使具有式(V)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例10.8至10.12中任一项所述的进行，以提供具有式(III)的化合物或其盐；和
v)根据实施例10.30所述，使具有式(III)的化合物或其盐反应，以提供具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚单盐酸盐一水合物]。
实施例10.35：一种用于制备具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)的方法，
Figure BDA0003966908600000431
所述方法包括
i)根据实施例10.1至10.3中任一项所述，使具有式(VIII)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VI)的化合物或其盐；
ii)使具有式(VI)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例10.4至10.7中任一项所述的进行，以提供具有式(V)的化合物或其盐；
iii)使具有式(V)的化合物或其盐反应，所述反应根据实施例10.8至10.12中任一项所述的进行，以提供具有式(III)的化合物或其盐；和
iv)根据实施例10.30所述，使具有式(III)的化合物或其盐反应，以提供具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚单盐酸盐一水合物]。
实施例10.36：根据实施例10.30至10.35中任一项所述的用于制备具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)的方法，任选地在所述方法之后进行结晶。
实施例10.37：根据实施例10.30至10.36中任一项所述的用于制备具有式(I)的化合物的盐的方法，其中具有式(I)的化合物的盐是盐酸盐{例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚单盐酸盐一水合物}。
实施例10.38：一种用于制备具有式(IV)的化合物的方法
Figure BDA0003966908600000441
其中
P1是氮保护基团
R3是H或C1-4烷基；
R4是H或C1-4烷基；
或R3和R4一起形成基团
Figure BDA0003966908600000442
其中*表示附接到硼原子的每个氧原子的附接点，
所述方法包括
i)使具有式(XI)的化合物或其盐反应，
Figure BDA0003966908600000443
其中X是卤素(例如碘)
所述反应在氮保护条件下进行，以提供具有式(XII)的化合物或其盐
Figure BDA0003966908600000444
其中X是卤素(例如碘)
P1是氮保护基团；
ii)使具有式(XII)的化合物或其盐
与具有式(XIII)的化合物反应，
Figure BDA0003966908600000451
其中
R3是H或C1-4烷基；
R4是H或C1-4烷基；
R5是C1-4烷基；
或R3和R4一起形成基团
Figure BDA0003966908600000452
其中*表示附接到硼原子的每个氧原子的附接点，
所述反应在格氏反应条件下进行
以提供具有式(IV)的化合物或其盐。
实施例10.39：根据实施例10.38所述的用于制备具有式(IV)的化合物或其盐的方法，其中具有式(IV)的化合物具有式(IV-1)
Figure BDA0003966908600000453
其中
R3是H或C1-4烷基；
R4是H或C1-4烷基；
或R3和R4一起形成基团
Figure BDA0003966908600000454
其中*表示附接到硼原子的每个氧原子的附接点。
实施例10.40：根据实施例10.8或10.9所述的用于制备具有式(III)的化合物或其盐的方法，其中具有式(IV)的化合物或其盐根据实施例10.38或10.39的方法制备。
通用术语：
以下所列为用于描述本发明的各种术语的定义。通过替换一个、大于一个或所有的本披露中使用的通用表达或符号并由此得到本发明的优选实施例的这些定义优选适用于整个说明书中使用的术语，除非在特定情况下另有限定，单独或作为更大组的一部分。
作为基团或基团的一部分的烷基是直链的或支链的(一次或多次(如果需要且可能))碳链，并且尤其是C1-C7-烷基，例如C1-C4-烷基，特别是支链的C1-C4-烷基，例如异丙基。术语“低级”或“C1-C7-”定义具有高达并且最大包括7个碳原子(尤其是高达并且最大包括4个碳原子)的部分，所述部分是支链(一次或多次)或直链的并经由末端或非末端碳结合。低级或C1-C7-烷基是例如正戊基、正己基或正庚基，或优选地C1-C4-烷基，尤其是作为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
术语“配体”意指可以与过渡金属形成络合物的任何化合物(非手性或手性的)。手性和非手性配体特别地是上文所述的配体。
术语“催化剂”意指通过降低化学反应的活化能而影响化学反应速率的任何物质。
可以存在保护基团并且应保护相关官能团免受不需要的次级反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解和类似反应。保护基团的特征在于它们本身易于(即在没有不希望的次级反应的情况下)典型地通过溶剂分解、还原、光解或还通过酶活性(例如在类似于生理条件的条件下)去除，并且它们不存在于最终产品中。专业人员知道或可以容易地确定哪种保护基团适合于上文和下文提到的反应。
在本申请中，术语“氮保护基团”通常包含能够可逆地保护氮官能度(例如氨基官能度)的任何基团。合适的氮保护基团常规地用于肽化学中，并且描述于例如以下的标准参考著作的相关章节中：例如J.F.W.McOmie，″Protective Groups in Organic Chemistry[有机化学中的保护基团]″，Plenum Press[普莱纽姆出版社]，伦敦和纽约1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis[格林有机合成中的保护基团]″，第四版，Wiley[威利出版社]，纽约2007；于：″The Peptides[肽]″；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofe)，Academic Press[学术出版社]，伦敦和纽约1981以及″Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]″，Houben Weyl，第4版，第15/1卷，Georg Thieme Verlag[乔治蒂姆出版社]，斯图加特1974。
如本文所用，术语碱是指无机碱(例如K2CO3、tBuOK、Cs2CO3、K3PO4、NaOH)或有机碱(例如DBU、TMG、NEt3)。
如本文所用，术语“盐酸盐(hydrochloride salt或hydrochloride)”是指由盐酸与目的化合物(例如具有式(I)的化合物或具有式(III)的化合物)反应制备的盐。除非明确说明，否则此术语的使用并不意味着特定的化学计量，并且包含未溶剂化和溶剂化形式(例如水合物)。
如本文所用，使用的术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子(例如，目的化合物(例如布雷那兰))的盐酸盐和化学计量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如水)的分子复合物。
如本文所用，术语“水合物”是指溶剂分子为水的复合物。
如本文所用，术语“结晶”以广义使用，包含例如溶解物质因过饱和而在非均相固体表面从溶液中沉淀出来的任何过程，并且因此包括反应结晶、抗溶剂结晶和冷却结晶。在一个实施例中，结晶是指重结晶。
术语“卤素”或“卤代”是指溴、氯、氟或碘，特别是氯或碘。
如在本文所述的实施例或权利要求的任一方法中使用的表达“制备具有式[例如(VI)]的化合物或其盐”应理解为方法进一步包括制备具有式[例如(VI)]的化合物或其盐的一个或多个步骤，如所指示。
通用方法条件
根据本领域技术人员的知识，以下一般适用于上文和下文提及的所有方法，但优选上文或下文特别提及的反应条件。
除非另有规定，所有上述方法步骤均可在本领域已知的标准反应条件下进行，优选在以下中具体提及的那些反应条件：在不存在或通常存在溶剂或稀释剂(优选对所用试剂呈惰性并溶解这些试剂的溶剂或稀释剂)的情况下，在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，如阳离子交换剂，如呈H+形式，取决于反应的性质和/或反应物的性质)的情况下，在降低的、正常的或升高的温度下(例如在从约-100℃至约190℃的温度范围内，优选从大约-80℃至大约150℃、例如在从-80℃至60℃、在室温、在从-20℃至40℃或在回流温度下)，在大气压下或在密闭容器中(在适当情况下在压力下)，和/或在惰性气氛中(例如在氩气或氮气气氛下)。
除非在方法的描述中另有说明，否则可以从中选择适合于任何特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提及的那些，或例如水；酯，如低级烷基-低级链烷酸酯，如乙酸乙酯；醚，如脂族醚，如乙醚、或环醚，如四氢呋喃或二噁烷；液体芳族烃，如苯或甲苯；醇类，如甲醇、乙醇或者1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤代烃类，如二氯甲烷或氯仿；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，如杂环氮碱，如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，如低级链烷酸酐，如乙酸酐；环状、线性或支链烃，如环己烷、己烷或异戊烷；或这些溶剂的混合物，例如水溶液。此类溶剂混合物也可用于后处理，例如通过色谱法或分配。如果需要或希望，可以使用无水或绝对溶剂。
如有需要，反应混合物的处理(尤其是为了分离所希望的化合物或中间体)遵循选自例如下组的常规程序和步骤，该组包含但不限于萃取、中和、结晶、色谱法、蒸发、干燥、过滤、离心等。
本发明还涉及如下方法的那些形式，其中在该方法的任何阶段都将可获得为中间体的化合物用作起始材料，并进行其余的方法步骤，或其中起始材料在反应条件下形成或以衍生物形式使用，例如以保护形式或以盐的形式使用，或在方法条件下产生通过根据本发明的方法可获得的化合物并进一步原位加工。在本发明的方法中，优选地使用产生所描述的化合物的那些起始材料。特别优选与实例中提及的反应条件相同或类似的反应条件。
如本文所用，术语“游离形式”是指呈非盐形式的化合物，例如相应化合物(例如，本文所指出的化合物[例如化合物(I)])的碱游离形式或酸游离形式。
如本文所用，术语“盐”或“盐形式”是指相应化合物(例如本文所指出的化合物)的酸加成盐或碱加成盐。在一个实施例中，“盐”特别地包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留化合物的生物有效性和特性的盐，并且这些盐典型地不是生物学上或其他方面不希望的。如本文所指出的化合物可以形成酸盐和/或碱盐。
可以用无机酸和有机酸形成酸加成盐：
可衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可以用无机碱和有机碱形成碱加成盐：
可以衍生出盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表第I至XII列的金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由碱性或酸性部分合成。通常，可以通过使化合物的游离酸形式与化学计量的适当碱(诸如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过使化合物的游离碱形式与化学计量量的适当酸反应来制备这些盐。这样的反应典型地在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，希望使用非水性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其他合适的盐的列表可以参见例如：″Remington′s Pharmaceutical Sciences[雷明顿医药科学]″，第22版Mack PrintingCompany[马克出版公司](2013)；以及Stah1和Wermuth，″Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use[药用盐手册：特性、选择和用途]″(Wiley-VCH，Weinheim[威利-VCH出版社]，魏因海姆，2011，第2版)。
以下实例用于说明本发明而不限制其范围，而另一方面，其代表在制造呈游离碱形式或作为其药学上可接受的盐的产品中的反应步骤、中间体和/或方法的优选实施例。
缩写：
δ                  化学位移
br                 宽峰
tBuOK              叔丁醇钾
CyDPEPhos          双(二环己基膦基苯基)醚
d                  双重峰
dd                 双二重峰
DMSO-d6            氘化二甲基亚砜
equiv              当量
g                  克
hr＝h              小时
HCl                盐酸
1HNMR              质子核磁共振
H2O                水
MS                 质谱
Hz                 赫兹
J                  偶联常数
Kg＝kg             千克
L                  升
m                  多重峰
MCC                微晶纤维素
mg                 毫克
ml                 毫升
mL                 毫升
mmol               毫摩尔
mol                摩尔
M                  摩尔浓度/摩尔
MS                 质谱法
NMR                核磁共振
Quadrasil-MP       Quadrasil巯丙基
s                  单峰
t                  三重峰
Tf                 三氟甲磺酸酯
tt                 三重三重峰
Ts                 甲苯磺酸酯/甲苯磺酰基
vol.               溶剂体积(mL)与起始材料重量(mg)之比
W                  溶剂重量(g)与起始材料重量(g)之比
wt％               重量百分比
DBU                1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
TMG                1，1，3，3-四甲基胍
LDA                二异丙基氨基锂
LHMDS              双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
实验
在Bruker Avance III 400MHz光谱仪上获得NMR光谱，该光谱仪在400MHz(对于1H)和100MHz(对于13C)下操作。化学位移(δ)以(针对1H-NMR光谱)相对于四甲基硅烷信号(0ppm)或残余质子溶剂(对于DMSO为2.50ppm)以及(针对13C-NMR光谱)相对于溶剂共振(对于DMSO为39.5ppm)的ppm报告。在Waters Xevo G2-XS QT质谱仪上进行了高分辨质谱(电喷雾电离，ESI-TOF)。
实例1：
4-(6-氯哒嗪-3-基)苯-1，3-二醇的合成
Figure BDA0003966908600000521
在30℃下，向10L搪玻璃反应器中添加环丁砜(240.0g)，然后分三份添加AlCl3(69.8g，523.6mmol，1.30当量)。将混合物加热至85℃±5℃，以溶解固体物质并冷却至45℃±5℃，然后添加3，6-二氯哒嗪(60.0g，402.7mmol，1.0当量)和苯-1，3-二醇(53.2g，483.3mmol，1.2当量)。将反应混合物加热至75℃±10℃持续3hr，然后加热至93℃±3℃并再搅拌16hr。然后将反应混合物冷却至50℃±5℃，并且添加乙腈(240.0g)。将溶液进一步冷却至25℃±5℃然后转移到滴液漏斗。将反应混合物从滴液漏斗中滴加到含有乙腈(240.0g)和水(480.0g)的新的10L搪玻璃反应中，并沉淀出固体。添加完成后，将悬浮液加热至80℃±5℃以获得澄清溶液。将溶液经1hr冷却至63℃±3℃，并在此温度下老化1hr，将产物从双相溶液中结晶出来。将悬浮液经5hr冷却至0℃±5℃，并在此温度下老化2hr。然后通过过滤收集固体产物，并将其在全真空烘箱(80℃)中经16hr干燥，以给出呈亮黄色固体的标题产物。
1H NMR(400MHz，DMSO6)δ12.05(br，1H)，10.05(s，1H)，8.36(d，J＝9.3Hz，1H)，7.93(d，J＝9.3Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，6.42(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.41(s，1H)；
MS：针对[M+H+]C10H8ClN2O2的m/e计算值：223.0，实测值223.0。
实例2：
4-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯-1，3-二醇的合成
Figure BDA0003966908600000522
向1L搪玻璃反应器中依序添加4-(6-氯哒嗪-3-基)苯-1，3-二醇(50.0g，224.6mmol，1.0当量)，2，2，6，6-四甲基哌啶-4-醇(70.6g，449.2mmol，2.0当量)和DMSO(300.0g)。将混合物边搅拌边加热至40℃±5℃。向混合物中分批添加tBuONa(107.9g，1122.9mmol，5.0当量)。将混合物加热至65℃±5℃使其变成深红色溶液，并搅拌16hr。将溶液冷却至45℃±5℃，并且用水(900.0g)淬灭。将溶液温热至65℃±5℃，并在此温度下滴加在水中的31％HCl溶液(132.1g，1122.9mmol，5.0当量)，并缓慢沉淀出固体。将悬浮液经5hr冷却至20℃±5℃，并在此温度下老化2hr。通过过滤收集固体，并将其在全真空烘箱(80℃)中干燥16hr，以给出呈浅灰色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6/MeOD-d4)δ8.14(d，J＝9.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(d，J＝9.5Hz，1H)，6.35(d，J＝8.1Hz，1H)，6.31(s，1H)，5.58(tt，J＝11.3Hz，1H)，2.07(dd，J＝12.4，4.0Hz，2H)，1.28(t，J＝8.0Hz，2H)，1.22(s，6H)，1.11(s，6H)；
MS：针对[M+H+]C19H26N3O3的m/e计算值：344.2，实测值344.2。
实例3：
3-羟基-4-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯基4-甲基苯-1-磺酸盐一氯化氢(1/1)的合成
Figure BDA0003966908600000531
向0.5L搪玻璃反应器中添加4-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯-1，3-二醇(15g，96.05wt％，42.0mmol，1当量)、K3PO4(44.5g，209.8mmol，5.0当量)和TsCl(9.6g，50.3mmol，1.2当量)，然后添加乙腈(120g，8.0W)。将非均相混合物温热至80℃±3℃并搅拌16hr。将非均相混合物冷却至60℃±5℃，然后经2hr添加稀释的HCl溶液(54.3g，在360g水中的31％HCl，461.5mmol，11当量)，并且从溶液中沉淀出产物。添加完成后，将悬浮液冷却至25℃并且将粗产物通过真空过滤收集。依序用60g水和60g乙醇冲洗滤饼。将滤饼在80℃下于全真空烘箱中干燥16hr，以给出呈浅灰色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6/MeOD-d4)δ9.19(br，d，J＝11.8Hz，1H)，8.42(br，d，J＝11.8Hz，1H)，8.32(d，J＝9.5Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(br，1H)，7.49(s，2H)，7.414(d，J＝9.5Hz，1H)，6.70(d，J＝2.4Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，5.69(m，1H)，2.42(s，3H)，2.3(m，2H)，1.80(br，t，J＝12.0Hz，2H)，1.50(d，J＝8.6Hz，12H)；
MS：针对[M+H+]C26H32N3O5S的m/e计算值：534.2(游离碱+H+＝498.2)，实测值498.2。
实例4：
1-(噁烷-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑的合成
Figure BDA0003966908600000541
向400mL双层夹套玻璃反应器中添加溶解于四氢呋喃(40g)中的3，4-二氢-2H-吡喃(10.0g，115.5mmol，1.13当量)，添加甲磺酸(0.05g，0.51mmol，0.005当量)，并将溶液在20分钟内加热至40℃。经60分钟添加4-碘-1H-吡唑(20.0g，1.0当量)溶解于四氢呋喃(20g)中的溶液，并且将该溶液老化2.5hr以完成反应形成4-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑。然后将溶液冷却至20℃，用四氢呋喃(40g)稀释，并且将溶液冷却至-40℃(±5℃)。在1-2hr内添加异丙基氯化镁在四氢呋喃中的2.0M溶液(53.8g，110.4mmol，1.08当量)，并将所得悬浮液再搅拌30分钟。在-40℃(±5℃)下，在1.5hr内，向混合物中添加2-甲氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(20.0g，122.8mmol，1.2当量)，并且在该温度下将所得混合物再搅拌4hr以完成反应。在-40℃(±5℃)下，在30分钟内，添加溶解于四氢呋喃(7.06g)中的乙酸(7.06g，117.6mmol，1.15当量)，并且将反应混合物加热至25℃。在30分钟内将此溶液添加至正庚烷(72g)和5％氯化钠水溶液(72g)的双相混合物中，并将所得双相混合物再搅动10分钟。相分离后，用另一份5％氯化钠水溶液(72g)萃取有机相。在真空下浓缩有机相，直至剩余70-80g残余物。添加另外两份正庚烷(2x80g)，并且重复蒸馏两次，直至剩余70g残余物。向此残余物中添加正庚烷(38g)，并将溶液加热至50℃。在30分钟内将溶液冷却至35℃，接种(以下制备)1-(噁烷-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(57mg，0.2mmol，0.002当量)，并在35℃下搅拌3hr。将悬浮液在7hr内冷却至-15℃，并在此温度下再搅拌7hr。然后通过过滤收集固体。由于其高溶解度，未冲洗滤饼。将其在40℃下于全真空烘箱中干燥16hr，以给出呈白色固体的标题产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(s，1H)，7.61(s，1H)，5.42(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)，3.90(br dd，J＝11.1，1.4Hz，1H)，3.57-3.64(m，1H)，2.09(br d，J＝1.3Hz，1H)，1.83-1.95(m，2H)，1.61-1.68(m，1H)，1.48-1.55(m，2H)，1.20-1.30(m，12H)；
MS：针对[M+H+]C14H23BN2O3的m/e计算值：279.2，实测值279.2。
种子悬浮液的制备：
在20℃下，将1-(噁烷-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(57mg，0.2mmol)悬浮于1mL烧瓶中的正庚烷(0.3mL)中。将悬浮液在20℃下的水浴中超声处理1分钟，用冰冷却以保持温度恒定。将此悬浮液用于上述方案中的接种。
实例5：
5-[1-(噁烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚的合成
Figure BDA0003966908600000561
向配备叶轮搅拌器的0.5L搪玻璃反应器中添加3-羟基-4-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯基4-甲基苯-1-磺酸盐-氯化氢(12.85g，24.1mmol，1当量)、K3PO4(15.32g，28.9mmol，3.0当量)和1-(噁烷-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(8.03g，28.9mmol，1.2当量)，然后添加环戊基甲基醚(103mL，8vol.)和H2O(26mL，2vol.)。将非均相混合物温热至83℃±5℃并在N2下剧烈搅拌1hr。向澄清溶液中添加[Pd(C3H5)Cl]2(0.176g，0.48mmol，0.02当量)和CyDPEPhos(0.677g，1.20mmol，0.05当量)。将反应在N2下在83℃±5℃下搅拌16hr。将反应混合物冷却至40℃±5℃，然后添加EtOAc(130mL，10vol)和H2O(130mL，10vol.)。将混合物在40℃±5℃下搅拌1hr，静置0.5hr，然后进行相分离。使有机层通过MCC垫，并将滤液在真空下蒸馏，直至剩余45g残余物。将残余物温热至60℃±5℃，并且经2hr滴加正庚烷(240mL)。将悬浮液经2hr冷却至20℃±5℃，并老化2hr。通过过滤收集固体，用10mL 0℃EtOH冲洗。将饼转移回0.5L反应器(预清洗的)，并添加Quadrasil-MP(4g)和甲苯(350mL)。将混合物温热至60℃并搅拌4hr。将悬浮液冷却至40℃±5℃。通过过滤去除Quadrasil-MP。将滤液在真空下蒸馏，直至剩余50g残余物。将残余物温热至95℃±5℃，以给出澄清溶液。向溶液中经1hr添加正庚烷(50mL)，然后冷却至85℃±5℃并且老化1hr，同时产物从溶液中结晶出来。向悬浮液中经2hr滴加正庚烷(103mL)，然后在85℃±5℃下老化1hr。将悬浮液经4hr冷却至60℃±5℃，老化1hr，并且然后将悬浮液经2hr冷却至10℃±5℃。通过过滤收集固体。将饼用10mL 0℃EtOH冲洗，并且在60℃下于全真空烘箱中干燥16hr，以给出呈黄色固体的标题产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.24(br，s，1H)，8.44(d，J＝9.5Hz，2H)，8.03(s，1H)，7.94(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(d，J＝9.4Hz，1H)，7.26(m，2H)，5.65(tt，J＝11.1Hz，1H)，5.42(dd，J＝10.0，2.1Hz，1H)，3.96(br，d，J＝12.1Hz，1H)，3.66(m，1H)，2.15(m，1H)，2.09(dd，J＝4.0，8.2Hz，2H)，1.95(m，2H)，1.70(br，m，1H)，1.58(m，2H)，1.27(t，J＝12.1Hz，2H)，1.24(s，6H)，1.11(s，6H)；
MS：针对[M+H+]C27H35N5O3的m/e计算值：478.3，实测值478.3。
实例6：
5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚的合成
Figure BDA0003966908600000571
向10L搪玻璃反应器中添加5-[1-(噁烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚(318g，665.8mmol，1当量)和甲醇(3.8kg)以给出澄清溶液。向溶液中添加在水中的31％HCl溶液(852g，12mol，18当量)，然后在30℃下搅拌5hr。向溶液中添加H2O(3.0kg)，然后缓慢添加NaOH溶液(在2.0 L H2O中的133.2g NaOH)，同时将温度保持在35℃以下。然后将混合物经1hr冷却至15℃，并且老化16hr。通过过滤收集固体，并且依序用H2O(2.0L)和MeOH-H2O(600g，1∶1，w/w)冲洗滤饼。然后将湿饼在70℃下于全真空烘箱中干燥8hr以给出呈浅黄色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.17(br，s，1H)，13.04(br，s，1H)，8.45(d，J＝9.7Hz，1H)，8.14(br，s，2H)，7.93(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41(d，J＝9.5Hz，1H)，7.26(d，J＝1.7Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，5.67(tt，J＝11.0Hz，1H)，2.17(br，d，J＝9.3Hz，2H)，1.44(br，s，2H)，1.33(s，6H)，1.23(s，6H)；
MS：针对[M+H+]C22H28N5O2的m/e计算值：394.2，实测值394.2。
实例7：
5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚-盐酸盐的合成
向250mL双层夹套反应器中添加5.1g的5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚、100g的nPrOH、和100g的去离子水。以200rpm搅拌混合物，并加热至30℃。滴加HCl在水中的37％溶液(1.4g)，以0.5℃/min将混合物加热至85℃并且观察到澄清溶液。以1℃/min将溶液冷却至60℃，此时添加种子浆液(参见以下制备)。将悬浮液在此温度下老化1h；并以0.1℃/min冷却至-10℃，在此温度下老化1h，并且过滤。将饼用nPrOH和去离子水(分别为45g和5g)的混合物洗涤。将分离的固体在真空(40毫巴)下在30℃下干燥直至恒重，以产生呈白色粉末的标题化合物。
种子悬浮液的制备：
将5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚(521mg，1.32mmol)悬浮于50mL四颈烧瓶中的甲醇和水(8mL和0.2mL)中，并加热至60℃。向悬浮液中添加37％HCl(136mg，1.31mmol)，并将所得混合物搅拌约5min，经30min冷却至室温(结晶在约40℃自发地发生，深灰色悬浮液)。将悬浮液在室温下搅拌过夜(16h)，通过玻璃过滤器过滤，并用甲醇(1mL)洗涤。将所得滤饼在室温下于干燥烘箱中在真空下干燥2天，然后在50℃下干燥16h，以产生所希望的标题形式。从此固体中取44mg，悬浮于水中，并且用于上述方案中的接种。
XRPD图
根据此实例7的方法制备的布雷那兰盐酸盐一水合物(改性HB)的XRPD图示于图1A中(先前描述于WO 2014/028459的实例44)。
在约22℃的温度下，以布拉格-布伦塔诺(Bragg-Brentano)几何，使用波长λ为
Figure BDA0003966908600000592
的铜X射线源
Figure BDA0003966908600000593
在X射线粉末衍射仪上进行测量。
XRPD图概述：
此晶型的特征在于XRPD图具有至少以下在折射角2θ(2theta)分别为4.5、13.8和16.6(±0.2)处的峰；优选地特征在于XRPD图具有至少以下在折射角2θ(2theta)分别为4.5、11.2、13.8、16.6和21.9(±0.2)处的峰；更优选地特征在于XRPD图具有至少以下在折射角2θ(2theta)分别为4.5、11.2、13.8、14.9、16.6、21.9和28.5(±0.2)处的峰。
在一个实施例中，5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚盐酸盐一水合物的晶型HB，可替代地称为5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚单盐酸盐一水合物的HB型(即布雷那兰盐酸盐水1∶1∶1的HB型)的特征在于其XRPD图与图1A所示的XRPD图基本相同。
晶体结构
使用合适尺寸和质量的单晶来测定根据此实例7的方法制备的布雷那兰盐酸盐一水合物(改性HB)的晶体结构(图1B)。使用配备Mo Kα辐射的衍射仪。下文中列出了用于数据处理的实验参数和相关信息：
Figure BDA0003966908600000591
Figure BDA0003966908600000601
实例8：
5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚一盐酸盐的替代合成
向400mL双层夹套玻璃反应器中添加5-[1-(噁烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚(15g，31.4mmol，1当量)和乙醇(296g)以给出悬浮液。向悬浮液中添加在水中的37％HCl溶液(5.57g，56.5mol，1.8当量)。在添加HCl的期间，形成了澄清的黄色溶液。在20℃-23℃下15分钟后，在30分钟内将溶液加热至40℃，然后在40℃下搅拌20hr。在此期间形成悬浮液。将悬浮液在2hr内冷却至14℃，并且在14℃下再搅拌3hr。通过过滤收集固体，并用乙醇(总共296g)分三份冲洗滤饼。将湿饼在40℃下于烘箱中以5毫巴干燥16hr以给出黄色固体。向250mL双层夹套反应器中添加5.5g的此固体、100g的正丙醇、和100g的去离子水。将混合物以200rpm搅拌并以1.0℃/min加热至85℃，并观察到了澄清溶液。将溶液以1℃/min冷却至60℃，此时添加40mg悬浮在500mg水中的种子(如上实例7所述制备种子悬浮液)。将悬浮液在此温度下老化1h；并以0.1℃/min冷却至-10℃，在此温度下老化1h，并且过滤。将饼用正丙醇和去离子水(分别为16g和2g)的混合物洗涤。将分离的固体在真空(20毫巴)下在30℃下干燥直至恒重，以产生呈粉末的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(d，J＝12.1Hz，1H)，8.55(d，J＝12.1Hz，1H)，8.48(d，J＝9.6Hz，1H)，8.16(s，2H)，7.94(d，J＝8.2Hz，1H)，7.46(d，J＝9.5Hz，1H)，7.28-7.21(m，2H)，5.70(tt，J＝10.6，4.2Hz，1H)，2.31(dd，J＝13.2，4.0Hz，2H)，1.90-1.77(m，2H)，1.52(d，J＝6.6Hz，12H)；如上文实例7所述的XRPD图[即布雷那兰盐酸盐一水合物(改性HB)]。

Claims (28)

1.一种用于制备具有式(VI)的化合物或其盐的方法，
Figure FDA0003966908590000011
所述方法包括
使具有式(VIII)的化合物或其盐，
Figure FDA0003966908590000012
其中
X1是卤代；
与具有式(VII)的化合物或其盐反应，
Figure FDA0003966908590000013
所述反应在亲核芳香族取代(SNAr)反应条件下进行，
以提供具有式(VI)的化合物或其盐。
2.一种用于制备具有式(V)的化合物或其盐的方法，
Figure FDA0003966908590000014
其中R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)
所述方法包括
使具有式(VI)的化合物或其盐反应，
Figure FDA0003966908590000015
所述反应在羟基活化反应条件下进行，
以提供具有式(V)的化合物或其盐。
3.一种用于制备具有式(III)的化合物或其盐的方法，
Figure FDA0003966908590000021
其中P1是氮保护基团
所述方法包括
使具有式(V)的化合物或其盐，
Figure FDA0003966908590000022
其中R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)
与具有式(IV)的化合物反应
Figure FDA0003966908590000023
其中
P1是氮保护基团
R3是H或C1-4烷基；
R4是H或C1-4烷基；
或R3和R4一起形成基团
Figure FDA0003966908590000024
其中*表示附接到硼原子的每个氧原子的附接点，
所述反应在铃木偶联反应条件下进行
以提供具有式(III)的化合物或其盐。
4.根据权利要求3所述的用于制备具有式(III)的化合物或其盐的方法，所述方法进一步包括根据以下方法制备具有式(IV)的化合物或其盐，所述方法包括
i)使具有式(XI)的化合物或其盐反应，
Figure FDA0003966908590000031
其中X是卤素(例如碘)
所述反应在氮保护条件下进行，以提供具有式(XII)的化合物或其盐
Figure FDA0003966908590000032
其中X是卤素(例如碘)
P1是氮保护基团；
ii)使具有式(XII)的化合物或其盐
与具有式(XIII)的化合物反应，
Figure FDA0003966908590000033
其中
R3是H或C1-4烷基；
R4是H或C1-4烷基；
R5是C1-4烷基；
或R3和R4一起形成基团
Figure FDA0003966908590000034
其中*表示附接到硼原子的每个氧原子的附接点，
所述反应在格氏反应条件下进行
以提供具有式(IV)的化合物或其盐。
5.一种用于制备具有式(V)的化合物或其盐的方法，
Figure FDA0003966908590000035
其中R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)，
所述方法包括：
i)制备具有式(VI)的化合物，
Figure FDA0003966908590000041
或其盐
所述制备根据权利要求1所述的方法进行；和
ii)根据权利要求2所述，使具有式(VI)的化合物或其盐反应，以得到具有式(V)的化合物或其盐。
6.一种用于制备具有式(III)的化合物或其盐的方法，
Figure FDA0003966908590000042
其中P1是氮保护基团，
所述方法包括：
i)从具有式(VI)的化合物或其盐制备具有式(V)的化合物或其盐，
Figure FDA0003966908590000043
其中R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)，
Figure FDA0003966908590000044
所述制备根据权利要求2所述的方法进行；和
ii)根据权利要求3或4所述，使具有式(V)的化合物或其盐反应，以得到具有式(III)的化合物或其盐。
7.根据权利要求6所述的用于制备具有式(III)的化合物或其盐的方法，
Figure FDA0003966908590000051
其中P1是氮保护基团，
其中根据权利要求1所述的方法制备具有式(VI)的化合物或其盐。
8.一种具有式(V)的化合物
Figure FDA0003966908590000052
或其盐，
其中R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)。
9.一种具有式(VI)的化合物，
Figure FDA0003966908590000053
或其盐。
10.一种用于制备具有式(VIII)的化合物或其盐的方法，
Figure FDA0003966908590000054
其中
X1是卤代；
所述方法包括
使具有式(X)的化合物或其盐，
Figure FDA0003966908590000055
其中
X1是卤代；
X2是卤代；
与具有式(IX)的化合物或其盐反应，
Figure FDA0003966908590000061
所述反应在弗里德尔-克拉夫茨反应条件下进行
以提供具有式(VIII)的化合物或其盐。
11.一种具有式(III)的化合物，
Figure FDA0003966908590000062
或其盐，
其中P1是氮保护基团，例如具有式(III-1)的化合物，
Figure FDA0003966908590000063
或其盐。
12.一种具有式(VIII)的化合物或其盐，
Figure FDA0003966908590000064
其中
X1是卤代(例如Cl)。
13.一种用于制备具有式(VI)的化合物或其盐的方法，
Figure FDA0003966908590000065
所述方法包括
i)制备具有式(VIII)的化合物或其盐，
Figure FDA0003966908590000066
其中
X1是卤代，
所述制备根据权利要求10所述的进行；和
ii)根据权利要求1所述，使具有式(VIII)的化合物或其盐反应，以得到具有式(VI)的化合物或其盐。
14.一种用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure FDA0003966908590000071
所述方法包括
使具有式(III)的化合物或其盐反应，
Figure FDA0003966908590000072
其中
P1是氮保护基团，
所述反应在氮脱保护条件下进行，以提供具有式(I)的化合物或其盐。
15.一种用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure FDA0003966908590000073
所述方法包括
i)使具有式(V)的化合物或其盐，
Figure FDA0003966908590000074
其中
R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)，
所述反应根据权利要求3或4所述的进行，
以提供具有式(III)的化合物或其盐，
Figure FDA0003966908590000081
其中
P1是氮保护基团；和
ii)根据权利要求14所述，使具有式(III)的化合物或其盐反应，以提供具有式(I)的化合物或其盐。
16.一种用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure FDA0003966908590000082
所述方法包括
i)使具有式(VI)的化合物或其盐反应，
所述反应根据权利要求2所述的进行，以提供具有式(V)的化合物或其盐，
ii)根据权利要求3或4所述，使具有式(V)的化合物或其盐反应，以提供具有式(III)的化合物或其盐；和
iii)使具有式(III)的化合物或其盐反应，所述反应根据权利要求14所述的进行，以提供具有式(I)的化合物或其盐。
17.一种用于制备具有式(V)的化合物或其盐的方法，
Figure FDA0003966908590000083
其中R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)
所述方法包括
i)根据权利要求10所述，使具有式(X)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VIII)的化合物或其盐；
ii)根据权利要求1所述，使具有式(VIII)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VI)的化合物或其盐；和
iii)使具有式(VI)的化合物或其盐反应，所述反应根据权利要求2所述的进行，以提供具有式(V)的化合物或其盐。
18.一种用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure FDA0003966908590000091
所述方法包括
i)根据权利要求2所述，使具有式(VI)的化合物或其盐反应，以提供具有式(V)的化合物或其盐；
ii)根据权利要求3或4所述，使具有式(V)的化合物或其盐反应，以提供具有式(III)的化合物或其盐；和
iii)使具有式(III)的化合物或其盐反应，所述反应根据权利要求14所述的进行，以提供具有式(I)的化合物或其盐。
19.一种用于制备具有式(III)的化合物或其盐的方法，
Figure FDA0003966908590000092
其中
P1是氮保护基团，
所述方法包括
i)根据权利要求10所述，使具有式(X)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VIII)的化合物或其盐；
ii)根据权利要求1所述，使具有式(VIII)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VI)的化合物或其盐；
iii)使具有式(VI)的化合物或其盐反应，所述反应根据权利要求2所述的进行，以提供具有式(V)的化合物或其盐；和
iv)使具有式(V)的化合物或其盐反应，所述反应根据权利要求3或4所述的进行，以提供具有式(III)的化合物或其盐。
20.一种用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure FDA0003966908590000101
所述方法包括
i)根据权利要求10所述，使具有式(X)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VIII)的化合物或其盐；
ii)根据权利要求1所述，使具有式(VIII)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VI)的化合物或其盐；
iii)使具有式(VI)的化合物或其盐反应，所述反应根据权利要求2所述的进行，以提供具有式(V)的化合物或其盐；
iv)使具有式(V)的化合物或其盐反应，所述反应根据权利要求3或4所述的进行，以提供具有式(III)的化合物或其盐；和
v)根据权利要求14所述，使具有式(III)的化合物或其盐反应，以提供具有式(I)的化合物或其盐。
21.一种用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
Figure FDA0003966908590000102
所述方法包括
i)根据权利要求1所述，使具有式(VIII)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VI)的化合物或其盐；
ii)使具有式(VI)的化合物或其盐反应，所述反应根据权利要求2所述的进行，以提供具有式(V)的化合物或其盐；
iii)使具有式(V)的化合物或其盐反应，所述反应根据权利要求3或4所述的进行，以提供具有式(III)的化合物或其盐；和
iv)根据权利要求14所述，使具有式(III)的化合物或其盐反应，以提供具有式(I)的化合物或其盐。
22.一种用于制备具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)的方法，
Figure FDA0003966908590000111
所述方法包括
使具有式(III)的化合物或其盐反应，
Figure FDA0003966908590000112
其中
P1是氮保护基团，
所述反应在氮脱保护条件下进行(例如与HCl)，以提供具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚单盐酸盐一水合物]。
23.一种用于制备具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)的方法，
Figure FDA0003966908590000113
所述方法包括
i)使具有式(V)的化合物或其盐反应，
Figure FDA0003966908590000121
其中
R1是-OR2，并且R2是羟基活化基团(例如Ts)，
所述反应根据权利要求3或4所述的进行，
以提供具有式(III)的化合物或其盐，
Figure FDA0003966908590000122
其中
P1是氮保护基团；和
ii)根据权利要求22所述，使具有式(III)的化合物或其盐反应，以提供具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚单盐酸盐一水合物]。
24.一种用于制备具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)的方法，
Figure FDA0003966908590000123
所述方法包括
i)使具有式(VI)的化合物或其盐反应，
所述反应根据权利要求2所述的进行，以提供具有式(V)的化合物或其盐，
ii)根据权利要求3或4所述，使具有式(V)的化合物或其盐反应，以提供具有式(III)的化合物或其盐；和
iii)使具有式(III)的化合物或其盐反应，所述反应根据权利要求22所述的进行，以提供具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚单盐酸盐一水合物]。
25.一种用于制备具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)的方法，
Figure FDA0003966908590000131
所述方法包括
i)根据权利要求2所述，使具有式(VI)的化合物或其盐反应，以提供具有式(V)的化合物或其盐；
ii)根据权利要求3或4所述，使具有式(V)的化合物或其盐反应，以提供具有式(III)的化合物或其盐；和
iii)使具有式(III)的化合物或其盐反应，所述反应根据权利要求22所述的进行，以提供具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚单盐酸盐一水合物]。
26.一种用于制备具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)的方法，
Figure FDA0003966908590000132
所述方法包括
i)根据权利要求10所述，使具有式(X)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VIII)的化合物或其盐；
ii)根据权利要求1所述，使具有式(VIII)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VI)的化合物或其盐；
iii)使具有式(VI)的化合物或其盐反应，所述反应根据权利要求2所述的进行，以提供具有式(V)的化合物或其盐；
iv)使具有式(V)的化合物或其盐反应，所述反应根据权利要求3或4所述的进行，以提供具有式(III)的化合物或其盐；和
v)根据权利要求22所述，使具有式(III)的化合物或其盐反应，以提供具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚单盐酸盐一水合物]。
27.一种用于制备具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)的方法，
Figure FDA0003966908590000141
所述方法包括
i)根据权利要求1所述，使具有式(VIII)的化合物或其盐反应，以提供具有式(VI)的化合物或其盐；
ii)使具有式(VI)的化合物或其盐反应，所述反应根据权利要求2所述的进行，以提供具有式(V)的化合物或其盐；
iii)使具有式(V)的化合物或其盐反应，所述反应根据权利要求3或4所述的进行，以提供具有式(III)的化合物或其盐；和
iv)根据权利要求22所述，使具有式(III)的化合物或其盐反应，以提供具有式(I)的化合物的盐(例如盐酸盐)[例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-{6-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氧基]哒嗪-3-基}苯酚单盐酸盐一水合物]。
28.一种用于制备具有式(IV)的化合物的方法
Figure FDA0003966908590000142
其中
P1是氮保护基团
R3是H或C1-4烷基；
R4是H或C1-4烷基；
或R3和R4一起形成基团
Figure FDA0003966908590000151
其中*表示附接到硼原子的每个氧原子的附接点，
所述方法包括
i)使具有式(XI)的化合物或其盐反应，
Figure FDA0003966908590000152
其中X是卤素(例如碘)
所述反应在氮保护条件下进行，以提供具有式(XII)的化合物或其盐
Figure FDA0003966908590000153
其中X是卤素(例如碘)
P1是氮保护基团；
ii)使具有式(XII)的化合物或其盐
与具有式(XIII)的化合物反应，
Figure FDA0003966908590000154
其中
R3是H或C1-4烷基；
R4是H或C1-4烷基；
R5是C1-4烷基；
或R3和R4一起形成基团
Figure FDA0003966908590000155
其中*表示附接到硼原子的每个氧原子的附接点，
所述反应在格氏反应条件下进行
以提供具有式(IV)的化合物或其盐。
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